WO2012133489A1 - 神経性疾患の治療又は予防のための医薬組成物 - Google Patents

神経性疾患の治療又は予防のための医薬組成物 Download PDF

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fluorophenyl
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • MAP Mitogen Activated Protein
  • ⁇ ⁇ Multiple sclerosis which is a neurological disease, is one of the central demyelinating diseases characterized by local disruption of the myelin sheath (demyelination). In this disease, lesions occur in the brain, spinal cord, optic nerve, etc., and various neurological symptoms repeat relapses and remissions. Many of them develop acutely, but they sometimes follow a slow and continuous path of progression. Symptoms of this disease vary depending on the site of demyelination of the central nervous system, and include symptoms such as visual impairment, eye movement disorders, movement disorders, sensory disorders, ataxia, and bladder and rectal disorders. Although the cause of this disease is still unclear, the possibility of an autoimmune disease has been suggested by the finding of immunological abnormalities. In recent years, various specific cytokines and proteins such as interleukin-17 (hereinafter abbreviated as IL-17) have attracted attention as factors that induce autoimmune diseases.
  • IL-17 interleukin-17
  • steroids are instilled as an acute treatment, and subcutaneous injection of interferon ⁇ and immunosuppressants are used for preventing recurrence and suppressing progression. Yes.
  • none of these drugs has a sufficient therapeutic effect on multiple sclerosis, and there are problems that the side effects are strong and there are many restrictions on the dosage form. Therefore, there is an urgent need for a medicament that has a sufficient therapeutic effect and has a safer autoimmunity suppressing action.
  • p38 MAP kinase cloned as a homolog of MAP kinase is involved in the control of the production of inflammatory cytokines such as IL-1, IL-6, and IL-8, and the signal transduction system coupled to these receptors.
  • Inflammatory cytokine inhibitors by inhibiting p38 MAP kinase include new generation antipyretic / analgesic / anti-inflammatory drugs with different mechanisms of action, autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, bone diseases such as osteoporosis, and other cytokines. It is expected as a therapeutic agent for the diseases involved.
  • a p38 MAP kinase inhibitor having a chemical structure different from a pharmacologically acceptable salt thereof is an experimental autoimmune encephalomyelitis (hereinafter referred to as EAE), which is a mouse experimental model of multiple sclerosis. Have been reported to have an effect (see Non-Patent Document 1).
  • EAE experimental autoimmune encephalomyelitis
  • the present invention relates to 4- (2-aminopyridin-4-yl) -3- (4-fluorophenyl) -1- (1,4,5,6-tetrahydro-6-oxopyridazin-3-yl) -1H -A pharmaceutical composition for treating or preventing multiple sclerosis comprising pyrazole or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • 4- (2-Aminopyridin-4-yl) -3- (4-fluorophenyl) -1- (1,4,5,6-tetrahydro-6-oxopyridazine which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention -3-yl) -1H-pyrazole or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent autoimmune inhibitory action because it exhibits a suppressive action on the production of cytokines such as IL-17 in addition to a potent p38 MAP kinase inhibitory action.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is useful as a medicament for the treatment or prevention of multiple sclerosis because it has few side effects, high safety, and excellent oral absorption.
  • 4- (2-Aminopyridin-4-yl) -3- (4-fluorophenyl) -1- (1,4,5,6-tetrahydro-6-oxopyridazine which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention -3-yl) -1H-pyrazole or a pharmacologically acceptable salt thereof can be easily produced according to a known method (for example, WO 2004/029043 or WO 2010/029938) or a method analogous thereto. it can.
  • inorganic acid salts such as phosphates; or acetate, propionate, butyrate, benzoate, phthalate, oxalate, malonate, succinate, maleate, fumarate, tartrate Citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, benzenesulfonate, 2,4-dimethylbenzenesulfonate, 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate, -Organic acid salts such as toluene sulfonic acid, 4-ethylbenzene sulfonate, 2-naphthalene sulfonic acid, glutamate or aspartate, preferably, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, Examples thereof include methanesulfonate and benzenesulfonate, and particularly preferably, methanesulfonate.
  • inorganic acid salts such as
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises tablets, capsules, granules, pills, powders, solutions, syrups, troches, suspensions, emulsions and the like, or injections, suppositories or patches. It can be administered in a dosage form for parenteral administration such as an agent, which is pharmacologically and pharmaceutically acceptable. Of these, dosage forms for oral administration such as tablets and capsules are preferred.
  • additives that can be used when preparing the pharmaceutical compositions of the above various dosage forms include, for example, various excipients, lubricants ordinarily used in oral dosage forms and parenteral dosage forms.
  • examples include binders, disintegrants, emulsifiers, stabilizers, flavoring agents, diluents or solvents for injection.
  • excipients include organic excipients and inorganic excipients.
  • organic excipients include sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol or sorbitol; starches such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch, or dextrin and derivatives thereof; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; Gum arabic; dextran; or pullulan.
  • inorganic excipient include silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate or magnesium metasilicate aluminate; calcium hydrogen phosphate or phosphate; calcium carbonate or carbonate; or calcium sulfate or sulfuric acid Salt.
  • lubricants include stearic acid; stearic acid metal salts such as calcium stearate or magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as beeswax or gay wax; boric acid; adipic acid; sulfates such as sodium sulfate.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and the compounds exemplified as the excipient.
  • disintegrants include cellulose derivatives such as low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose calcium or internally crosslinked sodium carboxymethylcellulose; crosslinked polyvinylpyrrolidone; or chemically modified starch / cellulose such as carboxymethyl starch or carboxymethyl starch sodium.
  • cellulose derivatives such as low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose calcium or internally crosslinked sodium carboxymethylcellulose; crosslinked polyvinylpyrrolidone; or chemically modified starch / cellulose such as carboxymethyl starch or carboxymethyl starch sodium.
  • emulsifier examples include colloidal clay such as bentonite or bee gum; alkali metal or alkaline earth metal hydroxide such as magnesium hydroxide or aluminum hydroxide; anionic surfactant such as sodium lauryl sulfate or calcium stearate; Cationic surfactants such as benzalkonium chloride; or nonionic surfactants such as polyoxyethylene alkyl ethers or polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters.
  • colloidal clay such as bentonite or bee gum
  • alkali metal or alkaline earth metal hydroxide such as magnesium hydroxide or aluminum hydroxide
  • anionic surfactant such as sodium lauryl sulfate or calcium stearate
  • Cationic surfactants such as benzalkonium chloride
  • nonionic surfactants such as polyoxyethylene alkyl ethers or polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters.
  • the stabilizer examples include parahydroxybenzoates such as methylparaben or propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol, or phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol or cresol; thimerosal; Acetic acid; or sorbic acid.
  • parahydroxybenzoates such as methylparaben or propylparaben
  • alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol, or phenylethyl alcohol
  • benzalkonium chloride examples include phenols such as phenol or cresol; thimerosal; Acetic acid; or sorbic acid.
  • sweeteners such as saccharin sodium or aspartame
  • acidulants such as citric acid or malic acid
  • fragrances such as menthol, lemon extract or orange extract.
  • diluent examples include compounds usually used as a diluent.
  • lactose lactose, mannitol, glucose, sucrose, calcium sulfate, calcium phosphate, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, glycerol, starch, polyvinyl pyrrolidone, magnesium metasilicate aluminate or these A mixture is mentioned.
  • Examples of the solvent for injection include water, ethanol, glycerin and the like.
  • the dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on symptoms, age, administration method, etc.
  • 0.1 mg to 1000 mg preferably 0.5 mg to 500 mg per dose.
  • 0.01 mg to 500 mg, preferably 0.05 mg to 300 mg per administration is administered once to 6 times a day for an adult weighing 60 kg depending on symptoms. can do.
  • Test Example 1 Mouse EAE Test 1 Induction of EAE Induction of EAE was performed according to the method of Tokuhara et al. (Journal of Biological Chemistry, 285, 33294 (2010)). Freund's complete adjuvant suspension was prepared by suspending 25 mg of tuberculosis killed bacteria H37Ra (product number 231141, manufactured by DIFCO) in 5 ml of Freund's incomplete adjuvant (product number 263910, manufactured by DIFCO).
  • the total score is the sum of each clinical sign score of one mouse after immunization, and the numerical value is from 0 (no clinical sign) to a maximum value of 27.5 (when all clinical signs are shown).
  • FIG. 1 the average value of the total score in 7 post-immunization mice used in the test is plotted.
  • ** indicates a significant difference p ⁇ 0.01 in Student's t-test.
  • mice Immunization of mice was performed according to the method of Tokuhara et al. (Journal of Biological Chemistry, 285, 33294 (2010)).
  • Freund's complete adjuvant suspension was prepared by suspending 15 mg of tuberculosis killed bacteria H37Ra (product number 231141, manufactured by DIFCO) in 3 ml of Freund's incomplete adjuvant (product number 263910, manufactured by DIFCO).
  • mice were euthanized under ether anesthesia, thoroughly sterilized with 70% alcohol, and then cervical and extremity regional lymph nodes (Superficial clinical node, Axillary) node, Brachial node, and Inguinal node) were extracted into ice-cooled sterile PBS, and tissue pieces such as adipose tissue were removed under a stereomicroscope.
  • lymphocytes were separated by breaking the capsule of the lymph node, and then filtered through a cell strainer (product number 352340, manufactured by FALCON) having a mesh size of 40 ⁇ m, and 10% fat bovine serum (hereinafter abbreviated as FBS) and 55 ⁇ M.
  • FBS fat bovine serum
  • RPMI 1640 Rowell Park Memorial Institute 1640 (hereinafter abbreviated as RPMI 1640) medium (product number 680554, manufactured by Nissui) containing 2-mercaptoethanol (hereinafter abbreviated as 2-M ⁇ ; product number 137-06862, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
  • 2-M ⁇ 2-mercaptoethanol
  • a lymphocyte suspension containing 1.5 ⁇ 10 7 lymphocytes / ml was prepared.
  • lymphocyte suspension prepared in 2) was seeded in a 24-well culture plate (manufactured by FALCON) in an amount of 500 ⁇ l / well, and then myelin oligosaccharide.
  • RPMI 1640 medium containing 10% FBS and 55 ⁇ M 2-ME
  • myelin oligoglycoprotein MOG 35-55 final concentration 5 ⁇ g / mL
  • 0.2% aqueous dimethyl sulfoxide solution was used.
  • the culture broth was collected and centrifuged (400 g, 10 minutes) to separate the supernatant, and the amount of IL-17 produced was measured using an ELISA method (Product No. 432501, manufactured by Biolegend). .

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Abstract

　本発明は、多発性硬化症に対して十分な治療効果を示すとともに、ステロイド剤やインターフェロンβが有するような副作用が少なく、優れた自己免疫抑制作用を有する医薬を提供する。本発明は、４－（２－アミノピリジン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（１，４，５，６－テトラヒドロ－６－オキソピリダジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、多発性硬化症の治療又は予防のための医薬組成物に関する。

Description

神経性疾患の治療又は予防のための医薬組成物
　本発明は、ｐ３８　Ｍｉｔｏｇｅｎ　Ａｃｔｉｖａｔｅｄ　Ｐｒｏｔｅｉｎ（以下、ＭＡＰと略す）キナーゼ阻害作用に加えて、優れたサイトカイン産生抑制作用を示すため、神経性疾患（特に、多発性硬化症）の治療又は予防のための医薬として有用な４－（２－アミノピリジン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（１，４，５，６－テトラヒドロ－６－オキソピリダジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール又はその薬理上許容される塩を有効成分とする医薬組成物に関する。
　神経性疾患である多発性硬化症は、ミエリン鞘の局所的な崩壊（脱髄）によって特徴付けられる中枢性脱髄疾患の一つである。この疾患は、脳、脊髄、視神経などに病変が起こり、多彩な神経症状が再発と寛解を繰り返すもので、多くは急性に発症するが、ゆっくりと持続的な進行経路をたどる場合もある。本疾患の症状は、中枢神経系の脱髄巣が生じる部位に応じて様々であり、視力障害、眼球運動障害、運動障害、感覚障害、運動失調、膀胱直腸障害等の症状が挙げられる。本疾患の原因は、未だ不明であるが、免疫異常を示す所見が見られることより自己免疫性疾患である可能性が示唆されている。近年、自己免疫疾患を誘発する因子として、インターロイキン－１７（以下、ＩＬ－１７と略す）をはじめとするさまざまな特異的サイトカインやタンパク質が注目されている。
　多発性硬化症の治療方法としては、急性期の治療として、ステロイド剤の点滴投与が行われており、再発予防及び進行抑制のためには、インターフェロンβの皮下注射や免疫抑制剤が使用されている。しかしながら、これらの薬物はいずれも、多発性硬化症に対して十分な治療効果を示しているとはいえず、また副作用が強く、投与形態に関して制約も多いという問題があった。そのため、十分な治療効果を有するとともに、より安全性の高い自己免疫抑制作用を有する医薬が切望されている。
　一方、ＭＡＰキナーゼのホモログとしてクローニングされたｐ３８ＭＡＰキナーゼは、ＩＬ－１、ＩＬ－６やＩＬ－８等の炎症性サイトカイン産生の制御とそれらの受容体にカップルしたシグナル伝達系に関与しており、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害による炎症性サイトカイン抑制剤は、従来とは異なった作用機序による新世代の解熱・鎮痛・抗炎症剤並びに関節リウマチ等の自己免疫疾患、骨粗鬆症等の骨疾患、その他これらのサイトカインが関与する疾患に対する治療剤として期待されている。
　４－（２－アミノピリジン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（１，４，５，６－テトラヒドロ－６－オキソピリダジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール又はその薬理上許容される塩は、強力なｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を有し、抗リウマチ薬として有用であることは知られている（例えば、特許文献１及び２参照）。
　そして上記４－（２－アミノピリジン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（１，４，５，６－テトラヒドロ－６－オキソピリダジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール又はその薬理上許容される塩とは異なる化学構造を有するｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤が、多発性硬化症のマウス実験モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ　Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ；以下、ＥＡＥと略す）に効果を示すことが報告されている（非特許文献１参照）。
ＷＯ２００４／０２９０４３号公報 ＷＯ２０１０／０２９９３８号公報
Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１８４，４２９５（２０１０）
　上記のように、多発性硬化症に対して十分な治療効果を示すとともに、ステロイド剤やインターフェロンβが有するような副作用が少なく、優れた自己免疫抑制作用を有する医薬が求められていた。
　本発明者等は、多発性硬化症の優れた治療薬若しくは予防薬の開発を目指して鋭意研究を行った結果、４－（２－アミノピリジン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（１，４，５，６－テトラヒドロ－６－オキソピリダジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール又はその薬理上許容される塩を有効成分とする医薬組成物が、優れた自己免疫抑制作用を有すると共に副作用も少なく、経口投与も可能であるので、多発性硬化症の治療及び／又は予防のための医薬、特に治療のための医薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用に加えて、優れたサイトカイン産生抑制作用を示し、かつ副作用も少ないので、多発性硬化症の治療又は予防に有用である医薬組成物を提供する。
　本発明は、４－（２－アミノピリジン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（１，４，５，６－テトラヒドロ－６－オキソピリダジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する多発性硬化症の治療又は予防のための医薬組成物である。
　本発明の医薬組成物の有効成分である４－（２－アミノピリジン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（１，４，５，６－テトラヒドロ－６－オキソピリダジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール又はその薬理上許容される塩は、強力なｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用に加えて、ＩＬ－１７などのサイトカイン産生抑制作用を示すので、優れた自己免疫抑制作用を有し、副作用が少なく安全性も高く、かつ経口吸収性に優れることから、本発明の医薬組成物は、多発性硬化症の治療又は予防のための医薬として有用である。
マウスＥＡＥモデルにおける臨床徴候のトータルスコアの経時変化を示すグラフである。
　本発明の医薬組成物の有効成分である４－（２－アミノピリジン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（１，４，５，６－テトラヒドロ－６－オキソピリダジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール又はその薬理上許容される塩は、公知の方法（例えば、ＷＯ２００４／０２９０４３号公報又はＷＯ２０１０／０２９９３８号公報）又はそれに準じた方法に従い、容易に製造することができる。
　本発明の医薬組成物の有効成分である４－（２－アミノピリジン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（１，４，５，６－テトラヒドロ－６－オキソピリダジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール又はその薬理上許容される塩において、その薬理上許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくは燐酸塩等の無機酸塩；又は酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、２，４－ジメチルベンゼンスルホン酸塩、２，４，６－トリメチルベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸、４－エチルベンゼンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩等の有機酸塩を挙げることができ、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩又はベンゼンスルホン酸塩を挙げることができ、特に好ましくは、メタンスルホン酸塩を挙げることができる。
　本発明の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、液剤、シロップ剤、トローチ剤、懸濁剤、乳剤等の経口投与用剤型、あるいは注射剤、坐剤又は貼付剤等の非経口投与用剤型であって、薬理上及び製剤上許容される剤型で投与することができる。なかでも、錠剤、カプセル剤などの経口投与用の剤形が好ましい。
　上記の各種剤型の医薬組成物を調製する際に用いることができる添加剤としては、例えば、経口投与用及び非経口投与用剤型の製剤において通常用いられる各種賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤又は注射用溶剤等が挙げられる。
　賦形剤としては、例えば、有機系賦形剤又は無機系賦形剤を挙げることができる。有機系賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール若しくはソルビトール等の糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α－デンプン、若しくはデキストリン等のデンプン及びその誘導体；結晶セルロース等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルランが挙げられる。無機系賦形剤としては、例えば、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウム等の珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウム若しくは燐酸塩；炭酸カルシウム若しくは炭酸塩；又は硫酸カルシウム若しくは硫酸塩が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーワックス若しくはゲイ蝋等のワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウム等の硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ－ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウム等のラウリル硫酸塩；無水珪酸、若しくは珪酸水和物等の珪酸類；又は上記賦形剤として例示したデンプン誘導体が挙げられる。
　結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール又は上記賦形剤として例示した化合物が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；又はカルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウム等の化学修飾されたデンプン・セルロース類が挙げられる。
　乳化剤としては、例えば、ベントナイト、若しくはビーガム等のコロイド性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウム等の陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウム等の陽イオン界面活性剤；又はポリオキシエチレンアルキルエーテル若しくはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等の非イオン界面活性剤が挙げられる。
　安定剤としては、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾール等のフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又はソルビン酸が挙げられる。
　矯味矯臭剤としては、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパラテーム等の甘味料；クエン酸若しくはリンゴ酸等の酸味料；又はメントール、レモンエキス若しくはオレンジエキス等の香料が挙げられる。
　希釈剤としては、通常希釈剤として用いられる化合物を挙げることができる。例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、硫酸カルシウム、燐酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム又はこれらの混合物が挙げられる。
　注射用溶剤としては、例えば、水、エタノール又はグリセリン等を挙げることができる。
　本発明の医薬組成物の有効成分の投与量は、症状、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば、経口投与の場合には、１回当たり０．１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ～５００ｍｇを；非経口投与の場合には、１回当たり０．０１ｍｇ～５００ｍｇ、好ましくは０．０５ｍｇ～３００ｍｇを、体重６０ｋｇの成人に対して１日あたり、１回～６回、症状に応じて投与することができる。
　以下、実施例（試験例及び製剤例）を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
（試験例１）マウスＥＡＥ試験
１）ＥＡＥの誘導
　ＥＡＥの誘導は、Ｔｏｋｕｈａｒａらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８５，３３２９４（２０１０））に準じて行った。フロイント不完全アジュバント（製品番号２６３９１０、ＤＩＦＣＯ社製）５ｍｌに、結核死菌Ｈ３７Ｒａ（製品番号２３１１４１、ＤＩＦＣＯ社製）２５ｍｇを懸濁させてフロイント完全アジュバント懸濁液を調製した。このフロイント完全アジュバント懸濁液に、ミエリンオリゴ糖タンパクＭＯＧ３５－５５（東レリサーチセンター社製）のＰＢＳ溶液（濃度１ｍｇ／ｍｌ）５ｍｌを加えて乳化し、１１週令の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（日本クレア社供給）に皮下投与（投与量：２００μｌ）して免疫化することにより、ＥＡＥの誘導を開始した。更に、百日咳毒素（製品番号１８０、ＬＩＳＴ　ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ　ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ社製）のＰＢＳ溶液（濃度２４０ｎｇ／ｍｌ）５００μｌを免疫化０日及び２日後に静脈内投与した。
２）臨床観察
　免疫後マウスの臨床徴候を、０＝病的所見なし、０．５＝尻尾部分麻痺、１＝尻尾完全麻痺、１．５＝正向反射異常、２＝正向反射不能、２．５＝後肢衰弱、３＝後肢麻痺、３．５＝両後肢完全麻痺、４＝片前肢麻痺、４．５＝両前肢完全麻痺、５＝瀕死又は死亡の尺度を用いて日々確認し、臨床徴候スコアが０．５になった、すなわち尻尾部分麻痺を示したマウスをＥＡＥ発症と判断し、次の化合物投与試験に用いた。統計解析はＥＸＳＡＳ（バージョン７．６、アームシステックス社製）を用いてＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定で実施した。
３）化合物投与
　ＥＡＥを発症した（臨床徴候スコアが０．５となった）マウスを用い、被験化合物の効果を測定した。蒸留水に溶解した４－（２－アミノピリジン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（１，４，５，６－テトラヒドロ－６－オキソピリダジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール　メタンスルホン酸塩（濃度：３ｍｇ／ｍｌ）を、１日１回、発症日から４０日間、３０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口投与し（ｎ＝７）、毎日のトータルスコアを測定し、トータルスコアの変化を化合物非投与群（ｎ＝７）と比較した。試験結果を図１に示す。トータルスコアとは、免疫後マウス１個体の各臨床徴候スコアの合計であり、数値としては０（臨床徴候が無し）から最大値２７．５（すべての臨床徴候を示した場合）となる。図１においては、試験に用いた免疫後マウス７個体におけるトータルスコアの平均値をプロットした。なお、図中＊＊は、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定での有意差ｐ＜０．０１を示す。
　本試験において用いた４－（２－アミノピリジン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（１，４，５，６－テトラヒドロ－６－オキソピリダジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール　メタンスルホン酸塩は、ＷＯ２００４／０２９０４３号公報に記載の方法により調製した。
　本試験において、本発明の医薬組成物の有効成分である４－（２－アミノピリジン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（１，４，５，６－テトラヒドロ－６－オキソピリダジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール　メタンスルホン酸塩は、ＥＡＥ発症後のマウスへの経口投与により、臨床徴候のトータルスコアを有意に抑制した。つまり、多発性硬化症に類似する症状のトータルスコアに対して有意な抑制作用を示したので、多発性硬化症の治療に有効であることが示された。
（試験例２）初代培養リンパ球からのＩＬ－１７産生抑制試験
１）マウスの免疫
　マウスの免疫は、Ｔｏｋｕｈａｒａらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８５，３３２９４（２０１０））に準じて行った。フロイント不完全アジュバント（製品番号２６３９１０、ＤＩＦＣＯ社製）３ｍｌに、結核死菌Ｈ３７Ｒａ（製品番号２３１１４１、ＤＩＦＣＯ社製）１５ｍｇを懸濁させてフロイント完全アジュバント懸濁液を調製した。このフロイント完全アジュバント懸濁液に、ミエリンオリゴ糖タンパクＭＯＧ３５－５５（東レリサーチセンター社製）のＰＢＳ溶液（濃度１ｍｇ／ｍｌ）３ｍｌを加えて乳化し、８～１０週令の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（日本クレア社供給）に皮下投与（投与量：２００μｌ、投与回数：１回）して免疫化した。
２）リンパ節の摘出及びリンパ球浮遊液の調製
　免疫から１０日後のマウスをエーテル麻酔下で安楽死させ、７０％アルコールで十分消毒した後、頚部及び四肢の所属リンパ節（Ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｎｏｄｅ、Ａｘｉｌｌａｒｙ　ｎｏｄｅ、Ｂｒａｃｈｉａｌ　ｎｏｄｅ及びＩｎｇｕｉｎａｌ　ｎｏｄｅ）を氷冷した滅菌ＰＢＳ中に摘出し、実体顕微鏡下で脂肪組織などの組織片を取り除いた。次いで、リンパ節の被膜を破ることでリンパ球を分離後、メッシュサイズ４０μｍのセルストレーナー（製品番号３５２３４０、ＦＡＬＣＯＮ社製）で濾過し、１０％のｆｅｔａｌ　ｂｏｖｉｎｅ　ｓｅｒｕｍ（以下、ＦＢＳと略す）及び５５μＭの２－Ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ（以下、２‐ＭΕと略す；製品番号１３７-０６８６２、和光純薬社製）を含むＲｏｓｗｅｌｌ　Ｐａｒｋ　Ｍｅｍｏｒｉａｌ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　１６４０（以下、ＲＰＭＩ　１６４０と略す）培地（製品番号６８０５５４、ニッスイ社製）中、１．５×１０７個／ｍｌのリンパ球を含むリンパ球浮遊液を調製した。
３）初代培養リンパ球の刺激及び上清のＩＬ－１７測定
　２）で調製したリンパ球浮遊液を、２４ウェル培養プレート（ＦＡＬＣＯＮ社製）に５００μｌ／ウェルの量に播種した後、ミエリンオリゴ糖タンパクＭＯＧ３５－５５（終濃度５μｇ／ｍＬ）及び０．２％のジメチルスルホキシド水溶液に溶解した４－（２－アミノピリジン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（１，４，５，６－テトラヒドロ－６－オキソピリダジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール　メタンスルホン酸塩（終濃度３μＭ）を含むＲＰＭＩ　１６４０培地（１０％　ＦＢＳ及び５５μＭ　２－ＭＥ含有）５００μｌを加えて、３７℃で、２日間培養した。コントロールとしては、ミエリンオリゴ糖タンパクＭＯＧ３５－５５（終濃度５μｇ／ｍＬ）及び０．２％のジメチルスルホキシド水溶液を含むＲＰＭＩ　１６４０培地（１０％　ＦＢＳ及び５５μＭ　２－ＭＥ含有）を用いた。培養終了後、培養液を回収し、遠心分離（４００ｇ、１０分間）してその上清を分離し、ＥＬＩＳＡ法（製品番号４３２５０１、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）を用いて、ＩＬ－１７産生量を測定した。その結果、本発明の医薬組成物の有効成分である４－（２－アミノピリジン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（１，４，５，６－テトラヒドロ－６－オキソピリダジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール　メタンスルホン酸塩は、ミエリンオリゴ糖タンパクＭＯＧ３５－５５刺激によるリンパ球からのＩＬ－１７産生を６２％抑制したことが示された（ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤処理群のＩＬ－１７産生量：１７９２ｐｇ／ｍｌ；コントロール群でのＩＬ－１７産生量：６９０ｐｇ／ｍｌ）。
　なお、ＩＬ－１７産生の抑制率は、｛１－（ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤処理群のＩＬ－１７産生量／コントロール群のＩＬ－１７産生量）｝×１００を用いて、算出した。
　本試験において、本発明の医薬組成物の有効成分である４－（２－アミノピリジン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（１，４，５，６－テトラヒドロ－６－オキソピリダジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール　メタンスルホン酸塩は、自己免疫性疾患に関与するＩＬ－１７産生を強く抑制することにより、多発性硬化症の治療に有用であることが確認された。
（製剤例１）　カプセル剤
　５０ｍｇの４－（２－アミノピリジン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（１，４，５，６－テトラヒドロ－６－オキソピリダジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール　メタンスルホン酸塩、１２８．７ｍｇの乳糖、７０ｍｇのセルロース及び１．３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末２５０ｍｇを３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
（製剤例２）　錠剤
　５０ｍｇの４－（２－アミノピリジン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（１，４，５，６－テトラヒドロ－６－オキソピリダジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール　メタンスルホン酸塩、１２４ｍｇの乳糖、２５ｍｇのセルロース及び１ｍｇのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
　本発明の医薬組成物の有効成分である４－（２－アミノピリジン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（１，４，５，６－テトラヒドロ－６－オキソピリダジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール　メタンスルホン酸塩は、強力なｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用に加えて、ＩＬ－１７などのサイトカイン産生抑制作用を示すので、優れた自己免疫抑制作用を有し、安全性も高いことから、本発明の医薬組成物は、多発性硬化症の治療又は予防のための医薬として有用である。

Claims (3)

  1. 　４－（２－アミノピリジン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（１，４，５，６－テトラヒドロ－６－オキソピリダジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、多発性硬化症の治療又は予防のための医薬組成物。
  2. 　４－（２－アミノピリジン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（１，４，５，６－テトラヒドロ－６－オキソピリダジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾールの薬理上許容される塩が、メタンスルホン酸塩である、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 　経口投与用剤型である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
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