WO2016028016A1 - D-아르기닌의 제조 방법 - Google Patents

D-아르기닌의 제조 방법 Download PDF

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WO2016028016A1
WO2016028016A1 PCT/KR2015/008211 KR2015008211W WO2016028016A1 WO 2016028016 A1 WO2016028016 A1 WO 2016028016A1 KR 2015008211 W KR2015008211 W KR 2015008211W WO 2016028016 A1 WO2016028016 A1 WO 2016028016A1
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arginine
sulfonic acid
light splitting
buromocamper
bromocamphor
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English (en)
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Inventor
변일석
김원섭
가혜림
이정호
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주식회사 아미노로직스
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines

Definitions

  • the present invention relates to a method for preparing D-arginine, and more particularly, to a method for preparing D-arginine by photo-dividing DL-arginine using D-3-bromocamphor-10-sulfonic acid as a light splitting agent. .
  • D-arginine is a key ingredient used in the manufacture of drugs such as desmopressin, a nocturnal enuresis, Icatibant, a hereditary angioedema, and Velcalcetide, an antiparathyroidism drug.
  • D-arginine can be broadly divided into two methods, one through a biological light splitting reaction using an enzyme and the other through a chemical light splitting reaction using a chiral organic acid.
  • a method for preparing D-arginine through a biological light splitting reaction the method of selectively obtaining D-acetyl-arginine from DL-acetyl-arginine using a light splitting reaction using an enzyme, and hydrolyzing the same to prepare D-arginine
  • the method is described in Archives of Biochemistry Biophysics , 39, 108 (1952); Archives of Biochemistry Biophysics, 60, 496 (1956); The Journal of Biochemistry, 45 (9), 687 (1958)].
  • a process of hydrolyzing D-acetyl-arginine obtained in the light splitting process which is a core step, in an aqueous hydrochloric acid solution is required.
  • US Pat. No. 5,591,613 describes a method for producing D-arginine by selectively digesting L-arginine of DL-arginine with L-ornithine using an enzyme.
  • L-arginine contained in DL-arginine is recovered without being recovered.
  • chemical light splitting reaction using chiral organic acid has the advantages of simple equipment and easy process compared to biological process due to the nature of chemical process, so it is suitable for mass production technology, or search for suitable chiral organic acid to be used as light splitting agent. It is very important and difficult to choose.
  • L-malic acid (L-malic aicd) can be obtained by separating the D-arginine.
  • an aqueous solution of DL-arginine and L-malic acid is crystallized in a refrigerator for one day to obtain crystals first, and then concentrated again to obtain secondary crystals.
  • the non-fluorescence of the obtained D-arginine ([ ⁇ ] D ) is described only, and the accurate optical purity of D-arginine obtained by the instrumental analysis by chiral chromatography cannot be confirmed.
  • D-3-bromocamphor-10-sulfonic acid D-3-Bromocamphor-10-sulfonic acid
  • DL-Arginine DL-Arginine
  • the present invention comprises the steps of (1) dividing DL-arginine into D-3-buromocamper-10-sulfonic acid to remove the salts of precipitated L-arginine and D-3-buromocamphor-10-sulfonic acid; And
  • D-arginine production method of the present invention using the D-3-bromocamphor-10-sulfonic acid (D-3-Bromocamphor-10-sulfonic acid) having an excellent light splitting effect as a light splitting agent -By dividing arginine to produce D-arginine, it is possible to increase the optical purity of D-arginine, simplify the process step, economical, and has the effect of mass-producing D-arginine.
  • D-3-bromocamphor-10-sulfonic acid D-3-Bromocamphor-10-sulfonic acid
  • 1 is a schematic diagram showing a method for producing D-arginine of the present invention.
  • the present inventors studied the light splitting effect of DL-arginine using various kinds of chiral organic acids as a light splitting agent, and as a result, D-3-bromocamphor-10-sulfonic acid (D-3-Bromocamphor-10-sulfonic acid In the present invention, it was intended to prepare D-arginine by dividing DL-arginine into D-3-buromocamphor-10-sulfonic acid.
  • the present invention relates to a method for producing D-arginine by photo-dividing DL-arginine using D-3-buromocamphor-10-sulfonic acid as a light splitting agent, and preparing D-arginine by the following steps.
  • step (1) D-3-buromocamper-10-sulfonic acid is included in 0.1 to 1.5 equivalents, preferably 0.6 to 1.1 equivalents relative to DL-arginine.
  • the D-3-buromocamphor-10-sulfonic acid is included in less than 0.1 equivalent, the light splitting efficiency decreases, and when included in more than 1.5 equivalents, the yield of D-arginine is decreased.
  • D-3-buromocamper-10-sulfonic acid may be used in various forms, and the form thereof is not particularly limited, but the hydrate of D-3-bromo camphor-10-sulfonic acid and D-3-bromocamphor Preference is given to using at least one member selected from the group consisting of ammonium salts of -10-sulfonic acid.
  • DL-arginine is lightly divided into D-arginine and L-arginine by D-3-buromocamphor-10-sulfonic acid, a light splitting agent, and D-3-buromocamphor-10-sulfonic acid is D-3-buromo Salts of camphor-10-sulfonic acid.
  • D-3-buromocamphor-10-sulfonic acid is D-3-buromo Salts of camphor-10-sulfonic acid.
  • the salts of L-arginine and D-3-bromocamper-10-sulfonic acid precipitate in solid form, and D-arginine remains dissolved in the reaction solution.
  • step (1) the salts of the precipitates L-arginine and D-3-bromocamphor-10-sulfonic acid are filtered off, leaving only D-arginine in the filtrate.
  • the purification can be used a variety of known methods, but preferably using an ion exchange resin.
  • the ion exchange resin is first dissolved in water after concentrating the remaining filtrate of D-arginine, and then added to the ion exchange resin to be adsorbed, and then desorbed by aqueous ammonia solution and concentrated through a general ion exchange resin process D-. Arginine can be purified.
  • a method using an isoelectric point other than the ion exchange resin may be used as the purification method, and in detail, after basicizing to pH 10.8, which is an isoelectric point of D-arginine, and adding an organic solvent such as alcohol, D- Arginine can be purified.
  • D-arginine prepared through the above steps can be analyzed for optical purity using a chiral column.
  • DL-arginine (42.5 g, 244 mmol) and D-3-buromocamphor-10-sulfonic acid monohydrate (60.3 g, 183 mmol, 0.75 equiv) were added to 1300 mL of methanol, and the mixture was heated and dissolved at 60 ° C., and then cooled slowly.
  • the optical purity of the obtained D-arginine was analyzed using a chiral column (Sumichiral OA-5000 column), the analysis conditions are as follows.
  • D-arginine and L-arginine were present in the ratio of 15.5 g of D-arginine at a ratio of 95: 5.
  • the D-arginine of Examples 2 to 4 was prepared in the same manner as in Example 1 except that the equivalents of D-3-bromocamper-10-sulfonic acid monohydrate were 0.6, 0.7, and 1 equivalent, respectively.
  • the optical purity of D-arginine prepared using a chiral column was analyzed.
  • Table 1 shows the optical purity of D-arginine prepared in Examples 1 to 4.
  • Example 2 In the same manner as in Example 1 except that D-3-bromocamphor-10-sulfonic acid ammonium salt was used instead of D-3-bromocamphor-10-sulfonic acid monohydrate as a light splitting agent, respectively, 0.9, 1, and 1.1.
  • D-arginine of Examples 5 to 7 was prepared using the equivalent, and the optical purity of the prepared D-arginine was analyzed using a chiral column in the same manner as in Example 1, and the results are shown in Table 2 below. .
  • the present invention in which D-arginine is produced by light-dividing DL-arginine using D-3-buromocamper-10-sulfonic acid as a light splitting agent has a high yield of D-arginine, and a simple manufacturing process. This has the advantage of mass production of D-arginine.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 D-아르기닌의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 자세하게는 광분할제로 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산을 사용하여 DL-아르기닌을 광분할시켜 D-아르기닌을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

D-아르기닌의 제조 방법
본 발명은 D-아르기닌의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 자세하게는 광분할제로 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산을 사용하여 DL-아르기닌을 광분할시켜 D-아르기닌을 제조하는 방법에 관한 것이다.
D-아르기닌은 야뇨증 치료제인 데스모프레신(Desmopressin), 유전성 혈관부종 치료제인 이카티반트(Icatibant) 및 부갑상선 기능 항진증 치료제인 벨칼세타이드(Velcalcetide)등의 의약품을 제조하는데 사용되는 핵심 원료이다.
종래의 D-아르기닌을 제조하는 기술은 크게 두 가지로 나눌 수 있는데, 하나는 효소를 이용한 생물학적 광분할 반응을 통한 방법이고, 다른 하나는 키랄 유기산을 사용한 화학적 광분할 반응을 통한 방법이다.
생물학적 광분할 반응을 통한 D-아르기닌을 제조하는 방법으로서, 효소를 이용한 광분할 반응을 이용하여 DL-아세틸-아르기닌으로부터 D-아세틸-아르기닌을 선택적으로 얻고, 이를 가수분해하여 D-아르기닌을 제조하는 방법이[Archives of Biochemistry Biophysics, 39, 108(1952) ; Archives of Biochemistry Biophysics, 60, 496(1956) ; The Journal of Biochemistry, 45(9), 687 (1958)] 알려져 있으나, 공정의 단계가 많으며 핵심단계인 광분할 공정에서 얻은 D-아세틸-아르기닌을 염산 수용액에서 가수분해하는 공정이 필요한 단점이 있다.
또 다른 효소를 이용한 기술로서 미국특허 5,591,613호는 효소를 이용하여 DL-아르기닌의 L-아르기닌을 선택적으로 L-오르니틴(L-ornithine)으로 분해시킴으로써 D-아르기닌을 제조하는 방법을 기술하고 있다. 그러나 DL-아르기닌에 포함된 L-아르기닌을 회수하지 않고 분해시키는 단점이 있다.
한편, 키랄 유기산을 사용한 화학적 광분할 반응은 화학적 공정의 특성상 생물학적 공정에 비해 사용하는 설비가 단순하고, 공정이 용이한 장점을 가지고 있어 대량 생산에 적합한 기술이나, 광분할제로 사용될 적합한 키랄 유기산을 탐색하고 선택하는 것이 매우 중요하면서도 어렵다.
Analytical Biochemistry, 63, 68(1975)는 DL-아르기닌으로부터 D-아르기닌을 제조하기 위하여, 광분할제로서 주석산(taratric acid), 캠퍼산(camphoric acid) 및 글루탐산(glutamic acid)을 사용해보았으나 실패하였으며, L-말릭산(L-malic aicd)을 사용하여 D-아르기닌을 분리하여 얻을 수 있다고 발표하였다. 그러나 DL-아르기닌과 L-말릭산의 수용액을 냉장고에서 하룻동안 결정화하여 일차로 결정을 얻고, 이를 다시 농축하여 이차로 결정을 얻는 까다로운 공정을 거쳐야 하며, 특히 얻어진 D-아르기닌의 비선광도([α]D )만 기술하고 있고, 키랄 크로마토그래피에 의한 기기분석이 이루어지지 않아 얻어진 D-아르기닌의 정확한 광학순도는 확인할 수 없는 문제점이 있다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여,
본 발명에서는 키랄 유기산 중에서 뛰어난 광분할 효과를 가지는 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산(D-3-Bromocamphor-10-sulfonic acid)을 광분할제로 사용하여, DL-아르기닌(DL-Arginine)을 광분할 시켜 D-아르기닌(D-Arginine)을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 (1)DL-아르기닌을 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산으로 광분할시켜 석출된 L-아르기닌 및 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산의 염을 제거하는 단계; 및
(2)상기 석출물이 제거된 여액에 남아있는 D-아르기닌을 정제하는 단계를 포함하는 D-아르기닌의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 D-아르기닌(D-Arginine) 제조 방법은 뛰어난 광분할 효과를 가지는 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산(D-3-Bromocamphor-10-sulfonic acid)을 광분할제로 사용하여 DL-아르기닌을 광분할시켜 D-아르기닌을 제조함으로써, D-아르기닌의 광학순도를 높일 수 있으며, 공정 단계를 단순화 시킬 수 있어 경제적이며, D-아르기닌을 대량생산할 수 있는 효과를 지니고 있다.
도 1은 본 발명의 D-아르기닌의 제조 방법을 나타낸 모식도이다.
이하, 본 발명을 보다 자세히 설명한다.
일반적으로 DL-아르기닌을 화학적으로 광분할 시켜 D-아르기닌을 제조하기 위해서는 광분할제로 키랄 유기산을 사용하는데, 이에 적합한 키랄 유기산을 탐색하는 것은 매우 어려운 과제로 남아있다. 종래에 사용한 키랄 유기산은 D-아르기닌을 제조하는 공정 단계가 복잡하며, 광학 순도를 확인할 수 없는 문제점이 있다.
따라서, 본 발명자들은 광분할제로 여러 종류의 키랄 유기산을 사용하여 DL-아르기닌의 광분할 효과를 연구한 결과, D-3-부로모캠퍼-10-술폰산(D-3-Bromocamphor-10-sulfonic acid)이 뛰어난 광분할 효과를 나타낸다는 것을 알아내어, 본 발명에서는 DL-아르기닌을 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산으로 광분할시켜 D-아르기닌을 제조하고자 하였다.
즉, 본 발명은 광분할제로 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산을 사용하여 DL-아르기닌을 광분할하여 D-아르기닌을 제조하는 방법에 관한 것으로, 하기 단계를 거쳐 D-아르기닌을 제조할 수 있다.
(1)DL-아르기닌을 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산으로 광분할시켜 석출된 L-아르기닌 및 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산의 염을 제거하는 단계; 및
(2)상기 석출물이 제거된 여액에 남아있는 D-아르기닌을 정제하는 단계를 포함하는 D-아르기닌을 제조한다.
상기 (1)단계에서 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산은 DL-아르기닌에 대하여 0.1 내지 1.5 당량으로 포함되며, 바람직하게는 0.6 내지 1.1 당량으로 포함된다. 상기 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산이 0.1 당량 미만으로 포함되면 광분할 효율이 감소하고, 1.5 당량을 초과하여 포함되면 D-아르기닌의 수득율이 감소한다.
또한, 상기 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산은 다양한 형태로 사용될 수 있어 그 형태를 특별히 한정하지는 않으나, D-3-부로모캠퍼-10-술폰산의 수화물 및 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산의 암모늄염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 사용하는 것이 바람직하다.
광분할제인 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산에 의하여 DL-아르기닌이 D-아르기닌 및 L-아르기닌으로 광분할되며, D-3-부로모캠퍼-10-술폰산은 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산의 염이 된다. 보다 자세하게는 상기 L-아르기닌 및 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산의 염은 고체 형태로 석출이 되며, D-아르기닌은 반응 용액에 용해된 상태로 남아있게 된다.
따라서, D-아르기닌만을 얻기 위하여, 상기 (1)단계에서는 석출물인 L-아르기닌과 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산의 염은 여과하여 제거하고, 여액에 D-아르기닌만을 남게 한다.
상기 (2)단계에서는 여액에 남아있는 D-아르기닌을 정제하여 최종적으로 D-아르기닌을 얻는 단계로, 상기 정제는 일반적으로 공지된 다양한 방법을 사용할 수 있으나, 바람직하게는 이온교환수지를 사용한다.
상기 이온교환수지는 우선, 상기 D-아르기닌이 남아있는 여액을 농축 후 물에 용해시킨 후, 이온교환수지에 투입하여 흡착시키고 다시 암모니아 수용액으로 탈착시킨 뒤 농축하는 일반적인 이온교환수지 공정을 통하여 D-아르기닌을 정제할 수 있다.
또한, 정제 방법으로 상기 이온교환수지 이외에 등전점을 이용한 방법이 사용될 수 있으며, 보다 자세하게는 D-아르기닌의 등전점(isoelectric point)인 pH 10.8로 염기화한 후, 알코올 등의 유기용매를 첨가하여 D-아르기닌을 정제할 수 있다.
상기 단계를 거쳐 제조된 D-아르기닌은 키랄 컬럼을 이용하여 광학 순도를 분석할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 제한되는 것은 아니다.
<D-아르기닌의 제조 방법>
실시예 1.
메탄올 1300mL에 DL-아르기닌(42.5g, 244mmol)과 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산 일수화물(60.3g, 183mmol, 0.75 당량)을 넣고 60oC로 가열하여 용해시킨 후 천천히 냉각시켰다.
상기 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하였고, 석출된 L-아르기닌 및 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산의 염을 여과하여 제거하였다.
그 후, 남은 여액을 농축하여 증류수 500mL에 용해시킨 후 이온교환수지(IRC-86, NH4 type)를 채운 컬럼에 통과시켜 D-아르기닌을 흡착시키고, 증류수로 씻어내었다. 5% 암모니아수로 흡착된 D-아르기닌을 탈착시켰고, 얻어진 탈착 수용액을 다시 농축하여 D-아르기닌을 얻었다.
얻어진 D-아르기닌의 광학 순도는 키랄 컬럼(Sumichiral OA-5000 column)을 사용하여 분석하였으며, 분석 조건은 하기와 같다.
컬럼 : Sumichiral OA-5000 ( 5μm, 4.6x250mm )
이동상 : 2mM CuSO4 용액에 2%의 아세토나이트릴이 용해된 용액
검출기 : UV (254nm)
상기 분석 조건으로 D-아르기닌의 광학 순도를 분석한 결과, 얻어진 15.5g의 D-아르기닌에는 D-아르기닌과 L-아르기닌이 95:5의 비율로 존재하고 있었다.
또한, 얻어진 D-아르기닌을 1H-NMR을 이용하여 분석한 결과는 하기와 같다.
1H-NMR (D2O, 400 MHz) : δ 1.43 (m, 4H), 3.02 (m, 2H), 3.09 (m, 1H)
실시예 2 내지 4.
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되, D-3-부로모캠퍼-10-술폰산 일수화물의 당량을 각각 0.6, 0.7 및 1 당량으로 하여 실시예 2 내지 4의 D-아르기닌을 제조하였으며, 상기 실시예 1과 동일하게 키랄 컬럼을 사용하여 제조된 D-아르기닌의 광학 순도를 분석하였다.
상기 실시예 1 내지 4에서 제조한 D-아르기닌의 광학 순도를 하기 표 1에 나타내었다.
D-3-부로모캠퍼-10-술폰산일수화물의 사용 당량 여액의D-아르기닌과 L-아르기닌의 비율
실시예 1 0.75당량 95 : 5
실시예 2 0.6당량 85 : 15
실시예 3 0.7당량 92 : 8
실시예 4 1.0당량 97 : 3
상기 표 1의 결과를 통하여, 본 발명에서 광분할제인 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산 일수화물의 당량이 증가할수록, DL-아르기닌의 광분할 효과가 증대되어 D-아르기닌의 광학순도를 높일 수 있다는 것을 알 수 있었다.
또한, 상기 실시예 1에서 얻은 D-아르기닌을 물 16mL와 메탄올 140mL의 혼합 용액을 이용하여 추가적으로 재결정을 시키면, 광학 순도가 더욱 향상된 D-아르기닌(12.4g, D-아르기닌/L-아르기닌=99.3/0.7)을 얻을 수 있었다.
실시예 5 내지 7.
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되, 광분할제로 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산 일수화물 대신에 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산 암모늄염을 사용하였으며, 각각 0.9, 1 및 1.1 당량을 사용하여 실시예 5 내지 7의 D-아르기닌을 제조하였으며, 상기 실시예 1과 동일하게 키랄 컬럼을 사용하여, 제조된 D-아르기닌의 광학 순도를 분석하였고, 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
D-3-부로모캠퍼-10-술폰산암모늄염의 사용 당량 여액의 D-아르기닌과 L-아르기닌의 비율
실시예 5 0.9당량 95 : 5
실시예 6 1.0당량 96 : 4
실시예 7 1.1당량 97 : 3
상기 실시예 1 내지 4의 결과와 마찬가지로, 광분할제인 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산 암모늄염의 당량이 증가할수록, DL-아르기닌의 광분할 효과가 증대되어 D-아르기닌의 광학순도를 높일 수 있다는 것을 알 수 있었다.
따라서, 광분할제로 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산을 사용하여 DL-아르기닌을 광분할시켜 D-아르기닌을 제조하는 본 발명은, D-아르기닌의 수율이 높으며, 제조 공정이 단순하며, 그에 따라 D-아르기닌을 대량생산할 수 있는 장점을 지니고 있다.

Claims (4)

  1. (1)DL-아르기닌을 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산으로 광분할시켜 석출된 L-아르기닌 및 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산의 염을 제거하는 단계; 및
    (2)상기 석출물이 제거된 여액에 남아있는 D-아르기닌을 정제하는 단계를 포함하는 D-아르기닌의 제조방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산은 DL-아르기닌에 대하여 0.1 내지 1.5 당량으로 포함되는 것을 특징으로 하는 D-아르기닌 제조 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산은 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산의 수화물 및 D-3-부로모캠퍼-10-술폰산의 암모늄염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 D-아르기닌 제조 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 (2)단계의 D-아르기닌의 정제는 이온교환수지로 정제하는 것을 특징으로 하는 D-아르기닌 제조 방법.
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