WO2012008457A1 - 外用組成物 - Google Patents

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vitamin
skin
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温子 中田
亮 小紫
文子 石坂
純子 丸川
亜希子 上谷
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Rohto Pharmaceutical Co Ltd
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Definitions

  • the present invention provides rough skin of fingers and the like; elbows, knees, heels, ankle keratosis; cracks and bruises of hands and feet; dry skin; dry skin of children; moistness; scratches and skin lump after burns;
  • a composition for external use which can prevent, treat or ameliorate bruise, swelling after sprain, muscle pain, joint pain and the like;
  • Antioxidants are widely used as additives for pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics, foods and the like. Antioxidants keep each component in the composition stable and contribute to maintaining the composition and dosage form of the composition over a long period of time. Moreover, generation
  • Antioxidants for pharmaceutical, quasi-drug, and cosmetic compositions for external use include dibutylhydroxytoluene (hereinafter sometimes referred to as “BHT”), butylhydroxyanisole, ascorbic acid or a salt thereof, tocopherol or a salt thereof, erythorbine Antioxidants such as acid salts, sulfites, sulfur dioxide, phytic acid, acetylcysteine, cysteine, manganese gluconate, arbutin, and dilauryl thiodipropionate are used. Antioxidants may have skin irritation and cytotoxicity depending on the concentration. For example, Non-Patent Document 1 describes that BHT needs to wear protective gloves to induce skin redness.
  • vitamins A are widely used as active ingredients for external preparations because they have an action of maintaining normal epithelial cells such as skin and mucous membrane to prevent keratinization and an antioxidant action.
  • Patent Document 1 describes that an external preparation for skin containing vitamin A and one or more powders is excellent in prevention and treatment of cutaneous keratosis, prevention of skin aging, and recovery. ing.
  • Heparin-like substances are widely used as active ingredients for external preparations because they have excellent moisturizing action, anti-inflammatory action, blood circulation promoting action and the like.
  • Patent Document 2 an external preparation for skin containing ceramide and a heparin-like substance improves the moisture retention action of the skin and enhances the moisturizing effect, thereby normalizing the moisture retention function or skin barrier function, It describes that it effectively improves dry skin.
  • Patent Document 2 do not describe that an external preparation for skin containing vitamin A and heparin-like substance has an excellent effect of improving rough skin.
  • the first object of the present invention is to provide a composition for external use containing an antioxidant, in which the cytotoxicity of the antioxidant is reduced. Moreover, this invention makes it the 2nd subject to provide the composition for external use excellent in the rough skin improvement effect.
  • the present inventor has conducted research in order to solve the first problem, and by using an antioxidant together with vitamins A and heparin-like substances, the cytotoxicity of the antioxidant is effectively reduced. I found out.
  • the present invention has been completed based on the above findings, and provides the following first external composition.
  • Item 1-1 An external composition containing vitamins A, heparin-like substances, and antioxidants.
  • Item 1-2. Item 1-1 wherein the antioxidant is at least one compound selected from the group consisting of dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, pyrosulfite, bisulfite, and ascorbic acid, a salt thereof, and a glycoside thereof A composition according to 1.
  • Item 1-4. Item 4.
  • Item 5. The composition for external use according to any one of Items 1-1 to 1-4, wherein the content of vitamin A is 0.0001 to 2% by weight based on the total amount of the composition.
  • Item 5. The composition for external use according to any one of Items 1-1 to 1-5, wherein the content of vitamin A with respect to the content of the antioxidant is 1: 0.03 to 50 by weight.
  • Item 8. The composition for external use according to any one of Items 1-1 to 1-7, wherein the content of the heparin-like substance relative to the content of the antioxidant is 1: 0.01 to 50 by weight.
  • Item 11. The composition for external use according to any one of Items 1-1 to 1-8, wherein the content of the heparin-like substance with respect to the content of vitamin A is 1: 0.01 to 10 by weight.
  • Item 1-10 A method for reducing cytotoxicity of an antioxidant, comprising adding a vitamin A and a heparin-like substance to a composition containing an antioxidant.
  • the present inventor repeated researches to solve the second problem and obtained the following knowledge.
  • an external composition containing vitamin A and a heparin-like substance is applied to rough skin, the rough skin is effectively improved.
  • the degree is markedly superior to a composition for external use containing vitamin A or a heparin-like substance alone.
  • an external composition containing vitamin A is applied to rough skin, depending on the concentration of vitamin A, it may have skin irritation.
  • a heparin-like substance is added to this external composition, skin irritation caused by vitamins A is effectively reduced.
  • Item 2-1 An external composition for improving rough skin while suppressing skin irritation, comprising vitamin A and a heparin-like substance.
  • Item 2-2. Item 2. The composition according to Item 2-1, wherein the content of the heparin-like substance relative to the content of vitamin A is 1: 0.01 to 10 by weight.
  • Item 2-3. Item 3. The composition according to Item 2-1 or 2-2, wherein the content of vitamin A is 0.0001 to 2% by weight based on the total amount of the composition.
  • Item 11 The composition according to any one of Items 2-7 to 2-10, wherein the content of the heparin-like substance relative to the content of vitamin A is 1: 0.01 to 10 by weight.
  • Item 13 The composition according to any one of Items 2-7 to 2-12, wherein the content of the heparin-like substance is 0.0001 to 10% by weight based on the total amount of the composition.
  • Item 14 The composition according to any one of Items 2-7 to 2-13, wherein the vitamin A is retinol palmitate.
  • compositions comprising vitamin A and a heparin-like substance for producing a composition for external use for improving rough skin while suppressing skin irritation.
  • Item 2-17 A composition comprising vitamin A and a heparin-like substance, which is externally applied to improve rough skin while suppressing skin irritation.
  • Item 2-18. A method for improving rough skin while suppressing skin irritation, comprising a step of applying a composition containing vitamin A and a heparin-like substance to rough human skin.
  • Item 2-19. Use of a composition comprising vitamin A and a heparin-like substance for the production of an external composition for improving rough skin.
  • Item 2-20 A composition containing vitamin A and a heparin-like substance, which is used externally for improving rough skin.
  • Item 2-21. A method for improving rough skin, comprising a step of applying a composition containing vitamin A and a heparin-like substance to rough human skin.
  • the first external composition of the present invention contains an antioxidant, vitamin A, and heparin-like substance, thereby reducing or eliminating the cytotoxicity of the antioxidant.
  • an antioxidant vitamin A
  • heparin-like substance thereby reducing or eliminating the cytotoxicity of the antioxidant.
  • the addition of heparin-like substances with skin moisturizing action has no effect on reducing cytotoxicity, but heparin-like substances are combined with fat-soluble vitamin A. Together, it synergistically reduces antioxidant cytotoxicity.
  • the first external composition of the present invention can effectively exhibit the original action of the composition containing vitamin A and heparin-like substance, and rough skin such as fingers; elbows, knees Keratinosis of the ankles, ankles, cracks in the limbs, scratches; dry skin; dry skin of children; moistness; lumps and tension in the skin after scratches, burns; bruises, swelling after sprains, muscle pain,
  • the composition is useful for improving joint pain and the like.
  • the second composition for external use of the present invention contains stratum corneum moisture for rough skin such as xeroderma and keratosis by combining vitamin A and a heparin-like substance together. Leads to increased volume, reduced transepidermal water loss (improved barrier function), normalization or improvement of skin texture, improved skin findings (degree of skin dryness and desquamation). Furthermore, such an improvement is far superior to a composition containing vitamin A and a heparin-like substance alone.
  • an external composition containing vitamin A may have skin irritation when the concentration of vitamin A is high.
  • the stratum corneum which constitutes the outermost layer of the epidermis, is composed of stratum corneum, and intercellular lipids and natural moisturizing components are present between these cells. Prevents foreign substances from entering and prevents moisture from evaporating (barrier function).
  • this barrier function is lowered and the keratin is dry, so that the applied composition is easy to enter the inside, and irritation by vitamin A is particularly Easy to feel.
  • the second composition for external use of the present invention is able to improve the barrier function and to improve the barrier function with a healthy skin texture (a state in which keratinocytes are lined up and intercellular lipids and natural moisturizing substances are present between the cells). Since the heparin-like substance suppresses the irritation, it can effectively improve rough skin such as xeroderma and keratosis while suppressing skin irritation.
  • the second composition for external use of the present invention has rough skin such as xeroderma and keratosis, specifically rough skin of fingers and the like; elbows, knees, heels, ankle keratosis; Dry skin of children; moist; skin lump and scratches after scratches, burns; useful for improving bruise, swelling after sprain, muscle pain, joint pain, sebum deficiency, hypertrophic scar, keloid, etc. Composition.
  • the first external composition of the present invention is a composition containing vitamins A, heparin-like substances, and antioxidants.
  • the vitamin A in vitamin A present invention include retinol, retinal, retinoic acid, these dehydro body, these esters and pro-vitamin A.
  • Esters include retinol acetate, retinol propionate, retinol butyrate, retinol octylate, retinol laurate, retinol palmitate, retinol stearate, retinol myristate, retinol oleate, retinol linolenate, retinol linoleate, retinol palmitate, Examples thereof include retinal acetate, retinal propionate, methyl retinoate, ethyl retinoate, retinol retinoic acid, tocopherol retinoic acid (which may be any isomer of ⁇ , ⁇ , ⁇ , and ⁇ ).
  • provitamin A examples include ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, lycopene, zeaxanthin, ⁇ -cryptoxanthin, and echinenone.
  • retinol or an ester of retinoic acid is preferable, and retinol acetate, retinol palmitate, and ⁇ -retinoic acid tocopherol are more preferable.
  • Vitamin A can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
  • the vitamin A may be either isolated from natural products such as animal materials or chemically synthesized. Vitamin A can also be used in the form of vitamin A oil.
  • the vitamin A oil may be a natural oil extracted and purified from an animal, or a vitamin A dissolved in a vegetable oil or the like.
  • a typical example of the latter is vitamin A oil (containing 30000 vitamin A units (IU) or more per gram) described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the content of vitamin A in the first external composition of the present invention is usually 0.0001% by weight or more, preferably 0.001% by weight or more, more preferably 0.01% by weight relative to the total amount of the composition. What is necessary is just to be more than weight%. Further, it is usually 2% by weight or less, preferably 1% by weight or less, more preferably 0.5% by weight or less. If it is the said range, physiological effects, such as a cornification inhibitory action and an antioxidant action which vitamin A has, can be exhibited, and the cytotoxicity of an antioxidant is suppressed effectively. Moreover, if it is the said range, the side effect (inflammation, such as serious erythema, stinging, etc.) by excessive use of vitamin A will not arise.
  • the ratio of the content of vitamin A to the content of antioxidant is preferably about 1: 0.001 to 50 by weight, and about 1: 0.01 to 30 is more preferred, and about 1: 0.1-20 is even more preferred. If it is the said range, physiological effects, such as a cornification inhibitory action and an antioxidant action which vitamin A has, can be exhibited, and the cytotoxicity of an antioxidant is suppressed effectively. Moreover, if it is the said range, the side effect (inflammation, such as serious erythema, stinging, etc.) by excessive use of vitamin A will not arise.
  • the content and ratio of the above vitamin A were calculated based on the weight of vitamin A oil in which vitamin A was dissolved in vegetable oil or the like when vitamin A was included in the composition in the form of vitamin A oil. Value.
  • Heparin analogs are polysulfated mucopolysaccharides such as chondroitin polysulfate. It is preferable to have an average of 0.5 to 5 molecules, especially an average of 0.6 to 3 molecules of sulfate groups per molecule of monosaccharide constituting the mucopolysaccharide.
  • heparin-like substances include heparin; chondroitin sulfate D, chondroitin sulfate D such as chondroitin sulfate E, and the like. Among them, heparin-like substances that are included in the Japanese Pharmacopoeia Standards for Drugs can be suitably used.
  • Heparin-like substances can be obtained by sulfating mucopolysaccharides. It can also be obtained by extracting and purifying from the viscera including the bronchi of animals such as cows and pigs using an aqueous carrier, and further sulfating if necessary. Since heparin-like substances are commercially available as raw materials for pharmaceuticals and cosmetics, commercially available products can also be used.
  • the content of the heparin-like substance in the first external composition of the present invention is usually 0.005% by weight or more, preferably 0.01% by weight or more, more preferably 0.05% by weight with respect to the total amount of the composition. It may be at least 0.1% by weight, more preferably at least 0.1% by weight. Further, it is usually 10% by weight or less, preferably 5% by weight or less, more preferably 1% by weight or less, and still more preferably 0.5% by weight or less. If it is the said range, physiological effects, such as a moisturizing effect and a blood circulation promotion effect which a heparin analog has, can exhibit the cytotoxicity of an antioxidant effectively.
  • the ratio of the content of the heparin-like substance to the content of the antioxidant is preferably about 1: 0.0001 to 50 by weight, and about 1: 0.001 to 40 is more preferred, and about 1: 0.01 to 35 is even more preferred. If it is the said range, physiological effects, such as a moisturizing effect and a blood circulation promotion effect which a heparin analog has, can exhibit the cytotoxicity of an antioxidant effectively.
  • the ratio of the content of heparin-like substance to the content of vitamin A is preferably about 1: 0.01 to 10, preferably about 1: 0.05 to weight ratio. 5 is more preferred, and about 1: 0.1 to 2 is even more preferred.
  • the content of the heparin-like substance relative to the vitamin A content is in the above range, rough skin on the fingers, etc .; elbows, knees, heels, ankle keratosis; cracks on the hands and feet; dry skin; sexual skin; moist; skin lump and scratching after scratches and burns; can prevent, treat, or ameliorate bruises, swelling after sprain, muscle pain, joint pain, etc., and also has the effect of antioxidant cytotoxicity Can be reduced.
  • Antioxidants include BHT, butylhydroxyanisole (BHA), ascorbic acid, salts thereof (stearate, palmitate, phosphate, etc.) or glycosides thereof (ascorbic acid 2-glucoside, etc.) , Tocopherol or its salt (acetate, nicotinate, succinate), sulfite (sodium salt, potassium salt, etc.), pyrosulfite (sodium salt, potassium salt, etc.), bisulfite (sodium salt, potassium salt) Etc.).
  • the content of the antioxidant in the first external composition of the present invention is usually 0.001% by weight or more, preferably 0.005% by weight or more, more preferably 0.01% by weight with respect to the total amount of the composition.
  • weight% is usually 1% by weight or less, preferably 0.5% by weight or less, more preferably 0.3% by weight or less. If it is in the above-mentioned range, it is possible to effectively suppress the cytotoxicity of the antioxidant with the use amount of vitamin A and heparin-like substance that can sufficiently obtain the antioxidant effect and obtain the original medicinal effect. it can.
  • the first composition for external use of the present invention comprises a vitamin A, a heparin-like substance, and an antioxidant, a base or carrier usually used in pharmaceuticals, quasi drugs, or cosmetics, and as necessary. It can mix with an additive and can be set as the external composition for pharmaceuticals, a quasi-drug, or cosmetics.
  • the form of the composition for external use for pharmaceuticals is not particularly limited, and examples thereof include liquids, suspensions, emulsions, creams, ointments, gels, liniments, lotions, and poultices. These preparations can be produced according to the method described in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations.
  • the form of the composition for external use for quasi-drugs or cosmetics is not particularly limited, and for example, lotion, milky lotion, cream, serum, cosmetic for sunscreen, pack, hand cream, body lotion, body cream, etc. Basic cosmetics; cleansing cosmetics such as facial cleansers, makeup removers, body shampoos; makeup cosmetics such as foundations, makeup bases, lip balms, lipsticks, and cheek colors; bathing agents.
  • Bases or carriers include liquid paraffin, squalane, gelled hydrocarbons (such as plastibase), ozokerite, ⁇ -olefin oligomers, hydrocarbons such as light liquid paraffin; methyl polysiloxane, cross-linked methyl polysiloxane, highly polymerized methyl Polysiloxane, Cyclic silicone, Alkyl-modified silicone, Cross-linked alkyl-modified silicone, Amino-modified silicone, Polyether-modified silicone, Polyglycerin-modified silicone, Cross-linked polyether-modified silicone, Cross-linked alkyl polyether-modified silicone, Silicone / alkyl chain copolymer Modified polyether-modified silicone, silicone / alkyl chain co-modified polyglycerin-modified silicone, polyether-modified branched silicone, polyglycerin-modified branched silicone, acrylic silicone, Silicone oils such as phenyl-modified silicones and silicone resins;
  • the base or carrier can be used alone or in combination of two or more.
  • additives that are added to pharmaceuticals, quasi-drugs, or cosmetics within a range that does not impair the effects of the present invention, such as surfactants, thickeners, Preservatives, pH adjusters, chelating agents, stabilizers, irritation reducers, preservatives, colorants, fragrances, pearlescent agents, and the like can be added.
  • surfactant examples include sorbitan monoisostearate, sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, diglycerol sorbitan penta-2-ethylhexylate, and diglycerol sorbitan tetra-2-ethylhexylate.
  • thickener examples include guar gum, locust bean gum, carrageenan, xanthan gum, carboxymethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, alkyl methacrylate methacrylate. Copolymers, polyethylene glycol, bentonite, (hydroxyethyl acrylate / acryloyldimethyltaurine Na) copolymer, (acryloyldimethyltaurine ammonium / vinylpyrrolidone) copolymer, and the like.
  • Preservatives include benzoic acid, sodium benzoate, dehydroacetic acid, sodium dehydroacetate, isobutyl paraoxybenzoate, isopropyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, benzyl paraoxybenzoate, paraoxybenzoate
  • examples include methyl benzoate and phenoxyethanol.
  • pH adjusters include inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.), organic acids (lactic acid, sodium lactate, citric acid, sodium citrate, succinic acid, sodium succinate, etc.), inorganic bases (potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc.) ) And organic bases (such as triethanolamine, diisopropanolamine, and triisopropanolamine).
  • examples of the chelating agent include EDTA / disodium salt, EDTA / calcium disodium salt, and the like.
  • Examples of the stabilizer include sodium polyacrylate, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole and the like.
  • Examples of the irritation reducing agent include licorice extract and sodium alginate.
  • Examples of the preservative include benzoate, sorbate, dehydroacetate, p-hydroxybenzoate, benzethonium chloride, phenoxyethanol, chlorhexidine gluconate and the like.
  • Additives can be used singly or in combination of two or more.
  • the 1st composition for external use of this invention can contain another active ingredient in the range which does not impair the effect of this invention.
  • active ingredients include moisturizing ingredients, anti-inflammatory ingredients, antibacterial ingredients, vitamins, peptides or derivatives thereof, amino acids or derivatives thereof, cell activation ingredients, anti-aging ingredients, blood circulation promoting ingredients, and the like.
  • polyhydric alcohols such as glycerin, 1,3-butylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, diglycerin trehalose; sodium hyaluronate, heparin analogue, sodium chondroitin sulfate, collagen, elastin, keratin, chitin, Macromolecular compounds such as chitosan; amino acids such as glycine, aspartic acid, arginine; natural moisturizing factors such as sodium lactate, urea, sodium pyrrolidonecarboxylate; lipids such as ceramide, cholesterol, phospholipid; chamomile extract, hamamelis Plant extract such as extract, tea extract, perilla extract and the like can be mentioned.
  • anti-inflammatory component examples include a plant-derived component (eg Comfrey), allantoin, glycyrrhizic acid or a derivative thereof, zinc oxide, pyridoxine hydrochloride, tocopherol acetate, salicylic acid or a derivative thereof, and ⁇ -aminocaproic acid.
  • plant-derived component eg Comfrey
  • allantoin glycyrrhizic acid or a derivative thereof
  • zinc oxide pyridoxine hydrochloride
  • tocopherol acetate e.glycyrrhizic acid or a derivative thereof
  • salicylic acid a derivative thereof
  • ⁇ -aminocaproic acid examples include a plant-derived component (eg Comfrey), allantoin, glycyrrhizic acid or a derivative thereof, zinc oxide, pyridoxine hydrochloride, tocopherol acetate, salicylic acid or a derivative thereof, and ⁇ -ami
  • Antibacterial components include chlorhexidine, salicylic acid, benzalkonium chloride, acrinol, ethanol, benzethonium chloride, cresol, gluconic acid and its derivatives, popidone iodine, potassium iodide, iodine, isopropylmethylphenol, triclocarban, triclosan, photosensitizer No. 101 Photosensitive element 201, paraben, phenoxyethanol, 1,2-pentanediol, alkyldiaminoglycine hydrochloride and the like.
  • Vitamins such as dl- ⁇ -tocopherol, dl- ⁇ -tocopherol acetate, dl- ⁇ -tocopherol succinate, and dl- ⁇ -tocopherol calcium succinate; riboflavin, flavin mononucleotide, flavin adenine dinucleotide Vitamin B2 such as riboflavin butyrate, riboflavin tetrabutyrate, sodium riboflavin 5′-phosphate, riboflavin tetranicotinate; nicotinic acid dl- ⁇ -tocopherol, benzyl nicotinate, methyl nicotinate, ⁇ -nicotinic acid ⁇ - Nicotinic acids such as butoxyethyl and 1- (4-methylphenyl) ethyl nicotinate; ascorbigen-A, ascorbyl stearate, ascorbyl palmitate, dipalmitin Vitamin Cs such as L-as
  • Peptides or derivatives thereof include keratin-degrading peptide, hydrolyzed keratin, collagen, fish-derived collagen, atelocollagen, gelatin, elastin, elastin-degrading peptide, collagen-degrading peptide, hydrolyzed collagen, hydroxypropylammonium chloride hydrolyzed collagen, elastin-degrading peptide , Conchiolin degrading peptide, hydrolyzed conchiolin, silk proteolytic peptide, hydrolyzed silk, lauroyl hydrolyzed silk sodium, soy proteolytic peptide, hydrolyzed soy protein, wheat protein, wheat proteolytic peptide, hydrolyzed wheat protein, casein degrading peptide Acylated peptides (palmitoyl oligopeptide, palmitoyl pentapeptide, palmitoyl tetrapeptide, etc.).
  • Amino acids or derivatives thereof include betaine (trimethylglycine), proline, hydroxyproline, arginine, lysine, serine, glycine, alanine, phenylalanine, ⁇ -alanine, threonine, glutamic acid, glutamine, asparagine, aspartic acid, cysteine, cystine, methionine Leucine, isoleucine, valine, histidine, taurine, ⁇ -aminobutyric acid, ⁇ -amino- ⁇ -hydroxybutyric acid, carnitine, carnosine, creatine and the like.
  • Cell activation components include amino acids such as ⁇ -aminobutyric acid and ⁇ -aminoproic acid; vitamins such as retinol, thiamine, riboflavin, pyridoxine hydrochloride and pantothenic acids; ⁇ -hydroxy acids such as glycolic acid and lactic acid; tannins, Examples include flavonoids, saponins, allantoin, and photosensitizer 301.
  • Antiaging components include pangamic acid, kinetin, ursolic acid, turmeric extract, sphingosine derivatives, silicon, silicic acid, N-methyl-L-serine, mevalonolactone, and the like.
  • Examples of the blood circulation promoting component include plants (for example, ginseng, ashitaba, arnica, ginkgo, fennel, enamel, Dutch oak, chamomile, roman chamomile, carrot, gentian, burdock, rice, hawthorn, shiitake, hawthorn, sorghum, nematode, Assembly, thyme, clove, chimney, spruce, spruce, spruce, carrot, garlic, butcher bloom, grape, button, maronier, melissa, yuzu, yokuinin, rosemary, rosehip, chimpi, touki, spruce, peach, apricot, walnut , A component derived from corn); and glucosyl hesperidin.
  • plants for example, ginseng, ashitaba, arnica, ginkgo, fennel, enamel, Dutch oak, chamomile, roman chamomile, carrot, gentian, burdock, rice, hawt
  • the pH of the first external composition of the present invention is preferably about 4 to 9, and more preferably about 5 to 8. If it is the said pH range, a stable formulation can be prepared and the cytotoxicity of an antioxidant can be suppressed effectively.
  • the first composition for external use of the present invention varies depending on the skin condition, age, sex, etc. of the subject of use, but may be the following method, for example. That is, an appropriate amount (for example, about 0.05 to 5 g) may be applied to the skin several times a day (for example, about 1 to 5 times, preferably 1 to 3 times).
  • the composition may be applied so that the daily use amount of vitamin A is preferably about 0.1 to 200 mg, more preferably about 1 to 100 mg, and the daily use amount of the heparin-like substance is preferably
  • the composition may be applied so as to be about 0.01 to 100 mg, more preferably about 0.3 to 75 mg, and the daily use amount of the antioxidant is preferably about 0.01 to 30 mg, more preferably about 0.2 to 20 mg.
  • the composition may be applied as described above.
  • the application period may be, for example, about 1 to 14 days, preferably about 3 to 14 days.
  • the first composition for external use of the present invention comprises rough skin such as fingers; elbows, knees, heels, ankle keratosis; cracks and bruises of hands and feet; dry skin; pediatric dry skin; It can be suitably used for the prevention, treatment, or improvement of bruises and tension of the skin afterwards, bruising, swelling after sprain, muscle pain, joint pain and the like. Therefore, in addition to healthy people, people with these skin symptoms are suitable for use.
  • the present invention includes a method for reducing cytotoxicity of an antioxidant, which comprises adding vitamins A and a heparin-like substance to a composition containing an antioxidant.
  • the types of antioxidants, vitamin As, and heparin-like substances, the amounts used (concentrations, ratios), and other components that may be included in the composition are as described for the composition for external use of the present invention.
  • the present invention includes an external composition for improving rough skin containing vitamins A and heparin-like substances. Moreover, this invention includes the external composition for improving rough skin, suppressing the skin irritation containing vitamin A class and a heparin analog.
  • the vitamin A in vitamin A present invention include retinol, retinal, retinoic acid, these dehydro body, these esters and pro-vitamin A.
  • Esters include retinol acetate, retinol propionate, retinol butyrate, retinol octylate, retinol laurate, retinol palmitate, retinol stearate, retinol myristate, retinol oleate, retinol linolenate, retinol linoleate, retinol palmitate, Examples thereof include retinal acetate, retinal propionate, methyl retinoic acid, ethyl retinoic acid, retinol retinoic acid, tocopherol retinoic acid (which may be any isomer of ⁇ , ⁇ , ⁇ , and ⁇ ).
  • provitamin A examples include ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, lycopene, zeaxanthin, ⁇ -cryptoxanthin, and echinenone.
  • retinol or an ester of retinoic acid is preferable, and retinol acetate, retinol palmitate, and ⁇ -retinoic acid tocopherol are more preferable.
  • Vitamin A can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
  • the vitamin A may be either isolated from natural products such as animal materials or chemically synthesized. Vitamin A can also be used in the form of vitamin A oil.
  • the vitamin A oil may be a natural oil extracted and purified from an animal, or a vitamin A dissolved in a vegetable oil or the like.
  • a typical example of the latter is vitamin A oil (containing 30000 vitamin A units (IU) or more per gram) described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the content of vitamin A in the second external composition of the present invention is preferably 0.0001% by weight or more, more preferably 0.001% by weight or more, and 0.01% by weight relative to the total amount of the composition. % Or more is even more preferable. Moreover, 2 weight% or less is preferable, 1 weight% or less is more preferable, and 0.5 weight% or less is still more preferable. If it is in the above range, it can exhibit physiological effects such as keratinization inhibiting action and antioxidant action of vitamin A, and side effects (such as inflammation and stinging such as severe erythema) caused by excessive use of vitamin A. Does not occur.
  • the content and ratio of the vitamin A are the weight of vitamin A oil obtained by dissolving the vitamin A in vegetable oil or the like.
  • Heparin analogs are polysulfated mucopolysaccharides such as chondroitin polysulfate. It is preferable to have an average of 0.5 to 5 molecules, especially an average of 0.6 to 3 molecules of sulfate groups per molecule of monosaccharide constituting the mucopolysaccharide.
  • heparin-like substances include heparin; chondroitin sulfate D, chondroitin sulfate D such as chondroitin sulfate E, and the like. Among them, heparin-like substances that are included in the Japanese Pharmacopoeia Standards for Drugs can be suitably used.
  • Heparin-like substances can be obtained by sulfating mucopolysaccharides. It can also be obtained by extracting and purifying from the viscera including the bronchi of animals such as cows and pigs using an aqueous carrier, and further sulfating if necessary. Since heparin-like substances are commercially available as raw materials for pharmaceuticals and cosmetics, commercially available products can also be used.
  • the content of the heparin-like substance in the second external composition of the present invention is usually 0.005% by weight or more, preferably 0.01% by weight or more, based on the total amount of the composition. 0.05% by weight or more is more preferable, and 0.1% by weight or more is even more preferable. Further, it may be usually 10% by weight or less, preferably 5% by weight or less, more preferably 1% by weight or less, and still more preferably 0.5% by weight or less. If it is the said range, physiological effects, such as a moisturizing effect
  • the ratio of the content of heparin-like substance to the content of vitamin A is preferably about 1: 0.01 to 10, preferably about 1: 0.05 to weight ratio. 5 is more preferred, and about 1: 0.1 to 2 is even more preferred. If the content of the heparin-like substance relative to the content of vitamin A is within the above range, the water content of the stratum corneum is increased, the amount of transepidermal water loss is reduced, the skin texture is normalized, and the skin findings (skin dryness and desquamation The degree of improvement in skin roughness such as improvement of the degree) can be fully exhibited. Moreover, the irritation to rough skin by vitamin A can be fully suppressed.
  • the second composition for external use of the present invention is a mixture of vitamins A and heparin-like substances together with bases or carriers usually used in pharmaceuticals, quasi drugs or cosmetics, and, if necessary, additives. And it can be set as the external composition for pharmaceuticals, a quasi-drug, or cosmetics.
  • composition for external use for pharmaceuticals is not particularly limited, and examples thereof include solutions, suspensions, emulsions, creams, ointments, gels, liniments, lotions, and poultices.
  • the pharmaceutical composition for external use is preferably used in the form of an emulsion, cream, ointment, gel, more preferably an emulsion, cream, and even more preferably an emulsion. By setting it as this form, the rough skin improvement effect can fully be exhibited.
  • These preparations can be produced according to the method described in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations.
  • the form of the composition for external use for quasi-drugs or cosmetics is not particularly limited, and for example, lotion, milky lotion, cream, serum, cosmetic for sunscreen, pack, hand cream, body lotion, body cream, etc.
  • Basic cosmetics cleansing cosmetics such as facial cleansers, makeup removers, body shampoos
  • makeup cosmetics such as foundations, makeup bases, lip balms, lipsticks, and cheek colors
  • bathing agents The composition for external use for quasi-drugs or cosmetics is preferably used in the form of a milky lotion, cream, cosmetic liquid, more preferably a milky lotion, cream, and even more preferably a milky lotion.
  • Base or carrier examples include those described for the first composition of the present invention.
  • carrier can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
  • additives added to pharmaceuticals, quasi drugs, or cosmetics for example, antioxidants, surfactants, Thickeners, preservatives, pH adjusters, chelating agents, stabilizers, irritation reducers, preservatives, colorants, fragrances, pearlescent agents and the like can be added.
  • antioxidants include dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, sorbic acid, sodium sulfite, ascorbic acid, erythorbic acid, L-cysteine hydrochloride and the like.
  • An additive can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
  • the 2nd external composition of this invention can contain another active ingredient in the range which does not impair the effect of this invention.
  • active ingredients include moisturizing ingredients, anti-inflammatory ingredients, antibacterial ingredients, vitamins, peptides or derivatives thereof, amino acids or derivatives thereof, cell activation ingredients, anti-aging ingredients, blood circulation promoting ingredients, and the like.
  • active ingredients include those described for the first composition of the present invention.
  • Other active ingredients can be used alone or in combination of two or more.
  • Viscosity of the second external composition of the present invention is preferably about 10,000 to 60,000, more preferably about 20,000 to 45,000. This viscosity is a value measured using a B-type viscometer RB-80L and an M-3 rotor under conditions of 3 rpm, 1 minute, and 25 ° C. If it is the said viscosity range, the rough skin improvement effect can fully be exhibited.
  • the pH of the second external composition of the present invention is preferably about 4 to 9, more preferably about 5 to 8. If it is the said pH range, a stable formulation can be prepared.
  • the second composition for external use of the present invention varies depending on the condition, age, sex, etc. of the skin to be used, but may be the following method, for example. That is, an appropriate amount (for example, about 0.05 to 5 g) may be applied to the skin several times a day (for example, about 1 to 5 times, preferably 1 to 3 times).
  • the composition may be applied so that the daily use amount of vitamin A is preferably about 0.1 to 200 mg, more preferably about 1 to 100 mg, and the daily use amount of the heparin-like substance is preferably
  • the composition may be applied so as to be about 0.01 to 100 mg, more preferably about 0.3 to 75 mg, and the application period may be, for example, about 1 to 14 days, preferably about 3 to 14 days.
  • the second composition for external use of the present invention comprises rough skin such as fingers; elbows, knees, heels, ankle keratosis; cracks and bruises of hands and feet; dry skin; pediatric dry skin; It can be suitably used for prevention, treatment, or improvement of lumps and tension of the skin afterwards, bruise, swelling after sprain, muscle pain, joint pain, sebum deficiency, hypertrophic scar, keloid and the like. Therefore, in addition to healthy people, people with these skin symptoms are suitable for use. That is, the present invention relates to a method for improving rough skin comprising a step of applying a composition containing vitamin A and heparin-like substance, particularly an effective amount thereof to rough human skin, and a composition containing vitamin A and heparin-like substance.
  • the present invention includes a method for improving rough skin while suppressing skin irritation, which comprises the step of applying an effective amount thereof to rough human skin.
  • the present invention includes the following inventions.
  • the number of viable cells was counted after 24 hours of culture.
  • a Cell Counting Kit (Dojindo Laboratories) was used for counting the number of viable cells.
  • heparin indicates a heparin-like substance
  • retinol indicates retinol palmitate
  • BHT dibutylhydroxytoluene.
  • BHT at a concentration of 0.01 w / w% greatly reduced the survival rate of normal human epidermal cells to about 30%. Even when BHT and heparin-like substance were used in combination, the survival rate of normal human epidermal cells was hardly recovered. However, when BHT, heparin-like substance and retinol palmitate were used in combination, the survival rate of normal human epidermis cells was greatly increased. Recovered to about 100%. A synergistic effect of heparin-like substance and retinol palmitate was observed in reducing the cytotoxicity of BHT.
  • Ascorbic acid 2-glucoside Ascorbic acid 2-glucoside as an antioxidant is shown in Table 1-6 below as to the types of components in the test liquid and the final concentrations in the culture liquid. The results are shown in Fig. 1-5.
  • “heparin” indicates a heparin-like substance
  • “retinol” indicates retinol palmitate.
  • Ascorbic acid 2-glucoside at a concentration of 1.2 w / w% reduced the survival rate of normal human epidermal cells to about 30%, but when a heparin analog and retinol palmitate were added thereto, normal human epidermal cells The survival rate was recovered to about 60%.
  • Formulation examples of the first external composition of the present invention are shown in Tables 1-7 and 1-8 below.
  • the unit of numerical values in the formulation examples is “% by weight”.
  • Example 2-1 Second external composition of the present invention (2-1) Evaluation of rough skin improvement effect Preparation of composition for external use
  • the composition for external use of Example 2-1 was produced according to the formulation shown in Table 2-1. Specifically, retinol palmitate, concentrated glycerin, 1,3-butylene glycol, absolute ethanol, isopropyl palmitate, dimethylpolysiloxane, cetanol, polysorbate 60, sorbitan monostearate and ethyl parahydroxybenzoate are added to about 70 ° C. It melt
  • a mixed solution B The mixed solutions A and B were uniformly mixed and then cooled, and triethanolamine was further added to obtain an emulsion composition for external use.
  • the viscosity of the obtained composition was measured at 3 rpm for 1 minute at 25 ° C. using a B-type viscometer RB-80L and an M-3 rotor, and found to be 30000-35000 Pa ⁇ s.
  • Example 1 An appropriate amount of the composition of Example 1 was applied 1 to several times a day for 2 weeks to the forearm of 10 adult women with xeroderma. The following evaluations (2-1-1) to (2-1-4) were performed before coating, 5 days after starting coating, and 14 days after coating.
  • Example 2-1 The stratum corneum moisture content was measured using a Corneometer [registered trademark] CM825 before the application of the stratum corneum moisture content , and 5 days and 14 days after the start of the application. The results are shown in FIG. As is apparent from FIG. 2-1, it was found that the composition of Example 2-1 increased the stratum corneum moisture content.
  • transepidermal water loss was measured using Tewameter (registered trademark) TM300 before application, 5 days and 14 days after the start of application. The results are shown in Fig. 2-2. As is apparent from FIG. 2-2, it was found that the composition of Example 1 reduced the amount of transepidermal water loss.
  • Example 2-1-3 Enlarged image of skin surface Before application and 14 days after the start of application, an enlarged image of the skin surface was taken with a digital microscope (VHX-900: manufactured by Keyence Corporation). The results are shown in Fig. 2-3. As is apparent from FIG. 2-3, it was found that the composition of Example 2-1 prepared skin texture.
  • composition for external use An external composition having the composition shown in Table 2-4 below was prepared. That is, as a base, a composition obtained by mixing white petrolatum, light liquid paraffin, stearyl alcohol, cetanol, polysorbate 60, sorbitan monostearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, and purified water was used. An oil (containing 1 million IU / g retinol palmitate), a heparin-like substance, or a composition containing both of these was prepared. The formulation of the base was designed based on a JP hydrophilic ointment that can be used as an ointment base for a long time.
  • mice HR-1 female mice (7 weeks old) were treated with cotton wool soaked in acetone and diethyl ether mixed on the back, and then cotton wool soaked in water was placed on the back (A). / E treatment). This treatment was performed twice a day for 3 days for each group to prepare a dry skin model. Administration of the test substance was started after the A / E treatment on the third day, and 50 mL was applied twice a day for 2 consecutive days on the back of the mouse.
  • the group composition of mice was 7 mice per group, and 5 groups of no drug application group (normal), base group (control), vitamin A oil group, heparin-like substance group, vitamin A oil + heparin-like substance group .
  • the skin irritation on the second day after application was scored according to Table 2-5 below.
  • Formulation Example A formulation example of the second external composition of the present invention is shown below.
  • the unit of numerical values in the formulation examples is “% by weight”.
  • Example 2-1 (milky lotion) 1st drug heparin analog 0.3 Vitamin A oil (retinol palmitate, 1 million IU / g) 0.5 Sorbitan monostearate 0.6 Polyoxyethylene sorbitan isostearate (20.EO.) 0.8 Carboxyvinyl polymer 0.2 1,3-butylene glycol 3 Dipropylene glycol 3 Sodium edetate 0.05 Behenyl alcohol 0.3 Stearyl alcohol 0.4 Tri (Capryl / Capric Acid) Glyceryl 4 Alpha olefin oligomer 8 Tri (capryl / caprin / myristin / stearic acid) glyceride 0.5 Hyaluronic acid Na 0.01 Dibutylhydroxytoluene 0.1 pH adjuster Appropriate amount of preservative Appropriate amount of purified water The remaining amount was stored in glass containers.
  • Example 2-2 (gel lotion) Heparin analog 0.3 Vitamin A oil ( ⁇ -tocopherol retinoic acid, 1 million IU / g) 0.5 Polyoxyethylene sorbitan isostearate (20. EO.) 0.6 Carboxyvinyl polymer 0.15 Hydroxyethyl cellulose 0.1 Dipropylene glycol 3 Glycerin 5 Sodium edetate 0.05 Tri (capryl / capric) glyceryl 3 Butylhydroxyanisole 0.1 pH adjuster Appropriate amount of preservative Appropriate amount of purified water A residual amount preparation was prepared and stored in a polyethylene container.
  • Example 2-3 (gel serum) Heparin analog 0.3 Vitamin A oil (retinol palmitate, 1 million IU / g) 0.5 Sorbitan monoisostearate0.4 Polyoxyethylene sorbitan isostearate (20. EO.) 0.4 Carboxyvinyl polymer 0.3 Xanthan gum 0.05 Dipropylene glycol 3 Glycerin 5 Sodium edetate 0.05 Acetylated sodium hyaluronate 0.01 Behenyl alcohol 0.2 Methacryloyloxyethyl phosphorylcholine / butyl methacrylate copolymer 2 Stearyl alcohol 0.3 Tri (capryl / capric) glyceryl 3 Tocopherol acetate 0.05 pH adjuster Appropriate amount of preservative Appropriate amount of purified water A residual amount preparation was prepared and accommodated in a polyethylene terephthalate container.
  • Example 2-4 Heparin analog 0.3 Vitamin A oil (retinol palmitate, 1 million IU / g) 0.5 Dipotassium glycyrrhizinate 0.05 Evening primrose oil 3 Lychee seed extract 0.1 ⁇ -Lipoic acid 0.01 Hydrolyzed soy protein 0.1 Grape seed extract 0.00.5 Chigaya Root Extract 0.001 Artemia extract 0.5 2-Ethylhexyl paramethoxycinnamate 10 Diethylaminohydroxybenzoyl hexyl benzoate 5 2,4,6-tris [4- (2-ethylhexyloxycarbonyl) anilino] 1,3,5-triazine 3 Silicone coated zinc oxide 5 Silicone coated titanium oxide 1 Inorganic compound coated zinc oxide 0.05 Glycerin 5 1,3-butylene glycol 2 Lauryl PEG-9 polydimethylsiloxyethyl dimethicone 1 PEG-9 polydimethylsiloxyethyl dimethi
  • Example 2-5 (milky lotion) Heparin analog 0.3 Vitamin A oil (retinol palmitate, 1 million IU / g) 0.5 Sorbitan monostearate0.6 Polyoxyethylene sorbitan isostearate (20.EO.) 0.8 Carboxyvinyl polymer 0.2 1,3-butylene glycol 3 Dipropylene glycol 3 Soy hydrolyzate 0.01 Sodium edetate 0.05 Behenyl alcohol 0.3 Stearyl alcohol 0.4 Tri (Capryl / Capric Acid) Glyceryl 4 Alpha olefin oligomer 8 Tri (capryl / caprin / myristin / stearic acid) glyceride 0.5 Sodium bisulfite 0.1 pH adjuster Appropriate amount of preservative Appropriate amount of purified water A residual amount preparation was prepared and stored in a polypropylene container.
  • Example 2-6 (cream) Heparin analog 0.3 Vitamin A oil (retinol acetate, 1 million IU / g) 0.5 Sorbitan monostearate1.2 Polyoxyethylene sorbitan isostearate (20. EO.) 1.2 Acrylic acid / alkyl methacrylate copolymer 0.4 Pullulan 0.2 Hydrolyzed collagen 0.05 Hydroxyethyl cellulose 0.05 1,3-butylene glycol 10 Glycerin 10 Sodium edetate 0.05 Behenyl alcohol 2 Tri (Capryl / Capric Acid) Glyceryl 8 Polymethacryloyloxyethyl phosphorylcholine 5 Jojoba oil 5 Tri (capryl / caprin / myristin / stearic acid) glyceride 3 Ascorbic acid 0.1 pH adjuster appropriate amount preservative appropriate amount purified water remaining
  • Example 2-7 (cream) Heparin analog 0.3 Vitamin A oil (retinol palmitate, 1 million IU / g) 0.5 Acrylic acid / alkyl methacrylate copolymer 0.1 Xanthan gum 0.05 Polyglyceryl monostearate 1.5 Glycerol monostearate2.1 1,3-butylene glycol 3 Glycerin 5 Dipropylene glycol 2 Sodium edetate 0.05 Behenyl alcohol 1.5 Cetanol 1.5 Squalane 5 Glyceryl tri-2-ethylhexanoate 5 Shea fat 2 pH adjuster appropriate amount preservative appropriate amount purified water remaining
  • Example 2-8 (cream) Heparin analog 0.3 Vitamin A oil (retinol palmitate, 1 million IU / g) 0.5 Ascorbic acid 2-glucoside 0.5 Glycerol monostearate1.6 Polyglyceryl monostearate2.0 Xanthan gum 0.1 1,3-butylene glycol 5 Glycerin 5 Dipropylene glycol 2 Sodium edetate 0.05 Behenyl alcohol 2 Squalane 5 Glyceryl tri-2-ethylhexanoate 5 Tri (capryl / caprin / myristin / stearic acid) glyceride 3 pH adjuster appropriate amount preservative appropriate amount purified water remaining
  • the first and second compositions for external use of the present invention include rough skin such as fingers; elbows, knees, heels, ankle keratosis; cracks and bruises of hands and feet; dry skin; pediatric dry skin; It can be suitably used as an agent for preventing, treating, or improving skin lump and tension after burn, bruise, swelling after sprain, muscle pain, joint pain, sebum deficiency, hypertrophic scar, keloid and the like.

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Abstract

　本発明は、ビタミンＡ類、ヘパリン類似物質、及び抗酸化剤を含む外用組成物を提供する。また、本発明は、ビタミンＡ類、及びヘパリン類似物質を含む、肌荒れ改善用外用組成物、及び皮膚刺激性を抑制しながら肌荒れを改善するための外用組成物を提供する。

Description

外用組成物
　本発明は、手指などの肌荒れ；ひじ、ひざ、かかと、くるぶしの角化症；手足のひび、あかぎれ；乾皮症；小児の乾燥性皮膚；しもやけ；きず、やけどの後の皮膚のしこり、つっぱり；打身、ねんざ後の腫れ、筋肉痛、関節痛などを予防、治療、又は改善できる外用組成物に関する。
　抗酸化剤は、医薬、医薬部外品、化粧品、食品などの添加剤として広く使用されている。抗酸化剤は、組成物中の各成分を安定に保ち、組成物の組成や剤型を長期間にわたり保持するのに寄与する。また、組成物の臭気の発生や変色を防止する。
　医薬、医薬部外品、化粧品の外用組成物の酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（以下、「ＢＨＴ」ということがある）、ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸またはその塩、トコフェロール又はその塩、エリソルビン酸塩、亜硫酸塩、二酸化硫黄、フィチン酸、アセチルシステイン、システイン、グルコン酸マンガン、アルブチン、チオジプロピオン酸ジラウリルなどの抗酸化剤が用いられている。
　酸化防止剤は、濃度によっては皮膚刺激や細胞毒性を有することがある。例えば、非特許文献１には、ＢＨＴは皮膚発赤を誘発するため保護手袋を装着する必要があることが記載されている。また、ＢＨＴの細胞毒性を、トリパンブルー染色法及びＬＤＨ（死細胞から放出される酵素）活性測定法で評価した結果、低濃度では細胞の生残率に著しい変化は与えなかったが、高濃度で細胞生残率を減少させた報告も見られる。
　また、ビタミンＡ類は、皮膚や粘膜などの上皮細胞を正常に保ち角化を防止する作用や、抗酸化作用などを有することから、外用剤の有効成分として広く用いられている。
　特許文献１には、ビタミンＡと、粉末の一種または二種以上とを配合した皮膚外用剤が皮膚角化症などの予防、治療や、皮膚老化の防止、回復に優れていることが記載されている。
　ヘパリン類似物質は、優れた保湿作用、抗炎症作用、血行促進作用などを有することから、外用剤の有効成分として広く用いられている。
　特許文献２には、セラミドと、ヘパリン類似物質とを含有する皮膚外用剤が、皮膚の水分保持作用を向上させ、保湿効果を増強させることにより、水分保持機能または皮膚バリア機能を正常化し、水分乾燥肌を効果的に改善することが記載されている。
　しかし、これらの文献には、ビタミンＡ類とヘパリン類似物質を配合した皮膚外用剤が、優れた肌荒れ改善効果を有することは記載されていない。
特開平６－３２７２２号 特開２００９－２３４９５７号
国立医薬品食品衛生研究所　国際化学物質安全性カード（ICSC）番号:0841
　本発明は、抗酸化剤を含有する外用組成物であって、抗酸化剤の細胞毒性が軽減された組成物を提供することを第１の課題とする。
　また、本発明は、肌荒れ改善効果に優れた外用組成物を提供することを第２の課題とする。
　本発明者は上記第１の課題を解決するために研究を重ね、抗酸化剤と、ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質とを併用することにより、抗酸化剤の細胞毒性が効果的に軽減されることを見出した。
　本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記の第１の外用組成物を提供する。
項１－１．　ビタミンＡ類、ヘパリン類似物質、及び抗酸化剤を含む外用組成物。
項１－２．　抗酸化剤が、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ピロ亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、並びにアスコルビン酸、その塩、及びその配糖体からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物である項１－１に記載の組成物。
項１－３．　抗酸化剤の含有量が、組成物の全量に対して、０．００１～１重量％である項１－１又は１－２に記載の組成物。
項１－４．　ビタミンＡ類が、レチノールエステル、及びレチノイン酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも１種である項１－１～１－３のいずれかに記載の外用組成物。
項１－５．　ビタミンＡ類の含有量が、組成物の全量に対して、０．０００１～２重量％である項１－１～１－４のいずれかに記載の外用組成物。
項１－６．　抗酸化剤の含有量に対するビタミンＡ類の含有量が、重量比で、１：０．０３～５０である項１－１～１－５のいずれかに記載の外用組成物。
項１－７．　ヘパリン類似物質の含有量が、組成物の全量に対して、０．００５～１０重量％である項１－１～１－６のいずれかに記載の外用組成物
項１－８．　抗酸化剤の含有量に対するヘパリン類似物質の含有量が、重量比で、１：０．０１～５０である項１－１～１－７のいずれかに記載の外用組成物。
項１－９．　ビタミンＡ類の含有量に対するヘパリン類似物質の含有量が、重量比で、１：０．０１～１０である項１－１～１－８のいずれかに記載の外用組成物。
項１－１０．　抗酸化剤を含む組成物に、ビタミンＡ類、及びヘパリン類似物質を添加する、抗酸化剤の細胞毒性の軽減方法。
　本発明者は上記第２の課題を解決するために研究を重ね、以下の知見を得た。
(i)　ビタミンＡ類とヘパリン類似物質とを含む外用組成物が、荒れた肌に塗布した場合、効果的に荒れた肌を改善する。また、その程度は、ビタミンＡ類、又はヘパリン類似物質を単独で含む外用組成物と比べて、格段に優れる。
(ii)　荒れ肌にビタミンＡ類を含む外用組成物を塗布すると、ビタミンＡ類の濃度にもよるが、皮膚刺激性を有する場合がある。この外用組成物にヘパリン類似物質を配合すると、ビタミンＡ類による皮膚刺激性が効果的に軽減される。
　本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記の第２の外用組成物などを提供する。
項２－１．　ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む、皮膚刺激性を抑えながら肌荒れを改善するための外用組成物。
項２－２．　ビタミンＡ類の含有量に対するヘパリン類似物質の含有量が、重量比で、１：０．０１～１０である、項２－１に記載の組成物。
項２－３．　ビタミンＡ類の含有量が、組成物の全量に対して、０．０００１～２重量％である、項２－１又は２－２に記載の組成物。
項２－４．　ヘパリン類似物質の含有量が、組成物の全量に対して、０．００５～１０重量％である、項２－１～２－３の何れかに記載の組成物。
項２－５．　ビタミンＡ類がパルミチン酸レチノールである、項２－１～２－４の何れかに記載の組成物。
項２－６．　肌荒れが乾皮症又は角化症である、項２－１～２－５のいずれかに記載の肌荒れ改善用外用組成物。
項２－７．　ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む肌荒れ改善用外用組成物。
項２－８．　肌荒れが乾皮症又は角化症である、項２－７に記載の肌荒れ改善用外用組成物。
項２－９．　肌荒れ改善がバリア機能の改善である、項２－７又は２－８に記載の肌荒れ改善用外用組成物。
項２－１０．　肌荒れ改善が肌のキメの改善である、項２－７又は２－８に記載の肌荒れ改善用外用組成物。
項２－１１．　ビタミンＡ類の含有量に対するヘパリン類似物質の含有量が、重量比で、１：０．０１～１０である、項２－７～２－１０の何れかに記載の組成物。
項２－１２．　ビタミンＡ類の含有量が、組成物の全量に対して、０．０００１～２重量％である、項２－７～２－１１の何れかに記載の組成物。
項２－１３．　ヘパリン類似物質の含有量が、組成物の全量に対して、０．０００１～１０重量％である、項２－７～２－１２の何れかに記載の組成物。
項２－１４．　ビタミンＡ類がパルミチン酸レチノールである、項２－７～２－１３の何れかに記載の組成物。
項２－１５．ビタミンＡ類を含む外用組成物にヘパリン類似物質を添加する、荒れ肌への刺激性の軽減方法。
項２－１６．　ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む組成物の、皮膚刺激性を抑えながら肌荒れを改善するための外用組成物の製造のための使用。
項２－１７．　皮膚刺激性を抑えながら肌荒れを改善するために外用される、ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む組成物。
項２－１８．　ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む組成物をヒトの荒れ肌に塗布する工程を含む、皮膚刺激性を抑えながら肌荒れを改善する方法。
項２－１９．　ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む組成物の、肌荒れ改善用外用組成物の製造のための使用。
項２－２０．　肌荒れ改善のために外用される、ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む組成物。
項２－２１．　ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む組成物をヒトの荒れ肌に塗布する工程を含む、肌荒れを改善する方法。
　本発明の第１の外用組成物は、抗酸化剤、ビタミンＡ類、及びヘパリン類似物質を含有することにより、抗酸化剤が有する細胞毒性が減少又は消失している。抗酸化剤単独での細胞毒性に対して、皮膚保湿作用を有するヘパリン類似物質を添加しても細胞毒性を軽減する作用は全く有しないが、ヘパリン類似物質と脂溶性であるビタミンＡ類を組合わせると、抗酸化剤の細胞毒性を相乗効果的に軽減する。
　その結果、本発明の第１の外用組成物は、ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む組成物が有する本来の作用を効果的に発揮することができ、手指などの肌の荒れ；ひじ、ひざ、かかと、くるぶしの角化症；手足のひび、あかぎれ；乾皮症；小児の乾燥性皮膚；しもやけ；きず、やけどの後の皮膚のしこり、つっぱり；打身、ねんざ後の腫れ、筋肉痛、関節痛などの改善に有用な組成物となる。
　また、本発明の第２の外用組成物は、ビタミンＡ類と、ヘパリン類似物質とを共に配合していることにより、例えば乾皮症や角化症のような荒れ肌に対して、角層水分量の増大、経表皮水分喪失量の低減（バリア機能の改善）、肌のキメの正常化又は改善、皮膚所見（皮膚乾燥及び落屑の程度）の改善を導く。さらに、かかる改善は、ビタミンＡ、ヘパリン類似物質をそれぞれ単独で含む組成物に比べて、格段に優れている。
　また、一般に、ビタミンＡ類を含む外用組成物は、ビタミンＡ類の濃度が高いとき、皮膚刺激性を有する場合がある。
　この点に関して、正常な皮膚では、表皮の最外層を構成する角質層は、角質細胞が層をなし、それらの細胞間に細胞間脂質や天然保湿成分が存在しており、これにより、外部からの異物の進入を防ぎ、また水分の蒸発を防いでいる（バリア機能）。肌荒れしている場合、例えば、乾皮症や角化症では、このバリア機能が低下し、また角質が乾燥しているため、塗布した組成物が内部まで進入し易く、ビタミンＡによる刺激を特に感じ易い。本発明の第２の外用組成物は、肌のキメ（角質細胞が並び、細胞間に細胞間脂質及び天然保湿物質が存在する状態）を健やかに整え、バリア機能を改善できると共に、ビタミンＡによる刺激感をヘパリン類似物質が抑えているため、皮膚刺激を抑制しながら、乾皮症や角化症などの肌荒れを効果的に改善できる。
　従って、本発明の第２の外用組成物は、乾皮症、角化症などの肌荒れ、詳細には、手指などの肌の荒れ；ひじ、ひざ、かかと、くるぶしの角化症；手足のひび、あかぎれ；小児の乾燥性皮膚；しもやけ；きず、やけどの後の皮膚のしこり、つっぱり；打身、ねんざ後の腫れ、筋肉痛、関節痛、皮脂欠乏症、肥厚性瘢痕、ケロイドなどの改善に有用な組成物である。
正常ヒト表皮細胞の生存率に及ぼす、ＢＨＴ、パルミチン酸レチノール、及びヘパリン類似物質の影響を示す図である。 正常ヒト表皮細胞の生存率に及ぼす、ピロ亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸レチノール、及びヘパリン類似物質の影響を示す図である。 正常ヒト表皮細胞の生存率に及ぼす、亜硫酸水素ナトリウム、パルミチン酸レチノール、及びヘパリン類似物質の影響を示す図である。 正常ヒト表皮細胞の生存率に及ぼす、ブチルヒドロキシアニソール、パルミチン酸レチノール、及びヘパリン類似物質の影響を示す図である。 正常ヒト表皮細胞の生存率に及ぼす、アスコルビン酸２－アニソール、パルミチン酸レチノール、及びヘパリン類似物質の影響を示す図である。 ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む外用組成物が、角層水分量を増大することを示す図である。 ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む外用組成物が、経表皮水分喪失量を低減することを示す図である。 ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む外用組成物が、肌のキメを整えることを示す図である。
　以下、本発明を詳細に説明する。
（Ｉ）本発明の第１の外用組成物
　本発明の第１の外用組成物は、ビタミンＡ類、ヘパリン類似物質、及び抗酸化剤を含む組成物である。
ビタミンＡ類
　本発明におけるビタミンＡ類には、レチノール、レチナール、レチノイン酸、これらのデヒドロ体、これらのエステル、及びプロビタミンＡが含まれる。
　エステルとしては、酢酸レチノール、プロピオン酸レチノール、酪酸レチノール、オクチル酸レチノール、ラウリル酸レチノール、パルミチン酸レチノール、ステアリン酸レチノール、ミリスチン酸レチノール、オレイン酸レチノール、リノレン酸レチノール、リノール酸レチノール、パルミチン酸レチナール、酢酸レチナール、プロピオン酸レチナール、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、レチノイン酸トコフェロール（α、β、γ、δのいずれの異性体であってもよい。）などが挙げられる。プロビタミンＡとしては、α-カロチン、β-カロチン、γ-カロチン、δ－カロチン、リコピン、ゼアキサンチン、β-クリプトキサンチン、エキネノン等が挙げられる。
　中でも、レチノール又はレチノイン酸のエステルが好ましく、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、δ－レチノイン酸トコフェロールがより好ましい。
　ビタミンＡ類は１種を単独で、又は２種以上を組合わせて使用できる。
　ビタミンＡ類は、動物材料などの天然物から単離したもの、化学合成したものの何れであってもよい。また、ビタミンＡ類は、ビタミンＡ油の形態で用いることもできる。ビタミンＡ油は、動物から抽出、精製した天然油でもよく、また、ビタミンＡ類を植物油などに溶解させたものでもよい。後者の代表例として、日本薬局方記載のビタミンＡ油（１ｇにつき３００００ビタミンＡ単位（ＩＵ）以上を含む）が挙げられる。
　本発明の第１の外用組成物中のビタミンＡ類の含有量は、組成物の全量に対して、通常０．０００１重量％以上、好ましくは０．００１重量％以上、より好ましくは０．０１重量％以上とすればよい。また、通常２重量％以下、好ましくは１重量％以下、より好ましくは０．５重量％以下とすればよい。
　上記範囲であれば、ビタミンＡ類の有する角化抑制作用や抗酸化作用などの生理作用を発揮でき、また、抗酸化剤の細胞毒性が効果的に抑制される。また、上記範囲であれば、ビタミンＡ類の過剰使用による副作用（重篤な紅斑などの炎症やスティンギングなど）が生じない。
　また、抗酸化剤の含有量に対するビタミンＡ類の含有量の比率（抗酸化剤：ビタミンＡ類）は、重量比で、約１：０．００１～５０が好ましく、約１：０．０１～３０がより好ましく、約１：０．１～２０がさらにより好ましい。
　上記範囲であれば、ビタミンＡ類の有する角化抑制作用や抗酸化作用などの生理作用を発揮でき、また、抗酸化剤の細胞毒性が効果的に抑制される。また、上記範囲であれば、ビタミンＡ類の過剰使用による副作用（重篤な紅斑などの炎症やスティンギングなど）が生じない。
　上記のビタミンＡ類の含有量及び比率は、ビタミンＡ類がビタミンＡ油の形態で組成物に含まれる場合は、ビタミンＡ類を植物油などに溶解させたビタミンＡ油の重量に基づいて計算した値である。
ヘパリン類似物質
　ヘパリン類似物質は、コンドロイチン多硫酸等の多硫酸化ムコ多糖である。ムコ多糖を構成する単糖１分子当たり平均０．５～５分子、中でも平均０．６～３分子の硫酸基を有するのが好ましい。ヘパリン類似物質には、例えば、ヘパリン；コンドロイチン硫酸Ｄ、コンドロイチン硫酸Ｅのようなコンドロイチン多硫酸などが含まれる。中でも、日本薬局方外医薬品規格に収戴されているヘパリン類似物質を好適に使用できる。
　ヘパリン類似物質は、ムコ多糖を硫酸化することにより得ることができる。また、ウシ、ブタ等の動物の気管支を含む内臓より水性担体を用いて抽出、精製したり、さらに必要に応じて硫酸化することによっても得ることができる。ヘパリン類似物質は、医薬や化粧品の原料として市販されているので、市販品を利用することもできる。
　本発明の第１の外用組成物中のヘパリン類似物質の含有量は、組成物の全量に対して、通常０．００５重量％以上、好ましくは０．０１重量％以上、より好ましくは０．０５重量％以上、さらにより好ましくは０．１重量％以上とすればよい。また、通常１０重量％以下、好ましくは５重量％以下、より好ましくは１重量％以下、さらにより好ましくは０．５重量％以下とすればよい。
　上記範囲であれば、ヘパリン類似物質の有する保湿作用や血行促進作用などの生理作用を発揮でき、また、抗酸化剤の細胞毒性が効果的に抑制される。
　また、抗酸化剤の含有量に対するヘパリン類似物質の含有量の比率（抗酸化剤：ヘパリン類似物質）は、重量比で、約１：０．０００１～５０が好ましく、約１：０．００１～４０がより好ましく、約１：０．０１～３５がさらにより好ましい。
　上記範囲であれば、ヘパリン類似物質の有する保湿作用や血行促進作用などの生理作用を発揮でき、また、抗酸化剤の細胞毒性が効果的に抑制される。
　また、ビタミンＡ類の含有量に対するヘパリン類似物質の含有量の比率（ビタミンＡ類：ヘパリン類似物質）は、重量比で、約１：０．０１～１０が好ましく、約１：０．０５～５がより好ましく、約１：０．１～２がさらにより好ましい。
　ビタミンＡ類の含有量に対するヘパリン類似物質の含有量が上記範囲であれば、手指などの肌荒れ；ひじ、ひざ、かかと、くるぶしの角化症；手足のひび、あかぎれ；乾皮症；小児の乾燥性皮膚；しもやけ；きず、やけどの後の皮膚のしこり、つっぱり；打身、ねんざ後の腫れ、筋肉痛、関節痛などを予防、治療、又は改善でき、また、抗酸化剤の細胞毒性を効果的に低減することができる。
抗酸化剤
　抗酸化剤としては、ＢＨＴ、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸、その塩（ステアリン酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩など）又はその配糖体（アスコルビン酸２－グルコシドなど）、トコフェロール又はその塩（酢酸塩、ニコチン酸塩、コハク酸塩）、亜硫酸塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、ピロ亜硫酸塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、亜硫酸水素塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）などが挙げられる。
　本発明の第１の外用組成物中の抗酸化剤の含有量は、組成物の全量に対して、通常０．００１重量％以上、好ましくは０．００５重量％以上、より好ましくは０．０１重量％以上とすればよい。また、通常１重量％以下、好ましくは０．５重量％以下、より好ましくは０．３重量％以下とすればよい。
　上記範囲であれば、抗酸化作用が十分に得られると共に、本来の薬効が得られるだけのビタミンＡ類及びヘパリン類似物質の使用量で、抗酸化剤の細胞毒性を効果的に抑制することができる。
好ましい組み合わせ
　ビタミンＡ類、ヘパリン類似物質、及び抗酸化剤の好ましい組み合わせを以下の表１－１に例示する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
製剤
　本発明の第１の外用組成物は、ビタミンＡ類、ヘパリン類似物質、及び抗酸化剤を、医薬品、医薬部外品、又は化粧品に通常使用される基剤又は担体、及び必要に応じて添加剤と共に混合して、医薬品、医薬部外品、又は化粧品用の外用組成物とすることができる。
＜形態＞
　医薬品用の外用組成物の形態は特に限定されず、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤又はパップ剤などが挙げられる。これらの製剤は、第１５改正日本薬局方製剤総則に記載の方法等に従い製造することができる。
　医薬部外品又は化粧品用の外用組成物の形態は特に限定されず、例えば、化粧水、乳液、クリーム、美容液、日焼け止め用化粧料、パック、ハンドクリーム、ボディローション、ボディークリームのような基礎化粧料；洗顔料、メイク落とし、ボディーシャンプーのような洗浄用化粧料；ファンデーション、化粧下地、リップクリーム、口紅、チークカラーのようなメークアップ化粧料；入浴剤などが挙げられる。
＜基剤又は担体＞
　基剤又は担体としては、流動パラフィン、スクワラン、ゲル化炭化水素（プラスチベースなど）、オゾケライト、α－オレフィンオリゴマー、軽質流動パラフィンのような炭化水素；メチルポリシロキサン、架橋型メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、架橋型アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、架橋型ポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキルポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリグリセリン変性シリコーン、ポリエーテル変性分岐シリコーン、ポリグリセリン変性分岐シリコーン、アクリルシリコン、フェニル変性シリコーン、シリコーンレジンのようなシリコーン油；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン；カラギーナン；ポリビニルブチラート；ポリエチレングリコール；ジオキサン；ブチレングリコールアジピン酸ポリエステル；ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ２－エチルヘキサン酸ペンタエリスリットのようなエステル類；デキストリン、マルトデキストリンのような多糖類；エタノール、イソプロパノールのような低級アルコール；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテルのようなグリコールエーテル；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、グリセリン、イソプレングリコールなどの多価アルコール；水などの水系基剤などが挙げられる。
　基剤又は担体は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
＜添加剤＞
　本発明の第１の外用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品、医薬部外品、又は化粧品に添加される公知の添加剤、例えば、界面活性剤、増粘剤、保存剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、安定化剤、刺激軽減剤、防腐剤、着色剤、香料、パール光沢付与剤等を添加することができる。
　界面活性剤としては、例えば、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ペンタ－２－エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ－２－エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタンのようなソルビタン脂肪酸エステル類；モノステアリン酸プロピレングリコールのようなプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＨＣＯ－４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＨＣＯ－５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ－６０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０などの硬化ヒマシ油誘導体；モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、イソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル；グリセリンアルキルエーテル；アルキルグルコシド；ポリオキシエチレンセチルエーテルのようなポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ステアリルアミン、オレイルアミンのようなアミン類；ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルＰＥＧ－９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、ＰＥＧ－９ポリジメチルシロキシエチルジメチコンのようなシリコーン系界面活性剤などが挙げられる。
　増粘剤としては、例えば、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリエチレングリコール、ベントナイト、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマーなどが挙げられる。
　保存剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノールなどが挙げられる。
　ｐＨ調整剤としては、無機酸（塩酸、硫酸など）、有機酸（乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウムなど）、無機塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）、有機塩基（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなど）などが挙げられる。
　キレート剤としては、ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、ＥＤＴＡ・カルシウム・２ナトリウム塩などが挙げられる。
　安定化剤としては、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールなどが挙げられる。
　刺激低減剤としては、甘草エキス、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。
　防腐剤としては、安息香酸塩、ソルビン酸塩、デヒドロ酢酸塩、パラオキシ安息香酸エステル、塩化ベンゼトニウム、フェノキシエタノール、グルコン酸クロルヘキシジン等が挙げられる。
　添加剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
＜その他の有効成分＞
　本発明の第１の外用組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の有効成分を含むことができる。有効成分の具体例としては、例えば、保湿成分、抗炎症成分、抗菌成分、ビタミン類、ペプチド又はその誘導体、アミノ酸又はその誘導体、細胞賦活化成分、老化防止成分、血行促進成分などが挙げられる。
　保湿成分としては、グリセリン、１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジグリセリントレハロースのような多価アルコール；ヒアルロン酸ナトリウム、ヘパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、キチン、キトサンのような高分子化合物；グリシン、アスパラギン酸、アルギニンのようなアミノ酸；乳酸ナトリウム、尿素、ピロリドンカルボン酸ナトリウムのような天然保湿因子；セラミド、コレステロール、リン脂質のような脂質；カミツレエキス、ハマメリスエキス、チャエキス、シソエキスのような植物抽出エキスなどが挙げられる。
　抗炎症成分としては、植物（例えば、コンフリー）に由来する成分、アラントイン、グリチルリチン酸又はその誘導体、酸化亜鉛、塩酸ピリドキシン、酢酸トコフェロール、サリチル酸又はその誘導体、ε-アミノカプロン酸などが挙げられる。
　抗菌成分としては、クロルヘキシジン、サリチル酸、塩化ベンザルコニウム、アクリノール、エタノール、塩化ベンゼトニウム、クレゾール、グルコン酸及びその誘導体、ポピドンヨード、ヨウ化カリウム、ヨウ素、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素101号、感光素201号、パラベン、フェノキシエタノール、１，２-ペンタンジオール、塩酸アルキルジアミノグリシン等が挙げられる。
　ビタミン類としては、ｄｌ－α－トコフェロール、酢酸ｄｌ－α－トコフェロール、コハク酸ｄｌ－α－トコフェロール、コハク酸ｄｌ－α－トコフェロールカルシウム等のビタミンＥ類；リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’－リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類；ニコチン酸ｄｌ－α－トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β－ブトキシエチル、ニコチン酸１－（４－メチルフェニル）エチル等のニコチン酸類；アスコルビゲン－Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ－アスコルビルなどのビタミンＣ類；メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールなどのビタミンＤ類；フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンＫ類、γ－オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩；チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類；塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’－リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類；シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類；葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類；ニコチン酸、ニコチン酸アミドなどのニコチン酸類；パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ－パンテサイン、Ｄ－パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオチシン等のビオチン類；アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム等のアスコルビン酸誘導体であるビタミンＣ類；カルニチン、フェルラ酸、α－リポ酸、オロット酸等のビタミン様作用因子などが挙げられる。
　ペプチド又はその誘導体としては、ケラチン分解ペプチド、加水分解ケラチン、コラーゲン、魚由来コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、エラスチン、エラスチン分解ペプチド、コラーゲン分解ペプチド、加水分解コラーゲン、塩化ヒドロキシプロピルアンモニウム加水分解コラーゲン、エラスチン分解ペプチド、コンキオリン分解ペプチド、加水分解コンキオリン、シルク蛋白分解ペプチド、加水分解シルク、ラウロイル加水分解シルクナトリウム、大豆蛋白分解ペプチド、加水分解大豆蛋白、小麦蛋白、小麦蛋白分解ペプチド、加水分解小麦蛋白、カゼイン分解ペプチド、アシル化ペプチド（パルミトイルオリゴペプチド、パルミトイルペンタペプチド、パルミトイルテトラペプチド等）などが挙げられる。
　アミノ酸又はその誘導体としては、ベタイン（トリメチルグリシン）、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、リジン、セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、β－アラニン、スレオニン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ヒスチジン、タウリン、γ－アミノ酪酸、γ－アミノ－β－ヒドロキシ酪酸、カルニチン、カルノシン、クレアチン等が挙げられる。
　細胞賦活化成分としては、γ-アミノ酪酸、ε-アミノプロン酸などのアミノ酸類；レチノール、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類などのビタミン類；グリコール酸、乳酸などのα-ヒドロキシ酸類；タンニン、フラボノイド、サポニン、アラントイン、感光素301号などが挙げられる。
　老化防止成分としては、パンガミン酸、カイネチン、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、Ｎ－メチル－Ｌ－セリン、メバロノラクトン等が挙げられる。
　血行促進作用成分としては、植物（例えば、オタネニンジン、アシタバ、アルニカ、イチョウ、ウイキョウ、エンメイソウ、オランダカシ、カミツレ、ローマカミツレ、カロット、ゲンチアナ、ゴボウ、コメ、サンザシ、シイタケ、セイヨウサンザシ、セイヨウネズ、センキュウ、センブリ、タイム、チョウジ、チンピ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニンジン、ニンニク、ブッチャーブルーム、ブドウ、ボタン、マロニエ、メリッサ、ユズ、ヨクイニン、ローズマリー、ローズヒップ、チンピ、トウキ、トウヒ、モモ、アンズ、クルミ、トウモロコシ）に由来する成分；グルコシルヘスペリジンなどが挙げられる。
　その他の有効成分は１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
ｐＨ
　本発明の第１の外用組成物のｐＨは、約４～９が好ましく、約５～８がより好ましい。上記ｐＨ範囲であれば、安定な製剤を調製でき、また抗酸化剤の細胞毒性を効果的に抑制することができる。
使用方法
　本発明の第１の外用組成物は、使用対象の皮膚の状態、年齢、性別などによって異なるが、例えば以下の方法とすればよい。
　即ち、１日数回（例えば、約１～５回、好ましくは１～３回）、適量（例えば、約0.05～5ｇ）を皮膚に塗布すればよい。また、ビタミンＡ類の１日使用量が、好ましくは約0.1～200ｍｇ、より好ましくは約1～100ｍｇとなるように組成物を塗布すればよく、ヘパリン類似物質の１日使用量が、好ましくは約0.01～100ｍｇ、より好ましくは約0.3～75ｍｇとなるように組成物を塗布すればよく、抗酸化剤の１日使用量が、好ましくは約0.01～30ｍｇ、より好ましくは約0.2～20ｍｇとなるように組成物を塗布すればよい。塗布期間は、例えば約1～14日間、好ましくは約3～14日間とすればよい。
　本発明の第１の外用組成物は、手指などの肌荒れ；ひじ、ひざ、かかと、くるぶしの角化症；手足のひび、あかぎれ；乾皮症；小児の乾燥性皮膚；しもやけ；きず、やけどの後の皮膚のしこり、つっぱり；打身、ねんざ後の腫れ、筋肉痛、関節痛などの予防、治療、又は改善のために好適に使用できる。従って、健常人の他、これらの皮膚症状を有する人が好適な使用対象となる。
その他
　本発明は、抗酸化剤を含有する組成物に、ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を添加する、抗酸化剤の細胞毒性の軽減方法を包含する。抗酸化剤、ビタミンＡ類、及びヘパリン類似物質の種類、使用量(濃度、比率)、及び組成物に含まれていてよいその他の成分は、本発明の外用組成物について説明した通りである。
（ＩＩ）本発明の第２の外用組成物
　本発明は、ビタミンＡ類、及びヘパリン類似物質を含む肌荒れ改善用外用組成物を包含する。また、本発明は、ビタミンＡ類、及びヘパリン類似物質を含む皮膚刺激性を抑えながら肌荒れを改善するための外用組成物を包含する。本発明のこれらの組成物について、以下、説明する。
ビタミンＡ類
　本発明におけるビタミンＡ類には、レチノール、レチナール、レチノイン酸、これらのデヒドロ体、これらのエステル、及びプロビタミンＡが含まれる。
　エステルとしては、酢酸レチノール、プロピオン酸レチノール、酪酸レチノール、オクチル酸レチノール、ラウリル酸レチノール、パルミチン酸レチナール、ステアリン酸レチノール、ミリスチン酸レチノール、オレイン酸レチノール、リノレン酸レチノール、リノール酸レチノール、パルミチン酸レチノール、酢酸レチナール、プロピオン酸レチナール、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、レチノン酸トコフェロール（α、β、γ、δのいずれの異性体であってもよい。）などが挙げられる。プロビタミンＡとしては、α-カロチン、β-カロチン、γ-カロチン、δ-カロチン、リコピン、ゼアキサンチン、β-クリプトキサンチン、エキネノン等が挙げられる。
　中でも、レチノール又はレチノイン酸のエステルが好ましく、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、δ-レチノイン酸トコフェロールがより好ましい。
　ビタミンＡ類は１種を単独で、又は２種以上を組合わせて使用できる。
　ビタミンＡ類は、動物材料などの天然物から単離したもの、化学合成したものの何れであってもよい。また、ビタミンＡ類は、ビタミンＡ油の形態で用いることもできる。ビタミンＡ油は、動物から抽出、精製した天然油でもよく、また、ビタミンＡ類を植物油などに溶解させたものでもよい。後者の代表例として、日本薬局方記載のビタミンＡ油（１ｇにつき３００００ビタミンＡ単位（ＩＵ）以上を含む）が挙げられる。
　本発明の第２の外用組成物中のビタミンＡ類の含有量は、組成物の全量に対して、０．０００１重量％以上が好ましく、０．００１重量％以上がより好ましく、０．０１重量％以上がさらにより好ましい。また、２重量％以下が好ましく、１重量％以下がより好ましく、０．５重量％以下がさらにより好ましい。
　上記範囲であれば、ビタミンＡ類の有する角化抑制作用や抗酸化作用などの生理作用を発揮できると共に、ビタミンＡ類の過剰使用による副作用（重篤な紅斑などの炎症やスティンギングなど）が生じない。
　上記のビタミンＡ類の含有量及び比率は、ビタミンＡ類がビタミンＡ油の形態で組成物に含まれる場合は、ビタミンＡ類を植物油などに溶解させたビタミンＡ油の重量である。
ヘパリン類似物質
　ヘパリン類似物質は、コンドロイチン多硫酸等の多硫酸化ムコ多糖である。ムコ多糖を構成する単糖１分子当たり平均０．５～５分子、中でも平均０．６～３分子の硫酸基を有するのが好ましい。ヘパリン類似物質には、例えば、ヘパリン；コンドロイチン硫酸Ｄ、コンドロイチン硫酸Ｅのようなコンドロイチン多硫酸などが含まれる。中でも、日本薬局方外医薬品規格に収戴されているヘパリン類似物質を好適に使用できる。
　ヘパリン類似物質は、ムコ多糖を硫酸化することにより得ることができる。また、ウシ、ブタ等の動物の気管支を含む内臓より水性担体を用いて抽出、精製したり、さらに必要に応じて硫酸化することによっても得ることができる。ヘパリン類似物質は、医薬や化粧品の原料として市販されているので、市販品を利用することもできる。
　本発明の第２の外用組成物中のヘパリン類似物質の含有量は、組成物の全量に対して、通常、０．００５重量％以上であればよく、０．０１重量％以上が好ましく、０．０５重量％以上がより好ましく、０．１重量％以上がさらにより好ましい。また、通常、１０重量％以下であればよく、５重量％以下が好ましく、１重量％以下がより好ましく、０．５重量％以下がさらにより好ましい。
　上記範囲であれば、ヘパリン類似物質の有する保湿作用や血行促進作用などの生理作用を発揮でき、また、炎症誘発性が十分に抑制された組成物となる。また、ビタミンＡ類による荒れ肌への刺激性を十分に抑制することができる。
　また、ビタミンＡ類の含有量に対するヘパリン類似物質の含有量の比率（ビタミンＡ類：ヘパリン類似物質）は、重量比で、約１：０．０１～１０が好ましく、約１：０．０５～５がより好ましく、約１：０．１～２がさらにより好ましい。
　ビタミンＡ類の含有量に対するヘパリン類似物質の含有量が上記範囲であれば、角層水分量の増大、経表皮水分喪失量の低減、肌のキメの正常化、皮膚所見（皮膚乾燥及び落屑の程度）の改善などの肌荒れ改善効果を十分に発揮することができる。また、ビタミンＡ類による荒れ肌への刺激性を十分に抑制することができる。
製剤
　本発明の第２の外用組成物は、ビタミンＡ類、及びヘパリン類似物質を、医薬品、医薬部外品、又は化粧品に通常使用される基剤又は担体、及び必要に応じて添加剤と共に混合して、医薬品、医薬部外品、又は化粧品用の外用組成物とすることができる。
＜形態＞
　医薬品用の外用組成物の形態は特に限定されず、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、又はパップ剤などが挙げられる。医薬用の外用組成物は、好ましくは、乳液、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、より好ましくは、乳液、クリーム剤、さらにより好ましくは、乳液の形態で用いられる。かかる形態とすることにより、肌荒れ改善効果を十分に発揮することができる。これらの製剤は、第１５改正日本薬局方製剤総則に記載の方法等に従い製造することができる。
　医薬部外品又は化粧品用の外用組成物の形態は特に限定されず、例えば、化粧水、乳液、クリーム、美容液、日焼け止め用化粧料、パック、ハンドクリーム、ボディローション、ボディークリームのような基礎化粧料；洗顔料、メイク落とし、ボディーシャンプーのような洗浄用化粧料；ファンデーション、化粧下地、リップクリーム、口紅、チークカラーのようなメークアップ化粧料；入浴剤などが挙げられる。医薬部外品又は化粧品用の外用組成物は、好ましくは、乳液、クリーム、美容液、より好ましくは、乳液、クリーム、さらにより好ましくは、乳液の形態で用いられる。かかる形態とすることにより、肌荒れ改善効果を十分に発揮することができる。
＜基剤又は担体＞
　基剤又は担体としては、本発明の第１の組成物について説明したものが挙げられる。
　基剤又は担体は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
＜添加剤＞
　本発明の第２の外用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品、医薬部外品、又は化粧品に添加される公知の添加剤、例えば、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、保存剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、安定化剤、刺激軽減剤、防腐剤、着色剤、香料、パール光沢付与剤等を添加することができる。
　これらの添加剤の具体例としては、本発明の第１の組成物について説明したものが挙げられる。
　また、酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、エリソルビン酸、Ｌ－システイン塩酸塩などが挙げられる。
　添加剤は１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。
＜その他の有効成分＞
　本発明の第２の外用組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の有効成分を含むことができる。有効成分の具体例としては、例えば、保湿成分、抗炎症成分、抗菌成分、ビタミン類、ペプチド又はその誘導体、アミノ酸又はその誘導体、細胞賦活化成分、老化防止成分、血行促進成分などが挙げられる。
　これらの有効成分の具体例としては、本発明の第１の組成物について説明したものが挙げられる。
　その他の有効成分は１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
粘度
　本発明の第２の外用組成物の粘度は、約１００００～６００００が好ましく、約２００００～４５０００がより好ましい。かかる粘度は、Ｂ形粘度計　ＲＢ－８０Ｌ、Ｍ－３ロータを用いて、３ｒｐｍ、１分、２５℃の条件下で測定したときの値である。上記粘度範囲であれば、肌荒れ改善効果を十分に発揮することができる。
ｐＨ
　本発明の第２の外用組成物のｐＨは、約４～９が好ましく、約５～８がより好ましい。上記ｐＨ範囲であれば、安定な製剤を調製できる。
使用方法
　本発明の第２の外用組成物は、使用対象の皮膚の状態、年齢、性別などによって異なるが、例えば以下の方法とすればよい。
　即ち、１日数回（例えば、約１～５回、好ましくは１～３回）、適量（例えば、約0.05～5ｇ）を皮膚に塗布すればよい。また、ビタミンＡ類の１日使用量が、好ましくは約0.1～200ｍｇ、より好ましくは約1～100ｍｇとなるように組成物を塗布すればよく、ヘパリン類似物質の１日使用量が、好ましくは約0.01～100ｍｇ、より好ましくは約0.3～75ｍｇとなるように組成物を塗布すればよく、塗布期間は、例えば約1～14日間、好ましくは約3～14日間とすればよい。
　本発明の第２の外用組成物は、手指などの肌荒れ；ひじ、ひざ、かかと、くるぶしの角化症；手足のひび、あかぎれ；乾皮症；小児の乾燥性皮膚；しもやけ；きず、やけどの後の皮膚のしこり、つっぱり；打身、ねんざ後の腫れ、筋肉痛、関節痛、皮脂欠乏症、肥厚性瘢痕、ケロイドなどの予防、治療、又は改善のために好適に使用できる。従って、健常人の他、これらの皮膚症状を有する人が好適な使用対象となる。
　即ち、本発明は、ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む組成物を、特にその有効量をヒトの荒れ肌に塗布する工程を含む肌荒れ改善方法、及びビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む組成物を、特にその有効量をヒトの荒れ肌に塗布する工程を含む皮膚刺激性を抑制しながら肌荒れを改善する方法を包含する。
その他
　本発明は、以下の発明を包含する。
(i)　ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む組成物の、皮膚刺激性を抑えながら肌荒れを改善するための外用組成物の製造のための使用。
(ii)　皮膚刺激性を抑えながら肌荒れを改善するために外用される、ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む組成物。
(iii)　ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む組成物の、肌荒れ改善用外用組成物の製造のための使用。
(iv)　肌荒れ改善のために外用される、ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む組成物。
　以下、本発明を実施例を挙げてより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
（Ｉ）本発明の第１の外用組成物
（１－１）正常ヒト表皮細胞に対する細胞毒性
　１０％牛胎児血清を添加したDulbecco's Modified Eagle Medium(D-MEM FBS)で７５cm2フラスコに前培養した正常ヒト表皮細胞を９６穴プレートに１穴あたり10000個を添加する。３７℃、５％CO2条件下で２４時間培養後、培地を除去し、D-MEM FBSを９０μｌずつプレートに添加し、水またはエタノールに溶解した被験物質を１０μｌずつ添加し、コントロールはD-MEM FBSを１０μｌ添加した。２４時間培養後に生存細胞数を計測した。生細胞数の計測にはCell Counting Kit（（株）同仁化学研究所）を用いた。
　細胞生存率（％）は、以下の式に従い算出した。
　細胞生存率（％）＝（被験物質の吸光度／コントロールの吸光度）×１００
(1-1-1) ジブチルヒドロキシトルエン
　抗酸化剤としてジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含む被験液中の成分の種類と培養液中の最終濃度を以下の表１－２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　結果を図１－１に示す。図１－１中、「ヘパリン」はヘパリン類似物質を示し、「レチノール」はパルミチン酸レチノールを示し、「ＢＨＴ」はジブチルヒドロキシトルエンを示す。
　０．０１ｗ／ｗ％濃度のＢＨＴは、正常ヒト表皮細胞の生存率を約３０％にまで大きく減少させた。ＢＨＴとヘパリン類似物質とを併用しても、正常ヒト表皮細胞の生存率は殆ど回復しなかったが、ＢＨＴとヘパリン類似物質とパルミチン酸レチノールとを併用すると、正常ヒト表皮細胞の生存率は大幅に回復し、約１００％になった。ＢＨＴの細胞毒性の軽減について、ヘパリン類似物質とパルミチン酸レチノールとの相乗作用が認められた。
(1-1-2)ピロ亜硫酸ナトリウム
　抗酸化剤としてピロ亜硫酸ナトリウムを含む被験液中の成分の種類と培養液中の最終濃度を以下の表１－３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 　結果を図１－２に示す。図１－２中、「ヘパリン」はヘパリン類似物質を示し、「レチノール」はパルミチン酸レチノールを示す。
　０．３ｗ／ｗ％濃度のピロ亜硫酸ナトリウムは正常ヒト表皮細胞の生存率を約３０％にまで減少させた。これに、ヘパリン類似物質とパルミチン酸レチノールを添加すると、正常ヒト表皮細胞の生存率は約６０％にまで回復した。
(1-1-3)亜硫酸水素ナトリウム
　抗酸化剤として亜硫酸水素ナトリウムを含む被験液中の成分の種類と培養液中の最終濃度を以下の表１－４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
 　結果を図１－３に示す。図１－３中、「ヘパリン」はヘパリン類似物質を示し、「レチノール」はパルミチン酸レチノールを示す。
　０．０３ｗ／ｗ％濃度の亜硫酸水素ナトリウムは正常ヒト表皮細胞の生存率を減少させたが、これに、ヘパリン類似物質とパルミチン酸レチノールを添加すると、正常ヒト表皮細胞の生存率は回復した。
(1-1-4)ブチルヒドロキシアニソール
　抗酸化剤としてブチルヒドロキシアニソールを含む被験液中の成分の種類と培養液中の最終濃度を以下の表１－５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
 　結果を図１－４に示す。図１－４中、「ヘパリン」はヘパリン類似物質を示し、「レチノール」はパルミチン酸レチノールを示し、「ＢＨＡ」はブチルヒドロキシアニソールを示す。
　０．００７５ｗ／ｗ％濃度のブチルヒドロキシアニソールは正常ヒト表皮細胞をほぼ完全に死滅させたが（生存率：約０％）、これに、ヘパリン類似物質とパルミチン酸レチノールを添加すると、正常ヒト表皮細胞の生存率は約６０％にまで回復した。
(1-1-5)アスコルビン酸２－グルコシド
　抗酸化剤としてアスコルビン酸２－グルコシドを含む被験液中の成分の種類と培養液中の最終濃度を以下の表１－６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
 　結果を図１－５に示す。図１－５中、「ヘパリン」はヘパリン類似物質を示し、「レチノール」はパルミチン酸レチノールを示す。
　１．２ｗ／ｗ％濃度のアスコルビン酸２－グルコシドは正常ヒト表皮細胞の生存率を約３０％にまで減少させたが、これに、ヘパリン類似物質とパルミチン酸レチノールを添加すると、正常ヒト表皮細胞の生存率は約６０％にまで回復した。
処方例
　本発明の第１の外用組成物の処方例を以下の表１－７、表１－８に示す。処方例中の数値の単位は「重量％」である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
（ＩＩ）本発明の第２の外用組成物
（２－１）肌荒れ改善効果の評価
外用組成物の調製
　表２－１に記載の処方に従って、実施例２－１の外用組成物を製造した。具体的には、パルミチン酸レチノール、濃グリセリン、１，３－ブチレングリコール、無水エタノール、パルミチン酸イソプロピル、ジメチルポリシロキサン、セタノール、ポリソルベート６０、モノステアリン酸ソルビタン及びパラオキシ安息香酸エチルを約70℃まで加温溶解し、混合溶液Ａを調製した。ヘパリン類似物質、カルボキシビニルポリマー、エデト酸ナトリウム水和物及び水を約70℃まで加温溶解し、混合溶液Ｂを調製した。混合溶液Ａ及びＢを均一に混合後、冷却し、さらにトリエタノールアミンを添加して、乳液状の外用組成物を得た。得られた組成物の粘度を、Ｂ形粘度計　ＲＢ－８０Ｌ、Ｍ－３ロータを用いて、３ｒｐｍ、１分、２５℃の条件下で測定したところ、３００００～３５０００Ｐａ・ｓであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
評価方法及び評価結果
　乾皮症を有する成人女性１０名の前腕部に、実施例１の組成物の適量を、１日1～数回、２週間塗布した。塗布前、塗布開始５日後及び１４日後に、以下の（2-1-1）～（2-1-4）の評価を行った。
（2-1-1）角層水分量
　塗布前、塗布開始５日後及び１４日後に、角層水分量を、Corneometer［登録商標］CM825を用いて測定した。結果を図２－１に示す。
　図２－１から明らかなように、実施例２－１の組成物が角層水分量を増大することが分かった。
（2-1-2）経表皮水分喪失量
　塗布前、塗布開始５日後及び１４日後に、経表皮水分喪失量を、Tewameter[登録商標]TM300を用いて測定した。結果を図２－２に示す。
　図２－２から明らかなように、実施例１の組成物が経表皮水分喪失量を低減することが分かった。
（2-1-3）皮膚表面の拡大画像
　塗布前、塗布開始１４日後に、デジタルマイクロスコープ（VHX-900：キーエンス社製）により皮膚表面の拡大画像を撮影した。結果を図２－３に示す。
　図２－３から明らかなように、実施例２－１の組成物が肌のキメを整えることが分かった。
（2-1-4）皮膚所見
　塗布前、塗布開始５日後及び１４日後に、医師による皮膚所見の観察を行った。皮膚所見として、皮膚乾燥及び落屑の程度を、以下の表２－２の基準に従い評価した。結果を表２－３に示す。
　表２－３より、塗布前は軽度～中程度（平均２．１）の皮膚乾燥が、塗布開始５日後には、なし～軽微（平均０．４）に改善し、さらに塗布開始１４日後には、全被験者で消失した。また、塗布前は軽微～軽度（平均１．７）の落屑が、塗布開始５日後には、なし～軽微（平均０．２）に改善し、さらに塗布開始１４日後には、全被験者で消失した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
（２－２）皮膚刺激性改善効果の評価
外用組成物の調製
　下記表２－４に示す組成の外用組成物を調製した。即ち、基剤として、白色ワセリン、軽質流動パラフィン、ステアリルアルコール、セタノール、ポリソルベート６０、モノステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、及び精製水を混合した組成物を用い、これに、ビタミンＡ油（パルミチン酸レチノール１００万ＩＵ／ｇ含有）、ヘパリン類似物質、又はこれらの両者を配合した組成物を調製した。
　基剤の処方は、油性薬物と水性薬物を共に配合でき、古くから軟膏の基剤として多く用いられる日局親水軟膏を基本に設計した。但し、ビタミンＡ油、及びヘパリン類似物質を配合したため、日局親水軟膏そのままでは製剤の乳化状態や経時安定性を保てなかったことから、医薬品添加物原料の範囲内で油剤及び乳化剤を変更し、製剤の乳化状態や経時安定性を保つことができる本処方を採用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
評価方法及び評価結果
　Hos:HR-1系雌性マウス（7週齢）の背部に、アセトン及びジエチルエーテル混液に浸した脱脂綿を当て、その後に水に浸した脱脂綿を背部に当てて処理した（Ａ／Ｅ処理）。この処理を各群とも１日２回、３日間行なってドライスキンモデルを作製した。
　被験物質の投与は３日目のＡ／Ｅ処理後より開始し、１日２回５０ｍＬ、２日間連続でマウスの背部に塗布した。マウスの群構成は、１群７匹とし、薬剤無塗布群（ノーマル）、基剤群（コントロール）、ビタミンＡ油群、ヘパリン類似物質群、ビタミンＡ油＋ヘパリン類似物質群の５群とした。
　塗布開始２日目（４８時間後）の皮膚刺激性を下記表２－５に従って、評点をつけた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
 　結果を以下の表２－６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
 　ビタミンＡ油（パルミチン酸レチノール）による皮膚刺激が、ヘパリン類似物質の添加により効果的に抑制されたことが分かる。
処方例
　本発明の第２の外用組成物の処方例を以下に示す。処方例中の数値の単位は「重量％」である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
実施例２－１（乳液）
第１剤
ヘパリン類似物質　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.3
ビタミンＡ油（パルミチン酸レチノール、１００万ＩＵ／ｇ）　　　　0.5
モノステアリン酸ソルビタン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.6
イソステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン(２０．ＥＯ．)　　　0.8
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.2
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　3
ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　3
エデト酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.05
ベヘニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.3
ステアリルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.4
トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル　　　　　　　　　　　　　4
αオレフィンオリゴマー　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　8
トリ（カプリル・カプリン・ミリスチン・ステアリン酸）グリセリド  0.5
ヒアルロン酸Ｎａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.01
ジブチルヒドロキシトルエン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.1
ｐＨ調整剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
防腐剤 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残量
ガラス製容器にそれぞれ収容した。
実施例２－２（ゲル化粧水）
ヘパリン類似物質　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.3
ビタミンＡ油（δ-レチノイン酸トコフェロール、１００万ＩＵ／ｇ）　0.5
イソステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン(２０．ＥＯ．)　　　 0.6
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.15
ヒドロキシエチルセルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.1
ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　3
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　5
エデト酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.05
トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル　　　　　　　　　　　　　3
ブチルヒドロキシアニソール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.1
ｐＨ調整剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
防腐剤 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残量
製剤を調製し、ポリエチレン容器に収容した。
実施例２－３（ゲル美容液）
ヘパリン類似物質　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.3
ビタミンＡ油（パルミチン酸レチノール、１００万ＩＵ／ｇ）　　　　0.5
モノイソステアリン酸ソルビタン　　　　　　　　　　　　　　　　　0.4
イソステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン(２０．ＥＯ．)　　　0.4
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.3
キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.05
ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　3
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　5
エデト酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.05
アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　0.01
ベヘニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.2
メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・ブチルメタクリレートコポリマー　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2
ステアリルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.3
トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル　　　　　　　　　　　　　3
酢酸トコフェロール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.05
ｐＨ調整剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
防腐剤 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 適量
精製水 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 残量
製剤を調製し、ポリエチレンテレフタレート容器に収容した。
実施例２－４（クリーム）
ヘパリン類似物質　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.3
ビタミンＡ油（パルミチン酸レチノール、１００万ＩＵ／ｇ）　　　　0.5
グリチルリチン酸ジカリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.05
月見草油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　3
ライチ種子エキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.1
α－リポ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.01
加水分解大豆タンパク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.1
ブドウ種子エキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.00.5
チガヤ根エキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.001
アルテミアエキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.5
パラメトキシケイ皮酸２－エチルヘキシル　　　　　　　　　　　　　10
ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシル　　　　　　　5
２，４，６－トリス［４－（２－エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ］１，３，５－トリアジン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　3
シリコーン被覆酸化亜鉛　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　5
シリコーン被覆酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　1
無機化合物被覆酸化亜鉛　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.05
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　5
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2
ラウリルＰＥＧ－９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン　　　　　1
ＰＥＧ－９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン　　　　　　　　　1
トリ２－エチルヘキサン酸グリセリル　　　　　　　　　　　　　　　1.5
メチルポリシロキサン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　3
デカメチルシクロペンタシロキサン　　　　　　　　　　　　　　　　30
メチルシロキサン網状重合体　　　　　　　　　　　　　　　　　　　5
アクリル酸アルキル共重合体メチルポリシロキサンエステル　　　　　0.1
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体　　　　　　　　　　　　0.05
マイカ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2
キレート剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
ヒアルロン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.05
酢酸トコフェロール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.05
防腐剤（パラオキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノール）　　　適量
ｐＨ調整剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残部
実施例２－５（乳液）
ヘパリン類似物質　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.3
ビタミンＡ油（パルミチン酸レチノール、１００万ＩＵ／ｇ）　　　　0.5
モノステアリン酸ソルビタン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.6
イソステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン(２０．ＥＯ．)　　　0.8
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.2
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　3
ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　3
大豆加水分解物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.01
エデト酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.05
ベヘニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.3
ステアリルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.4
トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル　　　　　　　　　　　　　4
αオレフィンオリゴマー　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　8
トリ（カプリル・カプリン・ミリスチン・ステアリン酸）グリセリド　0.5
亜硫酸水素ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.1
ｐＨ調整剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残量
製剤を調製し、ポリプロピレン容器に収容した。
実施例２－６（クリーム）
ヘパリン類似物質　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.3
ビタミンＡ油（酢酸レチノール、１００万ＩＵ／ｇ）　　　　　　　　0.5
モノステアリン酸ソルビタン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　1.2
イソステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン(２０．ＥＯ．)　　　1.2
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体　　　　　　　　　　　　0.4
プルラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.2
加水分解コラーゲン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.05
ヒドロキシエチルセルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.05
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　10
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　10
エデト酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.05
ベヘニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2
トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル　　　　　　　　　　　　　8
ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン　　　　　　　　　5
ホホバ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　5
トリ（カプリル・カプリン・ミリスチン・ステアリン酸）グリセリド　3
アスコルビン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.1
ｐＨ調整剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残量
実施例２－７（クリーム）
ヘパリン類似物質　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.3
ビタミンＡ油（パルミチン酸レチノール、１００万ＩＵ／ｇ）　　　　0.5
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体　　　　　　　　　　　　0.1
キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.05
モノステアリン酸ポリグリセリル　　　　　　　　　　　　　　　　　1.5
モノステアリン酸グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2.1
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　3
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　5
ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2
エデト酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.05
ベヘニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　1.5
セタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　1.5
スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　5
トリ２－エチルヘキサン酸グリセリル　　　　　　　　　　　　　　　5
シア脂　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2
ｐＨ調整剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残量
実施例２－８（クリーム）
ヘパリン類似物質　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.3
ビタミンＡ油（パルミチン酸レチノール、１００万ＩＵ／ｇ）　　　　0.5
アスコルビン酸2-グルコシド　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.5
モノステアリン酸グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　1.6
モノステアリン酸ポリグリセリル　　　　　　　　　　　　　　　　　2.0
キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.1
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　5
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　5
ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2
エデト酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.05
ベヘニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2
スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　5
トリ２－エチルヘキサン酸グリセリル　　　　　　　　　　　　　　　5
トリ（カプリル・カプリン・ミリスチン・ステアリン酸）グリセリド　3
ｐＨ調整剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残量
　本発明の第１及び第２の外用組成物は、手指などの肌荒れ；ひじ、ひざ、かかと、くるぶしの角化症；手足のひび、あかぎれ；乾皮症；小児の乾燥性皮膚；しもやけ；きず、やけどの後の皮膚のしこり、つっぱり；打身、ねんざ後の腫れ、筋肉痛、関節痛、皮脂欠乏症、肥厚性瘢痕、ケロイドなどの予防、治療、又は改善剤として好適に使用できる。

Claims (21)

  1. 　ビタミンＡ類、ヘパリン類似物質、及び抗酸化剤を含む外用組成物。
  2. 　抗酸化剤が、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ピロ亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、並びにアスコルビン酸、その塩、及びその配糖体からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物である請求項１に記載の組成物。
  3. 　ビタミンＡ類が、レチノールエステル、及びレチノイン酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 　抗酸化剤を含む組成物に、ビタミンＡ類、及びヘパリン類似物質を添加する、抗酸化剤の細胞毒性の軽減方法。
  5. 　ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む、皮膚刺激性を抑えながら肌荒れを改善するための外用組成物。
  6. 　ビタミンＡ類の含有量に対するヘパリン類似物質の含有量が、重量比で、１：０．０１～１０である、請求項５に記載の組成物。
  7. 　ビタミンＡ類の含有量が、組成物の全量に対して、０．０００１～２重量％である、請求項５又は６に記載の組成物。
  8. 　ヘパリン類似物質の含有量が、組成物の全量に対して、０．００５～１０重量％である、請求項５～７の何れかに記載の組成物。
  9. 　ビタミンＡ類がパルミチン酸レチノールである、請求項５～８の何れかに記載の組成物。
  10. 　肌荒れが乾皮症又は角化症である、請求項５～９のいずれかに記載の肌荒れ改善用外用組成物。
  11. 　ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む肌荒れ改善用外用組成物。
  12. 　肌荒れが乾皮症又は角化症である、請求項１１に記載の肌荒れ改善用外用組成物。
  13. 　肌荒れ改善がバリア機能の改善である、項１１又は１２に記載の肌荒れ改善用外用組成物。
  14. 　ビタミンＡ類の含有量に対するヘパリン類似物質の含有量が、重量比で、１：０．０１～１０である、請求項１１～１３の何れかに記載の組成物。
  15. 　ビタミンＡ類がパルミチン酸レチノールである、請求項１１～１４の何れかに記載の組成物。
  16. 　ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む組成物の、皮膚刺激性を抑えながら肌荒れを改善するための外用組成物の製造のための使用。
  17. 　皮膚刺激性を抑えながら肌荒れを改善するために外用される、ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む組成物。
  18. 　ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む組成物をヒトの荒れ肌に塗布する工程を含む、皮膚刺激性を抑えながら肌荒れを改善する方法。
  19. 　ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む組成物の、肌荒れ改善用外用組成物の製造のための使用。
  20. 　肌荒れ改善のために外用される、ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む組成物。
  21. 　ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む組成物をヒトの荒れ肌に塗布する工程を含む、肌荒れを改善する方法。
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