RS60665B1

RS60665B1 - Upotreba inhibitora ccr3

Info

Publication number: RS60665B1
Application number: RS20200868A
Authority: RS
Inventors: Michael Chadham Nivens; Thierry Bouyssou; Rolf Goeggel; Peter Seither
Original assignee: Alkahest Inc
Priority date: 2012-04-03
Filing date: 2013-04-02
Publication date: 2020-09-30
Also published as: PT2833884T; EP4389217A2; US20200375971A1; ES2811554T3; HUE051648T2; HRP20201165T1; SMT202000499T1; IL234262A; US20160081998A1; EP2833884B1; AU2013245027B2; EP3763369B1; KR20200044988A; NZ628882A; US20130261153A1; CA2869269C; EP2833884A1; PH12014502239A1; ES2987267T3; EP3763369A1

Description

Opis

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na inhibitore CCR3 formule 1,

u kojima

R1 je H, C1-6-alkil, C0-4-alkil-C3-6-cikloalkil, C1-6-haloalkil;

R2 je H, C1-6-alkil;

X je anjon izabran iz grupe koja se sastoji od hlorida ili 1⁄2 dibenzoiltartarata

j je 1 ili 2.

za upotrebu kao lek za lečenje bolesti izabranih od nazalne polipoze, eozinofilnog ezofagitisa, eozinofilnog gastroenteritisa (npr. eozinofilnog gastritisa i eozinofilnog ententeritisa), hipereozinofilnog sindroma i Churg Strauss-ovog sindroma.

OSNOVA PRONALASKA

[0002] Hemokini su hemotaktički citokini, molekulske težine 6-15 kDa, koji se oslobađaju iz širokog niza različitih ćelija za privlačenje i aktivaciju, pored ostalih ćelijskih tipova, makrofaga, T i B limfocita, eozinofila, bazofila i neutrofila (prikaz u Luster, New Eng. J Med., 338, 436-445 (1998); Rollins, Blood, 90, 909-928 (1997); Lloyd, Curr. Opin. Pharmacol., 3, 443-448 (2003); Murray, Current Drug Targets., 7, 579-588 (2006); Smit, Eur J Pharmacol., 533,277-88 (2006)

[0003] Postoje dve glavne klase hemokina, CXC i CC, u zavisnosti od toga da li su prva dva cisteina u aminokiselinskoj sekvenci razdvojena jednom aminokiselinom (CXC) ili su jedan pored drugog (CC). CXC hemokini, kao što su interleukin-8 (IL-8), neutrofil-aktivacioni protein-2 (NAP2) i protein stimulatorne aktivnosti na rast melanoma (MGSA) su hemotaktički primarno za neutrofile i T limfocite, dok su CC hemokini, kao što su RANTES, MIP-la, MIP-1, hemotaktički proteini monocita (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 i MCP-5) i eotaksini (-1,-2 i -3) hemotaktički za, pored ostalih ćelijskih tipova, makrofage, T limfocite, eozinofile, mastocite, dendritske ćelije i bazofile. Takođe postoje hemokini limfotaktin-1, limfotaktin-2 (oba C hemokina) i fraktalkin (CXXXC hemokin) koji ne pripadaju nijednoj od glavnih podfamilija hemokina.

[0004] Hemokini se vezuju za specifične receptore na ćelijskoj površini koji pripadaju familiji G-protein-spojenih sedam-transmembranskih-domen proteina (prikaz u Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994); Murphy, Pharmacol Rev., 54 (2):227-229 (2002); Allen, Annu. Rev. Immunol., 25, 787-820 (2007)) koji su označeni terminom "receptori hemokina." Posle vezivanja svojih srodnih liganada, receptori hemokina prenose intracelularni signal preko povezanih trimernih G proteina, rezultujući u, pored drugih odgovora, brzom povećanju u koncentraciji intracelularnog kalcijuma, aktivaciji G-proteina, promenama u ćelijskom obliku, povećanoj ekspresiji ćelijskih adhezionih molekula, degranulaciji, stimulaciji ćelijske migracije, preživljavanju i proliferaciji. Postoje najmanje jedanaest humanih receptora za hemokin koji se vezuju ili daju odgovor na CC hemokine sa sledećim karakterističnim obrascima: CCR-1 (ili "CKR-1" ili "CC-CKR-1") [MIP-la, MCP-3, MCP-4, RANTES] (Ben-Barruch, et al., Cell, 72, 415-425 (1993), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR-2A i CCR-2B (ili "CKR-2A"/"CKR-2B" ili "CC-CKR-2A"/"CC-CKR-2B") [MCP-1, MCP2, MCP-3, MCP-4, MCP-5] (Charo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2752-2756 (1994), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR3 (ili "CKR- 3" ili "CC-CKR-3") [eotaksin-1, eotaksin-2, RANTES, MCP-3, MCP-4] (Combadiere, et al., J. Biol. Chem., 270, 16491-16494 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR-4 (ili "CKR-4" ili "CC-CKR-4") [TARC, MIP-la, RANTES, MCP-1] (Power et al., J. Biol. Chem., 270, 19495-19500 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR-5 (ili "CKR-5" ili "CCCKR-5") [MIP-la, RANTES, MIP-lp] (Sanson, et al., Biochemistry, 35, 3362-3367 (1996)); CCR-6 (ili "CKR-6" ili "CC-CKR-6") [LARC] (Baba et al., J. Biol. Chem., 272, 14893-14898 (1997)); CCR-7 (ili "CKR-7" ili "CCCKR- 7") [ELC] (Yoshie et al., J. Leukoc. Biol. 62, 634-644 (1997)); CCR-8 (ili "CKR-8" ili "CC-CKR-8") [1-309, TARC, MIP-1p] (Napolitano et al., J. Immunol., 157, 2759-2763 (1996), Bernardini et al., Eur. J. Immunol., 28, 582-588 (1998)); CCR-10 (ili "CKR-10" ili "CC-CKR-10") [MCP-1, MCP-3] (Bonini et al, DNA and Cell Biol., 16, 1249-1256 (1997)); i CCR31 (ili "CKR-11" ili "CC-CKR-11") [MCP-1, MCP-2, MCP-4](Schweickart et al., J Biol Chem, 275 9550-9556 (2000)).

[0005] Pored sisarskih receptora za hemokin, Decoy receptori CCX-CKR, D6 i DARC/Duffy kao i proteini eksprimirani od strane sisarskih citomegalovirusa, herpes virusa i poksvirusa, ispoljavaju osobine vezivanja receptora za hemokin (prikaz u Wells and Schwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741-748 (1997); Comerford, Bioessays., 29(3):237-47 (2007)). Humani CC hemokini, kao što su RANTES i MCP-3, mogu da izazovu brzu mobilizaciju kalcijuma preko ovih virusno kodiranih receptora. Ekspresija receptora može biti popustljiva za infekciju omogućavanjem subverzije normalnog imunog sistema i odgovora na infekciju. Dodatno, humani receptori za hemokin, kao što su CXCR-4, CCR2, CCR3, CCR5 i CCR8, mogu da deluju kao koreceptori za infekciju sisarskih ćelija mikrobima kao, na primer, virusima humane imunodeficijencije (HIV).

[0006] Receptori za hemokin su uključeni kao važni posrednici inflamatornih, infektivnih i imunoregulatornih poremećaja i bolesti, uključujući astmu i alergijske bolesti, kao i autoimune patologije kao što su reumatoidni artritis, Grave-ova bolest, hronična opstruktivna bolest pluća i ateroskleroza. Na primer, receptor CCR3 za hemokin je eksprimiran pored ostalih na eozinofilima, bazofilima, TH2 ćelijama, alveolarnim makrofagama, mastocitima, epitelijalnim ćelijama, ćelijama mikroglije, astrocitima i fibroblastima. CCR3 ima ključnu ulogu u privlačenju eozinofila na mesta alergijske inflamacije i u kasnijoj aktivaciji ovih ćelija. Ligandi hemokina za CCR3 indukuju brzo povećanje u koncentraciji intracelularnog kalcijuma, povećanu GTP izmenu G-proteina, povećanu fosforilaciju ERK, pojačanu internalizaciju receptora, promenu oblika eozinofila, povećanu ekspresiju ćelijskih adhezionih molekula, ćelijsku degranulaciju i stimulaciju migracije. Prema tome, sredstva koja inhibiraju receptore za hemokin bila bi korisna kod takvih poremećaja i bolesti. Pored toga, sredstva koja inhibiraju receptore za hemokin takođe bi bila korisna kod infektivnih bolesti kao što je preko blokiranja infekcije ćelija koje eksprimiraju CCR3 HIV-om ili u prevenciji manipulacije imunih ćelijskih odgovora virusima kao što su citomegalovirusi.

[0007] Prema tome, CCR3 je važno ciljno mesto i antagonizam CCR3 će verovatno biti efikasan u lečenju inflamatornih, eozinofilnih, imunoregulatornih i infektivnih poremećaja i bolesti (Wegmann, Am J Respir Cell Mol Biol., 36(1):61-67 (2007); Fryer J Clin Invest., 116(1):228-236 (2006); De Lucca, Curr Opin Drug Discov Devel., 9(4):516-524 (2006).

[0008] Nađeno je i otkriveno u WO 2010 115836 da su supstituisani piperidini formule 1 visoko pogodni kao antagonisti CCR3, koji imaju manje sporednih efekata, npr. inhibiciju norepinefrina (NET), dopamina (DAT) ili transportera ponovnog preuzimanja serotonina (5-HTT) kao što je opisano u Watson PS, Bioorg Med Chem Lett., 16(21):5695-5699 (2006), ili inhibiciju 5HT2A, 5HT2C ili receptora dopamina D2 kao što je opisano u De Lucca, J Med Chem., 48(6):2194-2211(2005), ili inhibiciju hERG kanala kao što je opisano u De Lucca, Curr Opin Drug Discov Devel., 9(4):516-524 (2006), ili inhibiciju alfalB adrenergičkog receptora.

[0009] Iznenađujuće je sada nađeno, da su jedinjenja formule 1 korisna za lečenje bolesti izabranih od nazalne polipoze i eozinofilnog ezofagitisa.

[0010] Slično, jedinjenja formule 1 su korisna za lečenje drugih bolesti izabranih od eozinofilnog gastroenteritisa (npr. eozinofilnog gastritisa i eozinofilnog enteritisa), hipereozinofilnog sindroma i Churg Strauss-ovog sindroma.

OPIS PRONALASKA

[0011] Cilj predmetnog pronalaska su jedinjenja formule 1

u kome

R1 je H, C1-6-alkil, C0-4-alkil-C3-6-cikloalkil, C1-6-haloalkil;

R2 je H, C1-6-alkil;

j je 1 ili 2;

za upotrebu kao lek za lečenje bolesti izabranih od nazalne polipoze, eozinofilnog ezofagitisa, eozinofilnog gastroenteritisa (npr. eozinofilnog gastritisa i eozinofilnog enteritisa), hipereozinofilnog sindroma i Churg Strauss-ovog sindroma.

[0012] Poželjna su jedinjenja formule 1 u kojoj

R1 je H, C1-6-alkil;

R2 je H, C1-6-alkil;

j je 1 ili 2.

[0013] Poželjna su jedinjenja formule 1 u kojoj

R1 je H, metil, etil, propil, butil;

R2 je H, metil, etil, propil, butil;

X je anjon izabran iz grupe koja se sastoji od hlorida ili 1⁄2 dibenzoiltartarata, poželjno hlorida; j je 1 ili 2, poželjno 2.

[0014] Poželjna su jedinjenja formule 1 u kojoj

R1 je H, metil, etil, propil, butil;

R2 je H, metil;

[0015] Poželjna su jedinjenja formule 1 u kojoj

R1 je H, metil;

R2 je H, metil;

[0016] Pored toga, poželjna su jedinjenja prema primerima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 iz tabele niže kao di-hidrohlorid. Na taj način, poželjno, X je hlorid i poželjno j je 2. Poželjna su jedinjenja formule 1 za upotrebu kao lek za lečenje bolesti izabranih od nazalne polipoze i eozinofilnog ezofagitisa.

[0017] Sledeći aspekt pronalaska je upotreba jedinjenja formule 1 za lečenje bolesti izabranih od nazalne polipoze, eozinofilnog ezofagitisa, eozinofilnog gastroenteritisa (npr. eozinofilnog gastritisa i eozinofilnog enteritisa), hipereozinofilnog sindroma i Churg Strauss-ovog sindroma, poželjno nazalne polipoze i eozinofilnog ezofagitisa.

[0018] Sledeći aspekt pronalaska je upotreba jedinjenja formule 1 za proizvodnju leka za lečenje bolesti izabranih od nazalne polipoze, eozinofilnog ezofagitisa, eozinofilnog gastroenteritisa (npr. eozinofilnog gastritisa i eozinofilnog enteritisa), hipereozinofilnog sindroma i Churg Strauss-ovog sindroma, poželjno nazalne polipoze i eozinofilnog ezofagitisa.

KORIŠĆENI TERMINI I DEFINICIJE

[0019] Termini koji nisu ovde posebno opisani trebalo bi da imaju značenja koja bi im dali stručnjaci iz date oblasti tehnike u svetlu otkrića i konteksta. Kao što je korišćeno u specifikaciji, međutim, osim ukoliko je naznačeno suprotno, sledeći termini imaju naznačeno značenje i sledeće konvencije su uzete u obzir.

[0020] U grupama, radikalima ili grupama definisanim niže, broj atoma ugljenika je često naznačen pre grupe, na primer, C1-6-alkil označava alkil grupu ili radikal koji ima 1 do 6 atoma ugljenika. Uopšteno, za grupe koje sadrže dve ili više podgrupa, prva imenovana podgrupa je tačka vezivanja radikala, na primer, supstituent "C1-3-alkil-aril" označava aril grupu koja je vezana za C1-3-alkil-grupu, pri čemu je poslednja navedena grupa vezana za jezgro ili za grupu za koju je vezan supstituent.

[0021] U slučaju gde je jedinjenje predmetnog pronalaska prikazano u obliku hemijskog naziva i kao formula u slučaju bilo kave nesaglasnosti, formula će biti odlučujuća. Zvezdica može biti korišćena u pod-formulama da bi se naznačila veza koja je povezana sa jezgrom kao što je definisano.

[0022] Osim ukoliko je drugačije naznačeno, u specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, data hemijska formula ili naziv će obuhvatati tautomere i sve stereo, optičke i geometrijske izomere (npr. enantiomere, diastereomere, E/Z izomere itd...) i njihove racemate kao i smeše u različitim proporcijama posebnih enantiomera, smeša diastereomera ili smeša bilo kog od gore navedenih oblika gde takvi izomeri i enantiomeri postoje, kao i soli, uključujući njihove farmaceustki prihvatljive soli i njihove solvate kao što su na primer hidrati uključujući solvate slobodnih jedinjenja ili solvata soli jedinjenja.

[0023] Termin "C1-n-alkil", gde je n ceo broj od 2 do n, bilo pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim radikalom označava acikličan, zasićeni, granati ili linearni ugljovodonični radikal sa 1 do n C atoma. Na primer, termin C1-5-alkil obuhvata radikale H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3CCH( CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3CCH( CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- i H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.

[0024] Termin "C1-n-haloalkil", gde je n ceo broj od 2 do n, bilo pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim radikalom označava aciklični, zasićeni, granati ili linearni ugljovodonični radikal sa 1 do n C atoma u kome su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni atomom halogena izabranim od fluora, hlora ili broma, poželjno fluora i hlora, naročito poželjno fluora. Primeri obuhvataju: CH2F, CHF2, CF3.

[0025] Termin "C3-n-cikloalkil", gde je n ceo broj od 4 do n, bilo pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim radikalom označava cikličan, zasićeni, negranati ugljovodonični radikal sa 3 do n C atoma. Na primer, termin C3-7-cikloalkil obuhvata ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.

DETALJI PRONALASKA

[0026] Suva degeneracija makule povezana sa starenjem (dAMD) je progresivna hronična bolest koja pogađa centralnu mrežnjaču i vodeći je uzrok gubitka vida kod starijih osoba širom sveta. Suva AMD je uznapredovali oblik AMD povezan sa akumulacijom drusena koje dovodi do regiona geografske atrofije, koji kada obuhvataju makulu, izazivaju razorni gubitak centralnog vida. Iako je tačan mehanizam nepoznat, pacijenti sa suvom AMD često napreduju do wAMD preko procesa posredovanog infiltracijom makrofaga u mrežnjaču koji stimuliše oslobađanje pro-angiogenih faktora i izaziva neovaskularizaciju.

[0027] Vlažna degeneracija makule povezana sa starenjem (wAMD) je oblik uznapredovale AMD koji je okarakterisan neovaskularizacijom horoida koji konačno cepa bruch-ovu membranu, prekida mrežnjaču i izaziva vaskularno curenje i edem u makularnom regionu na taj način izazivajući iznenadni gubitak centralnog vida. Tretman u okviru standarda nege ciljno deluje na VEGF-A, iako približno jedna trećina još uvek napreduje uprkos terapiji. Pore toga, toksičnost za mrežanjaču je pokazana zajedno sa kontinuiranom ili visokom dozom anti-VEGF terapije. Na taj način, poželjna je strategija tretmana sa specifičnijim ciljnim delovanjem na CNV. Ekspresija oba CCR3 i njegovih liganada specifično je vezana za patofiziologiju ove bolesti. Pored toga, antagonizam CCR3 preko NCE ili NBE pristupa je obezbedio dodatan potporni dokaz u prekliničkim ispitivanjima za ulogu blokade CCR3 kao potencijalnog leka za ovu bolest. Preklinički dokazi sugerišu da su jedinjenja formule 1 potpuno efikasna u prevenciji neovaskularizacije indukovane laserom u mišjim farmakološkim modelima.

[0028] Retinopatija kod prevremeno rođenih (ROP) je očna bolest koja pogađa prevremeno rođene bebe koje su primale intenzivnu neonatalnu negu kao rezultat prevremenog rođenja. Veruje se da oba, toksičnost kiseonika i lokalna hipoksija doprinose razvoju ROP. Patofiziologija koja je u osnovi ove bolesti je ta da hipksični uslovi dovode do stimulacije proangiogenih faktora koji izazivaju dezorganizovani rast krvnih sudova koji rezultuje u pojavi ožiljaka i ablaciji mrežnjače. Iako ROP može biti blagog intenziteta i potpuno se oporavlja bez terapeutske intervencije, ona može dovesti do trajnog slepila kod ozbiljnih slučajeva. Tačan uzrok bolesti je nepoznat, ali vodeće hipoteze su da dopunski kiseonik izaziva lokalnu hipoksiju mrežnjače preko vazokonstrikcije koja pokreće neovaskularizaciju, ili su normalni vaskularni procesi oslabljeni dopunskim kiseonikom, ali kada je iznenada uklonjen izaziva brzu proliferaciju vaskularne i fibrovaskularne bolesti. Trenutne terapije obuhvataju kako hirurške tako i terapeutske intervencije kod bolesti u njenom teškom obliku. Hirurška terapija može da obuhvata serklaž i/ili vitrektomiju za ablaciju mrežnjače. Fotokoagulacija indukovana laserom je međutim glavna potpora tretmana ROP trenutno.

[0029] Okluzija centralne vene mrežnjače (CRVO) je stanje koje se javlja kao rezultat venske okluzije koja sprečava da krv sa manjkom kiseonika slobodno isteče iz vaskulature oka. Zbog ograničenja u protoku krvi sa manjkom kiseonika, krv bogata u kiseoniku je inhibirana od dospevanja do površinskih slojeva mrežnjače i nastaje hipoksično stanje. Lokalna hipoksija izaziva to da površinski slojevi mrežnjače pokrenu proangiogene faktore. Oslobađanje ovih faktora doprinosi razvoju abnormalnog makularnog edema i neovaskularizacije.

[0030] Nazalna polipoza (NP) je hronična inflamatorna bolest gornjeg dela respiratornog trakta okarakterisana porastom upaljenog tkiva u nazalnoj šupljini i iako je tačna etiologija nepoznata, poznato je da ima prevalenciju između 1 do 5% odraslih (Settipane GA: Epidemiology of nasal polyps. Allergy Asthma Proc 1996, 17:231-236). NP tipično se javlja kod muškaraca 20 godina starosti ili starijih i izaziva nazalnu opstrukciju, hiposmiju i povratne infekcije sa značajno višim uticajem na kvalitet života od perenijalnog alergijskog rinitisa (Li et al., Characterizing T-Cell Phenotypes in Nasal Polyposis in Chinese Patients, J Investig Allergol Clin Immunol 2009; Vol.

19(4): 276-282). Objavljeno je da do jedne trećine svih pacijenata sa NP imaju astmu, međutim samo 7% pacijenata sa astmom imaju NP. Pretežni ćelijski tip uključen u NP su eozinofili, iako su neutrofili pretežni ćelijski tip koji se nalazi kod NP na dalekom istoku (Amar YG, Frenkiel S, Sobol SE: Outcome analysis of endoscopic sinus surgery for chronic sinusitis in patients having Samter’s triad. J Otolaryngol 2000, 29:7-12). Poznato je da Samnter-ova trijada (polipoza, astma i prekomerna osetljivost na aspirin) sadrži 10% svih NP i verovatno su to oni sa najvišim stopama recidiva (Naclerio et al., Medical and Surgical Management of nasal Polyps, Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2001, 9:27-36).

[0031] Tretman nazalnim kortikosteroidima (nCS) sa lokalnim dejstvom je trenutno opcija koja je prva linija tretmana i pokazao je skroman uspeh. Razlog za nedostatak odgovora sa nazalnim steroidima je rezultat uzroka koji su u osnovi nastanka polipa koji nemaju odgovor na steroide (npr. cistična fibroza ili cilijarna diskinezija), ali možda je dodatno ograničenje kliničke koristi tretmana NP visok stepen nazalne opstrukcije koja ograničava intranazalnu distribuciju (Hellquist HB. Nasal polyps update. Histopathology. Allergy Asthma Proc. 1996;17:237-42). Dugotrajan tretman NP oralnim sistemskim kortikosteroidima (OCS) je efikasan, ali nije široko prihvaćen zbog poznatih sporednih efekata. Međutim OCS se često koriste pre operacije ili početka tretmana sa intranazalnim steroidima za smanjenje polipa za operaciju ili povećanje intranazalne isporuke nCS. Pacijenti koji su neresponsivni na medicinski tretman zahtevaće hirurški tretman gde se nazalni polipi uklanjaju, a mora da se nastavi hroničan tretman nazalnim steroidima da bi se izbegao povratak NP. Posebna podgrupa pacijenata ima veoma visoku verovatnoću za povratak bolesti, a to su pacijenti sa intolerancijom na aspirin, gljivičnim sinuzitisom, astmom ili cističnom fibrozom. Zbog visokog uticaja na kvalitet života (npr. potpuni gubitak olfaktorne funkcije kod teške NP), neimpresivne stope odgovora sa nCS, neželjeni profil sporednih efekata OCS i potreba za operacijom za teške ili neresponsivne slučajeve, smatra se da je kod NP visoka neispunjena medicinska potreba. Veza sa ciljnom bolešću – Histološka procena otkriva da nazalni polipi mogu biti podeljeni u 4 tipa: edematozni (eozinofilni), fibrotični (ne-eozinofilni), glandularni i atipični (Hellquist HB. Nasal polyps update. Histopathology. Allergy Asthma Proc. 1996; 17:237-42). Kod velike većine (80-90%) histoloških procena kod NP izvedenih do danas, etiologija NP je okarakterisana tako da ima snažnu eozinofilnu komponentu. Eozinofili započinju oštećenje tkiva oslobađanjem citotoksičnih supstanci kao što su glavni bazni protein, eozinofilni katjonski protein i autokrina proizvodnja hemokina koja nastavlja inflamatorne procese. U primarnoj literaturi hemotaktička potencija za eozinofiliju nije pripisana samo citokinima IL-1, IL-4, IL-5 i IL-8, već takođe i najvažnije hemokinima eotaksinu (CCL11) i RANTES (CCL5). Eotaksin i RANTES su poznati da prenose signale na eozinofilima preko CCR3, i pokazano je da dva dodatna eotaksina, i to eotaksin 2 (CCL24) i eotaksin 3 (CCL26) prenose signale skoro isključivo preko CCR3 receptora na eozinofilima. Procena nivoa eotaksina u nazalnim polipima otkrila je značajnu korelaciju između nivoa eotaksina i broja eozinofila u NP. Veza ciljne bolesti sa antagonistom CCR3 je prema tome obezbeđena u primarnoj literaturi i podaci dobijeni kod čoveka sa jedinjenjima formule 1 po prvi put pokazuju sposobnost da spreče promenu oblika eozinofila na način zavisan od doze i izlaganja (interni podaci). Inhibicija promene oblika eozinofila predstavlja surogat merenje aktivacije eozinofila i inhibicije aktivnosti eotaksina. Prema tome, sugerisano je da će sistemski dostupno jedinjenje kao što su jedinjenja formule 1 smanjiti brojeve eozinofila u NP, smanjiti inflamaciju i biti sposobno da postigne simptomatsko poboljšanje NP gde je identifikovana visoka medicinska potreba.

[0032] Eozinofilni ezofagitis (EoE) je hronična inflamatorna bolest jednjaka povezana sa Th2 koja trenutno pogađa najmanje 4 u 10,000 individua (Noel RJ, Putnam PE, Rothenberg ME. Eosinophilic esophagitis. N Engl J Med. 2004; 351:940-941). Dijagnostička incidenca je dramatično povećana od 2000., paralelno sa povećanjem u endoskopskim procedurama (Prasad et al: Epidemiology of Eosinophilic Esophagitis over 3 Decades in Olmstead County, Minnesota. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009, 7: 1055-1061). Obeležja bolesti tipično obuhvataju disfagiju, zaostajanje bolusa hrane u jednjaku, bol u grudima i nerešenu gorušicu uprkos terapiji visokom dozom inhibitora protonske pumpe. Približno jedna trećina pacijenata sa EoE će zahtevati endoskopsko uklanjanje zaostalog bolusa hrane i pedijatrijske studije EoE su pokazale da se hronična priroda EoE manifestuje u bihejvioralnim promenama u navikama ishrane. Primarna dijagnoza je prezentacija sa disfagijom povezana sa histološkom procenom endoskopskih biopsija gde se >15 eozinofila beleži po polju visoke snage u epitelijumu jednjaka. Tretman za EoE obično obuhvata nekoliko kura visoke doze inhibitora protonske pumpe s obzirom na to da je početna pogrešna dijagnoza GERD česta. Pošto je EoE potvrđen preko endoskopije kod pacijenata koji su neresponsivni na PPI, tretman sa tri D se smatra standardom nege (Drugs, Diet, and esophageal dilation – lekovi, ishrana i dilatacija jednjaka). Najčešće korišćeni lek je flutikazon iCS koji se guta (440 ug dva puta na dan), iako trenutno nema odobrene terapije za EoE. Histološke razlike između proksimalnog i distalnog jednjaka ukazuju na to da se suboptimalno taloženje javlja sa progutanim flutikazonom. Iako su stope odgovora obično veće od 50%, visoke stope povratka bolesti posle prestanka terapije ukazuju na to da je EoE hronično stanje (Straumann A, Aceves SS, Blanchard C, Collins MH, Furuta GT, Hirano I, Schoepfer AM, Simon D, Simon H-U. Pediatric and adult eosinophilic esophagitis: similarities and differences. Allergy 2012; 67: 477-490). Ispitivanja sa LTA i anti TNF-a terapije nisu proizvela primetno poboljšanje u terapiji (A. J. Lucendo et al., Montelukast Was Inefficient in Maintaining Steroid-Induced Remission in Adult Eosinophilic Esophagitis Dig Dis Sci (2011) 56:3551-3558). Terapija sa mepolizumabom (anti IL-5) pokazala je značajno smanjenje u histološkim brojevima eozinofila, ali nije uspela da pokaže značajno simptomatsko poboljšanje u maloj (n=11)

1

eksploratornoj studiji (Straumann A, Anti-interleukin-5 antibody treatment (mepolizumab) in active eosinophilic oesophagitis: a randomised, placebo-controlled, double-blind trial, Gut 2010; 59:21-30). Iako je mepolizumab snizio periferne eozinofile 5 puta, smanjenje d od samo 2 puta je postojalo u eozinofilima dobijenim prilikom biopsije (npr. hemotaksično curenje) i pacijenti su imali značajno više nivoe perifernog eotaksina ili auto-antitela u odnosu na anti IL-5 antitela (A Straumann, Anti-interleukin-5 antibody treatment (mepolizumab) in active eosinophilic oesophagitis: a randomised, placebo-controlled, double-blind trial, Gut 2010; 59:21-30). Ovi nalazi predstavljaju prepreke za terapiju sa anti IL-5 kod EoE. EoE pogađa sve uzraste sa značajnim simptomatskim opterećenjem i opterećenjem za zdravstveni sistem, i predstavlja visoku neispunjenu medicinsku potrebu. Veza sa ciljnom bolešću – Eozinofili se normalno nalaze u epitelu jednjaka, i prepoznavanje EoE kao inflamatorne bolesti Th2 tipa bio je veliki korak ka razumevanju bolesti (Straumann A, Aceves SS, Blanchard C, Collins MH, Furuta GT, Hirano I, Schoepfer AM, Simon D, Simon H-U. Pediatric and adult eosinophilic esophagitis: similarities and differences. Allergy 2012; 67: 477-490). Imajući u vidu povećano prepoznavanje bolesti i centralnu ulogu biopsija u dijagnozi EoE, brojne studije su rezimirane u primarnoj literaturi koje ukazuju na to da su eozinofili primarni dijagnostički marker. Ova patofiziologija je generalno u skladu sa EoE kod odraslih i pedijatrijskim EoE, sa možda razlikama u T-ćelijskoj komponenti bolesti. Iako Th2 ćeijski tipovi imaju izvesnu ulogu, osa eotaksina-3 (CCR3 i CCL26) je najjače uključena time što predstavlja ključne faktore odgovorne za regrutovanje eozinofila do jednjaka. Pokazano je da je efektorna funkcija eozinofila spojena sa dokazom za direktnu destrukciju epitela jednjaka. Degranulacija eozinofila izaziva oslobađanje katjonskog proteina eozinofila i peroksidaze eozinofila, od kojih oba imaju citotoksične efekte i uključeni su u značajnom remodelovanju jednjaka zabeleženog kod pacijenata sa EoE. Imajući u vidu istaknutu ulogu eozinofila u EoE, prenos signala direktno preko ose eotaksina-3 i jasnu ulogu CCR3 u hemotaksi eozinofila, veza sa ciljnom bolešću, EoE sa antagonistom CCR3 je prema tome obezbeđena u primarnoj literaturi. Podaci dobijeni kod čoveka sa jedinjenjima formule 1 po prvi put pokazuju sposobnost da spreče promenu oblika eozinofila na način zavisan od doze i izlaganja (interni podaci). Inhibicija promene oblika eozinofila predstavlja surogat merenje aktivacije eozinofila i inhibiciju aktivnosti eotaksina. Prema tome sugerisano je da će sistemski dostupno jedinjenje kao što su jedinjenja formule 1 smanjiti brojeve eozinofila kod EoE, smanjiti inflamaciju i biti sposobno da postigne simptomatsko poboljšanje EoE gde je identikovana visoka medicinska potreba.

[0033] Dodatno, očekuje se da su jedinjenja formule 1 korisna kod dodatnih inflamatornih bolesti izabranih od eozinofilnog gastroenteritisa (npr. eozinofilnog gastritisa i eozinofilnog ententeritisa), hipereozinofilnog sindroma i Churg Strauss-ovog sindroma jer je svaka od ovih bolesti povezana sa eozinofilnom inflamacijom. Očekuje se da prevencija eozinofilne hemotakse u pogođenim tkivima rešava inflamaciju i oštećenje tkiva koji su u osnovi.

DOZE

[0034] Opseg doze jedinjenja formule 1 je obično između 100 i 1000 mg, naročito između 200 i 900 mg, 300 i 900 mg ili 350 i 850 mg ili 390 i 810 mg. Moguće je dati jednu ili dve tablete, poželjne su dve tablete za dnevnu dozu od od 100, 200, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900 mg, poželjno 350, 400, 450, 750, 800, 850.

[0035] Opseg doza može biti postignut sa jednom tabletom ili sa dve tablete; poželjno primenjuju se dve tablete, od kojih svaka sadrži polovinu doze.

[0036] Primena aktivnog sastojka može da se javi do tri puta na dan, poželjno jednom ili dva puta na dan. Posebne jačine doze su 400 mg ili 800 mg.

PRIMERI

[0037] Na taj način, predmetni pronalazak je usmeren na upotrebu jedinjenja formule 1 za lečenje bolesti izabranih od nazalne polipoze i eozinofilnog ezofagitisa (EoE). Prema obrazloženju datom u prethodnom tekstu, to je povezano sa sposobnošću jedinjenja da inhibira CCR3 receptor. Ki vrednosti za jedinjenja formule 1 (humani eotaksin-1 na humanom CCR3-receptoru) su prikazane u donjoj tabeli.

[0038] Kao što je ovde korišćena, "aktivnost" je određena tako da označava jedinjenje koje pokazuje inhibiciju od 50% u 1µM ili višu inhibiciju kada je merenje izvršeno u gore navedenim analizama. Takav rezultat je indikativan za intrinzičku aktivnost jedinjenja kao inhibitor aktivnosti CCR3 receptora.

[0039] Primeri jedinjenja formule 1 mogu biti sintetisani prema opisu WO 2010 115836. Soli ovih primera mogu biti formirane kristalizacijom slobodnih baza iz rastvora koji sadrži HCl. Poželjno, primeri 1, 23, 4, 5, 6, 7, 8, 9 i 10 su u obliku dihidrohlorida.

1

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule 1

u kome R1 je H, C1-6-alkil, C0-4-alkil-C3-6-cikloalkil, C1-6-haloalkil; R2 je H, C1-6-alkil; X je anjon izabran iz grupe koja se sastoji od hlorida ili 1⁄2 dibenzoiltartarata j je 1 ili 2; za upotrebu kao lek za lečenje bolesti izabranih od nazalne polipoze, eozinofilnog ezofagitisa, eozinofilnog gastroenteritisa (npr. eozinofilnog gastritisa i eozinofilnog enteritisa), hipereozinofilnog sindroma i Churg Strauss-ovog sindroma.
2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R1 je H, C1-6-alkil; R2 je H, C1-6-alkil; X je anjon izabran iz grupe koja se sastoji od hlorida ili 1⁄2 dibenzoiltartarata j je 1 ili 2.
3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačeno time što R1 je H, metil, etil, propil, butil; R2 je H, metil, etil, propil, butil; X je anjon izabran iz grupe koja se sastoji od hlorida ili 1⁄2 dibenzoiltartarata, poželjno hlorida; j je 1 ili 2, poželjno 2.
4. Jedinjenje za upotrebu prema jednom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time što R1 je H, metil, etil, propil, butil; R2 je H, metil; X je anjon izabran iz grupe koja se sastoji od hlorida ili 1⁄2 dibenzoiltartarata, poželjno hlorida; j je 1 ili 2, poželjno 2.
5. Jedinjenje za upotrebu prema jednom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačeno time što R1 je H, metil; R2 je H, metil; X je anjon izabran iz grupe koja se sastoji od hlorida ili 1⁄2 dibenzoiltartarata, poželjno hlorida; j je 1 ili 2, poželjno 2.
6. Jedinjenje za upotrebu prema jednom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačeno time što, X je hlorid.
7. Jedinjenje za upotrebu prema jednom od patentnih zahteva 1 to 6, naznačeno time što, j je 2.
8. Jedinjenje formule 1 prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 za upotrebu u lečenju bolesti izabranih od nazalne polipoze, eozinofilnog ezofagitisa, eozinofilnog gastroenteritisa (npr. eozinofilnog gastritisa i eozinofilnog enteritisa), hipereozinofilnog sindroma i Churg Straussovog sindroma.
9. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 8 za lečenje bolesti izabranih od nazalne polipoze i eozinofilnog ezofagitisa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1