WO2011129399A1 - Ｓｒｅｂｐ抑制剤 - Google Patents

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WO2011129399A1
WO2011129399A1 PCT/JP2011/059277 JP2011059277W WO2011129399A1 WO 2011129399 A1 WO2011129399 A1 WO 2011129399A1 JP 2011059277 W JP2011059277 W JP 2011059277W WO 2011129399 A1 WO2011129399 A1 WO 2011129399A1
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WO
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chlorogenic acids
acid
salts
srebp
mass
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PCT/JP2011/059277
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孝利 村瀬
慶彦 峯岸
幸一 三澤
英雄 大南
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花王株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a SREBP inhibitor, an ACC1 inhibitor, and a malonyl-CoA inhibitor.
  • SREBP sterol regulatory element-binding protein
  • bHLH-Zip basic helex-loop-helix leucine zipper
  • inactive SREBP synthesized as an endoplasmic reticulum membrane protein is activated in response to intracellular sterol content, glucose, insulin, and the like.
  • SCAP SREBP cleavage activating protein
  • S1P Site-1 protease
  • S2P Site-2 protease
  • Cholesterol synthesis is regulated mainly by the action of such SREBP-SCAP complex and protease, but SREBP-1c is not so strict in sterol regulation at the time of cleavage. By action, its function is controlled by adjusting its own amount. Thus, SREBP becomes active and moves to the nucleus, thereby controlling the expression of genes involved in cholesterol, fatty acid synthesis and the like.
  • Acetyl-CoA carboxylase 1 is one of the fatty acid synthesis-related molecules whose expression is induced by SREBP-1c, and has an action of converting acetyl CoA to malonyl CoA.
  • Malonyl CoA serves as a substrate for FAS (fatty acid synthase) and is used for the synthesis of fatty acids such as palmitic acid via palmitoyl-CoA. Therefore, reducing the amount of malonyl-CoA is important in controlling the amount of fatty acid synthesis.
  • SREBP has been shown to be associated with various pathological conditions.
  • SREBP-1c has been shown to be expressed in sebaceous gland cells in the human scalp, and has been reported to play an important role in the differentiation and lipid synthesis of the scalp sebaceous gland (Non-patent Document 6).
  • the activation of sebaceous gland cells by male hormones causes an increase in the expression of SREBP-1 and an increase in the expression of enzymes related to SREBP-1 dependent fatty acid and cholesterol synthesis. It has also been shown to cause growth inhibition and inflammation (Non-patent Document 7).
  • suppression of SREBP-1 is caused by suppression of excessive lipid production of sebaceous glands by male hormones, and troubles associated with sebum lipid abnormalities such as seborrheic alopecia and seborrheic dermatitis (eczema). It is considered effective for prevention or improvement.
  • Non-patent Document 4 Renal glomerular SREBP-1c has been shown to be associated with diabetic nephropathy and glomerulopathy via NADPH oxidase and reactive oxygen species.
  • SREBP expression inhibitors and activity inhibitors are considered to be effective in the prevention and improvement of diseases involving SREBP, and the search is currently being conducted. ing.
  • Non-patent Document 9 has been reported, but there are few practical ones from the viewpoints of color tone, taste, oxidation stability, food experience and safety.
  • 5-Caffeoylquinic acid (chlorogenic acid) and its analogs (chlorogenic acids) are types of polyphenols contained in coffee and the like, and have been reported so far to have various physiological functions.
  • chlorogenic acids inhibit glucose-6-phosphatase (Non-Patent Document 10), PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor) Activating Action, and Preventive / Improvement of Hyperinsulinemia and Hyperleptinemia (Patent Document) 2) Antihypertensive action by reducing oxidative stress (Non-Patent Document 11), fatty acid synthase (FAS) inhibitory action (Non-Patent Document 12), 3,4-dichlorogenic acid, 3,5-dichloro It is known that genic acid and 3,4,5-trichlorogenic acid have a maltase inhibitory action (Non-patent Document 13), and neochlorogenic acid and feruloylquinic acid have a carnitine palmitoyltransfera
  • Non-patent Document 3 coffee containing chlorogenic acid has blood glucose absorption inhibitory action and body weight inhibitory action
  • Non-patent Document 14 It has not been known so far that chlorogenic acids or salts thereof have SREBP inhibitory action, ACC1 inhibitory action, and malonyl-CoA inhibitory action.
  • the present invention relates to the following (1) to (21).
  • a preventive or ameliorating agent for seborrheic alopecia and / or seborrheic dermatitis comprising chlorogenic acids or salts thereof as an active ingredient.
  • a preventive or ameliorating agent for diabetic nephropathy comprising chlorogenic acids or salts thereof as an active ingredient.
  • the ACC1 suppression method which administers or ingests chlorogenic acids or its salt.
  • a malonyl-CoA suppression method comprising administering or ingesting chlorogenic acids or salts thereof.
  • (11) Use of chlorogenic acids or salts thereof for producing a SREBP inhibitor.
  • Chlorogenic acids or salts thereof for use in preventing or improving seborrheic alopecia and / or seborrheic dermatitis (20) Chlorogenic acids or salts thereof for use in the prevention or improvement of diabetic nephropathy.
  • A SREBP-1c expression inhibitory action and ACC1 expression inhibitory action by control or chlorogenic acids in cultured cells.
  • B SREBP-1c expression inhibitory action and ACC1 expression inhibitory action by chlorogenic acids of CQA (monocaffeoylquinic acid), di-CQA (dicaffeoylquinic acid), and FQA (feruloylquinic acid) are shown. * P ⁇ 0.05, ** P ⁇ 0.01 vs control. The activity of chlorogenic acids (chlorogenic acids obtained in Production Example 1) or 5-CQA (5-monocaffeoylquinic acid) is reduced by Western plotting analysis.
  • the present invention is highly safe and has excellent SREBP inhibitory action, ACC1 inhibitory action, malonyl-CoA inhibitory action, and troubles associated with sebum lipid abnormalities such as seborrheic alopecia and seborrheic dermatitis (eczema) Of pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, foods and drinks, pet foods, etc. that are effective in preventing and improving diseases, metabolic diseases and other diseases related to SREBP activation such as diabetic nephropathy About doing.
  • the present inventors have searched for SREBP inhibitory substances and found that chlorogenic acids or salts thereof have excellent SREBP inhibitory action, ACC1 inhibitory action, and malonyl-CoA reducing action.
  • the SREBP inhibitor, ACC1 inhibitor or malonyl-CoA inhibitor containing the chlorogenic acids or salts thereof of the present invention as an active ingredient has an excellent SREBP inhibitory action, ACC1 inhibitory action or malonyl-CoA inhibitory action. Therefore, according to the present invention, prevention and improvement of troubles associated with sebum lipid abnormality such as seborrheic alopecia and seborrheic dermatitis (eczema), and diseases related to activation of SREBP such as diabetic nephropathy It is possible to provide a material that can be used in a feed such as pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, foods and drinks, and pet foods for prevention and improvement of metabolic disorders.
  • examples of the chlorogenic acids include compounds in which 1 to 2 hydroxyl groups selected from the 3-position, 4-position and 5-position of quinic acid are ester-bonded with caffeic acid and / or ferulic acid.
  • monocaffeoylquinic acids such as 3-caffeoylquinic acid, 4-caffeoylquinic acid, 5-caffeoylquinic acid (chlorogenic acid); 3,4-dicaffeoylquinic acid, 3,5 -Dicaffeoylquinic acid such as dicaffeoylquinic acid and 4,5-dicaffeoylquinic acid, and the like may be used, and these may be used alone or in admixture of two or more.
  • chlorogenic acids monocaffeoylquinic acids and / or dicaffeoylquinic acids are preferable from the viewpoint of pharmacological activity, and monocaffeoylquinic acids are preferable from the viewpoint of content in natural products.
  • the monocaffeoylquinic acid and / or dicaffeoylquinic acid may further contain feruloylquinic acids such as 3-feruloylquinic acid, 4-ferloylquinic acid, and 5-feruloylquinic acid,
  • the content of feruloyl quinic acids in the chlorogenic acids is preferably 25% by mass or less, more preferably 20% by mass or less, and further preferably 0 to 10% by mass in terms of pharmacological activity.
  • chlorogenic acids salts with alkali metals such as sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as magnesium and calcium, salts with organic amines such as monoethanolamine, diethanolamine and triethanolamine, arginine, And salts with basic amino acids such as lysine, histidine and ornithine.
  • the chlorogenic acids of the present invention include those having a free carboxyl group.
  • Chlorogenic acids or salts thereof may be used as they are produced by general chemical synthesis, extracts isolated and purified from natural products, or natural products containing these.
  • the extraction may be performed by a conventional method, and examples of the extract include those derived from coffee beans, apples, grapes, onions, sweet potatoes, and the like, and those derived from coffee beans are preferable.
  • the purity of chlorogenic acids or salts thereof in the naturally derived extract is preferably 35% by mass or more, more preferably 70% by mass or more, and further 75% by mass or more in terms of chlorogenic acids.
  • chlorogenic acids or salts thereof from natural plants for example, 1 to 50 parts by mass of solvent is used per 1 part by mass of plant, and the temperature ranges from room temperature (4 ° C.) to the boiling point of the solvent. Extraction is preferably performed by heating at 80 to 105 ° C. for 30 minutes to 12 hours, and further for 2 to 6 hours.
  • the extraction solvent to be used is not particularly limited, and either a polar solvent or a nonpolar solvent can be used.
  • a polar solvent or a nonpolar solvent can be used.
  • organic solvents such as alcohols such as methanol and ethanol are used. Of these, water is preferably used.
  • extraction means means, such as solid-liquid extraction, liquid-liquid extraction, immersion, decoction, leaching, reflux extraction, ultrasonic extraction, microwave extraction, stirring, etc., can be used, for example.
  • a method of extracting in a non-oxidative atmosphere while removing dissolved oxygen by bubbling degassing or inert gas such as nitrogen gas may be used in combination.
  • the separation and purification means of the extract include activated carbon treatment, liquid-liquid distribution, column chromatography, liquid chromatography, gel filtration, and precision distillation.
  • stationary phases used in chromatography include strong / weak acidic cation exchange resins or strong / weak basic anion exchange resins; reverse phase resins such as octadecylated silica gel, octylated silica gel, butylated silica gel, and trimethylsilylated silica gel.
  • Normal phase resins such as silica gel, florisil, alumina, etc .
  • aromatic synthetic resins such as styrene-divinylbenzene and methacrylic ester
  • fillers for gel filtration chromatography such as modified dextran and hydrophilic vinyl polymers
  • activated carbon Etc activated carbon Etc.
  • Examples of commercially available products of chlorogenic acids or salts thereof include flavor holder RC-30R (Tanikawa Fragrance Co., Ltd.), fresh coffee bean extract P (Oryza Oil Co., Ltd.), OXCH100 (Toyo Fermentation Co., Ltd.) and the like. These commercial products can be further purified to increase the purity of chlorogenic acids or salts thereof.
  • Examples of the method for producing chlorogenic acids or salts thereof include the methods disclosed in JP 2006-241006 A, JP 2006-306799 A, JP 2008-94758 A, JP 2008-94759 A, and the like. Can be used.
  • the chlorogenic acids or salts thereof of the present invention have SREBP inhibitory action, ACC1 inhibitory action, and malonyl-CoA inhibitory action, and are therefore used for SREBP inhibition, ACC1 inhibition, and malonyl-CoA inhibition.
  • the SREBP inhibitor the chlorogenic acids or salts thereof are used singly or in addition to those which are allowed in the later-described object to be blended, such as a carrier appropriately selected as necessary. May be.
  • the said formulation can be manufactured by a conventional method according to the target object which should be mix
  • the expression of the SREBP1 gene can be suppressed, as described above, it is considered that excessive lipid production from the scalp sebaceous gland through induction of expression of the SREBP1 gene by male hormones can be suppressed. Moreover, if SREBP1 activation can be suppressed, it is considered that symptoms of organ damage caused by lipotoxicity caused by SREBP1 activation (for example, diabetic nephropathy and glomerulopathy) can be suppressed.
  • chlorogenic acids or salts thereof are ingested or administered to animals including humans, and troubles associated with sebum lipid abnormalities such as seborrheic alopecia and seborrheic dermatitis (eczema), SREBP such as diabetic nephropathy, etc.
  • sebum lipid abnormalities such as seborrheic alopecia and seborrheic dermatitis (eczema), SREBP such as diabetic nephropathy, etc.
  • it can be used to produce an agent for preventing or improving seborrheic alopecia and / or seborrheic dermatitis, an agent for preventing or improving diabetic nephropathy, and the like.
  • SREBP inhibitor ACC1 inhibitor, malonyl-CoA inhibitor, seborrheic alopecia and / or seborrheic dermatitis preventive or ameliorating agent, diabetic nephropathy preventing or ameliorating agent itself is human or It may be a veterinary drug, a quasi-drug, a cosmetic or a food, or may be a material or a preparation used in combination with these.
  • Pharmaceuticals containing chlorogenic acids or salts thereof can be administered in any dosage form.
  • the dosage form include oral, enteral, transmucosal, injection, and transdermal, and oral administration and transdermal administration are preferred.
  • the dosage form of the preparation for oral administration include tablets, coated tablets, capsules, soft capsules, granules, powders, powders, sustained-release preparations, suspensions, emulsions, troches, liquids for internal use, Dragee tablets, pills, fine granules, syrups, elixirs, emulsions and the like can be mentioned.
  • Parenteral administration includes intravenous injection, intramuscular injection, inhalation, infusion, suppository, inhalation, transdermal absorption agent, eye drops, nasal drops, cream, gel, lotion, patch, gel, paste, etc. Can be mentioned.
  • such a pharmaceutical preparation can contain a pharmaceutically acceptable carrier in the chlorogenic acids or salts thereof of the present invention.
  • a pharmaceutically acceptable carrier include, for example, excipients, binders, disintegrants, lubricants, diluents, osmotic pressure regulators, fluidity promoters, absorption aids, pH adjusters, emulsifiers, preservatives, stabilization.
  • Agent, antioxidant, colorant, UV absorber, moisturizer, thickener, brightener, activity enhancer, anti-inflammatory agent, bactericidal agent, flavoring agent, flavoring agent, extender, surfactant, dispersant, Buffering agents, preservatives, fixing agents, fragrances, coating agents and the like can be mentioned.
  • the carrier include solid carriers such as lactose, kaolin, sucrose, crystalline cellulose, corn starch, talc, agar, pectin, stearic acid, magnesium stearate, lecithin, sodium chloride, glycerin, peanut
  • solid carriers such as lactose, kaolin, sucrose, crystalline cellulose, corn starch, talc, agar, pectin, stearic acid, magnesium stearate, lecithin, sodium chloride, glycerin, peanut
  • liquid carriers such as oil, polyvinyl pyrrolidone, olive oil, ethanol, benzyl alcohol, propylene glycol, and water.
  • the content of chlorogenic acids or salts thereof in the preparation varies depending on the type of preparation, but in the case of an orally administered preparation, it is preferably 1 to 100% by weight of the total weight of the preparation in terms of chlorogenic acids, and 5 to 95% by weight. Is more preferably 10 to 70% by mass. In the case of a preparation for transdermal administration, it is preferably 0.0001 to 20% by mass, more preferably 0.001 to 10% by mass, and still more preferably 0.01 to 5% by mass, based on the chlorogenic acids.
  • Foods and drinks containing chlorogenic acids or their salts are not only general foods and drinks, but also prevent SREBP-related phenomena such as seborrheic lipid abnormalities such as seborrheic alopecia and seborrheic dermatitis (eczema).
  • SREBP-related phenomena such as seborrheic lipid abnormalities such as seborrheic alopecia and seborrheic dermatitis (eczema).
  • -It can be set as functional food / beverage products, such as the beauty food / beverage products, sick food / beverage products, nutrition function food / beverage products, or specific health food / beverage products which made the concept of improvement and displayed as needed.
  • the form of food and drink can be solid, semi-solid or liquid.
  • food and drink include confectionery such as breads, noodles, cookies, snacks, jelly, dairy products, frozen foods, instant foods such as powdered coffee, starch processed products, processed meat products, other processed foods, coffee
  • beverages such as beverages, container-packed beverages such as canned coffee beverages, soups, seasonings, nutritional supplements, and the like, and raw materials thereof.
  • preparation for oral administration it may be in tablet form, pill form, capsule form, liquid form, syrup form, powder form, granule form and the like.
  • such forms of foods and drinks include other food and drink materials, softeners, oils, emulsifiers, preservatives, fragrances, stabilizers, colorants, antioxidants, A sticking agent, a sticking agent, a dispersing agent, a wetting agent, and the like, and caffeine similar to those described above may be blended and combined as appropriate.
  • the content of chlorogenic acids or salts thereof in foods and drinks varies depending on the form of use, but in terms of chlorogenic acids, it is usually 0.01 to 5% by mass in the form of beverage, and 0.05 to 3 % By mass is preferable, 0.1 to 2% by mass is more preferable, and 0.15 to 2% by mass is further preferable.
  • it is usually 0.01 to 1% by mass, preferably 0.02 to 0.5% by mass, more preferably 0.05 to 0.3% by mass.
  • the coffee beverage it is usually 0.01 to 1% by mass, preferably 0.05 to 1% by mass, more preferably 0.1 to 1% by mass, and further preferably 0.15 to 1% by mass.
  • feed containing chlorogenic acids or salts thereof examples include feed for livestock used for cattle, pigs, chickens, sheep, horses, etc., feed for small animals used for rabbits, rats, mice, etc., tuna, eel, Thailand, Hamachi And fish foods used for shrimps and the like, pet foods used for dogs, cats, small birds, squirrels and the like.
  • meat such as cattle, pigs and sheep, proteins, grains, bran, potatoes, sugars, vegetables, vitamins, minerals
  • feed ingredients commonly used in foods, etc., and gelling agents, shape-preserving agents, pH adjusters, seasonings, preservatives, nutritional supplements, etc., commonly used in feeds are blended as necessary
  • the feed can be processed and manufactured.
  • a quasi-drug or cosmetic containing chlorogenic acids or a salt thereof can be in the form of a topical skin preparation, a cleaning agent, or a makeup cosmetic.
  • a cosmetic liquid, lotion, massage agent In various dosage forms such as lotions, emulsions, gels, creams, ointments, powders, packs, granules, foundations, lipsticks, bath preparations, shampoos, hair conditioners, hair tonics, tablets, capsules, absorbent articles, sheet products, etc.
  • Such quasi-drugs and cosmetics in various dosage forms include oily ingredients, moisturizing agents, chlorogenic acids or salts thereof of the present invention, as well as quasi-drugs, skin cosmetics and cleansing agents. Prepare by appropriately combining powders, pigments, emulsifiers, solubilizers, detergents, UV absorbers, thickeners, medicinal ingredients, fragrances, resins, antifungal agents, plant extracts, alcohols, etc. Can do.
  • the content of chlorogenic acids or salts thereof in quasi-drugs and cosmetics varies depending on the use form, but is preferably 0.001 to 10% by mass in terms of chlorogenic acids, and 0.01 to 5 It is more preferable to set it as mass%.
  • the dosage and intake may vary according to the condition, weight, sex, age or other factors of the subject of administration or intake, but orally
  • the daily dose per adult 60 kg is usually preferably 100 to 3000 mg, more preferably 300 to 2000 mg, particularly preferably 300 to 1000 mg as chlorogenic acids.
  • the preparation can be administered according to an arbitrary administration schedule, but is preferably administered once to several times a day.
  • the subject of administration or ingestion is not particularly limited as long as it is a person who needs it.
  • a person suffering from a skin disease associated with sebum lipid abnormality such as seborrheic alopecia or seborrheic dermatitis (eczema)
  • Patients suffering from diabetic nephropathy and other diseases related to activation of SREBP, those who have a high risk of developing those diseases, and those who have symptoms of organ damage due to lipotoxicity are considered to be a skin disease associated with sebum lipid abnormality such as seborrheic alopecia or seborrheic dermatitis (eczema) .
  • Patients suffering from diabetic nephropathy and other diseases related to activation of SREBP those who have a high risk of developing those diseases, and those who have symptoms of organ damage due to lipotoxicity.
  • palatability substances such as caffeine
  • the mass ratio of the content of chlorogenic acids or salts thereof and caffeine is preferably 20/1 to 1/1 chlorogenic acids / caffeine in terms of chlorogenic acids. 1 to 1/1 is more preferable, and 10/1 to 2/1 is more preferable.
  • ⁇ Production Example 1> By extracting hot coffee (20 L) from roasted coffee ground beans (2 kg) at a temperature of 80 ° C. or higher, 1.45 kg of coffee extract having a solid concentration of about 25% by mass (hereinafter referred to as “%”) is obtained. Obtained. The obtained coffee extract was concentrated under reduced pressure to a solid concentration of about 35%, and then spray-dried at 195 ° C. to obtain 300 g of a powdered coffee extract. 270 g of this powdered coffee extract was dissolved in 9 L of pure water. 9 L of the obtained coffee solution was passed through a 3 L column packed with a synthetic adsorbent (Separbeads SP70, manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation).
  • chlorogenic acids were eluted with 33 L of 0.1% sodium hydroxide aqueous solution, and immediately neutralized and recovered to weak acidity using an ion exchange resin (Amberlite 200CT: Organo). did.
  • the recovered preparation solution containing chlorogenic acids was concentrated by vacuum concentration until the solid concentration was about 10%, and then spray-dried to obtain a high-purity chlorogenic acid formulation (40 g).
  • the content of chlorogenic acids in the produced chlorogenic acid preparation was 77.1%, and the composition was as follows. 3-caffeoylquinic acid (7.7%), 4-caffeoylquinic acid (15.5%), 5-caffeoylquinic acid (31.9%), 3,4-dicaffeoylquinic acid (9 0.0%), 3,5-dicaffeoylquinic acid (8.9%), 4,5-dicaffeoylquinic acid (5.3%), 3-feruloylquinic acid (7.6%), 4-feruloyl quinic acid (5.6%) and 5-feruloyl quinic acid (8.5%).
  • This chlorogenic acid preparation did not contain caffeine.
  • the amount of chlorogenic acids in the obtained coffee bean extract was as follows: caffeoylquinic acid (CQA) 26.3%, feruloylquinic acid (FQA) 5.1% by mass, dicaffeoylquinic acid (di-CQA) 6. 65%.
  • the prepared liquid containing chlorogenic acids was concentrated under reduced pressure to obtain a high-purity chlorogenic acid preparation.
  • the resulting chlorogenic acids composition had a purity of 80%, monocaffeoylquinic acids 70%, feruloylquinic acids 14%, and dicaffeoylquinic acids 16%.
  • ⁇ Production Example 4> Preparation of 9 kinds of chlorogenic acids From the chlorogenic acid preparations obtained in Production Example 1, medium pressure column chromatography system (Yamazen: Ultra Pack ODS-A-40D column, UV detector PREP-UV-10V, fraction) 9 types of chlorogenic acids were prepared using collector FR 50N, gradient mixer GR200, degassing unit, pump PUMP-600A).
  • Test Example 1 SREBP-1 Expression Inhibitory Action and ACC1 Expression Inhibitory Action of Chlorogenic Acids in Cultured Cells
  • Mouse cultured liver cell line (Hepa1-6 cells) is a Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM containing 10% bovine serum). ) At 37 ° C. and 5% CO 2 . Cells were seeded on a 6-well plate and reached sub-confluence, then replaced with serum-free medium (DMEM, -FBS), and further cultured for 12 hours. Thereafter, various samples were added (final concentration: CPP 2.5 ⁇ 10 ⁇ 4 %, each chlorogenic acid 5 ⁇ M), and total RNA was prepared according to a conventional method after 24 hours of culture.
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle's Medium
  • Chlorogenic acids significantly suppressed the expression of SREBP-1c mRNA and ACC1 mRNA. Also, nine chlorogenic acids (3-caffeoylquinic acid, 4-caffeoylquinic acid, 5-caffeoylquinic acid, 3,4-dicaffeoylquinic acid, 3,5- Dicaffeoylquinic acid, 4,5-dicaffeoylquinic acid, 3-feruloylquinic acid, 4-ferloylquinic acid, and 5-feruloylquinic acid) were similarly evaluated.
  • Acids significantly reduced the expression of SREBP-1c mRNA and ACC1 mRNA. Therefore, it can be said that the chlorogenic acids of the present invention, particularly the above six compounds, are useful as active ingredients of the SREBP-1c inhibitor or the ACC1 inhibitor.
  • Test Example 2 Active SREBP Reduction Action of Chlorogenic Acids
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle's Medium
  • DMEM serum-free medium
  • 5-CQA 5-caffeoylquinic acid
  • Protein concentration was measured using BCA protein assay kit (Thermochemical), and 40 g of each nucleoprotein was subjected to Western blotting analysis.
  • the SREBP-1 (2A4) antibody (Santa Cruz) is used as the primary antibody, and the horseradish peroxidase (HRP) -linked anti-mouse IgG antibody (GE Healthcare) is used as the secondary antibody. Then, chemiluminescence was used, and activated SREBP-1 was detected by ChemiDoc XRS imaging system (Bio-Rad).
  • Test Example 3 Inhibitory Effect of Chlorogenic Acids on ACC Activity
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle's Medium
  • SIGMA serum-free medium
  • Test Example 4 Intracellular malonyl-CoA reducing action of chlorogenic acids Malonyl-CoA was quantified according to the method of Demoz et al. [Demoz A, J Chromatogr B Biomed Appl. 667: 148-152, 1995].
  • Mouse cultured hepatocyte cell line (Hepa1-6 cells) was cultured in Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) containing 10% bovine serum in a 75 cm 2 flask. After reaching subconfluence, serum-free medium ( The medium was replaced with DMEM, -FBS) and further cultured for 12 hours.
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle's Medium
  • the separation column used was an ODS Hypersil (C18) column (3 ⁇ m, 4.6 ⁇ 100 mm), and solvent A (100 mM sodium phosphate, 75 mM sodium acetate, pH 4.6) and solvent B (70% solvent A, 30% methanol).
  • the chlorogenic acids or salts thereof of the present invention are SREBP1c expression inhibitory action or active SREBP1 reducing action, ie, SREBP inhibitory action; ACC1 expression inhibitory action or ACC activity inhibitory action, ie, ACC1 inhibitory action; intracellular malonyl-CoA Since it has a reducing action, ie, malonyl-CoA inhibitory action, troubles associated with sebum lipid abnormalities such as seborrheic alopecia and seborrheic dermatitis (eczema), SREBP-related diseases such as diabetic nephropathy, Useful for prevention and improvement of metabolic disorders.
  • SREBP1c expression inhibitory action or active SREBP1 reducing action ie, SREBP inhibitory action
  • ACC1 expression inhibitory action or ACC activity inhibitory action ie, ACC1 inhibitory action
  • intracellular malonyl-CoA Since it has a reducing action, ie, malonyl-CoA inhibitor
  • Tablets, capsules, and beverages having SREBP inhibitory action, ACC1 inhibitory action, and malonyl-CoA inhibitory action were produced as follows using a SREBP inhibitor containing chlorogenic acids or salts thereof as an active ingredient.
  • Formulation Example 1 Tablets The following components were mixed and compressed to produce tablets.
  • the chlorogenic acid preparation produced in Production Example 1 was used as a SREBP inhibitor and the like.
  • ⁇ tablet ⁇ Chlorogenic acid preparation produced in Production Example 1 55% by mass Lactose 10% by mass Glucose 5% by mass Starch 30% by mass Fragrance Some amount
  • Formulation Example 2 Tablets The following components were mixed and compressed to produce tablets.
  • the chlorogenic acid preparation produced in Production Example 1 was used as a SREBP inhibitor and the like.
  • ⁇ tablet ⁇ Chlorogenic acid preparation prepared in Production Example 1 50% by mass Lactose 10% by mass Glucose 5% by mass Starch 30% by mass Caffeine 5% by mass Fragrance Some amount
  • Formulation Example 3 Tablets The following components were mixed and compressed to produce tablets.
  • the chlorogenic acid preparation produced in Production Example 2 was used as a SREBP inhibitor and the like.
  • ⁇ tablet ⁇ Chlorogenic acid preparation produced in Production Example 2 55% by mass Lactose 10% by mass Glucose 5% by mass Starch 30% by mass Fragrance Some amount
  • Formulation Example 4 Tablet Using 5-caffeoylquinic acid (chlorogenic acid) as a SREBP inhibitor and the like, the following components were mixed and compressed to produce tablets. ⁇ tablet ⁇ Raw coffee bean extract (Oryza Oil Chemical Co., Ltd.) 20% by mass 5-Caffeoylquinic acid (chlorogenic acid) 10% by mass Lactose 20% by mass Glucose 10% by mass Starch 40% by mass Fragrance Some amount
  • Formulation Example 5 tablets 3-caffeoylquinic acid, 4-caffeoylquinic acid, 5-caffeoylquinic acid (chlorogenic acid), 3,4-caffeoylquinic acid, 3,5-caffeoylquinic acid and 4,
  • lactose, glucose, starch, vitamin C, and fragrance, such as a SREBP inhibitor containing 5-caffeoylquinic acid were mixed and tableted to produce tablets.
  • the content of each chlorogenic acid in the tablet was 2% by mass of 3-caffeoylquinic acid, 2% by mass of 4-caffeoylquinic acid, 20% by mass of 5-caffeoylquinic acid, and 3,4-in terms of chlorogenic acids.
  • Caffeoylquinic acid was 2% by mass, 3,5-caffeoylquinic acid was 2% by mass, and 4,5-caffeoylquinic acid was 2% by mass.
  • ⁇ tablet ⁇ SREBP inhibitor, etc. 30% by mass Lactose 15% by mass Glucose 10% by mass Starch 30% by mass Vitamin C 15% by mass Fragrance
  • Formulation Example 6 Tablet SREBP inhibitor containing monocaffeoylquinic acid, dicaffeoylquinic acid and feruloylquinic acid as active ingredients, lactose, glucose, starch, caffeine, and the following ingredients of fragrance are mixed Tablets were produced by tableting.
  • each chlorogenic acid in the tablet is as follows: 3-caffeoylquinic acid 2% by mass, 4-caffeoylquinic acid 2% by mass, 5-caffeoylquinic acid (chlorogenic acid) 20% by mass, 3,4-cafee Oil quinic acid 2% by mass, 3,5-caffeoylquinic acid 3% by mass, 4,5-caffeoylquinic acid 3% by mass, 3-feruloyl quinic acid 3% by mass, 4-feruloyl quinic acid 2% by mass , And 2% by mass of 5-feruloylquinic acid.
  • Formulation Example 7 Tablets The following components were mixed and compressed to produce tablets.
  • the chlorogenic acid preparation produced in Production Example 3 was used as a SREBP inhibitor and the like.
  • Formulation Example 8 Capsules Capsules were filled with the following composition (400 mg) in which a SREBP inhibitor or the like was blended so as to be 70% by mass of 5-caffeoylquinic acid (chlorogenic acid) in the composition. Manufactured. [Capsule] 5-Caffeoylquinic acid (chlorogenic acid) 70% by mass Corn starch 10% by mass Cellulose 10% by mass Lactose 10% by mass
  • Formulation Example 9 Canned Coffee Beverage A canned coffee beverage blended with a SREBP inhibitor and the like was produced as follows. After dissolving 100 g of chlorogenic acid preparations (SREBP inhibitors, etc.) produced according to Production Example 1 in 30 L of water, this is mixed with emulsifier, sweetener and fragrance, filled into a 190 mL steel can, using a retort sterilizer , Held at 121.5 ° C. for 10 minutes, and heat-treated under conditions such that the F value (sterilization index) was 10 to produce a canned coffee beverage.
  • Formulation Example 10 Can Coffee Beverage A can coffee beverage containing a SREBP inhibitor and the like was produced as follows. After dissolving 100 g of a chlorogenic acid preparation (SREBP inhibitor, etc.) produced according to Production Example 2 in 30 L of water, it is filled into a 190 mL steel can and kept at 121.5 ° C. for 10 minutes using a retort sterilizer. Heat treatment was carried out under conditions such that the value (sterilization index) was 10 to produce a canned coffee beverage.
  • SREBP inhibitor chlorogenic acid preparation
  • Formulation Example 11 Canned Coffee Beverage A canned coffee beverage blended with a SREBP inhibitor and the like was produced as follows. After dissolving 100 g of a chlorogenic acid preparation (SREBP inhibitor, etc.) produced according to Production Example 3 in 30 L of water, it is filled into a 190 mL steel can and subjected to heat treatment at 121.5 ° C. for 10 minutes using a retort sterilizer, A canned coffee drink was produced.
  • a chlorogenic acid preparation SREBP inhibitor, etc.
  • Formulation Example 12 Coffee Beverage 8 times the amount of hot water (95 ° C., 10 minutes stirring) was added to roasted coffee ground beans to obtain a coffee extract.
  • the obtained chlorogenic acid content in the coffee composition was measured, diluted with ion-exchanged water, pH adjusted with sodium bicarbonate, and a chlorogenic acid preparation (SREBP inhibitor, etc.) was produced.
  • the obtained chlorogenic acid preparation, emulsifier, sweetener and fragrance were filled in a 190 g can, sealed and subjected to a retort sterilization treatment to produce a coffee beverage.
  • the content of chlorogenic acids in the coffee beverage was 0.176% in terms of chlorogenic acids.
  • Formulation Example 13 Soft Drinks A chlorogenic acid preparation (SREBP inhibitor, etc.) produced according to Production Example 1 was dissolved in 1.5 g per liter of water, filter sterilized, and then filled into a 500 mL PET bottle to produce a soft drink. . It was a taste that could be used without difficulty.
  • Formulation Example 14 Soft Drinks SREBP inhibitors containing monocaffeoylquinic acid and dicaffeoylquinic acid as active ingredients, such as fructose / glucose liquid sugar, and fragrance are dissolved in water so as to have the following composition, and filtered After sterilization, it was filled in a 350 mL plastic bottle to produce a soft drink. It was a taste that could be used without difficulty.
  • the content of chlorogenic acids in soft drinks is 0.01% by mass of 3-caffeoylquinic acid, 0.01% by mass of 4-caffeoylquinic acid, and 5-caffeoylquinic acid (chlorogenic acid) in terms of chlorogenic acids.
  • Formulation Example 15 Soft Drink Add chlorogenic acid preparations (SREBP inhibitors, etc.) manufactured according to Preparation Example 1, dissolve in water to the following composition, filter sterilize, fill into 100 mL brown bottle, and suppress SREBP The soft drink containing an agent etc. was manufactured.

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Abstract

　安全性が高く、優れたＳＲＥＢＰ抑制作用、ＡＣＣ１抑制作用、マロニル－ＣｏＡ抑制作用を有し、脂漏性脱毛症や脂漏性皮膚炎（湿疹）などの皮脂脂質異常を伴うトラブルの予防・改善や、糖尿病性腎症等のＳＲＥＢＰが関連する疾患や代謝異常の予防・改善に有効な医薬品、医薬部外品、化粧品、飲食品、ペットフード及び飼料等の提供。　クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とする、ＳＲＥＢＰ抑制剤、ＡＣＣ１抑制剤又はマロニル－ＣｏＡ抑制剤。

Description

ＳＲＥＢＰ抑制剤
　本発明は、ＳＲＥＢＰ抑制剤、ＡＣＣ１抑制剤、及びマロニル－ＣｏＡ抑制剤に関する。
　ＳＲＥＢＰ（ｓｔｅｒｏｌ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　ｅｌｅｍｅｎｔ－ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ）は、ｂａｓｉｃ　ｈｅｌｉｘ－ｌｏｏｐ－ｈｅｌｉｘ　ｌｅｕｃｉｎｅ　ｚｉｐｐｅｒ（ｂＨＬＨ－Ｚｉｐ）ファミリーに属する転写因子で、コレステロールや脂肪酸代謝の調節に関与することが知られている（非特許文献１～４）。ＳＲＥＢＰにはＳＲＥＢＰ－１ａ、ＳＲＥＢＰ－１ｃ，ＳＲＥＢＰ－２の３つアイソフォームが存在し、ＳＲＥＢＰ－１ｃは主に脂肪酸代謝関連遺伝子の転写制御を、ＳＲＥＢＰ－２はコレステロール代謝関連遺伝子の転写制御を、ＳＲＥＢＰ－１ａは増殖分裂の激しい細胞で、コレステロール、脂肪酸合成の両方の転写を調節する。
　一般に、小胞体膜蛋白質として合成された不活性型のＳＲＥＢＰは、細胞内ステロール量やグルコース、インスリン等に応答して活性化を受ける。コレステロールが不足すると、小胞体でＳＣＡＰ（ＳＲＥＢＰ　ｃｌｅａｖａｇｅ　ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ）と複合体を形成したＳＲＥＢＰはゴルジ体へと移行し、Ｓ１Ｐ（Ｓｉｔｅ－１　ｐｒｏｔｅａｓｅ）、Ｓ２Ｐ（Ｓｉｔｅ－２　ｐｒｏｅｔａｓｅ）という２つのプロテアーゼにより切断を受け、最終的に核型ＳＲＥＢＰとなり核へ移行する。コレステロール合成の調節は主にこのようなＳＲＥＢＰ－ＳＣＡＰ複合体とプロテアーゼとの作用により調節がなされるが、ＳＲＥＢＰ－１ｃに関しては、切断の際のステロール調節がそれほど厳しくなく、むしろ糖質やインスリンの作用により、それ自体の量を調節することによりその機能が制御されている。このように、ＳＲＥＢＰは活性型となり核に移行することにより、コレステロールや脂肪酸合成等に関与する遺伝子の発現を制御する。
　アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ１（ＡＣＣ１）はＳＲＥＢＰ－１ｃにより発現が誘導される脂肪酸合成関連分子の一つで、アセチルＣｏＡをマロニルＣｏＡへ変換する作用を有している。マロニルＣｏＡはＦＡＳ（ｆａｔｔｙ　ａｃｉｄ　ｓｙｎｔｈａｓｅ）の基質となりパルミトイル－ＣｏＡを経てパルミチン酸等の脂肪酸合成に用いられる。従って、マロニル－ＣｏＡ量の低減は脂肪酸合成量の調節において重要である。
　脂肪酸合成抑制を目的として、しばしばＦＡＳ阻害剤の探索が行われるが、ＦＡＳ阻害剤はマロニル－ＣｏＡを増加させ、むしろ脂肪蓄積を引き起こし、インスリン抵抗性の惹起に繋がることが指摘されている（非特許文献５）。従って、ＦＡＳの阻害は必ずしも生体にとって好ましい効果をもたらすものではないと考えられることから、効果的な脂肪合成制御法が望まれている。その中で、特にＳＲＥＢＰ及びＡＣＣ１の抑制並びにマロニル－ＣｏＡの低減が有効であると考えられる。
　ＳＲＥＢＰは様々な病態と関連することが明らかとなっている。ＳＲＥＢＰ－１ｃはヒト頭皮における皮脂腺細胞に発現していることが明らかにされ、頭皮皮脂腺の分化や脂質合成において重要な役割を担うことが報告されている（非特許文献６）。また、男性ホルモンによる皮脂腺細胞の活性化は、ＳＲＥＢＰ－１の発現亢進及びＳＲＥＢＰ－１依存的な脂肪酸及びコレステロール合成に関わる酵素の発現亢進が起こり、それにより過剰に分泌された皮脂が、髪の成長の妨げや炎症を引き起こすことも示されている（非特許文献７）。これらのことから、ＳＲＥＢＰ－１の抑制は、男性ホルモンによる皮脂腺の過剰な脂質産生の抑制を介して、脂漏性脱毛症や脂漏性皮膚炎（湿疹）などの皮脂脂質異常を伴うトラブルの予防あるいは改善に有効であると考えられる。
　また、ＳＲＥＢＰの活性化は種々の組織や器官において脂質の蓄積を引き起こし、脂肪毒性と呼ばれる機能不全をもたらす。腎糸球体のＳＲＥＢＰ－１ｃはＮＡＤＰＨ　ｏｘｉｄａｓｅや活性酸素種を介して糖尿病性腎症や糸球体症と関連することが示されている（非特許文献４）。
　このように、ＳＲＥＢＰは種々の病態と関連することから、ＳＲＥＢＰの発現抑制剤や活性阻害剤は、ＳＲＥＢＰが関与する疾患の予防・改善に有効であると考えられ、現在、その探索が行われている。
　これまでに、ＤＨＡやＥＰＡのような多価不飽和脂肪酸を多く含有する魚油がＳＲＥＢＰ－１の発現を抑制すること（特許文献１及び非特許文献８）、クルクミンがＳＲＥＢＰ－１ｃの活性化を阻害すること（非特許文献９）などが報告されているが、色調、味、酸化安定性、食経験や安全性などの観点から、実用的なものはほとんど無いのが現状である。
　５－カフェオイルキナ酸（クロロゲン酸）及びその類縁体（クロロゲン酸類）は、コーヒー等に含まれるポリフェノールの一種であり、種々の生理作用を有することがこれまでに報告されている。例えば、クロロゲン酸類が、グルコース－６－ホスファターゼ阻害作用（非特許文献１０）、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体）活性化作用及び高インスリン血症や高レプチン血症の予防改善作用（特許文献２）、酸化ストレスを低減することによる降圧作用（非特許文献１１）、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）阻害作用（非特許文献１２）を有すること、３，４－ジクロロゲン酸、３，５－ジクロロゲン酸、３，４，５－トリクロロゲン酸が、マルターゼ阻害作用（非特許文献１３）を有すること、ネオクロロゲン酸及びフェルロイルキナ酸が、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ活性化作用を有することなどが知られている（特許文献３）。また、クロロゲン酸を含有するコーヒーが、血中グルコース吸収抑制作用及び体重抑制作用（非特許文献１４）を有することが知られている。しかしながら、クロロゲン酸類又はその塩がＳＲＥＢＰ抑制作用、ＡＣＣ１抑制作用、マロニル－ＣｏＡ抑制作用を有することはこれまで知られていない。
特開２００８－１８４４２９号公報 特開２００３－３４６３６号公報 特開２００６－３４２１４５号公報
佐藤隆一郎，生化学　７６：５０３－５０８，２００４ 島野仁，日本臨床　６３：８９７－９０７，２００５ Ｆｅｒｒｅ　Ｐ．，Ｈｏｒｍｏｎｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　６８：７２－８２，２００７ Ｓｈｉｍａｎｏ　Ｈ．，ＦＥＢＳ　Ｊｏｕｒｎａｌ　２７６：６１６－６２１，２００９ Ｋｕｓｕｎｏｋｉ　Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ，２９：９１－１００，２００６ Ｈａｒｒｉｓｏｎ　ＷＪ．，Ｊ　Ｉｎｖｅｓｔ　Ｄｅｒｍａｌ．１２７：１３０９－１３１７，２００７ Ｒｏｓｉｇｎｏｌｉ　Ｃ．，Ｅｘｐ　Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２：４８０－４８９，２００３ Ｋｉｍ　ＨＪ．，Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ．２７４：２５８９２－２５８９８，１９９９ Ｙｕａｎ　ＨＹ，Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｓｉｎ．２９：５５５－５６３，２００８ Ａｒｉｏｎ　ＷＪ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．３３９（２）３１５－３２２，１９９７ Ｓｕｚｕｋｉ　Ａ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．Ｒｅｓ．２４（６），１０６５－１０７３，２００６ Ｌｉ　ＢＨ．ＩＵＢＭＢ　Ｌｉｆｅ，５８（１），３９－４６，２００６ Ｍａｔｓｕｉ　Ｔ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２７（１１）１７９７－１８０３，２００４ Ｔｈｏｍ　Ｅ．Ｊ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．３５（６），９００－９０８，２００７
発明の要約
　本発明は、以下の（１）～（２１）に係るものである。
　（１）クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とするＳＲＥＢＰ抑制剤。
　（２）クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とするＡＣＣ１抑制剤。
　（３）クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とするマロニル－ＣｏＡ抑制剤。
　（４）クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とする脂漏性脱毛症及び／又は脂漏性皮膚炎の予防又は改善剤。
　（５）クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とする糖尿病性腎症の予防又は改善剤。
　（６）クロロゲン酸類又はその塩を投与又は摂取するＳＲＥＢＰ抑制方法。
　（７）クロロゲン酸類又はその塩を投与又は摂取するＡＣＣ１抑制方法。
　（８）クロロゲン酸類又はその塩を投与又は摂取するマロニル－ＣｏＡ抑制方法。
　（９）クロロゲン酸類又はその塩を投与又は摂取する脂漏性脱毛症及び／又は脂漏性皮膚炎の予防又は改善方法。
　（１０）クロロゲン酸類又はその塩を投与又は摂取する糖尿病性腎症の予防又は改善方法。
　（１１）ＳＲＥＢＰ抑制剤を製造するためのクロロゲン酸類又はその塩の使用。
　（１２）ＡＣＣ１抑制剤を製造するためのクロロゲン酸類又はその塩の使用。
　（１３）マロニル－ＣｏＡ抑制剤を製造するためのクロロゲン酸類又はその塩の使用。
　（１４）脂漏性脱毛症及び／又は脂漏性皮膚炎の予防又は改善剤を製造するためのクロロゲン酸類又はその塩の使用。
　（１５）糖尿病性腎症の予防又は改善剤を製造するためのクロロゲン酸類又はその塩の使用。
　（１６）ＳＲＥＢＰ抑制に使用するためのクロロゲン酸類又はその塩。
　（１７）ＡＣＣ１抑制に使用するためのクロロゲン酸類又はその塩。
　（１８）マロニル－ＣｏＡ抑制に使用するためのクロロゲン酸類又はその塩。
　（１９）脂漏性脱毛症及び／又は脂漏性皮膚炎の予防又は改善に使用するためのクロロゲン酸類又はその塩。
　（２０）糖尿病性腎症の予防又は改善に使用するためのクロロゲン酸類又はその塩。
（Ａ）培養細胞におけるコントロール又はクロロゲン酸類によるＳＲＥＢＰ－１ｃ発現抑制作用及びＡＣＣ１発現抑制作用を示す。（Ｂ）ＣＱＡ（モノカフェオイルキナ酸類）、ｄｉ－ＣＱＡ（ジカフェオイルキナ酸類）、及びＦＱＡ（フェルロイルキナ酸類）の各クロロゲン酸類によるＳＲＥＢＰ－１ｃ発現抑制作用及びＡＣＣ１発現抑制作用を示す。＊Ｐ＜０．０５，＊＊Ｐ＜０．０１　ｖｓ　コントロール。 ウェスタンプロッティング解析による、クロロゲン酸類（製造例１にて得られたクロロゲン酸類）又５－ＣＱＡ（５－モノカフェオイルキナ酸）の活性型ＳＲＥＢＰ低減作用を示す。 クロロゲン酸類（製造例１にて得られたクロロゲン酸類）又５－ＣＱＡ（５－モノカフェオイルキナ酸）におけるＡＣＣ活性抑制作用を示す。＊Ｐ＜０．０５　ｖｓ　コントロール。 クロロゲン酸類（製造例１にて得られたクロロゲン酸類）又５－ＣＱＡ（５－モノカフェオイルキナ酸）における細胞内マロニル－ＣｏＡ低減作用を示す。＊＊Ｐ＜０．０１　ｖｓ　コントロール。
　本発明は、安全性が高く、優れたＳＲＥＢＰ抑制作用、ＡＣＣ１抑制作用、マロニル－ＣｏＡ抑制作用を有し、脂漏性脱毛症や脂漏性皮膚炎（湿疹）などの皮脂脂質異常を伴うトラブルの予防・改善や、糖尿病性腎症等のＳＲＥＢＰの活性化に関連する疾患や代謝異常の予防・改善に有効な医薬品、医薬部外品、化粧品、飲食品、ペットフード等の飼料等を提供することに関する。
　本発明者らは、ＳＲＥＢＰ抑制物質等の探索を行い、クロロゲン酸類又はその塩が優れたＳＲＥＢＰ抑制作用、ＡＣＣ１の抑制作用及びマロニル－ＣｏＡ低減作用を有することを見出した。
　本発明のクロロゲン酸類又はその塩を有効成分とするＳＲＥＢＰ抑制剤、ＡＣＣ１抑制剤又はマロニル－ＣｏＡ抑制剤は、優れたＳＲＥＢＰ抑制作用、ＡＣＣ１抑制作用又はマロニル－ＣｏＡ抑制作用を有する。従って、本発明によれば、脂漏性脱毛症や脂漏性皮膚炎（湿疹）などの皮脂脂質異常を伴うトラブルの予防・改善や、糖尿病性腎症等のＳＲＥＢＰの活性化に関連する疾患や代謝異常の予防・改善のための、医薬品、医薬部外品、化粧品、飲食品、ペットフード等の飼料に配合して使用可能な素材を提供できる。
　本発明において、クロロゲン酸類としては、キナ酸の３位、４位及び５位から選ばれる１～２の水酸基がカフェ酸及び／又はフェルラ酸とエステル結合した化合物が挙げられる。
　具体的には、３－カフェオイルキナ酸、４－カフェオイルキナ酸、５－カフェオイルキナ酸（クロロゲン酸）等のモノカフェオイルキナ酸類；３，４－ジカフェオイルキナ酸、３，５－ジカフェオイルキナ酸、４，５－ジカフェオイルキナ酸等のジカフェオイルキナ酸類等が挙げられ、単独で又はこれらを２種以上混合して使用しても良い。
　クロロゲン酸類としては、薬理活性の点で、モノカフェオイルキナ酸類及び／又はジカフェオイルキナ酸類が好ましく、天然物中の含有量の点からモノカフェオイルキナ酸類が好ましい。
　また、上記モノカフェオイルキナ酸類及び／又はジカフェオイルキナ酸類に、更に３－フェルロイルキナ酸、４－フェルロイルキナ酸、５－フェルロイルキナ酸等のフェルロイルキナ酸類を含んでも良く、クロロゲン酸類中のフェルロイルキナ酸類の含有量（乾燥物換算）は、薬理活性の点で、２５質量％以下が好ましく、より２０質量％以下が好ましく、更に０～１０質量％が好ましい。
　クロロゲン酸類の塩としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属との塩、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩等が挙げられる。また、本発明のクロロゲン酸類は、カルボキシル基が遊離のものを含むものである。
　クロロゲン酸類又はその塩は、一般的な化学合成によって製造されたもの、天然物中から単離・精製された抽出物、或いはこれらを含有する天然物のまま使用しても良い。当該抽出は、常法により行えば良く、抽出物としては、例えば、コーヒー豆、リンゴ、ブドウ、タマネギ、サツマイモ等由来のものが挙げられ、コーヒー豆由来のものが好ましい。天然由来の抽出物中のクロロゲン酸類又はその塩の純度は、クロロゲン酸類換算で、３５質量％以上、より７０質量％以上、更に７５質量％以上であるのが好ましい。
　天然植物体からクロロゲン酸類又はその塩を得るための手段としては、例えば、植物体１質量部に対して１～５０質量部の溶剤を用い、常温（４℃）～溶媒の沸点の範囲、更に８０～１０５℃の範囲で３０分～１２時間、更に２時間～６時間加熱して抽出するのが好ましい。
　用いる抽出溶剤としては、特に限定されないが、極性溶剤、非極性溶剤のいずれも使用することができ、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール類等の有機溶剤から選ばれる１種以上を用いるのが好ましく、このうち水を用いるのが好ましい。
　また、抽出手段としては、例えば、固液抽出、液液抽出、浸漬、煎出、浸出、還流抽出、超音波抽出、マイクロ波抽出、攪拌等の手段を用いることができる。このとき、煮沸脱気や窒素ガス等の不活性ガスを通気して溶存酸素を除去しつつ、いわゆる非酸化的雰囲気下で抽出する方法を併用してもよい。また、酸やアルカリを使用してもよい。
　抽出物の分離精製手段としては、例えば、抽出物を活性炭処理、液々分配、カラムクロマトグラフィーや液体クロマトグラフィー、ゲル濾過、精密蒸留等を挙げることができる。
　クロマトグラフィーに用いる固定相としては、例えば、強・弱酸性陽イオン交換樹脂又は強・弱塩基性陰イオン交換樹脂；オクタデシル化シリカゲル、オクチル化シリカゲル、ブチル化シリカゲル、トリメチルシリル化シリカゲル等の逆相樹脂；シリカゲル、フロリジール、アルミナ等の順相樹脂；スチレン－ジビニルベンゼン系、メタクリル酸エステル系等の芳香族系合成樹脂；修飾デキストラン系、親水性ビニルポリマー系等のゲルろ過クロマトグラフィー用充填剤；活性炭等が挙げられる。
　クロロゲン酸類又はその塩の市販品としては、フレーバーホルダーＲＣ－３０Ｒ（谷川香料（株））、生コーヒー豆エキスＰ（オリザ油化（株））、ＯＸＣＨ１００（東洋醗酵（株））等が挙げられ、これら市販品をさらに精製し、クロロゲン酸類又はその塩の純度を高めることも可能である。クロロゲン酸類又はその塩の製造方法としては例えば、特開２００６－２４１００６号公報、特開２００６－３０６７９９号公報、特開２００８－９４７５８号公報、特開２００８－９４７５９号公報等に開示された方法を用いることができる。
　後記実施例に示すように、本発明のクロロゲン酸類又はその塩は、ＳＲＥＢＰ抑制作用、ＡＣＣ１抑制作用及びマロニル－ＣｏＡ抑制作用を有することから、ＳＲＥＢＰ抑制、ＡＣＣ１抑制及びマロニル－ＣｏＡ抑制のために使用することができ、またＳＲＥＢＰ抑制剤、ＡＣＣ１抑制剤又はマロニル－ＣｏＡ抑制剤（以下、「ＳＲＥＢＰ抑制剤等」とも云う）となり得、また、ＳＲＥＢＰ抑制剤等を製造するために使用することができる。このとき、当該ＳＲＥＢＰ抑制剤では、当該クロロゲン酸類又はその塩を単独で、又はこれ以外に、必要に応じて適宜選択した担体等の、配合すべき後述の対象物において許容されるものを使用してもよい。なお、当該製剤は配合すべき対象物に応じて常法により製造することができる。
　更に、ＳＲＥＢＰ１遺伝子の発現が抑制できれば、上述のように、男性ホルモンによるＳＲＥＢＰ１遺伝子の発現誘導を介した頭皮皮脂腺からの過剰な脂質産生を抑制できると考えられる。
　また、ＳＲＥＢＰ１活性化を抑制することができれば、ＳＲＥＢＰ１の活性化によって引き起こされる脂肪毒性による臓器障害の症状（例えば糖尿病性腎症や糸球体症）を抑制できると考えられる。
　従って、クロロゲン酸類又はその塩は、ヒトを含む動物に摂取又は投与して、脂漏性脱毛症や脂漏性皮膚炎（湿疹）等の皮脂脂質異常を伴うトラブル、糖尿病性腎症等のＳＲＥＢＰの活性化に関連する疾患や代謝異常の予防又は改善を図るために使用することができ、また脂漏性脱毛症及び/又は脂漏性皮膚炎の予防又は改善剤、糖尿病性腎症の予防又は改善剤等となり得、また、脂漏性脱毛症及び/又は脂漏性皮膚炎の予防又は改善剤、糖尿病性腎症の予防又は改善剤等を製造するために使用することができる。
　上記ＳＲＥＢＰ抑制剤、ＡＣＣ１抑制剤、マロニル－ＣｏＡ抑制剤、脂漏性脱毛症及び/又は脂漏性皮膚炎の予防又は改善剤、糖尿病性腎症の予防又は改善剤は、それ自体がヒト若しくは動物用の医薬品、医薬部外品、化粧品又は食品であってもよく、或いはこれらに配合して使用される素材又は製剤であってもよい。
　クロロゲン酸類又はその塩を含有する医薬品は、任意の投与形態で投与され得る。投与形態としては、経口、経腸、経粘膜、注射、経皮等が挙げられるが、経口投与及び経皮投与が好ましい。経口投与のための製剤の剤型としては、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、徐放性製剤、懸濁液、エマルジョン剤、トローチ剤、内服液、糖衣錠、丸剤、細粒剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳液等が挙げられる。非経口投与としては、静脈内注射、筋肉注射剤、吸入、輸液、坐剤、吸入薬、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤、クリーム、ジェル、ローション、貼付剤、ゲル、ペースト等が挙げられる。
　また、斯かる医薬製剤は、本発明のクロロゲン酸類又はその塩に、薬学的に許容される担体を配合することができる。斯かる担体としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、浸透圧調整剤、流動性促進剤、吸収助剤、ｐＨ調整剤、乳化剤、防腐剤、安定化剤、酸化防止剤、着色剤、紫外線吸収剤、保湿剤、増粘剤、光沢剤、活性増強剤、抗炎症剤、殺菌剤、矯味剤、矯臭剤、増量剤、界面活性剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、固着剤、香料、被膜剤等が挙げられる。
　上記担体の具体例としては、乳糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウム等の固形状坦体が挙げられ、グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水等の液状坦体が挙げられる。
　上記製剤中のクロロゲン酸類又はその塩の含有量は、製剤の種類によっても異なるが、経口投与製剤の場合、クロロゲン酸類換算で、製剤全質量の１～１００質量％が好ましく、５～９５質量％がより好ましく、１０～７０質量％がさらに好ましい。また、経皮投与製剤の場合、クロロゲン酸類換算で、製剤全質量の０．０００１～２０質量％が好ましく、０．００１～１０質量％がより好ましく、０．０１～５質量％がさらに好ましい。
　クロロゲン酸類又はその塩を含有する飲食品は、一般飲食品のほか、脂漏性脱毛症や脂漏性皮膚炎（湿疹）などの皮脂脂質異常を伴うトラブル等、ＳＲＥＢＰの関連する諸現象の予防・改善をコンセプトとし、必要に応じてその旨表示した美容飲食品、病者用飲食品、栄養機能飲食品又は特定保健用飲食品等の機能性飲食品とすることができる。
　飲食品の形態は、固形、半固形または液状であり得る。飲食品の例としては、パン類、麺類、クッキー等の菓子類、スナック類、ゼリー類、乳製品、冷凍食品、粉末コーヒー等のインスタント食品、でんぷん加工製品、加工肉製品、その他加工食品、コーヒー飲料等の飲料、缶コーヒー飲料等の容器詰め飲料、スープ類、調味料、栄養補助食品等、及びそれらの原料が挙げられる。また、上記の経口投与製剤と同様、錠剤形態、丸剤形態、カプセル形態、液剤形態、シロップ形態、粉末形態、顆粒形態等であってもよい。
　斯かる形態の飲食品は、本発明のクロロゲン酸類又はその塩の他、他の飲食品材料や、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、香科、安定剤、着色剤、酸化防止剤、増粘剤、固着剤、分散剤、湿潤剤等、更には前記と同様のカフェインを適宜組み合わせて配合し、調製することができる。
　また、飲食品中におけるクロロゲン酸類又はその塩の含有量は、その使用形態により異なるが、クロロゲン酸類換算で、通常、飲料の形態では、０．０１～５質量％であり、０．０５～３質量％が好ましく、０．１～２質量％がより好ましく、０．１５～２質量％がさらに好ましい。また、ゼリー類では、通常０．０１～１質量％であり、０．０２～０．５質量％が好ましく、０．０５～０．３質量％がより好ましい。また、コーヒー飲料では、通常０．０１～１質量％であり、０．０５～１質量％が好ましく、０．１～１質量％がより好ましく、０．１５～１質量％がさらに好ましい。
　また、クロロゲン酸類又はその塩を含有する飼料としては、例えば牛、豚、鶏、羊、馬等に用いる家畜用飼料、ウサギ、ラット、マウス等に用いる小動物用飼料、マグロ、ウナギ、タイ、ハマチ、エビ等に用いる魚介類用飼料、犬、猫、小鳥、リス等に用いるペットフード等が挙げられる。
　尚、飼料を製造する場合には、本発明のクロロゲン酸類又はその塩の他に、牛、豚、羊等の肉類、蛋白質、穀物類、ぬか類、粕類、糖類、野菜、ビタミン類、ミネラル類等一般に用いられる飼料原料、更に一般的に飼料に使用されるゲル化剤、保型剤、ｐＨ調整剤、調味料、防腐剤、栄養補強剤等を必要に応じて配合し、常法により当該飼料を加工製造することがきできる。
　クロロゲン酸類又はその塩を含有する医薬部外品や化粧品は、皮膚外用剤、洗浄剤、メイクアップ化粧料の形態とすることができ、使用方法に応じて、美容液、化粧水、マッサージ剤、ローション、乳液、ゲル、クリーム、軟膏剤、粉末、パック、顆粒、ファンデーション、口紅、入浴剤、シャンプー、ヘアコンディショナー、ヘアトニック、錠剤、カプセル、吸収性物品、シート状製品等の種々の剤型で提供することができる。このような種々の剤型の医薬部外品や化粧料は、本発明のクロロゲン酸類又はその塩の他、医薬部外品、皮膚化粧料及び洗浄料に配合される、油性成分、保湿剤、粉体、色素、乳化剤、可溶化剤、洗浄剤、紫外線吸収剤、増粘剤、薬効成分、香料、樹脂、防菌防黴剤、植物抽出物、アルコール類等を適宜組み合わせることにより調製することができる。
　また、医薬部外品や化粧品中におけるクロロゲン酸類又はその塩の含有量は、その使用形態により異なるが、クロロゲン酸類換算で、０．００１～１０質量％とするのが好ましく、０．０１～５質量％とするのがより好ましい。
　クロロゲン酸類又はその塩を医薬品や機能性食品の有効成分として使用する場合の投与量・摂取量は、投与又は摂取対象者の状態、体重、性別、年齢又はその他の要因に従って変動し得るが、経口投与の場合の成人１人（６０ｋｇ）当たりの１日の投与量は、通常、クロロゲン酸類として１００～３０００ｍｇが好ましく、３００～２０００ｍｇがより好ましく、３００～１０００ｍｇが特に好ましい。また、上記製剤は、任意の投与計画に従って投与され得るが、１日１回～数回に分けて投与することが好ましい。
　投与又は摂取対象者としては、それを必要としている者であれば特に限定されないが、例えば、脂漏性脱毛症や脂漏性皮膚炎（湿疹）等の皮脂脂質異常を伴う皮膚疾患の罹患者、糖尿病性腎症、その他ＳＲＥＢＰの活性化に関連する疾患の罹患者、それらの疾患の発症リスクが高い者や脂肪毒性による臓器障害の症状を有する者等が挙げられる。
　なお、上記各製剤には、更にカフェイン等の嗜好性物質を配合することができる。カフェインを配合する場合、クロロゲン酸類又はその塩とカフェインの含有量の質量比率は、クロロゲン酸類換算で、クロロゲン酸類／カフェインが、２０／１～１／１であるのが好ましく、１５／１～１／１がより好ましく、１０／１～２／１がさらに好ましい。
　以下、本発明を具体的に説明するために実施例及び試験例を挙げるが本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
＜製造例１＞
　焙煎コーヒー粉砕豆（２ｋｇ）から８０℃以上の条件下で熱水（２０Ｌ）抽出することにより、固形物濃度約２５質量％（以下、「％」とする）のコーヒー抽出物１．４５ｋｇを得た。得られたコーヒー抽出物を固形物濃度約３５％まで減圧濃縮し、その後１９５℃で噴霧乾燥を行い、粉末コーヒー抽出物３００ｇを得た。この粉末コーヒー抽出物２７０ｇを純水９Ｌに溶解した。得られたコーヒー溶解液９Ｌを、合成吸着剤（セパビーズＳＰ７０，三菱化学社製）を充填した３Ｌカラムに通液した。３Ｌの純水でカラムを通液洗浄後、０．１％水酸化ナトリウム水溶液３３Ｌによりクロロゲン酸類を溶出させ、直ちにイオン交換樹脂（アンバーライト２００ＣＴ：オルガノ社）を用いて弱酸性に中和・回収した。回収したクロロゲン酸類を含む調製液は減圧濃縮により固形分濃度が約１０％になるまで濃縮し、その後噴霧乾燥を行い、高純度クロロゲン酸類製剤（４０ｇ）を得た。
　製造したクロロゲン酸類製剤中のクロロゲン酸類の含有率（下記の各分子種含有量の総和）は７７．１％で、組成は以下の通りであった。
　３－カフェオイルキナ酸（７．７％）、４－カフェオイルキナ酸（１５．５％）、５－カフェオイルキナ酸（３１．９％）、３，４－ジカフェオイルキナ酸（９．０％）、３，５－ジカフェオイルキナ酸（８．９％）、４，５－ジカフェオイルキナ酸（５．３％）、３－フェルロイルキナ酸（７．６％）、４－フェルロイルキナ酸（５．６％）、及び５－フェルロイルキナ酸（８．５％）。
　なお、本クロロゲン酸類製剤にはカフェインは含まれていなかった。
＜製造例２＞
　コーヒー生豆１００ｇを１Ｌの９８℃の熱水で４時間攪拌・抽出した。冷却後、固液分離を行い、抽出液を固形分濃度が２０％（ｗ／ｗ）になるまで４０℃にて減圧濃縮を行い、その後噴霧乾燥にてクロロゲン酸製剤を得た。得られたコーヒー豆抽出物のクロロゲン酸類量は、カフェオイルキナ酸（ＣＱＡ）２６．３％、フェルロイルキナ酸（ＦＱＡ）５．１質量％、ジカフェオイルキナ酸（ｄｉ－ＣＱＡ）６．６５％であった。
＜製造例３＞
　上記クロロゲン酸製剤をクロロゲン酸類が１質量％になるようにイオン交換水で溶解させた後、溶解液１６５ｇに２Ｎ塩酸を添加しｐＨを１．３に調整した後、遠心分離により固液分離を行い、上層部分（液状）１６４ｇを得た。その後、採取した上層液５４ｇを合成吸着剤（商品名セパビーズＳＰ２０７：三菱化学社製）７．７ｍＬの充填されたカラムに通液させた。その後、０．１％水酸化ナトリウム溶液１１６ｇをカラムに通液させ、イオン交換樹脂（アンバーライト２００ＣＴ：オルガノ社）を用いて弱酸性に中和・回収した。回収したクロロゲン酸類を含む調製液は減圧濃縮を行い、高純度クロロゲン酸類製剤を得た。得られたクロロゲン酸類組成物は純度８０％で、モノカフェオイルキナ酸類７０％、フェルロイルキナ酸類１４％、ジカフェオイルキナ酸類１６％であった。
＜製造例４＞：９種クロロゲン酸類の調製
　製造例１で得たクロロゲン酸類製剤から、中圧カラムクロマトグラフィーシステム（Ｙａｍａｚｅｎ：Ｕｌｔｒａ　Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－Ａ－４０Ｄ　ｃｏｌｕｍｎ，ＵＶ　ｄｅｔｅｃｔｏｒ　ＰＲＥＰ－ＵＶ－１０Ｖ，ｆｒａｃｔｉｏｎ　ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ　ＦＲ　５０Ｎ，ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｍｉｘｅｒ　ＧＲ２００，ｄｅｇａｓｓｉｎｇ　ｕｎｉｔ，ｐｕｍｐ　ＰＵＭＰ－６００Ａ）により、９種のクロロゲン酸類を調製した。
　クロロゲン酸類製剤（２ｇ）を２０ｍＬのＡ液（酢酸－メタノール－水＝１：２０：８０）に溶解後、カラムにアプライし、１０ｍＬ／ｍｉｎの流速で、０～１００分までＡ液で、１００～６００分までＢ液（メタノール）でグラジエント（０→１００％）をかけながら溶出させた。この操作により３－カフェオイルキナ酸、３、４－ジカフェオイルキナ酸、３，５－ジカフェオイルキナ酸、４，５－ジカフェオイルキナ酸を単一化合物として得た。
　４－カフェオイルキナ酸、５－カフェオイルキナ酸、３－フェルロイルキナ酸、４－フェルロイルキナ酸、５－フェルロイルキナ酸の混合物は、更にＩｎｅｒｔｓｉｌ　ＯＤＳ－３　ｃｏｌｕｍｎ（ＧＬ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｉｎｃ．）を用いるｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　ＨＰＬＣ　ｓｙｓｔｅｍ（ＬＣ－９０８：Ｊａｐａｎ　Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ　Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）により精製し、それぞれを単離した。溶出液はトリフルオロ酢酸－メタノール－水（１：３００：７００）を用い、流速は９ｍＬ／ｍｉｎとした。
　クロロゲン酸類の溶出は、３２５ｎｍにおける吸収を測定することによりモニターした。
　各化合物は、１Ｈ－ＮＭＲ（ＪＥＯＬ　α５００　ＮＭＲ　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ：ＪＥＯＬ）にて同定された。
試験例１：培養細胞におけるクロロゲン酸類のＳＲＥＢＰ－１発現抑制作用及びＡＣＣ１発現抑制作用
　マウス培養肝細胞株（Ｈｅｐａ１－６細胞）は、１０％ウシ血清を含むＤｕｌｂｅｃｏ’ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ’ｓ　Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）で３７℃、５％ＣＯ２で培養を行った。細胞を６ｗｅｌｌプレートに播き、サブコンフルエントに達した後、無血清培地（ＤＭＥＭ，－ＦＢＳ）に交換し、更に１２時間培養を行った。その後、各種サンプルを添加し（最終濃度：ＣＰＰ　２．５×１０－４％、各クロロゲン酸類５μＭ）、２４時間培養後に定法に従い総ＲＮＡを調製した。ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ　ｆｉｒｓｔ－ｓｔｒａｎｄ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いｃＤＮＡを調製後、Ｐｏｗｅｒ　ＳＹＢＲ　Ｇｒｅｅｎ　Ｍａｓｔｅｒ　Ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用い、ＡＢＩ　ＰＲＩＳＭ　７０００　Ｓｅｑｕｅｎｃｅ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）により定量ＰＣＲを行った。また、各遺伝子の発現量は、内部標準として３６Ｂ４の発現量で補正し、また、コントロールの発現量を１００とした相対発現量として表した。ＰＣＲに用いたプライマーの配列は以下の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　結果を図１に示す。クロロゲン酸類はＳＲＥＢＰ－１ｃのｍＲＮＡ及びＡＣＣ１のｍＲＮＡの発現を有意に抑制した。また、クロロゲン酸類製剤中に含まれる９種のクロロゲン酸類（３－カフェオイルキナ酸、４－カフェオイルキナ酸、５－カフェオイルキナ酸、３，４－ジカフェオイルキナ酸、３，５－ジカフェオイルキナ酸、４，５－ジカフェオイルキナ酸、３－フェルロイルキナ酸、４－フェルロイルキナ酸、及び５－フェルロイルキナ酸）について同様に評価した結果、３－カフェオイルキナ酸、４－カフェオイルキナ酸、５－カフェオイルキナ酸、３，４－ジカフェオイルキナ酸、３，５－ジカフェオイルキナ酸、４，５－ジカフェオイルキナ酸の６種のクロロゲン酸類が有意にＳＲＥＢＰ－１ｃのｍＲＮＡ及びＡＣＣ１のｍＲＮＡの発現を低下させた。従って、本発明のクロロゲン酸類、特に上記６種化合物は、ＳＲＥＢＰ－１ｃ抑制剤又はＡＣＣ１抑制剤の有効成分として有用であるといえる。
試験例２：クロロゲン酸類の活性型ＳＲＥＢＰ低減作用
　マウス培養肝細胞株（Ｈｅｐａ１－６細胞）を２５ｃｍ２フラスコにて、１０％ウシ血清を含むＤｕｌｂｅｃｏ’ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ’ｓ　Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）で培養し、サブコンフルエントに達した後、無血清培地（ＤＭＥＭ，－ＦＢＳ）に交換し更に１２時間培養を行った。その後、製造例１のクロロゲン酸類（最終濃度：２．５×１０－４％）または５－カフェオイルキナ酸（５－ＣＱＡ）（５μＭ）を添加し、２４時間後にＮＥ－ＰＥＲ　ｎｕｃｌｅａｒ　ａｎｄ　ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ　Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ　Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｔｈｅｒｍｏ　ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用い核タンパク質を抽出した。ＢＣＡ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ａｓｓａｙ　ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてタンパク質濃度を測定し、それぞれ４０ｇの核タンパク質をウェスタンブロッティング解析に供した。一次抗体にはＳＲＥＢＰ－１（２Ａ４）抗体（Ｓａｎｔａ　Ｃｒｕｚ）を、二次抗体にはｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ　ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ　（ＨＲＰ）－ｌｉｎｋｅｄ　抗マウスＩｇＧ抗体（ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用い、ＥＣＬ　Ｐｌｕｓ　Ｗｅｓｔｅｒｎ　Ｂｌｏｔｔｉｎｇ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｒｅａｇｅｎｔｓ（ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して化学発光を行い、ＣｈｅｍｉＤｏｃ　ＸＲＳ　ｉｍａｇｉｎｇ　ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）にて、活性化ＳＲＥＢＰ－１の検出を行った。
　結果を図２に示す。クロロゲン酸類で処理した細胞においては、核内の活性型ＳＲＥＢＰ量が有意に少なく、減少していると考えた。従って、クロロゲン酸類又はその塩はＳＲＥＢＰ抑制剤の有効成分として有用であるといえる。
試験例３：クロロゲン酸類のＡＣＣ活性抑制作用
　マウス培養肝細胞株（Ｈｅｐａ１－６細胞）を１０ｃｍ２Ｄｉｓｈにて、１０％ウシ血清を含むＤｕｌｂｅｃｏ’ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ’ｓ　Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）で培養し、サブコンフルエントに達した後、無血清培地（ＤＭＥＭ，－ＦＢＳ）に交換し更に１２時間培養を行った。その後、製造例１のクロロゲン酸類（最終濃度：２．５×１０－４％）または５－カフェオイルキナ酸（５－ＣＱＡ）（５μＭ）を添加し、２４時間後に２５０ｍＭ　Ｓｕｃｒｏｓｅ溶液（＋Ｐｒｏｒｅａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ＳＩＧＭＡ）を加え、セルスクレイパーにて細胞を回収した。ダウンス型ホモジナイザーにてホモジナイズした後、１０００００ｘｇで３０分間遠心し、上清をＳｅｐｈａｄｅｘＧ－５０カラムに通した後、蛋白定量を行った。ＡＣＣ活性測定は、５０μｇの蛋白質を用い、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌバッファー中、Ｔａｎａｂｅらの方法にを基に行った［Ｔａｎａｂｅ　Ｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．７１，５－１７，１９８１］。
　ＡＣＣ活性測定結果を図３に示す。本発明のクロロゲン酸類及び５－ＣＱＡで処理した細胞においては、ＡＣＣ活性が有意に低かった。従って、クロロゲン酸類又はその塩はＡＣＣ活性抑制剤の有効成分として有用であるといえる。
試験例４：クロロゲン酸類の細胞内マロニル－ＣｏＡ低減作用
　マロニル－ＣｏＡの定量は、Ｄｅｍｏｚらの方法に従い行った［Ｄｅｍｏｚ　Ａ，Ｊ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ　Ｂ　Ｂｉｏｍｅｄ　Ａｐｐｌ．６６７：１４８－１５２，１９９５］。マウス培養肝細胞株（Ｈｅｐａ１－６細胞）を７５ｃｍ２フラスコにて、１０％ウシ血清を含むＤｕｌｂｅｃｏ’ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ’ｓ　Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）で培養し、サブコンフルエントに達した後、無血清培地（ＤＭＥＭ，－ＦＢＳ）に交換し更に１２時間培養を行った。その後、製造例１のクロロゲン酸類（最終濃度：２．５×１０－４％）または５－カフェオイルキナ酸（５－ＣＱＡ）（５μＭ）を添加し、２４時間後に細胞を回収した。回収した細胞にホモジナイズ溶液（５％　ｓｕｌｆｏｓｌｉｃｙｌｉｃ　ａｃｉｄ，５０μＭ　ｄｉｔｈｉｏｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ）を加え、氷上で超音波処理により破砕した。１５０００ｘｇ、４℃で１０分間遠心し、得られた上清をＨＰＬＣ解析に供した。分離カラムはＯＤＳ　Ｈｙｐｅｒｓｉｌ（Ｃ１８）カラム（３μｍ，４．６×１００ｍｍ）を使用し、溶媒Ａ（１００ｍＭ　ｓｏｄｉｕｍ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，７５ｍＭ　ｓｏｄｉｕｍ　ａｃｅｔａｔｅ，ｐＨ４．６）と溶媒Ｂ（７０％溶媒Ａ，３０％メタノール）を用いて、グラジエント法により分離を行った。グラジエントの条件は、〈０ｍｉｎ〉９０％溶媒Ａ：１０％溶媒Ｂ⇒〈１０ｍｉｎ〉６０％溶媒Ａ：４０％溶媒Ｂ⇒〈１７．６ｍｉｎ〉１０％溶媒Ａ：９０％溶媒Ｂ⇒〈２８ｍｉｎ〉９０％溶媒Ａ：１０％溶媒Ｂとした。検出は、２５４ｎｍ　ＵＶ　ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｌ－４２５０　ＵＶ－ＶＩＳ　ｄｅｔｅｃｔｏｒ：日立）を用いて行った。
　結果を図４に示す。本発明のクロロゲン酸類で処理した細胞においては、細胞内のマロニル－ＣｏＡ量が有意に少なかった。従って、クロロゲン酸類又はその塩はマロニル－ＣｏＡ抑制剤の有効成分として有用であるといえる。
　このように、本発明のクロロゲン酸類又はその塩は、ＳＲＥＢＰ１ｃ発現抑制作用若しくは活性型ＳＲＥＢＰ１低減作用、すなわちＳＲＥＢＰ抑制作用；ＡＣＣ１発現抑制作用若しくはＡＣＣ活性抑制作用、すなわちＡＣＣ１抑制作用；細胞内マロニル－ＣｏＡ低減作用、すなわちマロニル－ＣｏＡ抑制作用を有することから、脂漏性脱毛症や脂漏性皮膚炎（湿疹）などの皮脂脂質異常を伴うトラブルや、糖尿病性腎症等のＳＲＥＢＰが関連する疾患や代謝異常の予防・改善に有用である。
　クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とするＳＲＥＢＰ抑制剤等を用いて、ＳＲＥＢＰ抑制作用、ＡＣＣ１抑制作用、マロニル－ＣｏＡ抑制作用を有する錠剤、カプセル剤、飲料を以下のように製造した。
配合例１：錠剤
　下記の各成分を混合・打錠し錠剤を製造した。ＳＲＥＢＰ抑制剤等として、製造例１で製造したクロロゲン酸類製剤を使用した。
〔錠剤〕
製造例１で製造したクロロゲン酸類製剤　　　　　　５５質量％
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０質量％
ブドウ糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５質量％
澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０質量％
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　若干量
配合例２：錠剤
　下記の各成分を混合・打錠し錠剤を製造した。ＳＲＥＢＰ抑制剤等として、製造例１で製造したクロロゲン酸類製剤を使用した。
〔錠剤〕
製造例１で製造したクロロゲン酸類製剤　　　　　　５０質量％
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０質量％
ブドウ糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５質量％
澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０質量％
カフェイン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５質量％
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　若干量
配合例３：錠剤
　下記の各成分を混合・打錠し錠剤を製造した。ＳＲＥＢＰ抑制剤等として、製造例２で製造したクロロゲン酸類製剤を使用した。
〔錠剤〕
製造例２で製造したクロロゲン酸類製剤　　　　　　５５質量％
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０質量％
ブドウ糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５質量％
澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０質量％
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　若干量
配合例４：錠剤
　ＳＲＥＢＰ抑制剤等として、５－カフェオイルキナ酸（クロロゲン酸）を使用し、下記の各成分を混合・打錠し錠剤を製造した。
〔錠剤〕
生コーヒー豆抽出物（オリザ油化社製）　　　　　　２０質量％
５－カフェオイルキナ酸（クロロゲン酸）　　　　　１０質量％
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０質量％
ブドウ糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０質量％
澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４０質量％
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　若干量
配合例５：錠剤
　３－カフェオイルキナ酸、４－カフェオイルキナ酸、５－カフェオイルキナ酸（クロロゲン酸）、３，４－カフェオイルキナ酸、３，５－カフェオイルキナ酸及び４，５－カフェオイルキナ酸を含有するＳＲＥＢＰ抑制剤等、乳糖、ブドウ糖、澱粉、ビタミンＣ及び香料の下記の各成分を、混合・打錠し錠剤を製造した。
　錠剤中の各クロロゲン酸類の含有量は、クロロゲン酸類換算で、３－カフェオイルキナ酸２質量％、４－カフェオイルキナ酸２質量％、５－カフェオイルキナ酸２０質量％、３，４－カフェオイルキナ酸２質量％、３，５－カフェオイルキナ酸２質量％、４，５－カフェオイルキナ酸２質量％であった。
〔錠剤〕
ＳＲＥＢＰ抑制剤等　　　　　　　　　　　　　　３０質量％
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５質量％
ブドウ糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０質量％
澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０質量％
ビタミンＣ　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５質量％
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　若干量
配合例６：錠剤
　モノカフェオイルキナ酸、ジカフェオイルキナ酸及びフェルロイルキナ酸を有効成分とするＳＲＥＢＰ抑制剤等、乳糖、ブドウ糖、澱粉、カフェイン並びに香料の下記の各成分を、混合・打錠し錠剤を製造した。
　錠剤中の各クロロゲン酸類の含有量は、３－カフェオイルキナ酸２質量％、４－カフェオイルキナ酸２質量％、５－カフェオイルキナ酸（クロロゲン酸）２０質量％、３，４－カフェオイルキナ酸２質量％、３，５－カフェオイルキナ酸３質量％、４，５－カフェオイルキナ酸３質量％、３－フェルロイルキナ酸３質量％、４－フェルロイルキナ酸２質量％、及び５－フェルロイルキナ酸２質量％であった。
〔錠剤〕
ＳＲＥＢＰ抑制剤等　　　　　　　　　　　　　　３９質量％
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４質量％
ブドウ糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０質量％
澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０質量％
カフェイン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５質量％
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　若干量
配合例７：錠剤
　下記の各成分を混合・打錠し錠剤を製造した。ＳＲＥＢＰ抑制剤等として、製造例３で製造したクロロゲン酸類製剤を使用した。
〔錠剤〕
製造例３で製造したクロロゲン酸類製剤　　　　　３０質量％
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０質量％
ブドウ糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０質量％
澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２４質量％
ビタミンＣ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５質量％
ビタミンＥ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１質量％
配合例８：カプセル剤
　カプセルに、組成物中、５－カフェオイルキナ酸（クロロゲン酸）７０質量％になるようにＳＲＥＢＰ抑制剤等を配合した下記組成物（４００ｍｇ）を充填し、カプセル剤を製造した。
〔カプセル剤〕
５－カフェオイルキナ酸（クロロゲン酸）　　　７０質量％
コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　１０質量％
セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　１０質量％
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０質量％
配合例９：缶コーヒー飲料
　ＳＲＥＢＰ抑制剤等を配合した缶コーヒー飲料は次のように製造した。
　製造例１に従い製造したクロロゲン酸類製剤（ＳＲＥＢＰ抑制剤等）１００ｇを３０Ｌの水に溶解した後、これに乳化剤、甘味料及び香料を配合し、１９０ｍＬのスチール缶に充填、レトルト殺菌機を用いて、１２１．５℃で１０分間保持し、Ｆ値（殺菌指標）１０となるような条件で熱処理を行い、缶コーヒー飲料を製造した。
配合例１０：缶コーヒー飲料
　ＳＲＥＢＰ抑制剤等を配合した缶コーヒー飲料は次のように製造した。
　製造例２に従い製造したクロロゲン酸類製剤（ＳＲＥＢＰ抑制剤等）１００ｇを３０Ｌの水に溶解した後、１９０ｍＬのスチール缶に充填、レトルト殺菌機を用いて、１２１．５℃で１０分間保持し、Ｆ値（殺菌指標）１０となるような条件で熱処理を行い、缶コーヒー飲料を製造した。
配合例１１：缶コーヒー飲料
　ＳＲＥＢＰ抑制剤等を配合した缶コーヒー飲料は次のように製造した。
　製造例３に従い製造したクロロゲン酸類製剤（ＳＲＥＢＰ抑制剤等）１００ｇを３０Ｌの水に溶解した後、１９０ｍＬのスチール缶に充填、レトルト殺菌機を用いて、１２１．５℃で１０分間熱処理を行い、缶コーヒー飲料を製造した。
配合例１２：コーヒー飲料
　焙煎コーヒー粉砕豆に８倍量の熱水（９５℃、１０分攪拌）を加え、コーヒー抽出液を得た。得られたコーヒー抽出液中のＢｒｉｘに対して５０質量％量の活性炭（白鷺：日本エンバイロケミカルズ）を充填したカラムに、２５℃でコーヒー抽出液を通液したコーヒー組成物を得た。得られたコーヒー組成物中のクロロゲン酸類含量を測定し、イオン交換水で希釈し、重曹にてｐＨ調整を行い、クロロゲン酸類製剤（ＳＲＥＢＰ抑制剤等）を製造した。得られたクロロゲン酸類製剤、乳化剤、甘味料及び香料を１９０ｇ缶に充填後、密封し、レトルト殺菌処理を施し、コーヒー飲料を製造した。コーヒー飲料中のクロロゲン酸類の含量は、クロロゲン酸類換算で、０．１７６％であった。
配合例１３：清涼飲料水
　製造例１に従い製造したクロロゲン酸類製剤（ＳＲＥＢＰ抑制剤等）を水１Ｌ当り１．５ｇ溶解し、フィルター滅菌した後５００ｍＬのペットボトルに充填し、清涼飲料水を製造した。無理なく連用できる味であった。
配合例１４：清涼飲料水
　モノカフェオイルキナ酸及びジカフェオイルキナ酸を有効成分とするＳＲＥＢＰ抑制剤等、果糖／ブドウ糖液糖、及び香料を以下の組成になるように水に溶解し、フィルター滅菌した後３５０ｍＬのペットボトルに充填し、清涼飲料水を製造した。無理なく連用できる味であった。
　清涼飲料水中のクロロゲン酸類の含有量は、クロロゲン酸類換算で、３－カフェオイルキナ酸０．０１質量％、４－カフェオイルキナ酸０．０１質量％、５－カフェオイルキナ酸（クロロゲン酸）０．２質量％、３，４－カフェオイルキナ酸０．０１質量％、３，５－カフェオイルキナ酸０．０１質量％、４，５－カフェオイルキナ酸０．０１質量％であった。
〔清涼飲料水〕
ＳＲＥＢＰ抑制剤等　　　　　　　　　　　　　　　０．２５質量％
果糖／ブドウ糖液糖　　　　　　　　　　　　　　　１　　　質量％
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　若干量
配合例１５：清涼飲料
　製造例１に従い製造したクロロゲン酸類製剤（ＳＲＥＢＰ抑制剤等）を添加し、以下の組成になるよう水に溶解し、フィルター滅菌した後１００ｍＬの褐色ボトルに充填し、ＳＲＥＢＰ抑制剤等を含有する清涼飲料を製造した。
〔清涼飲料〕
製造例１に従い製造したクロロゲン酸類製剤　　　　１　　　　質量％
ビタミンＢ１　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．００５質量％
ビタミンＢ２　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．００５質量％
ビタミンＢ６　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．００５質量％
タウリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１　　　　質量％
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５　質量％
無水カフェイン　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５　質量％
イノシトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５　質量％
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　若干量

Claims (24)

  1. 　クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とするＳＲＥＢＰ抑制剤。
  2. 　クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とするＡＣＣ１抑制剤。
  3. 　クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とするマロニル－ＣｏＡ抑制剤。
  4. 　クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とする脂漏性脱毛症及び／又は脂漏性皮膚炎の予防又は改善剤。
  5. 　クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とする糖尿病性腎症の予防又は改善剤。
  6. 　クロロゲン酸類が、３－カフェオイルキナ酸、４－カフェオイルキナ酸、５－カフェオイルキナ酸、３，４－ジカフェオイルキナ酸、３，５－ジカフェオイルキナ酸、４，５－ジカフェオイルキナ酸から選ばれる１種以上である請求項１記載のＳＲＥＢＰ抑制剤、請求項２記載のＡＣＣ１抑制剤、請求項３記載のマロニル－ＣｏＡ抑制剤、請求項４記載の脂漏性脱毛症及び／又は脂漏性皮膚炎の予防又は改善剤、又は請求項５記載の糖尿病性腎症の予防又は改善剤。
  7. 　クロロゲン酸類又はその塩を投与又は摂取するＳＲＥＢＰ抑制方法。
  8. 　クロロゲン酸類又はその塩を投与又は摂取するＡＣＣ１抑制方法。
  9. 　クロロゲン酸類又はその塩を投与又は摂取するマロニル－ＣｏＡ抑制方法。
  10. 　クロロゲン酸類又はその塩を投与又は摂取する脂漏性脱毛症及び／又は脂漏性皮膚炎の予防又は改善方法。
  11. 　クロロゲン酸類又はその塩を投与又は摂取する糖尿病性腎症の予防又は改善方法。
  12. 　クロロゲン酸類が、３－カフェオイルキナ酸、４－カフェオイルキナ酸、５－カフェオイルキナ酸、３，４－ジカフェオイルキナ酸、３，５－ジカフェオイルキナ酸、４，５－ジカフェオイルキナ酸から選ばれる１種以上である請求項７記載のＳＲＥＢＰ抑制方法、請求項８記載のＡＣＣ１抑制方法、請求項９記載のマロニル－ＣｏＡ抑制方法、請求項１０記載の脂漏性脱毛症及び／又は脂漏性皮膚炎の予防又は改善方法、又は請求項１１記載の糖尿病性腎症の予防又は改善方法。
  13. 　ＳＲＥＢＰ抑制剤を製造するためのクロロゲン酸類又はその塩の使用。
  14. 　ＡＣＣ１抑制剤を製造するためのクロロゲン酸類又はその塩の使用。
  15. 　マロニル－ＣｏＡ抑制剤を製造するためのクロロゲン酸類又はその塩の使用。
  16. 　脂漏性脱毛症及び／又は脂漏性皮膚炎の予防又は改善剤を製造するためのクロロゲン酸類又はその塩の使用。
  17. 　糖尿病性腎症の予防又は改善剤を製造するためのクロロゲン酸類又はその塩の使用。
  18. 　クロロゲン酸類が、３－カフェオイルキナ酸、４－カフェオイルキナ酸、５－カフェオイルキナ酸、３，４－ジカフェオイルキナ酸、３，５－ジカフェオイルキナ酸、４，５－ジカフェオイルキナ酸から選ばれる１種以上である請求項１３～１７の何れか１項に記載のクロロゲン酸類又はその塩の使用。
  19. 　ＳＲＥＢＰ抑制に使用するためのクロロゲン酸類又はその塩。
  20. 　ＡＣＣ１抑制に使用するためのクロロゲン酸類又はその塩。
  21. 　マロニル－ＣｏＡ抑制に使用するためのクロロゲン酸類又はその塩。
  22. 　脂漏性脱毛症及び／又は脂漏性皮膚炎の予防又は改善に使用するためのクロロゲン酸類又はその塩。
  23. 　糖尿病性腎症の予防又は改善に使用するためのクロロゲン酸類又はその塩。
  24. 　クロロゲン酸類が、３－カフェオイルキナ酸、４－カフェオイルキナ酸、５－カフェオイルキナ酸、３，４－ジカフェオイルキナ酸、３，５－ジカフェオイルキナ酸、４，５－ジカフェオイルキナ酸から選ばれる１種以上である請求項１９～２３の何れか１項に記載のクロロゲン酸類又はその塩。
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