WO2012091278A2 - 나노에멀젼 형태의 안과용 조성물 - Google Patents

나노에멀젼 형태의 안과용 조성물 Download PDF

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Definitions

  • Dry eye can affect individuals with different severity, usually complains of dryness, burning, and other discomforts, and in severe cases, vision may be impaired.
  • Dry eye is a disease that causes eye surface problems caused by excessive evaporation of tears and lack of tears (a series of symptoms such as foreign body and burning sensation due to damage to the conjunctiva and cornea and severe vision deterioration). Can come from evaporation and lack of tears (the tears produced by the eyes), but in most cases the two appear redundant.
  • the present invention is to solve the above-mentioned problems of the prior art, and provides an ophthalmic composition having excellent stability without using an organic solvent, as an ophthalmic formulation capable of conventional sterile filtration using a 0.22 ⁇ m filter.
  • the oil content may range from 0.05 v / v% to 1.09 v / v% with respect to the total composition, and the content of the surfactant is 0.27 v with respect to the total composition. / v% to 4.05 v / v%.
  • the volume ratio of the oil and the surfactant may preferably be in the range of 1: 0.37 to 19.
  • the ophthalmic composition according to the present invention may further include at least one additive selected from the group consisting of buffers, isotonic agents, and pH adjusting agents.
  • the ophthalmic composition according to the present invention has a particle size of 200 nm or less, so that the sterilization filtration using a 0.22 ⁇ m filter can be performed, thereby lowering the manufacturing cost and easily applying the production site.
  • the ophthalmic composition of the present invention can be secured, so thermodynamically stable, Carbomer 1382 (carbomer 1382), without the use of a viscoelastic polymer such as Fe mulren TM (Pemulene TM), good stability.
  • the additives contained in the formulations are desirable in terms of safety, due to the nature of the eye drop formulations, the ophthalmic compositions of the present invention have very advantageous properties.
  • volume ratio of the oil and the surfactant is preferably in the range of 1: 0.37 to 19, preferably in the range of 1: 0.67 to 5.
  • Restasis TM showed a wide particle size distribution of 0.067 ⁇ m to 2.489 ⁇ m, while the eye drop prepared according to the present invention showed a particle size distribution of 11.2 to 69.58 nm.
  • the eye drop prepared according to the present invention forms a very small particle size, it can be seen that sterilization filtration using a 0.22 ⁇ m filtration filter is possible.
  • the eye drop prepared according to the present invention exhibits excellent transmittance and transparent / translucent properties, thereby minimizing blurred vision to the patient when applied to the eye, thereby exhibiting excellent drug compliance. Can be.
  • Example 1 Example 5
  • Example 7 Example 12
  • Example 31 Example 39 Content (initial) 100.9% 100.7% 99.8% 101.5% 99.7% 102.3% Content (6 months old) 98.4% 97.5% 97.1% 99.7% 96.6% 99.8%

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Abstract

본 발명은 활성성분으로서 사이클로스포린 A과 함께 특정 오일 및 계면활성제를 수성 매질 중에서 자가유화방법으로 나노에멀젼 형태로 설계한 안과용 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 안과용 조성물은 0.22 ㎛ 필터를 사용한 제균여과가 가능하므로, 제조비용을 낮출 수 있고 또한 생산현장에서 쉽게 적용할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 첨가제들의 사용을 최소화하면서, 우수한 안정성을 가진다.

Description

나노에멀젼 형태의 안과용 조성물
본 발명은 나노에멀젼 형태의 안과용 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 활성성분으로서 사이클로스포린 A과 함께 특정 오일 및 계면활성제를 수성 매질 중에서 자가유화방법으로 나노에멀젼 형태로 설계한 안과용 조성물에 관한 것이다.
안구건조, 즉 건조성 각결막염(Keratoconjunctivitis sicca) 환자의 일부는 쇼그렌 질병(Sjoegren's syndrome)으로 고통을 받고 있으며, 생식 능력의 중단에 따른 호르몬 변화에 기인한 폐경기 연령 이후의 여성에게 특히 널리 퍼져있다. 안구건조는 상이한 중증도로 개인들에게 영향을 미칠 수 있으며 대개는 건조함, 화끈거림 및 기타 증상의 불편함을 호소하며 심한 경우에는 시력이 손상될 수도 있다. 이러한 안구건조는 눈물의 과다증발 및 눈물의 생성부족으로 발생되는 안구표면의 문제(결막 및 각막의 손상으로 이물감, 작열감 등의 일련의 증상과 심하면 시력의 저하를 유발)를 유발하는 질환으로써 일반적으로는 증발과 누액(눈에서 생성되는 눈물)의 부족으로 올 수 있으나 대부분의 경우 두 가지가 중복되어 나타난다.
안구건조는 각결막염성 장애에 관계없이 눈물의 양 및 질이 비정상적인 상태로 정의된다(Nippon Ganka Kiyo. 1992 43:1289-1293). 상기 정의에 따르면, 안구 건조의 범주에는 저낙루, 눈물 결핍증, 안구 건조증, 쇼그렌 증후군, 건성 각결막염, 스티븐스-존스 증후군, 눈 유천포창, 안검연염, 안검 닫힘 부전증, 기각신경 마비 등과 같은 질병이 포함한다. 안구 건조를 앓는 경우, 많은 경우에 있어서, 유성층, 수성층, 뮤신층 중 어느 하나에 눈물이 부족한 것으로 이는 각결막염성 장애를 유발한다.
안구 건조치료에 대한 다양한 접근법 중 가장 일반화되어있는 방법은 안구 건조 증상이 나타날 때 인공눈물을 안구에 주입하여 일시적으로 눈물막을 보충하고 안정화시키는 방법이 주로 사용되고 있다. 이러한 인공눈물은, 메칠셀룰로오스, 콘드로이틴 설페이트 및 히알우론산과 같은 점탄성 물질을 함유하는 인공 눈물을 뮤신에 대한 대체물로서 눈에 적용시키는 것이 일반적이다. 그러나, 상기 물질이 뮤신과는 물리적으로나 생리적으로 상이하기 때문에, 치료 효과가 제한된다.
이와 같이 일시적인 안구건조증을 완화시키는 치료약물과는 달리 건조안에서 상피세포의 안정화와 배상세포의 증가를 유도하여 눈물분비량을 증가시키는 약제로서 사이클로스포린 A가 대표적으로 사용되고 있다. 사이클로스포린 A는 면역 매개 염증반응의 주된 사이토카인인 인터루킨-2의 생성을 억제시켜 보조 T 세포의 기능을 억제함으로써 손상된 눈물샘의 림프구 침착을 줄여 눈물 생성을 증가시켜줌으로써(J Korean Ophthalmol Soc 2009;50(10):1489-1494), 안구건조증에 대한 치료제로 사용되고 있다.
사이클로스포린 A를 함유하는 안과용 조성물로서, 국제특허공개 제WO1995/31211호(대한민국 특허등록 제10-0368181호 및 제10-0450703호)는 피마자유, 폴리소르베이트 80, 및 펜타에리트리톨의 알릴 에테르와 교차결합된 아크릴산 중합체(예를 들어, 카보머 1382(carbomer 1382), 페물렌TM(PemuleneTM) 등)와 혼합상태로 사이클로스포린 A를 포함하는 비자극성 안약 조성물을 개시한 바 있다. 상기 조성물은 난용성 약물인 사이클로스포린 A를 피마자유와 폴리소르베이트와 혼합하여 에멀젼 형태로 제조하고, 카보머 1382(carbomer 1382), 페물렌TM(PemuleneTM) 등과 같은 점탄성 고분자를 사용하여 안정성을 갖도록 설계되어 있다. 상기 조성물은 현재 레스타시스TM라는 상품명으로 임상에서 사용되고 있다.
한편, 안과용 조성물은 제제의 특성상 무균 형태로 제조될 것이 요구된다. 그러나, 국제특허공개 제WO1995/31211호에 따른 안과용 조성물은 피마자유, 폴리소르베이트 80, 및 페물렌TM(PemuleneTM) 등으로부터 제조된 현탁성 에멀젼 형태를 가지며, 내부 입자가 0.067 ㎛ ∼ 2.489 ㎛의 범위를 가지므로, 통상의 제균여과 즉, 0.22 ㎛ 필터를 사용한 제균여과를 수행할 수 없다. 따라서, 조성물 제조를 위한 전체 공정을 밀폐된 시스템(closed system) 내에서 무균 조건하에서 수행하여야만 하므로, 산업적 규모의 생산시설에서 제조가 곤란할 뿐만 아니라, 제조비용이 많이 소요되는 단점이 있다.
또한, 이러한 문제점을 해결하기 위하여, 에탄올과 같은 유기용매를 사용하여 유성 수용액 형태로 설계하는 것을 고려할 수 있으나, 경구 투여용 제제가 아닌 안과용 제제에서 에탄올과 같은 유기용매를 사용할 경우 자극성의 문제가 발생하게 되어 환자의 복약 순응도(drug compliance)가 크게 저하되게 되며, 경시적인 안정성도 낮은 문제가 있다.
본 발명은 상기한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로, 0.22 ㎛ 필터를 사용한 통상의 제균여과가 가능한 안과용 제제로서, 유기용매를 사용하지 않으면서, 우수한 안정성을 갖는 안과용 조성물을 제공한다.
즉, 본 발명은 제균여과가 가능하여 제조비용을 낮출 수 있고 또한 생산현장에서 쉽게 적용할 수 있는, 사이클로스포린 A를 함유하는 안정한 안과용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 활성성분으로서 사이클로스포린 A; 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 탄소수 8 내지 10의 미디움 체인 트리글리세라이드, 글리세릴-1,3-디올레이트, 글리세릴 모노올레이트, 및 글리세릴 리놀레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 오일; 및 올레오일 마크로골글리세라이드, 리놀레오일 마크로골글리세라이드, 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세라이드, 폴리옥실 35 하이드로제네이트 피마자유, 폴리옥실 40 하이드로제네이트 피마자유, 에틸렌 옥사이드와 12-히드록시스테린산의 축합 생성물, 및 폴리소르베이트 80으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 계면활성제를 수성 매질 중에 포함하는, 200 nm 이하의 입자크기를 갖는 나노에멀젼 형태의 안과용 조성물이 제공된다.
본 발명의 안과용 조성물에 있어서, 상기 오일의 함량은 총 조성물에 대하여 0.05 v/v% 내지 1.09 v/v%의 범위의 범위일 수 있으며, 상기 계면활성화제의 함량은 총 조성물에 대하여 0.27 v/v% 내지 4.05 v/v%의 범위일 수 있다. 상기 오일과 계면활성제의 부피비는 바람직하게는 1 : 0.37 ∼ 19의 범위일 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 안과용 조성물은 완충제, 등장화제, 및 pH 조절제로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 안과용 조성물은 사이클로스포린 A를 자가 유화 방법 (SMEDDS: Self Micro-Emulsion Drug Delivery System)을 사용하여 나노에멀젼 형태로 설계된 제제로서, 열역학적으로 안정하고 또한 200 nm이하의 입자크기를 가짐으로써, 0.22 ㎛ 필터를 사용한 제균여과가 가능하다. 따라서, 본 발명에 따른 안과용 조성물은 제조비용을 낮출 수 있고 또한 생산현장에서 쉽게 적용할 수 있는 장점을 갖는다. 또한, 본 발명에 따른 안과용 조성물은 열역학적으로 안정하므로, 카보머 1382(carbomer 1382), 페물렌TM(PemuleneTM) 등과 같은 점탄성 고분자를 사용하지 않고도, 우수한 안정성을 확보할 수 있다. 점안용 제제의 특성 상 제제 중에 함유되는 첨가제들은 가능한 한 최소화하는 것이 안전성 측면에서 바람직하다는 점을 감안할 때, 매우 유리한 것이다. 그러므로, 본 발명의 안과용 조성물은 안구건조증 의 치료를 위한 점안제(eye drop) 등의 형태로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따라 제조한 점안액(실시예 1의 점안액)의 입자크기 분포를 측정한 결과이다.
도 2는 레스타시스TM(알러간 인코퍼레이티드)의 입자크기 분포를 측정한 결과이다.
본 발명은 활성성분으로서 사이클로스포린 A과 함께 특정 오일 및 계면활성제를 수성 매질 중에서 자가유화방법으로 나노에멀젼 형태로 설계한 안과용 조성물, 즉 200 nm 이하(바람직하게는 10 ∼ 200 nm, 더욱 바람직하게는 10 ∼ 100 nm)의 입자크기를 갖는 나노에멀젼 형태의 안과용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 안과용 조성물은 200 nm이하의 입자크기를 가짐으로써, 0.22 ㎛ 필터를 사용한 제균여과가 가능하므로, 제조비용을 낮출 수 있고 또한 생산현장에서 쉽게 적용할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 안과용 조성물은 열역학적으로 안정하므로, 카보머 1382(carbomer 1382), 페물렌TM(PemuleneTM) 등과 같은 점탄성 고분자를 사용하지 않고도, 우수한 안정성을 확보할 수 있다. 점안용 제제의 특성 상 제제 중에 함유되는 첨가제들은 가능한 한 최소화하는 것이 안전성 측면에서 바람직하다는 것은 주지의 사실임을 감안할 때, 본 발명의 안과용 조성물은 매우 유리한 특성을 갖는다.
활성성분으로 함유되는 사이클로스포린 A는 치료학적으로 유효한 양으로 함유될 수 있으며, 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 사이클로스포린 A는 총 조성물에 대하여 0.05 ∼ 0.20 w/v%, 바람직하게는 약 0.05 w/v%으로 함유될 수 있다. 상기 사이클로스포린 A은 바람직하게는 1∼100 ㎛의 평균입자경을 갖는 것이 바람직하며, 평균입자크기인 D50은 10∼20 ㎛을 갖는 것이 바람직하다.
상기 오일은 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(propylene glycol monocaprylate)[예를 들어, 카프리올TM PGMC(CapryolTM PGMC), 카프리올TM 90(CapryolTM 90) 등], 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트(proylene glycol dicaprylocaprate)[예를 들어, 라브라팍TM PG(LabrafacTM PG) 등], 프로필렌 글리콜 라우레이트(propylene glycol laurate)[예를 들어, 라우로글리콜TM FCC(LaurogrycolTM FCC), 라우로글리콜TM 90(LaurogrycolTM 90) 등], 탄소수 8 내지 10의 미디움 체인 트리글리세라이드(medium chain (C8∼C10) triglycerides)[예를 들어, 라브라팍 리포필TM WL 1349(Labrafac LipophileTM WL 1349) 등], 글리세릴-1,3-디올레이트(glyceryl-1,3-dioleate)[예를 들어, 플루올 올레이크TM cc497(Plurol oleiqueTM cc497) 등], 글리세릴 모노올레이트(glyceryl monooleate)[예를 들어, 퍼세올TM(PeceolTM) 등], 및 글리세릴 리놀레이트(glyceryl linoleate)[예를 들어, 마이신TM 35-1(MaisineTM 35-1) 등]로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 오일의 함량은 총 조성물에 대하여 0.05 v/v% 내지 1.09 v/v%의 범위의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 0.05 v/v% 내지 0.68 v/v%의 범위일 수 있다.
상기 계면활성제는 올레오일 마크로골글리세라이드(oleoyl macrogolglycerides)[예를 들어, 라브라필TM M 1944CS(LabrafilTM M 1944CS, Gattefosse사, 프랑스) 등], 리놀레오일 마크로골글리세라이드(linoleoyl macrogolglycerides)[예를 들어, 라브라필TM M 2125CS(LabrafilTM M 2125CS, Gattefosse사, 프랑스) 등], 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세라이드(caprylocaproyl polyoxylglycerides)[예를 들어, 라브라솔TM(LabrasolTM, Gattefosse사, 프랑스) 등], 폴리옥실 35 하이드로제네이트 피마자유(polyoxyl 35 hydrogenated caster oil)[예를 들어, 크레모포어TM EL(CremophorTM EL, BASF사, 독일), 크레모포어TM ELP(CremophorTM ELP, BASF사, 독일) 등], 폴리옥실 40 하이드로제네이트 피마자유(polyoxyl 40 hydrogenated caster oil)[예를 들어, 크레모포어TM RH40(CremophorTM RH40, BASF사, 독일) 등], 에틸렌 옥사이드와 12-히드록시스테린산의 축합 생성물(condensation product of ethylene oxide with 12-hydroxystearic acid)[예를 들어, 솔루톨TM HP15(SolutolTM HP15, BASF사, 독일) 등], 및 폴리소르베이트 80(polysorbate 80, Croda사, 영국)으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 계면활성화제의 함량은 총 조성물에 대하여 0.27 v/v% 내지 4.05 v/v%의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 0.27 v/v% 내지 0.96 v/v%의 범위일 수 있다.
또한, 상기 오일과 계면활성제의 부피비는 바람직하게는 1 : 0.37 ∼ 19의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 1 : 0.67 ∼ 5의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 안과용 조성물은 안과용 제제에 통상적으로 함유되는 첨가제, 예를 들어, 완충제, 등장화제, pH 조절제 등의 첨가제를 함유할 수 있다.
상기 완충제로는 인산수소나트륨(또는 그의 수화물), 인산이수소나트륨(또는 그의 수화물) 등을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 완충제의 사용량은 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있으며, 예를 들어 인산수소나트륨(또는 그의 수화물), 인산이수소나트륨(또는 그의 수화물)을 각각 0.80 w/v% 내지 3.00 w/v%의 범위로 사용할 수 있다.
상기 등장화제로는 염화나트륨, 염화칼륨, 붕산, 붕사 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 등장화제의 사용량은 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다. 예를 들어 염화나트륨을 사용할 경우 0.75 w/v% 내지 0.95 w/v%의 범위로 사용될 수 있다. 염화나트륨, 붕산, 및 붕사를 사용할 경우, 각각 0.05 w/v% 내지 1.00 w/v%의 범위로 사용될 수 있다.
또한, 상기 pH 조절제는 얻어지는 안과용 액제 조성물의 pH를 적절한 범위, 예를 들어 pH 5.0∼8.0, 바람직하게는 약 pH 7.0으로 조정하기 위하여 가해질 수 있으며, 통상 염산 또는 수산화나트륨을 사용할 수 있다. 상기 pH 조절제는 적절한 범위의 pH를 얻기 위하여 필요한 양으로 사용될 수 있으며, 특별히 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 안과용 조성물에 있어서, 수성 매질로는 안과용 제제의 제조에 적합한 멸균정제수, 주사용수 등을 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 안과용 조성물은 통상의 점안제(eye drop) 형태로 사용될 수 있다.
본 발명은 또한, 안자극성이 최소화된 나노에멀젼 형태의 안과용 조성물이 제공을 제공한다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 사이클로스포린; 오일로서 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트 및 탄소수 8 내지 10의 미디움 체인 트리글리세라이드; 및 계면활성제로서 폴리옥실 35 하이드로제네이트 피마자유를 수성 매질 중에 포함하는, 200 nm 이하의 입자크기를 갖는 나노에멀젼 형태의 안과용 조성물이 제공된다. 상기 구현예에서, 상기 오일의 함량은 총 조성물에 대하여 0.05 v/v% 내지 0.80 v/v%, 더욱 바람직하게는 0.05 v/v% 내지 0.37 v/v%일 수 있으며; 상기 계면활성제의 함량은 총 조성물에 대하여 0.63 v/v% 내지 1.32 v/v%, 더욱 바람직하게는 1.00 v/v% 내지 1.15 v/v%일 수 있다. 또한, 바람직한 구현예에서, 사이클로스포린 0.05 w/v%; 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트 0.05 v/v%; 탄소수 8 내지 10의 미디움 체인 트리글리세라이드 0.37 v/v%; 폴리옥실 35 하이드로제네이트 피마자유 1.15 v/v%을 수성 매질 중에 포함하는, 200 nm 이하의 입자크기를 갖는 나노에멀젼 형태의 안과용 조성물이 제공된다. 상기 구현예 및 바람직한 구현예에서, 상기 안과용 조성물은 완충제로서 인산수소나트륨 또는 그의 수화물, 인산이수소나트륨 또는 그의 수화물, 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 인산수소나트륨 또는 그의 수화물 2.72 w/v% 및 인산이수소나트륨 또는 그의 수화물 0.84 w/v%을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 구현예에서, 사이클로스포린 0.05 w/v%; 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트 0.05 v/v%; 탄소수 8 내지 10의 미디움 체인 트리글리세라이드 0.37 v/v%; 폴리옥실 35 하이드로제네이트 피마자유 1.15 v/v%; 인산수소나트륨(또는 그의 수화물) 2.72 w/v%; 및 인산이수소나트륨(또는 그의 수화물) 0.84 w/v%을 수성 매질 중에 포함하는, 200 nm 이하의 입자크기를 갖는 나노에멀젼 형태의 안과용 조성물이 제공된다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예.
하기 표 1 내지 표 8의 성분 및 함량에 따라 나노에멀젼 형태의 점안용 액제를 제조하였다. 교반기를 사용하여 계면활성제 및 오일을 충분히 혼화시킨 후, 사이클로스포린 A를 가하여 완전히 용해시킨 다음, 멸균 정제수 90ml을 가하고 충분히 혼화시켰다. 완충제 및/또는 등장화제를 가하여 삼투압을 0.9로 조정하고, pH 조절제를 가하여 pH를 약 7.0으로 조절하였다. 이 액에 멸균 정제수를 가하여 총 부피를 100 ml로 맞춘 다음, 0.22 ㎛ 필터로 여과한 후, 점안액 용기에 충진하였다.
표 1
성분명 실시예
1 2 3 4 5 6
주성분 사이클로스포린(w/v%) 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
오일 카프리올 PGMC(v/v%) 0.28 0.47 0.28 0.47 0.46 0.46
플루롤 올레이크 CC497(v/v%) 0.06 0.06 - - - -
계면활성제 라프라필 M 2125CS(v/v%) - - 0.06 - - -
라브라솔(v/v%) - - - 0.06 0.12 0.23
크레모포어 EL(v/v%) 0.66 0.47 0.66 0.47 0.42 0.31
완충제 인산수소나트륨수화물(w/v%) 2.72 - 0.91 - 2.72 2.72
인산이수소나트륨수화물(w/v%) 0.84 - 0.96 - 0.84 0.84
등장화제 염화나트륨(w/v%) - 0.88 - 0.70 - -
염화칼륨(w/v%) - - - 0.15 - -
붕산(w/v%) - - 0.27 - - -
붕사(w/v%) - - 0.10 - - -
pH조절제 HCI/NaOH - 적량 적량 적량 - -
정제수(ml) 100 100 100 100 100 100
표 2
성분명 실시예
7 8 9 10 11 12
주성분 사이클로스포린(w/v%) 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
오일 카프리올 PGMC(v/v%) 0.05 - 0.08 0.07 0.14 0.07
라브라팍 리포필레 WL 1349(v/v%) 0.50 0.50 1.00 0.30 0.54 0.15
계면활성제 라브라솔(v/v%) - 0.05 - - - -
크레모포어 ELP(v/v%) 0.63 0.63 1.00 0.63 1.32 0.85
완충제 인산수소나트륨수화물(w/v%) 2.72 2.72 2.72 2.72 2.72 2.72
인산이수소나트륨수화물(w/v%) 0.84 0.84 0.84 0.84 0.84 0.84
정제수(ml) 100 100 100 100 100 100
표 3
성분명 실시예
13 14 15 16 17 18
주성분 사이클로스포린(w/v%) 0.10 0.10 0.05 0.05 0.20 0.20
오일 카프리올 PGMC(v/v%) 0.10 0.40 - - - -
카프리올 90(v/v%) - - 0.10 0.70 0.10 0.70
라브라팍 PG(v/v%) 0.20 - - - - -
플루롤 올레이크 CC497(v/v%) - 0.20 - - - -
마이신 35-1(v/v%) - - 0.09 0.03 0.09 0.03
계면활성제 라프라필 M 1944CS(v/v%) 0.20 - - - - -
크레모포어 ELP(v/v%) 0.50 - 0.81 0.27 0.81 0.27
크레모포어 RH 40(v/v%) - 0.40 - - - -
완충제 인산수소나트륨수화물(w/v%) 2.72 2.72 2.72 2.72 2.72 2.72
인산이수소나트륨수화물(w/v%) 0.84 0.84 0.84 0.84 0.84 0.84
정제수(ml) 100 100 100 100 100 100
표 4
성분명 실시예
19 20 21 22 23 24
주성분 사이클로스포린(w/v%) 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
오일 카프리올 90(v/v%) 0.28 0.47 0.10 0.70 - -
라우로글리콜 FCC(v/v%) - - - - 0.10 0.70
피세올(v/v%) 0.06 0.06 - - - -
마이신 35-1(v/v%) - - 0.09 0.03 0.09 0.03
계면활성제 크레모퍼어 EL(v/v%) 0.66 0.47 - - - -
크레모포어 ELP(v/v%) - - 0.81 0.27 0.81 0.27
완충제 인산수소나트륨수화물(w/v%) 2.72 2.72 2.72 2.72 2.72 2.72
인산이수소나트륨수화물(w/v%) 0.84 0.84 0.84 0.84 0.84 0.84
정제수(ml) 100 100 100 100 100 100
표 5
성분명 실시예
25 26 27 28 29 30
주성분 사이클로스포린(w/v%) 0.05 0.05 0.05 0.05 0.20 0.20
오일 라브라팍 PG(v/v%) - - 0.28 0.47 - -
라우로글리콜 FCC(v/v%) 0.10 0.70 - - 0.10 0.70
라우로글리콜 90(v/v%) 0.09 0.03 - - - -
마이신 35-1(v/v%) - - - - 0.09 0.03
계면활성제 라프라필 M 1944CS(v/v%) - - 0.06 0.06 - -
크레모포어 ELP(v/v%) 0.81 0.27 - - 0.81 0.27
크레모포어 RH 40(v/v%) - - 0.66 0.47 - -
완충제 인산수소나트륨수화물(w/v%) 2.72 2.72 2.72 2.72 2.72 2.72
인산이수소나트륨수화물(w/v%) 0.84 0.84 0.84 0.84 0.84 0.84
정제수(ml) 100 100 100 100 100 100
표 6
성분명 실시예
31 32 33 34 35 36
주성분 사이클로스포린(w/v%) 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
오일 라우로글리콜 FCC(v/v%) 0.50 3.50 - - - -
라우로글리콜 90(v/v%) 0.45 0.15 - - 0.05 0.10
플루롤 올레이크 CC497(v/v%) - - 0.05 0.10 - -
계면활성제 크레모포어 ELP(v/v%) 4.05 1.35 - - - -
솔루톨 HP 15(v/v%) - - 0.86 0.81 0.86 0.81
폴리소르베이트 80(v/v%) - - 0.10 0.09 0.10 0.09
완충제 인산수소나트륨수화물(w/v%) 2.72 2.72 2.72 2.72 2.72 2.72
인산이수소나트륨수화물(w/v%) 0.84 0.84 0.84 0.84 0.84 0.84
정제수(ml) 100 100 100 100 100 100
표 7
성분명 실시예
37 38 39 40 41 42
주성분 사이클로스포린(w/v%) 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
오일 라브라팍 PG(v/v%) - - - - 0.10 -
라우로글리콜 FCC(v/v%) - 0.05 - - - -
라우로글리콜 90(v/v%) 0.05 - - - - 0.05
마이신 35-1(v/v%) - - 0.05 0.10 - -
계면활성제 라브라솔(v/v%) 0.50 0.50 - - - -
크레모포어 EL(v/v%) 0.45 0.45 - - - -
크레모포어 ELP(v/v%) - - - - 0.80 0.86
솔루톨 HP 15(v/v%) - - 0.86 0.81 - -
폴리소르베이트 80(v/v%) - - 0.10 0.09 0.10 0.10
완충제 인산수소나트륨수화물(w/v%) 2.72 2.72 2.72 2.72 2.72 2.72
인산이수소나트륨수화물(w/v%) 0.84 0.84 0.84 0.84 0.84 0.84
정제수(ml) 100 100 100 100 100 100
표 8
성분명 실시예
43 44 45 46 47 48
주성분 사이클로스포린(w/v%) 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
오일 라브라팍 PG(v/v%) 0.05 0.14 0.08 0.08 0.07 0.05
라브라팍 리포필레 WL 1349(v/v%) 0.37 0.53 0.53 0.35 0.30 0.80
계면활성제 크레모포어 ELP(v/v%) 1.15 1.32 0.96 1.15 0.63 1.00
완충제 인산수소나트륨수화물(w/v%) 2.72 2.72 2.72 2.72 2.72 2.72
인산이수소나트륨수화물(w/v%) 0.84 0.84 0.84 0.84 0.84 0.84
정제수(ml) 100 100 100 100 100 100
시험예 1. 입자크기분포 및 평균입자경 측정
사이클로스포린 A 함유 점안제인 레스타시스TM(알러간 인코퍼레이티드) 및 본 발명에 따라 제조한 점안액(실시예 1, 5, 7, 12, 31, 및 39에서 제조한 점안액)의 입자크기분포 및 평균입자경을 측정하였다. 입자크기는 Zetasizer(Malvern Instruments, 영국)를 사용하였고, 각각의 검액(점안액)을 희석 없이 2mL을 기기내에 주입한 후 광 스캐터링 방식으로 입자크기를 측정하였다. 실시예 1의 점안액 및 레스타시스TM의 입자크기 분포를 측정한 결과는 도 1 및 도 2와 같다. 또한, 실시예 1, 5, 7, 12, 31, 및 39에서 제조한 점안액의 평균입자경은 다음 표 9와 같다.
표 9
실시예 1 실시예 5 실시예 7 실시예 12 실시예 31 실시예 39
평균입자경(nm) 11.20 40.22 11.20 61.22 44.71 69.58
도 1 및 도 2의 결과로부터, 레스타시스TM는 0.067 ㎛ ∼ 2.489 ㎛의 넓은 입자크기분포를 나타낸 반면, 본 발명에 따라 제조한 점안액은 11.2 ∼ 69.58 nm의 입자크기분포를 나타내었다. 또한, 본 발명에 따라 제조한 점안액은 매우 작은 입자크기를 형성하므로, 0.22 ㎛ 여과필터를 사용한 제균여과가 가능함을 알 수 있다.
시험예 2. 투과도 및 성상 측정
레스타시스TM(알러간 인코퍼레이티드) 및 본 발명에 따라 제조한 점안액(실시예 1, 5, 7, 12, 31, 및 39에서 제조한 점안액)의 투과도 및 성상을 측정하였다. 투과도는 Uv-vis spectrophotometer(Shimazdu, 일본)를 사용하였고, 각각의 검액(점안액)을 희석 없이 2mL을 기기내에 주입한 후 UV 700∼200nm에서 스캐닝(scanning)한 후 UV 650nm에서의 투과도를 측정하였다. 성상은 육안으로 관찰하였다. 그 결과는 다음 표 10과 같다.
표 10
레스타시스TM 실시예
1 5 7 12 31 39
UV 650nm 투과도 0.3% 99.0% 99.0% 98.2% 85.2% 90.6% 95.3%
성상 불투명 투명 투명 투명 반투명 반투명 투명
상기 표 10의 결과로부터, 본 발명에 따라 제조한 점안액은 우수한 투과율을 나타내고 또한 투명/반투명한 성상을 나타냄으로써, 안구에 적용시 환자에게 시야흐림 등이 최소화되어 우수한 복약 순응도(drug compliance)를 나타낼 수 있다.
시험예 3. 안정성 시험
(1) 투과율 변화 측정
본 발명에 따라 제조한 점안액(실시예 1, 5, 7, 12, 31, 및 39에서 제조한 점안액)을 각각 50℃에서 4개월 동안 보관한 후, 시험예 2와 동일한 방법으로 투과율 및 성상을 측정하였다. 그 결과는 다음 표 11과 같다.
표 11
실시예
1 5 7 12 31 39
UV 650nm 투과도(초기) 99.0% 99.0% 98.2% 85.2% 90.6% 95.3%
UV 650nm 투과도(4개월) 98.9% 99.2% 97.9% 83.7% 90.4% 94.5%
성상(4개월) 투명 투명 투명 반투명 반투명 투명
(2) 함량변화 측정
본 발명에 따라 제조한 점안액(실시예 1, 5, 7, 12, 31, 및 39에서 제조한 점안액)을 각각 40±2℃, 상대습소 25%의 조건으로 6 개월 동안 보관하면서, 함량변화를 분석하였다. 함량 변화는 다음 분석 조건으로 HPLC(고성능액체크로마토그래피)를 사용하여 분석하였다. 그 결과는 다음 표 12와 같다.
<HPLC 분석 조건>
- 파장 : 210nm
- 컬럼 : C8 컬럼
- 이동상 : 테트라히드로퓨란 : 0.03M 인산용액 = 4:6 (v/v)
- 유속 : 1.0mL/min
표 12
실시예 1 실시예 5 실시예 7 실시예 12 실시예 31 실시예 39
함량 (초기) 100.9% 100.7% 99.8% 101.5% 99.7% 102.3%
함량 (6개월 경과) 98.4% 97.5% 97.1% 99.7% 96.6% 99.8%
상기 표 11 및 표 12의 결과로부터, 본 발명에 따른 나노에멀젼 형태의 점안액은 열역학적으로 안정한 시스템으로서, 우수한 물리적 및 화학적 안정성을 가짐을 알 수 있다.
(3) 장기 안정성 시험
실시예 1, 5, 7, 및 39의 조성물을 25±2 ℃ 및 40±2 ℃에서 15개월 동안 보관하면서, 성상 및 석출 유무를 측정하였다. 또한, 실시예 43, 44, 45, 46, 47 및 48의 조성물을 25±2 ℃ 및 40±2 ℃에서 10개월 동안 보관하면서, 성상 및 석출 유무를 측정하였다. 그 결과는 하기 표 13 및 표 14와 같다.
표 13
보관조건 (15개월) 실시예
1 5 7 39
25±2℃ 성상 투명 투명 투명 투명
석출유무 무 무 무 무
40±2℃ 성상 투명 투명 투명 투명
석출유무 무 무 무 무
표 14
보관조건 (10개월) 실시예
43 44 45 46 47 48
25±2℃ 성상 투명 투명 투명 투명 투명 투명
석출유무 무 무 무 무 무 무
40±2℃ 성상 투명 투명 투명 투명 투명 투명
석출유무 무 무 무 무 무 무
상기 표 13 및 표 14의 결과로부터, 본 발명에 따라 제조한 점안액은 실온 및 가속 보관조건에서 장기간 동안 성상의 변화가 없으며, 석출 등의 현상이 발생하지 않음을 알 수 있다.
시험예 4. 안자극성 시험
본 발명에 따라 얻어진 조성물에 대하여 안자극 시험을 수행하였다. 28인의 건강한 성인의 한쪽 눈에 각각의 조성물 약 30uL(1drop)을 점적한 후, 안자극성 정도를 Draize test(Skin irritation scores) 방법에 따라 표 15의 기준으로 평가하였다. 양성 대조군으로 레스타시스TM를 사용하였다.
표 15
점수 자극성 정도
0 자극 / 불쾌감 없음
1 약간의 자극 / 불쾌감 느낌
2 자극 / 불쾌감 느낌(5분 이하)
3 자극 / 불쾌감 느낌(5분 이상)
4 강한 자극(눈물남) / 불쾌감 느낌
상기와 같이, 안자극성을 평가한 결과, 대부분의 조성물이 총 합계 50을 초과하여 양성 대조군(레스타시스TM)에 비하여 상대적으로 높은 안자극성을 나타내었다. 그러나, 실시예 43의 조성물은 양성 대조군에 비하여 안자극성이 현저히 감소하였다. 실시예 43의 조성물과 실시예 48의 조성물이 성분에 있어서 약간의 차이를 가짐에도 불구하고, 실시예 43의 조성물이 안자극성을 유의성 있게 감소시킬 수 있다는 것은 매우 흥미롭다. 양성대조군, 실시예 43, 및 실시예 48의 조성물에 대한 안자극성 평가결과는 다음 표 16과 같다.
표 16
피시험자 시험조성물 피시험자 시험조성물
양성대조군 (레스타시스TM) 실시예 43의 조성물 실시예 48의 조성물 양성대조군 (레스타시스TM) 실시예 43의 조성물 실시예 48의 조성물
1 1 1 1 15 0 1 1
2 2 1 1 16 3 3 2
3 3 1 4 17 1 1 1
4 2 1 1 18 1 1 1
5 3 1 4 19 0 1 1
6 1 0 1 20 1 0 1
7 2 3 3 21 2 1 2
8 2 2 2 22 0 0 1
9 0 2 2 23 4 2 2
10 2 1 1 24 0 1 1
11 1 1 1 25 1 1 1
12 0 1 1 26 1 1 2
13 2 3 4 27 3 2 3
14 2 2 2 28 3 2 2
합계 43 37 49
평균 1.54 1.32 1.75

Claims (11)

  1. 활성성분으로서 사이클로스포린 A;
    프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 탄소수 8 내지 10의 미디움 체인 트리글리세라이드, 글리세릴-1,3-디올레이트, 글리세릴 모노올레이트, 및 글리세릴 리놀레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 오일; 및
    올레오일 마크로골글리세라이드, 리놀레오일 마크로골글리세라이드, 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세라이드, 폴리옥실 35 하이드로제네이트 피마자유, 폴리옥실 40 하이드로제네이트 피마자유, 에틸렌 옥사이드와 12-히드록시스테린산의 축합 생성물, 및 폴리소르베이트 80으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 계면활성제
    를 수성 매질 중에 포함하는, 200 nm 이하의 입자크기를 갖는 나노에멀젼 형태의 안과용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 오일의 함량이 총 조성물에 대하여 0.05 v/v% 내지 1.09 v/v%인 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 계면활성화제의 함량이 총 조성물에 대하여 0.27 v/v% 내지 4.05 v/v%인 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오일과 계면활성제의 부피비가 1 : 0.37 ∼ 19의 범위인 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제, 등장화제, 및 pH 조절제로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
  6. 사이클로스포린; 오일로서 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트 및 탄소수 8 내지 10의 미디움 체인 트리글리세라이드; 및 계면활성제로서 폴리옥실 35 하이드로제네이트 피마자유를 수성 매질 중에 포함하는, 200 nm 이하의 입자크기를 갖는 나노에멀젼 형태의 안과용 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 오일의 함량이 총 조성물에 대하여 0.05 v/v% 내지 0.80 v/v%인 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 계면활성제의 함량이 총 조성물에 대하여 0.63 v/v% 내지 1.32 v/v%인 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 사이클로스포린 0.05 w/v%; 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트 0.05 v/v%; 탄소수 8 내지 10의 미디움 체인 트리글리세라이드 0.37 v/v%; 폴리옥실 35 하이드로제네이트 피마자유 1.15 v/v%을 수성 매질 중에 포함하는, 200 nm 이하의 입자크기를 갖는 나노에멀젼 형태의 안과용 조성물.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제로서 인산수소나트륨 또는 그의 수화물, 인산이수소나트륨 또는 그의 수화물, 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함하는 안과용 조성물.
  11. 사이클로스포린 0.05 w/v%; 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트 0.05 v/v%; 탄소수 8 내지 10의 미디움 체인 트리글리세라이드 0.37 v/v%; 폴리옥실 35 하이드로제네이트 피마자유 1.15 v/v%; 인산수소나트륨 또는 그의 수화물 2.72 w/v%; 및 인산이수소나트륨 또는 그의 수화물 0.84 w/v%을 수성 매질 중에 포함하는, 200 nm 이하의 입자크기를 갖는 나노에멀젼 형태의 안과용 조성물.
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