WO2012128086A1 - 医療用接着剤 - Google Patents

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尚章 川上
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Sanyo Chemical Industries Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to a medical adhesive.
  • An object of the present invention is to provide a medical adhesive that is hard to be degraded and decomposed and is stable and has a low generation of carboxylic acid and aldehyde due to degradation and is safe.
  • the medical adhesive of the present invention comprises a polyisocyanate component (A) having a fluorine-containing non-aromatic polyisocyanate compound (A1) as an essential component and a polyol component (B) having a hydrophilic polyol (B1) as an essential component. ), And the chlorine content of the chlorine-containing organic compound is 0.005 weight based on the weight of the hydrophilic urethane prepolymer (UP).
  • the chlorine content of the chlorine-containing organic compound includes the following compounds (1) to (14), reaction products of compounds (1) and (B), reaction products of compounds (2) and (B), The gist is the total content of chlorine contained in the reaction product of the compounds (7) and (B) and the reaction product of the compounds (8) and (B).
  • Compound (1) A compound represented by the following general formula (I). In general formula (I), n represents an integer of 1 to 20. OCNCH 2 (CF 2 ) n CH 2 OCOCl (I)
  • Compound (2) A compound represented by the following general formula (II). In the general formula (II), n represents an integer of 1 to 20.
  • n represents an integer of 1 to 22.
  • Cl (CF 2 ) n Cl (X) Compound (11): A compound represented by the following general formula (XI). O (CH 2 CH 2 OCOCl) 2 (XI)
  • Compound (14) A compound represented by the following general formula (XIV). ClCH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 (XIV)
  • the medical adhesive of the present invention is excellent in stability because a cured product obtained by curing the medical adhesive is not easily degraded and decomposed over time. Furthermore, the medical adhesive of the present invention is highly safe because carboxylic acid and aldehyde are not generated.
  • the polyisocyanate component (A) contains the fluorine-containing non-aromatic polyisocyanate compound (A1) as an essential component, but the polyisocyanate compound (A2) does not contain a fluorine atom and the fluorine-containing aromatic polyisocyanate compound ( A3) or the like may be used in combination.
  • the fluorine-containing non-aromatic polyisocyanate compound (A1) include a fluorine-containing aliphatic diisocyanate (A11) having 3 to 24 carbon atoms, a fluorine-containing alicyclic diisocyanate (A12) having 8 to 21 carbon atoms, and 9 to 72 carbon atoms.
  • Fluorine-containing poly (3- to 6-valent) isocyanate (A13) and the like can be used.
  • Examples of the fluorine-containing aliphatic diisocyanate (A11) having 3 to 24 carbon atoms are those represented by OCN—Rf—NCO (Rf represents a perfluoroalkylene group having 1 to 22 carbon atoms) and OCN—CH 2 —. And those represented by Rf—CH 2 —NCO (Rf represents a perfluoroalkylene group having 1 to 20 carbon atoms) and the like.
  • Examples of OCN—Rf—NCO include difluoromethylene diisocyanate, perfluorodimethylene diisocyanate, perfluorotrimethylene diisocyanate, perfluorooctyl diisocyanate, and perfluoroeicosylene diisocyanate.
  • OCN—CH 2 —Rf—CH 2 —NCO bis (isocyanatomethyl) difluoromethane, bis (isocyanatomethyl) perfluoroethane, bis (isocyanatomethyl) perfluoropropane, bis ( Examples include isocyanatomethyl) perfluorobutane, bis (isocyanatomethyl) perfluoropentane, bis (isocyanatomethyl) perfluorohexane, and bis (isocyanatomethyl) perfluoroeicosane.
  • fluorine-containing alicyclic diisocyanate (A12) having 8 to 21 carbon atoms examples include diisocyanatoperfluorocyclohexane, bis (isocyanatomethyl) perfluorocyclohexane, bis (isocyanatomethyl) perfluorodimethylcyclohexane, and bis (isocyanato).
  • fluorine-containing poly (3- to 6-valent) isocyanate (A13) having 9 to 72 carbon atoms examples include the diisocyanate nurate, the diisocyanate adduct and tris (isocyanatotetrafluorocyclohexyl) methane.
  • the position of the isocyanate group in the fluorine-containing non-aromatic polyisocyanate compound (A1) is a position with less steric hindrance from the viewpoint of reactivity with the polyol component (B) and reactivity with blood, body fluids, and the like. It is preferably a terminal position with less steric hindrance.
  • the fluorine-containing non-aromatic polyisocyanate compound (A1) may be one type or a mixture of two or more types. Further, among the fluorine-containing non-aromatic polyisocyanate compound (A1), those having two isocyanate groups are preferable from the viewpoint that side reactions such as a crosslinking reaction hardly occur.
  • fluorine-containing non-aromatic polyisocyanate compound (A1) fluorine-containing non-aromatic polyisocyanate compound (A1) is preferable from the viewpoint of safety such as mutagenicity, and more preferably OCN—CH 2 —Rf—CH 2.
  • Examples of the polyisocyanate compound (A2) containing no fluorine atom include aliphatic polyisocyanates (A21) containing no fluorine atoms having 1 to 24 carbon atoms, and alicyclic polyisocyanates containing no fluorine atoms having 8 to 21 carbon atoms ( A22), an araliphatic polyisocyanate (A23) not containing a fluorine atom having 8 to 21 carbon atoms, an aromatic polyisocyanate (A24) not containing a fluorine atom having 8 to 21 carbon atoms, and a modified product thereof (A25) Is used.
  • Examples of the aliphatic polyisocyanate containing no fluorine atom (A21) include tetramethylene diisocyanate, hexamethylene diisocyanate (HDI), 2,2,4-trimethylhexamethylene diisocyanate, and lysine diisocyanate.
  • Examples of the alicyclic polyisocyanate (A22) containing no fluorine atom include isophorone diisocyanate (IPDI), dicyclohexylmethane-4,4′-diisocyanate (hydrogenated MDI), cyclohexylene diisocyanate and methylcyclohexylene diisocyanate (hydrogenated TDI). Etc.
  • IPDI isophorone diisocyanate
  • MDI dicyclohexylmethane-4,4′-diisocyanate
  • TDI methylcyclohexylene diisocyanate
  • Examples of the araliphatic polyisocyanate containing no fluorine atom include m- or p-xylylene diisocyanate (XDI) and ⁇ , ⁇ , ⁇ ′, ⁇ ′-tetramethylxylylene diisocyanate (TMXDI). .
  • aromatic polyisocyanate (A24) containing no fluorine atom examples include 1,3- or 1,4-phenylene diisocyanate (PDI), 2,4- or 2,6-tolylene diisocyanate (TDI), 2,4 ′. -Or 4,4'-diphenylmethane diisocyanate (MDI) and crude MDI.
  • PDI 1,4-phenylene diisocyanate
  • TDI 2,4- or 2,6-tolylene diisocyanate
  • MDI 4,4'-diphenylmethane diisocyanate
  • crude MDI crude MDI.
  • modified products (A25) include urethane modified products, isocyanurate modified products, allophanate modified products, biuret modified products, uretdione modified products, uretonimine modified products, and uretdione isocyanurate modified products.
  • Modified forms of HDI include urethane-modified HDI, carbodiimide-modified HDI, and trihydrocarbyl phosphate-modified HDI.
  • Modified forms of MDI include urethane-modified MDI, carbodiimide-modified MDI, modified forms of TDI, urethane-modified TDI, and carbodiimide-modified TDI. Is mentioned.
  • polyisocyanate compound (A2) which does not contain a fluorine atom may be one type or a mixture of two or more types.
  • polyisocyanate compounds (A2) from the reaction of the viewpoints such as aromatic polyisocyanates (A24) is preferably free of fluorine atom, more preferably a MDI and TDI.
  • aromatic polyisocyanates (A24) is preferably free of fluorine atom, more preferably a MDI and TDI.
  • aliphatic polyisocyanate (A21) containing no fluorine atom is preferred, and HDI is more preferred.
  • the content (% by weight) of (A2) is the fluorine-containing non-aromatic polyisocyanate compound (A1). Is preferably from 0.1 to 20, more preferably from 0.2 to 10, and particularly preferably from 0.3 to 5.
  • fluorine-containing aromatic polyisocyanate compound (A3) a fluorine-containing aromatic polyisocyanate in which part or all of the hydrogen atoms of the aromatic ring are substituted with fluorine atoms in the aromatic polyisocyanate (A24) not containing fluorine atoms. Isocyanate or the like is used.
  • the fluorine-containing aromatic polyisocyanate (A31) is obtained by substituting all hydrogens of the aromatic ring with fluorine, specifically 1,3- or 1,4-perfluorophenylene diisocyanate, 3, 5, Examples thereof include 6- or 3,4,5-trifluoro-2,4- or 2,6-tolylene diisocyanate, tetrafluoro-2,4′- or 4,4′-diphenylmethane diisocyanate.
  • the fluorine-containing aromatic polyisocyanate (A32) is obtained by substituting a part of hydrogen of an aromatic ring with fluorine.
  • trifluoromethyl-monofluoro-phenylene-1,3 or 1,4- Examples thereof include diisocyanate and 2,4′- or 4,4′-diphenyldifluoromethane diisocyanate.
  • the fluorine-containing aromatic polyisocyanate (A33) is obtained by substituting all hydrogens with fluorine, specifically, 2,4- or 2,6-perfluorotolylene diisocyanate and 2,4′- or 4 4,4'-perfluorodiphenylmethane diisocyanate and the like.
  • 1 type or 2 or more types of mixtures may be sufficient as a fluorine-containing aromatic polyisocyanate compound (A3).
  • fluorine-containing aromatic polyisocyanate compounds (A3) from the viewpoint of reactivity, etc., the fluorine-containing aromatic polyisocyanate (A31) in which at least part or all of the hydrogen atoms of the aromatic ring are substituted with fluorine atoms, and Fluorine-containing aromatic polyisocyanate (A33) is preferable, and fluorine-containing aromatic polyisocyanate (A33) is more preferable.
  • the content (% by weight) of (A3) is the same as that of the fluorine-containing non-aromatic polyisocyanate compound (A1). Based on the weight, it is preferably from 0.1 to 5, more preferably from 0.2 to 3, particularly preferably from 0.3 to 2.
  • the content (% by weight) of hydrolyzable chlorine in the polyisocyanate component (A) is preferably 0.05 or less, more preferably 0.04 or less, and still more preferably based on the weight of (A). 0.03 or less. If the content of hydrolyzable chlorine is within this range, even when irradiated with ⁇ -rays of around 25 kGy, which are indispensable as medical adhesives, for sterilization, it is difficult to color and the wet adhesive strength does not change easily. An agent can be provided.
  • the content (% by weight) of hydrolyzable chlorine in the medical adhesive is preferably 0.015 or less based on the weight of the hydrophilic urethane prepolymer (UP) from the viewpoint of colorability and wet adhesion. More preferably, it is 0.010 or less.
  • Hydrolyzable chlorine is a raw material (unreacted material) for producing polyisocyanates, intermediates and impurities, such as hydrogen chloride, phosgene, triphosgene, carbamyl chloride, chloroformate, benzyl chloride, carbodiimide and carbamoyl chloride. It is thought to be caused by The content of hydrolyzable chlorine is measured in accordance with JISK1603-3: 2007.
  • the polyol component (B) contains the hydrophilic polyol (B1) as an essential component, but may contain another polyol (B2) having low hydrophilicity.
  • the hydrophilic polyol (B1) contains an oxyethylene group, a polyol having an oxyethylene group content of 30 to 100% by weight based on the weight of (B1), and contains an oxyethylene group.
  • Polyester polyol (B1-2) obtained using polyether polyols (B1-1) and (B1-1) as essential components can be used.
  • the solubility parameter (SP value) of the hydrophilic polyol (B1) is preferably in the range of 7 to 17, more preferably 8 to 16, from the viewpoint of reactivity and adhesive strength.
  • the HLB of the hydrophilic polyol (B1) is preferably 4 to 20, more preferably 4.5 to 20, from the viewpoint of reactivity and adhesive strength.
  • HLB is an index indicating the balance between hydrophilicity and lipophilicity, and is described, for example, in “Introduction to Surfactants” (published by Sanyo Chemical Industries, Ltd., 2007, Takehiko Fujimoto), page 212. By the Oda method, it can be calculated from the ratio between the organic value and the inorganic value of the organic compound. HLB ⁇ 10 ⁇ inorganic / organic The organic value and the inorganic value for deriving HLB can be calculated by using the values in the table described in “Introduction of Surfactant” on page 213.
  • Examples of the polyether polyol (B1-1) containing an oxyethylene group include an ethylene oxide adduct to a compound having at least two active hydrogens, or ethylene oxide and an alkylene oxide having 1 to 8 carbon atoms (1,2- or 1). , 3-propylene oxide, 1,2-, 1,3-, 2,3- or 1,4-butylene oxide, styrene oxide, and the like).
  • the addition form may be random, block, or a combination thereof, but is preferably random from the viewpoint of adhesive strength.
  • the alkylene oxide having 3 to 8 carbon atoms is preferably 1,2-propylene oxide from the viewpoint of adhesive strength.
  • water, diol, 3 to 8 valent polyol, dicarboxylic acid, 3 to 4 polycarboxylic acid, monoamine, polyamine, polythiol and the like can be used as the compound having at least two active hydrogens.
  • a divalent hydrophilic polyol is obtained when a compound having two active hydrogens is used, and a trivalent or higher hydrophilic polyol is obtained when a compound having three or more active hydrogens is used.
  • diol examples include alkylene glycols having 2 to 30 carbon atoms (ethylene glycol, 1,2-propylene glycol, 1,3-propylene glycol, 1,4-butanediol, 1,6-hexanediol, octanediol, decanediol, Dodecanediol, tetradecanediol, neopentyl glycol, 2,2-diethyl-1,3-propanediol, etc.); alicyclic diols having 6 to 24 carbon atoms (1,4-cyclohexanedimethanol, hydrogenated bisphenol A, etc.) Bisphenols having 15 to 30 carbon atoms (such as bisphenol A, bisphenol F and bisphenol S); dihydroxybenzenes (such as catechol and hydroquinone) are used.
  • alkylene glycols having 2 to 30 carbon atoms ethylene glycol, 1,2-propylene glycol, 1,3-propylene
  • aliphatic polyhydric alcohols having 3 to 8 carbon atoms such as glycerin, trimethylolethane, trimethylolpropane, pentaerythritol, sorbitan, diglycerin, and sorbitol are used.
  • dicarboxylic acid examples include alkane dicarboxylic acids having 4 to 32 carbon atoms (such as succinic acid, adipic acid, sebacic acid, azelaic acid, sebacic acid, dodecanedicarboxylic acid, octadecanedicarboxylic acid, dodecyl succinic acid and octadecyl succinic acid); Alkene dicarboxylic acids having 4 to 32 (maleic acid, fumaric acid, citraconic acid, mesaconic acid, dimer acid, dodecenyl succinic acid and pentadecenyl succinic acid); aromatic dicarboxylic acids having 8 to 20 carbon atoms (phthalic acid, isophthalic acid) Acid, terephthalic acid, naphthalenedicarboxylic acid and the like).
  • alkane dicarboxylic acids having 4 to 32 carbon atoms such as succinic acid, adipic acid, sebacic
  • dicarboxylic acid anhydrides such as maleic anhydride and phthalic anhydride
  • lower alkyl (1 to 4 carbon atoms) esters such as methyl ester, ethyl ester, isopropyl ester and t-butyl ester
  • aromatic polycarboxylic acids having 9 to 20 carbon atoms are used as the tri- to tetravalent polycarboxylic acid.
  • polycarboxylic acid anhydrides such as trimellitic anhydride and pyromellitic anhydride
  • lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms
  • esters such as methyl ester, ethyl ester, and isopropyl ester
  • Monoamines include ammonia and aliphatic primary amines having 1 to 20 carbon atoms ⁇ alkylamines having 1 to 20 carbon atoms (such as methylamine, ethylamine, propylamine, hexylamine, dodecylamine and eicosylamine) ⁇ , carbon C 4-15 alicyclic amines (piperidine, aminocyclohexane, isophorone monoamine, 4-methylenedicyclohexane monoamine, etc.); C6-C15 aromatic ring-containing aliphatic amines (benzylamine, etc.), etc. are used.
  • polyamines examples include aliphatic polyamines having 2 to 18 carbon atoms (alkylene diamines having 2 to 12 carbon atoms (such as ethylenediamine, propylenediamine, trimethylenediamine, hexamethylenediamine, N, N′-diethylethylenediamine and undecylenediamine)) and polyamines.
  • Alkylene (2-6 carbon atoms) polyamines (diethylenetriamine, dipropylenetriamine, triethylenetetramine, pentaethylenehexamine, etc.), etc .; alicyclic polyamines having 4-15 carbon atoms (1,3-diaminocyclohexane, isophoronediamine and 4) , 4′-methylenedicyclohexanediamine, etc.]; heterocyclic polyamines having 4 to 15 carbon atoms (piperazine, N-aminoethylpiperazine, 1,4-diaminoethylpiperazine, N-aminoethylpyridine, etc.) It is used.
  • polythiol examples include dithiols having 2 to 24 carbon atoms (such as ethanedithiol, 1,4-butanedithiol, and 1,6-hexanedithiol), tri- to hexavalent polythiols having 5 to 3000 carbon atoms [trade name: Capcure 3800 ( Japan Epoxy Resin Co., Ltd.) and polyvinyl thiol etc.] are used.
  • the compound having at least two active hydrogens in addition to the above, amino acids, oxycarboxylic acids, amino alcohols, and the like can also be used.
  • the compound having at least two active hydrogens may be one kind or a mixture of two or more kinds.
  • the compound having at least two active hydrogens is preferably water and diol, more preferably water and alkylene glycol, particularly preferably water and having 2 to 4 carbon atoms, from the viewpoint of safety to the living body and adhesive strength. Alkylene glycol.
  • Suitable examples of polyether polyols (B1-1) containing oxyethylene groups include ethylene oxide adducts to diols (such as ethylene oxide adducts to ethylene glycol and ethylene oxide adducts to propylene glycol), and diols Co-adducts of ethylene oxide and alkylene oxides having 3 to 8 carbon atoms (random or block co-adducts of ethylene oxide and propylene oxide to ethylene glycol, and random or block co-addition of ethylene oxide and butylene oxide to ethylene glycol Body etc.).
  • diols such as ethylene oxide adducts to ethylene glycol and ethylene oxide adducts to propylene glycol
  • Co-adducts of ethylene oxide and alkylene oxides having 3 to 8 carbon atoms random or block co-adducts of ethylene oxide and propylene oxide to ethylene glycol, and random or block co-addition of ethylene oxide and butylene oxide to
  • the polyether polyol (B1-1) includes an ethylene oxide adduct to the diol and a copolymer of ethylene oxide and propylene oxide to the diol from the viewpoint of faster reactivity with water and better adhesion strength. Adducts are preferred, and particularly preferred are co-adducts of ethylene oxide and propylene oxide to diols.
  • the polyether polyol (B1-1) may be a single type or a mixture of two or more types.
  • the hydroxyl group equivalent (number average molecular weight per hydroxyl group) of the polyether polyol (B1-1) is preferably 50 to 5000, more preferably 100 to 4000, and particularly preferably 200 to 3000. Within this range, the adhesive strength and the like are further improved.
  • the hydroxyl group equivalent is measured according to JIS K1557-1: 2007.
  • the polyester polyol (B1-2) obtained by using the polyether polyol (B1-1) as an essential component includes the polyether polyol (B1-1) and a compound having at least two active hydrogens and the dicarboxylic acid and dicarboxylic acid described above.
  • a polyester with an acid anhydride of an acid and / or a lower alkyl ester of a dicarboxylic acid is used. The end of these polyesters is a hydroxyl group.
  • dicarboxylic acid dicarboxylic acid anhydride and / or dicarboxylic acid lower alkyl ester
  • polycarboxylic acid, polycarboxylic acid anhydride, polycarboxylic acid lower alkyl ether, and the like can be used as a part of dicarboxylic acid, dicarboxylic acid anhydride and / or dicarboxylic acid lower alkyl ester.
  • the amount used (mol%) is preferably 0.1 to 10, more preferably 0, based on the total number of moles of all carboxylic acids, acid anhydrides of carboxylic acids and carboxylic acid lower alkyl esters. .1 to 5, particularly preferably 0.1 to 2. Within this range, the adhesive strength and the like are further improved.
  • polyester polyol (B1-2) include ethylene oxide adducts to diol (ethylene oxide adducts to ethylene glycol, ethylene oxide adducts to propylene glycol, etc.) and dicarboxylic acids (adipic acid, sebacic acid, maleic acid) And phthalic acid, etc.), polyester diols with dicarboxylic acid anhydrides and / or dicarboxylic acid lower alkyl esters (such as methyl or ethyl esters of dicarboxylic acids), and ethylene oxide and alkylene oxides having 3 to 8 carbon atoms into the diol.
  • diol ethylene oxide adducts to diol
  • dicarboxylic acids adipic acid, sebacic acid, maleic acid
  • phthalic acid etc.
  • Coadducts random or block coadducts of ethylene oxide and 1,2- or 1,3-propylene oxide to ethylene glycol, random or block of ethylene oxide and 1,4-butylene oxide to propylene glycol Block co-adduct
  • a dicarboxylic acid acid anhydrides of dicarboxylic acids and / or polyester diol of dicarboxylic acid lower alkyl esters.
  • an ethylene oxide adduct to a diol and a dicarboxylic acid a polyester diol of a dicarboxylic acid anhydride and / or a dicarboxylic acid lower alkyl ester, and a copolymer of ethylene oxide and propylene oxide to the diol.
  • Polyester diols of adducts with dicarboxylic acids, dicarboxylic acid anhydrides and / or dicarboxylic acid lower alkyl esters are preferred, more preferably ethylene oxide adducts with dicarboxylic acids and dicarboxylic acids, dicarboxylic acid anhydrides and / or dicarboxylic acids. It is a polyester diol with an acid lower alkyl ester.
  • These polyester polyols (B1-2) may be one kind or a mixture of two or more kinds.
  • the hydroxyl group equivalent of the polyester polyol (B1-2) is preferably 50 to 5000, more preferably 100 to 4000, and particularly preferably 200 to 3000. Within this range, the adhesive strength and the like are further improved.
  • the hydrophilic polyol (B1) may be a single type or a mixture of two or more types.
  • the hydrophilic polyol (B1) is preferably a polyether polyol (B1-1), more preferably an ethylene oxide adduct to a diol, from the viewpoint of faster reaction with water and better adhesion strength and the like.
  • a co-adduct of ethylene oxide and propylene oxide to a diol particularly preferably a co-adduct of ethylene oxide and propylene oxide to a diol.
  • the content (% by weight) of oxyethylene groups in the hydrophilic polyol (B1) is preferably 30 to 100, more preferably 40 to 95, and still more preferably 50 to 90, based on the weight of (B1). It is. Within this range, the adhesive strength and the like are further improved.
  • Examples of other polyols (B2) having low hydrophilicity include the above-described diols and trivalent to hexavalent polyols which are compounds having at least two active hydrogens.
  • a polyol containing an oxyalkylene group and having an oxyethylene group content of less than 30% by weight based on the weight of the polyol (B2) is included, polyether polyol (B2-1), A polyester polyol (B2-2) obtained using the polyether polyol (B2-1) as an essential component, a polyester polyol (B2-3) not containing an oxyethylene group and an oxyalkylene group having 3 to 8 carbon atoms can be used.
  • polyether polyol (B2-1) a (co) adduct of an alkylene oxide having 3 to 8 carbon atoms to a compound having at least two active hydrogens, and an ethylene oxide and an alkylene oxide having 3 to 8 carbon atoms. Coadducts and the like can be used. However, the content of oxyethylene groups is less than 30% by weight based on the weight of the polyol (B2-1).
  • Suitable examples of the polyether polyol (B2-1) include polypropylene glycol (1,2- or 1,3-propylene oxide adduct of propylene glycol), ethylene oxide adduct to polyalkylene glycol (ethylene glycol or propylene glycol) Block adducts of ethylene oxide and propylene oxide with a content of ethylene oxide of 5 to 30% by weight), random copolymers of propylene oxide and ethylene oxide (ethylene oxide and propylene oxide into ethylene glycol or propylene glycol) Random adducts having an ethylene oxide content of 10 to 25% by weight), polytetramethylene glycol (1,4-butylene glycol 1,2-, 1,3-, 2, -Or 1,4-butylene oxide adduct), and a copolymer of 1,4-butylene oxide and ethylene oxide (ethylene glycol or ethylene oxide to butylene glycol 10 to 25 wt.
  • polypropylene glycol (1,2- or 1,3-propylene oxide adduct
  • an ethylene oxide adduct to polypropylene glycol ethylene oxide content 5 to 30% by weight
  • an ethylene oxide adduct to polypropylene glycol ethylene oxide content 15 to 30% is more preferable.
  • % By weight The polyether polyols (B2-1) may be one kind or a mixture of two or more kinds.
  • the preferred range of the hydroxyl group equivalent of the polyether polyol (B2-1) is the same as that of the polyether polyol (B1-1).
  • the polyester polyol (B2-2) obtained by using the polyether polyol (B2-1) as an essential component includes the polyether polyol (B2-1) and the above-mentioned dicarboxylic acid, acid anhydride of dicarboxylic acid or lower alkyl dicarboxylic acid. Polyester polyols that can be derived from esters can be used.
  • polyester polyol (B2-2) include polypropylene glycol (1,2- or 1,3-propylene oxide adduct to propylene glycol), ethylene oxide adduct to polyalkylene glycol (ethylene glycol or propylene glycol) Block adducts of ethylene oxide and propylene oxide with a content of ethylene oxide of 5 to 30% by weight), random copolymers of propylene oxide and ethylene oxide (ethylene oxide and propylene oxide into ethylene glycol or propylene glycol) Random adducts having an ethylene oxide content of 10 to 25% by weight, polytetramethylene glycol (1,4-butylene glycol 1,2-, 1,3-2, 3- or 1,4-butylene oxide adduct) and / or a copolymer of 1,4-butylene oxide and ethylene oxide (ethylene glycol or ethylene oxide to butylene glycol 10 to 25 weight and 1,4-butylene oxide 75 to 90% by weight block or random adduct having an ethylene oxide content of
  • polyester polyol (B2-3) not containing an oxyethylene group and an oxyalkylene group having 3 to 8 carbon atoms include the above diol and / or trivalent to hexavalent polyol, the above dicarboxylic acid, and an acid anhydride of the dicarboxylic acid.
  • Polyesters derived from products and / or lower alkyl esters of dicarboxylic acids, polyesters derived from ring-opening polymerization of caprolactone, and the like can be used.
  • polyester polyol (B2-3) include polyester diols derived from butanediol and adipic acid; polyester diols derived from ethylene glycol and adipic acid; polyester diols derived from hexamethylene glycol and adipic acid A polyester diol derived from ethylene glycol, butanediol and adipic acid; a polyester diol derived from ethylene glycol and sebacic acid; a polyester diol derived from cyclohexanediol and phthalic acid; and a ring-opening polymerization of caprolactone Examples include polycaprolactone. These polyester polyols (B2-3) may be one kind or a mixture of two or more kinds.
  • polyether polyols (B2-1) having an oxyethylene group content of less than 30% by weight are preferred from the viewpoint of adhesive strength, and more preferably polypropylene glycol.
  • the content (% by weight) of oxyethylene groups in the entire polyol component (B) is preferably 30 to 100, more preferably 35 to 98, particularly preferably 40 to 95, most preferably based on the weight of (B). Is 50-90. Within this range, the adhesive strength and the like are further improved.
  • the average hydroxyl group equivalent of the entire polyol component (B) is preferably from 50 to 5000, more preferably from 100 to 4000, and particularly preferably from 200 to 3000. Within this range, the adhesive strength and the like are further improved.
  • the polyether polyol (B1-1) is preferable as the hydrophilic polyol (B1), and more preferably ethylene oxide to diol.
  • Adducts such as ethylene oxide adducts to ethylene glycol and ethylene oxide adducts to propylene glycol
  • co-adducts of ethylene oxide and alkylene oxides having 3 to 8 carbon atoms to diol ethylene oxide and propylene oxide to ethylene glycol
  • the other polyol (B2) having low hydrophilicity includes, in addition to the diol and the tri- to hexavalent polyol, the content of the oxyethylene group is the weight of (B2)
  • a polyether polyol that is less than 30% by weight is preferred, more preferably a polyether polyol that contains oxypropylene groups and the content of oxyethylene groups is less than 30% by weight based on the weight of (B2).
  • Particularly preferred is polypropylene glycol.
  • the polyether polyol (B1-1) and the content of oxyethylene groups are in the weight of (B2).
  • the content (% by weight) of (B1) in the polyol component (B) is 20 to 99 based on the weight of (B) from the viewpoint of adhesiveness. And more preferably 30 to 95.
  • the content (% by weight) of (B2) in the polyol component (B) is preferably 1 to 80, more preferably 5 to 70, based on the weight of (B), from the viewpoint of adhesiveness.
  • the content (% by weight) of oxyethylene groups in the medical adhesive is preferably 30 to 90, more preferably 40 to 80, based on the weight of the hydrophilic urethane prepolymer (UP), from the viewpoint of reactivity. It is.
  • the hydrophilic urethane prepolymer (UP) is obtained by reacting the polyisocyanate component (A) with the polyol component (B).
  • the ratio of the amount of the polyisocyanate component (A) to the polyol component (B) used is 1.5 to 0.5 equivalent ratio (NCO group / OH group) of the isocyanate group of (A) and the hydroxyl group of (B). 3, more preferably 1.8 to 2.3, and particularly preferably 1.9 to 2.1.
  • the viscosity is relatively low, it becomes easier to handle as an adhesive, and the wet adhesive strength is further improved.
  • this hydrophilic urethane prepolymer As a method for producing this hydrophilic urethane prepolymer (UP), a conventionally known method (International Publication WO03 / 051952 pamphlet or the like) may be used.
  • a polyisocyanate component (A) and a polyol component (B) may be mixed with 50 to 50%. Examples include a method of reacting at 100 ° C. for 1 to 10 hours.
  • the method of adding the polyisocyanate component (A) and the polyol component (B) may be a method of adding from the beginning or a method of gradually lowering.
  • the hydrophilic urethane prepolymer (UP) has a structure having at least two (preferably two) isocyanate groups in the molecule and no active hydrogen.
  • the position of the isocyanate group in the hydrophilic urethane prepolymer (UP) is preferably a position with less steric hindrance, more preferably a terminal position with less steric hindrance, from the viewpoint of reactivity with blood or body fluids. .
  • the isocyanate group content (% by weight) in the hydrophilic urethane prepolymer (UP) ⁇ weight ratio of isocyanate groups in the total weight of (UP) ⁇ is preferably 1 to 10, more preferably 1.2 to 8, particularly preferably 1.5 to 6. Within this range, the wet adhesive strength is further improved.
  • the isocyanate group content can be measured by a method in which an excess di-n-butylamine solution is added to the sample and reacted, and unreacted di-n-butylamine is back titrated with a hydrochloric acid standard solution. For example, JISK7301 -Measured according to 1995, 6.3 isocyanate group content.
  • the number average molecular weight (Mn) of the hydrophilic urethane prepolymer (UP) is preferably 500 to 30,000, more preferably 800 to 20,000, particularly preferably 1,000 to 10,000, most preferably 1, 200 to 8,000. Within this range, the wet adhesive strength is further improved.
  • Mn The number average molecular weight (Mn) is measured by gel permeation chromatography (GPC) using polyoxyethylene glycol as a standard substance.
  • Equipment Gel permeation chromatography
  • Solvent THF Reference material: Polystyrene Sample concentration: 0.25 wt%
  • Column stationary phase TSKgelSuperH4000 Column temperature: 40 ° C
  • the chlorine content of the chlorine-containing organic compound in the medical adhesive of the present invention is 0.005% by weight or less, preferably 0.004% by weight, based on the weight of the hydrophilic urethane prepolymer (UP). Hereinafter, it is more preferably 0.003% by weight or less.
  • the lower limit of the chlorine content of the chlorine-containing organic compound in the medical adhesive is not particularly limited, but may be 0.0001% by weight based on the weight of the hydrophilic urethane prepolymer (UP).
  • the chlorine contained in the chlorine-containing organic compound may not be contained in the medical adhesive. When the chlorine content of the chlorine-containing organic compound is within this range, the cured product is stable and resistant to degradation and is free of carboxylic acids and aldehydes due to degradation and safety. Can be provided.
  • Chlorine-containing organic compounds are intermediates and by-products produced in the production of the fluorine-containing non-aromatic polyisocyanate compound (A1), those having organic chlorine in the molecule, and these and the polyol component (B). Reaction products, the following compounds (1) to (14), reaction products of compounds (1) and (B), reaction products of compounds (2) and (B), compounds (7) and (B) ) And a reaction product of compounds (8) and (B).
  • the mixing time of the chlorine-containing organic compound is not limited to the production of the isocyanate, and if mixed into the final product, the stability of the cured product is impaired.
  • n represents an integer of 1 to 20.
  • Compound (2) A compound represented by the following general formula (II).
  • n represents an integer of 1 to 20.
  • Compound (3) A compound represented by the following general formula (III).
  • n represents an integer of 1 to 20.
  • n represents an integer of 1 to 22. ClCH 2 (CF 2 ) n CH 2 Cl (IV)
  • Compound (6) A compound represented by the following general formula (VI). ClOCO (CH 2 CH 2 OCH 2 ) 2 OCH 3 (VI)
  • Compound (7) A compound represented by the following general formula (VII).
  • n represents an integer of 1 to 22.
  • Compound (8) A compound represented by the following general formula (VIII).
  • n represents an integer of 1 to 22.
  • Compound (9) A compound represented by the following general formula (IX).
  • n represents an integer of 1 to 22.
  • Compound (10) A compound represented by the following general formula (X).
  • n represents an integer of 1 to 22.
  • Compound (11) A compound represented by the following general formula (XI). O (CH 2 CH 2 OCOCl) 2 (XI)
  • Compound (12) A compound represented by the following general formula (XII). ClOCOCH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OCOCl (XII)
  • Compound (14) A compound represented by the following general formula (XIV). ClCH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 (XIV)
  • the compounds (1) to (14) are intermediates for producing the fluorine-containing non-aromatic polyisocyanate compound (A1) and It is a by-product (C1).
  • the compounds (5), (6) and the compounds (11) to (14) are chlorinated by-products (C2) used in the synthesis of the fluorine-containing non-aromatic polyisocyanate compound (A1). .
  • the reaction product of compounds (1) and (B), the reaction product of compounds (2) and (B), the reaction product of compounds (7) and (B), and the compounds (8) and (B ) Is a reaction product (C3) with the polyol component (B).
  • n is basically the same as the number of perfluoroalkylene groups in the fluorine-containing non-aromatic polyisocyanate compound (A1) as the main product.
  • chlorine-containing organic compounds derived therefrom may also be generated.
  • a chlorine-containing organic compound having the same n as the number of perfluoroalkylene groups in (A1), which is the main product, and chlorine having a number n different from the number of perfluoroalkylene groups in (A1) It may contain a contained organic compound.
  • the chlorine content of the chlorine-containing organic compound in the adhesive may be 0.005% by weight or less based on the weight of the hydrophilic urethane prepolymer (UP), From the viewpoint of reducing degradation and degradation of the cured product and reducing generation of carboxylic acid and aldehyde due to degradation and decomposition, it is preferably 0.004% by weight or less, and more preferably 0.003% by weight or less. It is to be.
  • UP hydrophilic urethane prepolymer
  • the chlorine content of the chlorine-containing organic compound can be adjusted to the above range by reducing the content of the chlorine-containing organic compound.
  • the reduction method include distillation purification of the fluorine-containing non-aromatic polyisocyanate compound (A1) and a method of synthesizing the fluorine-containing non-aromatic polyisocyanate compound (A1) by a synthesis method not using phosgene, diphosgene and triphosgene. It is done.
  • GC conditions are shown below.
  • ⁇ GC conditions> Apparatus: Gas chromatograph GC-2014 manufactured by Shimadzu Corporation Column: DB-5 (length: 30 m, inner diameter: 0.32 mm, film thickness: 0.25 ⁇ m) Vaporization chamber temperature manufactured by Agilent Technologies: 200 ° C. Detector temperature: 200 ° C Column initial temperature: 50 ° C Column heating rate: 10 ° C / min Column final temperature: 250 ° C Sample concentration: The stock solution is used as a measurement sample.
  • the weight of the measurement sample means the weight of the hydrophilic urethane prepolymer (UP) in the medical adhesive.
  • UP hydrophilic urethane prepolymer
  • Chlorine content (% by weight) of the chlorine-containing organic compound in the medical adhesive [ ⁇ (quantitative value (g) of each chlorine-containing organic compound ⁇ chlorine content of each chlorine-containing organic compound ) ⁇ ⁇ Measured sample weight (g)] ⁇ 100
  • the chlorine content of each chlorine-containing organic compound is calculated from the following formula.
  • Chlorine content of chlorine-containing organic compound number of chlorine in chlorine-containing organic compound ⁇ atomic weight of chlorine (35.5 [g / mol]) / molecular weight of chlorine-containing organic compound [g / mol]
  • the medical adhesive of the present invention may further contain a phenol radical scavenger (PRS).
  • PRS phenol radical scavenger
  • phenol-based radical scavenger examples include monophenol-based, bisphenol-based, or polymer-type phenol-based radical scavengers.
  • Examples of the monophenol-based radical scavenger include 2,6-di-t-butyl-p-cresol ⁇ for example, Antage BHT manufactured by Kawaguchi Chemical Co., Ltd.), butylated hydroxyanisole ⁇ for example, Orient BHT manufactured by Orient Chemical Co., Ltd.), 2, 6-di-t-butyl-4-ethylphenol ⁇ for example Nouchira M-17 manufactured by Ouchi Shinsei Chemical Co., Ltd.) and stearyl- ⁇ - (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) propionate ⁇ for example Asahi Denka Co., Ltd. ADK STAB AO-50 ⁇ and the like.
  • Examples of the bisphenol radical scavenger include 2,2′-methylenebis (4-methyl-6-tert-butylphenol) ⁇ for example, Antage W-400 manufactured by Kawaguchi Chemical Co., Ltd.), 2,2′-methylenebis (4-ethyl-6) -T-butylphenol) ⁇ for example, Antage W-500 manufactured by Kawaguchi Chemical Co., Ltd.), 4,4'-butylidenebis (3-methyl-6-t-butylphenol) ⁇ for example, Antage Crystal manufactured by Kawaguchi Chemical Industry Co., Ltd.), 4,4 '-Thiobis (3-methyl-6-tert-butylphenol) ⁇ for example, ANTE W-300 ⁇ manufactured by Kawaguchi Chemical Industry Co., Ltd., 1,6-hexanediol-bis [3- (3,5-di-tert-butyl-4 -Hydroxyphenyl) propionate] ⁇ eg Irganox s259 from Ci
  • polymer type phenol radical scavenger tetrakis- [methylene-3- (3 ′, 5′-di-t-butyl-4′-hydroxyphenyl) propionate] methane ⁇ for example, Irganox 1010 manufactured by Ciba Specialty Chemicals Co., Ltd.
  • the phenolic radical scavenger (PRS) preferably has a molecular weight of 500 to 1200, more preferably 600 to 1100, particularly preferably 700 to 1000. When it is in this range, the cured product is less likely to deteriorate and decompose over time.
  • the phenol-based radical scavenger (PRS) preferably has at least two hydroxyl groups, more preferably 2 to 5, and particularly preferably 3 to 4. When it is in this range, the cured product is less likely to deteriorate and decompose over time.
  • phenol-based radical scavengers bisphenol-based radical scavengers and polymer-type phenol-based radical scavengers are preferred, and tetrakis- [methylene-3- (3 ′, 5′-di-t-butyl 4′-hydroxyphenyl) propionate] methane, 1,1,3-tris (2-methyl-4-hydroxy-5-tert-butylphenyl) butane, 1,3 , 5-trimethyl-2,4,6-tris (3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl) benzene, 1,3,5-tris (3 ′, 5′-di-t-butyl- 4'-hydroxybenzyl) -sec-triazine-2,4,6- (1H, 3H, 5H) trione and 1,6-hexanediol-bis [3- (3,5-di-t-butyl) It is a 4-hydroxyphenyl) propionate].
  • radical scavengers other than phenol-based for example, aromatic amine-based radical scavenger ⁇ octylated diphenylamine, Nn-butyl-p-aminophenol, phenothiazine, etc. ⁇ , sulfur-based radical scavenger ⁇ Dilauryl-3,3′-thiodipropionate, distearyl-3,3′-thiodipropionate, pentaerythritol tetrakis (3-laurylthiopropionate), etc. ⁇ , and phosphorus radical scavenger ⁇ trisnonyl Phenolic radical scavengers (PRS) are preferred over phenyl phosphite, tris (2,4-di-t-butylphenyl) phosphite, distearyl pentaerythritol diphosphite, etc. ⁇ ].
  • aromatic amine-based radical scavenger ⁇ oc
  • a phenol-based radical scavenger PRS
  • PRS phenol-based radical scavenger
  • UP hydrophilic urethane prepolymer
  • PRS radical scavenger
  • the content (% by weight) of these phenolic radical scavengers (PRS) is preferably 0.01 to 3, more preferably 0.02 to 1, based on the weight of the hydrophilic urethane prepolymer (UP). Particularly preferred is 0.05 to 0.5. Within this range, deterioration of the cured body over time can be suppressed, and the human body is not adversely affected.
  • the phenol-based radical scavenger (PRS) may be added to the hydrophilic urethane prepolymer (UP), or added to the polyisocyanate component (A) and / or the polyol component (B) in advance before the hydrophilic urethane prepolymer (UP). A prepolymer (UP) may be obtained.
  • the medical adhesive of the present invention can contain other components as necessary.
  • Other components include physiologically active drugs (central nervous system drugs, allergy drugs, cardiovascular drugs, respiratory system drugs, gastrointestinal drugs, hormone drugs, metabolic drugs, antineoplastic agents, antibiotics Preparations and chemotherapeutic agents), fillers (carbon black, bengara, calcium silicate, sodium silicate, titanium oxide, acrylic resin powders and various ceramic powders, etc.), and plasticizers (DBP, DOP, TCP, tributoxy) Ethyl phosphate and other various esters).
  • physiologically active drugs central nervous system drugs, allergy drugs, cardiovascular drugs, respiratory system drugs, gastrointestinal drugs, hormone drugs, metabolic drugs, antineoplastic agents, antibiotics Preparations and chemotherapeutic agents
  • fillers carbon black, bengara, calcium silicate, sodium silicate, titanium oxide, acrylic resin powders and various ceramic powders, etc.
  • plasticizers DBP, DOP, TCP, tributoxy Ethyl phosphate and other various esters
  • the other components may be mixed in advance with the polyisocyanate component (A), the polyol component (B) and / or the phenol radical scavenger (PRS) to carry out the prepolymer reaction, or the hydrophilicity after the reaction. It may be mixed with a functional urethane prepolymer (UP) and / or a phenol radical scavenger (PRS).
  • UP functional urethane prepolymer
  • PRS phenol radical scavenger
  • the hydrophilic urethane prepolymer (UP) contained in the adhesive of the present invention reacts with isocyanate groups and water (water in body fluids such as blood and lymph) to produce amino groups and carbon dioxide, This amino group further reacts with an isocyanate group to increase the molecular weight (polymerization).
  • the carbon dioxide generated at this time becomes foamed (sponge-like), and a film containing a foam having wet adhesive strength and flexibility is generated. Therefore, when the adhesive of the present invention is brought into contact with a body fluid such as blood in a medical practice such as surgery, the water is rapidly polymerized and the adhesive strength is expressed.
  • the initial adhesive strength can be increased by replenishing moisture by spraying, for example, physiological saline as necessary.
  • the bonding method when bonding the living tissue with the adhesive of the present invention is a direct bonding method in which the adhesive of the present invention is directly applied to the incision; a highly peelable film such as a silicone film and a fluorine film.
  • a transfer adhesion method in which the incision is covered with the film after the adhesive is applied, and the film is removed after the reaction.
  • the medical adhesive of the present invention is preferably used for adhesion of living tissue from the viewpoint of safety to the living body and adhesive strength to the living body, and more preferably as a living tissue, lung, artery, heart, vein, The trachea, esophagus, stomach, duodenum, small intestine, large intestine, rectum, liver, spleen, kidney, pancreas and nerves, more preferably lung, artery and heart, particularly preferably artery.
  • a part shows a weight part and% shows weight%.
  • Fluorine-containing non-aromatic polyisocyanate ⁇ bis (isocyanatomethyl) perfluorobutane [OCN-CH 2- (CF 2 ) 4 -CH 2-] according to Reference 1 (Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-108055) NCO] ⁇ (a1-1) was synthesized, the chlorine content of the chlorine-containing organic compound in (a1-1) was 0.027%, and the hydrolyzable chlorine content was 0.120%. there were.
  • Fluorine-containing non-aromatic polyisocyanate (a1-1) obtained in Production Example 1 was subjected to vacuum distillation (75 to 80 ° C./3 to 5 mmHg), and the distillate was further subjected to vacuum distillation under the same conditions three times. (A1-2) was obtained.
  • the chlorine content of the chlorine-containing organic compound in the fluorine-containing non-aromatic polyisocyanate (a1-2) was 0.012%, and the hydrolyzable chlorine content was 0.025%.
  • Methylene chloride was distilled off from this organic layer under reduced pressure at 30 to 50 ° C., and then further distilled under reduced pressure (72 to 83 ° C./3 to 5 mmHg) to obtain a fluorinated non-aromatic polyisocyanate (a1-3).
  • the chlorine content of the chlorine-containing organic compound in the fluorine-containing non-aromatic polyisocyanate (a1-3) was 0.020%, and the hydrolyzable chlorine content was 0.025%.
  • Fluorine-containing non-aromatic polyisocyanate ⁇ perfluorooctyl diisocyanate [OCN- (CF 2 ) 8 -NCO] ⁇ (a4-1) was synthesized according to the description in Reference Document 2.
  • the chlorine content of the chlorine-containing organic compound was 0.019%, and the hydrolyzable chlorine content was 0.072%.
  • the medical adhesive (P1) of the present invention Hydrolyzable chlorine content (%) in polyisocyanate component (A), oxyethylene group content (%) in polyol component (B), isocyanate group content (%) in hydrophilic urethane prepolymer , Number average molecular weight (Mn) of hydrophilic urethane prepolymer, oxyethylene group content (%) in hydrophilic urethane prepolymer, chlorine content (%) of chlorine-containing organic compound in medical adhesive
  • the hydrolyzable chlorine content (%) in the medical adhesive is shown in Table 1-2.
  • Example 2 a hydrophilic urethane prepolymer was produced using each of the polyisocyanate component (A) and the polyol component (B) described in Table 1-1, and the medical adhesives (P2) to ( P13).
  • Example 1 a hydrophilic urethane prepolymer was produced using each of the polyisocyanate component (A) and the polyol component (B) described in Table 2-1, and a medical adhesive (P′1) To (P′14).
  • a6 2,4-tolylene diisocyanate, chlorine content of chlorine-containing organic compound is 0.000%, hydrolyzable chlorine content is 0.004%, manufactured by Nippon Polyurethane Industry Co., Ltd., product name “Coronate T- 100 " a7: Isocyanurate type hexamethylene diisocyanate, chlorine content of the chlorine-containing organic compound is 0.000%, hydrolyzable chlorine content is 0.004%, manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd., product name “Duranate TPA-100” ⁇ Polyol component b6: polytetramethylene ether glycol 650, number average molecular weight is 650, content of oxyethylene group is 0%, manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation, product name “PTMG650”
  • the chlorine-containing organic compound content in each of (a1-1) to (a7) was measured by GC (conditions are the same as described above) and calculated by the following formula 3.
  • Chlorine content (% by weight) of the chlorine-containing organic compound in the polyisocyanate component (A) [ ⁇ (quantitative value of each chlorine-containing organic compound (g) ⁇ chlorine of each chlorine-containing organic compound Content) ⁇ ⁇ Weight of measurement sample (g)] ⁇ 100
  • the chlorine content of each chlorine-containing organic compound was calculated from the above formula 2.
  • ⁇ Evaluation 1 Stability of cured film> Apply 0.2-0.3g each of medical adhesives (P1)-(P13) and (P'1)-(P'14) to slide glass and apply to 100mL beaker containing ultrapure water. Each part was placed so that the part was completely used, and each medical adhesive was cured to prepare a cured film. The cured film was removed after about 2 hours. The cured film was placed on a release paper and freeze-dried for 12 to 36 hours. The weight (w1) after lyophilization was measured, put into a container, immersed in 30 mL of ultrapure water and sealed. This was put into a dryer at 60 ° C. and taken out after 4 weeks.
  • Medical adhesives (P1-1) to (P13-1), (P1-2) to (P13-2), (P'1-1) to (P'14-1) and (P'1-2) ) To (P′14-2) are filled in polypropylene 2 ml syringes in a nitrogen atmosphere and irradiated with 25 kGy of ⁇ -rays to give medical adhesives (P1-1) to (P13-) after irradiation. 1), (P1-2) to (P13-2), (P′1-1) to (P′14-1) and (P′1-2) to (P′14-2) were obtained.
  • the chlorine content of the chlorine-containing organic compound in the medical adhesive is greater than 0.005% (0.0057 to 0.0123%) Comparative Examples 1 to It can be seen that the No. 14 adhesive promotes the decomposition of the cured film and produces aldehyde and carboxylic acid. When the cured coating is decomposed, the adhesive strength is lowered, and further, it is impossible to seal body fluids such as blood, gas from the lungs, contents such as digestive organs, and the like. Furthermore, in the medical adhesives of Comparative Examples 1 to 14 in which the chlorine content of the chlorine-containing organic compound is high, deterioration and degradation due to sterilization treatment by ⁇ -ray irradiation can be prevented even when an antioxidant is added. There wasn't.
  • the adhesives of Examples 1 to 13 in which the chlorine content of the chlorine-containing organic compound is 0.005% or less (0.0005 to 0.0048%) are decomposed. I find it difficult. Therefore, the tissue can be sealed over a long period of time. Moreover, since it is hard to produce
  • the medical adhesive of the present invention is extremely excellent in wet adhesive strength even after sterilization treatment by ⁇ -ray irradiation, it can be used particularly effectively for the adhesion of moving living tissue, for example, lung, artery, heart, vein, trachea
  • moving living tissue for example, lung, artery, heart, vein, trachea
  • esophagus for example, lung, artery, heart, vein, trachea
  • esophagus for adhesion of the esophagus, stomach, duodenum, small intestine, large intestine, rectum, liver, spleen, kidney, pancreas and nerves, prevention of bleeding, prevention of enzyme leakage from digestive organs, temporary fixation prior to suturing, reinforcement of affected area, etc.
  • it also exhibits high reliability and high performance for bonding of wound surfaces, wounds, etc., and for adhesive treatment in dentistry.
  • it exhibits extremely high reliability and high performance for adhesion of tissues accompanied by movements of lungs,

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Abstract

　本発明は、医療用接着剤の硬化体が劣化分解しにくく安定であり、且つ、劣化分解による酸及びアルデヒド等の発生が少なく安全な医療用接着剤を提供することを目的とする。含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）を必須成分とするポリイソシアネート成分（Ａ）と、親水性ポリオール（Ｂ１）を必須成分とするポリオール成分（Ｂ）とを反応させて得られる親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）を含んでなり、塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量が上記親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の重量に基づいて０．００５重量％以下である。

Description

医療用接着剤
　本発明は、医療用接着剤に関する。
　血管、心臓、呼吸器及び消化器等の生体組織を接着させる医療用接着剤として、従来、含フッ素ポリイソシアネートと親水性ポリエーテルポリオールとの反応によって得られるイソシアネート基末端親水性ウレタンプレポリマー等を用いることが知られている（特許文献１及び２）。
　しかしながら、含フッ素ポリイソシアネートを使用した従来の医療用接着剤を硬化させた硬化体（水と反応し高分子量化した硬化物）は、経時的に劣化分解し、接着強度が低下し易いという問題がある。そこで、含フッ素ポリイソシアネート中の加水分解性塩素の含有量を低減し、接着強度の低下を改善する方法が知られている（特許文献３）。
特開平１－２２７７６２号公報 国際公開第ＷＯ０３／０５１９５２号パンフレット 特開２００５－１２４８０８号公報
　しかしながら、加水分解性塩素の含有量を低減しても、医療用接着剤の硬化体が経時的に劣化分解してしまう場合があり、必ずしも劣化分解を防ぐことができないのが現状である。
　本発明は、医療用接着剤の硬化体が劣化分解しにくく安定であり、且つ、劣化分解によるカルボン酸及びアルデヒド等の発生が少なく安全な医療用接着剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、親水性ウレタンプレポリマー中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量の合計値が、硬化体の安定性へ極めて大きく影響することを見いだし、本発明に至った。
　すなわち、本発明の医療用接着剤は、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）を必須成分とするポリイソシアネート成分（Ａ）と、親水性ポリオール（Ｂ１）を必須成分とするポリオール成分（Ｂ）とを反応させて得られる親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）を含んでなり、塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量が上記親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の重量に基づいて０．００５重量％以下であり、
上記塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は、下記化合物（１）～（１４）、化合物（１）と（Ｂ）との反応生成物、化合物（２）と（Ｂ）の反応生成物、化合物（７）と（Ｂ）との反応生成物及び化合物（８）と（Ｂ）との反応生成物が有する塩素の含有量の合計量であることを要旨とする。
化合物（１）：下記一般式（Ｉ）で表される化合物。一般式（Ｉ）中、ｎは１～２０の整数を表す。
　　　　　　ＯＣＮＣＨ２（ＣＦ２）ｎＣＨ２ＯＣＯＣｌ　　　（Ｉ）
化合物（２）：下記一般式（ＩＩ）で表される化合物。一般式（ＩＩ）中、ｎは１～２０の整数を表す。
　　　　　　ＯＣＮＣＨ２（ＣＦ２）ｎＣＨ２Ｃｌ　　　　　　（ＩＩ）
化合物（３）：下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物。一般式（ＩＩＩ）中、ｎは１～２０の整数を表す。
　　　　　　ＣｌＯＣＯＣＨ２（ＣＦ２）ｎＣＨ２ＯＣＯＣｌ　（ＩＩＩ）
化合物（４）：下記一般式（ＩＶ）で表される化合物。一般式（ＩＶ）中、ｎは１～２０の整数を表す。
　　　　　　ＣｌＣＨ２（ＣＦ２）ｎＣＨ２Ｃｌ　　　　　　　（ＩＶ）
化合物（５）：下記一般式（Ｖ）で表される化合物。
　　　　　　Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）２　　　　　　　　　　　　（Ｖ）
化合物（６）：下記一般式（ＶＩ）で表される化合物。
　　　　　　ＣｌＯＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２）２ＯＣＨ３　　　　（ＶＩ）
化合物（７）：下記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物。一般式（ＶＩＩ）中、ｎは１～２２の整数を表す。
　　　　　　ＯＣＮ（ＣＦ２）ｎＯＣＯＣｌ　　　　　　　　（ＶＩＩ）
化合物（８）：下記一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物。一般式（ＶＩＩＩ）中、ｎは１～２２の整数を表す。
　　　　　　ＯＣＮ（ＣＦ２）ｎＣｌ　　　　　　　　　　　（ＶＩＩＩ）
化合物（９）：下記一般式（ＩＸ）で表される化合物。一般式（ＩＸ）中、ｎは１～２２の整数を表す。
　　　　　　ＣｌＯＣＯ（ＣＦ２）ｎＯＣＯＣｌ　　　　　　（ＩＸ）
化合物（１０）：下記一般式（Ｘ）で表される化合物。一般式（Ｘ）中、ｎは１～２２の整数を表す。
　　　　　　Ｃｌ（ＣＦ２）ｎＣｌ　　　　　　　　　　　　（Ｘ）
化合物（１１）：下記一般式（ＸＩ）で表される化合物。
　　　　　　Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣｌ）２　　　　　　　　　（ＸＩ）
化合物（１２）：下記一般式（ＸＩＩ）で表される化合物。
　　　　　　ＣｌＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣｌ　（ＸＩＩ）
化合物（１３）：下記一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物。
　　　　　　ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣｌ　　　　（ＸＩＩＩ）
化合物（１４）：下記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物。
　　　　　　ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３　　　　　　（ＸＩＶ）
　本発明の医療用接着剤は、これを硬化してなる硬化体が経時的に劣化分解しにくいため、安定性に優れている。さらに、本発明の医療用接着剤は、カルボン酸及びアルデヒドが生じないために安全性が高い。
　本発明において、ポリイソシアネート成分（Ａ）は、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）を必須成分とするが、フッ素原子を含まないポリイソシアネート化合物（Ａ２）及び含フッ素芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ３）等を併用してもよい。
　含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）としては、炭素数３～２４の含フッ素脂肪族ジイソシアネート（Ａ１１）、炭素数８～２１の含フッ素脂環式ジイソシアネート（Ａ１２）及び炭素数９～７２の含フッ素ポリ（３～６価）イソシアネート（Ａ１３）等が使用できる。
　炭素数３～２４の含フッ素脂肪族ジイソシアネート（Ａ１１）としては、ＯＣＮ－Ｒｆ－ＮＣＯで表されるもの（Ｒｆは炭素数１～２２のパーフルオロアルキレン基を表す。）及びＯＣＮ－ＣＨ２－Ｒｆ－ＣＨ２－ＮＣＯで表されるもの（Ｒｆは炭素数１～２０のパーフルオロアルキレン基を表す。）等が含まれる。
　ＯＣＮ－Ｒｆ－ＮＣＯで表されるものとしては、ジフルオロメチレンジイソシアネート、パーフルオロジメチレンジイソシアネート、パーフルオロトリメチレンジイソシアネート、パーフルオロオクチルジイソシアネート及びパーフルオロエイコシレンジイソシアネート等が挙げられる。
　ＯＣＮ－ＣＨ２－Ｒｆ－ＣＨ２－ＮＣＯで表されるものとしては、ビス（イソシアナトメチル）ジフルオロメタン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロエタン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロプロパン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロブタン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロペンタン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロヘキサン及びビス（イソシアナトメチル）パーフルオロエイコサン等が挙げられる。
　炭素数８～２１の含フッ素脂環式ジイソシアネート（Ａ１２）としては、ジイソシアナトパーフルオロシクロヘキサン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロシクロヘキサン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロジメチルシクロヘキサン、ビス（イソシアナトパーフルオロシクロヘキシル）パーフルオロプロパン及びビス（イソシアナトメチルパーフルオロシクロヘキシル）パーフルオロプロパン等が挙げられる。
　炭素数９～７２の含フッ素ポリ（３～６価）イソシアネート（Ａ１３）としては、上記のジイソシアネートのヌレート体、上記ジイソシアネートのアダクト体及びトリス（イソシアナトテトラフルオロシクロヘキシル）メタン等が挙げられる。
　なお、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）中のイソシアネート基の位置は、ポリオール成分（Ｂ）との反応性及び血液や体液等との反応性の観点等から、立体障害の少ない位置が好ましく、さらに好ましくは立体障害の少ない末端位置である。
　また、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）は、１種でも、２種以上の混合物でもよい。
　また、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）のうち、架橋反応等の副反応が起こりにくい観点等から、イソシアネート基を２個持つものが好ましい。
　含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）のうち、変異原性等の安全性の観点等から、含フッ素脂肪族ポリイソシアネート（Ａ１１）が好ましく、さらに好ましくはＯＣＮ－ＣＨ２－Ｒｆ－ＣＨ２－ＮＣＯで表される含フッ素脂肪族ポリイソシアネート及びＯＣＮ－Ｒｆ－ＮＣＯで表される含フッ素脂肪族ポリイソシアネートであり、特に好ましくはジフルオロメチレンジイソシアネート、パーフルオロジメチレンジイソシアネート、パーフルオロトリメチレンジイソシアネート、パーフルオロオクチルジイソシアネート、パーフルオロエイコシレンジイソシアネート、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロプロパン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロブタン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロペンタン及びビス（イソシアナトメチル）パーフルオロヘキサンである。
　フッ素原子を含まないポリイソシアネート化合物（Ａ２）としては、炭素数１～２４のフッ素原子を含まない脂肪族ポリイソシアネート（Ａ２１）、炭素数８～２１のフッ素原子を含まない脂環式ポリイソシアネート（Ａ２２）、炭素数８～２１のフッ素原子を含まない芳香脂肪族ポリイソシアネート（Ａ２３）、炭素数８～２１のフッ素原子を含まない芳香族ポリイソシアネート（Ａ２４）及びこれらの変性体（Ａ２５）等が用いられる。
　フッ素原子を含まない脂肪族ポリイソシアネート（Ａ２１）としては、テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、２，２，４－トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート及びリジンジイソシアネート等が挙げられる。
　フッ素原子を含まない脂環式ポリイソシアネート（Ａ２２）としては、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、ジシクロヘキシルメタン－４，４’－ジイソシアネート（水添ＭＤＩ）、シクロヘキシレンジイソシアネート及びメチルシクロヘキシレンジイソシアネート（水添ＴＤＩ）等が挙げられる。
　フッ素原子を含まない芳香脂肪族ポリイソシアネート（Ａ２３）としては、ｍ－又はｐ－キシリレンジイソシアネート（ＸＤＩ）及びα，α，α’，α’－テトラメチルキシリレンジイソシアネート（ＴＭＸＤＩ）等が挙げられる。
　フッ素原子を含まない芳香族ポリイソシアネート（Ａ２４）としては、１，３－又は１，４－フェニレンジイソシアネート（ＰＤＩ）、２，４－又は２，６－トリレンジイソシアネート（ＴＤＩ）、２，４’－又は４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）及び粗製ＭＤＩ等が挙げられる。
　また、これらの変性体（Ａ２５）としては、ウレタン変性体、イソシアヌレート変性体、アロファネート変性体、ビウレット変性体、ウレトジオン変性体、ウレトンイミン変性体及びウレトジオン・イソシアヌレート変性体等が挙げられる。ＨＤＩの変性体としては、ウレタン変性ＨＤＩ、カルボジイミド変性ＨＤＩ及びトリヒドロカルビルホスフェート変性ＨＤＩ等、ＭＤＩの変性体として、ウレタン変性ＭＤＩ、カルボジイミド変性ＭＤＩ、ＴＤＩの変性体として、ウレタン変性ＴＤＩ及びカルボジイミド変性ＴＤＩ等が挙げられる。
　なお、フッ素原子を含まないポリイソシアネート化合物（Ａ２）は、１種でも、２種以上の混合物でもよい。
　これらのポリイソシアネート化合物（Ａ２）のうち、反応性の観点等から、フッ素原子を含まない芳香族ポリイソシアネート（Ａ２４）が好ましく、さらに好ましくはＭＤＩ及びＴＤＩである。
　また、安全性の観点から、フッ素原子を含まない脂肪族ポリイソシアネート（Ａ２１）が好ましく、さらに好ましくはＨＤＩである。
　フッ素原子を含まないポリイソシアネート化合物（Ａ２）を用いる場合、変異原性等の安全性の観点等から、（Ａ２）の含有量（重量％）は、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）の重量に基づいて、０．１～２０が好ましく、さらに好ましくは０．２～１０、特に好ましくは０．３～５である。
　含フッ素芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ３）としては、フッ素原子を含まない芳香族ポリイソシアネート（Ａ２４）において、この芳香環の水素原子の一部又は全部がフッ素原子で置換された含フッ素芳香族ポリイソシアネート等が用いられる。
　含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３１）は、芳香族環の全ての水素をフッ素で置換したものであり、具体的には、１，３－又は１，４－パーフルオロフェニレンジイソシアネート、３，５，６－又は３，４，５－トリフルオロ－２，４－又は２，６－トリレンジイソシアネート、テトラフルオロ－２，４’－又は４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート等が挙げられる。
　含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３２）は、芳香族環の一部の水素をフッ素で置換したものであり、具体的には、トリフルオロメチル－モノフルオロ－フェニレン－１，３又は１，４－ジイソシアネート及び２，４’－又は４，４’－ジフェニルジフルオロメタンジイソシアネート等が挙げられる。
　含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３３）は、全ての水素をフッ素で置換したものであり、具体的には、２，４－又は２，６－パーフルオロトリレンジイソシアネート及び２，４’－又は４，４’－パーフルオロジフェニルメタンジイソシアネート等が挙げられる。
　なお、含フッ素芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ３）は、１種でも、２種以上の混合物でもよい。
　これらの含フッ素芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ３）のうち、反応性の観点等から、少なくとも芳香環の水素原子の一部又は全部がフッ素原子で置換された含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３１）及び含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３３）が好ましく、さらに好ましくは含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３３）である。
　含フッ素芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ３）を用いる場合、変異原性等の安全性の観点等から、（Ａ３）の含有量（重量％）は、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）の重量に基づいて、０．１～５が好ましく、さらに好ましくは０．２～３、特に好ましくは０．３～２である。
　ポリイソシアネート成分（Ａ）中の加水分解性塩素の含有量（重量％）は、（Ａ）の重量に基づいて、０．０５以下が好ましく、さらに好ましくは０．０４以下、次にさらに好ましくは０．０３以下である。加水分解性塩素の含有量がこの範囲内であると、医療用接着剤として不可欠な２５ｋＧｙ前後のγ線を滅菌のため照射しても、着色しにくく、湿潤接着強度が変化しにくい医療用接着剤を提供することができる。
　また、医療用接着剤中の加水分解性塩素の含有量（重量％）は、着色性及び湿潤接着性の観点から、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の重量に基づいて０．０１５以下が好ましく、さらに好ましくは０．０１０以下である。
　加水分解性塩素は、ポリイソシアネートを製造する際の原料（未反応物）、中間体や不純物である、塩化水素、ホスゲン、トリホスゲン、カルバミルクロライド、クロロホルメート、ベンジルクロライド、カルボジイミド及びカルバモイルクロライド等に起因していると考えられる。
　なお、加水分解性塩素の含有量は、ＪＩＳＫ１６０３－３：２００７に準拠して測定される。
　本発明において、ポリオール成分（Ｂ）は、親水性ポリオール（Ｂ１）を必須成分とするものであが、親水性の低い他のポリオール（Ｂ２）を含んでもよい。
　親水性ポリオール（Ｂ１）としては、オキシエチレン基を含有してなり、オキシエチレン基の含有量が（Ｂ１）の重量に基づいて３０～１００重量％であるポリオールが含まれ、オキシエチレン基を含有するポリエーテルポリオール（Ｂ１－１）及び（Ｂ１－１）を必須成分として得られるポリエステルポリオール（Ｂ１－２）等が使用できる。
　親水性ポリオール（Ｂ１）の溶解度パラメーター（ＳＰ値）は、反応性及び接着強度の観点から、７～１７の範囲であることが好ましく、さらに好ましくは８～１６である。
　また、親水性ポリオール（Ｂ１）のＨＬＢは、反応性及び接着強度の観点から、４～２０が好ましく、さらに好ましくは４．５～２０である。
　ここで「ＨＬＢ」とは、親水性と親油性のバランスを示す指標であって、例えば「界面活性剤入門」〔２００７年三洋化成工業株式会社発行、藤本武彦著〕２１２頁に記載されている小田法によって、有機化合物の有機性の値と無機性の値との比率から計算することができる。
　　ＨＬＢ≒１０×無機性／有機性
　ＨＬＢを導き出すための有機性の値及び無機性の値については前記「界面活性剤入門」２１３頁に記載の表の値を用いて算出できる。
　オキシエチレン基を含有するポリエーテルポリオール（Ｂ１－１）としては、少なくとも２個の活性水素を有する化合物へのエチレンオキシド付加体あるいは、エチレンオキシドと炭素数３～８のアルキレンオキシド（１，２－又は１，３－プロピレンオキシド、１，２－、１，３－、２，３－又は１，４－ブチレンオキシド及びスチレンオキシド等）との共付加体等が使用できる。共付加体の場合、その付加形式はランダム、ブロック及びこれらの組合せのいずれでもよいが、接着強度の観点から、好ましくはランダムである。
　また、炭素数３～８のアルキレンオキシドとしては、接着強度の観点から、１，２－プロピレンオキシドが好ましい。
　少なくとも２個の活性水素を有する化合物としては、水、ジオール、３～８価のポリオール、ジカルボン酸、３～４価のポリカルボン酸、モノアミン、ポリアミン及びポリチオール等が使用できる。
　なお、活性水素を２個有する化合物を用いた場合には２価の親水性ポリオールが得られ、活性水素を３個以上有する化合物を用いた場合には３価以上の親水性ポリオールが得られる。
　ジオールとしては、炭素数２～３０のアルキレングリコール（エチレングリコール、１，２－プロピレングリコール、１，３－プロピレングリコール、１，４－ブタンジオール、１，６－ヘキサンジオール、オクタンジオール、デカンジオール、ドデカンジオール、テトラデカンジオール、ネオペンチルグリコール及び２，２－ジエチル－１，３－プロパンジオール等）；炭素数６～２４の脂環式ジオール（１，４－シクロヘキサンジメタノール及び水素添加ビスフェノールＡ等）；炭素数１５～３０のビスフェノール（ビスフェノールＡ、ビスフェノールＦ及びビスフェノールＳ等）；ジヒドロキシベンゼン（カテコール及びハイドロキノン等）等が用いられる。
　３～８価のポリオールとしては、炭素数３～８の脂肪族多価アルコール（グリセリン、トリメチロールエタン、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ソルビタン、ジグリセリン及びソルビトール等）等が用いられる。
　ジカルボン酸としては、炭素数４～３２のアルカンジカルボン酸（コハク酸、アジピン酸、セバシン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ドデカンジカルボン酸、オクタデカンジカルボン酸、ドデシルコハク酸及びオクタデシルコハク酸等）；炭素数４～３２のアルケンジカルボン酸（マレイン酸、フマール酸、シトラコン酸、メサコン酸、ダイマー酸、ドデセニルコハク酸及びペンタデセニルコハク酸等）；炭素数８～２０の芳香族ジカルボン酸（フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸及びナフタレンジカルボン酸等）等が用いられる。これらの他、ジカルボン酸の酸無水物（無水マレイン酸及び無水フタル酸等）及び低級アルキル（炭素数１～４）エステル（メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル及びｔ－ブチルエステル等）等も使用できる。
　３～４価のポリカルボン酸としては、炭素数９～２０の芳香族ポリカルボン酸（トリメリット酸及びピロメリット酸等）等が用いられる。これらの他、ポリカルボン酸の酸無水物（無水トリメリット酸及び無水ピロメリット酸等）及び低級アルキル（炭素数１～４）エステル（メチルエステル、エチルエステル及びイソプロピルエステル等）等も使用できる。
　モノアミンとしては、アンモニア及び炭素数１～２０の脂肪族１級アミン｛炭素数１～２０のアルキルアミン（メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ヘキシルアミン、ドデシルアミン及びエイコシルアミン等）等｝、炭素数４～１５の脂環式アミン（ピペリジン、アミノシクロヘキサン、イソホロンモノアミン及び４－メチレンジシクロヘキサンモノアミン等）；炭素数６～１５の芳香環含有脂肪族アミン（ベンジルアミン等）等が用いられる。
　ポリアミンとしては、炭素数２～１８の脂肪族ポリアミン｛炭素数２～１２のアルキレンジアミン（エチレンジアミン、プロピレンジアミン、トリメチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’－ジエチルエチレンジアミン及びウンデシレンジアミン等）及びポリアルキレン（炭素数２～６）ポリアミン（ジエチレントリアミン、ジプロピレントリアミン、トリエチレンテトラミン及びペンタエチレンヘキサミン等）等｝；炭素数４～１５の脂環式ポリアミン（１，３－ジアミノシクロヘキサン、イソホロンジアミン及び４，４’－メチレンジシクロヘキサンジアミン等）；炭素数４～１５の複素環式ポリアミン（ピペラジン、Ｎ－アミノエチルピペラジン、１，４－ジアミノエチルピペラジン及びＮ－アミノエチルピリジン等）等が用いられる。
　ポリチオールとしては、炭素数２～２４のジチオール（エタンジチオール、１，４－ブタンジチオール及び１，６－ヘキサンジチオール等）、３～６価の炭素数５～３０００のポリチオール［商品名：カプキュア３８００（ジャパンエポキシレジン社製）及びポリビニルチオール等］等が用いられる。
　少なくとも２個の活性水素を有する化合物としては、上記以外に、アミノ酸、オキシカルボン酸及びアミノアルコール等も使用できる。
　少なくとも２個の活性水素を有する化合物は、１種でも２種以上の混合物でもよい。
　少なくとも２個の活性水素を有する化合物としては、生体への安全性及び接着性強度の観点から、水及びジオールが好ましく、さらに好ましくは水及びアルキレングリコール、特に好ましくは水及び炭素数２～４のアルキレングリコールである。
　オキシエチレン基を含有するポリエーテルポリオール（Ｂ１－１）の好適な例としては、ジオールへのエチレンオキシド付加体（エチレングリコールへのエチレンオキシド付加体及びプロピレングリコールへのエチレンオキシド付加体等）、並びにジオールへのエチレンオキシドと炭素数３～８のアルキレンオキシドとの共付加体（エチレングリコールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのランダム又はブロック共付加体、及び、エチレングリコールへのエチレンオキシドとブチレンオキシドとのランダム又はブロック共付加体等）等が挙げられる。
　ポリエーテルポリオール（Ｂ１－１）としては、水との反応性が速くなり接着強度等がさらに良好となるという観点等から、ジオールへのエチレンオキシド付加体、及びジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共付加体が好ましく、特に好ましくはジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共付加体である。
　ポリエーテルポリオール（Ｂ１－１）は、１種でも２種以上の混合物でもよい。
　ポリエーテルポリオール（Ｂ１－１）のヒドロキシル基当量（ヒドロキシル基１個あたりの数平均分子量）は、５０～５０００が好ましく、さらに好ましくは１００～４０００、特に好ましくは２００～３０００である。この範囲であると、接着強度等がさらに良好となる。
　なお、ヒドロキシル基当量は、ＪＩＳ　Ｋ１５５７－１：２００７に準拠して測定される。
　ポリエーテルポリオール（Ｂ１－１）を必須成分として得られるポリエステルポリオール（Ｂ１－２）としては、ポリエーテルポリオール（Ｂ１－１）と、少なくとも２個の活性水素を有する化合物で上記したジカルボン酸、ジカルボン酸の酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステルとのポリエステル等が用いられる。これらのポリエステルの末端は、ヒドロキシル基である。
　なお、ジカルボン酸、ジカルボン酸の酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステルの一部として、ポリカルボン酸、ポリカルボン酸の酸無水物及びポリカルボン酸低級アルキルエーテル等も使用でき、これらを使用する場合、これらの使用量（モル％）は、全てのカルボン酸、カルボン酸の酸無水物及びカルボン酸低級アルキルエステルの合計モル数に基づいて、０．１～１０が好ましく、さらに好ましくは０．１～５、特に好ましくは０．１～２である。この範囲であると、接着強度等がさらに良好となる。
　ポリエステルポリオール（Ｂ１－２）の好適な例としては、ジオールへのエチレンオキシド付加体（エチレングリコールへのエチレンオキシド付加物、プロピレングリコールへのエチレンオキシド付加物等）とジカルボン酸（アジピン酸、セバシン酸、マレイン酸及びフタル酸等）、ジカルボン酸の酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステル（ジカルボン酸のメチル又はエチルエステル等）とのポリエステルジオール、並びにジオールへのエチレンオキシド及び炭素数３～８のアルキレンオキシドの共付加体（エチレングリコールへのエチレンオキシドと１，２－若しくは１，３－プロピレンオキシドとのランダム又はブロック共付加物、プロピレングリコールへのエチレンオキシドと１，４－ブチレンオキシドとのランダム又はブロック共付加物等）とジカルボン酸、ジカルボン酸の酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステルとのポリエステルジオール等が挙げられる。
　これらのうち、接着強度の観点等から、ジオールへのエチレンオキシド付加体とジカルボン酸、ジカルボン酸の酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステルとのポリエステルジオール、並びにジオールへのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドの共付加体とジカルボン酸、ジカルボン酸の酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステルとのポリエステルジオールが好ましく、さらに好ましくはジオールへのエチレンオキシド付加体とジカルボン酸、ジカルボン酸の酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステルとのポリエステルジオールである。
　これらのポリエステルポリオール（Ｂ１－２）は、１種でも２種以上の混合物でもよい。
　ポリエステルポリオール（Ｂ１－２）のヒドロキシル基当量は、５０～５０００が好ましく、さらに好ましくは１００～４０００、特に好ましくは２００～３０００である。この範囲であると、接着強度等がさらに良好となる。
　親水性ポリオール（Ｂ１）は、１種でも２種以上の混合物でもよい。
　親水性ポリオール（Ｂ１）としては、水との反応が速くなり接着強度等がさらに良好となるという観点等から、ポリエーテルポリオール（Ｂ１－１）が好ましく、さらに好ましくはジオールへのエチレンオキシド付加体、及びジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共付加体であり、特に好ましくはジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共付加体である。
　親水性ポリオール（Ｂ１）中のオキシエチレン基の含有量（重量％）は、（Ｂ１）の重量に基づいて、３０～１００が好ましく、さらに好ましくは４０～９５、次にさらに好ましくは５０～９０である。この範囲であると、接着強度等がさらに良好となる。
　親水性の低い他のポリオール（Ｂ２）としては、少なくとも２個の活性水素を有する化合物で上記したジオール及び３～６価のポリオールが含まれる。これ以外にも、オキシアルキレン基を含有してなりオキシエチレン基の含有量がポリオール（Ｂ２）の重量に基づいて３０重量％未満であるポリオールが含まれ、ポリエーテルポリオール（Ｂ２－１）、このポリエーテルポリオール（Ｂ２－１）を必須成分として得られるポリエステルポリオール（Ｂ２－２）及びオキシエチレン基及び炭素数３～８のオキシアルキレン基を含有しないポリエステルポリオール（Ｂ２－３）等が使用できる。
　ポリエーテルポリオール（Ｂ２－１）としては、少なくとも２個の活性水素を有する化合物への炭素数３～８のアルキレンオキシドの（共）付加体、及びエチレンオキシドと炭素数３～８のアルキレンオキシドとの共付加体等が使用できる。ただし、オキシエチレン基の含有量はポリオール（Ｂ２－１）の重量に基づいて３０重量％未満である。
　ポリエーテルポリオール（Ｂ２－１）の好適な例としては、ポリプロピレングリコール（プロピレングリコールの１，２－又は１，３－プロピレンオキシド付加物）、ポリアルキレングリコールへのエチレンオキシド付加体（エチレングリコール又はプロピレングリコールへのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロック付加体であって、エチレンオキシドの含有量が５～３０重量％のもの等）、プロピレンオキシドとエチレンオキシドのランダム共重合体（エチレングリコール又はプロピレングリコールへのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのランダム付加体であって、エチレンオキシドの含有量が１０～２５重量％のもの等）、ポリテトラメチレングリコール（１，４－ブチレングリコールの１，２－、１，３－、２，３－又は１，４－ブチレンオキシド付加物）、及び１，４－ブチレンオキシドとエチレンオキシドの共重合体（エチレングリコール又はブチレングリコールへのエチレンオキシド１０～２５重量と１，４－ブチレンオキシド７５～９０重量％のブロック又はランダム付加物であって、エチレンオキシド含有量が１０～２５重量％のもの等）等が挙げられる。
　これらのうち、接着性の観点等から、ポリプロピレングリコールへのエチレンオキシド付加体（エチレンオキシドの含有量５～３０重量％）が好ましく、さらに好ましくはポリプロピレングリコールへのエチレンオキシド付加体（エチレンオキシドの含有量１５～３０重量％）である。
　これらのポリエーテルポリオール（Ｂ２－１）は、１種でも２種以上の混合物でもよい。
　ポリエーテルポリオール（Ｂ２－１）のヒドロキシル基当量の好ましい範囲は、ポリエーテルポリオール（Ｂ１－１）と同様である。
　ポリエーテルポリオール（Ｂ２－１）を必須成分として得られるポリエステルポリオール（Ｂ２－２）としては、ポリエーテルポリオール（Ｂ２－１）と、上述したジカルボン酸、ジカルボン酸の酸無水物又はジカルボン酸低級アルキルエステルとから誘導され得るポリエステルポリオール等が使用できる。
　ポリエステルポリオール（Ｂ２－２）の好適な例としては、ポリプロピレングリコール（プロピレングリコールへの１，２－又は１，３－プロピレンオキシド付加物）、ポリアルキレングリコールへのエチレンオキシド付加体（エチレングリコール又はプロピレングリコールへのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロック付加体であって、エチレンオキシドの含有量が５～３０重量％のもの等）、プロピレンオキシドとエチレンオキシドのランダム共重合体（エチレングリコール又はプロピレングリコールへのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのランダム付加体であって、エチレンオキシドの含有量が１０～２５重量％のもの等）、ポリテトラメチレングリコール（１，４－ブチレングリコールの１，２－、１，３－、２，３－又は１，４－ブチレンオキシド付加物）、及び／又は１，４－ブチレンオキシドとエチレンオキシドの共重合体（エチレングリコール又はブチレングリコールへのエチレンオキシド１０～２５重量と１，４－ブチレンオキシド７５～９０重量％のブロック又はランダム付加物であって、エチレンオキシド含有量が１０～２５重量％のもの等）と、ジカルボン酸（アジピン酸、セバシン酸、マレイン酸及びフタル酸等）、ジカルボン酸の酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステル（ジカルボン酸のメチルエステル及びエチルエステル等）とから誘導され得るポリエステルポリオール等が挙げられる。
　これらのポリエステルポリオール（Ｂ２－２）は、１種でも２種以上の混合物でもよい。
　オキシエチレン基及び炭素数３～８のオキシアルキレン基を含有しないポリエステルポリオール（Ｂ２－３）としては、上記のジオール及び／又は３～６価のポリオールと、上記のジカルボン酸、ジカルボン酸の酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステルとから誘導され得るポリエステル、カプロラクトンの開環重合により誘導されるポリエステル等が使用できる。
　ポリエステルポリオール（Ｂ２－３）の好適な例としては、ブタンジオール及びアジピン酸から誘導されるポリエステルジオール；エチレングリコール及びアジピン酸から誘導されるポリエステルジオール；ヘキサメチレングリコール及びアジピン酸から誘導されるポリエステルジオール；エチレングリコール、ブタンジオール及びアジピン酸から誘導されるポリエステルジオール；エチレングリコール及びセバシン酸から誘導されるポリエステルジオール；シクロヘキサンジオール及びフタル酸から誘導されるポリエステルジオール；並びにカプロラクトンの開環重合により誘導されるポリカプロラクトン等が挙げられる。
　これらのポリエステルポリオール（Ｂ２－３）は、１種でも２種以上の混合物でもよい。
　これらの親水性の低い他のポリオール（Ｂ２）のうち、接着強度の観点等から、オキシエチレン基の含有量が３０重量％未満のポリエーテルポリオール（Ｂ２－１）が好ましく、さらに好ましくはポリプロピレングリコール及びポリプロピレングリコールへのエチレンオキシド５～１５重量％付加体、特に好ましくはポリプロピレングリコールである。
　ポリオール成分（Ｂ）全体におけるオキシエチレン基の含有量（重量％）は、（Ｂ）の重量に基づいて、３０～１００が好ましく、さらに好ましくは３５～９８、特に好ましくは４０～９５、最も好ましくは５０～９０である。この範囲であると、接着強度等がさらに良好となる。
　また、ポリオール成分（Ｂ）全体の平均のヒドロキシル基当量は、５０～５０００が好ましく、さらに好ましくは１００～４０００、特に好ましくは２００～３０００である。この範囲であると、接着強度等がさらに良好となる。
　親水性ポリオール（Ｂ１）と親水性の低い他のポリオール（Ｂ２）とを併用する場合、親水性ポリオール（Ｂ１）としては、ポリエーテルポリオール（Ｂ１－１）が好ましく、さらに好ましくはジオールへのエチレンオキシド付加体（エチレングリコールへのエチレンオキシド付加体及びプロピレングリコールへのエチレンオキシド付加体等）、及びジオールへのエチレンオキシドと炭素数３～８のアルキレンオキシドとの共付加体（エチレングリコールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのランダム又はブロック共付加体、及び、エチレングリコールへのエチレンオキシドとブチレンオキシドとのランダム又はブロック共付加体等）、次にさらに好ましくはジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共付加体、特に好ましくはジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのランダム共付加体である。
　（Ｂ１）と（Ｂ２）とを併用する場合、親水性の低い他のポリオール（Ｂ２）としては、ジオール及び３～６価のポリオールの他に、オキシエチレン基の含有量が（Ｂ２）の重量に基づいて３０重量％未満であるポリエーテルポリオールが好ましく、さらに好ましくはオキシプロピレン基を含有しオキシエチレン基の含有量が（Ｂ２）の重量に基づいて３０重量％未満であるポリエーテルポリオールが好ましく、特に好ましくはポリプロピレングリコールである。
　（Ｂ１）と（Ｂ２）とを併用する場合、ポリオール成分（Ｂ）としては、接着性の観点から、ポリエーテルポリオール（Ｂ１－１）と、オキシエチレン基の含有量が（Ｂ２）の重量に基づいて３０重量％未満であるポリエーテルポリオールとの混合物であることが好ましく、さらに好ましくはジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共付加体と、オキシプロピレン基を含有しオキシエチレン基の含有量が（Ｂ２）の重量に基づいて３０重量％未満であるポリエーテルポリオールとの混合物であり、次にさらに好ましくはジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのランダム共付加体と、ポリプロピレングリコールとの混合物である。
　（Ｂ１）と（Ｂ２）とを併用する場合、ポリオール成分（Ｂ）中の（Ｂ１）の含有量（重量％）は、接着性の観点から、（Ｂ）の重量に基づいて、２０～９９が好ましく、さらに好ましくは３０～９５である。
　ポリオール成分（Ｂ）中の（Ｂ２）の含有量（重量％）は、接着性の観点から、（Ｂ）の重量に基づいて、１～８０が好ましく、さらに好ましくは５～７０である。
　医療用接着剤中のオキシエチレン基の含有量（重量％）は、反応性の観点から、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の重量に基づいて、３０～９０が好ましく、さらに好ましくは４０～８０である。
　親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）は、ポリイソシアネート成分（Ａ）とポリオール成分（Ｂ）とを反応させることにより得られる。
　ポリイソシアネート成分（Ａ）とポリオール成分（Ｂ）との使用量比としては、（Ａ）のイソシアネート基と（Ｂ）のヒドロキシル基との当量比（ＮＣＯ基／ＯＨ基）として、１．５～３が好ましく、さらに好ましくは１．８～２．３、特に好ましくは１．９～２．１である。この範囲であると、粘度が比較的低く、接着剤としてさらに取り扱いやすくなり、また湿潤接着強度もさらに良好となる。
　この親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）を製造する方法としては、従来公知の方法（国際公開ＷＯ０３／０５１９５２パンフレット等）でよく、例えば、ポリイソシアネート成分（Ａ）とポリオール成分（Ｂ）とを５０～１００℃で、１～１０時間反応させる方法等が挙げられる。この場合、ポリイソシアネート成分（Ａ）とポリオール成分（Ｂ）との投入方法としては、最初から加えておく方法でも徐々に適下する方法でもよい。
　親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）は、分子内に、少なくとも２個（好ましくは２個）のイソシアネート基を持ち、活性水素を持たない構造を有する。
　なお、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）中のイソシアネート基の位置は、血液や体液等との反応性の観点等から、立体障害の少ない位置が好ましく、さらに好ましくは立体障害の少ない末端位置である。
　また、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）中のイソシアネート基含有量（重量％）｛（ＵＰ）全体の重量に占めるイソシアネート基の重量比率｝は、１～１０が好ましく、さらに好ましくは１．２～８、特に好ましくは１．５～６である。この範囲であると、湿潤接着強度がさらに良好となる。
　なお、イソシアネート基含有量は、試料に過剰のジ－ｎ－ブチルアミン溶液を加えて反応させ、未反応のジ－ｎ－ブチルアミンを塩酸標準溶液で逆滴定する方法で測定することができ、例えばＪＩＳＫ７３０１－１９９５、６．３イソシアネート基含有率に準拠して測定される。
　親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の数平均分子量（Ｍｎ）は、５００～３０，０００が好ましく、さらに好ましくは８００～２０，０００、特に好ましくは１，０００～１０，０００、最も好ましくは１，２００～８，０００である。この範囲であると、湿潤接着強度がさらに良好となる。
　なお、数平均分子量（Ｍｎ）は、ポリオキシエチレングリコールを標準物質としてゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定される。
　　装置　：　ゲルパーミエイションクロマトグラフィー
　　溶媒　：　ＴＨＦ
　　基準物質　：　ポリスチレン
　　サンプル濃度　：　０．２５ｗｔ％
　　カラム固定相　：　ＴＳＫｇｅｌＳｕｐｅｒＨ４０００
　　カラム温度　：　４０℃
　本発明の医療用接着剤中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の重量に基づいて０．００５重量％以下であり、好ましくは０．００４重量％以下、さらに好ましく０．００３重量％以下である。医療用接着剤中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量の下限値は特に限定されないが、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の重量に基づいて０．０００１重量％であってもよく、また、医療用接着剤中に塩素含有有機化合物が有する塩素が含まれていなくてもよい。
塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量がこの範囲内であると、硬化体が劣化分解しにくく安定であり、且つ、劣化分解によるカルボン酸及びアルデヒド等の発生が少なく安全な医療用接着剤を提供することができる。
　塩素含有有機化合物とは、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）を製造する際の中間体及び副生成物のうち、有機塩素を分子内に有するもの並びにこれらとポリオール成分（Ｂ）との反応生成物であり、下記化合物（１）～（１４）、化合物（１）と（Ｂ）との反応生成物、化合物（２）と（Ｂ）の反応生成物、化合物（７）と（Ｂ）との反応生成物及び化合物（８）と（Ｂ）との反応生成物である。ただし、塩素含有有機化合物の混入時期はイソシアネート製造時に限ったものではなく、最終生成物に混入すれば硬化体の安定性を損なうことになる。
化合物（１）：下記一般式（Ｉ）で表される化合物。一般式（Ｉ）中、ｎは１～２０の整数を表す。
　　　　　　ＯＣＮＣＨ２（ＣＦ２）ｎＣＨ２ＯＣＯＣｌ　　　（Ｉ）
化合物（２）：下記一般式（ＩＩ）で表される化合物。一般式（ＩＩ）中、ｎは１～２０の整数を表す。
　　　　　　ＯＣＮＣＨ２（ＣＦ２）ｎＣＨ２Ｃｌ　　　　　　（ＩＩ）
化合物（３）：下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物。一般式（ＩＩＩ）中、ｎは１～２０の整数を表す。
　　　　　　ＣｌＯＣＯＣＨ２（ＣＦ２）ｎＣＨ２ＯＣＯＣｌ　（ＩＩＩ）
化合物（４）：下記一般式（ＩＶ）で表される化合物。一般式（ＩＶ）中、ｎは１～２２の整数を表す。
　　　　　　ＣｌＣＨ２（ＣＦ２）ｎＣＨ２Ｃｌ　　　　　　　（ＩＶ）
化合物（５）：下記一般式（Ｖ）で表される化合物。
　　　　　　Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）２　　　　　　　　　　　　（Ｖ）
化合物（６）：下記一般式（ＶＩ）で表される化合物。
　　　　　　ＣｌＯＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２）２ＯＣＨ３　　（ＶＩ）
化合物（７）：下記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物。一般式（ＶＩＩ）中、ｎは１～２２の整数を表す。
　　　　　　ＯＣＮ（ＣＦ２）ｎＯＣＯＣｌ　　　　　　　　（ＶＩＩ）
化合物（８）：下記一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物。一般式（ＶＩＩＩ）中、ｎは１～２２の整数を表す。
　　　　　　ＯＣＮ（ＣＦ２）ｎＣｌ　　　　　　　　　　　（ＶＩＩＩ）
化合物（９）：下記一般式（ＩＸ）で表される化合物。一般式（ＩＸ）中、ｎは１～２２の整数を表す。
　　　　　　ＣｌＯＣＯ（ＣＦ２）ｎＯＣＯＣｌ　　　　　　（ＩＸ）
化合物（１０）：下記一般式（Ｘ）で表される化合物。一般式（Ｘ）中、ｎは１～２２の整数を表す。
　　　　　　Ｃｌ（ＣＦ２）ｎＣｌ　　　　　　　　　　　　（Ｘ）
化合物（１１）：下記一般式（ＸＩ）で表される化合物。
　　　　　　Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣｌ）２　　　　　　　　　（ＸＩ）
化合物（１２）：下記一般式（ＸＩＩ）で表される化合物。
　　　　　　ＣｌＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣｌ　（ＸＩＩ）
化合物（１３）：下記一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物。
　　　　　　ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣｌ　　　　（ＸＩＩＩ）
化合物（１４）：下記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物。
　　　　　　ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３　　　　　　（ＸＩＶ）
　上記化合物（１）～（１４）のうち、上記化合物（１）～（４）及び（７）～（１０）は、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）を製造する際の中間体及び副生成物（Ｃ１）である。また、上記化合物（５）、（６）及び化合物（１１）～（１４）は含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）合成時に使用する溶媒が塩素化された副生成物（Ｃ２）である。また、化合物（１）と（Ｂ）との反応生成物、化合物（２）と（Ｂ）の反応生成物、化合物（７）と（Ｂ）との反応生成物及び化合物（８）と（Ｂ）との反応生成物は、ポリオール成分（Ｂ）との反応生成物（Ｃ３）である。
　上記化合物（１）～（４）及び（７）～（１０）において、ｎは主生成物である含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）のパーフルオロアルキレン基数と基本的に同じである。
　しかし、パーフルオロアルキレン基数が異なる原料、中間体が混入する場合は、それに由来する塩素含有有機化合物も生成する可能性がある。この場合は、医療用接着剤中に、主生成物である（Ａ１）のパーフルオロアルキレン基数と同じｎである塩素含有有機化合物と、（Ａ１）のパーフルオロアルキレン基数とは異なるｎである塩素含有有機化合物とを含んでいる可能性がある。
　本発明の医療用接着剤において、接着剤中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量が、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の重量に基づいて０．００５重量％以下であればよいが、硬化体の劣化分解の低減並びに劣化分解によるカルボン酸及びアルデヒド等の発生の低減の観点から、好ましくは０．００４重量％以下とすることであり、次にさらに好ましくは０．００３重量％以下とすることである。
　医療用接着剤において、塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は、塩素含有有機化合物の含有量を低減することで、上記範囲に調整できる。低減方法としては、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）の蒸留精製や、ホスゲン、ジホスゲン及びトリホスゲンを使用しない合成方法で含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）を合成する方法等が挙げられる。
　塩素含有有機化合物含有量の測定は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により定量する。ＧＣの条件を以下に示す。
＜ＧＣ条件＞
装置：島津製作所社製ガスクロマトグラフＧＣ－２０１４
カラム：ＤＢ－５（長さ：３０ｍ、内径：０．３２ｍｍ、膜厚：０．２５μｍ）アジレントテクノロジー社製
気化室温度：２００℃
ディテクタ温度：２００℃
カラム初期温度：５０℃
カラム昇温速度：１０℃／分
カラム最終温度：２５０℃
試料濃度：原液を測定試料とする。
　なお、各塩素含有有機化合物のピーク位置（リテンションタイム）はあらかじめガスクロマトグラフィー質量分析計（ＧＣＭＳ）を用いて確認する。
＜ＧＣＭＳ条件＞
装置：島津製作所社製四重極型質量分析計（ＧＣＭＳＱＰ－５０００）
＜ＧＣ条件＞：上記ＧＣ条件と同じ
＜ＭＳ条件＞
測定開始質量範囲：ＥＩ３５～６００
走査間隔（Ｉ）：１．０ｓｅｃ
しきい値（Ｔ）：５００
溶媒溶出時間：０．０５ｍｉｎ
測定開始時間：０．１ｍｉｎ
測定終了時間：３０ｍｉｎ
スキャンゲイン：０．８ＫＶ
＜医療用接着剤中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量の算出＞
　下記式１の通り、各塩素含有有機化合物の定量値（ｇ）に、各塩素含有有機化合物の塩素含有率を乗じて、それらの合計を測定試料の重量（ｇ）で除することにより、医療用接着剤中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量（重量％）として算出する。
　測定試料の重量は、医療用接着剤中の親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の重量を意味する。測定試料として医療用接着剤１００ｇを用いた場合、医療用接着剤１００ｇ中に親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）を９０ｇ含む場合は、測定試料の重量は９０ｇとする。
（式１）医療用接着剤中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量（重量％）＝［｛Σ（各塩素含有有機化合物の定量値（ｇ）×各塩素含有有機化合物の塩素含有率）｝÷測定試料の重量（ｇ）］×１００
　なお、各塩素含有有機化合物の塩素含有率は、以下の式から計算する。
（式２）塩素含有有機化合物の塩素含有率＝塩素含有有機化合物内の塩素数×塩素の原子量（３５．５［ｇ／ｍｏｌ］）／塩素含有有機化合物の分子量［ｇ／ｍｏｌ］
　本発明の医療用接着剤には、さらに、フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）を含んでもよい。（ＰＲＳ）が含まれていると、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）と水分とが反応して生成するシート状又はスポンジ状の硬化体の経時劣化分解を抑制し、接着強度の低下を防止することができる。
　フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）としては、モノフェノール系、ビスフェノール系又は高分子型フェノール系のラジカル捕捉剤等が含まれる。
　モノフェノール系ラジカル捕捉剤としては、２，６－ジ－ｔ－ブチル－ｐ－クレゾール｛例えば川口化学工業社製アンテージＢＨＴ｝、ブチル化ヒドロキシアニソール｛例えばオリヱント化学工業社製オリエントＢＨＴ｝、２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－エチルフェノール｛例えば大内新興化学社製ノクライザーＭ－１７｝及びステアリル－β－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート｛例えば旭電化社製アデカスタブＡＯ－５０｝等が挙げられる。
　ビスフェノール系ラジカル捕捉剤としては、２，２’－メチレンビス（４－メチル－６－ｔ－ブチルフェノール）｛例えば川口化学工業社製アンテージＷ－４００｝、２，２’－メチレンビス（４－エチル－６－ｔ－ブチルフェノール）｛例えば川口化学工業社製アンテージＷ－５００｝、４，４’－ブチリデンビス（３－メチル－６－ｔ－ブチルフェノール）｛例えば川口化学工業社製アンテージクリスタル｝、４，４’－チオビス（３－メチル－６－ｔ－ブチルフェノール）｛例えば川口化学工業社製アンテーＷ－３００｝、１，６－ヘキサンジオール－ビス［３－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート］｛例えばチバスペシャリティケミカルズ社製イルガノックスｓ２５９｝及び３，９－ビス［１，１－ジメチル－２－［β－（３－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）プロピオニル］エチル］２，４，８，１０－テトラオキサスピロ〔５．５〕ウンデカン｛例えば旭電化社製アデカスタブＡＯ－８０｝等が挙げられる。
　高分子型フェノール系ラジカル捕捉剤としては、テトラキス－［メチレン－３－（３’，５’－ジ－ｔ－ブチル－４’－ヒドロキシフェニル）プロピオネート］メタン｛例えばチバスペシャリティケミカルズ社製イルガノックス１０１０｝、１，３，５－トリメチル－２，４，６－トリス（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシベンジル）ベンゼン｛例えば旭電化社製アデカスタブＡＯ－３３０｝、１，１，３－トリス（２－メチル－４－ヒドロキシ－５－ｔ－ブチルフェニル）ブタン｛例えば旭電化社製アデカスタブＡＯ－３０｝、ビス［３，３’－ビス－（４’－ヒドロキシ－３’－ｔ－ブチルフェニル）ブチリックアシッド］グリコールエステル｛例えばヘキスト製アンチオキシダントＴＭＯＺ｝及び１，３，５－トリス（３’，５’－ジ－ｔ－ブチル－４’－ヒドロキシベンジル）－ｓｅｃ－トリアジン－２，４，６－（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）トリオン｛例えば旭電化社製アデカスタブＡＯ－２０｝等が挙げられる。
　フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）は、５００～１２００の分子量を有することが好ましく、さらに好ましくは６００～１１００、特に好ましくは７００～１０００である。この範囲であると、硬化体が経時的にさらに劣化分解されにくくなる。
　フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）は、少なくとも２個の水酸基を有することが好ましく、さらに好ましくは２～５個、特に好ましくは３～４個である。この範囲であると、硬化体が経時的にさらに劣化分解されにくくなる。
　これらのフェノール系ラジカル捕捉剤のうち、硬化体の経時劣化分解の抑制の観点等から、ビスフェノール系ラジカル捕捉剤及び高分子型フェノール系ラジカル捕捉剤が好ましく、さらに好ましくはテトラキス－［メチレン－３－（３’，５’－ジ－ｔ－ブチル４’－ヒドロキシフェニル）プロピオネート］メタン、１，１，３－トリス（２－メチル－４－ヒドロキシ－５－ｔ－ブチルフェニル）ブタン、１，３，５－トリメチル－２，４，６－トリス（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシベンジル）ベンゼン、１，３，５－トリス（３’，５’－ジ－ｔ－ブチル－４’－ヒドロキシベンジル）－ｓｅｃ－トリアジン－２，４，６－（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）トリオン及び１，６－ヘキサンジオール－ビス［３－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート］である。
　なお、同じラジカル捕捉剤でも、フェノール系以外のラジカル捕捉剤［例えば、芳香族アミン系ラジカル捕捉剤｛オクチル化ジフェニルアミン、Ｎ－ｎ－ブチル－ｐ－アミノフェノール及びフェノチアジン等｝、硫黄系ラジカル捕捉剤｛ジラウリル－３，３’－チオジプロピオネート、ジステアリル－３，３’－チオジプロピオネート及びペンタエリスリトールテトラキス（３－ラウリルチオプロピオネート）等｝、及びリン系ラジカル捕捉剤｛トリスノニルフェニルホスファイト、トリス（２，４－ジ－ｔ－ブチルフェニル）ホスファイト及びジステアリルペンタエリスリトールジホスファイト等｝］よりもフェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）が好ましい。フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）を使用すると、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の硬化体の経時的な劣化分解を抑制し、優れた接着持続性を発揮することができる。
　なお、フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）と、（ＰＲＳ）以外のラジカル捕捉剤とを併用していてもよい。
　これらのフェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）の含有量（重量％）は、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の重量に基づいて、０．０１～３が好ましく、さらに好ましくは０．０２～１、特に好ましくは０．０５～０．５である。この範囲であると、硬化体の経時劣化を抑制することができ、人体に悪影響を及ばさない。
　フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）は、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）に添加してもよいし、予め、ポリイソシアネート成分（Ａ）及び／又はポリオール成分（Ｂ）に添加してから親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）を得てもよい。
　本発明の医療用接着剤には、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）及びフェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）以外に、必要により、その他の成分を含むことができる。
　その他の成分としては、生理活性を有する薬物（中枢神経用薬、アレルギー用薬、循環器官用薬、呼吸器官用薬、消化器官用薬、ホルモン剤、代謝性医薬品、抗悪性腫瘍剤、抗生物質製剤及び化学療法剤等）、充填剤（カーボンブラック、ベンガラ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸ナトリウム、酸化チタン、アクリル系樹脂粉末及び各種セラミック粉末等）、及び可塑剤（ＤＢＰ、ＤＯＰ、ＴＣＰ、トリブトキシエチルホスフェート及びその他各種エステル等）等が含まれる。その他の成分を含む場合、これらの含有量は用途等によって適宜決定される。また、その他の成分は、予めポリイソシアネート成分（Ａ）、ポリオール成分（Ｂ）及び／又はフェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）に混合してプレポリマー反応を行ってもよく、また、反応後の親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）及び／又はフェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）に混合してもよい。
　本発明の接着剤に含まれる親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）は、イソシアネート基と水分（血液やリンパ液等の体液中の水等）とが反応して、アミノ基と二酸化炭素とが生成し、このアミノ基がさらにイソシアネート基と反応して高分子量化（重合）が進行する。このとき発生する二酸化炭素により発泡状（スポンジ状）となり、湿潤接着強度及び柔軟性のある発泡体を含む被膜が生成する。
　従って、本発明の接着剤は、手術などの医療行為において、血液などの体液と接触すると、その水分により急速に重合が進行し、接着強度が発現する。また、必要に応じて、例えば生理食塩水などを噴霧して水分を補給することにより、初期接着強度を高めることができる。
　手術において、生体組織を本発明の接着剤で接合する際の接合方法としては、切開部に直接本発明の接着剤を塗布する直接接着法；シリコーンフィルム及びフッ素フィルム等の剥離性の高いフィルムに接着剤を塗布してから切開部をフィルムと一緒に覆い、反応後フィルムを除く転写接着法等が挙げられる。
　本発明の医療用接着剤は、生体への安全性及び生体への接着強度の観点から、生体組織の接着に使用されることが好ましく、生体組織としてさらに好ましくは肺、動脈、心臓、静脈、気管、食道、胃、十二指腸、小腸、大腸、直腸、肝臓、脾臓、腎臓、膵臓及び神経であり、次にさらに好ましくは肺、動脈及び心臓であり、特に好ましくは動脈である。
　以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。なお、部は重量部を、％は重量％を示す。
＜製造例１＞
　参考文献１（特開昭５７－１０８０５５号公報）の記載に準じて含フッ素非芳香族ポリイソシアネート｛ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロブタン［ＯＣＮ－ＣＨ２－（ＣＦ２）４－ＣＨ２－ＮＣＯ］｝（ａ１－１）を合成したところ、（ａ１－１）中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は０．０２７％であり、加水分解性塩素含有量は０．１２０％であった。
＜製造例２＞
　製造例１で得た（ａ１－１）を、減圧蒸留（７５～８０℃／３～５ｍｍＨｇ）し、蒸留物をさらに同じ条件で減圧蒸留することを３回繰り返し、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（ａ１－２）を得た。
　含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（ａ１－２）中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は、０．０１２％であり、加水分解性塩素含有量は０．０２５％であった。
＜製造例３＞
　製造例１の（ａ１－１）を、（ａ１－１）／塩化メチレン／イオン交換水＝１０部／１０部／１０部の比率で混合し、分液ロートを使って３０秒×５回振盪して水洗抽出操作を行い、（ａ１－１）を含む塩化メチレン（有機）層と水層とに分液した。さらに、この（ａ１－１）を含む有機層を、１０部のイオン交換水で水洗抽出操作を５回繰り返すことにより水洗した。
　この有機層に０．２部の無水硫酸マグネシウムを加えて静置し、濾過して脱水（乾燥）した。
　この有機層から３０～５０℃で塩化メチレンを減圧留去した後、さらに減圧蒸留（７２～８３℃／３～５ｍｍＨｇ）して含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（ａ１－３）を得た。
　含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（ａ１－３）中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は０．０２０％、加水分解性塩素含有量は０．０２５％であった。
＜製造例４＞
　参考文献１の記載に準じて含フッ素非芳香族ポリイソシアネート｛ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロヘキサン［ＯＣＮ－ＣＨ２－（ＣＦ２）６－ＣＨ２－ＮＣＯ］｝（ａ２－１）を合成したところ、（ａ２－１）中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は０．０１８％、加水分解性塩素含有量は０．０８％であった。
＜製造例５＞
　製造例２と同様の条件で、（ａ２－１）を減圧蒸留を３度繰り返して含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（ａ２－２）を得た。含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（ａ２－２）中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量を測定したところ０．０１１％、加水分解性塩素含有量は０．０４２％であった。
＜製造例６＞
　参考文献２（Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｐｈｙｓ．Ｂ１，８３１　１９６７）の記載に準じて含フッ素非芳香族ポリイソシアネート｛パーフルオロトリメチレンジイソシアネート［ＯＣＮ－（ＣＦ２）３－ＮＣＯ］｝（ａ３－１）を合成したところ、（ａ３－１）中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は０．０５２％、加水分解性塩素含有量は０．１４０％であった。
＜製造例７＞
　製造例６で得た（ａ３－１）を、減圧蒸留（５５～６０℃／３００～３６０ｍｍＨｇ）し、さらに減圧蒸留を３度繰り返して含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（ａ３－２）を得た。含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（ａ３－２）中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量を測定したところ０．００２％、加水分解性塩素含有量は０．０３０％であった。
＜製造例８＞
　参考文献２の記載に準じて含フッ素非芳香族ポリイソシアネート｛｛パーフルオロオクチルジイソシアネート［ＯＣＮ－（ＣＦ２）８－ＮＣＯ］｝（ａ４－１）を合成したところ、（ａ４－１）中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は０．０１９％、加水分解性塩素含有量は０．０７２％であった。
＜製造例９＞
　製造例８で得た（ａ４－１）を、減圧蒸留（１１０～１１５℃／２２０～２６０ｍｍＨｇ）し、さらに減圧蒸留を３度繰り返して含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（ａ４－２）を得た。含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（ａ４－２）中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量を測定したところ０．０１１％、加水分解性塩素含有量は０．０３１％であった。
＜製造例１０＞
　オートクレーブにエチレングリコール１５．５部、水酸化カリウム３．８部を仕込み、窒素置換後（気相部の酸素濃度４５０ｐｐｍ）１２０℃にて６０分間真空脱水した。ついで、１００～１３０℃でエチレンオキシド７８４．５部とプロピレンオキシド２００部との混合物を約１０時間で圧入した後、１３０℃で３時間反応を続け、オキシエチレン基の含有量が８０％である液状粗ポリエーテルを得た。
　この液状粗ポリエーテル１０００部をオートクレーブに入れ、窒素置換（気相部の酸素濃度４５０ｐｐｍ）を行い、３０部のイオン交換水を加え、その後、合成ケイ酸マグネシウム（ナトリウム含有量０．２％）を１０部加え、再度窒素置換した後、９０℃にて４５分間、攪拌速度３００ｒｐｍで攪拌した。次いで、ガラスフィルタ－（ＧＦ－７５：東洋濾紙製）を用い、窒素下で濾過を行い、エチレンオキシド／プロピレンオキシドランダム共付加体（ｂ１）を得た。この（ｂ１）の数平均分子量は４０００、オキシエチレン基の含有量は８０％であった。官能基数は２であった。
＜製造例１１＞
　オートクレーブにエチレングリコール１５．５部、水酸化カリウム３．８部を仕込み、窒素置換後（気相部の酸素濃度４５０ｐｐｍ）１２０℃にて６０分間真空脱水した。ついで、１００～１３０℃でエチレンオキシド４８４．５部とプロピレンオキシド５００部との混合物を約１０時間で圧入した後、１３０℃で３時間反応を続け、オキシエチレン基の含有量が５０％である液状粗ポリエーテルを得た。
　この液状粗ポリエーテルを前記の製造例１０と同様の方法で合成ケイ酸マグネシウムで処理し、プロピレンオキシド付加体（ｂ２）を得た。この（ｂ２）の数平均分子量は４０００、オキシエチレン基の含有量は５０％であった。官能基数は２であった。
＜製造例１２＞
　オートクレーブにエチレングリコール６０．０部、水酸化カリウム３．８部を仕込み、窒素置換後（気相部の酸素濃度４５０ｐｐｍ）１２０℃にて６０分間真空脱水した。ついで、１００～１３０℃でエチレンオキシド９４０．０部を約１０時間で圧入した後、１３０℃で３時間反応を続け、オキシエチレン基の含有量が１００％である液状粗ポリエーテルを得た。
　この液状粗ポリエーテルを前記の製造例１０と同様の方法で合成ケイ酸マグネシウムで処理し、プロピレンオキシド付加体（ｂ３）を得た。この（ｂ３）の数平均分子量は１０００、オキシエチレン基の含有量は１００％であった。官能基数は２であった。
＜製造例１３＞
　オートクレーブにエチレングリコール３０．８部、水酸化カリウム３．８部を仕込み、窒素置換後（気相部の酸素濃度４５０ｐｐｍ）１２０℃にて６０分間真空脱水した。ついで、１００～１３０℃でエチレンオキシド７５４．６部とプロピレンオキシド２１８．８部との混合物を約１０時間で圧入した後、１３０℃で３時間反応を続け、オキシエチレン基の含有量が１００％である液状粗ポリエーテルを得た。
　この液状粗ポリエーテルを前記の製造例１０と同様の方法で合成ケイ酸マグネシウムで処理し、プロピレンオキシド付加体（ｂ４）を得た。この（ｂ４）の数平均分子量は３０００、オキシエチレン基の含有量は７５％、官能基数は３であった。
＜製造例１４＞
　オートクレーブにプロピレングリコール３６２部、水酸化カリウム３．８部を仕込み、窒素置換後（気相部の酸素濃度４５０ｐｐｍ）１２０℃にて６０分間真空脱水した。ついで、１００～１３０℃でプロピレンオキシド６３２部を約１０時間で圧入した後、揮発分０．１％以下になるまで１３０℃で反応を続け、液状粗ポリエーテルを得た。
　この液状粗ポリエーテルを前記の製造例１０と同様の方法で合成ケイ酸マグネシウムで処理し、プロピレンオキシド付加体（ｂ５）を得た。この（ｂ５）の数平均分子量は２１０、オキシエチレン基の含有量は０％であった。官能基数は２であった。
＜実施例１＞
　ポリオール成分（Ｂ）として製造例１０で得たエチレンオキシド／プロピレンオキシドランダム共付加体（ｂ１）９０部と製造例１４で得たプロピレンオキシド付加体（ｂ５）１０部の混合物を使用し、これを窒素雰囲気下、１００℃にて２時間減圧下脱水した後、４０℃に冷却した後、ポリイソシアネート成分（Ａ）として製造例２で得られた（ａ１－２）を４５．６部（ＮＣＯ基／ＯＨ基比＝２／１）加え、均一に撹拌した後、８０℃に昇温し、８０℃で６時間反応させて、親水性ウレタンプレポリマーを製造し、本発明の医療用接着剤（Ｐ１）とした。ポリイソシアネート成分（Ａ）中の加水分解性塩素含有量（％）、ポリオール成分（Ｂ）中のオキシエチレン基の含有量（％）、親水性ウレタンプレポリマー中のイソシアネート基の含有量（％）、親水性ウレタンプレポリマーの数平均分子量（Ｍｎ）、親水性ウレタンプレポリマー中のオキシエチレン基の含有量（％）、医療用接着剤中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量（％）及び医療用接着剤中の加水分解性塩素含有量（％）を表１－２に示す。
　また、（Ｐ１）１００部に、フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）としてテトラキス－［メチレン－３－（３’，５’－ジ－ｔ－ブチル４’－ヒドロキシフェニル）プロピオネート］メタン（イルガノックス１０１０、チバスペシャリティケミカルズ社製）を０．２部添加して、（Ｐ１－１）を得た。
　また、（Ｐ１）１００部に、テトラキス－［メチレン－３－（３’，５’－ジ－ｔ－ブチル４’－ヒドロキシフェニル）プロピオネート］メタンを０．５部添加して（Ｐ１－２）を得た。
＜実施例２～１３＞
　実施例１において、ポリイソシアネート成分（Ａ）及びポリオール成分（Ｂ）として表１－１に記載のものをそれぞれ使用して、親水性ウレタンプレポリマーを製造し、医療用接着剤（Ｐ２）～（Ｐ１３）とした。それぞれのポリイソシアネート成分（Ａ）中の加水分解性塩素含有量（％）、ポリオール成分（Ｂ）中のオキシエチレン基の含有量（％）、親水性ウレタンプレポリマー中のイソシアネート基の含有量（％）、親水性ウレタンプレポリマーの数平均分子量（Ｍｎ）、親水性ウレタンプレポリマー中のオキシエチレン基の含有量（％）、医療用接着剤中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量（％）及び医療用接着剤中の加水分解性塩素含有量（％）を表１－２に示す。
　また、実施例１において、（Ｐ１）に変えて（Ｐ２）～（Ｐ１３）をそれぞれ用いる以外は同様にして、（Ｐ２－１）～（Ｐ１３－１）及び（Ｐ２－２）～（Ｐ１３－２）を得た。
＜比較例１～１４＞
　実施例１において、ポリイソシアネート成分（Ａ）及びポリオール成分（Ｂ）として表２－１に記載のものをそれぞれ使用して、親水性ウレタンプレポリマーを製造し、医療用接着剤（Ｐ’１）～（Ｐ’１４）とした。それぞれのポリイソシアネート成分（Ａ）中の加水分解性塩素含有量（％）、ポリオール成分（Ｂ）中のオキシエチレン基の含有量（％）、親水性ウレタンプレポリマー中のイソシアネート基の含有量（％）、親水性ウレタンプレポリマーの数平均分子量（Ｍｎ）、親水性ウレタンプレポリマー中のオキシエチレン基の含有量（％）、医療用接着剤中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量（％）及び医療用接着剤中の加水分解性塩素含有量（％）を表２－２に示す。
　また、実施例１において、（Ｐ１）に変えて（Ｐ’１）～（Ｐ’１４）を用いる以外は同様にして、（Ｐ’１－１）～（Ｐ’１４－１）及び（Ｐ’１－２）～（Ｐ’１４－２）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表１－１及び表２－１中、各成分は、下記のものを使用した。
○ポリイソシアネート成分
ａ５：ヘキサメチレンジイソシアネート［ＯＣＮ－（ＣＨ２）６－ＮＣＯ］、塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は０．０００％、加水分解性塩素含有量は０．００５％、旭化成ケミカル株式会社製、品名「デュラネート　５０Ｍ－ＨＤＩ」
ａ６：２，４－トリレンジイソシアネート、塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は０．０００％、加水分解性塩素含有量は０．００４％、日本ポリウレタン工業株式会社製、品名「コロネートＴ－１００」
ａ７：イソシアヌレート型ヘキサメチレンジイソシアネート、塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は０．０００％、加水分解性塩素含有量は０．００４％、旭化成（株）製、品名「デュラネート　ＴＰＡ－１００」
○ポリオール成分
ｂ６：ポリテトラメチレンエーテルグリコール６５０、数平均分子量は６５０、オキシエチレン基の含有量は０％、三菱化学株式会社製、品名「ＰＴＭＧ６５０」
＜ポリイソシアネート（ａ１－１）～（ａ７）中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量＞
　それぞれのポリイソシアネート（ａ１－１）～（ａ７）中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量（重量％）は、測定試料としてそれぞれのポリイソシアネート（ａ１－１）～（ａ７）を用いて、それぞれ（ａ１－１）～（ａ７）中の塩素含有有機化合物含有量をＧＣ（条件は前述と同様）により測定し、下記式３により算出した。
（式３）ポリイソシアネート成分（Ａ）中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量（重量％）＝［｛Σ（各塩素含有有機化合物の定量値（ｇ）×各塩素含有有機化合物の塩素含有率）｝÷測定試料の重量（ｇ）］×１００
　なお、各塩素含有有機化合物の塩素含有率は、上記式２から計算した。
＜評価１：硬化被膜の安定性＞
　スライドガラスに医療用接着剤（Ｐ１）～（Ｐ１３）及び（Ｐ’１）～（Ｐ’１４）をそれぞれ０．２～０．３ｇ塗布し、超純水を入れた１００ｍＬのビーカーに塗付部分が完全につかるように入れ、各医療用接着剤を硬化させ硬化被膜を作製した。約２時間後に硬化被膜を取り出した。
　硬化被膜を離型紙にのせ、１２～３６時間凍結乾燥を行った。凍結乾燥後の重量（ｗ１）を測定し、容器に入れ、超純水３０ｍＬに浸漬させ密閉した。
　これを６０℃の乾燥機にいれ、４週間後に取り出した。デカンテーションにより、不溶解物と上澄み液とに分離し、不溶解物を離型紙にのせ、２４～４８時間凍結乾燥を行った。上澄み液についてもシャーレ上で、２４～４８時間凍結乾燥を行った。
　不溶解物の凍結乾燥物の重量（ｗ２）を測定し、下記式により分解率を算出した。
分解率＝（ｗ１－ｗ２）／ｗ１×１００
　医療用接着剤（Ｐ１）～（Ｐ１３）及び（Ｐ’１）～（Ｐ’１４）の分解率（％）の測定結果を表１－２及び表２－２に示す。
＜評価２：アルデヒド、カルボン酸の生成＞
　評価１の上澄み液について、ＪＩＳ　Ｚ　８８０２に従ってｐＨを測定した。さらに、上澄み液を凍結乾燥したもの１０ｍｇを、重ＤＭＳＯ　０．５ｍＬに溶解したサンプルを用いて、１Ｈ　ＮＭＲ測定を行い、アルデヒド（９．６ｐｐｍ付近のピーク）、カルボン酸（１２．４ｐｐｍ付近のピーク）のそれぞれのピーク強度と、メチル・メチン基等（１．４～０．６ｐｐｍのピーク）ピーク強度との比（％）を求めた。その比をもとに、アルデヒド、カルボン酸が生成しているかどうかを評価した。測定結果を表１－２及び表２－２に示す。
＜γ線照射＞
　医療用接着剤（Ｐ１－１）～（Ｐ１３－１）、（Ｐ１－２）～（Ｐ１３－２）、（Ｐ’１－１）～（Ｐ’１４－１）及び（Ｐ’１－２）～（Ｐ’１４－２）をそれぞれポリプロピレン製の２ｍｌシリンジに、窒素雰囲気下で充填し、２５ｋＧｙのγ線を照射して、照射後の医療用接着剤（Ｐ１－１）～（Ｐ１３－１）、（Ｐ１－２）～（Ｐ１３－２）、（Ｐ’１－１）～（Ｐ’１４－１）及び（Ｐ’１－２）～（Ｐ’１４－２）を得た。
　評価１及び２において、「医療用接着剤（Ｐ１）～（Ｐ１３）及び（Ｐ’１）～（Ｐ’１４）」に変えて、この「照射後の医療用接着剤（Ｐ１－１）～（Ｐ１３－１）、（Ｐ１－２）～（Ｐ１３－２）、（Ｐ’１－１）～（Ｐ’１４－１）及び（Ｐ’１－２）～（Ｐ’１４－２）」を用いる以外は同様にして、＜評価１＞及び＜評価２＞と同じ方法で、分解率測定を行った。結果を表１－２及び表２－２に示す。
　表２－２の結果から明らかなように、医療用接着剤中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量が０．００５％よりも多い（０．００５７～０．０１２３％）比較例１～１４の接着剤は、硬化被膜の分解が促進され、アルデヒドやカルボン酸が生成していることがわかる。硬化被膜が分解すると、接着強度が低下し、さらに、血液等の体液、肺等からの気体及び消化器等の内容物等をシールすることができなくなる。
　さらに、塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量が多い比較例１～１４の医療用接着剤においては、酸化防止剤を添加しても、γ線照射による滅菌処理による劣化分解を防ぐことができなかった。また、酸化防止剤の添加量を増やしても、劣化分解をおさえることができなかった。
　一方、表１－２の結果から、塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量が０．００５％以下（０．０００５～０．００４８％）である実施例１～１３の接着剤は、分解しにくいことが分かる。したがって、長期にわたって組織をシールすることができる。また、有毒であるアルデヒドやカルボン酸が生成しにくいため、安全であることも分かる。
　さらに、塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量が少ない本発明の実施例１～１３の医療用接着剤と、酸化防止剤とを組み合わせることで、医療用接着剤として必要なγ線照射による滅菌処理後でも、硬化体が劣化分解しにくく、安定性の高い医療用接着剤を提供することができることがわかる。
　本発明の医療用接着剤は、γ線照射による滅菌処理後でも極めて湿潤接着強度に優れるため、動きのある生体組織の接着に特に有効に使用でき、例えば、肺、動脈、心臓、静脈、気管、食道、胃、十二指腸、小腸、大腸、直腸、肝臓、脾臓、腎臓、膵臓及び神経等の接着、出血阻止、消化器官からの酵素の漏れ防止、縫合に先立つ仮固定、及び患部の補強等に用いる医療用接着剤として極めて有効であるばかりでなく、創傷面及び切創部等の接合、歯科における接着治療に対しても高信頼性と高性能を発揮する。特に肺、動脈及び心臓等の動きを伴う組織の接着に極めて高い信頼性と高性能を発揮する。

Claims (7)

  1. 含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）を必須成分とするポリイソシアネート成分（Ａ）と、親水性ポリオール（Ｂ１）を必須成分とするポリオール成分（Ｂ）とを反応させて得られる親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）を含んでなり、塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量が前記親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の重量に基づいて０．００５重量％以下であり、
    前記塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は、下記化合物（１）～（１４）、化合物（１）と（Ｂ）との反応生成物、化合物（２）と（Ｂ）の反応生成物、化合物（７）と（Ｂ）との反応生成物及び化合物（８）と（Ｂ）との反応生成物が有する塩素の含有量の合計値である医療用接着剤。
    化合物（１）：下記一般式（Ｉ）で表される化合物。一般式（Ｉ）中、ｎは１～２０の整数を表す。
    　　ＯＣＮＣＨ２（ＣＦ２）ｎＣＨ２ＯＣＯＣｌ　　　（Ｉ）
    化合物（２）：下記一般式（ＩＩ）で表される化合物。一般式（ＩＩ）中、ｎは１～２０の整数を表す。
    　　ＯＣＮＣＨ２（ＣＦ２）ｎＣＨ２Ｃｌ　　　　　　（ＩＩ）
    化合物（３）：下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物。一般式（ＩＩＩ）中、ｎは１～２０の整数を表す。
    　　ＣｌＯＣＯＣＨ２（ＣＦ２）ｎＣＨ２ＯＣＯＣｌ　（ＩＩＩ）
    化合物（４）：下記一般式（ＩＶ）で表される化合物。一般式（ＩＶ）中、ｎは１～２０の整数を表す。
    　　ＣｌＣＨ２（ＣＦ２）ｎＣＨ２Ｃｌ　　　　　　　（ＩＶ）
    化合物（５）：下記一般式（Ｖ）で表される化合物。
    　　Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）２　　　　　　　　　　　（Ｖ）
    化合物（６）：下記一般式（ＶＩ）で表される化合物。
    　　ＣｌＯＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２）２ＯＣＨ３　　（ＶＩ）
    化合物（７）：下記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物。一般式（ＶＩＩ）中、ｎは１～２２の整数を表す。
    　　ＯＣＮ（ＣＦ２）ｎＯＣＯＣｌ　　　　　　　　　（ＶＩＩ）
    化合物（８）：下記一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物。一般式（ＶＩＩＩ）中、ｎは１～２２の整数を表す。
    　　ＯＣＮ（ＣＦ２）ｎＣｌ　　　　　　　　　　　　（ＶＩＩＩ）
    化合物（９）：下記一般式（ＩＸ）で表される化合物。一般式（ＩＸ）中、ｎは１～２２の整数を表す。
    　　ＣｌＯＣＯ（ＣＦ２）ｎＯＣＯＣｌ　　　　　　　（ＩＸ）
    化合物（１０）：下記一般式（Ｘ）で表される化合物。一般式（Ｘ）中、ｎは１～２２の整数を表す。
    　　Ｃｌ（ＣＦ２）ｎＣｌ　　　　　　　　　　　　　（Ｘ）
    化合物（１１）：下記一般式（ＸＩ）で表される化合物。
    　　Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣｌ）２　　　　　　　　（ＸＩ）
    化合物（１２）：下記一般式（ＸＩＩ）で表される化合物。
    　　ＣｌＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣｌ　（ＸＩＩ）
    化合物（１３）：下記一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物。
    　　ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣｌ　　　　（ＸＩＩＩ）
    化合物（１４）：下記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物。
    　　ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３　　　　　（ＸＩＶ）
  2. 前記親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）のイソシアネート基含有量が前記親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の重量に基づいて１～１０重量％である請求項１に記載の医療用接着剤。
  3. 前記ポリオール成分（Ｂ）が、ポリエーテルポリオールを含むポリオールである請求項１又は２に記載の医療用接着剤。
  4. 前記親水性ポリオール（Ｂ１）が、オキシエチレン基の含有量が３０～１００重量％のポリエーテルポリオールである請求項１～３のいずれかに記載の医療用接着剤。
  5. 前記ポリオール成分（Ｂ）が、ジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのランダム共付加体と、ポリプロピレングリコールとの混合物である請求項１～４のいずれかに記載の医療用接着剤。
  6. 生体組織の接着に使用される請求項１～５のいずれかに記載の医療用接着剤。
  7. 前記生体組織が、血管、心臓、呼吸器及び消化器からなる群より選ばれる少なくとも１種の組織である請求項６に記載の医療用接着剤。
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