CN107921125A - 用于治疗与皮脂分泌过多有关的皮肤问题的多肽和抗体 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了Insig‑1泛素化的多肽或抗体抑制剂的组合物、方法和用法，用于预防或治疗与皮脂分泌过多有关的皮肤病或问题，例如痤疮和皮脂溢。

Description

用于治疗与皮脂分泌过多有关的皮肤问题的多肽和抗体
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年5月29日提交的美国临时专利申请号62/168，374的优先权权益，其内容通过引用并入本文。
技术领域
本申请一般涉及脂质代谢，尤其涉及使用脂质代谢介质来治疗皮肤问题。
背景技术
固醇调节元件结合蛋白(SREBP)是内质网(ER)膜结合的转录因子，因其在激活胆固醇、脂肪酸、甘油三酯和磷脂生物合成所需的基因中发挥的作用而为人所熟知。SREBP-1主要涉及脂肪酸、磷脂和甘油三酯合成相关基因的调节，而SREBP-2负责调节胆固醇生物合成途径中的基因(Goldstein等人，2006)。在ER膜中，不成熟的SREBPs与SREBP裂解激活蛋白(SCAP)密切相关(Nohturfft等人，1998)。SCAP基于细胞胆固醇水平或细胞应激来确定SREBP的命运。在固醇消耗/细胞应激的情况下，SCAP与COPII外壳蛋白的成员相互作用，并将不成熟的SREBP(全长)护送至高尔基体，在那里进行蛋白水解，并且N-末端释放为活性(成熟)转录因子。当细胞胆固醇水平高(或没有细胞应激)时，SCAP与另一种称为Insig的ER膜驻留蛋白结合(存在两种同种型，Insig-1和-2)(Flury等人，2005)，其保留了SREBP-SCAP复合物在ER膜中的作用(Yang等人，2002；Sun等人，2005)。在胆固醇消耗的细胞中，Insig-1蛋白在赖氨酸-156和赖氨酸-158上迅速泛素化并被蛋白酶体降解(Gong等人，2006；Lee等人，2006a；Lee等人，2006b)。细胞应激如低渗休克和ER应激也通过Insig-1的迅速转换激活SREBP(Lee和Ye 2004)。ER中Insig1的降解是释放未成熟SREBP-1及其在高尔基体中随后的蛋白水解活化的重要决定性步骤。
发明内容
本申请主要涉及Insig-1泛素化的多肽和抗体抑制剂的应用，以及使用包含该多肽或抗体抑制剂的组合物来治疗与皮脂分泌过多有关的皮肤病的应用。
人Insig-1(EntrezGene ID：3638)旨在被赖氨酸-156和赖氨酸-158上的泛素化所降解。本发明公开的多肽包含源自人Insig-1的泛素化位点的氨基酸序列，其包括侧接有至少一个N-末端氨基酸残基和一个C-末端氨基酸残基的赖氨酸-156和赖氨酸-158的氨基酸残基。在应用于皮脂腺细胞时，这些多肽可以与天然Insig-1蛋白竞争作为泛素化的靶标，从而减少、预防或抑制Insig-1的泛素化；导致皮脂腺细胞内Insig-1的减少、预防或抑制，并干扰SREBP-1途径。已经证实本公开的多肽在存在和不存在亚油酸和/或睾酮的情况下均抑制皮脂腺细胞产生皮脂脂质。
本公开的一个实施例是一种组合物，用于治疗与皮脂分泌过多有关的皮肤疾病或皮肤问题，所述组合物包含多肽，该多肽含有SEQ ID NO：21所示的氨基酸序列，或SEQ IDNO:21的保守取代的氨基酸序列，其中SEQ ID NO:21的保守取代的氨基酸序列保留了SEQID NO：21的氨基酸位置2和4上的赖氨酸残基，和药学上或化妆品上可接受的载体。在一个实施方案中，药学上或化妆品上可接受的载体是局部可接受的载体。在另一个实施方案中，组合物还包含皮肤渗透促进剂。
在一个实施方案中，所述多肽还包含一个接头。
在另一个实施方案中，组合物包含连接至多肽的细胞穿透肽。在一个实施方案中，细胞穿透肽任选地通过接头连接到多肽的N-末端。在另一个实施方案中，细胞穿透多肽任选地通过接头连接至多肽的C-末端。
在一个实施方案中，组合物包含多肽，该多肽含有SEQ ID NO：1至20中任一个的氨基酸序列或SEQ ID NO：1至20中任一个的保守取代的氨基酸序列。
在一个实施方案中，多肽的长度多达25个氨基酸残基。在另一个实施方案中，多肽长度多达40个氨基酸。在另一个实施方案中，多肽长度多达6个，多达7个，多达8个，多达9个，多达10个，多达11个，多达12个，多达13个，多达14个，多达15个，多达16个，多达17个，多达18个，多达19个，多达20，多达21个，多达22个，多达23个，多达24个，多达25个，多达26个，多达27个，多达28个，多达29个，多达30个，多达31个，多达32个，多达33个，多达34个，多达35个，多达36个，多达37个，多达38个，多达39个或多达40个氨基酸。在另一个实施方案中，所述多肽长度为5至21个氨基酸。在另一个实施方案中，多肽长度为至少5个，至少6个，至少7个，至少8个，至少9个，至少10个，至少11个，至少12个，至少13个，至少14个，至少15个，至少16个，至少17个，至少18个，至少19个，至少20个，至少21个，至少22个，至少23个，至少24个，至少25个或大于25个氨基酸。
在一个实施方案中，多肽包含SEQ ID NOs：1，7-12，14，15和18-21中的任一个的氨基酸序列，所述SEQ ID NOs：1，7-12，14，15和18-21由一个或多个氨基酸侧接在N-末端和/或C-末端处，其中所述一个或多个氨基酸对侧接人Insig-1的相应部分的N-末端和/或C-末端的序列不是天然的。在一个实施方案中，多肽包含SEQ ID NOs：1，7-12，14，15和18-21中的任一个的氨基酸序列，所述SEQ ID NOs：1，7-12，14，15和18-21由至少一个、两个或三个氨基酸侧接在N-末端和/或C-末端处，其中所述一个或多个氨基酸对侧接人Insig-1的相应部分的N-末端和/或C-末端的序列不是天然的。
在一个实施方案中，多肽包含一种氨基酸，该氨基酸与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2具有至少80％序列同一性，或与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的保守取代的氨基酸序列具有至少80％序列同一性。
在一个实施方案中，多肽包含一氨基酸序列，该氨基酸序列与SEQ ID NO：1或SEQID NO：2具有至少90％序列同一性，或与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的保守取代的氨基酸序列具有至少90％序列同一性。
在一个实施方案中，多肽包含一氨基酸序列，该氨基酸序列与SEQ ID NO：2具有至少95％序列同一性或与SEQ ID NO：2的保守取代的氨基酸序列具有至少95％序列同一性。
在一个实施方案中，多肽包含一氨基酸序列，该氨基酸序列具有SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的氨基酸序列，其具有单个非保守氨基酸取代、缺失或插入，或具有SEQ IDNO：1或SEQ ID NO：2的保守取代的氨基酸序列，其具有单个非保守氨基酸取代、缺失或插入，并且所述多肽能够抑制Insig-1的泛素化。
在一个实施方案中，多肽包含SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的氨基酸序列或SEQ IDNO：1或SEQ ID NO：2的保守取代的氨基酸序列。
在一个实施方案中，多肽包含SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的氨基酸序列。
在一个实施方案中，多肽具有由SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2组成的氨基酸序列。
另一个实施方案是一种用于治疗与皮脂分泌过多有关的皮肤病的局部的组合物，该局部的组合物包含本公开的多肽。
另一个实施方案是用于治疗与皮脂分泌过多有关的皮肤病或问题的组合物，该组合物包含结合人Insig-1的泛素化位点的抗体。在一个实施方案中，皮肤病或皮肤问题是痤疮或脂溢性皮炎。在另一个实施方案中，皮肤问题是痤疮。
在一个实施方案中，所述抗体对于具有如SEQ ID NO：1至21中任一项所述的氨基酸序列的多肽有特异性。在另一个实施方案中，所述抗体对于具有如SEQ ID NO：1或2所述的氨基酸序列的多肽有特异性。
又一个实施方案是治疗与皮脂过多分泌有关的皮肤病的方法，所述方法包括向需要治疗的受试者施用本公开的多肽或抗体。在一个实施方案中，皮肤问题是痤疮或脂溢性皮炎。在另一个实施方案中，皮肤问题是痤疮。在一个实施方案中，所述施用是局部施用。
又一个实施方案是使用本公开的多肽或抗体来治疗与皮脂分泌过多有关的皮肤问题。在一个实施方案中，皮肤问题是痤疮或脂溢性皮炎。在一个实施方案中，皮肤问题是痤疮。
另一个实施方案是通过向细胞施用本公开的多肽或抗体来改变皮脂腺细胞的脂质产生的方法。在一个实施方案中，施用是体外施用。在一个实施方案中，相对于对照皮脂腺细胞，改变是脂质产生的减少。
一方面，提供了一种用于治疗患有或疑似患有与皮脂分泌过多有关的皮肤问题的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物，该化合物能够预防或抑制Insig-1的泛素化。该化合物可以是肽。该化合物还可以包含蛋白质转导结构域。该化合物可以是具有与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2基本相似的氨基酸组成的多肽。该化合物可以是抗体。所述化合物可以是针对具有与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2基本相似的氨基酸组成的多肽而产生的抗体或与其结合的抗体。所述抗体可以是细胞内抗体。皮肤问题可能是痤疮。
在其它方面，本公开提供了一种用于预防、抑制或减少皮脂脂质产生细胞中的SREBP-1的方法，所述方法包括使细胞与具有与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2基本相似的氨基酸组成的多肽接触。皮脂脂质产生细胞可以是皮脂腺细胞。
另一方面，本公开提供了一种用于预防受试者中与SREBP-1有关的皮肤问题的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物，该化合物能够预防或抑制Insig-1的泛素化。该化合物可以是肽。该化合物还可以包含蛋白质转导结构域。该化合物可以是具有与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2基本相似的氨基酸组成的多肽。该化合物可以是抗体。所述化合物可以是针对具有与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2基本相似的氨基酸组成的多肽而产生的抗体或与其结合的抗体。所述抗体可以是细胞内抗体。皮肤问题可能是痤疮。
附图说明
图1A，1B和1C。INDIP肽(SEQ ID NO：2)对皮脂脂质产生的影响。在存在(A)亚油酸和睾酮的情况下，或在存在(B和C)不同量的亚油酸和睾酮存在下，向SX95皮脂腺细胞施加增加量的INDIP肽。
具体实施方式
本文中未直接定义的任何术语应被理解为具有本领域中理解的通常与其相关联的含义。如整个说明书中所使用的术语，除非另有说明，否则下列术语应理解为具有以下含义。
如本文所使用的，“一”，“一个”和/或“该”包括一个和/或多个。
如本文所使用的术语“约”是指值或值的范围可以比所述值或值的范围大或小10％，但不旨在将任何值或值的范围限制为只有更广泛的定义。每个前面加有术语“约”的值或值的范围也旨在包含所述绝对值或值的范围。
如本文所用，术语“受试者”是指动物，例如鸟或哺乳动物。具体动物包括大鼠、小鼠、狗、猫、牛、绵羊、马、猪或灵长类动物。受试者还可以是人类，或者被称为患者。受试者可以进一步是转基因动物。受试者可以进一步是啮齿动物，如小鼠或大鼠。
术语“SCAP”是指SREBP裂解激活蛋白，其由对应于EntrezGene ID：22937的基因编码。SREBP裂解激活蛋白(SCAP)是固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的蛋白水解裂解所需的调节蛋白。SCAP是位于内质网(ER)中的整合膜蛋白。SCAP的一个胞质区域含有六肽氨基酸序列MELADL，其功能是检测细胞胆固醇。当存在胆固醇时，SCAP发生构象变化，阻止其激活SREBP，并且不发生胆固醇合成。SCAP具有8个跨膜结构域，N-末端和C-末端都面向细胞质。此外，它通过在其C-末端连续的一系列WD重复结合SREBP。
术语“SREBP1”是指固醇调节元件结合蛋白1，其可以可选地被称为SREBF-1或SREBP-1。编码该蛋白的基因对应于EntrezGene ID：6720。SREBPs属于碱性螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链类转录因子。未活化的SREBPs附着于内质网膜。在具有低水平甾醇的细胞中，SREBP被裂解成易位至细胞核的水溶性N-末端结构域。然后这些活化的SREBP结合到特定的固醇调节元件DNA序列上，该序列上调固醇生物合成中涉及的酶的合成。如本文所述，甾醇又抑制SREBPs的裂解，并因此通过负反馈回路减少了另外的甾醇的合成。
术语“Insig-1”是指胰岛素诱导基因1的蛋白产物(EntrezGene ID：3638)。该多肽长度为277个氨基酸。该蛋白与SREBP裂解激活蛋白(SCAP)和HMG CoA还原酶的固醇感应结构域结合，并且对这两种蛋白的甾醇-介质运输是必不可少的。已经观察到编码不同同种型的剪接转录物变体。如本文所述，通过泛素介导的途径降解Insig-1对于SCAP/SREBP调节是必不可少的。人Insig-1通过赖氨酸-156和赖氨酸-158上的泛素化被降解。本申请提供了调节Insig-1泛素化的各种组合物和方法。
术语“肽”，“多肽”和“蛋白”可以互换使用，并且是指由通过肽键或修饰的肽键共价连接的至少两个氨基酸残基组成的化合物，例如肽电子等排体(修饰的肽键)，其可以为肽提供其他所需特性，例如增加的半衰期。肽可以包含至少两个氨基酸。包含本文所述的肽或蛋白的氨基酸也可以通过天然过程，如翻译后加工，或通过本领域公知的化学修饰技术来修饰。修饰可以发生在肽的任何地方，包括肽骨架，氨基酸侧链和氨基或羧基末端。应该理解的是，相同类型的修饰可以以相同或不同的程度存在于给定肽的几个位点中。对肽的修饰的实例可以包括乙酰化、酰化、ADP-核糖基化、酰胺化、黄素的共价连接、血红素部分的共价连接、核苷酸或核苷酸衍生物的共价连接、脂质或脂质衍生物的共价连接、磷脂酰肌醇的共价连接、交联、环化、二硫键形成、去甲基化、共价交联形成、胱氨酸形成、焦谷氨酸形成、甲酰化、γ-羧化、糖基化、GPI锚定形成、羟基化、碘化、甲基化、肉豆蔻酰化、氧化、蛋白水解加工、磷酸化、异戊二烯化、外消旋化、硒化、硫酸化、转移RNA介导的氨基酸向蛋白质如精氨酰化和泛素化的添加。参见，例如Proteins-Structure and Molecular Properties,2nd ed.,T.E.Creighton,W.H.Freeman and Company,New York,1993and Wold F,Posttranslational Protein Modifications:Perspectives and Prospects,pgs.1-12inPosttranslational Covalent Modification of Proteins,B.C.Johnson,ed.,AcademicPress,New York,1983；Seifter et al.,Analysis for protein modifications andnonprotein cofactors,Meth.Enzymol.(1990)182:626-646and Rattan et al.(1992),Protein Synthesis:Posttranslational Modifications and Aging,"Ann NY Acad Sci663:48-62。
如本文所用，术语“细胞穿透肽”，也称为“蛋白质转导结构域”，指的是一种肽，其能够携带大的大分子例如肽穿过细胞膜，例如如Nasrollahi et al(2012)，Chem BiolDrug Des 80：639-646中所述。细胞穿透肽是相对较短的(长度多达30个氨基酸)，水溶性的，阳离子和/或两亲性肽，其例如通过重组表达、共价连接或肽合成可连接至多肽，以提高多肽穿过细胞膜的能力。细胞穿透肽可以任选地通过接头连接到多肽的N-末端或多肽的C-末端。细胞穿透肽也显示出具有促进皮肤渗透的作用。如本文所用的术语“细胞穿透肽”还旨在包括皮肤穿透肽，例如如Menegatti et al(2016)，Advanced Healthcare Materials，5(5)：602-609和Kumar et al(2015)Journal of Controlled Release 199:168-178中所述。细胞穿透肽和皮肤穿透肽是本领域已知的，且包括Penetratin，Tat，Transportan，MAP，KALA，P1，MPG，Pep-1，聚精氨酸，聚赖氨酸，hCT，SPACE和TD-1。
如本文所用的术语“接头”旨在包括肽接头和化学交联剂。肽接头是相对较短的氨基酸序列，用于将一个多肽序列连接到另一个多肽序列。通常，肽接头的长度将在约1至约30个氨基酸之间。肽接头可以是具有富含甘氨酸序列的柔性接头。例如，接头可以包含一系列一至五个或更多个甘氨酸残基。用于共价连接多肽的化学交联剂在本领域中是已知的，包括但不限于胺-胺交联剂、巯基-巯基交联剂、胺-巯基交联剂、体内交联剂和羧基-胺交联剂。
“基本上相似的”氨基酸序列是与参考序列不同的一个或多个保守取代，但其可以例如与另一个基本相似的序列在功能上是同源的。本领域技术人员可以理解可以被取代的本申请的肽中单个氨基酸的各个方面。
通过使用BLASTP和TBLASTN程序可以来计算氨基酸序列相似性或同一性，所述BLASTP和TBLASTN程序使用BLAST(基本局部比对搜索工具)2.0算法。用于计算氨基酸序列相似性或同一性的技术是本领域技术人员公知的，且BLAST算法的使用在ALTSCHUL etal.1990,J Mol.Biol.215:403-410and ALTSCHUL et al.(1997),Nucleic Acids Res.25:3389-3402中有所说明。
氨基酸可以被描述为例如极性的、非极性的、酸性的、碱性的、芳香的或中性的。极性氨基酸是在生物或接近中性的pH下可通过氢键与水相互作用的氨基酸。氨基酸的极性是在生物或接近中性的pH下氢键度的指标。极性氨基酸的实例包括丝氨酸、脯氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、天冬氨酸，酪氨酸和谷氨酸。非极性氨基酸的实例包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸和色氨酸。酸性氨基酸在中性pH下具有一个净负电荷。酸性氨基酸的实例包括天冬氨酸和谷氨酸。碱性氨基酸在中性pH下具有一个净正电荷。碱性氨基酸的实例包括精氨酸、赖氨酸和组氨酸。芳香族氨基酸通常是非极性的，并且可以参与疏水作用。芳族氨基酸的实例包括苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸。酪氨酸也可以通过芳香侧链上的羟基参与氢键。中性的脂肪族氨基酸通常是非极性的和疏水性的。中性氨基酸的实例包括丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和甲硫氨酸。氨基酸可以由多于一种的描述类别来描述。具有共同描述类别的氨基酸可以在肽中彼此替换。
用于描述本申请的肽化合物的命名法遵循传统惯例，其中氨基呈现在每个氨基酸残基的左侧而羧基呈现在每个氨基酸残基的右侧。在代表本申请选定具体实施方案的序列中，除非另有说明，否则氨基和羧基末端基团，尽管没有具体显示，将被理解为它们在生理pH值下将呈现的形式。在氨基酸结构式中，根据下面的表1，每个残基通常可以由对应于氨基酸的俗名的单字母或三字母命名表示：
在天然存在的肽中常见的20种标准L-氨基酸的命名和缩写。
氨基酸的亲水指数是一标度，其指示氨基酸打算寻求水性环境(负值)或疏水性环境(正值)(KYTE&DOOLITTLE1982.JMolBiol157：105-132)。标准氨基酸的亲水指数包括丙氨酸(1.8)、精氨酸(-4.5)、天冬酰胺(-3.5)、天冬氨酸(-3.5)、半胱氨酸(2.5)、谷氨酰胺(-3.5)、谷氨酸(-3.5)、甘氨酸(-0.4)，组氨酸(-3.2)、异亮氨酸(4.5)、亮氨酸(3.8)、赖氨酸(-3.9)、蛋氨酸(1.9)、苯丙氨酸(2.8)、脯氨酸(-1.6)、丝氨酸(-0.8)、苏氨酸(-0.7)、色氨酸(-0.9)、酪氨酸(-1.3)和缬氨酸(4.2)。具有相似亲水指数的氨基酸在肽中可以相互替代。
包含在本文所述的肽内的氨基酸将被理解为处于L-或D-构型。在本申请的肽和肽模拟物中，D-氨基酸可以替代L-氨基酸。包含在本申请肽中的氨基酸，特别是羧基-或氨基-末端的氨基酸可通过甲基化、酰胺化、乙酰化或用可改变肽的循环半衰期的其他化学基团进行修饰而不会对其生物活性造成不利影响。另外，本申请的肽中可以存在或不存在二硫键。
非标准氨基酸可以出现在自然界中，并且可能或可能不是遗传编码的。遗传编码的非标准氨基酸的实例包括硒代半胱氨酸，其有时掺入通常可以是终止密码子的UGA密码子的一些蛋白质中，或者吡咯赖氨酸，其有时掺入通常可以是终止密码子的UGA密码子的一些蛋白质中。一些非遗传编码的非标准氨基酸可能是由于已经掺入肽中的标准氨基酸的修饰或者可能是例如代谢中间体或前体而产生的。非标准氨基酸的实例包括4-羟脯氨酸、5-羟赖氨酸、6-N-甲基赖氨酸、γ-羧基谷氨酸、锁链素、硒代半胱氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、羊毛硫氨酸、1-氨基环丙烷-1-羧酸、γ-氨基丁酸、肉毒碱、肌氨酸或N-甲酰蛋氨酸。标准和非标准氨基酸的合成变体也是已知的，并且可以包括化学衍生的氨基酸，标记用于鉴定或追踪的氨基酸，或在α碳上具有多种侧基的氨基酸。这样的侧基的实例在本领域中是已知的，并且可以包括脂肪族，单芳族，多环芳族，杂环，异核，氨基，烷基氨基，羧基，羟酰胺，羧基酯，胍，脒，羟基，烷氧基，巯基-，烷基巯基-或其他含有杂原子的侧链。其他合成氨基酸可以包括α-亚氨酸，非α-氨基酸如β-氨基酸、脱羧基或脱氨基酸。氨基酸的合成变体可以使用本领域已知的一般方法来合成，或者可以从商业供应商处购得，例如RSP Amino Acids LLC(Shirley，MA)。
本申请的多肽可以是分离的，或者可以与本领域技术人所熟知的示踪剂化合物，蛋白质转导结构域或序列，脂质体，碳水化合物载体，聚合物载体或其它试剂或赋形剂连接或组合。在另一个实施方案中，这样的肽可以包含药物，其中这样的肽可以以药理学有效量存在。
保守取代：本领域技术人员将理解，可以在多肽的氨基酸序列中进行保守取代而不破坏多肽的三维结构或功能。因此，本申请包括包含SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2的保守取代的氨基酸序列的多肽。技术人员通过用具有相似疏水性，极性和R链长度的氨基酸取代另一个氨基酸。另外，通过比较来自不同物种的同源蛋白质的比对序列，可以通过定位已经在物种间突变的氨基酸残基来鉴定保守取代而不会改变编码蛋白质的基本功能。表2提供了保守取代的示例性列表。
表2：保守氨基酸取代
氨基酸类型 可取代的氨基酸
亲水的 Ala,Pro,Gly,Glu,Asp,Gln,Asn,Ser,Thr
含巯基的 Cys
脂肪族的 Val,Ile,Leu,Met
碱性的 Lys,Arg,His
芳香族的 Phe,Tyr,Trp
如本文所用的术语“药物”，“药物”是指可以施用于患者或测试对象且能够在患者或测试对象中产生作用的组合物。效果可以是化学的，生物的或物理的，并且患者或测试对象可以是人类，或者非人类动物，例如啮齿动物或转基因小鼠，或者狗、猫、牛、绵羊、马、仓鼠、豚鼠、兔子或猪。药物可以由单独的有效化学实体构成或与药学上可接受的赋形剂组合。
术语“药学上可接受的赋形剂”可以包括生理上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂、抗微生物剂或抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。赋形剂可适用于静脉内、腹膜内、肌肉内、皮下、鞘内、局部或口服给药。赋形剂可包括用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌水溶液或分散液。使用这类介质来制备药物在本领域中是已知的。
术语“皮肤渗透促进剂”可以包括生理上相容的任何和所有皮肤渗透促进剂。皮肤渗透增强剂的实例包括醇、酰胺、酯、醚醇、脂肪酸、二醇、吡咯烷酮、亚砜、表面活性剂和萜烯。使用这种皮肤渗透促进剂来配制局部递送系统是本领域已知的。
如本文所用，术语“与皮脂分泌过多有关的皮肤病”包括皮肤问题，人们认为皮脂腺产生过多的皮脂是引起或加剧皮肤问题的原因。皮脂由皮脂腺产生，由角蛋白、脂肪和细胞碎片组成。与皮脂分泌过多相有关的皮肤病包括痤疮和皮脂溢；包括脂溢性皮炎(乳痂、头皮屑)、皮脂溢出，脂溢性睑缘炎和脂溢性角化病。
本文使用的术语“治疗”指的是一种方法，用于获得有益的或期望的结果，包括临床结果。治疗包括治疗和预防性治疗。有益的或期望的临床结果可以包括但不限于减轻或改善一种或多种症状或问题，减轻病情，稳定(即不恶化)病情，延缓或减缓疾病恶化，改善或缓解病情，缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的疾病。在一些实施方案中，术语“治疗”是指预防亚临床阶段的疾病。
本公开的组合物的术语“治疗有效量”，“有效量”或“足量”指的是一种量，当向受试者，包括例如人等哺乳动物施用该量时足以产生有益的或期望的结果，包括临床结果，并且，同样地，“有效量”或其同义词取决于其所应用的上下文。在生病的情况下，治疗有效量的药剂用于治疗、调节、减轻、逆转或影响疾病、病况或病症，例如与皮脂分泌过多有关的皮肤病。“有效量”旨在表示足以治疗、预防或抑制此类病症、病况或疾病的组合物的量。对应于该量的给定药剂的量将随各种因素而变化，例如给定药剂，药物制剂，给药途径，病症类型，疾病或病症，正在接受治疗的受试者或宿主的身份等，但是仍然可以由本领域技术人员按照常规习惯来确定。本领域普通技术人员通过本领域已知的常规方法就可以轻松确定本文所定义的药剂的治疗有效量。
而且，具有治疗有效量的药剂的受试者的“治疗”或“预防”方案可以由单次给药组成，或者可选地包括一系列的应用。例如，该药剂可以每周至少施用一次。然而，在另一个实施方案中，对于特定的治疗，药剂可以每周约一次至约每天两次施用于受试者。治疗期的长度取决于各种因素，例如疾病的严重程度，受试者的年龄，试剂的浓度和活性，或其组合。还应该理解的是，用于治疗或预防的药剂的有效剂量可以在特定治疗或预防方案的过程中增加或减少。通过本领域已知的标准诊断测定可以使剂量发生变化并变得明显。在某些情况下，可能需要长期给药。
如本领域技术人员已知的，术语“施用”定义为用于向受试者施用药剂以用于例如治疗皮肤问题、疾病或病症的任何常规途径。这可能包括，例如，局部施用。在其他实施方案中，这可以包括肠胃外(即皮下、皮内、肌内、静脉内等)、口服、舌下或粘膜给药等。试剂的剂量可以根据诸如皮肤状况的严重程度和受试者的健康、年龄、体重和/或性别的因素而变化。可以调整剂量方案以提供最佳剂量。本领域技术人员将会理解，无需过多的试验就可以确定和/或优化剂量方案。
如本文所用，与未施用本公开的多肽或抗体的对照皮脂腺细胞相比，改变皮脂腺细胞的脂质产生包括皮脂腺细胞产生的脂质变化。脂质产生的变化可以是，例如脂质产生速率、脂质产生量的变化或细胞产生的脂质分布的变化。在一些情况下，变化将是皮脂腺细胞产生的脂质的速率和/或量的减少。
向细胞施用一种组合物包括体内、离体和体外给药。
本公开的多肽和抗体可以作为无菌水溶液施用，或者可以适当地以脂溶性赋形剂或另一种溶液、悬浮液、贴剂、片剂或糊剂形式施用。本公开的组合物可以配制成通过吸入给药。例如，多肽可以与赋形剂组合以允许分散在气溶胶中。吸入制剂的实例将为本领域技术人员所知。其他药剂可以包含在本公开的多肽组合中以辅助摄取或代谢，或延迟宿主内的分散，例如在控释制剂中的分散。控释制剂的实例是本领域技术人员已知的，并且可以包括微型胶囊，碳水化合物或聚合物基质内的栓塞等。本领域已知的，用于制备制剂的其它方法见例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,(19th edition),ed.A.Gennaro,1995,Mack Publishing Company,Easton,Pa。
本公开的多肽可以被包含在化妆品组合物中。例如，本公开的多肽可以包含在化妆品中，例如美容面膜、化妆品、化妆品贴片和面霜或化妆水。
术语“药学上可接受的”意指与人和动物的治疗相容。
术语“化妆品上可接受的”意指与化妆品应用于人和动物的相容。
以合理有效的方式将生物活性分子如多肽递送至一个细胞或多个细胞可能需要的不仅仅是将裸露的肽应用于细胞上，或者将裸露的肽施用于患者或测试对象。能够以合适的方式将生物活性分子递送到细胞中以提供有效量(例如药理学有效量)的试剂是本领域已知的，并且在例如DIETZ et al 2004.Mol Cell.Neurosci 27:85-131中有说明。这样的药剂的实例包括脂质体、抗体或受体配，其可以与生物活性分子、病毒载体和蛋白质转导结构域(PTD)连接。PTD的实例包括触角足突变同源结构域(PEREZ et al 1992J.Cell Sci102:717-722)，运输蛋白(POOGA et al 1998FASEB J 12:67-77)，白喉毒素的易位结构域；(STENMARK et al 1991J Cell Biol 113:1025-1032；WIEDLOCHA et al 1994Cell 76:1039-1051)，炭疽毒素(BALLARD et al 1998Infect.Immun 66:615-619；BLANKE et al1996Proc Natl Acad Sci 93:8437-8442)和假单胞菌外毒素A(PRIOR et al1992Biochemistry 31:3555-3559)，抗菌肽衍生物例如皮抑菌肽S4(HARITON-GAZAL et al2002Biochemistry 41:9208-9214)，HSV-1VP22(DILBER et al 1999Gene Ther.6:12-21),PEP-1(MORRIS et al 2001Nature Biotechnol 19:1173-1176)，碱性肽例如poly-L andpoly-D-赖氨酸(WOLFERT et al 1996Gene Ther.3:269-273；RYSER et al 1980Cancer45:1207-1211；SHEN et al 1978Proc Natl Acad Sci 75:1872-1876),HSP70(FUJIHARAet al 1999EMBO J 18:411-419)和HIV-TAT(DEMARCHI et al 1996J Virol 70:4427-4437)。这类蛋白质转导结构域的其他实例和相关细节在上文的DIETZ，supra和参考文献中进行了描述。在一个实施方案中，本公开的组合物可以包含递送剂。
如本文所用的术语“抗体”是指免疫系统蛋白质，也称为免疫球蛋白，其响应于外来物质(抗原)而产生。抗体通常含有连接在一起的两条重链和两条轻链。这些链结构的变异性提供了抗原特异性-即允许单个抗体识别特定的抗原。术语抗体可以包括多克隆抗体和单克隆抗体、嵌合抗体、单链抗体或人源化抗体，以及Fab或F(ab)2片段，所述包括Fab或F(ab)2片段包括Fab或其他免疫球蛋白表达文库的产物。制备此类抗体或片段的方法是本领域已知的，并且可以在例如HARLOW,E and LANE D.Antibodies:A LaboratoryManual.1988.Cold Spring Harbor Laboratory Press中找到。
根据一些实施方案的抗体还可以是细胞内抗体，有时称为胞内抗体。本领域例如Lecerf et al.2001；Hudson and Souriau 2003中已经描述了用于设计、制造和/或使用这种抗体的方法。选择或鉴定特定抗体用作表位，以产生区分不同蛋白质之间的抗体，或使用同样的序列比对制造亚型的蛋白-本领域技术人员将能够鉴定合适的肽或蛋白质序列，这些合适的肽或蛋白质序列对于用期望的选择性来产生抗体是有用的。多克隆抗体是来源于不同B细胞系的抗体。它们是分泌针对特定抗原的免疫球蛋白分子的混合物，各自识别不同的表位。这些抗体通常通过免疫合适的哺乳动物，如小鼠、兔或山羊来产生。较大的哺乳动物往往是优选的，因为可以收集的血清量更大。将抗原注射到哺乳动物体内。这诱导B-淋巴细胞产生抗原特异性的IgG免疫球蛋白。这种IgG是从哺乳动物的血清中纯化出来的。相比之下，单克隆抗体来源于单细胞系。
佐剂可用于改善或增强对抗原的免疫应答。在某些实施方案中，提供了针对多肽而产生的抗体或与多肽结合的抗体，所述多肽具有与SEQ ID NO：1基本上相似的氨基酸组成。还提供了使用这些抗体来抑制或预防Insig-1的泛素化的方法。还提供了使用这种抗体治疗或预防受试者中的许多疾病的方法。
本公开的多肽和组合物可能能够抑制Insig-1的泛素化，从而抑制SREBP-1。此类多肽的实例包括含有表3中列出的氨基酸序列的多肽以及表3中列出的氨基酸序列的保守取代的衍生物。只要所得多肽保留抑制Insig-1的泛素化的能力，此类多肽的实例还包括具有表3列出的氨基酸序列的单一氨基酸取代(保守或非保守)、缺失或插入。此类多肽的实例还包括WO2009121176A1中所述的那些多肽，其在此通过引用并入。
表3：序列表
本公开的多肽可以能够预防或抑制Insig-1的泛素化，从而抑制SREBP-1。下面在实施例1中说明了这种多肽的一个例子。来源于与Insig-1蛋白的泛素化区域基本相似的肽的肽在本文中称为INDIP肽。术语“INDIP肽”包括包含SEQ ID NO 1至21的多肽和包含保守取代的SEQ ID NO 1至21的多肽。一般而言，INDIP肽包含Insig-1泛素化区域的短片段，并且可以连接至蛋白质例如TAT蛋白质转导结构域，以产生PTD融合的Insig-1泛素化区域肽(例如参见SEQ ID NO：2)。之前已经描述了INDIP肽(WO2009121176A1)。
本公开的一个实施方案是一种组合物，该组合物用于治疗与皮脂分泌过多有关的皮肤疾病或问题，所述组合物包含多肽，该多肽含有SEQ ID NO：21所示的氨基酸序列，或SEQ ID NO:21的保守取代的氨基酸序列，其保留SEQ ID NO：21的氨基酸位置2和4上的赖氨酸残基，和药学上或化妆品上可接受的载体。在一个实施方案中，药学上或化妆品上可接受的载体是局部可接受的载体。在另一个实施方案中，组合物还包含皮肤渗透促进剂。
在一个实施方案中，所述多肽还包含接头。
在另一个实施方案中，组合物包含连接至多肽的细胞穿透肽。在一个实施方案中，细胞穿透肽任选地通过接头连接到多肽的N-末端。在另一个实施方案中，细胞穿透多肽任选地通过接头连接至多肽的C-末端。
在一个实施方案中，组合物包含多肽，该多肽含有SEQ ID NO：1至20中任一个的氨基酸序列或SEQ ID NO：1至20中任一个的保守取代的氨基酸序列。
在一个实施方案中，多肽长度多达25个氨基酸残基。在另一个实施方案中，多肽长度多达40个氨基酸。在另一个实施方案中，多肽长度多达6个，多达7个，多达8个，多达9个，多达10个，多达11个，多达12个，多达13个，多达14个，多达15个，多达16个，多达17个，多达18个，多达19个，多达20，多达21个，多达22个，多达23个，多达24个，多达25个，多达26个，多达27个，多达28个，多达29个，多达30个，多达31个，多达32个，多达33个，多达34个，多达35个，多达36个，多达37个，多达38个，多达39个或多达40个氨基酸。在另一个实施方案中，所述多肽长度为5至21个氨基酸。在另一个实施方案中，多肽长度为至少5个，至少6个，至少7个，至少8个，至少9个，至少10个，至少11个，至少12个，至少13个，至少14个，至少15个，至少16个，至少17个，至少18个，至少19个，至少20个，至少21个，至少22个，至少23个，至少24个，至少25个或大于25个氨基酸。
在一个实施方案中，多肽包含SEQ ID NOs：1，7-12，14，15和18-21中的任一个的氨基酸序列，所述SEQ ID NOs：1，7-12，14，15和18-21由一个或多个氨基酸侧接在N-末端和/或C-末端处，其中所述一个或多个氨基酸对侧接人Insig-1的相应部分的N-末端和/或C-末端的序列不是天然的。在一个实施方案中，多肽包含SEQ ID NOs：1，7-12，14，15和18-21中的任一个的氨基酸序列，所述SEQ ID NOs：1，7-12，14，15和18-21由至少一个、两个或三个氨基酸侧接在N-末端和/或C-末端处，其中所述一个或多个氨基酸对侧接人Insig-1的相应部分的N-末端和/或C-末端的序列不是天然的。
在一个实施方案中，多肽包含一种氨基酸，该氨基酸与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2具有至少80％序列同一性，或与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的保守取代的氨基酸序列具有至少80％序列同一性。
在一个实施方案中，多肽包含一氨基酸序列，该氨基酸序列与SEQ ID NO：1或SEQID NO：2具有至少90％序列同一性，或与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的保守取代的氨基酸序列具有至少90％序列同一性。
在一个实施方案中，多肽包含一氨基酸序列，该氨基酸序列与SEQ ID NO：2具有至少95％序列同一性或与SEQ ID NO：2的保守取代的氨基酸序列具有至少95％序列同一性。
在一个实施方案中，多肽包含一氨基酸序列，该氨基酸序列具有SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的氨基酸序列，其具有单个非保守氨基酸取代、缺失或插入，或具有SEQ IDNO：1或SEQ ID NO：2的保守取代的氨基酸序列，其具有单个非保守氨基酸取代、缺失或插入，并且所述多肽能够抑制Insig-1的泛素化。
在一个实施方案中，多肽包含SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的氨基酸序列或SEQ IDNO：1或SEQ ID NO：2的保守取代的氨基酸序列。
在一个实施方案中，多肽包含SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的氨基酸序列。
在一个实施方案中，多肽具有由SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2组成的氨基酸序列。
另一个实施方案是一种用于治疗与皮脂分泌过多有关的皮肤病的局部的组合物，该局部的组合物包含本公开的多肽。
另一个实施方案是用于治疗与皮脂分泌过多有关的皮肤病或皮肤问题的组合物，该组合物包含结合人Insig-1的泛素化位点的抗体。在一个实施方案中，皮肤病或皮肤问题是痤疮或脂溢性皮炎。在另一个实施方案中，皮肤问题是痤疮。
在一个实施方案中，所述抗体对于具有如SEQ ID NO：1至21中任一项所述的氨基酸序列的多肽有特异性。在另一个实施方案中，所述抗体对于具有如SEQ ID NO：1或2所述的氨基酸序列的多肽有特异性。
又一个实施方案是治疗与皮脂过多分泌有关的皮肤病的方法，所述方法包括向需要治疗的受试者施用本公开的多肽或抗体。在一个实施方案中，皮肤问题是痤疮或脂溢性皮炎。在另一个实施方案中，皮肤问题是痤疮。在一个实施方案中，所述施用是局部施用。
又一个实施方案是使用本公开的多肽或抗体来治疗与皮脂分泌过多有关的皮肤问题。在一个实施方案中，皮肤问题是痤疮或脂溢性皮炎。在一个实施方案中，皮肤问题是痤疮。
另一个实施方案是通过向细胞施用本公开的多肽或抗体来改变皮脂腺细胞的脂质产生。在一个实施方案中，施用是体外施用。在一个实施方案中，相对于对照皮脂腺细胞，改变是脂质产生的减少。
在一个实施方案中，提供了一种方法，用于治疗患有或疑似患有与皮脂分泌过多有关的皮肤问题的受试者，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物，该化合物能够预防或抑制Insig-1的泛素化。该化合物可以是肽。该化合物还可以包含蛋白质转导结构域。该化合物可以是具有与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2基本相似的氨基酸组成的多肽。该化合物可以是抗体。所述化合物可以是针对具有与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2基本相似的氨基酸组成的多肽而产生的抗体或与其结合的抗体。所述抗体可以是细胞内抗体。皮肤问题可能是痤疮。
另一方面，本公开提供了一种方法，用于预防受试者中与SREBP-1有关的皮肤问题，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物，该化合物能够预防或抑制Insig-1的泛素化。该化合物可以是肽。该化合物还可以包含蛋白质转导结构域。该化合物可以是具有与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2基本相似的氨基酸组成的多肽。该化合物可以是抗体。所述化合物可以是针对具有与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2基本相似的氨基酸组成的多肽而产生的抗体或与其结合的抗体。所述抗体可以是细胞内抗体。皮肤问题可能是痤疮。
以下非限制性实施例是对本公开的说明：
实施例1-在体外将INDIP肽(SEQ ID NO：2)应用于SZ95皮脂腺细胞引起脂质产生的明显减少
SZ95是永生化的人皮脂腺细胞系，其广泛用作体外人类皮脂腺细胞模型。已显示培养的SZ95皮脂腺细胞保留了正常人皮脂腺细胞的主要特征，包括皮脂腺蛋白标记的表达和对雄激素和类视色素的预期生物学应答Zouboulis CC,Seltmann H,Neitzel H,OrfanosCE.Establishment and characterization of an immortalized human sebaceousgland cell line(SZ95)J Invest Dermatol.1999；113:1011–1020and Wróbel A,Seltmann H,Fimmel S,Müller-Decker K,Tsukada M,Bogdano VB,etal.Differentiation and apoptosis in human immortalized sebocytes.J InvestDermatol.2003；120:175–181)。
方法
细胞培养物。永生化的人面部SZ95皮脂腺细胞，已被证明保存正常皮脂腺细胞的主要特征[Zouboulis,Ch.C.,Seltmann,H.,Neitzel,H.&Orfanos,C.E.(1999)J.Invest.Dermatol.113,1011–1020]，保持在37℃的5％CO2湿润环境中的Sebomed基础培养基中，该基础培养基补充有5ng/ml人表皮生长因子(Sigma)，10％热灭活的FCS(BiochromGmbH，Berlin，Germany)，50μg/ml庆大霉素(GIBCO/BRL)和1mM Ca2+。在实验进行前不久，将BSA培养基[由Sebomed基础培养基组成，所述Sebomed基础培养基补充有1mg/ml无脂肪酸BSA(Boehringer Mannheim)，1mM Ca 2+和10-6M亚油酸(Sigma)]或Sebomed Complete培养基(Biochrom)加入到细胞中。用于实验的SZ95人皮脂腺细胞在第31和35代之间。细胞以60-70％汇合进行传代培养。培养物保持在37℃的潮湿的5％CO2培养箱中，并且每2-3天更换一次培养基。
脂质的检测。将细胞以每孔2000个细胞的密度在96孔组织培养板中培养2天。然后用PBS洗涤孔，并加入Sebomed完全培养基。2天后，收获培养基，在有或没有亚油酸(5×10-5和10-4)和睾酮(2×10-8)的情况下，向细胞提供浓度为0，0.1，1，10或20μM，含有或不含有INDIP肽(SEQ ID NO:2)的新鲜培养基。24或48小时后收获上清液；用PBS洗涤孔两次，并向各孔中加入100μl PBS中的10μg/ml尼罗红溶液。使用10uM乱序INDIP肽(即SEQ ID NO：2的混杂形式)作为阴性对照肽。然后将平板在37℃的温度下培养30分钟，并在MolecularDevices SPECTRAmax Gemini分光荧光计上读取释放的荧光。结果以与对照相比的绝对荧光单位的百分比表示，对于中性脂质使用485nm激发和565nm发射滤光片，对于极性脂质使用540nm激发和620nm发射滤光片。一式三份进行实验，在每个实验中对每个数据点评估10个孔。
增殖和细胞数量分析。将细胞以每孔2000个细胞的密度在96孔组织培养板中培养2天。然后用PBS洗涤孔，加入含或不含活性化合物的BSA培养基。如前所述，使用4-甲基伞形酮庚酯荧光测定法进行细胞增殖并自动测量[Zouboulis,Ch.C.,Garbe,C.,Krasagakis,K.,Kruger,S.,Schroder,K.&Orfanos,C.E.(1991)Melanoma Res.1,91–95.]。简而言之，除去培养基后，将细胞用PBS洗涤两次，每孔中加入100μlPBS中的100μg/ml的4-甲基伞形酮庚酯。然后将平板在37℃的温度下培养30分钟，并使用355nm激发和460nm发射滤光片，在Molecular Devices SPECTRAmax Gemini分光荧光计上读取代表细胞数量的释放的荧光。相对细胞数量绘制为“细胞量”。一式四份进行实验，在每个实验中对每个数据点评估10个孔。
结果
图1A，1B和1C示出了将INDIP肽(SEQ ID NO：2)添加到SZ95皮脂腺细胞的体外细胞培养物中的结果。图1A示出了不添加刺激剂亚油酸和睾酮的INDIP肽的应用结果，而图1B和1C示出了在不同浓度的亚油酸和睾酮存在下应用增加浓度的INDIP肽的结果。在INDIP肽的浓度为20μM及偶尔在10μM处，中性(皮脂)脂质的产生随时间显著降低，随着时间的推移(24对48小时)看到的效果更佳。在不存在或存在亚油酸和睾酮的情况下观察到这些结果。极性脂质的同时减少表明膜合成的平行减少，即细胞的合成活性降低。这表明INDIP肽(SEQ IDNO：2)在具有和不具有联合的亚油酸和睾酮的刺激作用下能够在所有测试条件下减少皮脂分化。
尽管已经参照具体实施例描述了本公开，但是应该理解的是，本公开不限于所公开的实施例。相反，本公开旨在覆盖包括在所附权利要求的精神和范围内的各种修改和等同布置。
所有的出版物、专利和专利申请通过引用整体并入本文，其并入程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指出通过引用整体并入。
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Claims (29)

1.一种组合物，用于治疗与皮脂分泌过多有关的皮肤疾病或问题，所述组合物包含多肽，所述多肽含有SEQ ID NO：21所示的氨基酸序列，或SEQ ID NO:21的保守性替换氨基酸序列，其中SEQ ID NO:21的保守性替换氨基酸序列保留了SEQ ID NO：21的氨基酸位置2和4上的赖氨酸残基，和药学上或化妆品上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述多肽还包含一个接头。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含连接至所述多肽的细胞穿透肽或皮肤穿透肽。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其特征在于，所述多肽包含SEQ ID NO：1至20中任一个的氨基酸序列或SEQ ID NO：1至20中任一个氨基酸序列的保守性替换氨基酸序列。
5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述多肽的长度多达25个氨基酸。
6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述多肽包含如SEQ ID NO：21所示的氨基酸序列。
7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述多肽包含的氨基酸序列与SEQ IDNO：1或SEQ ID NO：2具有至少80％序列同一性，或与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的保守性替换氨基酸序列具有至少80％序列同一性。
8.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述多肽包含的氨基酸序列与SEQ IDNO：1或SEQ ID NO：2具有至少90％序列同一性，或与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的保守性替换氨基酸序列具有至少90％序列同一性。
9.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述多肽包含的氨基酸序列与SEQ IDNO：2具有至少95％序列同一性，或与SEQ ID NO：2的保守性替换氨基酸序列具有至少95％序列同一性。
10.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述多肽包含一氨基酸序列，所述氨基酸序列具有SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的氨基酸序列，其具有单个非保守氨基酸取代、缺失或插入，或具有SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的保守性替换氨基酸序列，其具有单个非保守氨基酸取代、缺失或插入，并且所述多肽能够抑制Insig-1的泛素化。
11.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述多肽包含SEQ ID NO：1或SEQ IDNO：2的氨基酸序列或SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的保守性替换氨基酸序列。
12.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述多肽包含SEQ ID NO：1或SEQ IDNO：2的氨基酸序列。
13.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述多肽具有由SEQ ID NO：1或SEQ IDNO：2组成的氨基酸序列。
14.一种用于治疗与皮脂分泌过多有关的皮肤病或皮肤问题的组合物，所述组合物包含结合人Insig-1的泛素化位点的抗体和药学上或化妆品上可接受的载体。
15.根据权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述抗体对于具有如SEQ ID NO：1至21中任一项所述的氨基酸序列的多肽有特异性。
16.根据权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述抗体对于具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的多肽有特异性。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其特征在于，所述药学上或化妆品上可接受的载体是外用可接受的载体。
18.根据权利要求17所述的组合物，其特征在于，还包含皮肤渗透促进剂。
19.一种用于治疗与皮脂分泌过多有关的皮肤病或问题的外用组合物，所述外用组合物包含权利要求1-13中任一项所述的多肽或权利要求14-16中任一项所述的抗体。
20.一种治疗与皮脂分泌过多有关的皮肤问题的方法，所述方法包括向需要治疗的受试者施用如权利要1至13中任一项所述的多肽或权利要求14至16中任一项所述的抗体。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述施用是外部给药。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其特征在于，所述皮肤问题是痤疮或脂溢性皮炎。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，所述皮肤问题是痤疮。
24.如权利要求1至13中任一项所述的多肽或如权利要求14至16中任一项所述的抗体治疗与皮脂分泌过多有关的皮肤问题的应用。
25.根据权利要求24所述的应用，其特征在于，所述皮肤问题是痤疮或脂溢性皮炎。
26.根据权利要求25所述的应用，其特征在于，所述皮肤问题是痤疮。
27.一种改变皮脂腺细胞脂质产生的方法，所述方法包括向所述细胞施用权利要求1至13中任一项所述的多肽或权利要求14至16中任一项所述的抗体。
28.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，所述施用是在体外进行的。
29.根据权利要求27或28所述的方法，其特征在于，改变是指相对于对照皮脂腺细胞的脂质产生的减少。
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