WO2013002196A1

WO2013002196A1 - 新規医薬組成物

Info

Publication number: WO2013002196A1
Application number: PCT/JP2012/066220
Authority: WO
Inventors: 涼子大野; 木戸　裕子
Original assignee: 田辺三菱製薬株式会社; マルホ株式会社
Priority date: 2011-06-28
Filing date: 2012-06-26
Publication date: 2013-01-03
Also published as: TW201311659A; US20140121240A1; JP5985475B2; ES2659458T3; EP2727594B1; EP2727594A1; EP2727594A4; JPWO2013002196A1

Abstract

　皮膚掻痒症等における痒みの予防・治療に有用な新規医薬組成物（止痒剤）を提供する。すなわち、一般式（Ｉ）：〔式中、環Ａは以下の式：で示される複素環式基を表す。〕で示されるナフタレン化合物、その水和物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる、痒みを治療するための医薬組成物（止痒剤）を提供する。

Description

新規医薬組成物

　本発明は、痒みの予防・治療に有用な新規医薬組成物（止痒剤）に関する。

　痒みは、アトピー性皮膚炎等の炎症性皮膚疾患だけでなく、皮膚掻痒症のような、皮膚の炎症性反応を伴わない疾患等においても、患者のクォリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ）の低下を招来する厄介な症状である。また、痒みにより誘発される掻破行動の結果として、皮膚のバリア機能が損傷し、皮膚病変が新たに生じたり、増悪することが少なくない。それ故、痒みを抑制することは、上記の如き疾患等の治療に際して、極めて重要な課題である。これらの痒みの治療（抑制）に際しては、例えば、ステロイド剤、免疫抑制剤又は抗ヒスタミン剤等が使用されることが多いが、これら薬剤の上記の如き痒みに対する抑制効果は必ずしも充分とはいえず、より効果的な薬剤の開発が望まれている。

　一方、本発明の有効成分であるナフタレン化合物は、ＰＤＥ４阻害作用を有することが知られており、当該作用に基づき、抗喘息薬、皮膚炎治療剤等として有用であることが報告されている（特許文献１、特許文献２）。しかしながら、これら先行技術文献には、上記ナフタレン化合物が、種々の痒み（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚掻痒症や慢性痒疹における痒み等）を抑制し得るかどうかについては、全く記載されておらず、示唆もされていない。これまで、ある種のＰＤＥ４阻害薬が炎症性疾患に伴う痒みの抑制効果を有することを示唆する報告はあるものの（特許文献３、特許文献４）、ＰＤＥ４阻害薬が如何なる作用機序で痒みを抑制するかについては、未だ解明されるには到っていない。

　上記のような状況下、本発明者らは、臨床使用が可能な止痒剤について鋭意研究を重ねた結果、特定のナフタレン化合物が、皮膚の炎症性反応に起因する痒みのみならず、炎症性反応に起因しない痒みをも効果的に抑制することを見出し、本発明を完成するに到った。

ＥＰ０７４８８０５Ａ１ＷＯ２００７／０４３４２６ＪＰ２００５－４７９０９ＷＯ９９／０２０２８０

　本発明の目的は、痒み（アトピー性皮膚炎、乾癬、慢性痒疹、皮膚掻痒症等）の予防・治療に有用な新規医薬組成物（止痒剤）を提供することにある。

　本発明は、
　（１）下記一般式（Ｉ）：

〔式中、環Ａは以下の式：

で示される複素環式基を表す。〕
で示されるナフタレン化合物、その水和物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる、痒みを治療するための医薬組成物；

　（２）環Ａが下式：

で示される複素環式基である上記（１）記載の医薬組成物；

　（３）環Ａが下式：

　（４）環Ａが下式：

　（５）環Ａが下式：

　（６）環Ａが下式：

　（７）環Ａが下式：

で示される複素環式基である上記（１）記載の医薬組成物；又は

　（８）下記式（Ｉ－Ａ）：

で示される化合物を有効成分としてなる、痒みを治療するための医薬組成物、

　（９）皮膚の炎症性反応に起因しない痒みの治療に使用するための上記（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物、

　（１０）皮膚掻痒症の予防・治療剤である上記（９）に記載の医薬組成物、

　（１１）慢性痒疹の予防・治療剤である上記（１）に記載の医薬組成物、

　（１２）皮膚掻痒症が、原発性胆汁性肝硬変、慢性腎不全／腎透析、血圧異常、甲状腺機能障害、老化、がん、貧血、寄生虫疾患、精神神経疾患、薬剤性疾患及び／又は妊娠に伴う皮膚掻痒症、或いは痒み誘発物質による皮膚掻痒症である上記（１０）記載の医薬組成物、

　（１３）ステロイド剤、抗炎症剤又は免疫抑制剤に抵抗性を示す痒みの抑制剤である上記（９）記載の医薬組成物、

　（１４）炎症性皮膚疾患における痒みの予防・治療剤である上記（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物、

　（１５）炎症性皮膚疾患がアトピー性皮膚炎又は乾癬である上記（１４）記載の医薬組成物、

　（１６）前記一般式（Ｉ）で示されるナフタレン化合物、その水和物又はその薬理的に許容し得る塩の予防又は治療有効量を患者へ局所投与することからなる痒みの予防・治療方法、

　（１７）痒みの予防・治療に用いるための前記一般式（Ｉ）で示されるナフタレン化合物、その水和物又はその薬理的に許容し得る塩、及び

　（１８）痒みの予防・治療のための薬剤を調製するための、前記一般式（Ｉ）で示されるナフタレン化合物、その水和物又はその薬理的に許容し得る塩の使用
に関する。

　本発明の医薬組成物（止痒剤）は、種々の要因により誘発される痒みを抑制することができるという優れた効果を奏する。具体的には、本発明の医薬組成物は、アトピー性皮膚炎及び乾癬を含む炎症性皮膚疾患における痒み（炎症性反応に起因する痒み）に加え、皮膚の炎症性反応に起因しない痒み〔皮膚掻痒症（例えば、原発性胆汁性肝硬変、慢性腎不全／腎透析、血圧異常、甲状腺機能障害、老化、がん、貧血、寄生虫疾患、精神神経疾患、薬剤性疾患及び／又は妊娠に伴う皮膚掻痒症、ヒスタミン等の痒み誘発物質による皮膚掻痒症等）における痒み等〕の予防・治療、更には慢性痒疹等における難治性の痒みの予防・治療に有用である。また、本発明の医薬組成物（止痒剤）は、既存の薬剤（例えば、ステロイド剤、抗ヒスタミン剤の如き抗炎症剤、或いはタクロリムスの如き免疫抑制剤）に抵抗性を示す痒みの抑制に対しても有用である。

　また、本発明の有効成分である化合物（Ｉ）、その水和物又はその薬理的に許容し得る塩には、少なくとも止痒剤としての有効投与量の範囲においては、局所刺激性、皮膚光感作性、中枢抑制作用（例えば、自発運動抑制作用等）等の毒性又は副作用を実質的に発現しない化合物が包含される。このような化合物、その水和物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる本発明の医薬組成物（止痒剤）は、安全性の面からも有用である。

　本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は、不斉炭素原子を有する場合、当該炭素原子に基づく複数の立体異性体（光学異性体）として存在しうるが、本発明の有効成分には、これらのうちのいずれか１個の立体異性体またはその混合物のいずれもが包含される。

　上記化合物（Ｉ）の薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩があげられる。

　上記本発明の有効成分としては、下記式（Ｉ－Ａ）：

で示される化合物が好ましい。

　本発明の医薬組成物（止痒剤）は、アトピー性皮膚炎及び乾癬を含む炎症性皮膚疾患における痒み（炎症性反応に起因する痒み）のほか、皮膚の炎症性反応に起因しない痒み〔皮膚掻痒症（例えば、原発性胆汁性肝硬変、慢性腎不全／腎透析、血圧異常、甲状腺機能障害、老化、がん、貧血、寄生虫疾患、精神神経疾患、薬剤性疾患及び／又は妊娠に伴う皮膚掻痒症、ヒスタミン等の痒み誘発物質による皮膚掻痒症等）における痒み等〕の予防・治療、更には慢性痒疹等における難治性の痒みの予防・治療に有用である。また、本発明の医薬組成物（止痒剤）は、既存の薬剤（例えば、ステロイド剤、抗ヒスタミン剤の如き抗炎症剤、或いはタクロリムスの如き免疫抑制剤）に抵抗性を示す痒みの抑制に対しても有用である。

　上記化合物（Ｉ）、その水和物又はその薬理的に許容し得る塩は、既知の方法（例えば、ＥＰ０７４８８０５Ａ１、ＷＯ２００７／０４０２４０記載の方法）により取得することができる。

　本発明の医薬組成物（止痒剤）には、有効成分である化合物（Ｉ）、その水和物又はその薬理的に許容し得る塩に加えて、所望により、吸収促進剤、ｐＨ調整剤、保存剤、着香料、分散剤、湿潤剤、安定剤、防腐剤、懸濁剤、界面活性剤等の医薬製剤用添加剤を単独もしくは２種以上を混合して配合することができる。

　吸収促進剤としては、例えば、炭素数２０以下の１価アルコール（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ステアリルアルコール等）、ピロリドン誘導体（２－ピロリドン、１－メチル－２－ピロリドン等）、尿素類（尿素、チオ尿素等）、シクロデキストリン（α－シクロデキストリン等）、メントール、１－ドデシルアザシクロヘプタン－２－オン、チオグリコール酸カルシウム、リモネン等が挙げられる。該吸収促進剤の含有量は、剤形や基剤成分等によって異なるが、通常、吸収促進作用を効果的に発現させる観点からは、０．１重量％以上、好ましくは０．３重量％以上とすることが望ましく、副作用発現抑制の観点からは、１０重量％以下、好ましくは５重量％以下とすることが望ましい。

　ｐＨ調整剤の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸等の無機酸、酢酸、コハク酸、フマル酸又はリンゴ酸等の有機酸或いはこれら酸の金属塩等が挙げられる。該ｐＨ調整剤の配合量は、剤形や基剤成分等により異なるが、通常、製剤のｐＨが４～８となるような範囲で配合するのが好ましい。

　保存剤又は防腐剤の具体例としては、例えば、パラオキシ安息香酸、メチルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、パラオキシ安息香酸メチル等が挙げられる。

　着香料の具体例としては、例えば、メントール、ローズ油、ユーカリ油、ｄ－カンフル等が挙げられ、また分散剤の具体例としては、例えば、メタリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム、無水ケイ酸等が挙げられる。

　湿潤剤の具体例としては、例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、乳酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等が挙げられ、また安定剤の具体例としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、トコフェロール、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸等が挙げられる。

　懸濁剤の具体例としては、例えば、トラガント末、アラビアゴム末、ベントナイト、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられ、また、界面活性剤の具体例としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、セスキオレイン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル等が挙げられる。

　本発明の止痒剤は、皮膚炎部位への直接投与を目的とした外用剤として使用することができ、その剤形としては、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、リニメント剤、パップ剤、プラスター剤、パッチ剤、硬膏剤、ゲル剤、液剤等が挙げられる。

　前記剤形が軟膏剤又はクリーム剤である場合には、基剤として、油脂性基剤又は乳剤性基剤を用いることができる。

　油脂性基剤としては、例えば、炭化水素類（炭素数１２～３２の炭化水素、流動パラフィン、白色ワセリン、スクワレン、スクワラン又はプラスチベース等）、高級アルコール（ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール又はオレイルアルコールの如き炭素数１２～３０の脂肪族１価アルコール等）、高級脂肪酸（パルミチン酸又はステアリン酸の如き炭素数６～３２の飽和又は不飽和脂肪酸）、高級脂肪酸エステル（パルミチン酸ミリスチル又はステアリン酸ステアリルの如き脂肪酸エステル；ラノリン又はカルナウバロウの如き炭素数１０～３２の脂肪酸と炭素数１４～３２の脂肪族１価アルコールとのエステル；グリセリルモノラウリレートの如き炭素数１０～２２の飽和もしくは不飽和脂肪酸とグリセリンとのエステル又はそれらの水素添加物等）、グリコール類（エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、植物油、動物油等が挙げられる。

　乳剤性基剤としては、例えば、水中油型基剤、油中水型基剤、懸濁型基剤等が挙げられる。水中油型基剤としては、界面活性剤の存在下又は非存在下で、前記ラノリン、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、ワセリン、シリコン油、流動パラフィン、グリセリルモノステアレート、ポリエチレングリコール等の成分を水相中に乳化、分散せしめた基剤等が挙げられる。油中水型基剤としては、ワセリン、高級脂肪族アルコール、流動パラフィン等の成分に、非イオン性界面活性剤の存在下で、水を加え、乳化、分散せしめた基剤等が挙げられる。また、懸濁型基剤としては、水にデンプン、グリセリン、高粘度カルボキシメチルセルロース、カルボキシビニルポリマーなどの懸濁化剤を加えてゲル状にした水性基剤等が挙げられる。

　本発明の医薬組成物（止痒剤）は、慣用の外用剤調製方法によって製造することができる。例えば、軟膏剤又はクリーム剤は、それぞれの剤形に応じて基剤の原料を混練、乳化又は懸濁せしめて基剤を調製した後、有効成分及び各種添加剤を加え、スクリューミキサー等の混合機中で混合することにより製造することができる。

　本発明の医薬組成物（止痒剤）は、懸濁型、乳剤型もしくは溶液型ローション剤のいずれの剤形でも使用することができる。懸濁型ローションの基剤としては、アラビアゴム、トラガントゴム等のゴム類、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース類、ベントナイト等の粘土類の懸濁剤と水の混合物等が挙げられる。乳剤型ローションの基剤としては、水とステアリン酸又はオレイン酸等の脂肪酸、ステアリルアルコール又はセチルアルコールの如き高級アルコール等の油性物質を乳化させた基剤等が挙げられる。溶液型ローションの基剤としては、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール等のアルコール等が挙げられる。該ローション剤は、例えば、精製水に種々の基剤成分を添加して混合、攪拌した後、有効成分及び添加剤を加えて混合し、所望に応じて濾過を行なうことにより、製造することができる。

　リニメント剤のための基剤としては、例えば、オリーブ油等の植物油類、エタノールもしくはイソプロパノール等のアルコール類、或いはそれらと水との混合物等が挙げられる。該リニメント剤は、例えば、基剤に有効成分を溶解し、所望により、これに製剤用添加物を加えて混合することにより、製造することができる。

　パップ剤のための基剤としては、例えば、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコールもしくはポリビニルピロリドン等の水溶性高分子化合物等が挙げられる。該パップ剤は、例えば、有効成分、基剤及び所望の製剤用添加物を混合し、加熱後冷却することにより、製造することができる。

　プラスター剤、パッチ剤又は硬膏剤のための基剤としては、例えば、不織布等の支持体、天然ゴム又はイソプレンゴム等の弾性体、亜鉛華、酸化チタン等の充填剤、テルペン樹脂等の粘着付与剤、酢酸ビニル等の剥離処理剤、流動パラフィン等の軟化剤、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）等の老化防止剤等を適宜組合せて使用することができる。該プラスター剤、パッチ剤、硬膏剤等は、溶液法や熱圧法などの常法により製造することができる。

　液剤調製のための溶媒としては、例えば、水、エタノール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００等）、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート又はこれらの混合物等があげられる。また、該液剤は、ガーゼ、創面被覆材等に含浸させて使用することもできる。

　上記製剤中への有効成分の配合量は、剤形によっても異なるが、例えば、軟膏剤もしくはクリーム剤の場合には、０．００２５～５重量％、より好ましくは１．２５～５重量％、とりわけ好ましくは２．５～５重量％とすることができる。また、液剤の場合には０.１～２００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．１～５０ｍｇ／ｍＬ、とりわけ０.２～２０ｍｇ／ｍＬとするのが好ましい。

　本発明の医薬組成物（止痒剤）の投与量は、痒みの種類、疾患部位、痒みの程度等に応じて、上記製剤の適量を１日当り１回～数回、局所投与（患部への塗布等による局所投与）すればよい。

　実験例１
　［起痒物質誘発掻痒モデルにおける検体化合物の止痒作用］
（実験方法）
　掻破行動（引掻き回数）を測定する目的で、測定日の３日前までに、麻酔下にてＩＣＲ雌性マウス（６週齢：日本チャールス・リバー）の右後肢の甲部分に円柱形磁石（直径１ｍｍ，長さ３ｍｍ）を挿入し、測定日の前日に麻酔下でマウス右頸背部を剪毛した。このように処理されたマウスの右頸背部に検体化合物溶液（１－［２－（４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－イル］－４－ピリジル］－２，３－ビス（ジヒドロキシメチル）－６，７－ジメトキシナフタレン・３／２水和物（以下、化合物Ａという）の３％（ｗ／ｖ）溶液（溶媒：アセトン））あるいはベヒクル（アセトン）５０μＬを塗布した後、測定装置（ＭｉｃｒｏＡｃｔ、ニューロサイエンス社製）に入れた。上記溶液塗布１時間後、起痒物質の生理食塩水溶液（ヒスタミン：３００ｎｍｏｌ/５０μＬ、Ｕ－４６６１９（化合物名：9,11-ジデオキシ-9α,11α-メタノエポキシプロスタ-5Z,13E-ジエン-1-オイック酸；ケイマン社製）：１０ｎｍｏｌ／５０μＬ、コンパウンド４８/８０（シグマ社製）：３μｇ/５０μＬ、セロトニン（シグマ社製）：１００ｎｍｏｌ/５０μＬ、サブスタンスＰ（ペプチド研究所社製）：３００ｎｍｏｌ/５０μＬ）あるいは生理食塩水５０μＬをマウス右頸背部に皮内投与し、投与直後から３０分間、ＭｉｃｒｏＡｃｔを用いて掻破行動（引掻き回数）を測定した。

（結果）
　測定結果は下表１～表５に示した通りである。

（考察）
　本発明の有効成分である化合物Ａは、各種起痒物質で誘発される掻破行動（引掻き回数）を有意に抑制したことが明らかであり、当該化合物が顕著な止痒作用を奏することが示された。

　実験例２
　［ヒスタミン誘発掻痒モデルにおける検体化合物の止痒作用］
（実験方法）
　上記実験例１と同様に前処理されたＩＣＲ雌性マウスの右頸背部に下記表６記載の検体化合物又は比較対象化合物の３％（ｗ／ｖ）溶液（溶媒：アセトン）あるいはベヒクル（アセトン）５０μＬを塗布した後、測定装置（ＭｉｃｒｏＡｃｔ）に入れた。上記化合物溶液又はベヒクル塗布１時間後、ヒスタミンの生理食塩水溶液：３００ｎｍｏｌ/５０μＬあるいは生理食塩水５０μＬをマウス右頸背部に皮内投与し、投与直後から３０分間、ＭｉｃｒｏＡｃｔを用いて掻破行動（引掻き回数）を測定した。

（結果）
　各化合物の掻破行動抑制率は、各化合物溶液を塗布した後にヒスタミンの生理食塩水溶液を投与した試験群における引掻き回数（化合物処理群の引掻き回数）と、ベヒクル（アセトン）を塗布した後にヒスタミンの生理食塩水溶液を投与した試験群における引掻き回数（ベヒクル処理群の引掻き回数）に基づいて下記式により算出した。
　化合物Ａの掻破行動抑制率に対する各化合物の掻破行動抑制率の相対値を止痒作用（％）として算出した。その結果を下表７に示す。また、参考のために、慣用の方法に従って測定した、各化合物のＰＤＥ４阻害作用（ＩＣ_５０）も示している。

（考察）
　ヒスタミン誘発掻痒モデルにおいて、本発明の有効成分である化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄは、いずれも顕著な止痒作用を示したが、比較化合物１、比較化合物２及び比較化合物３は、止痒作用が極めて弱いか、或いは観察されなかった。

　実験例３
　［動物モデルを用いた検体化合物の有効性・安全性評価］
（１）［ヒスタミン誘発掻痒モデルにおける検体化合物の止痒作用］
（実験方法）
　上記実験例１と同様に前処理されたＩＣＲ雌性マウスの右頸背部に検体化合物溶液（化合物Ａの０．３～３％（ｗ／ｖ）溶液（溶媒：アセトン）、シパンフィリンの０．０３％～０．３％（ｗ／ｖ）溶液（溶媒：アセトン））５０μＬ、或いはベヒクル（アセトン）５０μＬを塗布した後、測定装置（Ｍｉｃｒｏ　Ａｃｔ）内に入れた。上記検体溶液又はベヒクル塗布１時間後、ヒスタミンの生理食塩水溶液（３００ｎｍｏｌ／５０μＬ）あるいは生理食塩水５０μＬ（対照群）をマウス右頸背部に皮内投与し、投与直後から３０分間、測定装置（Ｍｉｃｒｏ　Ａｃｔ）で掻破行動（引掻き回数）を測定した。測定結果は下表８に示した通りである。

（２）［自発運動に対する検体化合物の作用］
（実験方法）
　上記実験例１と同様に前処理されたＩＣＲ雌性マウスの右頸背部に、上記（１）と同じ検体溶液又はベヒクル（各５０μＬ）を塗布した。該検体溶液又はベヒクル塗布１時間後、マウスを自発運動測定装置（スキャネット、メルクエスト社製）内に入れ、３０分間の自発運動を測定した。

（結果）
　測定結果は下表９に示した通りである。

（考察）
　本発明の有効成分である化合物Ａは、止痒作用を発現する用量（３％（ｗ／ｖ））においては、自発運動低下作用を示さなかった。一方、ＰＤＥ４阻害薬であるシパンフィリンは、止痒作用を発現する用量（０．３％（ｗ／ｖ））において、有意な自発運動低下作用を示した。この結果から、化合物Ａを有効成分とする本発明の止痒剤は、中枢抑制作用（副作用）のリスクが少ない薬剤であることが示された。

　実験例４
　［オキサゾロン反復塗布皮膚炎モデルにおける検体化合物の止痒作用］
　麻酔下でＢＡＬＢ／ｃ雄性マウス（５週齢入荷，馴化期間１週間，日本チャールス・リバー）の右後肢の甲部分に測定用マグネットを挿入し、同日にマウス右耳介の両側面に０．５％（ｗ／ｖ）オキサゾロン／アセトン溶液を１０μＬずつ塗布することにより感作した（感作日）。感作翌日（１日目）から起算して７日目、９日目、１１日目、１４日目および１６日目の各時点で、試験溶液〔アセトン（ベヒクル処理群）、０．２５％（ｗ／ｖ）オキサゾロン／アセトン溶液（オキサゾロン処理群）、或いは検体化合物を溶解した０．２５％（ｗ／ｖ）オキサゾロン/アセトン溶液（検体化合物処理群）〕１０μＬずつをマウス右耳介の両側面に塗布することにより、炎症反応を惹起させた。塗布直後より２時間の掻破行動（引掻き回数）をＭｉｃｒｏＡｃｔを用いて計測した。各群におけるマウスの右耳介厚は、それぞれの試験溶液の耳介への塗布前および塗布の２４時間後にシックネスゲージを用いて測定した。尚、本実験における検体化合物は下表１０の通りであり、表中の％は「％（ｗ／ｖ）」である。

（結果）
　マウスの右耳介厚に関する測定結果及び掻破行動（引掻き回数）に関する測定結果は、それぞれ下表１１及び１２の通りである。

（考察）
　上記に示された通り、１６日目においては、いずれの検体化合物も炎症を抑制していることが観察されたが、引掻き回数の抑制（止痒作用）が観察された検体化合物は、化合物Ａのみであった。この結果から、化合物Ａは、タクロリムスの如き免疫抑制剤やデキサメタゾンの如きステロイド剤により抑制困難な痒み（例えば、皮膚の炎症性反応に起因しない痒み）をも抑制する効果を有することが示唆された。

　本発明の医薬組成物（止痒剤）は、炎症性反応に起因しない痒みも含む、種々の要因による痒みを抑制することができるという優れた効果を奏するものであり、当該止痒剤は、アトピー性皮膚炎及び乾癬を含む炎症性皮膚疾患における痒み（炎症性反応に起因する痒み）のほか、皮膚の炎症性反応に起因しない痒み〔皮膚掻痒症（例えば、原発性胆汁性肝硬変、慢性腎不全／腎透析、血圧異常、甲状腺機能障害、老化、がん、貧血、寄生虫疾患、精神神経疾患、薬剤性疾患及び／又は妊娠に伴う皮膚掻痒症、ヒスタミン等の痒み誘発物質による皮膚掻痒症等）における痒み、或いは慢性痒疹における痒み等〕の予防・治療に有用である。また、本発明の医薬組成物（止痒剤）は、既存の薬剤（例えば、ステロイド剤、抗ヒスタミン剤の如き抗炎症剤、或いはタクロリムスの如き免疫抑制剤）に抵抗性を示す痒みの抑制に対しても有用である。

Claims

　　下記一般式（Ｉ）：

〔式中、環Ａは以下の式：

で示される複素環式基を表す。〕
で示されるナフタレン化合物、その水和物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる、痒みを治療するための医薬組成物。
　　環Ａが下式：

で示される複素環式基である請求項１記載の医薬組成物。
　　環Ａが下式：

で示される複素環式基である請求項１記載の医薬組成物。
　　環Ａが下式：

で示される複素環式基である請求項１記載の医薬組成物。
　　環Ａが下式：

で示される複素環式基である請求項１記載の医薬組成物。
　　環Ａが下式：

で示される複素環式基である請求項１記載の医薬組成物。
　　環Ａが下式：

で示される複素環式基である請求項１記載の医薬組成物。
　　下記式（Ｉ－Ａ）：

で示される化合物を有効成分としてなる、痒みを治療するための医薬組成物。
　　皮膚の炎症性反応に起因しない痒みの治療に使用するための請求項１～８のいずれかに記載の医薬組成物。
　　皮膚掻痒症の予防・治療剤である請求項９に記載の医薬組成物。
　　慢性痒疹の予防・治療剤である請求項１に記載の医薬組成物。
　　皮膚掻痒症が、原発性胆汁性肝硬変、慢性腎不全／腎透析、血圧異常、甲状腺機能障害、老化、がん、貧血、寄生虫疾患、精神神経疾患、薬剤性疾患及び／又は妊娠に伴う皮膚掻痒症、或いは痒み誘発物質による皮膚掻痒症である請求項１０記載の医薬組成物。
　　ステロイド剤、抗炎症剤又は免疫抑制剤に抵抗性を示す痒みの抑制剤である請求項９記載の医薬組成物。
　　炎症性皮膚疾患における痒みの予防・治療剤である請求項１～８のいずれかに記載の医薬組成物。
　　炎症性皮膚疾患がアトピー性皮膚炎又は乾癬である請求項１４記載の医薬組成物。
　　下記一般式（Ｉ）：

〔式中、環Ａは以下の式：

で示される複素環式基を表す。〕
で示されるナフタレン化合物、その水和物又はその薬理的に許容し得る塩の予防又は治療有効量を患者へ局所投与することからなる痒みの予防・治療方法。
　　痒みの予防・治療に用いるための下記一般式（Ｉ）：

〔式中、環Ａは以下の式：

で示される複素環式基を表す。〕
で示されるナフタレン化合物、その水和物又はその薬理的に許容し得る塩。
　　痒みの予防・治療のための薬剤を調製するための、下記一般式（Ｉ）：

〔式中、環Ａは以下の式：

で示される複素環式基を表す。〕
で示されるナフタレン化合物、その水和物又はその薬理的に許容し得る塩の使用。