WO2011136269A1 - テトラヒドロベンゾチオフェン化合物 - Google Patents

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ethyl
salt
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八谷　俊一郎
理憲 三浦
佳正 今村
大輔 加賀
佐藤　一平
博幸 森友
加藤　浩二
和宏 寺居
央 寺田
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アステラス製薬株式会社
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    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a tetrahydrobenzothiophene compound useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition, for example, a pharmaceutical composition for treating hyperphosphatemia.
  • Phosphorus is an element essential for the maintenance of life and plays a very important role in various biological functions. Phosphorus is mainly taken from the digestive tract as phosphate from food, and almost all of it is excreted in the urine to maintain and regulate the total amount in the body. In the urine production process, it is known that almost all of phosphate is filtered by the glomeruli and only the necessary amount is reabsorbed by the tubules. Therefore, when the glomerular filtration ability decreases with the progression of renal failure, phosphorus excretion becomes insufficient, resulting in an abnormal increase in serum phosphorus concentration, that is, hyperphosphatemia. Hyperphosphatemia causes increased blood levels of FGF-23 and parathyroid hormone (iPTH), which are urinary excretion factors.
  • iPTH parathyroid hormone
  • hyperphosphatemia is one of the causes or exacerbations of other complications associated with decreased renal function due to the compensatory action of the living body.
  • hyperphosphatemia that induces various renal failure complications is caused by a decrease in QOL in patients with renal failure due to fractures and bone pain, and in patients with renal failure due to cardiovascular diseases caused by cardiovascular calcification. It is thought to be a cause of death. For this reason, hyperphosphatemia is a very big problem in clinical practice.
  • phosphorus adsorbents such as various calcium salt preparations typified by precipitated calcium carbonate, polymers typified by sevelamer hydrochloride, Metal salt preparations such as lanthanum carbonate, aluminum hydroxide, and iron preparations are used.
  • these drugs have various problems such as poor compliance with the need to administer several grams per day, digestive symptoms such as constipation and diarrhea, increased serum calcium concentration, and accumulation of various metals. Therefore, development of a novel therapeutic agent for hyperphosphatemia that improves these points has been demanded (see, for example, Non-Patent Document 1).
  • NPT-IIb plays a major role in phosphate absorption in the gastrointestinal tract and NPT-IIa plays a role in phosphate reabsorption in the kidney.
  • NPT-IIb plays a role in phosphate reabsorption in the kidney.
  • These molecules have also been reported to be sodium and phosphate cotransporters. From this, it is thought that the phosphorus absorption from the digestive tract can be suppressed by inhibiting the function of NPT-IIb (for example, refer nonpatent literature 2).
  • NPT-IIb inhibitors are promising as therapeutic agents for hyperphosphatemia with a new mechanism of action in place of various phosphorus adsorbents currently used in clinical practice.
  • Patent Document 1 discloses a compound represented by the general formula (A) as a compound having an NPT-IIb inhibitory action, and specifically discloses a compound having a tetrahydrobenzothiophene skeleton.
  • the 3-position substituent is different from the compound of the present invention. That is, it is clearly different from the compound of the present invention in which the 3-position substituent is a phenylcarbamoyl group in that the 3-position substituent is a hydrazinocarbonyl group. Further, the substituent at the 2-position is a benzoylamino group, but this benzene ring substituent does not include a sulfamoyl group such as the compound of the present invention.
  • Patent Documents 2 and 3 disclose compounds having a triazole skeleton and a quinazolinone skeleton as compounds having an NPT-IIb inhibitory action, respectively, but compounds having a tetrahydrobenzothiophene skeleton as in the present invention compound Is not disclosed.
  • Patent Document 4 discloses a compound represented by the general formula (B). As in the compound of the present invention, a compound in which the substituent at the 2-position of the tetrahydrobenzothiophene ring is a sulfamoylbenzoylamino group is disclosed. Not disclosed. (In the formula, R 2 represents optionally substituted phenylamino, R 3 represents optionally substituted phenyl, etc., n represents 1 etc. For other symbols in the formula, refer to the publication.)
  • Patent Document 5 for example, a compound represented by the formula (C) or the like is disclosed, but a compound having phenyl instead of cyclopropyl as a substituent of carbamoyl which is a substituent at the 3-position of the tetrahydrobenzothiophene ring, , A compound having a sulfamoyl group as a substituent of the benzene ring of the benzoylamino group which is a substituent at the 2-position is not disclosed.
  • Patent Document 6 for example, a compound represented by the formula (D) or the like is shown, in Patent Document 7, for example, a compound represented by the formula (E) or the like, and in Patent Document 8, for example, represented by a formula (F) or the like.
  • Patent Document 7 for example, a compound represented by the formula (E) or the like
  • Patent Document 8 for example, represented by a formula (F) or the like.
  • each compound is disclosed, none of them discloses a compound having a sulfamoyl group as a substituent of the benzene ring of the benzoylamino group which is a substituent at the 2-position of the tetrahydrobenzothiophene ring.
  • Patent Document 9 for example, a compound represented by the formula (G) is disclosed, but a compound having a benzene ring as a substituent of carbamoyl which is a substituent at the 3-position of the tetrahydrobenzothiophene ring, A compound having a sulfamoyl group as a substituent of the benzene ring of the benzoylamino group as a substituent is not disclosed.
  • Patent Document 10 discloses, for example, a compound represented by the formula (H), etc., but a compound having phenyl as a substituent of carbamoyl which is a substituent at the 3-position of the tetrahydrobenzothiophene ring, or a substitution at the 2-position A compound having sulfamoylphenyl in place of the cyclobutylcarbonylamino group cyclobutyl is not disclosed.
  • Patent Document 11 discloses a compound represented by the general formula (Ka), but first differs from the compound of the present invention in that it does not contain a tetrahydrobenzothiophene skeleton.
  • a compound represented by the general formula (K-b) is disclosed and may contain a tetrahydrobenzothiophene skeleton, but the present invention is a substituted carbonylamino group in that the substituent at the 2-position is a substituted carbamoyl group. It is different from the compound of the present invention which is a phenylcarbamoyl group in that the substituent at the 3-position is a pyrrolidylcarbonylamino group.
  • R 1 is —NH (C 1 -C 4 alkyl) or the following group, etc.
  • R 2 is C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl, 5- to 7-membered heteroaryl, k is an integer of 2 to 4, R 3 is optionally substituted phenyl, etc., n is 0 Represents an integer of ⁇ 4. For other symbols in the formula, see the publication. )
  • Patent Document 12 discloses a compound represented by the general formula (L).
  • the compound of the present invention containing a tetrahydrobenzothiophene skeleton in that it contains a tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine skeleton.
  • a compound in which the substituent at the 2-position is a phenylaminocarbonyl group is not specifically disclosed.
  • R 2 represents arylaminocarbonyl or the like in which aryl is optionally substituted. For other symbols in the formula, refer to the publication.
  • Patent Document 13 discloses a compound represented by the formula (M-a) or (M-b), but a benzene ring as a substituent of carbamoyl which is a 3-position substituent of the tetrahydrobenzothiophene ring. Compounds having are not disclosed.
  • Patent Documents 4 to 13 neither describe nor suggest that these compounds have an NPT-IIb inhibitory action or are used for the prevention or treatment of hyperphosphatemia.
  • Kidney International Kidney International, 76, Supplement 113 (2009) Journal of the American Society of Nephrology, 20: p2348-2358 (2009)
  • a compound having an NPT-IIb inhibitory effect and useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition for prevention and treatment of hyperphosphatemia.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) or a salt thereof, and a compound of formula (I) or a salt thereof, and an excipient.
  • R 1 is -O-lower alkyl, -lower alkylene-phenyl, or -lower alkylene-pyridyl (wherein phenyl or pyridyl may be substituted with carboxy or protected carboxy);
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents H, lower alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, nitrogen-containing saturated heterocycle, -lower alkylene-aryl, or -lower alkylene-heteroaryl (wherein Alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and nitrogen-containing saturated heterocycle may be substituted),
  • R 2 and R 3 may be combined with a nitrogen atom to form a 5- to 7-membered saturated cyclic amino (wherein the 5- to 7-membered saturated cyclic amino may be substituted).
  • R 4 is the same or different and is halogen, lower alkyl, —OH, —O-lower alkyl, —NO 2 , or a group represented by formula (II); (In the formula, R 41 and R 42 are the same or different and are H, optionally substituted lower alkyl, or R 41 and R 42 are united with the nitrogen atom to which they are bonded, and are 5 to 7-membered saturated. Cyclic amino may be formed) n is 0-2.
  • the present invention also relates to a compound of formula (Ia) or a salt thereof and a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (Ia) or a salt thereof and an excipient.
  • R 1a is -O-lower alkyl, -lower alkylene-phenyl, or -lower alkylene-pyridyl (wherein phenyl or pyridyl may be substituted with carboxy or protected carboxy);
  • R 2a and R 3a are the same or different, and H, lower alkyl, cycloalkyl, phenyl, pyridyl, -lower alkylene-phenyl, or -lower alkylene-pyridyl (wherein cycloalkyl, phenyl, or pyridyl is carboxy Or may be substituted with protected carboxy, and lower alkyl is -O-lower alkyl,-[CH (-OH)] m -H, optionally substituted with
  • R 4a is halogen, lower alkyl, —OH, —O-lower alkyl, —NO 2 , or a group represented by the formula (IIa); (In the formula, R 41a and R 42a are the same or different, H, optionally substituted lower alkyl, or R 41a and R 42a are 5 to 7-membered saturated together with the N atom to which they are bonded. Cyclic amino may be formed) m is 1 to 5, n a is 0-2.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition for treating hyperphosphatemia comprising a compound of formula (I) or a salt thereof or a compound of formula (Ia) or a salt thereof.
  • the composition includes a therapeutic agent for hyperphosphatemia containing the compound of formula (I) or a salt thereof or the compound of formula (Ia) or a salt thereof.
  • the present invention also relates to the use of a compound of formula (I) or a salt thereof or a compound of formula (Ia) or a salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of hyperphosphatemia, Use of a compound of formula (I) or a salt thereof or a compound of formula (Ia) or a salt thereof, and a compound of formula (I) or a salt thereof or a compound of formula (Ia) or a compound thereof for the treatment of hyperphosphatemia And a method for treating hyperphosphatemia comprising administering to a subject an effective amount of a salt and a compound of formula (I) or a salt thereof or a compound of formula (Ia) or a salt thereof.
  • the “subject” is a human or other animal that needs the prevention or treatment, and as a certain aspect, it is a human that needs the prevention or treatment.
  • the compound of the formula (Ia) or a salt thereof is included in the compound of the formula (I) or a salt thereof. Accordingly, in this specification, the description of the compound of formula (I) includes the description of the compound of formula (Ia).
  • the compound of formula (I) or a salt thereof, or the compound of formula (Ia) or a salt thereof has an NPT-IIb inhibitory action and can be used as a prophylactic and / or therapeutic agent for hyperphosphatemia and the like.
  • “Lower alkyl” means linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter abbreviated as C 1-6 ), such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.
  • C 1-6 carbon atoms
  • they are methyl and ethyl.
  • Yet another embodiment is methyl.
  • “Lower alkylene” means linear or branched C 1-6 alkylene such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, propylene, methylmethylene, dimethylmethylene, ethylethylene, 1, 2-dimethylethylene, 1,1,2,2-tetramethylethylene and the like.
  • Another embodiment is C 1-4 alkylene, and yet another embodiment is ethylene or propylene.
  • Yet another embodiment is methylene.
  • Halogen means F, Cl, Br, I.
  • Cycloalkyl is a C 3-10 saturated hydrocarbon ring group, which may have a bridge. For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, adamantyl and the like. Another embodiment is C 3-8 cycloalkyl, yet another embodiment is C 3-6 cycloalkyl, and yet another embodiment is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl. Another embodiment is cyclopropyl or cyclohexyl.
  • the “aryl” is a C 6-14 monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon ring group, and includes a cyclic group condensed with a C 5-8 cycloalkene at a double bond site thereof.
  • Heterocycle means i) a 3 to 8 membered, alternatively 5 to 7 membered monocyclic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and ii) The monocyclic heterocycle is formed by condensing with one or two rings selected from the group consisting of a monocyclic heterocycle, a benzene ring, a C 5-8 cycloalkane and a C 5-8 cycloalkene. Or a bicyclic to tricyclic heterocycle containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen. Ring atoms such as sulfur or nitrogen may be oxidized to form oxides or dioxides. Examples of the “heterocycle” include the following embodiments.
  • (1) monocyclic saturated heterocyclic group (a) one containing 1 to 4 nitrogen atoms, such as azepanyl, diazepanyl, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, azocanyl and the like; (B) those containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms, such as thiomorpholinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, oxazolidinyl, morpholinyl and the like; (C) those containing 1 to 2 sulfur atoms, such as tetrahydrothiopyranyl; (D) those containing 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 2 oxygen atoms, such as oxathiolanyl; (E) those containing 1 to 2 oxygen atoms, such as
  • (1) monocyclic unsaturated heterocyclic group (a) containing 1 to 4 nitrogen atoms, for example, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl , Triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, dihydrotriazinyl, azepinyl and the like; (B) those containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms, for example thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, dihydrothiazinyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, Oxazinyl and the like; (C) those containing 1 to 2 sulfur atoms, such as thienyl, thi
  • condensed polycyclic saturated heterocyclic group (a) containing 1 to 5 nitrogen atoms, such as quinuclidinyl, 7-azabicyclo [2.2.1] heptyl, 3-azabicyclo [3.2.2] nonanyl ; (B) those containing 1 to 4 nitrogen atoms and 1 to 3 sulfur atoms and / or 1 to 3 oxygen atoms, such as trithiadiazaindenyl, dioxoleumidazolidinyl and the like; (C) those containing 1 to 3 sulfur atoms and / or 1 to 3 oxygen atoms, such as 2,6-dioxabicyclo [3.2.2] oct-7-yl;
  • condensed polycyclic unsaturated heterocyclic group (a) containing 1 to 5 nitrogen atoms for example, indolyl, isoindolyl, indolinyl, indolizinyl, benzimidazolyl, dihydrobenzimidazolyl, tetrahyzolobenzimidazolyl, quinolyl, tetrahydro Quinolyl, isoquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, indazolyl, imidazopyridyl, benzotriazolyl, tetrazolopyridazinyl, carbazolyl, acridinyl, quinoxalinyl, dihydroquinoxalinyl, tetrahydroquinoxalinyl, phthalazinyl, dihydroindazo Ril, benzopyrimidinyl, naphthyridinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, etc .
  • Cyclic amino means a monovalent group of a 3- to 8-membered cyclic amine which may partially have an unsaturated bond and may contain nitrogen, oxygen and sulfur. Specifically, the nitrogen atoms described in (1) “monocyclic saturated heterocyclic group” and (2) “monocyclic unsaturated heterocyclic group” described in the above “heterocycle” form a monovalent group. What you are doing. Ring atoms such as sulfur or nitrogen may be oxidized to form oxides or dioxides.
  • saturated cyclic amino examples include aziridin-1-yl, azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, pyrazolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, morpholin-4-yl, thio Morpholin-4-yl, azepan-1-yl, and the unsaturated cyclic amino includes, for example, pyrrol-1-yl, imidazol-1-yl, pyrazol-1-yl, pyrrolin-1-yl, imidazoline- Examples include 1-yl, 1,2-dihydropyrimidin-1-yl, 1,4-dihydropyridin-1-yl, 1,4,5,6-tetrahydropyridazin-1-yl, and azepin-1-yl.
  • Examples of 5- to 7-membered saturated cyclic amino formed integrally with the nitrogen atom to which R 2 and R 3 are bonded include pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, morpholine-4 -Yl or azepan-1-yl.
  • Another embodiment includes pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl.
  • piperazin-1-yl and morpholin-4-yl are mentioned as another aspect.
  • Yet another embodiment includes piperazin-1-yl.
  • Examples of the 5- to 7-membered saturated cyclic amino formed integrally with the nitrogen atom to which R 41 and R 42 are bonded include pyrrolidin-1-yl and morpholin-4-yl.
  • Heteroaryl is an aromatic ring group in (2) of the above “heterocycle” or a hetero ring group having at least one aromatic ring in (4) as a component, Pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, imidazolyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, thienyl, furyl and other monocyclic heteroaryls, indolyl, isoindolyl, benzoimidazolyl , Quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzoxazo
  • heteroaryl examples include pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, imidazolyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, pyrazolyl.
  • Another embodiment includes pyridyl.
  • Neitrogen-containing saturated heterocycle is described in (1) (a), (1) (b), (3) (a), (3) (b), etc. of the above “heterocycle” It means a monocyclic saturated heterocyclic ring or a condensed polycyclic saturated heterocyclic ring that contains at least one nitrogen atom and may further contain a heteroatom selected from oxygen and sulfur. Ring atoms such as sulfur or nitrogen may be oxidized to form oxides or dioxides.
  • nitrogen-containing saturated heterocycle examples include azepanyl, diazepanyl, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, azocanyl.
  • Another embodiment includes piperidyl.
  • a “protected carboxy” group may include the following groups: (1) An esterified carboxy group. Specifically, -CO-O-lower alkyl, -CO-O-lower alkenyl, -CO-O-lower alkynyl, -CO-O-lower alkylene-O-lower alkyl, -CO-O-lower alkylene- Aryl, —CO—O-lower alkylene-O-aryl and the like can be mentioned.
  • an amidated carboxy group specifically, —CO—NH 2 , —CO—NH-lower alkyl, —CO—N (lower alkyl) 2 , —CO—N (lower alkyl) -aryl, -CO-N (lower alkyl)-(lower alkylene-aryl), -CO-NH-lower alkylene-OH, -CO-NH-lower alkylene-CO 2 H and the like.
  • Another embodiment includes -CO-O-lower alkyl such as -CO-O-methyl, -CO-O-ethyl, -CO-O-tert-butyl.
  • optionally substituted means unsubstituted or having 1 to 5 substituents.
  • those substituents may be the same or may mutually differ.
  • Examples of the substituent in “lower alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and nitrogen-containing saturated heterocycle may be substituted” in R 2 and R 3 include, for example, halogen; lower alkyl; pyridyl; carboxy; Carboxy; one amino, optionally substituted with two identical or different lower alkyl; -O-lower alkyl;-[CH (-OH)] m -H; -OH.
  • Another embodiment includes carboxy; protected carboxy.
  • carboxy is mentioned as another aspect.
  • lower alkyl include lower alkyl; carboxy; protected carboxy; -CO-lower alkyl; aryl.
  • Another embodiment includes lower alkyl; carboxy; —CO-lower alkyl.
  • Yet another embodiment includes -CO-lower alkyl.
  • Examples of the substituent in the “optionally substituted lower alkyl” in R 41 or R 42 include —OH.
  • (1-1) A compound or a salt thereof, wherein R 1 is —O-lower alkyl. In another embodiment, the compound or a salt thereof, wherein R 1 is —O-methyl.
  • R 2 is lower alkyl optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of carboxy, protected carboxy, —OH, pyridyl, carboxyphenyl, and methoxycarbonylphenyl Or a salt thereof.
  • R 2 is C 2-4 alkyl substituted with carboxy.
  • the compound or a salt thereof, wherein R 2 is 2-carboxyethyl, 3-carboxypropyl, 4-carboxybutyl, or 2-carboxypropan-2-yl.
  • R 2 is cycloalkyl optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of carboxy and protected carboxy.
  • R 2 is C 3-6 cycloalkyl substituted with carboxy.
  • R 2 is 1-carboxycyclopropyl or 4-carboxycyclohexyl.
  • R 2 is 2-carboxyethyl, 3-carboxypropyl, 4-carboxybutyl, 2-carboxypropan-2-yl, 1-carboxycyclopropyl, 4-carboxycyclohexyl, or 4-carboxyphenyl A compound or a salt thereof.
  • R 3 is substituted with —O-lower alkyl, and one or more substituents selected from the group consisting of amino, optionally substituted with 1 or two identical or different lower alkyls
  • R 3 is methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, or cyclopropyl.
  • n is 1, and R 4 is halogen, methyl, —OH, —O-methyl, —NO 2 , 2-hydroxyethylamino, pyrrolidin-1-yl, or morpholin-4-yl.
  • (5-1) A substituent selected from the group consisting of lower alkyl, carboxy, protected carboxy, —CO-lower alkyl, and phenyl, together with the nitrogen atom to which R 2 and R 3 are bonded, One or more optionally substituted pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, or morpholin-4-yl, or a salt thereof.
  • Piperidine-1 which may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of carboxy and protected carboxy together with the nitrogen atom to which R 2 and R 3 are bonded.
  • the present invention includes a compound or a salt thereof which is one or a combination of two or more of the groups described in (1-1) to (5-4) as described in (6) above.
  • the following modes are also included, including specific examples thereof.
  • R 2 and R 3 are combined with the nitrogen atom to which they are bonded to form pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, morpholin-4-yl, or azepan-1-yl (They may be substituted)
  • (13) The compound of (12) or a salt thereof, wherein R 2 and R 3 are piperazin-1-yl which may be substituted together with the nitrogen atom to be bonded.
  • Examples of specific compounds included in the present invention include the following compounds. 4- ⁇ 2- [4-( ⁇ [2-( ⁇ 3-[(4-carboxycyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3- Yl] carbonyl ⁇ amino) phenyl] ethyl ⁇ benzoic acid, 4- ⁇ 2- [4-( ⁇ [2-( ⁇ 3-[(4-carboxycyclohexyl) (cyclopropyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene- 3-yl] carbonyl ⁇ amino) phenyl] ethyl ⁇ benzoic acid, 4- ⁇ 2- [4-( ⁇ [2-( ⁇ 3-[(3-carboxypropyl) (cyclopropyl) sulfamoyl]
  • tautomers and geometric isomers may exist depending on the type of substituent.
  • the compound of the formula (I) may be described in only one form of an isomer, but the present invention includes other isomers, separated isomers, or those isomers. And mixtures thereof.
  • the compound of formula (I) may have an asymmetric carbon atom or axial asymmetry, and optical isomers based on this may exist.
  • the present invention also includes separated optical isomers of the compound of formula (I) or a mixture thereof.
  • the present invention includes a pharmaceutically acceptable prodrug of the compound represented by the formula (I).
  • a pharmaceutically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like by solvolysis or under physiological conditions.
  • groups that form prodrugs include those described in Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) and “Development of pharmaceuticals” (Yodogawa Shoten, 1990), Volume 7, Molecular Design 163-198. Is mentioned.
  • the salt of the compound of the formula (I) is a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the formula (I), and may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of substituent. is there.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid Acid addition with organic acids such as lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, ditoluoyl tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid Salts, salts with inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium and
  • the present invention also includes various hydrates and solvates of the compound of formula (I) and salts thereof, and crystalline polymorphic substances.
  • the present invention also includes compounds labeled with various radioactive or non-radioactive isotopes.
  • the compound of the formula (I) and a salt thereof can be produced by applying various known synthesis methods utilizing characteristics based on the basic structure or the type of substituent.
  • an appropriate protecting group a group that can be easily converted into the functional group
  • protecting groups include protecting groups described in “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)” by PGM Wuts and TW Greene. These may be appropriately selected and used according to the reaction conditions. In such a method, after carrying out the reaction by introducing the protective group, the desired compound can be obtained by removing the protective group as necessary.
  • the prodrug of the compound of formula (I) introduces a specific group at the stage from the raw material to the intermediate, or reacts further using the obtained compound of formula (I), as in the case of the protecting group.
  • the reaction can be carried out by applying a method known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration and the like.
  • typical production methods of the compound of the formula (I) will be described. Each manufacturing method can also be performed with reference to the reference attached to the said description.
  • the manufacturing method of the compound of Formula (I) is not limited to the example shown below.
  • the compound of the formula (I) is obtained by an amidation reaction between the compound (1-1a) and the compound (1-1b) or a sulfonamidation reaction between the compound (1-2a) and the compound (1-2b). be able to.
  • the compound (1-1a) and the compound (1-1b), or the compound (1-2a) and the compound (1-2b) are used in an equal amount or an excess amount, and a mixture thereof is used.
  • the mixture is stirred in a solvent inert to the reaction from cooling to heating, preferably at -20 ° C to 120 ° C, usually for 0.1 hour to 5 days.
  • solvent used here are not particularly limited, but aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform, diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), ethers such as dioxane, dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP) ) Or water, and mixtures thereof.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform
  • diethyl ether tetrahydrofuran (THF)
  • ethers such as
  • condensing agents include 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (EDCI), O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetra Methyluronium hexafluorophosphate (HATU), O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), bromo (tripyrrolidine-1- Yl) phosphonium hexafluorophosphate, 1,1'-carbonyldiimidazole, diphenyl phosphate azide, phosphoryl chloride, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1,1'-carbonylbisimidazole (CDI), N, N '-Disuccinimidyl carbonate, Bop reagent (Aldrich
  • an additive eg 1-hydroxybenzotriazole
  • an organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, or N-methylmorpholine
  • an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, or potassium hydroxide
  • the reaction may proceed smoothly.
  • a polystyrene resin carrying an isocyanate for the purpose of removing excess amine after completion of the reaction such as PS-isocyanate (Biotage, Sweden), etc. can be used.
  • polystyrene resin carrying quaternary ammonium salt for the purpose of removing the above-mentioned additives such as MP-Carbonate (Biotage, Sweden), etc.
  • quaternary ammonium salt for the purpose of removing the above-mentioned additives, such as MP-Carbonate (Biotage, Sweden), etc.
  • a method in which the carboxylic acid of the compound (1-1b) or the sulfonic acid of the compound (1-2a) is converted into a reactive derivative and then reacted with an amine can also be used.
  • the reactive derivative is, for example, a mixture obtained by reacting a carboxylic acid or a sulfonic acid with a halogenating agent such as oxalyl chloride, phosphorous oxychloride, thionyl chloride, or isobutyl chloroformate.
  • a halogenating agent such as oxalyl chloride, phosphorous oxychloride, thionyl chloride, or isobutyl chloroformate.
  • active esters obtained by condensation with acid anhydrides, 1-hydroxybenzotriazole and the like.
  • the reactive derivative of compound (1-2a) includes compound (1-2a-1), and the present invention is obtained by sulfonamidation reaction of this compound (1-2a-1) and compound (1-2b).
  • Compound (I) can be obtained.
  • the reactive derivative (1-2a-1) can be derived without going through the sulfonic acid (1-2a) as shown in (raw material synthesis 2) described later.
  • These steps include acylation and sulfonylation conditions described in the aforementioned “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”, SR Sandler and W. Karo, “Organic Functional Group Preparations”, 2nd edition, Volume 1, Reference can be made to the methods described in Academic Press Inc., 1991, and the Chemical Society of Japan, “Experimental Chemistry Course (5th edition)”, Volume 14 (2005) (Maruzen).
  • Part 1 Part 2 (In the formula, L 2 represents a leaving group. The same shall apply hereinafter.)
  • R 3 is lower alkyl, cycloalkyl, nitrogen-containing saturated heterocycle, -lower alkylene-aryl, or -lower alkylene-heteroaryl (wherein The compound which is lower alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and nitrogen-containing saturated heterocycle may be substituted), and the alkylation reaction of the amine of compound (2-1a) and compound (2-1b) Can be obtained.
  • R 2 is lower alkyl, cycloalkyl, nitrogen-containing saturated heterocycle, -lower alkylene-aryl, or -lower alkylene-heteroaryl (wherein The compound which is an alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and nitrogen-containing saturated heterocycle may be substituted) by an alkylation reaction of an amine between the compound (2-2a) and the compound (2-2b).
  • the leaving group include halogen, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy group and the like.
  • the compound (2-1a) and the compound (2-1b), or the compound (2-2a) and the compound (2-2b) are used in equal amounts or in excess, and a mixture thereof is used in the reaction.
  • the mixture is stirred for 0.1 hour to 5 days, usually in an inert solvent or without a solvent, under cooling to heating under reflux, preferably at 0 ° C. to 80 ° C.
  • solvent used here are not particularly limited, but aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and pyridine, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, dichloromethane, 1,2 -Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane and chloroform, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, acetonitrile and mixtures thereof.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and pyridine
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, dichloromethane, 1,2 -Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane and chloroform, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethy
  • the reaction is carried out in the presence of an organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine, or an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate or potassium hydroxide. May be advantageous.
  • organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine
  • inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate or potassium hydroxide.
  • Part 1 Part 2 (Wherein A 1 is phenylene or pyridinediyl, A 2 is lower alkylene, cycloalkanediyl, phenylene or pyridinediyl, k is 1 to 6, and R a and R b are the same or different and are lower alkyl.)
  • the compounds represented by general formula (I-1b) or general formula (I-2b) are represented by general formula (I-1a) or general formula (I-2a), respectively. It can be produced by hydrolysis of the compound. Here, the hydrolysis reaction can be performed with reference to the above-mentioned “Protective Groups Organic Synthesis”.
  • the compound (I) of the present invention having various functional groups such as a carboxyl group, an amide group, a hydroxyl group, an alkylamino group, etc. is obtained from the compound (I) of the present invention produced as described above by known alkylation. , Acylation, substitution reaction, oxidation, reduction, hydrolysis, deprotection, halogenation, and other processes that can be generally employed by those skilled in the art ("Experimental Science Course (5th edition)", “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis” Etc.) can be produced in any combination. In addition, these processes that can be usually employed by those skilled in the art can also be applied to production intermediates.
  • the step shown in Step 1-1 is a step of obtaining compound (3-3) by an esterification reaction using compound (3-1) and compound (3-2), respectively.
  • the esterification reaction can be carried out with reference to the aforementioned “Protective Groups in Organic Synthesis”.
  • the steps shown in Step 1-2, Step 1-3, and Step 1-4 are compound (3-3) and compound (3-4), compound (3-3) and compound (3-6), and compound, respectively.
  • compound (3-5), compound (3-7) and compound (3-9) are obtained by sulfonamidation reaction using (3-3) and compound (3-8), respectively.
  • the sulfonamidation reaction can be carried out with reference to Part 2 of the first production process.
  • the steps shown in Step 1-5 and Step 1-6 are the alkylation reactions of amines using Compound (3-5) and Compound (2-1b), and Compound (3-7) and Compound (2-2b), respectively.
  • the alkylation reaction of the amine can be carried out with reference to the second production method.
  • the step shown in Step 1-7 is a step of obtaining compound (1-1b) by deprotecting compound (3-9).
  • Deprotection conditions commonly used by those skilled in the art can be applied to the deprotection in this step. For example, it can be carried out with reference to the aforementioned “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”, p573-575, etc.
  • it can implement by a hydrolysis with reference to a 3rd manufacturing method.
  • the step shown in Step 1-8 is a step of obtaining compound (1-1b) by sulfonamidation reaction using compound (3-10) and compound (3-11).
  • the sulfonamidation reaction can be carried out with reference to Part 2 of the first production process.
  • the step shown in Step 2-1 is a step of obtaining the compound (4-3) by an amidation reaction using the compound (4-1) and the compound (4-2).
  • the amidation reaction can be carried out with reference to Part 1 of the first production method.
  • the step shown in Step 2-2 includes the compound (4-5), which is an intermediate of the Gewald reaction, by the reaction of the compound (4-3) and the compound (4-4) by the Gewald reaction. It is a process to obtain.
  • the step shown in Step 2-3 is a step of obtaining a compound (1-1a) which is a thiophene derivative by reacting the compound (4-5) with sulfur.
  • Step 2-2 and Step 2-3 can be performed simultaneously. That is, by stirring the mixture of compound (4-3), compound (4-4), and sulfur in a solvent inert to the reaction in the presence of a base at room temperature to heating, usually for 0.1 hour to 5 days. It is also possible to do this.
  • Examples of the solvent used here are not particularly limited, but include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and pyridine, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, dichloromethane, 1,2 -Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane or chloroform, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and butanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and mixed solvents thereof.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and pyridine
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, dichloromethane, 1,2 -Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane or chloroform
  • alcohols such as methanol,
  • Step 2-4 is a step of obtaining compound (1-2a-1) by an amidation reaction using compound (1-1a) and compound (4-6).
  • the amidation reaction can be carried out with reference to Part 1 of the first production method.
  • the compound (2-1a) or the compound (2-2a) is the compound (1-2a-1) and the compound (3-4), or the compound (1-2a-1) and the compound compound (3 -6) is obtained by sulfonamidation reaction.
  • the sulfonamidation reaction can be carried out with reference to Part 2 of the first production process.
  • the step shown in Step 3-1 is a step of obtaining the compound (1-2b-1) by the alkylation reaction of the amine of the compound (5-1) and the compound (5-2).
  • the alkylation reaction of the amine can be carried out with reference to the second production method.
  • the step shown in Step 3-2 is a step of obtaining the compound (1-2b-2) by reductive amination reaction between the compound (5-3) and the compound (5-2).
  • the reductive amination reaction is carried out with reference to AR Katritzky and RJK Taylor, “Comprehensive Organic Functional Group Transformations II”, Volume 2, Elsevier Pergamon, 2005 and the above “Experimental Chemistry Course (5th edition)” can do.
  • the step shown in Step 3-3 is a step of obtaining the compound (5-5) by reductive amination of the compound (5-4) and a Boc-forming reaction that follows it.
  • the Boc reaction can be performed with reference to the above “Protective Groups in Organic Synthesis”.
  • the step shown in Step 3-4 is a step of obtaining the compound (1-2b-3) by removing Boc of the compound (5-5). Boc desorption can be carried out with reference to the aforementioned “Protective Groups in Organic Synthesis”.
  • Step 4-1 is a reaction for obtaining the compound (6-3) by the Horner-Wadsworth-Emmons reaction between the compound (6-1) and the compound (6-2).
  • the mixture of the compound (6-1) and the compound (6-2) is cooled to heated under reflux in the presence of a base in a solvent inert to the reaction, preferably at 0 ° C to 80 ° C.
  • the mixture is usually stirred for 0.1 hour to 5 days.
  • solvent used here examples include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, dichloromethane and 1,2-dichloroethane.
  • Aroma hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, dichloromethane and 1,2-dichloroethane.
  • Halogenated hydrocarbons such as chloroform, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, acetonitrile, and mixtures thereof.
  • bases include organic bases such as sodium methoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide, or inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydride Is mentioned.
  • organic bases such as sodium methoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide
  • inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydride Is mentioned.
  • the step shown in Step 4-2 is a reaction for obtaining the compound (6-4) by the hydrogenation reaction of the compound (6-3).
  • the hydrogenation reaction is described in M.
  • the step shown in Step 4-3 is a reaction for obtaining the compound (6-7) by the Claisen-Schmidt reaction between the compound (6-5) and the compound (6-6).
  • the step shown in Step 4-4 is a reaction for obtaining the compound (6-8) by the hydrogenation reaction of the compound (6-7).
  • the method described in C. W. Jefford, Tetrahedron Letter, 1994, 35: 4759 can be referred to.
  • the compounds of formula (I) are isolated and purified as free compounds, their salts, hydrates, solvates or polymorphic substances.
  • the salt of the compound of formula (I) can also be produced by subjecting it to a conventional salt formation reaction. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various fractional chromatography.
  • Various isomers can be produced by selecting an appropriate raw material compound, or can be separated by utilizing a difference in physicochemical properties between isomers.
  • optical isomers can be obtained by general optical resolution of racemates (for example, fractional crystallization leading to diastereomeric salts with optically active bases or acids, chromatography using chiral columns, etc.). Further, it can also be produced from a suitable optically active raw material compound.
  • Test Example 1 Inhibition of 33 P phosphate uptake of rat NPT-IIb-expressing cells
  • Preparation of rat NPT-IIb-expressing cells Using rat small intestine cDNA library as a template, rat NPT-IIb ORF was converted to p3 x FLAG-CMV by PCR according to a conventional method. Cloned into -10.
  • the cloned rat NPT-IIb expression plasmid was transfected into 293 cells, and a rat NPT-IIb stable expression cell line was obtained using G418.
  • Table 1 shows the rat NPT-IIb inhibitory action of several compounds of formula (I) at a drug efficacy evaluation concentration of 1 ⁇ M.
  • Ex represents an example number described later (the same applies hereinafter).
  • Test Example 2 Inhibition of blood radioactivity increase in rats with orally loaded with 32 P phosphate (inhibition of phosphate absorption) Wistar male rats (6-7 weeks old) were fasted for 24 hours and then used as experimental animals.
  • the compound was used by suspending or dissolving in a solvent so as to have a concentration of 0.6 mg / mL.
  • the compound was orally administered by gavage to animals in the compound administration group at a dose of 3 mg / kg.
  • a standard group of animals received a compound-free solvent at a dose of 5 mL / kg. 5 minutes after compound administration or solvent administration, 32 P-containing phosphate water (8.3 mM NaH 2 PO 4 ) was orally administered at a dose of 7.2 mL / kg.
  • NPT-IIb inhibitory activity and phosphate absorption inhibitory activity from the intestinal tract were confirmed in some compounds of formula (I). Therefore, the compound of formula (I) can be used for the treatment of hyperphosphatemia and the like.
  • a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds of formula (I) or a salt thereof as an active ingredient is an excipient usually used in the art, that is, a pharmaceutical excipient or a pharmaceutical carrier.
  • Administration is orally by tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, etc., or injections such as intra-articular, intravenous, intramuscular, suppositories, eye drops, ophthalmic ointments, transdermal solutions, Any form of parenteral administration such as an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, and an inhalant may be used.
  • a solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active ingredients are combined with at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone. And / or mixed with magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition may contain an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium carboxymethyl starch, a stabilizer, and a solubilizing agent according to a conventional method. .
  • tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water. Or it contains ethanol. In addition to the inert diluent, the liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, auxiliaries such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances, and preservatives.
  • the injection for parenteral administration contains a sterile aqueous or non-aqueous solution, suspension or emulsion.
  • aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline.
  • non-aqueous solvents include propylene glycol, polyethylene glycol or vegetable oil such as olive oil, alcohols such as ethanol, or polysorbate 80 (a pharmacopeia name).
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like.
  • ointment bases include commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
  • ointment or lotion bases include polyethylene glycol, propylene glycol, white petrolatum, white beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, stearyl alcohol, cetyl alcohol, lauromacrogol, sorbitan sesquioleate, etc. Can be mentioned.
  • a transmucosal agent such as an inhalant or a nasal agent is used in a solid, liquid or semi-solid form, and can be produced according to a conventionally known method.
  • known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer
  • the compound is administered alone or as a powder in a formulated mixture or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to.
  • the dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration, and a dry powder or a powder-containing capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable propellant, for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
  • a suitable propellant for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the appropriate daily dose is about 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 30 mg / kg, more preferably 0.1 to 10 mg / kg per body weight. Or in 2 to 2 divided doses.
  • the appropriate daily dose is about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and is administered once to several times a day.
  • a transmucosal agent about 0.001 to 100 mg / kg per body weight is administered once to several times a day. The dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
  • the compound of the formula (I) can be used in combination with various therapeutic agents or preventive agents for diseases for which the compound of the formula (I) is considered to be effective.
  • the combination may be administered simultaneously, separately separately, or at desired time intervals.
  • the simultaneous administration preparation may be a compounding agent or may be separately formulated.
  • the manufacturing method of the compound of Formula (I) is demonstrated in detail.
  • this invention is not limited to the compound as described in the following Example.
  • the manufacturing method of a raw material compound is shown in a manufacture example, respectively.
  • the production method of the compound of the formula (I) is not limited to the production methods of the specific examples shown below, and the compound of the formula (I) may be a combination of these production methods or a person skilled in the art. It can also be produced by methods that are self-evident.
  • HCl in the structural formula indicates that the compound was isolated as the hydrochloride salt.
  • concentration mol / L is expressed as M.
  • a 1M aqueous sodium hydroxide solution means a 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution.
  • Production Example 12 A mixture of 2.00 g of methyl 3- (bromomethyl) benzoate, 1.55 g of isopropylamine and 10 mL of DMF was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain 1.20 g of methyl 3-[(isopropylamino) methyl] benzoate as a colorless solid.
  • TBAF in THF 1.0 M, 4.0 mL was added to a mixture of the residue obtained by concentration under reduced pressure and 10 mL of THF, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Further, a THF solution of TBAF (1.0 M, 2.0 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, and washed successively with 0.2M hydrochloric acid, water, and saturated brine.
  • Production Example 18 (1) A mixture of 2.00 g of 2- (trimethylsilyl) ethyl 3- (chlorosulfonyl) benzoate, 1.2 mL of cyclopropylamine and 20 mL of pyridine was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, an aqueous citric acid solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 1.0M hydrochloric acid and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Production Example 21 A mixture of 1.50 g of 2- (trimethylsilyl) ethyl 3- (chlorosulfonyl) benzoate, 772 mg of methyl 4- (methylamino) benzoate and 15 mL of pyridine was stirred overnight at room temperature, and then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. . The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate), and 1.54 g of 2- (trimethylsilyl) ethyl 3- ⁇ [4- (methoxycarbonyl) phenyl] (methyl) sulfamoyl ⁇ benzoate was obtained as a colorless oil. Got as.
  • Production Example 25 (1) To a mixture of 320 mg of 2- (trimethylsilyl) ethyl 3- ⁇ [4- (methoxycarbonyl) phenyl] sulfamoyl ⁇ benzoate and 5 mL of acetonitrile, 203 mg of potassium carbonate and 0.119 mL of iodoethane were added. After stirring at 70 ° C. for 5 hours, 102 mg of potassium carbonate and 0.059 mL of iodoethane were further added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 10 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the compound of Production Example 9-1 is produced.
  • the compounds of Production Examples 15-1 and 15-2 are produced in the same manner as in Production Example 18.
  • the compound of Example 18-1 was prepared in the same manner as in Production Example 19, the compounds of Production Examples 19-1 to 19-3, the compound of Production Example 22-1 in the same manner as in Production Example 22, and the production example.
  • the compound of Production Example 23-1 was prepared in the same manner as in Method 23, the compounds of Production Examples 25-1 to 25-3 were produced in the same manner as in Production Example 25, and the same as in Production Method 26, Production Example 26 In the same manner as in Production Example 27, the compounds of Production Example 27-1 were produced using the corresponding starting materials.
  • the structure and physicochemical data of the production example compounds are shown in the following table.
  • Example 1 After stirring a mixture of 319 mg of 3- ⁇ ethyl [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] sulfamoyl ⁇ benzoic acid, 0.10 mL of oxalyl chloride, 2.5 mL of dichloromethane and 1 drop of DMF at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. did.
  • reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (hexane-chloroform), and 4- (2- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[(3- ⁇ ethyl [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] sulfamoyl ⁇ benzoyl). ) Amino] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl ⁇ carbonyl) amino] phenyl ⁇ ethyl) methyl benzoate (320 mg) was obtained as a yellow foamy solid.
  • Example 2 4- (2- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[(3- ⁇ Ethyl [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] sulfamoyl ⁇ benzoyl) amino] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzo
  • Example 3 4- [2- (4- ⁇ [(2- ⁇ [3- (Chlorosulfonyl) benzoyl] amino ⁇ -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl) carbonyl] amino ⁇ phenyl ) Ethyl] A mixture of methyl benzoate 300 mg, ethyl 4- (cyclopropylamino) cyclohexanecarboxylate 298 mg and dichloromethane 3.0 mL was stirred at room temperature overnight.
  • the obtained solid was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol), and 4- ⁇ 2- [4-( ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (cyclopropyl) sulfamoyl].
  • Example 6 4- [2- (4- ⁇ [(2- ⁇ [3- (Cyclopropylsulfamoyl) benzoyl] amino ⁇ -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl) carbonyl]
  • To the reaction mixture was added an aqueous citric acid solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 7 4- [2- (4- ⁇ [(2- ⁇ [3- (Cyclopropylsulfamoyl) benzoyl] amino ⁇ -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl) carbonyl] A mixture of 250 mg of amino ⁇ phenyl) ethyl] benzoate, 111 mg of methyl 5-bromopentanoate, 105 mg of potassium carbonate and 2.5 mL of DMF was stirred at 80 ° C. overnight. Further, 42 mg of tetrabutylammonium iodide was added and stirred at 100 ° C. for 3 hours.
  • Example 8 4- ⁇ 2- [4-( ⁇ [2-( ⁇ 3-[(4-Ethoxy-4-oxobutyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3
  • To the reaction mixture was added an aqueous citric acid solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 9 4- [2- (4- ⁇ [(2- ⁇ [3- (Chlorosulfonyl) benzoyl] amino ⁇ -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl) carbonyl] amino ⁇ phenyl ) Ethyl] methyl benzoate 250 mg, 3- (methylamino) propanoic acid tert-butyl 125 mg and dichloromethane 2.5 mL were stirred at room temperature overnight.
  • Example 10 4- ⁇ 2- [4-( ⁇ [2-( ⁇ 3-[(3-tert-butoxy-3-oxopropyl) (methyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -4,5,6,7-tetrahydro-
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 0.50 mL of 5.0 M aqueous sodium hydroxide and 2.0 mL of ethanol were added to the resulting crude product, and the mixture was heated to reflux overnight.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water and citric acid (500 mg) were added to the resulting residue, and the mixture was extracted with dichloromethane.
  • the organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol).
  • Example 11 A mixture of 3.00 g of 3- [cyclopropyl (4-ethoxy-4-oxobutyl) sulfamoyl] benzoic acid, 0.70 mL of oxalyl chloride and 33 mL of dichloromethane and 1 drop of DMF was stirred at room temperature for 2 hours, and then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. .
  • Example 12 (1) 4- ⁇ 2- [4-( ⁇ [2-( ⁇ 3- [Cyclopropyl (4-ethoxy-4-oxobutyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -4,5,6,7-tetrahydro-1
  • a mixture of -benzothiophen-3-yl] carbonyl ⁇ amino) phenyl] ethyl ⁇ methyl benzoate 4.82 g, 1.0 M aqueous sodium hydroxide solution 20 mL and ethanol 20 mL was heated to reflux overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by ODS column chromatography (acetonitrile-water).
  • Example 13 (1) 4- [2- (4- ⁇ [(2- ⁇ [3- (Chlorosulfonyl) benzoyl] amino ⁇ -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl) carbonyl] A mixture of methyl aminophenyl) ethyl] benzoate 600 mg, ethyl 1-aminocyclopropanecarboxylate hydrochloride 390 mg, triethylamine 0.27 mL and dichloromethane 6.0 mL was stirred at room temperature overnight, and then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 14 4- (2- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[(3- ⁇ [1- (ethoxycarbonyl) cyclopropyl] (ethyl) sulfamoyl ⁇ benzoyl) amino] -4,5,6,7-tetrahydro-1-
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and water, citric acid, dichloromethane and THF were sequentially added to the residue.
  • Example 15 After stirring a mixture of 3- ⁇ [1- (ethoxycarbonyl) cyclopropyl] (isopropyl) sulfamoyl ⁇ benzoic acid 307 mg, oxalyl chloride 0.10 mL, dichloromethane 2.5 mL and 1 drop of DMF at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was reduced under reduced pressure. Concentrated.
  • reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (hexane-chloroform), and 4- (2- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[(3- ⁇ [1- (ethoxycarbonyl) cyclopropyl] (isopropyl) sulfamoyl ⁇ 279 mg of methyl benzoyl) amino] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl ⁇ carbonyl) amino] phenyl ⁇ ethyl) benzoate were obtained as a yellow foamy solid.
  • Example 16 4- (2- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[(3- ⁇ [1- (ethoxycarbonyl) cyclopropyl] (isopropyl) sulfamoyl ⁇ benzoyl) amino] -4,5,6,7-tetrahydro-1-
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and water, citric acid, dichloromethane and THF were sequentially added to the residue.
  • Example 17 4- (2- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[(3- ⁇ [1- (ethoxycarbonyl) cyclopropyl] (isopropyl) sulfamoyl ⁇ benzoyl) amino] -4,5,6,7-tetrahydro-1-
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and water, citric acid, dichloromethane and THF were sequentially added to the residue.
  • Example 18 4- [2- (4- ⁇ [(2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl) carbonyl] amino ⁇ phenyl) ethyl] methyl benzoate 100 mg and DMF 2 mL To the mixture was added 3- ⁇ [5- (methoxycarbonyl) pyridin-2-yl] (propyl) sulfamoyl ⁇ benzoic acid 105 mg, HATU 110 mg, N-ethyldiisopropylamine 0.060 mL, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 19 A mixture of 3- ⁇ [4- (methoxycarbonyl) phenyl] sulfamoyl ⁇ benzoic acid 347 mg, oxalyl chloride 0.090 mL, dichloromethane 3.0 mL and 1 drop of DMF was stirred at room temperature for 2 hours, and then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. did.
  • reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (hexane-chloroform), and 4-( ⁇ [3-( ⁇ 3-[(4- ⁇ 2- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] ethyl ⁇ phenyl) carbamoyl] 505 mg of methyl -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl ⁇ carbamoyl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoate was obtained as a yellow foamy solid.
  • Example 20 One drop of DMF was added to a mixture of 238 mg of 3- ⁇ ethyl [4- (methoxycarbonyl) phenyl] sulfamoyl ⁇ benzoic acid and 5.0 mL of methylene chloride, and then oxalyl chloride was added under ice cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 21 4- (Ethyl ⁇ [3-( ⁇ 3-[(4- ⁇ 2- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] ethyl ⁇ phenyl) carbamoyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene- To a mixture of 275 mg of 2-yl ⁇ carbamoyl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) methyl benzoate and 5.0 mL of methanol was added 2.0 mL of 1M aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 15 hours.
  • Example 22 To a mixture of 332 mg of 3- ⁇ ethyl [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] sulfamoyl ⁇ benzoic acid, 1 drop of DMF and 3 mL of dichloromethane was added 0.11 mL of oxalyl chloride under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 0.11 mL of pyridine and 4- [3- (4- ⁇ [(2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1) were added to a mixture of the obtained crude product and 3 mL of dichloromethane.
  • Example 23 4- (3- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[(3- ⁇ Ethyl [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] sulfamoyl ⁇ benzoyl) amino] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzo
  • thiophen-3-yl ⁇ carbonyl amino] phenyl ⁇ propyl
  • THF 2 mL of 1M NaOH aqueous solution
  • Example 24 4- [2- (4- ⁇ [(2- ⁇ [3- (Chlorosulfonyl) benzoyl] amino ⁇ -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl) carbonyl] amino ⁇ phenyl ) Ethyl] Methyl benzoate 300 mg, 2-methyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydrobromide 247 mg, triethylamine 0.17 mL and dichloromethane 3.0 mL were stirred at room temperature overnight.
  • Example 25 1- ⁇ [3-( ⁇ 3-[(4- ⁇ 2- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] ethyl ⁇ phenyl) carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-2-
  • Example 26 4- [2- (4- ⁇ [(2- ⁇ [3- (Chlorosulfonyl) benzoyl] amino ⁇ -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl) carbonyl] amino ⁇ phenyl ) Ethyl]
  • a mixture of methyl benzoate 300 mg, 1-acetylpiperazine 181 mg and dichloromethane 3.0 mL was stirred overnight at room temperature, and then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 27 4- ⁇ 2- [4-( ⁇ [2-( ⁇ 3-[(4-acetylpiperazin-1-yl) sulfonyl] benzoyl ⁇ amino) -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was neutralized with 1.0 M hydrochloric acid, and the precipitate was collected by filtration.
  • Example 28 4- [2- (4- ⁇ [(2- ⁇ [3- (Chlorosulfonyl) benzoyl] amino ⁇ -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl) carbonyl] amino ⁇ phenyl ) Ethyl] Methyl benzoate 250 mg, 3- (methylamino) propane-1,2-diol 83 mg and dichloromethane 2.5 mL were stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-chloroform) to give 4- ⁇ 2- [4-( ⁇ [2-( ⁇ 3-[(2,3-dihydroxypropyl)].
  • Example 29 4- ⁇ 2- [4-( ⁇ [2-( ⁇ 3-[(2,3-dihydroxypropyl) (methyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and water, citric acid, and dichloromethane were sequentially added to the residue.
  • the organic layer was separated and concentrated under reduced pressure.
  • Example 30 4- [2- (4- ⁇ [(2- ⁇ [3- (Chlorosulfonyl) benzoyl] amino ⁇ -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl) carbonyl] amino ⁇ phenyl ) Ethyl]
  • a mixture of methyl benzoate 250 mg, N-methyl-D-glucamine 153 mg and dichloromethane 2.5 mL was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is washed with water to give 1-deoxy-1-[ ⁇ [3-( ⁇ 3-[(4- ⁇ 2- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] ethyl ⁇ phenyl].
  • Example 31 1-deoxy-1-[ ⁇ [3-( ⁇ 3-[(4- ⁇ 2- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] ethyl ⁇ phenyl) carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by ODS silica gel column chromatography (acetonitrile-water).
  • the product is lyophilized and 1- ⁇ [(3- ⁇ [3-( ⁇ 4- [2- (4-carboxylatophenyl) ethyl] phenyl ⁇ carbamoyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1 -Benzothiophen-2-yl] carbamoyl ⁇ phenyl) sulfonyl] (methyl) amino ⁇ -1-deoxy-D-glucitol sodium 33 mg was obtained as a yellow foamy solid.
  • Example 32 4- [2- (4- ⁇ [(2- ⁇ [3- (Chlorosulfonyl) benzoyl] amino ⁇ -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl) carbonyl] amino ⁇ phenyl ) Ethyl]
  • methyl benzoate (1.00 g)
  • cyclopropylamine (0.22 mL)
  • dichloromethane 10 mL
  • reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (hexane-chloroform) to give 4- [2- (4- ⁇ [(2- ⁇ [3- (cyclopropylsulfamoyl) benzoyl] amino ⁇ -4,5, 850 mg of methyl 6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl) carbonyl] amino ⁇ phenyl) ethyl] benzoate was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 33 4- [2- (4- ⁇ [(2- ⁇ [3- (Chlorosulfonyl) benzoyl] amino ⁇ -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl) carbonyl] amino ⁇ phenyl ) Ethyl]
  • reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (hexane-chloroform), and 4- ⁇ 2- [4-( ⁇ [2-( ⁇ 3-[(4-ethoxy-4-oxobutyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) 442 mg of methyl -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl] carbonyl ⁇ amino) phenyl] ethyl ⁇ benzoate was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 34 4- ⁇ 2- [4-( ⁇ [2-( ⁇ 3- [cyclopropyl (5-methoxy-5-oxopentyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzo
  • Example 35 2-Amino-N- (4-methoxyphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide 10.6 mg, 3- (4-acetyl-piperazine-1-sulfonyl) benzoic acid 10.9 A mixture of mg, HATU 16.0 mg, N, N-diisopropylethylamine 0.012 mL and DMA 1 mL was stirred at room temperature overnight. Chloroform and water were added to the reaction mixture for separation, and the organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • Example 36 2-Amino-N- [4- (pyridin-4-ylmethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide 9.1 mg, 3- (morpholine-4-sulfonyl) benzoic acid A mixture of HATU 11.4 mg and DMF 0.1 mL was added to a mixture of acid 8.1 mg, N, N-diisopropylpyroethylamine 0.016 mL and DMF 0.5 mL, and the mixture was stirred at 60 ° C. overnight. Chloroform and water were added to the reaction mixture for separation, and then the organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • the compounds of Examples 37 to 153 were produced in the same manner as in Examples 1 to 36.
  • the following table shows the structures, physicochemical data, and production methods of the example compounds.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof, or the compound of formula (I) or a salt thereof has an NPT-IIb inhibitory action and can be used as a prophylactic and therapeutic agent for hyperphosphatemia.

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Abstract

　腸管リン酸トランスポーター(NPT-IIb)阻害作用を有し、高リン血症の治療剤及び/又は予防剤の有効成分として有用な化合物を提供することを目的とする。　下記式（Ｉ）のテトラヒドロベンゾチオフェン化合物は、NPT-IIb 阻害作用を有し、高リン血症の予防及び／又は治療剤として使用し得る。 （式中、Ｒ１は、－０－低級アルキル、－低級アルキレン－フェニル等であり、Ｒ２とＲ３は、同一又は異なって、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール等であり、或いは、Ｒ２とＲ３は結合する窒素原子と一体となって、５乃至７員飽和環状アミノを形成していてもよく、Ｒ４は、同一又は異なって、ハロゲン、低級アルキル等であり、ｎは０～２である。）

Description

テトラヒドロベンゾチオフェン化合物
　本発明は医薬組成物、例えば、高リン血症治療用医薬組成物の有効成分として有用なテトラヒドロベンゾチオフェン化合物に関する。
　リンは生命の維持に必須な元素であり、種々の生体機能において非常に重要な役割を果たしている。リンは、主に食物からリン酸として消化管より取り込まれ、そのほぼ全てが尿中へ排泄されることによって体内の総量が維持・調節されている。尿の生成過程において、リン酸はそのほぼ全てが腎糸球体でろ過され、必要な量だけが尿細管で再吸収されることが知られている。よって、腎不全の進行に伴って腎糸球体ろ過能が低下すると、リン排泄が不十分となり、血清リン濃度の異常上昇すなわち高リン血症を呈する。
　高リン血症はリン尿中排泄促進因子であるFGF-23や副甲状腺ホルモン(iPTH)の血中濃度上昇を引き起こす。iPTHの異常上昇は、副甲状腺機能亢進症と呼ばれる腎不全合併症の一つとされ、骨代謝の活性化によって異所性石灰化なども誘発する。このように高リン血症は、それに伴う生体の代償的働きにより、他の腎機能低下に伴う合併症の原因あるいは増悪因子の一つとなっている。
　このように種々の腎不全合併症を誘発する高リン血症は、骨折・骨痛などによる腎不全患者のQOL低下や、心血管系の石灰化に起因する心血管系疾患による腎不全患者の死亡の要因となっていると考えられている。このため、高リン血症は臨床においても非常に大きな問題となっている。
　現在、高リン血症の治療としては、消化管からのリン吸収を抑制する目的で、リン吸着剤、例えば沈降炭酸カルシウムに代表される種々のカルシウム塩製剤、塩酸セベラマーに代表されるポリマー、また、炭酸ランタンや水酸化アルミニウム、鉄製剤などの金属塩製剤が用いられている。しかしながらこれらの薬剤は、1日数グラムの投与が必要であることによる服薬コンプライアンスの悪さ、便秘・下痢などの消化器症状、血清カルシウム濃度の上昇や各種金属の蓄積など種々の問題を有しており、これらの点を改善した新規高リン血症治療薬の開発が求められている（例えば、非特許文献１を参照）。
　一方でリンの吸収と排泄には、消化管および腎尿細管の刷子縁膜上に存在するリン酸トランスポーターが関与していると考えられている。これまでにリン酸トランスポーターは多数報告されているが、中でも消化管におけるリン酸吸収においてはNPT-IIbが、腎におけるリン酸再吸収にはNPT-IIaが主な役割を果たしている。また、これらの分子は、ナトリウムとリン酸の共輸送体であることも報告されている。このことから、NPT-IIbの機能を阻害することにより、消化管からのリン吸収を抑制することが可能だと考えられる（例えば、非特許文献２を参照）。
　以上のことからNPT-IIb阻害剤は、臨床において現在用いられている種々のリン吸着剤に代わる、新たな作用機序の高リン血症治療薬として有望であることが示唆される。
　特許文献１には、NPT-IIb阻害作用を有する化合物として、一般式（Ａ）で示される化合物が開示され、具体的にはテトラヒドロベンゾチオフェン骨格を有する化合物も開示されているが、2位と3位の置換基が各々本発明化合物とは異なる。すなわち、3位の置換基がヒドラジノカルボニル基である点で、3位の置換基がフェニルカルバモイル基である本発明化合物とは明らかに異なる。さらに、2位の置換基はベンゾイルアミノ基であるが、このベンゼン環の置換基には本発明化合物のようなスルファモイル基は含まれない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Aは5～9員の不飽和複素環等、R5はアリール基等、R101とR102は一緒になって=Oを表す等、Zは以下の式(i)、式(ii)、又は式(iii)で示される化合物を表す。式中のその他の記号は当該公報を参照のこと。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　また、特許文献２及び３には、NPT-IIb阻害作用を有する化合物として、それぞれ、トリアゾール骨格及びキナゾリノン骨格を有する化合物が開示されているが、本発明化合物のようにテトラヒドロベンゾチオフェン骨格を有する化合物は開示されていない。
　特許文献４には、一般式（Ｂ）で示される化合物が開示されているが、本発明化合物のように、テトラヒドロベンゾチオフェン環の2位の置換基がスルファモイルベンゾイルアミノ基である化合物は開示されていない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、R2は任意に置換されたフェニルアミノ等、R3は任意に置換されたフェニル等、nは1等を表す。式中のその他の記号は当該公報を参照のこと。）
　特許文献５には、例えば式（Ｃ）等で示される化合物が開示されているが、テトラヒドロベンゾチオフェン環の3位の置換基であるカルバモイルの置換基としてシクロプロピルに代えてフェニルを有する化合物や、2位の置換基であるベンゾイルアミノ基のベンゼン環の置換基としてスルファモイル基を有する化合物は開示されていない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　特許文献６には、例えば式（Ｄ）等で示される化合物が、特許文献７には、例えば式（Ｅ）等で示される化合物、特許文献８には、例えば式（Ｆ）等で示される化合物が、各々開示されているが、いずれもテトラヒドロベンゾチオフェン環の2位の置換基であるベンゾイルアミノ基のベンゼン環の置換基としてスルファモイル基を有する化合物は開示されていない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　特許文献９には、例えば式（Ｇ）等で示される化合物が開示されているが、テトラヒドロベンゾチオフェン環の3位の置換基であるカルバモイルの置換基としてベンゼン環を有する化合物や、2位の置換基であるベンゾイルアミノ基のベンゼン環の置換基としてスルファモイル基を有する化合物は開示されていない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　特許文献１０には、例えば式（Ｈ）等で示される化合物が開示されているが、テトラヒドロベンゾチオフェン環の3位の置換基であるカルバモイルの置換基としてフェニルを有する化合物や、2位の置換基であるシクロブチルカルボニルアミノ基のシクロブチルに代えてスルファモイルフェニルを有する化合物は開示されていない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　特許文献１１には、一般式（Ｋ-a）で示される化合物が開示されているが、まず、テトラヒドロベンゾチオフェン骨格を含まない点で本発明化合物とは異なる。また、一般式（Ｋ-b）で示される化合物が開示されており、テトラヒドロベンゾチオフェン骨格を含み得るが、2位の置換基が置換カルバモイル基である点で、置換カルボニルアミノ基である本発明化合物とは異なるし、さらに3位の置換基がピロリジルカルボニルアミノ基である点でも、フェニルカルバモイル基である本発明化合物とは異なる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中、XはS又はO、R1は-NH(C1-C4アルキル)又は以下の基等、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 R2はC1-C10アルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、5乃至7員ヘテロアリール等、kは2～4の整数、R3は任意に置換されたフェニル等、nは0～4の整数を表す。式中のその他の記号は当該公報を参照のこと。）
　特許文献１２には、一般式（Ｌ）で示される化合物が開示されているが、まず、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン骨格を含む点でテトラヒドロベンゾチオフェン骨格を含む本発明化合物とは異なる。また、2位の置換基がフェニルアミノカルボニル基である化合物は具体的に開示されていない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、R2はアリールが任意に置換されたアリールアミノカルボニル等を表す。式中のその他の記号は当該公報を参照のこと。）
　特許文献１３には、式（Ｍ-a）又は式（Ｍ-b）で示される化合物が開示されているが、テトラヒドロベンゾチオフェン環の3位の置換基であるカルバモイルの置換基としてベンゼン環を有する化合物は開示されていない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　さらに、特許文献４～１３には、これらの化合物が、NPT-IIb阻害作用を有することや、高リン血症の予防または治療に使用することは、記載も示唆もされていない。
　加えて、データベース上知られている化合物として、式（Ｎ）、式（Ｏ）又は式（Ｐ）で示される化合物がある。式（Ｎ）又は式（Ｏ）で示される化合物は、テトラヒドロベンゾチオフェン環の3位の置換基であるカルバモイルの置換基としてベンゼン環を有していない。また、式（Ｐ）で示される化合物は、式（Ｉ）の化合物とは相違する。さらに、これらの化合物が、NPT-IIb阻害作用を有することや、高リン血症の予防または治療に使用できることは、記載も示唆もされていない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
国際公開第2004/085382号パンフレット 国際公開第2003/048134号パンフレット 特開2007-131532号公報 国際公開第2009/079373号パンフレット 国際公開第2007/009661号パンフレット 国際公開第2006/093518号パンフレット 国際公開第2006/044826号パンフレット 国際公開第2006/026619号パンフレット 国際公開第2005/033102号パンフレット 国際公開第2005/023818号パンフレット 国際公開第2009/087564号パンフレット 国際公開第2004/069149号パンフレット 米国特許出願公開2009/0163545号明細書
"KDIGO Clinical Guideline for the Diagnosis, Evaluation,Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease -Mineral and Bone Disorder(CKD-MBD)", Kidney International,76,Supplement 113(2009) Journal of the American Society of Nephrology,20:p2348-2358(2009)
　NPT-IIb阻害作用を有し、高リン血症の予防及び治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。
　本発明者らは、NPT-IIb阻害作用を有する化合物について鋭意検討した結果、本発明のテトラヒドロベンゾチオフェン化合物がNPT-IIb阻害作用を有する化合物として有用であることを見出し、本発明を完成した。
　即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 〔式中、
R1は、-O-低級アルキル、-低級アルキレン-フェニル、又は、-低級アルキレン-ピリジル（ここでフェニル又はピリジルは、カルボキシ又は保護されたカルボキシで置換されていてもよい）であり、
R2とR3は、同一又は異なって、H、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、含窒素飽和ヘテロ環、-低級アルキレン-アリール、又は、-低級アルキレン-ヘテロアリール（ここで、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び含窒素飽和ヘテロ環は置換されていてもよい）であり、
或いは、R2とR3は結合する窒素原子と一体となって、５乃至７員飽和環状アミノを形成していてもよい（ここで５乃至７員飽和環状アミノは、置換されていてもよい）、
R4は、同一又は異なって、ハロゲン、低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-NO2、又は式（ＩＩ）で示される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、R41とR42は、同一又は異なって、H、置換されていてもよい低級アルキル、或いは、R41とR42は結合する窒素原子と一体となって、５乃至７員飽和環状アミノを形成していてもよい）
nは、０～２である。
但し、N-(4-メトキシフェニル)-2-({3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキサミドを除く。〕
　また、本発明は、式（Ｉa）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉa）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 〔式中、
R1aは、-O-低級アルキル、-低級アルキレン-フェニル、又は、-低級アルキレン-ピリジル（ここでフェニル又はピリジルは、カルボキシ又は保護されたカルボキシで置換されていてもよい）であり、
R2aとR3aは、同一又は異なって、H、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ピリジル、-低級アルキレン-フェニル、又は、-低級アルキレン-ピリジル（ここで、シクロアルキル、フェニル又はピリジルは、カルボキシ又は保護されたカルボキシで置換されていてもよく、低級アルキルは-O-低級アルキル、-〔CH(-OH)〕m-H、カルボキシ又は保護されたカルボキシで置換されていてもよい）であり、
或いは、R2aとR3aは結合するN原子と一体となって、５乃至７員飽和環状アミノを形成していてもよい（ここで５乃至７員飽和環状アミノは、置換基を有していてもよい）、
R4aは、ハロゲン、低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-NO2、又は式（ＩＩa）で示される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、R41aとR42aは、同一又は異なって、H、置換されていてもよい低級アルキル、或いは、R41aとR42aは結合するN原子と一体となって、５乃至７員飽和環状アミノを形成していてもよい）
mは、１～５であり、
naは、０～２である。
但し、N-(4-メトキシフェニル)-2-({3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキサミドを除く。〕
　なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
　また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩或いは式（Ｉa）の化合物又はその塩を含有する高リン血症治療用医薬組成物に関する。なお、当該組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその塩或いは式（Ｉa）の化合物又はその塩を含有する高リン血症治療剤を包含する。
　また、本発明は、高リン血症治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩或いは式（Ｉa）の化合物又はその塩の使用、高リン血症治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩或いは式（Ｉa）の化合物又はその塩の使用、及び、高リン血症治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩或いは式（Ｉa）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩或いは式（Ｉa）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる高リン血症治療方法に関する。なお、「対象」とは、その予防又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
　なお、式（Ｉa）の化合物又はその塩は、式（Ｉ）の化合物又はその塩に包含される。従って、本明細書において、式（Ｉ）の化合物の説明は、式（Ｉa）の化合物の説明も包含する。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩、或いは、式（Ｉa）の化合物又はその塩は、NPT-IIb阻害作用を有し、高リン血症等の予防及び／又は治療剤として使用できる。
　「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチルである。また、別の態様としては、メチル、エチルである。さらに、別の態様としては、メチルである。
　「低級アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のC1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン等である。別の態様としては、C1-4アルキレンであり、さらに別の態様としては、エチレン又はプロピレンである。さらに別の態様としてはメチレンである。
　「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
　「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等である。別の態様としては、C3-8シクロアルキルであり、さらに別の態様としては、C3-6シクロアルキルであり、またさらに別の態様としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、また別の態様としては、シクロプロピル又はシクロヘキシルである。
　「アリール」とは、C6-14の単環～三環式芳香族炭化水素環基であり、C5-8シクロアルケンとその二重結合部位で縮合した環基を包含する。例えば、フェニル、ナフチル、5-テトラヒドロナフチル、4-インデニル、1-フルオレニル等である。別の態様としては、フェニルである。
　「ヘテロ環」とは、ｉ）酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１～４個含有する３～８員の、別の態様としては５～７員の単環ヘテロ環、並びに、ｉｉ）当該単環ヘテロ環が、単環へテロ環、ベンゼン環、C5-8シクロアルカン及びC5-8シクロアルケンからなる群より選択される１又は２個の環と縮環し形成される、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１～５個含有する二～三環式ヘテロ環、から選択される環基を意味する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。
　「ヘテロ環」として以下の態様が挙げられる。
（１）単環式飽和へテロ環基
（ａ）１～４個の窒素原子を含むもの、例えば、アゼパニル、ジアゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゾカニル等；
（ｂ）１～３個の窒素原子、ならびに１～２個の硫黄原子および／または１～２個の酸素原子を含むもの、例えば、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル等；
（ｃ）１～２個の硫黄原子を含むもの、例えば、テトラヒドロチオピラニル等；
（ｄ）１～２個の硫黄原子および１～２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキサチオラニル等；
（ｅ）１～２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル等；
（２）単環式不飽和へテロ環基
（ａ）１～４個の窒素原子を含むもの、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジ二ル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ジヒドロトリアジニル、アゼピニル等；
（ｂ）１～３個の窒素原子、ならびに１～２個の硫黄原子および／または１～２個の酸素原子を含むもの、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニル等；
（ｃ）１～２個の硫黄原子を含むもの、例えば、チエニル、チエピニル、ジヒドロジチオピラニル、ヒドロジチオニル等；
（ｄ）１～２個の硫黄原子および１～２個の酸素原子を含むもの、具体的には、ジヒドロオキサチオピラニル等；
（ｅ）１～２個の酸素原子を含むもの、例えば、フリル、ピラニル、オキセピニル、ジオキソリル等；
（３）縮合多環式飽和へテロ環基
（ａ）１～５個の窒素原子を含むもの、例えば、キヌクリジニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3-アザビシクロ[3.2.2]ノナニル等；
（ｂ）１～４個の窒素原子、ならびに１～３個の硫黄原子および／または１～３個の酸素原子を含むもの、例えば、トリチアジアザインデニル、ジオキソロイミダゾリジニル等；
（ｃ）１～３個の硫黄原子および／または１～３個の酸素原子を含むもの、例えば、2,6-ジオキサビシクロ[3.2.2]オクト-7-イル等；
（４）縮合多環式不飽和へテロ環基
（ａ）１～５個の窒素原子を含むもの、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒゾロベンゾイミダゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、アクリジニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロインダゾリル、ベンゾピリミジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル等；
（ｂ）１～４個の窒素原子、ならびに１～３個の硫黄原子および／または１～３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル等；
（ｃ）１～３個の硫黄原子を含むもの、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチオピラニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエニル等；
（ｄ）１～３個の硫黄原子および１～３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾオキサチオピラニル、フェノキサジニル等；
（ｅ）１～３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等；
など。
　「環状アミノ」とは、部分的に不飽和結合を有していてもよく、窒素、酸素、硫黄を含んでいてもよい３－８員環の環状アミンの１価基を意味する。具体的には、上記「ヘテロ環」で記載した（１）「単環式飽和へテロ環基」、（２）「単環式不飽和へテロ環基」の窒素原子が1価基を形成しているものが挙げられる。
　環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。
　飽和環状アミノとして、例えば、アジリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピラゾリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、アゼパン-1-イル、が挙げられ、不飽和環状アミノとして、例えば、ピロール-1-イル、イミダゾール-1-イル、ピラゾール-1-イル、ピロリン-1-イル、イミダゾリン-1-イル、1,2-ジヒドロピリミジン-1-イル、1,4-ジヒドロピリジン-1-イル、1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-1-イル、アゼピン-1-イルが挙げられる。
　R2とR3が結合する窒素原子と一体となって形成する５乃至７員飽和環状アミノの例としては、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、モルホリン-4-イル、又はアゼパン-1-イルが挙げられる。別の態様としては、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イルが挙げられる。また別の態様としては、ピペラジン-1-イル、モルホリン-4-イルが挙げられる。さらに別の態様としては、ピペラジン-1-イルが挙げられる。
　R41とR42が結合する窒素原子と一体となって形成する５乃至７員飽和環状アミノの例としては、ピロリジン-1-イル、モルホリン-4-イルが挙げられる。
　「ヘテロアリール」とは、上記の「ヘテロ環」の（２）のうち芳香環の環基、若しくは（４）のうち少なくとも一つの芳香環を構成要素に持つへテロ環基であり、例えば、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、フリル等の単環式ヘテロアリール、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル等の二環式ヘテロアリール、カルバゾリル、ジベンゾ[b,d]フラニル、ジベンゾ[b,d]チエニル等の三環式ヘテロアリールが挙げられる。
　R2とR3における「ヘテロアリール」の例としては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、ピラゾリルが挙げられる。別の態様としては、ピリジルが挙げられる。
　「含窒素飽和へテロ環」とは、上記の「ヘテロ環」の（１）（ａ）、（１）（ｂ）、（３）（ａ）、及び（３）（ｂ）等に記載した基のように、少なくとも１個の窒素原子を含み、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子をさらに含んでいてもよい単環式飽和へテロ環又は縮合多環式飽和へテロ環を意味する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。
　R2とR3における「含窒素飽和へテロ環」の例としては、アゼパニル、ジアゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゾカニルが挙げられる。別の態様としては、ピペリジルが挙げられる。
　「保護されたカルボキシ」基は、以下の基を包含しうる。
（１）エステル化されたカルボキシ基。具体的には、-CO-O-低級アルキル、-CO-O-低級アルケニル、-CO-O-低級アルキニル、-CO-O-低級アルキレン-O-低級アルキル、-CO-O-低級アルキレン‐アリール、-CO-O-低級アルキレン-O-アリール等が挙げられる。
（２）アミド化されたカルボキシ基、具体的には、-CO-NH2、-CO-NH-低級アルキル、-CO-N(低級アルキル)2、-CO-N(低級アルキル)-アリール、-CO-N(低級アルキル)-(低級アルキレン-アリール)、-CO-NH-低級アルキレン-OH、-CO-NH-低級アルキレン-CO2H等が挙げられる。
　別の態様としては、-CO-O-メチル、-CO-O-エチル、-CO-O-tert-ブチル等の-CO-O-低級アルキルが挙げられる。
　本明細書において、「置換されていてもよい」とは無置換、若しくは置換基を１～５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
　R2とR3における「低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び含窒素飽和ヘテロ環は置換されていてもよい」における置換基としては、例えば、ハロゲン；低級アルキル；ピリジル；カルボキシ；保護されたカルボキシ；１又は同一若しくは異なった２個の低級アルキルで置換されていてもよいアミノ；-O-低級アルキル；-〔CH(-OH)〕m-H；-OHが挙げられる。別の態様としては、カルボキシ；保護されたカルボキシが挙げられる。また別の態様としては、カルボキシが挙げられる。
　R2とR3が結合する窒素原子と一体となって形成する「５乃至７員飽和環状アミノ」、「ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、モルホリン-4-イル、又はアゼパン-1-イル」、又は「ピペラジン-1-イル」における置換基とは、例えば、ハロゲン；-OH；オキソ（=O）；-O-低級アルキル；シアノ；ニトロ；シクロアルキル；アリール；ヘテロ環;低級アルキレン-アリール；低級アルキレン－ヘテロ環；ハロゲン、-OH、-O-低級アルキル若しくはシアノで置換されていてもよい低級アルキル；カルボキシ；保護されたカルボキシ；-CO-低級アルキルが挙げられる。
　別の態様としては、低級アルキル;カルボキシ；保護されたカルボキシ；-CO-低級アルキル；アリールが挙げられる。また別の態様としては、低級アルキル；カルボキシ；-CO-低級アルキルが挙げられる。さらに別の態様としては、-CO-低級アルキルが挙げられる。
　R41又はR42における「置換されていてもよい低級アルキル」における置換基としては、-OHが挙げられる。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩のある態様を以下に示す。
（１－１）R1が、-O-低級アルキルである化合物又はその塩。別の態様として、R1が、-O-メチルである化合物又はその塩。
（１－２）R1が、-低級アルキレン-ピリジルである化合物又はその塩。別の態様として、R1が、ピリジン-4-イルメチルである化合物又はその塩。
（１－３）R1が、-低級アルキレン-（カルボキシ又は保護されたカルボキシで置換されたフェニル）である化合物又はその塩。別の態様として、R1が、-低級アルキレン-（カルボキシで置換されたフェニル）である化合物又はその塩。また別の態様として、R1が、2-(4-カルボキシフェニル)エチル又は3-(4-カルボキシフェニル)プロピルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R1が、2-(4-カルボキシフェニル)エチルである化合物又はその塩。またさらに別の態様として、R1が、3-(4-カルボキシフェニル)プロピルである化合物又はその塩。
（２－１）R2が、カルボキシ、保護されたカルボキシ、-OH、ピリジル、カルボキシフェニル、及びメトキシカルボニルフェニルからなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである化合物又はその塩。また別の態様として、R2が、カルボキシで置換されたC2-4アルキルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R2が、2-カルボキシエチル、3-カルボキシプロピル、4-カルボキシブチル、又は2-カルボキシプロパン-2-イルである化合物又はその塩。
（２－２）R2が、カルボキシ及び保護されたカルボキシからなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルである化合物又はその塩。また別の態様として、R2が、カルボキシで置換されたC3-6シクロアルキルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R2が、1-カルボキシシクロプロピル又は4-カルボキシシクロヘキシルである化合物又はその塩。
（２－３）R2が、カルボキシ、保護されたカルボキシ、及び-O-低級アルキルからなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである化合物又はその塩。また別の態様として、R2が、カルボキシで置換されたフェニルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R2が、4-カルボキシフェニルである化合物又はその塩。
（２－４）R2が、カルボキシ及び保護されたカルボキシからなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいピリジルである化合物又はその塩。
（２－５）R2が、2-カルボキシエチル、3-カルボキシプロピル、4-カルボキシブチル、2-カルボキシプロパン-2-イル、1-カルボキシシクロプロピル、4-カルボキシシクロヘキシル、又は4-カルボキシフェニルである化合物又はその塩。
（３－１）R3が、-O-低級アルキル、及び1又は同一若しくは異なった２個の低級アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである化合物又はその塩。別の態様として、R3が、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、2-メトキシエチル、又は2-(ジイソプロピルアミノ)エチルである化合物又はその塩。また別の態様として、R3がメチル、エチル、イソプロピル、又はn-プロピルである化合物又はその塩。
（３－２）R3が、シクロアルキルである化合物又はその塩。別の態様として、R3が、シクロプロピルである化合物又はその塩。
（３－３）R3が、低級アルキルで置換されたピペリジン-4-イルである化合物又はその塩。別の態様として、R3が、1-(イソプロピル)ピペリジン-4-イルである化合物又はその塩。
（３－４）R3が、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、又はシクロプロピルである化合物又はその塩。
（４－１）nが0である化合物又はその塩。
（４－２）nが１であり、R4が、ハロゲン、メチル、-OH、-O-メチル、-NO2、2-ヒドロキシエチルアミノ、ピロリジン-1-イル、又はモルホリン-4-イルである化合物又はその塩。
（５－１）R2とR3が結合する窒素原子と一体となって、低級アルキル、カルボキシ、保護されたカルボキシ、-CO-低級アルキル、及びフェニルからなる群から選択される置換基でそれぞれ１個以上置換されていてもよい、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、又はモルホリン4-イルである化合物又はその塩。
（５－２）R2とR3が結合する窒素原子と一体となって、4-アセチルピペラジン-1-イルである化合物又はその塩。
（５－３）R2とR3が結合する窒素原子と一体となって、モルホリン-4-イルである化合物又はその塩。
（５－４）R2とR3が結合する窒素原子と一体となって、カルボキシ及び保護されたカルボキシからなる群より選択される置換基で１個以上置換されていてもよい、ピペリジン-1-イルである化合物又はその塩。
（６）上記（１－１）～（５－４）に記載の基のうち二以上の組み合わせである化合物又はその塩。
　本発明には、上記（６）に記載したような、上記（１－１）～（５－４）に記載の基のうち一又は二以上の組み合わせである化合物又はその塩が包含されるが、その具体例を含めて以下の態様も挙げられる。
（７）nが０である化合物又はその塩。
（８）R1が、-低級アルキレン-（カルボキシ又は保護されたカルボキシで置換されたフェニル）である、（７）の化合物又はその塩。
（９）R1が、-低級アルキレン-（カルボキシで置換されたフェニル）である、（８）の化合物又はその塩。
（１０）R2が、カルボキシでそれぞれ置換された、低級アルキル、シクロアルキル、又はフェニルである、（９）の化合物又はその塩。
（１１）R3が、低級アルキル又はシクロアルキルである、（１０）の化合物又はその塩。
（１２）R2とR3が、結合する窒素原子と一体となって、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、モルホリン-4-イル、又はアゼパン-1-イル（これらは置換されていてもよい）である、（９）の化合物又はその塩。
（１３）R2とR3が、結合する窒素原子と一体となって、置換されていてもよいピペラジン-1-イルである、（１２）の化合物又はその塩。
　本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。
4-{2-[4-({[2-({3-[(4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸、
4-{2-[4-({[2-({3-[(4-カルボキシシクロヘキシル)(シクロプロピル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸、
4-{2-[4-({[2-({3-[(3-カルボキシプロピル)(シクロプロピル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸、
4-{2-[4-({[2-({3-[(1-カルボキシシクロプロピル)(エチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸、
4-{2-[4-({[2-({3-[(1-カルボキシシクロプロピル)(イソプロピル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸、
4-{[(3-{[3-({4-[2-(4-カルボキシフェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}フェニル)スルホニル](エチル)アミノ}安息香酸、
4-{3-[4-({[2-({3-[(4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]プロピル}安息香酸、
4-{2-[4-({[2-({3-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸、
4-{2-[4-({[2-({3-[(4-カルボキシブチル)(シクロプロピル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸、
4-{3-[4-({[2-({3-[(4-カルボキシシクロヘキシル)(プロピル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]プロピル}安息香酸、
又は、これらの塩。
　式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻　分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
　また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
（製造法）
　式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
　また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
　以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、式（Ｉ）の化合物の製造法は以下に示した例には限定されない。
（第一製法）
その１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 その２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　式（Ｉ）の化合物は、化合物（1-1a）と化合物（1-1b）とのアミド化反応、又は、化合物（1-2a）と化合物（1-2b）とのスルホンアミド化反応により得ることができる。
　この反応では、化合物（1-1a）と化合物（1-1b）、又は、化合物（1-2a）と化合物（1-2b）、とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-２０℃～１２０℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、アセトニトリル、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDCI)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（HATU）、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（TBTU）、ブロモ(トリピロリジン-1-イル)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、1,1'-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド、塩化ホスホリル、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,1'-カルボニルビスイミダゾール(CDI)、N,N'-ジスクシンイミジルカルボナート、Bop試薬（アルドリッチ社(Aldrich)、米国）、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(HBTU)、オキシ塩化リン、三塩化リン、トリフェニルホスフィン／N-ブロモスクシンイミド等が挙げられるが、これらに限定されるものではなく、また、縮合剤を担持したポリスチレン樹脂、例えばPS-カルボジイミド（PS-Carbodiimide）（バイオタージ社（Biotage AB）、スウェーデン）を用いることもできる。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いることが反応に好ましい場合がある。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、マイクロウェーブ反応装置（Biotage社）を用いると反応が円滑に進行する場合がある。場合によっては、反応終了後の過剰なアミンを除去する目的でイソシアナートを担持したポリスチレン樹脂、例えばPS-イソシアナート（PS-Isocyanate)（バイオタージ社、スウェーデン）等を用いることもでき、また、反応終了後の過剰なカルボン酸、前述の添加剤を除去する目的で４級アンモニウム塩を担持したポリスチレン樹脂、例えばMP-カルボナート（MP-Carbonate）（バイオタージ社、スウェーデン）等を用いることもできる。
　また、化合物（1-1b）のカルボン酸又は化合物（1-2a）のスルホン酸を、反応性誘導体へ変換した後にアミンと反応させる方法も用いることができる。反応性誘導体は、例えば、カルボン酸又はスルホン酸をオキサリルクロリド、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得た酸ハロゲン化物の他、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。例えば、化合物（1-2a）の反応性誘導体として化合物（1-2a-1）が挙げられ、この化合物（1-2a-1）と化合物（1-2b）とのスルホンアミド化反応により本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。
　また、反応性誘導体（1-2a-1）は後述の（原料合成２）に示すようにスルホン酸(1-2a)を経由しなくとも導くことができる。
　これらの工程は、前記の「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」に記載のアシル化、スルホニル化の条件や、S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年、及び、日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)等に記載の方法を参照することができる。
（第二製法）
その１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 その２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （式中、L2は脱離基を示す。以下同じ。）
　上記「その１」において、式（Ｉ）の化合物の内、R3が、低級アルキル、シクロアルキル、含窒素飽和ヘテロ環、-低級アルキレン-アリール、又は、-低級アルキレン-ヘテロアリール（ここで、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び含窒素飽和ヘテロ環は置換されていてもよい）である化合物は、化合物（2-1a）と化合物（2-1b）とのアミンのアルキル化反応により得ることができる。
　上記「その２」において式（Ｉ）の化合物の内、R2が、低級アルキル、シクロアルキル、含窒素飽和ヘテロ環、-低級アルキレン-アリール、又は、-低級アルキレン-ヘテロアリール（ここで、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び含窒素飽和ヘテロ環は置換されていてもよい）である化合物は、化合物（2-2a）と化合物（2-2b）とのアミンのアルキル化反応により得ることができる。
　ここで、脱離基の例には、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基等が含まれる。
　この反応では、化合物（2-1a）と化合物（2-1b）、又は化合物（2-2a）と化合物（2-2b）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは０℃から８０℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
　これらの工程は、前記「Organic Functional Group Preparations」、「実験化学講座(第5版)」14巻等に記載の方法を参照することができる。
（第三製法）
その１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 その２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （式中、A1はフェニレン又はピリジンジイル、A2は低級アルキレン、シクロアルカンジイル、フェニレン又はピリジンジイル、ｋは１～６、RaとRbは同一又は異なって低級アルキルである。）
　式（Ｉ）の化合物の内、一般式（Ｉ-1b）または一般式（Ｉ-2b）表される化合物は、各々、一般式（Ｉ-1a）または一般式（Ｉ-2a）で表される化合物の加水分解により製造することができる。ここで、加水分解反応は、前記「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照して実施することができる。
　さらに、種々の官能基、例えばカルボキシル基、アミド基、ヒドロキシル基、アルキルアミノ基等を有する本発明化合物（Ｉ）は、以上のように製造された本発明化合物（Ｉ）から、公知のアルキル化、アシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解、脱保護、ハロゲン化等の当業者が通常採用しうる工程（前記「実験科学講座（第５版）」、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」等を参照）を任意に組み合わせることにより製造することもできる。また、これらの当業者が通常採用しうる工程は、製造中間体に対しても適用することができる。
（原料合成１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　Step1-1で示される工程は、化合物（3-1）と化合物（3-2）を用いたエステル化反応により、各々、化合物（3-3）を得る工程である。エステル化反応は、前記「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照して実施することができる。
　Step1-2、Step1-3およびStep1-4で示される工程は、各々、化合物（3-3）と化合物（3-4）、化合物（3-3）と化合物（3-6）、および、化合物（3-3）と化合物（3-8）を用いたスルホンアミド化反応により、各々、化合物（3-5）、化合物（3-7）および化合物（3-9）を得る工程である。スルホンアミド化反応は、第一製法のその２を参照して実施することができる。
　Step1-5およびStep1-6で示される工程は、各々、化合物（3-5）と化合物（２－1b）、化合物（3-7）と化合物（２－2b）を用いたアミンのアルキル化反応により、化合物（3-9）を得る工程である。アミンのアルキル化反応は、第二製法を参照して実施することができる。
　Step1-7で示される工程は、化合物（3-9）を脱保護して、化合物(1-1b)を得る工程である。本工程の脱保護は当業者が通常用いる脱保護の条件を適用することができる。例えば、前記の「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」、p573-575等を参照して実施することができる。また、第三製法を参照して加水分解により実施することができる。
　Step1-8で示される工程は、化合物（3-10）と化合物（3-11）を用いたスルホンアミド化反応により、化合物（1-1b）を得る工程である。スルホンアミド化反応は、第一製法のその２を参照して実施することができる。
（原料合成２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　Step2-1で示される工程は、化合物（4-1）と化合物（4-2）を用いたアミド化反応により、化合物（4-3）を得る工程である。アミド化反応は、第一製法のその１を参照して実施することができる。
　Step2-2で示される工程は、ゲワルド（Gewald）反応により、化合物（4-3）と化合物（4-4）との反応によりゲワルド（Gewald）反応の中間体である化合物（4-5）を得る工程である。更に、Step2-3で示される工程は、化合物（4-5）と硫黄との反応により、チオフェン誘導体である化合物（1-1a）を得る工程である。この反応では、化合物（4-3）と化合物（4-4）の混合物、又は、化合物（4-5）と硫黄の混合物を、それぞれ、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、室温～加熱下で、通常0.1時間～5日間撹拌することによって行なわれる。尚、Step2-2及びStep2-3は同時に実施することも可能である。すなわち化合物(4-3)、化合物(4-4)、及び硫黄の混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、室温～加熱下で、通常0.1時間～5日間撹拌することによって行うことも可能である。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、特に限定はされないが、モルホリン等の有機塩基が挙げられる。これらの工程は、McKibben,B.P., et al., Tetrahedron Lett., 40:5471, (1999)等に記載の方法を参照することができる。
　Step2-4で示される工程は、化合物（1-1a）と化合物（4-6）を用いたアミド化反応により、化合物（1-2a-1）を得る工程である。アミド化反応は、第一製法のその１を参照して実施することができる。
　なお、化合物（2-1a）又は化合物（2-2a）は、それぞれ、化合物（1-2a-1）と化合物（3-4）、又は、化合物（1-2a-1）と化合物化合物（3-6）を用いたスルホンアミド化反応により得られる。スルホンアミド化反応は、第一製法のその２を参照して実施することができる。
（原料合成３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 （式中、Rcは、R2又はR2においてアリール又はシクロアルキル上に許容される置換基を示し、Bocはtert-ブチル-O-CO-を示す。）
　Step3-1で示される工程は、化合物（5-1）と化合物（5-2）のアミンのアルキル化反応により、化合物（1-2b-1）を得る工程である。アミンのアルキル化反応は、第二製法を参照して実施することができる。
　Step3-2で示される工程は、化合物（5-3）と化合物（5-2）の還元的アミノ化反応により、化合物（1-2b-2）を得る工程である。還元的アミノ化反応は、A. R. Katritzky及びR. J. K. Taylor著、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations II」、第2巻、Elsevier Pergamon、2005年や前記「実験化学講座(第5版)」等を参照して実施することができる。
　Step3-3で示される工程は、化合物（5-4）の還元的アミノ化とそれに連続したＢｏｃ化反応により、化合物（5-5）を得る工程である。Ｂｏｃ化反応は、前記「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照して実施することができる。
　Step3-4で示される工程は、化合物（5-5）のＢｏｃを脱離させることにより化合物（1-2b-3）を得る工程である。Ｂｏｃの脱離は前記「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照して実施することができる。
（原料合成４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 （式中、Zは保護されたカルボキシ基を意味する。）
　Step4-1で示される工程は、化合物（6-1）と化合物（6-2）とのホーナー・ワズワース・エモンズ（Horner-Wadsworth-Emmons）反応により化合物（6-3）を得る反応である。この反応では、化合物（6-1）と化合物（6-2）との混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、冷却下から加熱還流下、好ましくは０℃から８０℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例としては、ナトリウムメトキシド、カリウム-tert-ブトキシド、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。これらの工程は、W. S. Wadsworth, Jr., W. D. Emmons著、Journal of American Chemical Society, 1961,83:1733等に記載の方法を参照することができる。
　Step4-2で示される工程は、化合物（6-3）の水素添加反応により化合物（6-4）を得る反応である。水素添加反応は、M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph :188)」、ACS、1996年、前記「実験化学講座(第5版)」19巻(2005年)等に記載の方法を参照することができる。
　Step4-3で示される工程は、化合物（6-5）と化合物（6-6）とのクライゼン－シュミット（Claisen-Schmidt）反応により化合物(6-7)を得る反応である。クライゼン－シュミット（Claisen-Schmidt）反応は、J. March著、「Advanced Organic Chemistry, 4th ed 」Wiley Interscience、1992年等に記載の方法を参照することができる。
　Step4-4で示される工程は、化合物（6-7）の水素添加反応により化合物（6-8）を得る反応である。水素添加反応は、C. W. Jefford著、 Tetrahedron Letter, 1994, 35:4759等に記載の方法を参照することができる。
　式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
　単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
　各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
　式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例１：ラットNPT-IIb発現細胞の33Pリン酸取り込み抑制作用
ラットNPT-IIb発現細胞の作成
　ラット小腸cDNAライブラリをテンプレートにして、定法に従いPCRによってラットNPT-IIb ORFをp3 × FLAG-CMV-10にクローニングした。次に、クローニングしたラットNPT-IIb発現plasmidを293細胞にトランスフェクションし、G418を用いてラットNPT-IIb安定発現細胞株の取得を行った。
ラットNPT-IIb発現細胞へのリン酸取り込み抑制評価系
　ラットNPT-IIb発現細胞を96 ウェルプレートにまき、オーバーナイトインキュベートした。培地を抜きとりバッファーA (137mM N-methyl-D-glucamine, 5.4mM KCl, 2.8mM CaCl2, 1.2mM MgCl2, 10mM HEPES (HClで pH7.4に調整))で洗浄した後、バッファーB (137mM NaCl, 5.4mM KCl, 2.8mM CaCl2, 1.2mM MgCl2, 0.1mM KH2PO4, 10mM HEPES (KOHで pH7.4に調整))を添加した。次に評価濃度の10倍濃度の化合物を、バッファーBで希釈して準備し添加した。CO2インキュベーターにてインキュベートの後、50 μCi/mLの33Pを含むバッファーBを添加し、再度CO2インキュベーターにてインキュベートした。反応後にバッファーを抜き取り、バッファーC (137mM NaCl, 10mM Tris/HCl pH7.2)で洗浄の後、マイクロシンチ-20を添加し、トップカウントにて33P取り込みを測定した。阻害率は以下の式にて求めた。
阻害率（％）＝（１－（薬物処理ウェルの33P取り込み）／（DMSO添加ウェルの33P取り込み）） × １００
　いくつかの式（Ｉ）の化合物について、薬効評価濃度1 μMにおけるラットNPT-IIb阻害作用を表１に示す。ただし、Exは後記実施例番号を示す(以下同様。）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
試験例２：32Pリン酸経口負荷ラットの血中放射活性上昇抑制作用（リン酸吸収阻害作用）
　Wistar系雄性ラット（6-7週齢）を24時間絶食させたのち実験動物として用いた。化合物は0.6 mg/mLの濃度となるように溶媒に懸濁あるいは溶解して使用した。動物に化合物を3 mg/kgの用量で化合物投与群の動物に強制経口投与した。標準群の動物には化合物を含まない溶媒を5 mL/kgの用量で投与した。化合物投与あるいは溶媒投与5分後に32P含有リン酸水（8.3 mM NaH2PO4）を7.2 mL/kgの用量で経口投与し、15分および30分後に眼窩静脈叢より採血して血清を採取した。血清0.1 mL中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。測定値からAUC0-30minを算出しリン酸吸収カウントとした。得られた算出値からリン酸吸収阻害率を以下の式にて求めた。
リン酸吸収阻害率（％）＝（１－化合物投与群リン酸吸収カウント／標準群リン酸吸収カウント） × １００
　その結果、いくつかの式（Ｉ）の化合物が腸管からのリン酸吸収阻害作用を有することを確認した。いくつかの式（Ｉ）の化合物について3 mg/kgの薬効評価用量におけるリン酸吸収阻害率を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
　上記試験の結果、いくつかの式（Ｉ）の化合物において、NPT-IIb阻害作用、及び、腸管からのリン酸吸収阻害作用が確認された。従って、式（Ｉ）の化合物は、高リン血症等の治療等に使用できる。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
　通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001～100 mg/kg、好ましくは0.1～30 mg/kg、更に好ましくは0.1～10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回～回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001～10 mg/kgが適当で、1日1回～複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001～100 mg/kgを1日1回～複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
　式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
　以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例にそれぞれ示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
　また、実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。Pr：製造例番号、Ex：実施例番号、Structure：構造式、Syn：製造法（数字は、当該実施例化合物がその実施例番号の化合物と同様の製造法で製造されたことを示す。）、Data：物理化学データ、ESI+:質量分析におけるm/z値(イオン化法ESI、断りのない場合(M+H)+)、ESI-:質量分析におけるm/z値(イオン化法ESI、断りのない場合(M-H)-)、EI:質量分析におけるm/z値(イオン化法EI、断りのない場合(M)+を表す)、FAB+:質量分析におけるm/z値(イオン化法FAB、断りのない場合(M+H)+)、FAB-：質量分析におけるm/z値(イオン化法FAB、断りのない場合(M-H) -)、APCI+：質量分析におけるm/z値(イオン化法APCI、断りのない場合(M+H)+)、APCI/ESI+：質量分析におけるm/z値(イオン化法APCIとESIを同時に行う、断りのない場合(M+H)+)、APCI/ESI-：質量分析におけるm/z値(イオン化法APCIとESIを同時に行う、断りのない場合(M-H)-)、CI+: 質量分析におけるm/z値(イオン化法CI、断りのない場合(M+H)+)、NMR：DMSO-d6中の1H NMRにおけるピークのδ (ppm)、s：一重線（スペクトル）、d：二重線（スペクトル）、t：三重線（スペクトル）、q：四重線（スペクトル）、br：幅広線（スペクトル）（例：br s）、m.p.:融点。
　構造式中のHClはその化合物が塩酸塩として単離されたことを示す。
　また、便宜上、濃度mol/LをMとして表す。例えば、1M 水酸化ナトリウム水溶液は1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液であることを意味する。
製造例１
（１）(4-ニトロベンジル)ホスホン酸ジエチル50.3g及びメタノール500mLの混合物に氷冷下にてナトリウムメチラートのメタノール溶液(ca.5mol/L、73.7mL)を滴下し、氷冷下30分撹拌した。反応混合物に氷冷下にて4-ホルミル安息香酸メチル30.6g及びメタノール300mLの混合物を1時間かけて滴下し、滴下後室温で15時間撹拌した。析出物をろ取し4-[(E)-2-(4-ニトロフェニル)ビニル]安息香酸メチル48.8gを黄白色固体として得た。EI: 283
（２）4-[(E)-2-(4-ニトロフェニル)ビニル]安息香酸メチル48.8g、THF 600 mL及びN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）200mLの混合物に10%パラジウム／炭素(wetted with 55% H2O) 10.0gを加え、水素雰囲気下（1気圧）、室温で8時間撹拌した。反応容器内をアルゴンで置換した後、不溶物をセライト層にて濾過して取り除いた。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に水1000mLを加え室温で30分撹拌した。析出物をろ取し、4-[2-(4-アミノフェニル)エチル]安息香酸メチル 43.3gを白色固体として得た。
製造例２
（１）1-(4-ニトロフェニル)エタノン16.5g、4-ホルミル安息香酸メチル16.4g及びエタノール100mLの混合物にピペリジン4.0mLを室温にて滴下し、加熱還流下8時間撹拌した。析出物をろ取し、ベージュ色固体24.6gを粗生成物として得た。粗生成物をエタノール100mLに懸濁させ、加熱還流下6時間撹拌した。析出物をろ取し4-[3-(4-ニトロフェニル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]安息香酸メチル24.0gをベージュ色固体として得た。ESI+: 312
（２）アルゴン雰囲気下、4-[3-(4-ニトロフェニル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]安息香酸メチル5.0g及びメタノール150mLの混合物に氷冷下、濃硫酸5.0mLを滴下した。アルゴン雰囲気下、氷冷下反応混合物にパラジウム／炭素を加えた。室温にて水素（3atm）に置換した後、室温にて24時間撹拌した。不溶物をセライト層にて濾過して取り除いた後、ろ液を減圧下濃縮した。氷冷下残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製しピンク色オイルとして4-[3-(4-アミノフェニル)プロピル]安息香酸メチル2.9gを得た。
製造例３
　4-[2-(4-アミノフェニル)エチル]安息香酸メチル43.9g、シアノ酢酸22.3g及びDMF150mLの混合物に、氷冷下EDCI・塩酸塩49.5gを室温にて加えた。室温にて24時間攪拌した後、反応混合物に水450mLを室温にて加えた。30分間室温にて激しく攪拌した後、析出物を濾取し白色固体4-(2-{4-[(シアノアセチル)アミノ]フェニル}エチル)安息香酸メチル54.2gを得た。
製造例４
　4-[3-(4-アミノフェニル)プロピル]安息香酸メチル16.0g、シアノ酢酸7.70g及びDMF50mLの混合物に、氷冷下EDCI・塩酸塩17.1gを加えた。室温にて18時間攪拌した後、反応混合物に水200mLを室温にて加えた。30分間室温にて激しく攪拌した後、析出物を濾取しベージュ色固体として4-(3-{4-[(シアノアセチル)アミノ]フェニル}プロピル)安息香酸メチル19.3gを得た。
製造例５
（１）4-(2-{4-[(シアノアセチル)アミノ]フェニル}エチル)安息香酸メチル54.0g、シクロヘキサノン50.0mL及びトルエン300mLの混合物に室温にてモルホリン15.0mLを滴下した。反応装置にDean-Stark型脱水管を取り付け、反応混合物を１２０℃にて3時間撹拌した。続いて反応混合物を加熱還流下、更に1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル200mLを更に加え14時間撹拌した。析出した固体をろ取し、ベージュ色固体4-[2-(4-{[シアノ(シクロヘキシリデン)アセチル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸メチル53.2gを得た。ESI+: 403
（２）4-[2-(4-{[シアノ(シクロヘキシリデン)アセチル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸メチル53.2g、硫黄4.5g及びDMF80mLの混合物に室温にてモルホリン12.0mLを滴下した。反応混合物を５０℃にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣にイソプロパノールを加え懸濁化した。析出した固体をろ取しベージュ色固体4-[2-(4-{[(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸メチル43.1g得た。
製造例６
　氷冷下、4-[2-(4-{[(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸メチル43.0 g、トリエチルアミン14.0mL及びジクロロメタン 430mLの混合物を塩化3-(クロロスルホニル)ベンゾイル24.8g及びジクロロメタン215ｍLの混合物の中に滴下し、氷冷下にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をエタノールで洗浄し、4-[2-(4-{[(2-{[3-(クロロスルホニル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸メチル59.5gを黄色固体として得た。
製造例７
（１）4-(3-{4-[(シアノアセチル)アミノ]フェニル}プロピル)安息香酸メチル19.3g、シクロヘキサノン18mL及びトルエン100mLの混合物に室温にてモルホリン5.0mLを滴下した。反応装置にDean-Stark型脱水管を取り付け、反応混合物を加熱還流下、8時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-クロロホルム及び酢酸エチル-クロロホルム）にて精製し赤褐色アモルファス状物質4-[3-(4-{[シアノ(シクロヘキシリデン)アセチル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸メチルを粗生成物として得た。ESI+:417
（２）（１）で得られた粗生成物4-[3-(4-{[シアノ(シクロヘキシリデン)アセチル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸メチル、硫黄2.0g、モルホリン5.0mL及びDMF10mLの混合物を５０℃で1時間撹拌した。反応液を放冷した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-クロロホルム）にて精製し、赤褐色アモルファス状物質として4-[3-(4-{[(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸メチル21.7gを得た。
製造例８
　4-[3-(4-{[(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸メチル 3.34g、トリエチルアミン 2.2mL及びジクロロメタン 40mLの混合物に氷冷下、3-(クロロスルホニル)ベンゾイルクロリド 2.2g及びジクロロメタン 10mLの混合物を加え、室温にて7時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をエタノールに懸濁させた。析出物を濾取し4-[3-(4-{[(2-{[3-(クロロスルホニル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸メチル 1.42gを黄色固体として得た。
製造例９
　シクロプロピルアミン3.35g、酢酸1.0mL、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム9.34g及び1,2-ジクロロエタン30mLの混合物に4-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル5.00gを室温にて滴下した。室温にて14時間撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した。反応混合物にクロロホルムを加え抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア水-メタノール-クロロホルム）で精製し4-(シクロプロピルアミン)シクロヘキサンカルボン酸エチル5.62gを無色油状物質として得た。
製造例１０
　trans-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸 25.6 gをメタノール 150 mLに懸濁させ、氷冷下にて塩化チオニル 15.7 mLを滴下した。室温で5時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させた。析出物をろ取し、trans-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩34.4gを白色固体として得た。
製造例１１
（１）trans-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル 塩酸塩1.30g、酢酸ナトリウム1.65g、アセトン5.2mL、酢酸1.3mL及び1,2-ジクロロエタン13mLの混合物を室温にて30分撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム4.28gを加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム4.64g、水10mLを加え、室温にて1時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）にて精製し、無色油状物を得た。得られた油状物にジ-tert-ブチルジカルボナート2.93g及び1,4-ジオキサン13mLを加え、室温にて２時間撹拌した後、６０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチル1.46 gを無色油状物として得た。ESI+: 300
（２）trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチル1.8g及び酢酸エチル20mLの混合物に4.0M塩化水素/酢酸エチル溶液20mLを加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、trans-4-(イソプロピルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル 塩酸塩1.18gを無色固体として得た。
製造例１２
　3-(ブロモメチル)安息香酸メチル2.00g、イソプロピルアミン1.55g及びDMF 10mLの混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）にて精製し、3-[(イソプロピルアミノ)メチル]安息香酸メチル1.20gを無色固体として得た。
製造例１３
　塩化3-(クロロスルホニル)ベンゾイル23.9g、ピリジン7.9mL及びジクロロメタン 100mLの混合物に、氷冷下、2-(トリメチルシリル)エタノール14mLを滴下し、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加えクロロホルムにて抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、2-(トリメチルシリル)エチル 3-(クロロスルホニル)ベンゾエート29.4gを無色固体として得た。
製造例１４
　trans-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル 塩酸塩604mg、トリエチルアミン0.90mL及びジクロロメタン10mLの混合物を室温にて３０分撹拌し、ピリジン10mL及び2-(トリメチルシリル)エチル 3-(クロロスルホニル)ベンゾエート1.00gを順次加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、2-(トリメチルシリル)エチル 3-{[trans-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]スルファモイル}ベンゾエート1.27gを無色油状物として得た。
製造例１５
　2-(トリメチルシリル)エチル 3-{[trans-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]スルファモイル}ベンゾエート450mg、ヨウ化エチル0.15mL、炭酸カリウム422mg及びDMF 4.5mLの混合物を６５℃にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、無色油状物を得た。得られた油状物にテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)のTHF溶液（1.0M、2.0mL）及びTHF4.5mLを加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に0.2Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を0.2Ｍ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、3-{エチル[trans-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]スルファモイル}安息香酸355mgを無色固体として得た。
製造例１６
　2-(トリメチルシリル)エチル 3-{[trans-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]スルホニル}ベンゾエート1.00g及びDMF 10mLの混合物に、室温にて2-ブロモエチルメチルエーテル0.63g及び炭酸カリウム0.94 gを加え、６０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣及びTHF 10 mLの混合物に、TBAF のTHF溶液（1.0M 、4.0mL）を加え、室温で3時間攪拌した。更にTBAFのTHF溶液（1.0M 、2.0mL）を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、0.2M 塩酸、水、及び飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、3-{[trans-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル](2-メトキシエチル)スルファモイル}安息香酸915 mgを無色非晶性固体として得た。
製造例１７
（１）trans-4-(イソプロピルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル 塩酸塩734mg、トリエチルアミン0.90 mL及びジクロロメタン10 mLの混合物を室温にて３０分撹拌し、ピリジン10mL及び2-(トリメチルシリル)エチル 3-(クロロスルホニル)ベンゾエート1.00gを順次加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にクエン酸水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、2-(トリメチルシリル)エチル 3-{イソプロピル[trans-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]スルファモイル}ベンゾエート311 mgを淡黄色固体として得た。ESI+: 484
（２）2-(トリメチルシリル)エチル 3-{イソプロピル[trans-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]スルファモイル}ベンゾエート305mg、TBAFのTHF溶液（1.0M、1.0mL）及びTHF 3.0mLの混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物に0.2Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を0.2Ｍ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、3-{イソプロピル[trans-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]スルファモイル}安息香酸240mgを無色固体として得た。
製造例１８
（１）2-(トリメチルシリル)エチル 3-(クロロスルホニル)ベンゾエート2.00g、シクロプロピルアミン1.2mL及びピリジン20mLの混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を１.0Ｍ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、2-(トリメチルシリル)エチル 3-(シクロプロピルスルファモイル)ベンゾエート2.12 gを淡黄色油状物として得た。EI: 341
（２）2-(トリメチルシリル)エチル 3-(シクロプロピルスルファモイル)ベンゾエート2.12g、4-ブロモ酪酸エチル1.45g、炭酸カリウム2.57g及びDMF 21mLの混合物を８０℃にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、2-(トリメチルシリル)エチル 3-[シクロプロピル(4-エトキシ-4-オキソブチル)スルファモイル]ベンゾエート2.48gを無色油状物として得た。ESI+: 456
（３）2-(トリメチルシリル)エチル 3-[シクロプロピル(4-エトキシ-4-オキソブチル)スルファモイル]ベンゾエート2.48g、TBAFのTHF溶液（1.0M、10mL）及びTHF 25mLの混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物に0.2Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を0.2Ｍ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、3-[シクロプロピル(4-エトキシ-4-オキソブチル)スルファモイル]安息香酸1.87gを無色固体として得た。
製造例１９
（１）1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸エチル 塩酸塩774mg、トリエチルアミン1.4mL及びジクロロメタン15mLの混合物を室温にて３０分撹拌し、ピリジン15mL及び2-(トリメチルシリル)エチル 3-(クロロスルホニル)ベンゾエート1.50gを順次加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、2-(トリメチルシリル)エチル 3-{[1-(エトキシカルボニル)シクロプロピル]スルファモイル}ベンゾエート1.80gを無色油状物として得た。
（２）2-(トリメチルシリル)エチル 3-{[1-(エトキシカルボニル)シクロプロピル]スルファモイル}ベンゾエート450mg、ヨウ化プロピル0.22mL、炭酸カリウム451mg及びDMF 4.5mLの混合物を６５℃にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルにて抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し淡黄色油状物を得た。得られた油状物にTBAFのTHF溶液（1.0M、2.0mL）及びTHF 4.5mLを加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に0.2Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を0.2Ｍ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し3-{[1-(エトキシカルボニル)シクロプロピル](イソプロピル)スルファモイル}安息香酸319mgを無色油状物として得た。
製造例２０
　3-(クロロスルホニル)安息香酸2.00g、4-アミノ安息香酸メチル 1.37g及びピリジン20mLの混合物を室温にて終夜撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）にて精製し、3-{[4-(メトキシカルボニル)フェニル]スルファモイル}安息香酸665mgを桃色固体として得た。
製造例２１
（１）2-(トリメチルシリル)エチル 3-(クロロスルホニル)ベンゾエート1.50g、4-(メチルアミノ)安息香酸メチル772mg及びピリジン15mLの混合物を室温にて終夜撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、2-(トリメチルシリル)エチル3-{[4-(メトキシカルボニル)フェニル](メチル)スルファモイル}ベンゾエート1.54gを無色油状物として得た。ESI+: 450
（２）2-(トリメチルシリル)エチル3-{[4-(メトキシカルボニル)フェニル](メチル)スルファモイル}ベンゾエート1.5 g、TBAFのTHF溶液（1.0M、7.0mL）及びTHF 15mLの混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物に0.2Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を0.2Ｍ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、3-{[4-(メトキシカルボニル)フェニル](メチル)スルファモイル}安息香酸1.11gを無色固体として得た。
製造例２２
　2-(トリメチルシリル)エチル 3-(クロロスルホニル)ベンゾエート 1.04g及びピリジン10mLの混合物に4-アミノ安息香酸メチル 512mgを加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンッ酢酸エチル）により精製し、2-(トリメチルシリル)エチル3-{[4-(メトキシカルボニル)フェニル]スルファモイル}ベンゾエート 1.25gを白色固体として得た。
製造例２３
　2-(トリメチルシリル)エチル 3-(クロロスルホニル)ベンゾエート 2.09g及び塩化メチレン 20mLの混合物に、氷冷下にて2-アミノ安息香酸メチル 982mg及びピリジン 2.10mLを加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンッ酢酸エチル）により精製し、2-{[(3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}フェニル)スルホニル]アミノ}安息香酸メチルを無色油状物質 2.61gとしてを得た。
製造例２４
　2-(トリメチルシリル)エチル 3-(クロロスルホニル)ベンゾエート2.0g 及びジクロロメタン40mLの混合物にピリジン5.0mL、6-アミノニコチン酸メチル1.0g及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン761mgを加え、室温にて14時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に10％クエン酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム－酢酸エチル)により精製して6-{[(3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}フェニル)スルホニル]アミノ}ニコチン酸メチル1.8gを無色粉末として得た。
製造例２５
（１）2-(トリメチルシリル)エチル3-{[4-(メトキシカルボニル)フェニル]スルファモイル}ベンゾエート320mg及びアセトニトリル 5mLの混合物に炭酸カリウム 203mg及びヨードエタン 0.119mLを加えた。７０℃で5時間撹拌した後、さらに炭酸カリウム 102mg、ヨードエタン 0.059mLを加え、７０℃で10時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンッ酢酸エチル）により精製し、2-(トリメチルシリル)エチル 3-{エチル[4-(メトキシカルボニル)フェニル]スルファモイル}ベンゾエート 334mgを無色油状物質として得た。ESI+: 464
（２）2-(トリメチルシリル)エチル 3-{エチル[4-(メトキシカルボニル)フェニル]スルファモイル}ベンゾエート 330mg及びTHF 5.0mLの混合物に、TBAFのTHF溶液（1.0M、1.42mL）を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に0.1M塩酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を0.1M塩酸水溶液、10%クエン酸水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、3-{エチル[4-(メトキシカルボニル)フェニル]スルファモイル}安息香酸 238mgを白色固体として得た。
製造例２６
（１）6-{[(3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}フェニル)スルホニル]アミノ}ニコチン酸メチル500mg及びDMF 10mLの混合物に1-ヨードプロパン0.300mL、炭酸カリウム522mgを加え８０℃で5時間攪拌した。反応混合物を放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム－酢酸エチル)にて精製して、6-{プロピル[(3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}フェニル)スルホニル]アミノ}ニコチン酸メチル200mgを無色油状物質として得た。ESI+: 479
（２）6-{プロピル[(3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}フェニル)スルホニル]アミノ}ニコチン酸メチル175mg及びTHF 5mLの混合物にTBAFのTHF溶液（1M、0.750mL）を滴下し、室温下4時間攪拌した。反応混合物に0.1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、減圧下乾燥することで3-{[5-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル](プロピル)スルファモイル}安息香酸110mgを無色粉末として得た。
製造例２７
アルゴン雰囲気下1-イソプロピルピペリジン-4-アミン1.06g、炭酸カリウム1.00g及びDMF5.0mLの混合液に氷冷下4-ブロモ酪酸エチル0.70g及びDMF2.0mLの混合物を滴下し、DMF3.0mLで洗浄した。室温にて96時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア水-メタノール-クロロホルム）にて精製し、黄色油状物質として4-[(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アミノ]酪酸エチル0.47gを得た。
製造例２８
　2-シアノ-N-(4-メトキシフェニル)アセタミド及びDMF 20 mLの混合物にシクロヘキサノン 2.45g、硫黄 880mg及びモルホリン 2.18mLを加え５０℃で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、2-アミノ-N-(4-メトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキサミド 2.0gを淡黄色固体として得た。
製造例２９
　氷冷下、シアノ酢酸 18.0g及びオキサリルクロリド 25mLの混合物にDMF0.07mL及びジクロロメタン10mLを加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣にトルエンを加えて再度減圧濃縮した。この操作を繰り返し過剰な塩化水素及びオキサリルクロリドを除去した。得られた粗生成物及びジクロロメタン50mLの混合物を氷冷下1M水酸化ナトリウム水溶液 80mL、ジクロロメタン 300mL及び4-(ピリジン-4-イルメチル)アニリン 14.3gの混合物に加えた。試薬混合時に1M水酸化ナトリウム水溶液を適時添加し、反応溶液がアルカリ性を保つよう調整した。室温にて30分間攪拌後、有機層を分取し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をエタノールにて再結晶し、淡黄色固体として2－シアノ-N-[4-(ピリジン-4-イルメチル)フェニル]アセタミド 10.2gを得た。
製造例３０
　2-シアノ-N-[4-(ピリジン-4-イルメチル)フェニル]アセタミド5.02g及びDMF 30mLの混合物にシクロヘキサノン 2.0 g、硫黄 720 mg及びモルホリン 1.78 mLを室温にて加え、５０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をエタノールにて懸濁させた。析出物をろ取し、ベージュ色固体として2-アミノ-N-[4-(ピリジン-4-イルメチル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキサミド1.15gを得た。
　製造例９の方法と同様にして製造例９－１の化合物を、製造例１５の方法と同様にして製造例１５－１と１５－２の化合物を、製造例１８の方法と同様にして製造例１８－１の化合物を、製造例１９の方法と同様にして製造例１９－１乃至１９－３の化合物を、製造例２２の方法と同様にして製造例２２－１の化合物を、製造例２３の方法と同様にして製造例２３－１の化合物を、製造例２５の方法と同様にして製造例２５－１乃至２５－３の化合物を、製造例２６の方法と同様にして製造例２６－１乃至２６－３の化合物を、製造例２７の方法と同様にして製造例２７－１の化合物を、それぞれ、対応する原料を用いて製造した。後記表に製造例化合物の構造及び物理化学データを示す。
実施例１
　3-{エチル[trans-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]スルファモイル}安息香酸319mg、オキサリルクロリド0.10mL、ジクロロメタン2.5mL及びDMF１滴の混合物を室温にて２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物及びジクロロメタン2.5mLの混合物をピリジン0.050mL、4-[2-(4-{[(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸メチル250 mg及びジクロロメタン2.5mLの混合物に加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-クロロホルム）にて精製し、4-(2-{4-[({2-[(3-{エチル[trans-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]スルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)安息香酸メチル320mgを黄色泡状固体として得た。
実施例２
　4-(2-{4-[({2-[(3-{エチル[trans-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]スルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)安息香酸メチル300mg、1.0M水酸化ナトリウム水溶液1.5mL及びエタノール3.0mLの混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣に水、クエン酸300mg、ジクロロメタンを順次加え、析出物をろ取した。ろ液は有機層を分離し、減圧留去した。先に取得した固体と、ろ液の濃縮物を混合し、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）にて精製した。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、4-{2-[4-({[2-({3-[(trans-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸203mgを淡黄色結晶として得た。
実施例３
　4-[2-(4-{[(2-{[3-(クロロスルホニル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸メチル300mg、4-(シクロプロピルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸エチル298mg及びジクロロメタン3.0mLの混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ）にて精製し、4-(2-{4-[({2-[(3-{シクロプロピル[4-(エトキシカルボニル)シクロヘキシル]スルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)安息香酸メチル314mgを黄色粉末固体として得た。
実施例４、実施例５
　4-(2-{4-[({2-[(3-{シクロプロピル[4-(エトキシカルボニル)シクロヘキシル]スルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)安息香酸メチル300mg、1.0M水酸化ナトリウム水溶液1.0mL及びエタノール3.0mLの混合物を3日間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を1.0M塩酸にて中和した後、析出物をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）にて精製し、4-{2-[4-({[2-({3-[(trans-4-カルボキシシクロヘキシル)(シクロプロピル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸（高極性分画）及び4-{2-[4-({[2-({3-[(cis-4-カルボキシシクロヘキシル)(シクロプロピル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸（低極性分画）を得た。それぞれを酢酸エチル-ヘキサンより懸濁化させ、4-{2-[4-({[2-({3-[(trans-4-カルボキシシクロヘキシル)(シクロプロピル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸（実施例４）114mg、及び、4-{2-[4-({[2-({3-[(cis-4-カルボキシシクロヘキシル)(シクロプロピル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸（実施例５）56mgをそれぞれ無色結晶として得た。
実施例６
　4-[2-(4-{[(2-{[3-(シクロプロピルスルファモイル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸メチル250mg、ブロモ酢酸エチル95mg、炭酸カリウム105mg及びDMF 2.5mLの混合物を８０℃にて終夜撹拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-クロロホルム）にて精製し、4-{2-[4-({[2-({3-[シクロプロピル(2-エトキシ-2-オキソエチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸メチル218mgを淡黄色固体として得た。
実施例７
　4-[2-(4-{[(2-{[3-(シクロプロピルスルファモイル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸メチル250 mg、5-ブロモペンタン酸メチル111mg、炭酸カリウム105mg及びDMF2.5mLの混合物を８０℃にて終夜撹拌した。更にヨウ化テトラブチルアンモニウム42mgを加え１００℃にて3時間撹拌した。更に、5-ブロモペンタン酸メチル370 mg、ヨウ化テトラブチルアンモニウム140 mg及び炭酸カリウム262 mgを加え、１００℃にて終夜撹拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-クロロホルム）にて精製し、4-{2-[4-({[2-({3-[シクロプロピル(5-メトキシ-5-オキソペンチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸メチル213mgを淡黄色固体として得た。
実施例８
　4-{2-[4-({[2-({3-[(4-エトキシ-4-オキソブチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸メチル200mg、ヨウ化エチル0.050mL、炭酸カリウム113mg及びDMF 2.0mLの混合物を60℃にて終夜撹拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-クロロホルム）にて精製し、4-{2-[4-({[2-({3-[(4-エトキシ-4-オキソブチル)(エチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸メチル137mgを黄色固体として得た。
実施例９
　4-[2-(4-{[(2-{[3-(クロロスルホニル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸メチル250mg、3-(メチルアミノ)プロパン酸 tert-ブチル125mg及びジクロロメタン2.5mLの混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-クロロホルム）にて精製し、4-{2-[4-({[2-({3-[(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル)(メチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸メチル209mgを淡黄色泡状固体として得た。
実施例１０
　4-{2-[4-({[2-({3-[(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル)(メチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸メチル200mg、トリフリオロ酢酸2.0mL及びジクロロメタン2.0mLの混合物を室温にて４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた粗生成物に5.0M水酸化ナトリウム水溶液0.50mL及びエタノール2.0mLを加え、終夜加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に水及びクエン酸(500mg)を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）にて精製した。粗生成物を酢酸エチルで洗浄し4-{2-[4-({[2-({3-[(2-カルボキシエチル)(メチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸135mgを無色結晶として得た。
実施例１１
　3-[シクロプロピル(4-エトキシ-4-オキソブチル)スルファモイル]安息香酸3.00g、オキサリルクロリド0.70mL及びジクロロメタン33mL、DMF１滴の混合物を室温にて２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物及びジクロロメタン33mLの混合物をピリジン0.70mL、4-[2-(4-{[(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸メチル3.33 g及びジクロロメタン33mLの混合物に加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-クロロホルム）及びNHシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて順次精製した。得られた固体をエタノールで洗浄し、4-{2-[4-({[2-({3-[シクロプロピル(4-エトキシ-4-オキソブチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸メチル4.82gを淡黄色固体として得た。
実施例１２
（１）4-{2-[4-({[2-({3-[シクロプロピル(4-エトキシ-4-オキソブチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸メチル4.82 g、1.0M水酸化ナトリウム水溶液20mL及びエタノール20 mLの混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をODSカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル-水）にて精製した。粗生成物に1.0M塩酸及びジクロロメタンを順次加え、析出物をろ取した。得られた固体に1.0M水酸化ナトリウム水溶液を加え溶解させ、ODSカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル-水）にて精製した。生成物を凍結乾燥し、4-{2-[4-({[2-({3-[(3-カルボキシプロピル)(シクロプロピル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸のナトリウム塩1.86gを黄色粉末固体として得た。ESI+: 730
（２）（１）で得られた4-{2-[4-({[2-({3-[(3-カルボキシプロピル)(シクロプロピル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸のナトリウム塩927mg及び水9.3mLの混合物に1.0M塩酸3.0mLを加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン9.3mLを加えた後、結晶をろ取した。得られた結晶をエタノールで洗浄し、無色結晶を得た。得られた結晶168mgをアセトニトリル16mL中20時間加熱環流下撹拌し、4-{2-[4-({[2-({3-[(3-カルボキシプロピル)(シクロプロピル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸158mgを無色結晶として得た。
実施例１３
（１）4-[2-(4-{[(2-{[3-(クロロスルホニル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸メチル600mg、1-アミノシクロプロパンカルボン酸エチル 塩酸塩390mg、トリエチルアミン0.27mL及びジクロロメタン6.0mLの混合物を室温にて終夜撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-クロロホルム）にて精製し、4-(2-{4-[({2-[(3-{[1-(エトキシカルボニル)シクロプロピル]スルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)安息香酸メチル523 mgを淡黄色固体として得た。ESI+: 730
（２）4-(2-{4-[({2-[(3-{[1-(エトキシカルボニル)シクロプロピル]スルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)安息香酸メチル250mg、ヨウ化エチル0.081mL、炭酸カリウム142mg及びDMF 2.5mLの混合物を６０℃にて終夜撹拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-クロロホルム）にて精製し、4-(2-{4-[({2-[(3-{[1-(エトキシカルボニル)シクロプロピル](エチル)スルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)安息香酸メチル243mgを黄色固体として得た。
実施例１４
　4-(2-{4-[({2-[(3-{[1-(エトキシカルボニル)シクロプロピル](エチル)スルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)安息香酸メチル237mg、5.0M水酸化ナトリウム水溶液0.5mL及びエタノール2.4 mLの混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水、クエン酸、ジクロロメタン及びTHFを順次加えた。有機層を分離した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）にて精製した。得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、4-{2-[4-({[2-({3-[(1-カルボキシシクロプロピル)(エチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸142mgを淡黄色結晶として得た。
実施例１５
　3-{[1-(エトキシカルボニル)シクロプロピル](イソプロピル)スルファモイル}安息香酸307mg、オキサリルクロリド0.10mL、ジクロロメタン2.5mL及びDMF１滴の混合物を室温にて２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物及びジクロロメタン2.5mLの混合物をピリジン0.050mL、4-[2-(4-{[(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸メチル250mg及び塩化メチレン2.5mLの混合物に加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-クロロホルム）にて精製し、4-(2-{4-[({2-[(3-{[1-(エトキシカルボニル)シクロプロピル](イソプロピル)スルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)安息香酸メチル279mgを黄色泡状固体として得た。
実施例１６
　4-(2-{4-[({2-[(3-{[1-(エトキシカルボニル)シクロプロピル](イソプロピル)スルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)安息香酸メチル290 mg、1.0M水酸化ナトリウム水溶液1.5mL及びエタノール2.9mLの混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水、クエン酸、ジクロロメタン及びTHFを順次加えた。有機層を分離した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）にて精製した。得れられた粗精製物をジエチルエーテルで洗浄し、4-(2-{4-[({2-[(3-{[1-(エトキシカルボニル)シクロプロピル](イソプロピル)スルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)安息香酸169mgを淡黄色固体として得た。
実施例１７
　4-(2-{4-[({2-[(3-{[1-(エトキシカルボニル)シクロプロピル](イソプロピル)スルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)安息香酸137mg、5.0M水酸化ナトリウム水溶液0.5mL及びエタノール1.4mLの混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水、クエン酸、ジクロロメタン及びTHFを順次加えた。有機層を分離した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）にて精製した。得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、4-{2-[4-({[2-({3-[(1-カルボキシシクロプロピル)(イソプロピル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸74mgを淡黄色結晶として得た。
実施例１８
　4-[2-(4-{[(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸メチル100mg及びDMF 2mLの混合物に3-{[5-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル](プロピル)スルファモイル}安息香酸105mg, HATU 110mg, N-エチルジイソプロピルアミン 0.060mLを加え室温にて5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、6-[{[3-({3-[(4-{2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}フェニル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]スルホニル}(プロピル)アミノ]ニコチン酸メチル110mgを淡褐色粉末として得た。
実施例１９
（１）3-{[4-(メトキシカルボニル)フェニル]スルファモイル}安息香酸347mg、オキサリルクロリド0.090mL、ジクロロメタン3.0mL及びDMF１滴の混合物を室温にて２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物及びジクロロメタン3.0mLの混合物をピリジン0.070mL、4-[2-(4-{[(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸メチル300mg及びジクロロメタン3.0mLの混合物に加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-クロロホルム）にて精製し、4-({[3-({3-[(4-{2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}フェニル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸メチル505mgを黄色泡状固体として得た。ESI+: 752
（２）4-({[3-({3-[(4-{2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}フェニル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸メチル350mg、ヨウ化イソプロピル0.070mL、炭酸カリウム193mg及びDMF 3.5mLの混合物を８０℃にて終夜撹拌した。さらにヨウ化イソプロピル0.14mLを加え、８０℃にてさらに終夜撹拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-クロロホルム）にて精製し、4-(イソプロピル{[3-({3-[(4-{2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}フェニル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸メチル264mgを淡黄色固体として得た。
実施例２０
　3-{エチル[4-(メトキシカルボニル)フェニル]スルファモイル}安息香酸 238mg及び塩化メチレン 5.0mLの混合物にDMF一滴を加えた後、氷冷下にてオキサリルクロリドを加えた。室温にて1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣及び塩化メチレン 5.0mLの混合物にピリジン0.053mL、4-[2-(4-{[(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸メチル 190mgを加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンッ酢酸エチル）により精製した。得られた黄白色アモルファス物質にエタノールを加え懸濁させ、析出物をろ取し4-(エチル{[3-({3-[(4-{2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}フェニル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸メチル 282mgを黄白色固体として得た。
実施例２１
　4-(エチル{[3-({3-[(4-{2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}フェニル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸メチル275mg及びメタノール 5.0mLの混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液 2.0 mLを加え、６０℃にて15時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に1 M 塩酸を加え、析出物をろ取した。得られた黄白色固体をメタノールを用い固体化し、析出物をろ取し、4-{[(3-{[3-({4-[2-(4-カルボキシフェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}フェニル)スルホニル](エチル)アミノ}安息香酸 248 mgを黄白色結晶として得た。
実施例２２
　3-{エチル[trans-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]スルファモイル}安息香酸332mg、DMF1滴及びジクロロメタン3mLの混合物に、氷冷下オキサリルクロリド0.11mLを加え、室温にて4時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、得られた粗生成物及びジクロロメタン3mLの混合物にピリジン0.11mL及び4-[3-(4-{[(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸メチル300mgを加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル及びヘキサン-クロロホルム)で精製し、4-(3-{4-[({2-[(3-{エチル[trans-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]スルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)安息香酸メチル241mgを黄色非晶性固体として得た。
実施例２３
　4-(3-{4-[({2-[(3-{エチル[trans-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]スルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)安息香酸メチル230mg、メタノール2mL及びTHF 2mLの混合物に1M NaOH水溶液2 mLを加え、６０℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣を水で希釈後、1M塩酸で中和した。反応混合物にTHF 0.5mLを加え、析出物を濾取した。得られた固体をエタノール10mLにて懸濁化した後、析出物をろ取し4-{3-[4-({[2-({3-[(trans-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]プロピル}安息香酸147mgをベージュ色結晶として得た。
実施例２４
　4-[2-(4-{[(2-{[3-(クロロスルホニル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸メチル300mg、2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸 臭化水素酸塩247mg、トリエチルアミン0.17mL及びジクロロメタン3.0mLの混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール-クロロホルム）にて精製し、1-{[3-({3-[(4-{2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}フェニル)カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]スルホニル}-2-メチルプロリン164mgを黄色粉末固体として得た。
実施例２５
　1-{[3-({3-[(4-{2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}フェニル)カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]スルホニル}-2-メチルプロリン160mg、1.0M水酸化ナトリウム水溶液1.0mL及びメタノール1.6mLの混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を1.0M塩酸にて中和した。析出物をろ取し、1-[(3-{[3-({4-[2-(4-カルボキシフェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}フェニル)スルホニル]-2-メチルプロリン133mgを淡黄色固体として得た。
実施例２６
　4-[2-(4-{[(2-{[3-(クロロスルホニル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸メチル300mg、1-アセチルピペラジン181mg及びジクロロメタン3.0mLの混合物を室温にて終夜撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノール、水で順次洗浄し、4-{2-[4-({[2-({3-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸メチル305mgを淡黄色固体として得た。
実施例２７
　4-{2-[4-({[2-({3-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸メチル300mg、1.0M水酸化ナトリウム水溶液1.5mL及びエタノール3.0mLの混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を1.0M塩酸にて中和した後、析出物をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール-クロロホルム）にて精製し、4-{2-[4-({[2-({3-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸116mgを無色結晶として得た。
実施例２８
　4-[2-(4-{[(2-{[3-(クロロスルホニル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸メチル250mg、3-(メチルアミノ)プロパン-1,2-ジオール83mg及びジクロロメタン2.5mLの混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-クロロホルム）にて精製し、4-{2-[4-({[2-({3-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)(メチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸メチル241mgを淡黄色泡状固体として得た。
実施例２９
　4-{2-[4-({[2-({3-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)(メチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸メチル230mg、1.0M水酸化ナトリウム水溶液1.5mL及びエタノール2.3mLの混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水、クエン酸、ジクロロメタンを順次加えた。有機層を分離し、減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF-ヘキサンを用いて固体化させ、4-{2-[4-({[2-({3-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)(メチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸180mgを無色固体として得た。
実施例３０
　4-[2-(4-{[(2-{[3-(クロロスルホニル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸メチル250mg、N-メチル-D-グルカミン153mg及びジクロロメタン2.5mLの混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水で洗浄して、1-デオキシ-1-[{[3-({3-[(4-{2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}フェニル)カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルボニル)フェニル]スルファモイル}(メチル)アミノ]-D-グルシトール256mgを黄色固体として得た。
実施例３１
　1-デオキシ-1-[{[3-({3-[(4-{2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}フェニル)カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルボニル)フェニル]スルファモイル}(メチル)アミノ]-D-グルシトール250mg、1.0M水酸化ナトリウム水溶液1.5mL及びエタノール2.5mLの混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をODSシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル-水）にて精製した。生成物を凍結乾燥し、1-{[(3-{[3-({4-[2-(4-カルボキシラトフェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}フェニル)スルホニル](メチル)アミノ}-1-デオキシ-D-グルシトール ナトリウム33mgを黄色泡状固体として得た。
実施例３２
　4-[2-(4-{[(2-{[3-(クロロスルホニル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸メチル1.00g、シクロプロピルアミン0.22mL及びジクロロメタン10mLの混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-クロロホルム）にて精製し、4-[2-(4-{[(2-{[3-(シクロプロピルスルファモイル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸メチル850mgを淡黄色固体として得た。
実施例３３
　4-[2-(4-{[(2-{[3-(クロロスルホニル)ベンゾイル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸メチル600mg、4-アミノ酪酸エチル 塩酸塩394mg、トリエチルアミン0.27mL及びジクロロメタン6.0mLの混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-クロロホルム）にて精製し、4-{2-[4-({[2-({3-[(4-エトキシ-4-オキソブチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸メチル442mgを淡黄色固体として得た。
実施例３４
4-{2-[4-({[2-({3-[シクロプロピル(5-メトキシ-5-オキソペンチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸メチル208mg、1.0M水酸化ナトリウム水溶液1.5mL及びエタノール2.1 mLの混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣に水、クエン酸300mg、ジクロロメタン及びTHFを順次加え、有機層を分離し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）にて精製した。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、4-{2-[4-({[2-({3-[(4-カルボキシブチル)(シクロプロピル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸163mgを無色結晶として得た。
実施例３５
　2-アミノ-N-(4-メトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキサミド10.6mg、3-(4-アセチル-ピペラジン-1-スルホニル)安息香酸10.9mg、HATU 16.0mg、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.012mL及びDMA 1mLの混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物にクロロホルム及び水を加え分離後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（メタノール－0.1%蟻酸水溶液）で精製し2-({3-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ベンゾイル}アミノ)-N-(4-メトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキサミド5.2mgを得た。
実施例３６
　2-アミノ-N-[4-(ピリジン-4-イルメチル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキサミド9.1mg、3-(モルホリン-4-スルホニル)安息香酸8.1mg、N,N-ジイソピロピルエチルアミン0.016mL及びDMF 0.5mLの混合物にHATU 11.4mg及びDMF 0.1mLの混合物を加え６０℃にて一晩撹拌した。反応混合物にクロロホルム及び水を加え分離した後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（メタノール－0.1%蟻酸水溶液）で精製し2-{[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)ベンゾイル]アミノ}-N-[4-(ピリジン-4-イルメチル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキサミド8.9mgを得た。
　実施例１乃至３６の方法と同様にして実施例３７乃至１５３の化合物を製造した。後記表に実施例化合物の構造、物理化学的データ、及び、製造法を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
　式（Ｉ）の化合物又はその塩、あるいは、式（Ｉ）の化合物又はその塩は、NPT-IIb阻害作用を有し、高リン血症の予防及び治療剤として使用できる。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、
    R1は、-O-低級アルキル、-低級アルキレン-フェニル、又は、-低級アルキレン-ピリジル（ここでフェニル又はピリジルは、カルボキシ又は保護されたカルボキシで置換されていてもよい）であり、
    R2とR3は、同一又は異なって、H、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、含窒素飽和ヘテロ環、-低級アルキレン-アリール、又は、-低級アルキレン-ヘテロアリール（ここで、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び含窒素飽和ヘテロ環は置換されていてもよい）であり、
    或いは、R2とR3は結合する窒素原子と一体となって、５乃至７員飽和環状アミノを形成していてもよい（ここで５乃至７員飽和環状アミノは、置換されていてもよい）、
    R4は、同一又は異なって、ハロゲン、低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-NO2、又は式（ＩＩ）で示される基であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、R41とR42は、同一又は異なって、H、置換されていてもよい低級アルキル、或いは、R41とR42は結合する窒素原子と一体となって、５乃至７員飽和環状アミノを形成していてもよい）
    nは、０～２である。
    但し、N-(4-メトキシフェニル)-2-({3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキサミドを除く。〕
  2. R2とR3が、同一又は異なって、H、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピぺリジル、-低級アルキレン-フェニル、又は、-低級アルキレン-ピリジル（ここで、シクロアルキル、フェニル又はピリジルは、ハロゲン、低級アルキル、カルボキシ、及び保護されたカルボキシからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、低級アルキルは、１又は同一若しくは異なった２個の低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、-O-低級アルキル、-OH、ピリジル、カルボキシ、及び保護されたカルボキシからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ピペリジルは低級アルキルで置換されていてもよい）であり、
    或いは、R2とR3は結合する窒素原子と一体となって、５乃至７員飽和環状アミノを形成していてもよい（ここで５乃至７員飽和環状アミノは、置換基されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. 式（Ｉa）の化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     〔式中、
    R1aは、-O-低級アルキル、-低級アルキレン-フェニル、又は、-低級アルキレン-ピリジル（ここでフェニル又はピリジルは、カルボキシ又は保護されたカルボキシで置換されていてもよい）であり、
    R2aとR3aは、同一又は異なって、H、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ピリジル、-低級アルキレン-フェニル、又は、-低級アルキレン-ピリジル（ここで、シクロアルキル、フェニル又はピリジルは、カルボキシ又は保護されたカルボキシで置換されていてもよく、低級アルキルは-O-低級アルキル、-〔CH(-OH)〕m-H、カルボキシ又は保護されたカルボキシで置換されていてもよい）であり、
    或いは、R2aとR3aは結合するN原子と一体となって、５乃至７員飽和環状アミノを形成していてもよい（ここで５乃至７員飽和環状アミノは、置換基を有していてもよい）、
    R4aは、ハロゲン、低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-NO2、又は式（ＩＩ）で示され
    る基であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、R41aとR42aは、同一又は異なって、H、置換されていてもよい低級アルキル、或いは、R41aとR42aは結合するN原子と一体となって、５乃至７員飽和環状アミノを形成していてもよい）
    mは、１～５であり、
    naは、０～２である。
    但し、N-(4-メトキシフェニル)-2-({3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキサミドを除く。〕
  4. R1が、-低級アルキレン-フェニル、又は、-低級アルキレン-ピリジル（ここでフェニル又はピリジルは、カルボキシ又は保護されたカルボキシで置換されていてもよい）である、請求項２に記載の化合物又はその塩。
  5. nが０である、請求項２に記載の化合物又はその塩。
  6. R1が、-低級アルキレン-（カルボキシ又は保護されたカルボキシで置換されたフェニル）である、請求項５に記載の化合物又はその塩。
  7. R1が、-低級アルキレン-（カルボキシで置換されたフェニル）である、請求項6に記載の化合物又はその塩。
  8. R2が、カルボキシでそれぞれ置換された、低級アルキル、シクロアルキル、又はフェニルである、請求項７に記載の化合物又はその塩。
  9. R3が、低級アルキル又はシクロアルキルである、請求項８に記載の化合物又はその塩。
  10. R2とR3が、結合する窒素原子と一体となって、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、モルホリン-4-イル、又はアゼパン-1-イル（これらは置換されていてもよい）である、請求項７に記載の化合物又はその塩。
  11. R2とR3が、結合する窒素原子と一体となって、置換されていてもよいピペラジン-1-イルである、請求項１０に載の化合物又はその塩。
  12. 4-{2-[4-({[2-({3-[(4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸、
    4-{2-[4-({[2-({3-[(4-カルボキシシクロヘキシル)(シクロプロピル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸、
    4-{2-[4-({[2-({3-[(3-カルボキシプロピル)(シクロプロピル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸、
    4-{2-[4-({[2-({3-[(1-カルボキシシクロプロピル)(エチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸、
    4-{2-[4-({[2-({3-[(1-カルボキシシクロプロピル)(イソプロピル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸、
    4-{[(3-{[3-({4-[2-(4-カルボキシフェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}フェニル)スルホニル](エチル)アミノ}安息香酸、
    4-{3-[4-({[2-({3-[(4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]プロピル}安息香酸、
    4-{2-[4-({[2-({3-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸、
    4-{2-[4-({[2-({3-[(4-カルボキシブチル)(シクロプロピル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸、
    4-{3-[4-({[2-({3-[(4-カルボキシシクロヘキシル)(プロピル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]プロピル}安息香酸、
    又は、これらの塩。
  13. 請求項１に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  14. 高リン血症予防用若しくは治療用である請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 高リン血症予防用若しくは治療用医薬組成物の製造のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  16. 高リン血症予防若しくは治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  17. 高リン血症予防若しくは治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩。
  18. 請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる高リン血症予防若しくは治療方法。
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