EA032263B1

EA032263B1 - Применение ингибиторов ccr3

Info

Publication number: EA032263B1
Application number: EA201401083A
Authority: EA
Inventors: Майкл Чадхем Найвенс; Тьерри Буйссу; Рольф Гёггель; Петер Зайтер
Original assignee: Алкахест, Инк.
Priority date: 2012-04-03
Filing date: 2013-04-02
Publication date: 2019-05-31
Also published as: BR112014023795A8; HRP20201165T1; WO2013149986A1; EA201401083A1; SI2833884T1; JP2018080183A; LT2833884T; CY1123222T1; BR112014023795B1; EP2833884A1; EP2833884B1; ES2811554T3; DK2833884T3; EP4389217A3; US20170319567A1; US20150099783A1; PH12014502239A1; US20200375971A1; KR20210063481A; EP4389217A2

Abstract

Изобретение относиться к применению соединения формулы 1где Rобозначает H, C-Cалкил, C-Cалкил(C-C)циклоалкил, C-Cгалогеналкил, Rобозначает H, C-Cалкил, X обозначает анион, выбранный из группы, включающей хлорид илидибензоилтартрат, j равен 1 или 2, для лечения заболевания, выбранного из назального полипоза; эозинофильного эзофагита; эозинофильного гастроэнтерита; гиперэозинофильного синдрома и синдрома Черджа-Стросса.

Description

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ (45) Дата публикации и выдачи патента

2019.05.31 (21) Номер заявки

201401083 (22) Дата подачи заявки

2013.04.02 (51) Ιηΐ. С1. Л61К31/4545 (2006.01)

А61Р 27/92(2006.01)

А61Р11/00 (2006.01)

А61Р 37/00 (2006.01) (54) ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ ССКЗ (31) 12162937.2 (32) 2012.04.03 (33) ЕР (43) 2015.03.31 (86) РСТ/ЕР2013/056864 (87) У¥О 2013/149986 2013.10.10 (71) (73) Заявитель и патентовладелец:

АЛКАХЕСТ, ИНК. (118) (72) Изобретатель:

Найвене Майкл Чадхем, Буйссу Тьерри, Гёггель Рольф, Зайтер Петер (ОЕ) (74) Представитель:

Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В.,

Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (КН) (56) λΥΟ-Α1-2012045803 λΥΟ-ΑΙ-2010115836

АТ81ЖОВи ΤΑΚΕΌΑ ЕТ АЕ.: ССВЗ 18 а 1аг«с1 £ог аа.с-гс1а1сс1 шаси1аг с1са.спсга1юп сйа§по818 апс! Шегару, ΝΑΤΙΣΒΕ: ΙΝΤΕΒΝΑΤΙΟΝΑΕ λΥΕΕΚΕΥ ΙΟυΚΝΑΕ ОЕ 8С1ЕЫСЕ, ΝΑΤΙΣΒΕ ривизнше своир, ιμιτεό κινθόομ, νοί. 460, по. 7252, 9 Му 2009 (2009-07-09), ра§ез 225-230, ХР002693828, Ι88Ν: 0028-0836, ΌΟΙ: 10.1038/ΝΑΤυΒΕ08151 Вейтеуеб £гош 111 с 1п1сгпс1:1Ж1,:1111р:/Л\л\л\.па1игс.сот/па1игс/ ]оита1/у460/п7252/рб£/па1иге08151 ,ρά£ | гс1пс\сс1 оп 2009-06-14] аЬзйас! ра§е 227 и8-А1-2009123375

ВАСНЕВТ СЕАи8 ЕТ АЕ.: Рйагтасо1о§1са1 тапа^етеп! о£ паза1 ро1уро818, ΌΚυΘ8, νοί. 65, по. 11, 2005, ра§ез 1537-1552, ХР002697885,188Ν: 0012-6667 аЬ81гас1ра§е 1547

ΒΕΑΝΟΗΑΒΌ С. ЕТ АЕ.: Ео1ахт-3 аМ а Εηίιμιοίν СопзегуеТ Оепе-Ехргеззюп ргой1е ΐη ЕозторЫНс ЕзорЕа^Шз, ΣΟυΒΝΑΕ ОЕ СиРЛСАБ ΙΝνΕδΤΙΟΑΤΙΟΝ, ΑΜΕΒΙΟΑΝ 8ΟΟΙΕΤΥ ЕОВ СПРЛСАЕ ΙΝνΕδΤΙΟΑΤΙΟΝ, ΙΣ8, νοί. 116, по. 2, 1 ЕеЬгиагу 2006 (2006-02-01), ра§ез 536-547, ХР003003549, Ι88Ν: 0021-9738, ΌΟΙ: 10.1172/ КТ26679 аЬзйас! ра§е 544

ΑΥΟ-Α2-2006083390

032263 В1

032263 Β1 (57) Изобретение относиться к применению соединения формулы 1

где В¹ обозначает Н, С1-С6алкил, Со-С4алкил(Сз-С6)циклоалкил, С1-С6галогеналкил, В² обозначает Н, С1-С6алкил, X обозначает анион, выбранный из группы, включающей хлорид или ^1Ζ ₂дибензоилтартрат, | равен 1 или 2, для лечения заболевания, выбранного из назального полипоза; эозинофильного эзофагита; эозинофильного гастроэнтерита; гиперэозинофильного синдрома и синдрома Черджа-Стросса.

В настоящем изобретении предлагается применение ингибиторов ССВ3 формулы 1

где В¹ обозначает Н, С₁-С₆алкил, С₀-С₄алкил(С₃-С₆)циклоалкил, С₁-С₆галогеналкил,

В² обозначает Н, С₁-С₆алкил,

X обозначает анион, выбранный из группы, включающей хлорид или ¹/₂ дибензоилтартрат,

I равен 1 или 2, для лечения заболевания, выбранного из назального полипоза; эозинофильного эзофагита; эозинофильного гастроэнтерита; гиперэозинофильного синдрома и синдрома Черджа-Стросса.

Предпосылки создания настоящего изобретения

Хемокины представляют собой хемотаксические цитокины, характеризуются молекулярной массой 6-15 кДа, их секретируют множество клеток для мобилизации и активации наряду с другими типами клеток, макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, эозинофилов, базофилов и нейтрофилов (см. статьи Ьи81ег, Νο\ν Епд. I. Мед., 338, 436-445 (1998), Βοίίίπδ, В1оод, 90, 909-928 (1997), Ь1оуд, Сигг. Θρίπ. Рйагтасо1., 3, 443448 (2003), Миггау, Сиггеп! Огид ТагдеК, 7, 579-588 (2006), 8тй, Еиг. I. Рйагтасо1., 533, 277-88 (2006)).

Существуют два основных класса хемокинов СХС и СС в зависимости от положения двух первых остатков цистеина в аминокислотной последовательности, при этом в хемокинах СХС указанные остатки цистеинов разделены одним остатком аминокислоты, а в цитокинах СС они являются соседними. Хемокины СХС, такие как интерлейкин-8 (1Б-8), нейтрофилактивирующий белок-2 (ΝΑΡ2) и белок, стимулирующий активность роста меланомы (ΜΘ8Α), проявляют хемотаксическую активность прежде всего в отношении нейтрофилов и Т-лимфоцитов, в то время как хемокины СС, такие как ΒΑΝΤΕ8, М1Р-1а, ΜΙΡ-1, моноцитарные хемотаксические белки (МСР-1, МСР-2, МСР-3, МСР-4 и МСР-5), а также эотаксины (-1,-2 и -3), проявляют хемотаксическую активность в отношении других типов клеток, в том числе макрофагов, Т-лимфоцитов, эозинофилов, тучных клеток, дендритных клеток и базофилов. Существуют также хемокины, которые не включены в основные подсемейства хемокинов, например лимфотактин-1, лимфотактин-2 (оба относят к хемокинам С), а также фракталкин (хемокин СХХХС).

Хемокины связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток, которые представляют собой сопряженные с О-белком рецепторы, содержащие семь трансмембранных доменов (см. статьи Ногик, Тгепдз Рйагт. 8ст, 15, 159-165 (1994), Мигрйу, Рйагтасо1 Веу., 54 (2):227-229 (2002), А11еп, Аппи. Веу. 1ттипо1., 25, 787-820 (2007)), которые называют хемокиновыми рецепторами. При связывании с родственными лигандами хемокиновые рецепторы передают внутриклеточный сигнал через ассоциированные с ними тримерные О-белки, в результате наряду с прочими ответными реакциями происходят быстрое повышение внутриклеточной концентрации кальция, активация О-белков, изменение формы клетки, усиленная экспрессия клеточных адгезионных молекул, дегрануляция, активация миграции, выживаемости и пролиферации клеток. Существует по крайней мере 11 хемокиновых рецепторов человека, которые связываются или взаимодействуют с хемокинами СС со следующими характеристиками: ССВ-1 (или СКВ-1, или СС-СКВ-1) [М1Р-1а, МСР-3, МСР-4, ΒΑΝΤΕ8] (см. статьи Веп-Ваггисй и др., Се11, 72, 415-425 (1993), ЬшЛег, Ν'\ν Епд. I. Мед., 338, 436-445 (1998)), ССВ^ и ССВ-2В (или или СС-СКΒ-2Α/СС-СКΒ-2Β) [МСР-1, МСР-2, МСР-3, МСР-4, МСР-5] (см. статьи Сйаго и др., Ргос. N11. Αсад. 8ст ϋ8Α, 91, 2752-2756 (1994), ЬиМ/ег, №\ν Епд. I. Мед., 338, 436-445 (1998)), ССВ3 (или СКВ-3, или СС-СКВ-3) [эотаксин-1, эотаксин-2, ΒΑNΤΕ8, МСР-3, МСР-4] (см. статьи СотЪаб1еге и др., I. Вю1. Сйет, 270, 16491-16494 (1995), ЬиМ/ег, №\ν Епд. I. Мед., 338, 436-445 (1998)), ССВ-4 (или СКВ-4, или СС-СКВ-4) [ΤΑΒС, М1Р-1а, ΒΑNΤΕ8, МСР-1] (см. статьи Ро^ег и др., I. Вю1. Сйет., 270, 19495-19500 (1995), ЕиПег, \е\у Епд. I. Мед., 338, 436-445 (1998)), ССВ-5 (или СкВ-5, или СССКВ-5) [М1Р-1а, ΒΑNΤΕ8, М1Р-1р] (см. статью 8апюп и др., Вюсйетщйу, 35, 33623367 (1996)), ССВ-6 (или СКВ-6, или СС-СКВ-6) |Ι.Α[Χ'| (см. статью ВаЪа и др., I. Вю1. Сйет., 272, 14893-14898 (1997)), ССВ-7 (или СКВ-7, или СС-СКВ-7) [ЕЬС] (см. статью УозЫе и др., I. Ьеикос. Вю1. 62, 634-644 (1997)), ССВ-8 (или СКВ-8, или СС-СКВ-8) [1-309, ΤΑΒС, М1Р-1р] (см. статьи №роШапо и др., I. 1ттипо1., 157, 2759-2763 (1996), Вегпагдт1 и др., Еиг. I. 1ттипо1., 28, 582-588 (1998)), ССВ-10 (или СКВ-10, или СС-СКВ-10) [МСР-1, МСР-3] (см. статью Вошш и др., ΌΝΑ апд Се11 Вю1., 16, 1249-1256 (1997)) и ССВ31 (или СКВ-11, или СС-СКВ-11) [МСР-1, МСР-2, МСР-4] (см. статью 8с11\\'е1скаП и др., I. Вю1. Сйет., 275, 9550-9556 (2000)).

Кроме хемокиновых рецепторов млекопитающих, связывающей способностью хемокиновых рецепторов обладают рецепторы-ловушки ССХ-СКВ, Ό6 и ΒΑΚΟ ВиПу, а также белки, экспрессируемые цитомегаловирусами млекопитающих, вирусами герпеса и проксивирусами (см. статьи ^е11з и 8сК\\'аП/, Сигг. Орт. Вю1есй., 8, 741-748 (1997), СотеПогд, Вюеззауз., 29(3), 237-247 (2007)). Хемокины СС человека, такие как ΒΑNΤΕ8 и МСР-3, могут вызвать быструю мобилизацию кальция при взаимодействии с

- 1 032263 этими рецепторами, кодируемыми вирусами. Экспрессия рецепторов может способствовать инфицированию за счет нарушения нормальных иммунных контроля и ответа при инфицировании. Кроме того, хемокиновые рецепторы, такие как СХСК-4, ССК2, ССК3, ССК5 и ССК8, могут выполнять роль корецепторов инфицирования клеток млекопитающих микроорганизмами, например вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Хемокиновые рецепторы являются важными медиаторами воспалительных, инфекционных и иммунорегуляторных нарушений и заболеваний, включая астму и аллергические заболевания, а также аутоиммунные патологии, такие как ревматоидный артрит, болезнь Грейвса, хроническое обструктивное заболевание легких и атеросклероз. Например, хемокиновый рецептор ССК3 экспрессируется, наряду с прочими, на мембранах эозинофилов, базофилов, ТН2-клеток, альвеолярных макрофагов, тучных клеток, эпителиальных клеток, микроглиальных клеток, астроцитов и фибробластов. ССК3 играет ключевую роль в мобилизации эозинофилов в очаги аллергического воспаления и в дальнейшем приводит к активации указанных клеток. Хемокиновые лиганды ССК3 вызывают быстрое повышение внутриклеточной концентрации кальция, ускорение замещения ГТФ в О-белках, повышение уровня фосфорилирования ЕКК, усиление интернализации рецепторов, изменение формы эозинофилов, повышение экспрессии клеточных молекул адгезии, дегрануляцию клеток и усиление миграции клеток. Соответственно агенты, которые ингибируют хемокиновые рецепторы, можно использовать при лечении указанных нарушений и заболеваний. Кроме того, агенты, ингибирующие хемокиновые рецепторы, можно использовать также при лечении инфекционных заболеваний за счет блокирования экспрессирующих ССК3 клеток при инфицировании ВИЧ или за счет предотвращения влияния вирусов, таких как цитомегаловирусы, на иммунный клеточный ответ.

В связи с этим ССК3 является важной мишенью, и антагонисты ССК3 можно эффективно использовать при лечении воспалительных, эозинофильных, иммунорегуляторных и инфекционных нарушений и заболеваний (см. статьи Шедтапп, Ат. I. Ке§р1г. Се11. Μοί. Βίοί., 36(1), 61 -67 (2007), Ргуег, I. С1т. 1пуе§1., 116(1), 228-236 (2006), Эе Еиееа, Сигг. Орт. Эгид Όίδοον. Оеуе1., 9(4), 516-524 (2006)).

В заявке ШО 2010115836 представлены данные о том, что замещенные пиперидины формулы 1 можно эффективно использовать в качестве антагонистов ССК3, которые характеризуются снижением побочных эффектов, например, таких как ингибирование обратного захвата норэпинефрина (ΝΕΤ), допамина (ΌΑΤ) или серотонина белками-переносчиками (5-НТТ), как описано в статье Ша1§оп Р.8., ΒΐοοΓ§. Меб. СНет. ЬеН., 16(21), 5695-5699 (2006), или ингибирование рецепторов 5НТ2А, 5НТ2С или допаминовых Э2-рецепторов, как описано в статье Эе Ьисса, I. Меб. СНет., 48(6), 2194-2211 (2005), или ингибирование канала НЕКО, как описано в статье Эе Ьисса, Сигг. Ορΐη. Эгид Эьсти ^еνеί., 9(4), 516524 (2006), или ингибирование адренергического рецептора альфа1В.

Неожиданно было установлено, что соединения формулы 1 можно использовать для лечения заболеваний, выбранных из сухой формы возрастной дегенерации желтого пятна (6ΑΜΌ), влажной формы возрастной дегенерации желтого пятна (\\АМЭ), ретролентальной фиброплазии (КОР), окклюзии центральной вены сетчатки (СКУО), назального полипоза и эозинофильного эзофагита.

Аналогичным образом соединения формулы 1 можно использовать для лечения других заболеваний, выбранных из эозинофильного гастроэнтерита (например, эозинофильного гастрита и эозинофильного энтерита), гиперэозинофильного синдрома и синдрома Черджа-Стросса.

Описание изобретения

Объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы 1

где К¹ обозначает Н, С1-С₆алкил, С₀-С₄алкил(С₃-С₆)циклоалкил, С1-С₆галогеналкил,

К² обозначает Н, С1-С₆алкил,

X обозначает анион, выбранный из группы, включающей хлорид (хлоранион) или */₂ дибензоилтартрат, _| равен 1 или 2, для лечения заболевания, выбранного из назального полипоза; эозинофильного эзофагита; эозинофильного гастроэнтерита; гиперэозинофильного синдрома и синдрома Черджа-Стросса.

Предпочтительными являются соединения формулы 1, где

К¹ обозначает Н, С1-С₆алкил,

К² обозначает Н, С1-С₆алкил,

X обозначает анион, выбранный из группы, включающей хлорид или */₂ дибензоилтартрат, _| равен 1 или 2.

- 2 032263

Я¹ обозначает Н, метил, этил, пропил, бутил,

Я² обозначает Н, метил, этил, пропил, бутил,

X обозначает анион, выбранный из группы, включающей хлорид или ¹/₂ дибензоилтартрат, почтителен хлорид,

_) равен 1 или 2, предпочтительно 2.

Я¹ обозначает Н, метил, этил, пропил, бутил,

Я² обозначает Н, метил,

X обозначает анион, выбранный из группы, включающей хлорид или ¹/₂ дибензоилтартрат, предпредпочтителен хлорид,

_) равен 1 или 2, предпочтительно 2.

Я¹ обозначает Н, метил,

Я² обозначает Н, метил,

X обозначает анион, выбранный из группы, включающей хлорид или ¹/₂ дибензоилтартрат, предпочтителен хлорид,

_) равен 1 или 2, предпочтительно 2.

Кроме того, предпочтительными соединениями являются дигидрохлориды соединений, представленных ниже в таблице (соответственно примеры 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10). Таким образом, X предпочтительно обозначает хлорид, а _) предпочтительно равен 2.

Предпочтительными являются соединения формулы 1, пригодные для применения для лечения заболевания, выбранного из назального полипоза и эозинофильного эзофагита.

Предпочтительным является применение соединений формулы 1 для лечения эозинофильного гастроэнтерита, выбранного из эозинофильного гастрита и эозинофильного энтерита.

Используемые термины и определения.

Термины, которые в данном контексте конкретно не определены, имеют значения, известные специалисту в данной области техники, с точки зрения описания и контекста. Однако, если не указано иное, термины, использованные в данном описании, имеют значения в соответствии с международными кон венциями.

Количество атомов углерода в группах, радикалах или в фрагментах, описанных ниже, часто указывается в виде приставки, например, С1-С₆алкил обозначает, что алкильная группа или радикал содержит от 1 до 6 атомов углерода. Обычно для групп, которые содержат две или более подгрупп, подгруппа, которая указана первой, обозначает место присоединения радикала, например С₁-С₃алкиларильный заместитель обозначает арильную группу, которая присоединена к С₁-С₃алкильной группе, причем последняя присоединена к основному фрагменту молекулы или группе, к которой присоединен указанный заместитель.

В том случае, если соединение по настоящему изобретению определено в виде химического названия, а также в виде структурной формулы, то при любом несоответствии приоритетной является формула. В некоторых формулах можно использовать знак звездочка для обозначения связи с основным фрагментом молекулы.

Если не указано иное, то химические формулы или названия, использованные в описании настоящего изобретения и пунктах прилагаемой формулы изобретения, включают их таутомеры и все стерео-, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереомеры, Ε/Ζ изомеры и т.п.) и их рацематы, а также смеси с различным соотношением индивидуальных энантиомеров, смеси диастереомеров или смеси любых форм, указанных выше, для которых существуют указанные изомеры и энантиомеры, а также включают соли, включая фармацевтически пригодные соли и их сольваты, например, такие как гидраты, включая сольваты свободных соединений или сольваты соли соединения.

Термин С₁-С_п алкил, где η обозначает целое число от 2 до п, в отдельности или в комбинации с другим радикалом обозначает ациклический ненасыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, включающей от 1 до η атомов углерода. Например, термин С₁-С₅алкил включает радикалы Н₃С-, Н₃С-СН₂-, Н₃С-СН₂-СН₂-, Н₃С-СН(СН₃)-, Н₃С-СН₂-СН₂-СН₂-, Н₃С-СН₂-СН(СН₃)-, Н₃ССН(СН₃)-СН₂-, Н₃С-С(СН₃)₂-, Н₃С-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, Н₃С-СН₂-СН₂-СН(СН₃)-, Н₃С-СН₂-СН(СН₃)-СН₂-, Н₃С-СН(СН₃)-СН₂-СН₂-, Н₃С-СН₂-С(СН₃)₂-, Н₃С-С(СН₃)₂-СН₂-, Н₃С-СН(СН₃)-СН(СН₃)- и Н₃С-СН₂СН(СН₂СН₃)-.

Термин С₁-С_п галогеналкил, где η обозначает целое число от 2 до п, в отдельности или в комбинации с другим радикалом обозначает ациклический ненасыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, включающей от 1 до п атомов углерода, у которых один или более атомов водорода заменены на атомы галогена, выбранные из фтора, хлора или брома, предпочтительно фтора и хлора, наиболее предпочтительно фтора. Пример включают: СН₂Е, СНЕ₂, СЕ₃.

Термин С₃-С_п циклоалкил, где п обозначает целое число от 4 до п, в отдельности или в комбинации с другим радикалом обозначает циклический насыщенный углеводородный радикал с неразветвленной цепью, содержащей от 3 до п атомов углерода. Например, термин С₃-С₇циклоалкил включает цикло

- 3 032263 пропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Подробное описание изобретения

Сухая форма возрастной дегенерации желтого пятна (άΑΜΌ) представляет собой прогрессирующее хроническое заболевание, при котором наблюдается поражение центральной зоны сетчатки и которое является основной причиной потери зрения у пожилых людей во всем мире. Сухая форма ΆΜΌ представляет собой прогрессирующую форму ΆΜΌ, при которой наблюдается накопление друз, что приводит к так называемой географической атрофии, и при поражении желтого пятна приводит к полной потере центрального зрения.

Хотя точный механизм не известен, но у пациентов, страдающих от сухой формы ΆΜΌ, часто указанное заболевание прогрессирует до \νΛΜΩ. в ходе процесса, опосредованного инфильтрацией макрофагов в сетчатке, что ускоряет высвобождение проангиогенных факторов и является причиной неоваскулизации. В связи с этим предполагается, что соединения формулы 1 можно использовать в качестве лекарственных средств для профилактики сухой формы ΆΜΌ.

Влажная форма возрастной дегенерации желтого пятна (νΆΜΌ) представляет собой прогрессирующую форму ΛΜΌ, которая характеризуется неоваскуляризацией сосудистой оболочки глаза, что в конечном счете приводит к разрыву мембраны Бруха, поражению сетчатки, а также является причиной утечки жидкости через сосуды и отека в области желтого пятна, что приводит к внезапной потере центрального зрения. При стандартном лечении мишенью является УЕСБ-А, однако приблизительно в 1/3 случаев заболевание все равно прогрессирует, несмотря на лечение. Более того, при длительном лечении или лечении высокими дозами анти-УЕСБ-лекарственными средствами наблюдается ретинальная токсичность. Таким образом, существует необходимость в стратегии лечения, направленной на более специфичные мишени СЫУ (хороидальная неоваскуляризация). Экспрессия ССК3 и его лигандов специфически связана с патофизиологией указанного заболевания. Более того, в доклинических испытаниях с использованием подхода ΝΟΕ или ΝΒΕ (новых химических соединений или новых биологических соединений) в качестве антагонистов ССК3 была дополнительно подтверждена роль блокады ССК3 при лечении указанного заболевания. Данные доклинических испытаний на модели мыши свидетельствуют о том, что соединения формулы 1 полностью подавляют неоваскуляризацию, индуцированную лазерным облучением. В связи с этим соединения формулы 1 являются перспективными агентами для профилактики неоваскуляризации и отека, ассоциированных с \νΛΜΩ.

Ретролентальная фиброплазия (КОР) представляет собой заболевание глаз, развивающееся преимущественно у недоношенных детей, которые в результате преждевременных родов проходили курс лечения в отделении интенсивной терапии новорожденных. Принято считать, что токсическое действие кислорода, а также локальная гипоксия способствуют развитию КОР. В основе патофизиологии заболевания лежит тот факт, что в условиях гипоксии происходит стимуляция проангиогенных факторов, которые вызывают беспорядочный рост кровеносных сосудов, и в результате образуется рубцовая ткань и наблюдается отслоение сетчатки. Несмотря на то, что КОР может сопровождаться симптомами в легкой степени тяжести и пациенты могут полностью выздороветь без терапевтического вмешательства, в тяжелых случаях указанное заболевание может привести к необратимой потере зрения. Точная причина развития заболевания не известна, но в качестве основной гипотезы предполагается, что причина заключается в воздействии дополнительного количества кислорода, что приводит или к локальной гипоксии сетчатки, которая вызывает сужение сосудов и неоваскуляризацию, или причина заключается в том, что при воздействии дополнительного количества кислорода происходит нарушение нормальных васкулярных процессов, но при его внезапном устранении происходит быстрая пролиферация сосудов и развитие фиброваскулярного заболевания. Современные способы лечения тяжелых форм заболевания включают как хирургическое вмешательство, так и медикаментозные способы лечения. Хирургическое вмешательство может включать вдавливание склеры и/или удаление стекловидного тела для отделения сетчатки. Однако в настоящее время основным способом лечения КОР является лазерная фотокоагуляция. Соединения формулы 1 являются перспективными соединениями для профилактики неоваскуляризации, ассоциированной с КОР.

Окклюзия центральной вены сетчатки (СКУО) представляет собой состояние, которое развивается в результате закупорки вены, препятствующей свободному оттоку обедненной по кислороду крови из сосудистой системы глаза. В результате ограничения оттока обедненной по кислороду крови происходит замедление притока обогащенной кислородом крови в поверхностные слои сетчатки, что приводит к развитию гипоксии. Локальная гипоксия в поверхностных слоях сетчатки является причиной индукции проангиогенных факторов. Высвобождение указанных факторов способствует развитию аномального отека желтого пятна и неоваскуляризации. Таким образом, соединения формулы 1 являются перспективными соединениями для лечения отека желтого пятна и неоваскуляризации, ассоциированных с СКУО.

Назальный полипоз (№) представляет собой хроническое воспалительное заболевание верхних дыхательных путей, которое характеризуется образованием нароста воспаленной ткани в полости носа, и хотя точная этиология неизвестна, известно, что среди взрослого населения распространенность составляет от 1 до 5% (см. статью БеШрапе С.А., Ер1бешю1о§у о£ па§а1 ро1ур§, А11егду АЦйта Ргос, 17, 231-236 (1996)). № обычно развивается у мужчин в возрасте 20 и более лет и вызывает закупорку носовых хо

- 4 032263 дов, гипосмию, сопровождается рецидивирующими инфекциями, которые в значительно большей степени снижают качество жизни, чем круглогодичный аллергический ринит (см. статью Ь1 и др., С11агас1епх1ид Т-Се11 Р11спо1урс5 ίη №18а1 Ро1уро818 ίη СЫиезе РаДейз, 1. ΙηνοδΙίβ. А11егдо1. СИи. 1ттипо1., т. 19(4), 276-282 (2009)). Согласно литературным данным 1/3 всех пациентов с диагнозом ΝΡ страдают от астмы, однако только 7% пациентов с диагнозом астмы страдают от ΝΡ. Преобладающим типом клеток, которые принимают участие в развитии ΝΡ, являются эозинофилы, хотя на дальнем востоке преобладающим типом клеток, которые найдены у пациентов с ΝΡ, являются нейтрофилы (см. статью Атаг У.С.. Ргеик1е1 8., 8оЬо1 8.Е., Ои1соте аиа1уз1з о£ еибозсорю зшиз зигдегу £ог сйгошс зтизШз ίη райеШз Ьаушд 8ат1ег'з (паб, 1. О1о1агуидо1., 29, 7-12 (2000)). Известно, что триада Самнтера (полипоз, астма и гиперчувствительность к аспирину) наблюдается у 10% субъектов (от общего числа субъектов), страдающих от ΝΡ, и возможно ими являются субъекты с высоким уровнем рецидивов (см. статью №1с1епо и др., Мебюа1 аиб 8игдюа1 Маиадетеи! о£ иаза1 Ро1урз, Сигг. Орш. О1о1агуидо1. Неаб №ск 8игд., 9, 27-36 (2001)).

Лечение назальными кортикостероидами (иС8) местного действия, которое в настоящее время является наиболее передовым способом лечения, характеризуется, тем не менее, недостаточной эффективностью. Причина отсутствия реакции на назальные стероиды связана с первопричиной развития полипов, которые нечувствительны к стероидам (например, кистозный фиброз или цилиарная дискинезия), но возможно дополнительной причиной, снижающей эффективность лечения ΝΡ, является высокая степень закупорки носовых ходов, что снижает эффективность распространения интраназального лекарственного средства (см. статью Не11с.|шз1 Н.В., №1за1 ро1урз ирба!е, Н1з1ора1йо1оду. А11егду АзШта Ргос, 17, 237-242 (1996)). Длительное лечение № с использованием пероральных системных кортикостероидов (ОС8) является эффективным, но не нашло широкого применения в связи с известными побочными эффектами. Однако ОС8 часто применяют перед проведением операции или перед началом лечения интраназальными стероидами с целью уменьшения количества полипов, подлежащих хирургическому удалению, или улучшения интраназальной доставки иС8. Пациентам, у которых отсутствует ответная реакция на медикаментозное лечение, назначается операция по удалению полипов, после которой обязательно назначается длительное лечение назальными стероидами для исключения рецидива №. Определенная часть пациентов относится к группе с очень высокой вероятностью рецидива, и при этом они являются пациентами, которые страдают от непереносимости аспирина, грибкового синусита, астмы или кистозного фиброза. В связи с высоким влиянием на качество жизни (например, полная потеря обоняния при тяжелых формах №), слабой ответной реакцией на лечение иС8, нежелательным профилем побочного действия ОС8, а также в связи с необходимостью проведения оперативного вмешательства в тяжелых случаях или случаях резистентности к лечению, № является областью медицины, в которой существует высокая нереализованная потребность в эффективных лекарственных средствах.

Взаимосвязь мишеней для лечения заболевания.

Носовые полипы по данным гистологических исследований можно разделить на 4 типа: отечные (эозинофильные), фиброзные (неэозинофильные), железистые и атипичные (см. статью Не11с.|шз1 Н.В., №1за1 ро1урз ирба!е. Н1з1ора1йо1оду, А11егду АзШта Ргос, 17:237-242 (1996)). В подавляющем большинстве (80-90%) данные гистологических исследований при №, полученные к настоящему моменту, свидетельствуют о том, что этиология № характеризуется наличием сильного эозинофильного компонента. Повреждение тканей, инициируемое эозинофилами, происходит в результате высвобождения цитотоксичных веществ, например главного белка, обладающего основными свойствами, эозинофильного катионного белка, а также аутокринного продуцирования хемокинов, которые усиливают воспалительные процессы. В литературе в качестве хемотаксических активаторов эозинофилии в основном описаны не только цитокины 1Ь-1, 1Ь-4, 1Ь-5 и 1Ь-8, но также прежде всего хемокиновый эотаксин (ССЬ11) и ΚΑΝΤΕ8 (ССЬ5). Известно, что эотаксин и ΚΑΝΤΕ8 передают сигнал на эозинофилы через ССК3, также было показано, что два других дополнительных эотаксина, а именно эотаксин-2 (ССЬ24) и эотаксин-3 (ССЬ26), передают сигнал на эозинофилы почти исключительно через рецептор ССК3 на эозинофилах. Оценка уровней эотаксинов в назальных полипах выявила строгую корреляцию между уровнями эотаксинов и числом эозинофилов при №. Поэтому в литературе описана взаимосвязь мишеней для лечения заболевания в основном в отношении антагониста ССК.3, и данные испытаний соединений формулы 1 впервые свидетельствовали об их способности предотвращать изменение формы эозинофилов у человека в зависимости от дозы и длительности лечения (неопубликованные данные). Подавление изменения формы эозинофилов представляет собой косвенный метод измерения активации эозинофилов и ингибирования активности эотаксина. Следовательно, можно предположить, что системно доступное соединение типа соединений формулы 1 будет снижать число эозинофилов при №, снижать тяжесть воспаления, а также будет способствовать улучшению симптомов при №, т.е. в области медицины, в которой существует высокая потребность в эффективном лечении.

Эозинофильный эзофагит (ЕоЕ) представляет собой Тй2-ассоциированное хроническое воспалительное заболевание пищевода, распространенность которого в настоящее время составляет по крайней мере 4 на 10000 населения (см. статью №е1 Кб., Ри!иат Р.Е., КоШеиЬегд М.Е., ЕозшорЫНс езорйадШз, Ν. Еид1. 1. Меб., 351, 940-941 (2004)). Диагносцируемость заболевания резко возросла начиная с 2000 г. одновременно с увеличением числа проводимых эндоскопических исследований (см. статью Ргазаб и др.,

- 5 032263

ЕрИстю1оду оЕ ЕокторЫНс ЕкорНадШк оусг 3 Эссабск ίη О1шк!саб СоипТу, М1ппско!а, С11П. Сак1госп1сго1. Нсра!о1., 7, 1055-1061 (2009)). Отличительные признаки заболевания обычно включают дисфагию (затрудненное глотание), застревание пищи, боль в груди и непроходящую изжогу несмотря на лечение с использованием высоких доз ингибиторов протонных насосов. Приблизительно 1/3 пациентов, страдающих от ЕоЕ, нуждаются в эндоскопическом удалении пищевых остатков, а данные обследований детей, страдающих от ЕоЕ, указывают на то, что хронический характер ЕоЕ проявляется в поведенческих изменениях привычек приема пищи. Первичный диагноз устанавливается при связанном с дисфагией гистологическом исследовании эндоскопических образцов биопсии эпителия пищевода, когда в поле зрения при большом увеличении наблюдается >15 эозинофилов. Обычно лечение ЕоЕ включает несколько курсов лечения высокими дозами ингибиторов протонных насосов (ΡΡΙ) в большинстве случаев в связи с ошибочным диагнозом ГЭРБ (гастроэзофагеально-рефлюксная болезнь). После подтверждения диагноза ЕоЕ по данным эндоскопических исследований пациентам, которые нечувствительны к лечению ΡΡΙ, назначается лечение по стандартной так называемой методике три Ό (лекарственные средства, диета и дилатация пищевода (Эгидк, ОюЕ скорйадса1 бйаНоп)). Наиболее часто используемым лекарственным средством является флутиказон 1С8 для проглатывания (440 мкг 2 раза в сутки), однако в настоящее время нет общепринятой методики лечения ЕоЕ. Различающиеся данные гистологических исследований проксимального и дистального отделов пищевода указывают на то, что отложение флутиказона при его проглатывании происходит неоптимально. Несмотря на то, что частота случав объективного ответа обычно составляет более 50%, высокая частота рецидивов после прекращения лечения указывает на то, что ЕоЕ представляет собой хроническое состояние (см. статью 81гаитапп А., Ассуск 8.8., В1апсйагб С, СоШпк М.Н., Еши1а С.Т., Нпапо I., 8с1тосрГсг А.М., 81топ Ό., 81топ Н.-И., РсЛайгс апб аби11 сокторЫйс скорйадШк: кппПагШск апб ФЕГсгспсск, А11сгду, 67, 477-490 (2012)). Испытания с использованием ЬТА, а также анти-ТИЕ-а не показали существенного повышения эффективности лечения (см. статью АД. Ьцсспбо и др., Моп1с1икак1 \¥ак 1псГйс1сп1 ш Мат!а1п1пд 8!сго1б-1пбиссб Кстщкюп ш Аби1! ЕокшорНШс ЕкорйадШк, Э1д. Όίκ. 8сЕ, 56, 3551-3558 (2011)). Лечение меполизумабом (анти-1Ь-5) характеризуется значительным снижением числа эозинофилов в гистологических образцах, но при этом не наблюдается значительного симптоматического улучшения по данным небольших (п=11) предварительных исследований (см. статью 81гаитапп А., Ап!1-т!сг1сикт-5 апНЬобу 1гса1тсп1 (тсроНхитаЬ) ш асйус сокторНШс оскорНадЮк: а гапботщсб, р1ассЬо-соп!го11сб, бонЫс-Ытб !па1, Си!., 59, 21-30 (2010)). Несмотря на то, что меполизумаб снижал число периферийных эозинофилов в 5 раз, в образцах биопсии число эозинофилов снижалось только в 2 раза (например, снижение хемотаксиса), при этом у пациентов наблюдались высокие уровни периферийного эотаксина или аутоантител к антителам против 1Ь-5 (А. 8!гаитапп, Апйт!сг1сикт-5 апйЬобу ТгсаТтсп! (тсроНхитаЬ) т ас!1ус сокторНШс оскорйадШк: а гапбоинксД р1ассЬосоп!го11сб, бонЫс-ЬНпб 1па1, Си!., 59, 21-30 (2010)). Полученные данные существенно ограничивают применение анти-1Е-5 для лечения ЕоЕ. От ЕоЕ страдают люди всех возрастных групп, при этом наблюдаются отягощенные клинические проявления, что вызывает озабоченность здравоохранения, таким образом лечение ЕоЕ представляет нереализованную потребность в медицине.

В норме эозинофилы обычно не обнаруживаются в эпителии пищевода, и значительный прогресс в понимании причин развития заболевания заключается в признании того, что ЕоЕ представляет собой воспалительное заболевание ТН2-типа (см. статью 8!гаитапп А., Ассуск 8.8., В1апсНагб С., СоШпк М.Н., ЕигиТа С.Т., Нпапо I., 8сНосрГсг А.М., 81топ Ό., 81топ Н.-И., РсШаТпс апб аби1! сокторЫНс скорНадШк: кнпНапНск апб ШЕЕсгспсск, А11сгду, 67, 477-490 (2012)). Учитывая все возрастающее признание существования указанного заболевания и центральной роли результатов биопсии в диагностике ЕоЕ, были проведены многочисленные исследования, и согласно обобщенным данным, представленным в литературе, в качестве основного диагностического маркера заболевания признается наличие эозинофилов в образцах биопсии. Указанная патофизиология, в целом, характерна как для взрослых, так и для детей с диагнозом ЕоЕ, несмотря на то, что могут наблюдаться некоторые различия в Т-клеточном компоненте заболевания. Несмотря на то, что клетки-маркеры Т12 играют определенную роль в развитии заболевания, среди ключевых факторов, ответственных за мобилизацию эозинофилов в пищевод, наиболее выраженную роль играет путь эотаксина-3 (ССР3 и ССБ26). Было установлено, что эффекторная функция эозинофилов связана с доказательством прямого разрушения эпителия пищевода. Дегрануляция эозинофилов приводит к высвобождению эозинофильного катионного белка и эозинофильной пероксидазы, при этом они оба оказывают цитотоксические эффекты, а также принимают участие в процессе существенной ремодуляции пищевода у пациентов, страдающих от ЕоЕ. Принимая во внимание важную роль эозинофилов в развитии ЕоЕ, передачу сигналов непосредственно через путь эотаксина-3, а также четкую роль ССК.3 в хемотаксисе эозинофилов, в литературе, посвященной взаимосвязи мишеней для лечения ЕоЕ, в основном приводятся данные в отношении антагониста ССК.3. Данные, полученные в ходе испытаний с участием людей, впервые свидетельствуют о способности соединений формулы 1 предотвращать изменение формы эозинофилов в зависимости от дозы и длительности лечения (неопубликованные данные). Подавление изменения формы эозинофилов представляет косвенный метод измерения активации эозинофилов и ингибирования активности эотаксина. Следовательно, можно предположить, что системно доступное

- 6 032263 соединение типа соединений формулы 1 будет снижать число эозинофилов при ЕоЕ, снижать тяжесть воспаления, а также будет способствовать улучшению симптомов при ЕоЕ, т.е. в области медицины, в которой существует высокая потребность в эффективном лечении.

Кроме того, можно ожидать, что соединения формулы 1 могут проявлять эффективность при лечении и других воспалительных заболеваний, выбранных из эозинофильного гастроэнтерита (например, эозинофильного гастрита и эозинофильного энтерита), гиперэозинофильного синдрома и синдрома Черджа-Стросса, так как каждое их них ассоциировано эозинофильным воспалением. Можно также ожидать, что профилактику хемотаксиса эозинофилов в пораженных тканях можно использовать для устранения основных причин, приводящих к воспалению и повреждению тканей.

Рекомендуемые дозировки.

Диапазон доз соединения формулы 1 обычно находится в диапазоне от 100 до 1000 мг, предпочтительно от 200 до 900 мг, от 300 до 900 мг, или от 350 до 850 мг, или от 390 до 810 мг. Для его введения можно использовать одну или две таблетки, предпочтительно две таблетки, при этом суточная пероральная доза может составлять 100, 200, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900 мг, предпочтительно 350, 400, 450, 750, 800, 850 мг.

Для введения соединения в указанном диапазоне доз можно вводить одну таблетку или две таблетки, предпочтительно две таблетки, каждая из которых содержит половину дозы.

Активный ингредиент можно вводить до трех раз в день, предпочтительно один или два раза в день. Предпочтительные максимальные дозы составляют 400 или 800 мг.

Примеры

Таким образом, в настоящем изобретении предлагается применение соединений формулы 1 для лечения заболеваний, выбранных из назального полипоза и эозинофильного эзофагита (ЕоЕ). В соответствии с представленными выше причинами это обусловлено способностью соединения ингибировать рецептор ССК3. Значения Κι соединений формулы 1 (взаимодействие эотоксина-1 человека и рецептора ССК3 человека) представлены ниже в таблице.

Термин активность, использованный в данном контексте, обозначает, что соединение проявляет ингибирующую активность по данным, описанным выше, на 50% при концентрации 1 мкМ или более. Полученные результаты указывают на то, что активность соединений связана с ингибированием активности рецептора ССК3.

Типичные соединения формулы 1 можно синтезировать, как описано в заявке ШО 2010115836, которая включена в полном объеме в настоящее описание в качестве ссылки. Соли соединений, указанных в качестве примеров, можно получить при кристаллизации свободных оснований из раствора, содержащего НС1. Предпочтительными являются дигидрохлориды соединений 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10, указанных в качестве примеров.

- 7 032263

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение соединения формулы 1

- 8 032263 где К¹ обозначает Н, С1-Сбалкил, С₀-С₄алкил(С₃-С₆)циклоалкил, С1-С₆галогеналкил,

К² обозначает Н, С₁-С₆алкил,

X обозначает анион, выбранный из группы, включающей хлорид или ¹/₂ дибензоилтартрат,

_) равен 1 или 2, для лечения заболевания, выбранного из назального полипоза; эозинофильного эзофагита; эозинофильного гастроэнтерита; гиперэозинофильного синдрома и синдрома Черджа-Стросса.
2. Применение по п.1, где

К¹ обозначает Н, С₁-С₆алкил,

К² обозначает Н, С₁-С₆алкил,

X обозначает анион, выбранный из группы, включающей хлорид или ¹/₂ дибензоилтартрат, _) равен 1 или 2.
3. Применение по п. 1 или 2, где

К¹ обозначает Н, метил, этил, пропил, бутил,

К² обозначает Н, метил, этил, пропил, бутил,

X обозначает анион, выбранный из группы, включающей хлорид или ¹/₂ дибензоилтартрат, предпочтительно хлорид,

_) равен 1 или 2, предпочтительно 2.
4. Применение по любому из пп.1-3, где

К¹ обозначает Н, метил, этил, пропил, бутил,

К² обозначает Н, метил,

X обозначает анион, выбранный из группы, включающей хлорид или ¹/2 дибензоилтартрат, предпочтительно хлорид,

_) равен 1 или 2, предпочтительно 2.
5. Применение по любому из пп.1-4, где

К¹ обозначает Н, метил,

К² обозначает Н, метил,

X обозначает анион, выбранный из группы, включающей хлорид или ¹/2 дибензоилтартрат, предпочтительно хлорид,

_) равен 1 или 2, предпочтительно 2.
6. Применение по любому из пп.1-5, где X обозначает хлорид.
7. Применение по любому из пп.1-6, где _) равен 2.
8. Применение по любому из пп.1-7 для лечения заболевания, выбранного из назального полипоза и эозинофильного эзофагита.
9. Применение соединения, определенного в любом из пп.1-7, для лечения эозинофильного гастроэнтерита, выбранного из эозинофильного гастрита и эозинофильного энтерита.