WO2012064150A2 - 벤프로페린 유도체를 유효성분으로 함유하는 혈관신생-관련 질환의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

벤프로페린 유도체를 유효성분으로 함유하는 혈관신생-관련 질환의 예방 및 치료용 조성물 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of angiogenesis-related diseases containing a benproperine derivative represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, Benproperine derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof according to the present invention can effectively inhibit cancer metastasis by inhibiting the migration and angiogenesis of cancer cells, and thus are useful as an anticancer agent as well as in the prevention and treatment of diseases caused by abnormal angiogenesis. Can be used.
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or hydroxy.
  • Angiogenesis is a biological process that provides new blood vessels to tissues or organs, specifically, the formation of new capillaries from existing microvascular vessels.
  • Physiological angiogenesis normally observed in the human body occurs only in very limited circumstances, such as the development of the embryo and fetus, the maturation of the uterus, the growth of the placenta, the formation of the corpus luteum and the healing of wounds.
  • Angiogenesis is stopped.
  • New angiogenesis is tightly regulated by angiogenesis regulators, and the phenotype of angiogenesis is up-regulation of angiogenesis stimulating factors and down-regulation of angiogenesis inhibitors. It has been reported to change by the overall balance between them (Folkman, J. (1995) J. Nature Med. 1: 27-31).
  • neovascularization is very complex and sophisticated, but in summary: First, when stimulation for angiogenesis is delivered to existing vessels, the vessels expand and membrane permeability increases. Second, fibrin exits the blood vessel through the expanded blood vessel and is deposited on the cellular matrix around the blood vessel. Third, enzymes to decompose the basement membranes of the existing blood vessels are activated, and the basement membranes are destroyed, whereby endothelial cells exit the vessels and proliferate and migrate from the matrix of surrounding cells. Finally, lined endothelial cells form the vasculature, creating new blood vessels (Risau, W. (1997) Nature 386: 671-674).
  • the diseases that are associated with angiogenesis in pathological conditions can be broadly divided into inflammatory diseases such as arthritis, ophthalmic diseases such as diabetic retinopathy, dermatological diseases such as psoriasis, and most representative diseases (cancer).
  • inflammatory diseases such as arthritis
  • ophthalmic diseases such as diabetic retinopathy
  • dermatological diseases such as psoriasis
  • cancer most representative diseases
  • primary and metastatic tumors require the generation of neovascularization for their growth (Folkman, J. (1971) New Engl. J. Med., 285: 1182-1186; Folkman, J. (1992) J Biol.Chem. 267: 10931-10934.
  • the most serious of the diseases related to angiogenesis are solid cancers.
  • Angiogenesis plays two important roles in tumors, the first of which provides the nutrition and oxygen needed for tumor growth and proliferation.
  • metastasis is the main cause of death of cancer patients, not only to completely eliminate or kill cancer, but also to prevent cancer metastasis after surgery or to prevent the metastasis of cancer after surgery or micro-metastasis. It is important to ensure that the cancer cells can no longer grow and remain in the local area.
  • tumors cannot grow if the neovascularization activity is inhibited or eliminated, there are a number of reports suggesting that the inhibition of neovascularization of tumors is effective in the long-term treatment of the disease.
  • ocular diseases caused by angiogenesis include macular degeneration, diabetic retinopathy in which the capillaries in the retina invade the vitreous body due to complications of diabetes mellitus, and retinopathy and prematurity in premature infants.
  • diseases such as vascular glaucoma, and millions of people are blinded worldwide each year.
  • arthritis is caused by autoimmune abnormalities, but chronic inflammation in the synovial cavity during the course of the disease is known to induce angiogenesis, a new capillary invasion of the joint is a disease caused by cartilage destruction.
  • psoriasis is a chronic proliferative disease that occurs on the skin, in order to rapidly proliferate a lot of blood must be supplied because angiogenesis is bound to actively occur.
  • angiogenesis inhibitors that target blood vessels that supply nutrients to tumors without directly acting on cancer cells in cancer treatment are one of the most promising anti-cancer treatment methods as they have the advantage of avoiding drug resistance of cancer cells. It is considered.
  • benproperine which has the chemical name of 1- [1-methyl-2- [2- (phenylmethyl) phenoxy] -piperidine, is an antitussive activity of cough or nonproductive cough. It is a low-toxic and orally administrable drug (Yan Li, et al. (2006) Journal of Chromatography B, 830: 71-80). However, there has been no report on the effects of benproperin on cancer metastasis or angiogenesis inhibition through inhibition of migration of cancer cells or vascular endothelial cells.
  • the present inventors have made diligent research to find a substance that can block cancer metastasis by inhibiting cancer cell migration and angiogenesis.
  • benproperin which is known only as an antitussive and cough medicine, blocks cancer cell migration and is newly formed.
  • the present invention was completed by discovering that inhibition of angiogenesis can effectively inhibit cancer metastasis and confirming that benproperin can be usefully used as a prophylactic and therapeutic agent for angiogenesis-related diseases as well as new anticancer therapies.
  • Another object of the present invention is to provide a dietary supplement for preventing and improving angiogenesis-related diseases containing benproperine, a derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for inhibiting angiogenesis, which contains a benproperine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for inhibiting cancer metastasis, which contains a benproperine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating angiogenesis-related diseases in a subject, comprising administering a benproperine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the subject in need thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a method for inhibiting angiogenesis in a subject, comprising administering a benproperine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the subject in need thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a method of inhibiting cancer metastasis in a subject, comprising administering a benproperine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the subject in need thereof.
  • Another object of the present invention is to provide the use of a benproperine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of angiogenesis-related diseases.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of angiogenesis-related diseases containing a benproperine derivative represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. .
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or hydroxy.
  • the term "benproperine derivative” is intended to include all compounds having the structure of Formula 1 above and exhibiting biological activity at the same or similar level as benproperine.
  • benproperine derivative according to the present invention is represented by
  • R 1 and R 2 are both H
  • benproperine derivative according to the present invention may be benproperin of Formula 2, 3-hydroxybenproperin of Formula 3, or 2-hydroxybenproperin of Formula 4 below.
  • Benproperine derivatives of formula (1) according to the present invention can be synthesized or commercially available according to the methods disclosed in the literature.
  • the benproperine derivatives according to the present invention can be prepared directly according to Scheme 1 below with reference to the method described in Yan Li, et al. (2006) Journal of Chromatography B, 830: 71-80.
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or hydroxy.
  • Benproperine derivatives according to the invention may exist in the form of pharmaceutically acceptable salts.
  • salts are acid addition salts formed with pharmaceutically acceptable free acids.
  • pharmaceutically acceptable salts is a concentration that is relatively nontoxic to a patient and has a harmless effective action, wherein the side effects caused by these salts do not degrade the beneficial efficacy of the compound represented by formula (1). Any organic or inorganic addition salt of a compound.
  • Acid addition salts are prepared by conventional methods, for example by dissolving a compound in an excess of aqueous acid solution and precipitating the salt using a water miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile. Equivalent molar amounts of the compound and acid or alcohol (eg, glycol monomethyl ether) in water can be heated and the mixture can then be evaporated to dryness or the precipitated salts can be suction filtered.
  • a water miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile.
  • Equivalent molar amounts of the compound and acid or alcohol (eg, glycol monomethyl ether) in water can be heated and the mixture can then be evaporated to dryness or the precipitated salts can be suction filtered.
  • an organic acid and an inorganic acid may be used as the free acid, but are not limited thereto, and hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, tartaric acid, and the like may be used as the inorganic acid, and methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid may be used as the organic acid.
  • Bases can also be used to make pharmaceutically acceptable metal salts.
  • Alkali metal salts or alkaline earth metal salts are obtained, for example, by dissolving a compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and then evaporating and drying the filtrate.
  • the metal salt it is particularly suitable to prepare sodium, potassium or calcium salt, but is not limited thereto.
  • Corresponding silver salts may also be obtained by reacting alkali or alkaline earth metal salts with a suitable silver salt (eg, silver nitrate).
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of Formula 1 include salts of acidic or basic groups which may be present in compounds of Formula 1 unless otherwise indicated.
  • pharmaceutically acceptable salts may include sodium, calcium and potassium salts of the hydroxy group
  • other pharmaceutically acceptable salts of the amino group include hydrobromide, sulfate, hydrogen sulphate, phosphate, Hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, acetate, succinate, citrate, tartrate, lactate, mandelate, methanesulfonate (mesylate) and p-toluenesulfonate (tosylate) salts and the like, and are known in the art. It may be prepared through a method for preparing a salt.
  • Benproperine salts of the present invention can be used as pharmaceutically acceptable salts, as long as they are benproperine salts exhibiting cancer cell migration and angiogenesis-inhibitory effects equivalent to benproperine, preferably benproperine phosphate (phosphate).
  • Benproperin according to the present invention is a non-narcotic drug that specifically anesthetizes lung receptors in the lung and has been used as an antitussive and cough medicine since it has been confirmed that there is no problem in stability and toxicity for a long time.
  • the present invention confirms that benproperin exhibits inhibitory activity against cancer cell migration and angiogenesis, in addition to medical use as an antitussive and cough medicine.
  • a new medical use is proposed for use as a prophylactic and therapeutic agent.
  • the cell migration inhibitory activity of the benproperine derivatives and their pharmaceutically acceptable salts was analyzed in colon cancer cell lines overexpressing PRL-3, a cancer metastasis-related gene.
  • the benproperine derivative and the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention exhibited excellent cell migration inhibitory activity by inhibiting cancer cell migration by 80% or more even at a low concentration of 5 ⁇ M (see FIGS. 3 and 4 ).
  • the benproperine derivatives according to the present invention showed the same level of cell migration inhibitory activity in various cancer cell lines other than colon cancer cell lines (see FIG. 5 ).
  • a benproperine derivative and its pharmaceutically acceptable in vitro endothelial morphogenesis assay in human umbilical vein endothelial cells The angiogenic inhibitory activity of possible salts was analyzed. As a result, it was confirmed that the benproperine derivative and the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention effectively inhibited tube formation of vascular endothelial cells even at a low concentration of 10 ⁇ M, thereby having an excellent angiogenesis inhibitory activity. (See FIG. 6 ).
  • the benproperine, derivatives thereof and pharmaceutically acceptable salts thereof of the present invention have the activity of inhibiting cancer cell migration and neovascularization, which are essential for cancer metastasis, so as well as cancer metastasis inhibitors and anticancer agents, It can be usefully used for the prevention and treatment of diseases caused by excessive angiogenesis.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of angiogenesis-related diseases containing benproperine, derivatives thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for inhibiting angiogenesis, which contains benproperine, a derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for inhibiting cancer metastasis containing benproperine, a derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • prophylaxis means any action that inhibits or delays the occurrence, spread or recurrence of cancer disease or angiogenesis-related disease by administration of the composition of the present invention
  • treatment means administration of the composition of the present invention
  • angiogenesis refers to a process in which blood vessels are newly formed, that is, new blood vessels are generated into cells, tissues, or organs
  • neovascularization refers to blood vessels newly generated through angiogenesis.
  • angiogenesis and “angiogenesis” may be described as mutually compatible.
  • Angiogenesis-related disease in the present invention means a disease caused by abnormally progressing neovascularization as described above.
  • Angiogenesis-related diseases that can be prevented or treated by the compositions of the present invention include cancer, diabetic retinopathy, prematurity retinopathy, corneal graft rejection, neovascular glaucoma, melanoma, proliferative retinopathy, psoriasis, hemophiliac joints, atherosclerosis Capillary proliferation in hardened plaques, keloids, wound granulation, vascular adhesion, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, autoimmune diseases, Crohn's disease, restenosis, atherosclerosis, enterococcal, cat scratch disease, ulcers, cirrhosis, glomerulonephritis Diabetic nephropathy, malignant neurosis, thrombotic microangiopathy, organ transplant rejection, nephropathy, diabetes, inflammatory or neurodegenerative diseases.
  • Cancer diseases that can be prevented or treated by the compositions of the present invention include cervical cancer, lung cancer, pancreatic cancer, non-small cell lung cancer, liver cancer, colon cancer, bone cancer, skin cancer, head cancer, cervical cancer, cutaneous melanoma, intraocular melanoma, uterine cancer , Ovarian cancer, rectal cancer, liver cancer, brain tumor, bladder cancer, hematologic cancer, gastric cancer, anal cancer, colon cancer, breast cancer, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, vaginal cancer, vulvar carcinoma, Hodgkin's disease, esophageal cancer, small intestine cancer, Endocrine gland cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, prostate cancer, bladder cancer, kidney cancer, ureter cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, CNS central nervous system tumor, primary CNS lymphoma, spinal cord tumors, brainstem glioma, pituitary adenoma
  • composition of the present invention may be formulated in various forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols and the like, injections of sterile injectable solutions, etc. It may be used orally or may be administered through various routes including intravenous, intraperitoneal, subcutaneous, rectal, topical, and the like.
  • compositions examples include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, Cellulose, methyl cellulose, amorphous cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, mineral oil and the like.
  • the composition of the present invention may further comprise fillers, anti-coagulants, lubricants, wetting agents, fragrances, emulsifiers, preservatives and the like.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules and the like, which solid preparations contain at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, gelatin and the like. Formulate by mixing. In addition to the simple excipients, lubricants such as magnesium stearate, talc may be used.
  • Oral liquid preparations include suspensions, solvents, emulsions, syrups, and the like, and include various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin. Can be.
  • preparations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilizers, suppositories, and the like.
  • Non-aqueous solvents and suspending agents may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, injectable esters such as ethyl oleate, and the like.
  • injectables may include conventional additives such as solubilizers, isotonic agents, suspending agents, emulsifiers, stabilizers, preservatives, and the like.
  • composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • pharmaceutically effective amount means an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment
  • an effective dose level means the type, severity, activity of the drug, Sensitivity to drug, time of administration, route of administration and rate of release, duration of treatment, factors including concurrent use of drugs, and other factors well known in the medical arts.
  • the compositions of the present invention may be administered as individual therapeutic agents or in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and may be administered in single or multiple doses. Taking all of the above factors into consideration, it is important to administer an amount that can obtain the maximum effect in a minimum amount without side effects, which can be easily determined by those skilled in the art.
  • the effective amount of the compound in the composition of the present invention may vary depending on the age, sex, and weight of the patient, and generally 1 to 10 mg, preferably 1 to 5 mg per kg body weight daily or every other day or 1 It can be administered in 1 to 3 times a day.
  • the dosage may be increased or decreased depending on the route of administration, the severity of the disease, sex, weight, age, etc., and the above dosage does not limit the scope of the present invention in any way.
  • composition of the present invention can be administered to mammals such as rats, mice, livestock, humans, etc. by various routes. All modes of administration can be expected, for example, by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or intracerebroventricular injection.
  • the invention also provides a method of preventing or treating angiogenesis-related disease in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of benproperine, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a derivative thereof. To provide.
  • the present invention provides a method for inhibiting angiogenesis in a subject, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of benproperin, a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. to provide.
  • the present invention also provides a method of inhibiting cancer metastasis in a subject comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of benproperin, a derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • administration in the present invention is meant providing any substance to the patient in any suitable way, the route of administration of the composition of the present invention is oral or parenteral administration via all the usual routes as long as the target tissue can be reached. Can be.
  • the composition of the present invention can be administered using any device capable of delivering the active ingredient to the target cell.
  • subject means an animal including, but not limited to, humans, monkeys, cows, horses, sheep, pigs, chickens, turkeys, quails, cats, dogs, mice, rats, axes or guinea pigs, In one embodiment it refers to a mammal and in another embodiment a human.
  • terapéuticaally effective amount as used in combination with an active ingredient in the present invention means an amount of benproperine, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a derivative thereof that is effective for treating or preventing a subject disease.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include a known anticancer agent or angiogenesis inhibitor in addition to benproperine, a derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and other treatments known for the treatment of these diseases. It can be used together. Other treatments include, but are not limited to, chemotherapy, radiation therapy, hormone therapy, bone marrow transplantation, stem-cell replacement therapy, other biological therapies, immunotherapy, and the like.
  • anticancer agents examples include DNA alkylating agents (DNA alkylating agents), mechloethamine, chlorambucil, phenylalanine, phenylalanine, mustard, cyclophospha Cyclophosphamide, ifosfamide, carmustine (BCNU), lomustine (CCNU), streptozotocin (streptozotocin), busulfan, thiotepa, cisplatin ( cisplatin and carboplatin;
  • Anti-cancer antibiotics include dactinomycin (actinomycin D), doxorubicin (adriamycin), daunorubicin, idarubicin, mitoxantrone, and plicama Plicamycin, mitomycin and C Bleomycin; And plant alkaloids such as vincristine, vinblastine, paclitaxel, docetaxel, etoposide, teniposide,
  • angiogenesis inhibitors examples include angiostatin (plasminogen fragment); Anti-angiogenic antithrombin III; Angiozyme; ABT-627; Bay 12-9566; Benefin; Bevacizumab; BMS-275291; Cartilage-derived inhibitors (CDI); CAI; CD59 complement fragments; CEP-7055; Col 3; Combretastatin A-4; Endostatin (collagen X VIII fragment); Fibronectin fragments; Gro-beta; Halopurinone; Heparanase; Heparin hexasaccharide fragments; HMV833; Human chorionic gonadotropin (hCG); IM-862; Interferon alpha / beta / gamma; Interferon inducing protein (IP-10); Interleukin-12; Kringle 5 (plasminogen fragment); Marimastat; Dexamethasone; Metalloproteinase inhibitors (TIMP
  • the present invention also provides a health functional food comprising a benproperine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof which shows the effect of preventing and improving angiogenesis-related diseases.
  • composition comprising benproperine, a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention may be used in various applications such as pharmaceuticals, foods, beverages, and the like which are effective for preventing and ameliorating angiogenesis-related diseases.
  • Foods to which the benproperine of the present invention and its pharmaceutically acceptable salts can be added include, for example, various foods, beverages, gums, teas, vitamin complexes, dietary supplements, and the like, powders, granules, It can be used in the form of a tablet, capsule or beverage.
  • Benproperine, its derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof of the present invention have long been used in the art as antitussives and cough medicines and have been found to have no problems with their stability, toxicity, and side effects. It is a medicine that can be used with confidence.
  • Benproperine, derivatives thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof of the present invention may be added to foods or beverages for the purpose of preventing and ameliorating angiogenesis-related diseases.
  • the amount of the compound in the food or beverage may generally be added in an amount of 0.01 to 15% by weight of the total food weight, the health beverage composition is 0.02 to 10 g, preferably 0.3 to 1 g based on 100 ml Can be added.
  • the health functional food of the present invention may contain food supplements such as various flavors or natural carbohydrates, which are food acceptable food additives.
  • natural carbohydrates include conventional sugars such as monosaccharides such as glucose and fructose, disaccharides such as maltose and sucrose, and polysaccharides such as dextrin and cyclodextrin, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol and erythritol.
  • natural flavoring agents such as tauumatin, stevia extract (e.g., rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.) and synthetic flavoring agents (saccharin, aspartame, etc.) can be advantageously used.
  • the ratio of the natural carbohydrate is generally about 1 to 20 g, preferably about 5 to 12 g per 100 ml of the dietary supplement of the present invention.
  • the health functional food of the present invention includes various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), flavors such as synthetic flavors and natural flavors, coloring and neutralizing agents (such as cheese and chocolate), pectic acid and salts thereof, alginic acid And salts thereof, organic acids, protective colloid thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonation agents used in carbonated drinks, and the like.
  • the health functional food of the present invention may contain fruit flesh for the production of natural fruit juices and fruit juice drinks and vegetable drinks. These components can be used independently or in combination. The proportion of such additives is not so critical but is generally selected from the range of 0 to about 20 parts by weight per 100 parts by weight of the composition of the present invention.
  • the benproperine, derivatives thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof of the present invention inhibit cell migration and angiogenesis essential for cancer metastasis, thereby preventing anticancer agents, cancer metastasis inhibitors, and angiogenesis-related diseases. It can be usefully used as a prophylactic and therapeutic agent.
  • Figure 3 is a result of analyzing the cell migration inhibitory activity of the benproperine derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof according to the present invention.
  • Figure 4 is a result of analyzing the cell migration inhibitory activity of the benproperine derivatives of formulas 2 to 4 according to the present invention.
  • Figure 5 is a result of analyzing the cell migration inhibitory activity of various human solid cancer cells of benproperine derivatives according to the present invention.
  • Figure 6 is the result of analyzing the angiogenesis inhibitory activity on the endothelial cells (HUVEC) of the benproperine derivatives according to the present invention.
  • Benproperine derivatives of Formulas 2 to 4 were synthesized according to Scheme 1 below with reference to methods reported in the literature (Yan Li, et al. (2006) Journal of Chromatography B, 830: 71-80).
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or hydroxy.
  • Figure 1 shows the 1 H-NMR spectrum of the benproperin of formula (2).
  • DLD-1 cells (ATCC-CCL-221), a colon cancer cell line overexpressed with PRL-3, were cultured in a culture dish containing RPMI medium. After about 90% growth, the medium was removed and washed with PBS. The washed cells were treated with trypsin-EDTA and incubated in a CO 2 incubator at 37 ° C. for 15 hours to remove the cells.
  • RPMI medium containing 10% FBS was added thereto, collected in a falcon tube, and centrifuged to remove the medium.
  • FBS-free RPMI medium was added to the obtained cells and centrifuged to remove the medium twice. The cells obtained therefrom were suspended by adding FBS-free RPMI medium, and the number of cells was counted using a hemocytometer.
  • the trans-well was placed in a 24-well plate and 8 ⁇ 10 4 cells / 200 ⁇ l of cells were added.
  • 500 ⁇ l of FBS free RPMI medium was added using an empty space on which trans-wells were placed on the well plate and incubated in a CO 2 incubator at 37 ° C. for 12-16 hours. After incubation, remove the medium by spilling the trans-well in a hand towel, and then add 500 [mu] l of crystal violet (5 mg / ml in 20% MeOH) to each well of a 24-well plate.
  • the wells were placed in a CO 2 incubator for 30 minutes. Stained trans-wells were washed with PBS and spilled onto a hand towel to soak the remaining solution.
  • the membrane was placed on a cover slip with the cells not moving upwards and wiped off the cells with a cotton swab. A little nail polish was applied to the edge of the cover slip and the cover glass was fixed well.
  • the sample thus prepared was photographed with an inverted microscope (TE 300, Nikon, Japan) equipped with a digital camera and the number of cells moved was counted.
  • control sample was observed by adding only 0.1% dimethyl sulfoxide (DMSO) without adding the compound of the present invention.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the benproperine and its phosphate of formula 2 according to the present invention inhibits the migration of colorectal cancer cells at least 80% at 5 ⁇ M concentration, almost 90 at 10 ⁇ M concentration compared to the control sample It was confirmed that inhibition by more than%.
  • pancreatic cancer cell lines AsPc-1 cells ATCC-CRL-1682
  • melanoma cell lines B16F10 ATCC-CRL-6475
  • A375P KCLB-80003
  • breast cancer cell lines AsPc-1 cells
  • AsPc-1 cells ATCC-CRL-1682
  • melanoma cell lines B16F10 ATCC-CRL-6475
  • A375P KCLB-80003
  • breast cancer cell lines As a result of analyzing the cell migration inhibitory activity of benproperin according to the present invention in MDA-MB-231 (ATCC-HT-26) cells, as shown in FIG. It was confirmed that proferrin treatment significantly inhibited cell migration of all cancer cell lines.
  • HUVECs (ATCC-CRL-2873) were incubated overnight in serum-free medium to make starvation.
  • 0.2 ml of Matrigel matrix (BD biosciences) was added and stored in a 37 ° C. incubator for 1 hour to coat the well surface.
  • 0.2 ml of the 2 ⁇ 10 4 cells prepared above were added and incubated in a CO 2 incubator for 30 minutes.
  • fresh medium containing benproperine at concentrations of 1, 5 and 10 ⁇ M was added to each well and incubated in a CO 2 incubator for 24 hours with the addition of 1% serum.
  • the degree of inhibitory activity of benproperine on the tube formation of HUVECs was observed under a microscope.
  • the benproperine of the present invention inhibits the formation of HUVECs in a concentration-dependent manner, and significantly inhibits the formation of tubules compared to the DMSO-treated control group at a concentration of 10 ⁇ M, resulting in excellent neovascular inhibitory activity It was confirmed that it has.
  • the tumor metastasis inhibitory activity of benproperine was analyzed using a tumor model into which melanoma cells were transplanted.
  • B16F10 human melanoma cell line (ATCC-CRL-6475) was inoculated in DMEM (GIBCO, USA) medium containing 10% FBS (GIBCO, USA) and cultured at 5% CO 2 , 37 ° C. Seven-week-old female SPF C57BL / 6 mice were used for future experiments after sterilizing solid feed (Samyang Feed Co., Ltd.) and tap water without antibiotics and supplying sufficient water to the laboratory environment. .
  • mice were suspended in 200 ⁇ l PBS at a concentration of 2 ⁇ 10 6 cells / ml, and then inoculated subcutaneously using a 26 gauge needle into the tail vein of the mouse.
  • the mice were divided into two groups, and sterile distilled water was administered to the control group, and the experimental group was intraperitoneally administered once a day at a dose of 50 mg / kg. The administration was continued for 13 days and then terminated.
  • the mice in each group were necropsied and lungs were removed and the number of colonies of metastasized cancer cells (melanoma cells) was measured.
  • benproperin and its pharmaceutically acceptable salts according to the present invention do not show toxicological changes up to 1000 mg / kg in all rats, so it was determined to be a safe substance with a minimum lethal dose (LD 50 ) of 1000 mg / kg or more. .
  • LD 50 minimum lethal dose
  • the above ingredients were mixed and filled in an airtight cloth to prepare a powder.
  • Tablets were prepared by mixing the above components and tableting according to a conventional tablet manufacturing method.
  • the above ingredients were mixed and filled into gelatin capsules to prepare capsules.
  • Injectables were prepared to mix the above ingredients in sterile distilled water for injection according to a conventional injection method and to have the above ingredient content per ampoule (2 mL).
  • the total volume was adjusted to 100 ml by adding purified water, and then filled into a brown bottle to sterilize to prepare a liquid.
  • Vitamin B6 ... 0.5 mg
  • Vitamin B12 ... . 0.2 ⁇ g
  • Vitamin C ... . 10 mg
  • composition ratio of the above-mentioned vitamin and mineral mixtures is a mixture of relatively suitable ingredients for health foods in a preferred embodiment, and the composition ratio may be arbitrarily changed.
  • Vitamin C ... .......... 15 g
  • Vitamin A ... ......... 0.2 g
  • Vitamin B1 ... —. 0.25 g
  • the prepared solution was filtered and placed in a sterile 2 L container.
  • the container was sealed and sterilized and stored in a refrigerated state before being used for preparing a healthy beverage composition.
  • composition ratio is a mixture of relatively suitable components for a preferred beverage in a preferred embodiment, and may be arbitrarily changed according to regional and ethnic preferences such as demand hierarchy, demand country, and usage.
  • Benproperine, derivatives thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof of the present invention inhibit cell migration and angiogenesis essential for cancer metastasis, thereby making them useful as anticancer agents, cancer metastasis inhibitors, and preventive and therapeutic agents for angiogenesis-related diseases. Can be used.

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Abstract

본 발명은 벤프로페린(benproperine) 유도체의 암 및 혈관신생-관련 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 벤프로페린 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 암세포의 이동을 억제하고 혈관내피세포의 혈관형성을 저해함으로써 항암제로서 뿐만 아니라, 당뇨병성 망막증, 각막 이식 거부 등과 같이 비정상적 혈관신생으로 야기되는 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

벤프로페린 유도체를 유효성분으로 함유하는 혈관신생-관련 질환의 예방 및 치료용 조성물
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 벤프로페린(benproperine) 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈관신생-관련 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 벤프로페린 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 암세포의 이동 및 혈관신생을 저해하여 암 전이를 효과적으로 억제할 수 있으므로 항암제로서 뿐만 아니라, 비정상적 혈관신생으로 야기되는 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
화학식 1
Figure PCTKR2011008625-appb-C000001
상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 히드록시이다.
혈관신생(angiogenesis)은 조직이나 장기에 신규의 혈관을 제공하는 생물학적 과정으로, 구체적으로는 기존의 미세혈관으로부터 새로운 모세혈관이 생성되는 것을 의미하며 성장 후 체내에서 혈관이 생성되는 근본적인 과정이다. 인체에서 정상적으로 관찰되는 생리적 혈관신생은 배아 및 태아의 발달, 자궁의 성숙, 태반의 증식, 황체의 형성 및 상처의 치유와 같은 매우 제한된 상황에서만 일어나며, 이 시기에도 매우 엄격히 조절되어 필요한 기능이 달성되면 혈관신생은 중단된다. 신규한 혈관신생은 신생혈관생성 조절인자에 의해 엄격하게 조절되며, 신생혈관생성의 표현형은 신생혈관생성 자극인자의 상향조절(up-regulation) 및 신생혈관생성 억제인자의 하향조절(down-regulation) 사이의 전체적인 균형에 의하여 바뀐다고 보고되어 왔다(Folkman, J. (1995) J. Nature Med. 1: 27-31).
신생혈관이 생성되는 과정은 매우 복잡하고 정교하나, 요약하면 다음과 같다. 첫째, 혈관신생을 위한 자극이 기존의 혈관에 전달되면 혈관이 팽대하고 막투과도가 증가한다. 둘째, 팽대된 혈관을 통하여 피브린(fibrin)이 혈관 밖으로 빠져나와 혈관 주위의 세포질 기질에 침적된다. 셋째, 기존 혈관의 기저막을 분해하 기 위한 효소가 활성화되며, 기저막이 파괴되어 그 사이로 내피세포가 혈관을 빠져나와 주위 세포의 기질에서 증식하고 이동한다. 마지막으로, 일렬로 배열한 내피세포들이 맥관을 이룸으로써 새로운 혈관을 생성하게 된다(Risau, W. (1997) Nature 386: 671-674).
병적인 상태에서 나타나는 혈관신생과 관련이 있는 질환을 크게 분류해 보면 관절염과 같은 염증성 질환, 당뇨병성 망막증과 같은 안과 질환, 건선(psoriasis)과 같은 피부과 질환 및 가장 대표적인 질환인 암으로 나눌 수 있다(Folkman, J. (1995) Nature Med. 1: 27-31). 특히, 원발성 종양과 전이성 종양은 그들의 성장을 위하여 신생혈관의 생성을 필요로 한다(Folkman, J. (1971) New Engl. J. Med., 285: 1182-1186; Folkman, J. (1992) J. Biol. Chem. 267: 10931-10934). 이중에서 특히 혈관신생과 관련이 있는 질환 중 가장 심각한 경우는 고형암으로, 혈관신생은 종양에서 두 가지 중요한 역할을 하는데, 첫째는 종양의 성장과 증식에 필요한 영양과 산소를 공급하는 것이고, 둘째는 종양까지 침투한 신생 모세혈관들이 전이되는 암세포가 혈액순환계로 들어갈 수 있는 기회를 제공하여 암세포의 전이(metastasis)를 촉진하는 것이다. 전이는 암환자 사망의 주원인이므로, 암의 완치율 및 생존율을 획기적으로 개선하기 위해서는 암을 완전히 없애거나 사멸하는 것뿐만 아니라, 외과 수술 후 암의 전이를 미연에 방지하거나 이미 미세전이가 이루어진 경우에도 전이된 암세포가 더 이상 자라지 못하고 국소 부위에 남아 있도록 하는 것이 중요하다. 따라서, 종양은 신생혈관생성 활성이 억제되거나 제거되면 성장할 수 없으므로, 종양의 신생혈관생성 저해가 상기 질환의 장기적인 치료에 효과적이라는 것을 제안하는 다수의 보고가 있다.
또한, 혈관신생에 의한 안과 질환으로는 노인성 퇴화반(macular degeneration), 당뇨병의 합병증으로 망막에 있는 모세혈관이 초자체를 침습하여 결국 눈이 멀게 되는 당뇨성 망막증(diabetic retinopathy), 조숙아의 망막증, 신생혈관 녹내장과 같은 질병 등이 있으며, 이러한 질병에 의하여 해마다 전 세계적으로 수백만 명이 실명하게 된다.
이외에, 관절염은 자가면역 이상이 원인으로 작용하나 병이 진행하는 과정에서 활액강에 생긴 만성염증이 혈관신생을 유도한다고 알려져 있으며, 새로운 모세혈관이 관절을 침습하여 연골이 파괴되어 생기는 질병이다. 아울러, 건선도 피부에 생기는 만성의 증식성 질환인데, 빠른 증식을 하기 위해서는 많은 혈액이 공급되어야 하므로 혈관신생이 활발히 일어날 수밖에 없다.
따라서, 고형암, 안과질환, 관절염 및 건선 등과 같은 과도한 혈관신생과 관련된 질환은 혈관신생을 억제하는 것이 근원적인 치료방법이 될 것이나, 현재 사용되고 있는 혈관신생 억제제는 일반적으로 유기합성의 방법으로 제조된 것이어서 그 효과가 만족스럽지 못하고 부작용 또한 심하다. 특히, 암치료에 있어서 암세포에 직접적으로 작용하지 않으면서도 종양에 영양분을 공급하는 혈관을 목표로 하는 신생혈관생성 억제제는 암세포의 약물 내성을 피할 수 있는 장점이 있어 현재 가장 유망한 항암치료 방법 중 의 하나로 여겨지고 있다.
한편, 1-[1-메틸-2- [2-(페닐메틸) 페녹시]-피페리딘의 화학명을 갖는 벤프로페린(benproperine)은 기침이나 마른기침(nonproductive cough)의 진해제(antitussive activity)로 사용되고 있는 독성이 적고 경구투여가 가능한 약물이다(Yan Li, 등, (2006) Journal of Chromatography B, 830: 71-80). 그러나, 아직까지 암세포 또는 혈관내피세포의 이동 억제를 통한 암 전이 또는 혈관신생 저해에 관한 벤프로페린의 효과에 대해서는 보고된 바가 없다.
이에, 본 발명자들은 암세포의 이동 및 혈관신생 억제를 통하여 암 전이를 차단할 수 있는 물질을 찾기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 기존에 진해제 및 기침약로서의 효과만이 알려져 있는 벤프로페린이 암세포 이동을 차단하고 신생혈관 형성을 저해하여 암 전이를 효과적으로 억제할 수 있음을 발견하고 벤프로페린이 새로운 항암 치료제뿐만 아니라 혈관신생-관련 질환의 예방 및 치료제로서 유용하게 사용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 벤프로페린, 그의 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈관신생-관련 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 벤프로페린, 그의 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈관신생-관련 질환 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 벤프로페린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈관신생 억제용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 벤프로페린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 전이 억제용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 벤프로페린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에게서 혈관신생-관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 벤프로페린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에게서 혈관신생을 억제하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 벤프로페린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에게서 암 전이를 억제하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 혈관신생-관련 질환의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 벤프로페린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 벤프로페린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈관신생-관련 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2011008625-appb-I000001
상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 히드록시이다.
본 명세서에 사용된 용어, "벤프로페린 유도체"는 상기 화학식 1의 구조를 가지며, 벤프로페린과 동등하거나 유사한 수준의 생물학적 활성을 나타내는 모든 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 벤프로페린 유도체는 상기 화학식 1에서
R1 및 R2 모두 H이거나,
R1 = H이고, R2 = OH이거나, 또는
R1 = OH이고, R2 = H일 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 벤프로페린 유도체는 하기 화학식 2의 벤프로페린, 하기 화학식 3의 3-히드록시벤프로페린 또는 하기 화학식 4의 2-히드록시벤프로페린일 수 있다.
화학식 2
Figure PCTKR2011008625-appb-C000002
화학식 3
Figure PCTKR2011008625-appb-C000003
화학식 4
Figure PCTKR2011008625-appb-C000004
본 발명에 따른 화학식 1의 벤프로페린 유도체는 문헌에 개시된 방법에 따라 합성하거나 상업적으로 구매하여 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명에 따른 벤프로페린 유도체는 문헌(Yan Li, 등 (2006) Journal of Chromatography B, 830: 71-80)에 기재된 방법을 참고로 하여 하기 반응식 1에 따라 직접 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2011008625-appb-I000002
상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 히드록시이다.
본 발명에 따른 벤프로페린 유도체는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 본 명세서에 사용된 용어, "약학적으로 허용가능한 염"은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 이들로 제한되는 것은 아니지만, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 석신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산 (propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 석시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 벤프로페린 염으로는 약학적으로 허용가능한 염으로서, 벤프로페린과 동등한 암세포 이동 및 혈관신생 억제효과를 나타내는 벤프로페린 염이면 모두 사용가능하며, 바람직하게는 벤프로페린 인산염(phosphate benproperine), 벤프로페린 나트륨염(sodium benproperine), 벤프로페린 칼륨염(potassium benproperine), 벤프로페린 마그네슘염(magnesium benproperine) 등이 가능하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 벤프로페린은 폐의 신장수용기(stretch receptor)를 특이적으로 마취시키는 비마약성의 약물로 오래전부터 안정성 및 독성에 문제가 없는 것으로 확인되어 진해제 및 기침약으로 사용되어 왔다. 그러나, 본 발명에서는 진해제 및 기침약으로서의 의학적 용도 이외에 벤프로페린이 암세포의 이동 및 혈관신생에 대한 저해활성을 나타냄을 확인하고 이를 암 전이 억제제, 암의 예방 및 치료제뿐만 아니라, 혈관신생-관련 질환의 예방 및 치료제로 사용하는 새로운 의학적 용도를 제안한다.
구체적으로, 본 발명의 바람직한 실시형태에서는, 암 전이 관련 유전자인 PRL-3이 과발현된 대장암 세포주를 대상으로 벤프로페린 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 세포이동 저해활성을 분석하였다. 그 결과, 본 발명에 따른 벤프로페린 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 5 μM의 낮은 농도에서도 암세포 이동을 80% 이상 저해하여 뛰어난 세포이동 저해활성을 나타냄을 확인하였다(도 3 및 4 참조). 또한, 본 발명에 따른 벤프로페린 유도체는 대장암 세포주 이외의 다른 다양한 암 세포주에서도 동등한 수준의 세포이동 저해활성을 나타내었다(도 5 참조).
본 발명의 다른 바람직한 실시형태에서는, 혈관내피세포 HUVECs(human umbilical vein endothelial cells)를 대상으로 시험관 내 내피세포 형태형성 분석법(in vitro endothelial morphogenesis assay)을 이용하여 벤프로페린 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 혈관신생 저해활성을 분석하였다. 그 결과, 본 발명에 따른 벤프로페린 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 10 μM의 낮은 농도에서도 혈관내피세포의 관 형성(tube formation)을 효과적으로 저해하여 뛰어난 혈관신생 저해활성을 가짐을 확인하였다(도 6 참조).
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 벤프로페린, 그의 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 암 전이에 필수적인 암세포 이동 및 신생혈관 형성을 저해하는 활성을 가지므로 암 전이 억제제 및 항암제로서 뿐만 아니라, 과도한 혈관신생으로 인해 야기되는 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 벤프로페린, 그의 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈관신생-관련 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이러한 범주 내에서, 본 발명은 벤프로페린, 그의 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈관신생 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 벤프로페린, 그의 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 전이 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 암 질환 또는 혈관신생-관련 질환의 발생, 확산 또는 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 "혈관신생"은 혈관이 새로 형성되는 과정, 즉, 새로운 혈관이 세포, 조직 또는 기관 내로 발생되는 것을 지칭하는 것이며, "신생혈관"은 혈관신생 과정을 통해 새로 생성된 혈관을 의미한다. 본 발명에서 "혈관신생"과 "신생혈관"은 상호 호환적으로 기재할 수 있다. 본 발명에서 "혈관신생-관련 질환"은 상기한 바와 같은 신생혈관 형성이 비정상적으로 진행되어 야기되는 질환을 의미한다.
본 발명의 조성물에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 혈관신생-관련 질환은 암, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 각막 이식 거부, 신생혈관 녹내장, 홍색증, 증식성 망막증, 건선, 혈우병성 관절, 아테롬성 동맥경화 플라크 내에서의 모세혈관 증식, 켈로이드, 상처 과립화, 혈관 접착, 류마티스 관절염, 골관절염, 자가면역 질환, 크론씨병, 재발협착증, 아테롬성 동맥경화, 장관 접착, 캣 스크래치 질환, 궤양, 간경병증, 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관증, 기관 이식 거부, 신사구체병증, 당뇨병, 염증 또는 신경퇴행성 질환이다.
본 발명의 조성물에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 암 질환은 자궁경부암, 폐암, 췌장암, 비소세포성폐암, 간암, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부 흑색종, 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 간암, 뇌종양, 방광암, 혈액암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종 등을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 암세포의 이동을 효과적으로 억제하여 암 전이를 예방 및 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥내, 복강내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리쓰리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 비정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 본 발명의 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제가 사용될 수 있다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제, 좌제 등을 예시할 수 있다. 비수성용제, 현탁제에는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 포함될 수 있다. 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 조성물에서 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 ㎏ 당 1 내지 10 mg, 바람직하게는 1 내지 5 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 치료학적으로 유효한 양의 벤프로페린, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 유도체를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에게서 혈관신생-관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
이러한 범주 내에서, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 벤프로페린, 그의 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에게서 혈관신생을 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 벤프로페린, 그의 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에게서 암 전이를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 유효성분을 표적 세포로 전달할 수 있는 임의의 장치를 이용해 투여될 수 있다.
본 발명에서 "대상"은 인간, 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 또끼 또는 기니아 피그를 포함하나 이에 한정되지 아니하는 동물을 의미하고, 일 실시예에서는 포유류를, 또 다른 실시예에서는 인간을 의미한다.
본 발명에서 유효성분과 결합하여 사용된 "치료학적으로 유효한 양"이란 용어는 대상 질환을 치료 또는 예방하는데 유효한 벤프로페린, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 유도체의 양을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분으로서 벤프로페린, 그의 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 이외에 공지된 항암제 또는 혈관신생 저해제를 추가로 포함할 수 있고, 이들 질환의 치료를 위해 공지된 다른 치료와 병용될 수 있다. 다른 치료에는 화학요법, 방사선 치료, 호르몬 치료, 골수 이식, 줄기-세포 대체 치료, 다른 생물학적 치료, 면역치료 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 항암제의 예시에는 DNA 알킬화제(DNA alkylating agents)로 메클로에타민(mechloethamine), 클로람부칠(chlorambucil), 페닐알라닌(phenylalanine), 무스타드(mustard), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 카르무스틴(carmustine: BCNU), 로무스틴(lomustine: CCNU), 스트렙토조토신(streptozotocin), 부설판(busulfan), 티오테파(thiotepa), 시스플라틴(cisplatin) 및 카보플라틴(carboplatin); 항암 항생제(anti-cancer antibiotics)로 닥티노마이신(dactinomycin: actinomycin D), 독소루비신(doxorubicin: adriamycin), 다우노루비신(daunorubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토크산트론(mitoxantrone), 플리카마이신(plicamycin), 마이토마이신(mitomycin) 및 C 브레오마이신(C Bleomycin); 및 식물 알카로이드(plant alkaloids)로 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 에토포사이드(etoposide), 테니포사이드(teniposide), 토포테칸(topotecan) 및 이리도테칸(iridotecan) 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 혈관신생 저해제의 예시에는 안지오스타틴(angiostatin)(플라스미노겐 절편); 항-안지오제닉 항트롬빈 Ⅲ; 안지오자임(angiozyme); ABT-627; Bay 12-9566; 베네핀(benefin); 베바시주마브(bevacizumab); BMS-275291; 연골-유래 억제제(cartilage-derived inhibitor, CDI); CAI; CD59 보체 절편; CEP-7055; Col 3; 콤브레타스타틴(combretastatin) A-4; 엔도스타틴(endostatin)(콜라겐 X VIII 절편); 피브로넥틴 절편; 그로-베타(Gro-beta); 할로퓨리논(halofuginone); 헤파리나제; 헤파린 헥사사카라이드 절편; HMV833; 인간 융모막 고나도트로핀(hCG); IM-862; 인터페론 알파/베타/감마; 인터페론 유도 단백질 (IP-10); 인터루킨-12; 크링글(Kringle) 5(플라즈미노겐 절편); 마리마스타트(marimastat); 덱사메타손; 금속단백분해효소(metalloproteinase) 억제제(TIMP); 2-메톡시에스트라디올; MMI 270(CGS 27023A); MoAb IMC-1C11; 네오바스타트(neovastat); NM-3; 판젬(Panzem); PI-88; 태반 리보뉴클레아제 억제제; 플라즈미노겐 활성화제 억제제; 혈소판 인자-4 (PF4); 프리노마스타트(prinomastat); 프로락틴 16 kD 절편; 프로리페린(proliferin)-관련 단백질(PRP); PTK 787/ZK 222594; 레티노이드 소리마스타트; 스쿠알라민; SS 3304; SU 5416; SU6668; SU11248; 테트라하이드로코티솔-S; 테트라티오몰리브데이트(tetrathiomolybdate); 탈리도마이드; 트롬보스폰딘(Thrombospondin)-1(TSP-1); TNP-470; 형질전환(transforming) 성장인자-베타(TGF-b); 바스큘로스타틴(vasculostatin); 바소스타틴(칼레티큘린(calreticulin) 절편); ZD6126; ZD6474; 파네실(farnesyl) 트랜스페라제 억제제(FTI); 및 비스포스포네이트(예를 들어, 알렌드로네이트, 에티드로네이트(etidronate), 파미드로네이트, 리세드로네이트, 이반드로네이트, 졸레드로네이트(zoledronate), 올파드로네이트(olpadronate), 이칸드로네이트 또는 네리드로네이트(neridronate)) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 혈관신생-관련 질환의 예방 및 개선의 효과를 나타내는 벤프로페린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 벤프로페린, 그의 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 혈관신생-관련 질환의 예방 및 개선에 효과적인 약제, 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 벤프로페린 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 벤프로페린, 그의 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 오랫동안 진해제 및 기침약으로 사용되면서 그의 안정성, 독성 및 부작용에 문제가 없는 것으로 확인되었으므로, 질환의 예방 및 개선 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
본 발명의 벤프로페린, 그의 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 혈관신생-관련 질환의 예방 및 개선을 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이때, 식품 또는 음료 중의 상기 화합물의 양은 일반적으로 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 10 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 것 외에 식품학적으로 허용가능한 식품보조첨가제, 예컨대 다양한 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예에는 포도당, 과당 등의 단당류, 말토스, 수크로스 등의 이당류 및 덱스트린, 시클로덱스트린 등의 다당류와 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등의 당알코올이 있다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예컨대, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강기능식품 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다. 상기 외에 본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강기능식품은 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 벤프로페린, 그의 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 암 전이에 필수적인 세포이동 및 혈관신생을 저해함으로써, 항암제, 암 전이 억제제, 및 혈관신생-관련 질환의 예방 및 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 화학식 2의 벤프로페린을 1H-NMR로 분석한 결과이다.
도 2는 본 발명에 따른 벤프로페린 유도체의 세포독성을 측정한 결과이다.
도 3은 본 발명에 따른 벤프로페린 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 세포이동 저해활성을 분석한 결과이다.
도 4는 본 발명에 따른 화학식 2 내지 4의 벤프로페린 유도체의 세포이동 저해활성을 분석한 결과이다.
도 5는 본 발명에 따른 벤프로페린 유도체의 다양한 인체 고형암 세포에 대한 세포이동 저해활성을 분석한 결과이다.
도 6은 본 발명에 따른 벤프로페린 유도체의 혈관내피세포(HUVEC)에 대한 혈관신생 저해활성을 분석한 결과이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 보다 상세히 설명한다. 단, 하기 실시 예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
참조예 1: 벤프로페린 유도체의 합성
문헌에 보고된 방법을 참고로 하여 하기 반응식 1에 따라 화학식 2 내지 4의 벤프로페린 유도체를 합성하였다(Yan Li, 등 (2006) Journal of Chromatography B, 830: 71-80).
[반응식 1]
Figure PCTKR2011008625-appb-I000003
상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 히드록시이다.
상기와 같이 합성된 벤프로페린 유도체의 1H-NMR 분석 결과는 하기와 같다.
화학식 2의 벤프로페린
1H NMR(CDCl3): 7.23(6H,m), 7.09(1H,d,J=6.6), 6.86(2H,t,8.1), 4.07(1H,m), 3.98(2H,s), 3.85(1H,m), 2.97(1H,m), 2.54(4H,m), 1.55(4H,m), 1.42(2H,m), 1.11(3H,d,J=6.6).
화학식 3의 3-히드록시벤프로페린
1H-NMR(CDCl3): 7.28(7H, m), 6.85(2H, m), 4.12(1H, m), 4.01(2H, m), 3.85(2H, m), 3.68(5H, m), 2.57(4H, m), 1.21(3H, m).
화학식 4의 2-히드록시벤프로페린
1H-NMR(CDCl3): 7.3(1H, m), 7.18(1H, m), 7.04(2H, m), 6.93(2H, m), 6.80(2H, m), 4.09(1H, m), 4.01(2H, d, J = 8.76), 3.89(2H, d, J = 8.79), 2.71(5H, m), 1.7(5H, m), 1.17(3H, d, J = 3.3).
도 1은 화학식 2의 벤프로페린의 1H-NMR 분석 스펙트럼을 나타낸 것이다.
실시예 1: 벤프로페린의 세포독성 분석
상기 참조예 1에서 합성된 벤프로페린 유도체의 세포 독성을 검증하기 위하여, 암 전이 관련 유전자인 PRL-3이 과발현된 인간 대장암 세포주인 DLD-1 세포(ATCC-CCL-221)를 10% 소 태아 혈청(FBS)이 함유된 RPMI 배지에서 37℃, 5% CO2를 유지하며 배양한 후, 0.05% 트립신-EDTA를 이용하여 세포를 떼어내었다. 10% FBS 함유 배지를 포함하는 96-웰 플레이트의 각 웰에 혈구계(hematocytometer)로 계산한 4×103개의 세포를 접종하고, 5% CO2를 포함하는 37℃ 배양기에서 배양하였다. 24시간 경과 후, 각 웰의 배지를 대조군(0.1% DMSO)과 참조예 1에서 합성된 화학식 2의 벤프로페린을 농도별로 포함(5 및 10 μM)하는 새로운 배지로 교환하고 48시간 동안 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다. 상기 플레이트의 각 웰에 WST-1(Roche) 10 ㎕씩을 첨가하고 2시간 동안 배양한 후, ELISA 판독기(ELISA Reader, Bio-Rad)를 이용하여 450 ㎚에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 벤프로페린은 10 μM 농도에서도 세포독성을 나타내지 않았다.
실시예 2: 시험관 내 세포이동 저해활성 분석
본 발명에 따른 벤프로페린 유도체의 시험관 내 세포이동 저해활성을 분석하기 위하여, PRL-3이 과발현된 대장암 세포주인 DLD-1 세포(ATCC-CCL-221)를 RPMI 배지를 포함하는 배양접시에서 90% 정도 성장시킨 후 배지를 제거하고 PBS로 세척하였다. 세척된 세포에 트립신-EDTA를 처리하고 37℃에서 15시간 동안 CO2 배양기에서 배양하여 세포를 떼어내었다. 여기에 10% FBS 함유 RPMI 배지를 첨가하여 팔콘 튜브(falcon tube)에 모은 후 원심분리를 수행하여 배지를 제거하였다. 수득된 세포에 FBS 무함유 RPMI 배지를 첨가하고 원심분리하여 배지를 제거하는 과정을 2회 반복하였다. 이로부터 수득된 세포에 FBS 무함유 RPMI 배지를 첨가하여 현탁시킨 후 혈구계를 이용하여 세포 수를 계수하였다.
24-웰 플레이트에 트랜스-웰(trans-well)을 올려놓고 8×104 세포/200 ㎕의 세포를 첨가하였다. 웰 플레이트 위에 트랜스-웰이 놓인 빈 공간을 이용하여 500 ㎕의 FBS 무함유 RPMI 배지를 첨가하고, 37℃에서 12 내지 16시간 동안 CO2 배양기에서 배양하였다. 배양 후, 핸드 타월(hand towel)에 트랜스-웰을 엎어서 배지를 제거한 후 24-웰 플레이트의 각 웰에 500 ㎕의 크리스탈 바이올렛(crystal violet, 20% MeOH 중 5 ㎎/㎖)을 첨가하고 트랜스-웰을 30분간 CO2 배양기에 넣어두었다. 염색된 트랜스-웰을 PBS로 세척하고 핸드 타월에 엎어 잔여 용액을 스며들게 하였다. 막을 세포가 이동하지 않은 쪽을 위쪽으로 향하게 해서 커버 슬립(cover slip) 위에 올려놓고 이동되지 않은 세포를 면봉으로 잘 닦아내었다. 커버 슬립 가장자리에 매니큐어를 조금 바르고 슬라이드 글라스 위에 덮어 잘 고정시켰다. 이렇게 준비된 샘플을 디지털 카메라가 장착된 도립현미경(TE 300, Nikon, Japan)으로 사진을 찍은 후 이동한 세포 수를 계수하였다.
상기 방법으로 본 발명에 따른 화학식 2 내지 4의 벤프로페린 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 세포이동 저해활성을 관찰하고, 하기 수학식 1에 의하여 세포이동 저해도를 계산하였다.
수학식 1
Figure PCTKR2011008625-appb-M000001
상기 식에서 대조시료는 본 발명의 화합물을 첨가하지 않고 0.1% 다이메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO)만을 첨가하여 관찰한 것이다.
그 결과, 도 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 2의 벤프로페린 및 이의 인산염은 대장암 세포의 이동을 대조시료에 비해 5 μM 농도에서는 80% 이상 억제하고, 10 μM 농도에서는 거의 90% 이상 억제함을 확인하였다.
도 4는 본 발명에 따른 화학식 2의 벤프로페린, 화학식 3의 3-히드록시벤프로페린 및 화학식 4의 2-히드록시벤프로페린의 대장암 세포주 DLD-1에 대한 세포이동 저해활성을 분석한 결과이다. 도 4에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 2 내지 4의 벤프로페린 유도체 모두 대조시료인 0.1% DMSO에 비해 대장암 세포의 이동을 효과적으로 억제함을 알 수 있다.
또한, 대장암 세포주 DLD-1 세포 이외에 췌장암 세포주인 AsPc-1 세포(ATCC-CRL-1682), 흑색종 세포주인 B16F10(ATCC-CRL-6475)과 A375P(KCLB-80003) 세포, 및 유방암 세포주인 MDA-MB-231(ATCC-HT-26) 세포를 대상으로 본 발명에 따른 벤프로페린의 세포이동 저해활성을 분석한 결과, 도 5에 나타난 바와 같이, DMSO 처리 대조시료에 비해 10 μM의 벤프로페린 처리에 의해서 모든 암세포주의 세포이동이 현저히 억제됨을 확인하였다.
실시예 3: 시험관 내 내피 형태형성 분석법을 이용한 혈관신생 저해활성 분석
본 발명에 따른 벤프로페린의 혈관신생 저해활성을 인간 유래 세포주인 혈관내피세포 HUVECs(Human Umbellical Vein Endothelial Cells)를 대상으로 하는 시험관 내 내피 형태형성(in vitro endothelial morphogenesis) 분석법을 이용해 생체 내와 유사하게 관찰하였다.
구체적으로, HUVECs(ATCC-CRL-2873)를 무혈청 배지에서 밤새 배양하여 기아(starvation) 상태로 만들었다. 24-웰 플레이트의 각 웰에 0.2 ㎖의 마트리겔 매트릭스(BD biosciences)를 첨가하고 1시간 동안 37℃ 배양기에서 보관하여 웰 표면을 코팅하였다. 마트리겔 매트릭스로 코팅된 각 웰에 상기에서 준비된 2×104개의 세포 0.2 ㎖을 첨가하고 30분간 CO2 배양기에서 배양하였다. 배양 후, 벤프로페린을 1, 5 및 10 μM 농도로 함유하는 신선한 배지를 각 웰에 첨가하고 1% 혈청을 첨가하여 24시간 동안 CO2 배양기에서 배양하였다. 배양 후, HUVECs의 관 형성(tube formation)에 대한 벤프로페린의 저해활성 정도를 현미경으로 관찰하였다.
그 결과, 도 6에 나타난 바와 같이, 본 발명의 벤프로페린은 농도-의존적으로 HUVECs의 관 형성을 억제하고, 특히 10 μM 농도에서 DMSO 처리 대조군에 비해 관 형성이 현저히 억제되어 우수한 신생혈관 저해활성을 가지고 있음을 확인하였다.
실시예 4: 생체 내 암 전이 억제활성 분석
본 발명에 따른 벤프로페린의 생체 내 세포이동 저해활성을 분석하기 위하여, 흑색종 세포가 이식된 종양 모델을 사용하여 벤프로페린의 암 전이 억제활성을 분석하였다.
구체적으로, B16F10 인간 흑색종 세포주(ATCC-CRL-6475)를 10% FBS (GIBCO, USA) 함유 DMEM(GIBCO, USA) 배지에 접종하여 5% CO2, 37℃에서 배양하였다. 7주령의 암컷 특정병원부재(SPF) C57BL/6 마우스를 항생제가 첨가되지 않은 고형사료(삼양사료(주), 한국)와 수돗물을 멸균하여 충분히 공급하면서 실험실 환경에 적응시킨 뒤 이후 실험에 사용하였다.
배양된 B16F10 인간 흑색종 세포를 2×106 세포/㎖의 농도로 PBS 200 ㎕에 현탁한 후 상기 마우스의 꼬리 정맥에 26게이지 주사 바늘을 사용하여 피하 접종하였다. 접종 3시간 후 마우스를 2그룹으로 나누어 대조군에는 멸균 증류수를 투여하고, 실험군에는 벤프로페린을 50 ㎎/㎏의 용량으로 1일 1회씩 총 14회 복강 투여하였다. 상기 투여를 13일간 지속한 후 종료하였다. 투여 후 14일째에 각 그룹의 마우스를 부검하여 폐를 적출하고 전이된 암세포(흑색종 세포)의 콜로니 수를 계측하였다.
표 1
그룹 용량(㎎/㎏) 폐 콜로니 개수(평균±SD) 저해율(%)
음성 대조군 0 106±23.3
벤프로페린 처리군 50 58.2±25.8 45.1*
*유의성 t-검정: p<0.001
그 결과, 상기 표 1에 나타난 바와 같이, 멸균 증류수를 투여한 마우스(대조군)에서는 흑색종 세포가 전이되어 폐에 수많은 콜로니의 형성이 관찰된 반면, 벤프로페린을 투여한 마우스에서는 상대적으로 흑색종 세포의 전이로 생성된 콜로니의 수가 현저하게 감소하였음 확인하였다. 상기 결과는 본 발명에 따른 벤프로페린 처리 시에 대조군에 비하여 암세포 전이를 45.1% 정도 억제할 수 있음을 나타내는 것이다.
실시예 5: 랫트에 대한 경구투여 급성 독성실험
본 발명에 따른 벤프로페린 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 독성을 확인하기 위하여 하기와 같이 실험동물을 대상으로 급성 독성실험을 수행하였다.
6주령의 특정병원부재(SPF) SD계 랫트를 군당 2 마리씩으로 나눈 후 각 랫트에 참조예 1에서 제조된 벤프로페린을 주사용 증류수에 용해시켜 1000 mg/kg의 용량으로 단회 경구 투여하였다. 시험물질 투여 후 동물의 폐사 여부, 임상증상, 체중변화를 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 실시하였으며, 부검하여 육안으로 복강 장기와 흉강 장기의 이상 여부를 관찰하였다.
그 결과, 시험물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상이나 폐사된 동물은 없었으며, 체중변화, 혈액학적 및 혈액생화학적 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다.
따라서, 본 발명에 따른 벤프로페린 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 모든 랫트에서 1000 mg/kg까지 독성변화를 나타내지 않으므로 경구 투여 최소 치사량(LD50)이 1000 mg/kg 이상인 안전한 물질로 판정되었다.
제제예 1: 산제의 제조
벤프로페린, 그의 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.......20 ㎎
유당............................................................100 ㎎
탈크.............................................................10 ㎎
통상의 산제 제조방법에 따라 상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
제제예 2: 정제의 제조
벤프로페린, 그의 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.......10 ㎎
옥수수전분......................................................100 ㎎
유당............................................................100 ㎎
스테아린산 마그네슘...............................................2 ㎎
통상의 정제 제조방법에 따라 상기의 성분들을 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다.
제제예 3: 캅셀제의 제조
벤프로페린, 그의 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.......10 ㎎
결정성 셀룰로오스.................................................3 ㎎
락토오스.......................................................14.8 ㎎
마그네슘 스테아레이트...........................................0.2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분들을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
제제예 4: 주사제의 제조
벤프로페린, 그의 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.......10 ㎎
만니톨..........................................................180 ㎎
주사용 멸균 증류수.............................................2974 ㎎
Na2HPO412H2O....................................................26 ㎎
통상의 주사제 제조방법에 따라 주사용 멸균 증류수에 상기의 성분들을 혼합한 후 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량이 되도록 주사제를 제조하였다.
제제예 5: 액제의 제조
벤프로페린, 그의 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.......10 ㎎
이성화당..........................................................10 g
만니톨.............................................................5 g
정제수............................................................적량
통상의 액제 제조방법에 따라 정제수에 상기 성분들을 혼합한 후 정제수를 가하여 총 부피를 100 ㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조하였다.
제제예 6: 건강식품의 제조
벤프로페린, 그의 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.......10 ㎎
비타민 혼합물.....................................................적량
비타민 A 아세테이트.............................................70 ㎍
비타민 E.......................................................1.0 ㎎
비타민 B1.....................................................0.13 ㎎
비타민 B2 ....................................................0.15 ㎎
비타민 B6......................................................0.5 ㎎
비타민 B12.....................................................0.2 ㎍
비타민 C........................................................10 ㎎
비오틴..........................................................10 ㎍
니코틴산아미드.................................................1.7 ㎎
엽산............................................................50 ㎍
판토텐산 칼슘 .................................................0.5 ㎎
무기질 혼합물 ...................................................적량
황산제1철.....................................................1.75 ㎎
산화아연......................................................0.82 ㎎
탄산마그네슘..................................................25.3 ㎎
제1인산칼륨.....................................................15 ㎎
제2인산칼슘.....................................................55 ㎎
구연산칼륨......................................................90 ㎎
탄산칼슘.......................................................100 ㎎
염화마그네슘..................................................24.8 ㎎
통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분들을 혼합하여 과립을 제조한 후, 이를 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물의 제조에 사용할 수 있다.
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분들을 바람직한 실시예로 혼합 조성한 것으로, 그 배합비를 임의로 변경 실시하여도 무방하다.
제제예 7: 건강음료의 제조
벤프로페린, 그의 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.......10 ㎎
비타민 C..........................................................15 g
비타민 E(분말)...................................................100 g
젖산철.........................................................19.75 g
산화아연.........................................................3.5 g
니코틴산아미드...................................................3.5 g
비타민 A.........................................................0.2 g
비타민 B1.......................................................0.25 g
비타민 B2........................................................0.3 g
물................................................................정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 제조된 용액을 여과하여 멸균된 2 ℓ 용기에 담았다. 이 용기를 밀봉 멸균하여 냉장 보관한 후 건강음료 조성물의 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성한 것으로, 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변경 실시하여도 무방하다.
본 발명의 벤프로페린, 그의 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 암 전이에 필수적인 세포이동 및 혈관신생을 저해함으로써, 항암제, 암 전이 억제제, 및 혈관신생-관련 질환의 예방 및 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 벤프로페린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하고, 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 혈관신생-관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2011008625-appb-I000004
    상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 히드록시이다.
  2. 제1항에 있어서, 벤프로페린 유도체가 하기 화학식 2로 표시되는 벤프로페린, 하기 화학식 3으로 표시되는 3-히드록시벤프로페린 및 하기 화학식 4로 표시되는 2-히드록시벤프로페린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2011008625-appb-I000005
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2011008625-appb-I000006
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2011008625-appb-I000007
  3. 제1항에 있어서, 벤프로페린 유도체의 약학적으로 허용가능한 염이 벤프로페린 인산염(phosphate benproperine), 벤프로페린 나트륨염(sodium benproperine), 벤프로페린 칼륨염(potassium benproperine) 및 벤프로페린 마그네슘염(magnesium benproperine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 혈관신생-관련 질환이 암, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 각막 이식 거부, 신생혈관 녹내장, 홍색증, 증식성 망막증, 건선, 혈우병성 관절, 아테롬성 동맥경화 플라크 내에서의 모세혈관 증식, 켈로이드, 상처 과립화, 혈관 접착, 류마티스 관절염, 골관절염, 자가면역 질환, 크론씨병, 재발협착증, 아테롬성 동맥경화, 장관 접착, 캣 스크래치 질환, 궤양, 간경병증, 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관증, 기관 이식 거부, 신사구체병증, 당뇨병, 염증 또는 신경퇴행성 질환인 것인 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 암이 자궁경부암, 폐암, 췌장암, 비소세포성폐암, 간암, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부 흑색종, 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 간암, 뇌종양, 방광암, 혈액암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종인 것인 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 항암제를 추가로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 항암제가 DNA 알킬화제(DNA alkylating agents), 항암 항생제(anti-cancer antibiotics) 및 식물 알카로이드(plant alkaloids)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 혈관신생 저해제를 추가로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  9. 하기 화학식 1로 표시되는 벤프로페린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 식품학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는, 혈관신생-관련 질환의 예방 또는 개선을 위한 건강기능식품.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2011008625-appb-I000008
    상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 히드록시이다.
  10. 제9항에 있어서, 벤프로페린 유도체가 하기 화학식 2로 표시되는 벤프로페린, 하기 화학식 3으로 표시되는 3-히드록시벤프로페린 및 하기 화학식 4로 표시되는 2-히드록시벤프로페린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 건강기능식품.
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2011008625-appb-I000009
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2011008625-appb-I000010
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2011008625-appb-I000011
  11. 제9항에 있어서, 벤프로페린 유도체의 약학적으로 허용가능한 염이 벤프로페린 인산염, 벤프로페린 나트륨염, 벤프로페린 칼륨염 및 벤프로페린 마그네슘염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 건강기능식품.
  12. 제9항에 있어서, 혈관신생-관련 질환이 암, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 각막 이식 거부, 신생혈관 녹내장, 홍색증, 증식성 망막증, 건선, 혈우병성 관절, 아테롬성 동맥경화 플라크 내에서의 모세혈관 증식, 켈로이드, 상처 과립화, 혈관 접착, 류마티스 관절염, 골관절염, 자가면역 질환, 크론씨병, 재발협착증, 아테롬성 동맥경화, 장관 접착, 캣 스크래치 질환, 궤양, 간경병증, 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관증, 기관 이식 거부, 신사구체병증, 당뇨병, 염증 또는 신경퇴행성 질환인 것인 건강기능식품.
  13. 제12항에 있어서, 암이 자궁경부암, 폐암, 췌장암, 비소세포성폐암, 간암, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부 흑색종, 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 간암, 뇌종양, 방광암, 혈액암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종인 것인 건강기능식품.
  14. 하기 화학식 1로 표시되는 벤프로페린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하고, 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 혈관신생 억제용 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2011008625-appb-I000012
    상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 히드록시이다.
  15. 하기 화학식 1로 표시되는 벤프로페린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하고, 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 암 전이 억제용 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2011008625-appb-I000013
    상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 히드록시이다.
  16. 하기 화학식 1로 표시되는 치료학적으로 유효한 양의 벤프로페린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에게서 혈관신생-관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2011008625-appb-I000014
    상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 히드록시이다.
  17. 제16항에 있어서, 벤프로페린 유도체가 하기 화학식 2로 표시되는 벤프로페린, 하기 화학식 3으로 표시되는 3-히드록시벤프로페린 및 하기 화학식 4로 표시되는 2-히드록시벤프로페린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2011008625-appb-I000015
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2011008625-appb-I000016
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2011008625-appb-I000017
  18. 제16항에 있어서, 벤프로페린 유도체의 약학적으로 허용가능한 염이 벤프로페린 인산염, 벤프로페린 나트륨염, 벤프로페린 칼륨염 및 벤프로페린 마그네슘염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 혈관신생-관련 질환이 암, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 각막 이식 거부, 신생혈관 녹내장, 홍색증, 증식성 망막증, 건선, 혈우병성 관절, 아테롬성 동맥경화 플라크 내에서의 모세혈관 증식, 켈로이드, 상처 과립화, 혈관 접착, 류마티스 관절염, 골관절염, 자가면역 질환, 크론씨병, 재발협착증, 아테롬성 동맥경화, 장관 접착, 캣 스크래치 질환, 궤양, 간경병증, 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관증, 기관 이식 거부, 신사구체병증, 당뇨병, 염증 또는 신경퇴행성 질환인 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 암이 자궁경부암, 폐암, 췌장암, 비소세포성폐암, 간암, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부 흑색종, 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 간암, 뇌종양, 방광암, 혈액암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종인 것인 방법.
  21. 하기 화학식 1로 표시되는 치료학적으로 유효한 양의 벤프로페린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에게서 암 전이를 억제하는 방법.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2011008625-appb-I000018
    상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 히드록시이다.
  22. 하기 화학식 1로 표시되는 치료학적으로 유효한 양의 벤프로페린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에게서 혈관신생을 억제하는 방법.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2011008625-appb-I000019
    상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 히드록시이다.
  23. 혈관신생-관련 질환의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 하기 화학식 1로 표시되는 벤프로페린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2011008625-appb-I000020
    상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 히드록시이다.
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