WO2011111831A1 - ピリジン環含有化合物、及びハロゲン化ピコリン誘導体及びテトラゾリルオキシム誘導体の製造方法 - Google Patents

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秀和 宮崎
谷中　悟
坪倉　史朗
忠司 杉浦
野田　薫
顕吾 鈴木
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日本曹達株式会社
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention provides (1) a pyridine ring-containing compound suitable as an agrochemical intermediate, and (2) a 2-substituted amino-6-halomethylpyridine derivative that is useful as a synthetic intermediate for agricultural chemicals and the like in high yield. And (3) a method for industrially advantageously producing a tetrazolyl oxime derivative having an excellent control effect against plant diseases.
  • the present application includes Japanese Patent Application No. 2010-056718 filed in Japan on March 12, 2010, Japanese Patent Application No. 2010-127207 filed in Japan on June 2, 2010, and Japan on May 19, 2010. Priority is claimed based on Japanese Patent Application No. 2010-115703 filed in Japan, the contents of which are incorporated herein by reference.
  • Patent Document 1 As a method for producing a halomethylpyridine derivative, for example, in Patent Document 1, a chlorinating agent such as oxalyl chloride is dropped into an acetonitrile solution of 2-chloro-5-acetaminomethylpyridine and dimethylformamide, and then the mixture is added. A process for producing 2-chloro-5-chloromethylpyridine by heating to 80 ° C. is described. Patent Document 2 discloses that aminomethylpyridine is reacted with a nitrosating agent or a diazotizing agent at a temperature of ⁇ 20 ° C. to + 50 ° C. in the presence of a diluent and optionally in the presence of hydrogen chloride. A method for producing chloromethylpyridines is described.
  • Patent Document 3 discloses 6-chloro-2- (chloromethyl) characterized by reducing 6-chloro-2- (trichloromethyl) pyridine or 6-chloro-2- (dichloromethyl) pyridine. A process for the preparation of pyridine is described.
  • tetrazolyl oxime derivatives described in Patent Document 4 and the like are excellent in bactericidal activity, and are considered promising as active ingredients of plant disease control agents.
  • a tetrazolylmethanone derivative represented by the formula (A) is reacted with hydroxylamine to obtain a tetrazolylhydroxyimino derivative represented by the formula (B), and then in the presence of a base, the formula (C
  • Patent Documents 1 to 3 disclose methods for producing halomethylpyridine derivatives.
  • Patent Documents 4 and 5 disclose a tetrazolyl oxime derivative having a structure similar to that of the compound of the present invention, which is proposed for use as a fungicide.
  • the present invention provides (1) a pyridine ring-containing compound suitable as an agricultural chemical intermediate, and (2) a 2-substituted amino-6-halomethylpyridine derivative useful as a synthetic intermediate for agricultural chemicals and the like in high yield. It is an object of the present invention to provide a process for producing a tetrazolyl oxime derivative excellent in control effect against plant diseases and industrially advantageously.
  • a pyridine ring-containing compound having a specific structure can be synthesized industrially advantageously and is useful as an intermediate for producing a tetrazolyloxime derivative exhibiting bactericidal activity
  • a 2-substituted amino-6-methylpyridine derivative By reacting a 2-substituted amino-6-methylpyridine derivative with a brominating agent in an organic solvent and then reacting the reaction product, a phosphite and a base in an organic solvent, a 2-substituted amino -6-bromomethylpyridine derivative can be produced in high yield, and (3) when a specific 2-substituted amino-6-halomethylpyridine derivative is reacted with a tetrazolylhydroxyimino derivative as a novel production intermediate A tetrazolyloxime derivative of the compound, a specific 2-substituted amino-6-halomethylpyridine derivative and a tetrazolylhydroxyimid Is reacted with a derivative, followed by the
  • a pyridine ring-containing compound represented by the formula (1) is as follows.
  • R 0 is a C1-6 alkoxy group, a C1-6 alkoxy C1-6 alkoxy group, a C1-6 alkoxy C1-6 alkyl group, or a 1,3-dioxane-2-yl C1-6 alkyl.
  • R 01 and R 02 each independently represents a C 1-6 alkyl group
  • R 1 represents a benzoyl group which may be substituted with a C1-2 alkoxycarbonyl group, an acetyl group or a nitro group
  • Z is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, a thiol group, a formyl group, a carboxyl group, an unsubstituted or substituted amino group, an unsubstituted or substituted alkyl group, an unsubstituted or substituted group
  • R 1b represents an unsubstituted or substituted alkoxycarbonyl group
  • R 2b represents an unsubstituted or substituted alkoxycarbonyl group
  • an unsubstituted or substituted acyl group represents an unsubstituted or substituted aryloxycarbonyl group
  • an unsubstituted or substituted heterocyclic oxycarbonyl group represents an unsubstituted or substituted heterocyclic oxycarbonyl group.
  • Z is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, a thiol group, a formyl group, a carboxyl group, an unsubstituted or substituted amino group, an unsubstituted or substituted alkyl group, an unsubstituted or substituted group An alkenyl group having a substituent, an unsubstituted or substituted alkynyl group, an unsubstituted or substituted aryl group, an unsubstituted or substituted heterocyclic group, OR 3 , S (O) p R 3 , Represents COR 3 or CO 2 R 3 (R 3 represents an unsubstituted or substituted amino group, an unsubstituted or substituted alkyl group, an unsubstituted or substituted alkenyl group, unsubstituted Or an alkynyl group having a substituent, an aryl group having an unsubsubsti
  • [7] Represented by formula (6), comprising reacting a picoline bromide derivative represented by formula (4) and / or formula (5), a phosphite, and a base in an organic solvent.
  • a method for producing a picoline bromide derivative In the formula, R 1b represents an unsubstituted or substituted alkoxycarbonyl group, R 2b represents an unsubstituted or substituted alkoxycarbonyl group, an unsubstituted or substituted acyl group, an unsubstituted or substituted aryloxycarbonyl group, an unsubstituted or substituted heterocyclic oxycarbonyl group.
  • Z is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, a thiol group, a formyl group, a carboxyl group, an unsubstituted or substituted amino group, an unsubstituted or substituted alkyl group, an unsubstituted or substituted group An alkenyl group having a substituent, an unsubstituted or substituted alkynyl group, an unsubstituted or substituted aryl group, an unsubstituted or substituted heterocyclic group, OR 3 , S (O) p R 3 , Represents COR 3 or CO 2 R 3 (R 3 represents an unsubstituted or substituted amino group, an unsubstituted or substituted alkyl group, an unsubstituted or substituted alkenyl group, unsubstituted Or an alkynyl group having a substituent, an aryl group having an unsubsubsti
  • p represents the number of oxygen atoms in parentheses and is an integer of 0 to 2)
  • m represents the number of substitutions of Z and is an integer of 0 to 3.
  • m is 2 or more, a plurality of Z may be the same or different from each other.
  • R 1C represents an unsubstituted or substituted alkyl group, an unsubstituted or substituted alkoxy group
  • R 2C represents an unsubstituted or substituted alkoxycarbonyl group, an unsubstituted or substituted acyl group
  • X represents a halogen atom
  • Z is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, a thiol group, a formyl group, a carboxyl group, an unsubstituted or substituted amino group, an unsubstituted or substituted alkyl group, an unsubstituted or substituted group
  • Y represents an unsubstituted or substituted alkyl group
  • A is a halogen atom, an unsubstituted or substituted alkyl group, an unsubstituted or substituted alkoxy group, a cyano group, an unsubstituted or substituted alkylsulfonyl group, a nitro group, an unsubstituted or Represents an aryl group having a substituent
  • n c represents the number of substitutions of A and is an integer of 0 to 5, and when n c is 2 or more, A may be the same or different from each other.
  • R 1C represents an unsubstituted or substituted alkyl group, an unsubstituted or substituted alkoxy group
  • R 2C represents an unsubstituted or substituted alkoxycarbonyl group, an unsubstituted or substituted acyl group
  • Z is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, a thiol group, a formyl group, a carboxyl group, an unsubstituted or substituted amino group, an unsubstituted or substituted alkyl group, an unsubstituted or substituted group
  • p represents the number of oxygen atoms in parentheses and is an integer of 0 to 2)
  • m represents the number of substitutions of Z and is an integer of 0 to 3, and when m is 2 or more, the plurality of Zs may be the same or different from each other
  • Y represents an unsubstituted or substituted alkyl group
  • A is a halogen atom, an unsubstituted or substituted alkyl group, an unsubstituted or substituted alkoxy group, a cyano group, an unsubstituted or substituted alkylsulfonyl group, a nitro group, an unsubstituted or Represents an aryl group having a substituent
  • n c represents the number of substitutions of A and is an integer of 0 to 5, and when n c is 2 or more, A may be the same or different from each other.
  • R 1C represents an unsubstituted or substituted alkyl group, an unsubstituted or substituted alkoxy group
  • R 2C represents an unsubstituted or substituted alkoxycarbonyl group, an unsubstituted or substituted acyl group
  • X represents a halogen atom
  • Z is a halogen atom, cyano group, nitro group, hydroxyl group, thiol group, formyl group, carboxyl group, unsubstituted or substituted amino group, unsubstituted or substituted alkyl group, unsubstituted or substituted group
  • OR 3 S (O) p R 3 , Represents COR 3 or CO 2 R 3 (R 3 represents an unsubstit
  • p represents the number of oxygen atoms in parentheses and is an integer of 0 to 2)
  • m represents the number of substitutions of Z and is an integer of 0 to 3, and when m is 2 or more, the plurality of Zs may be the same or different from each other
  • Y represents an unsubstituted or substituted alkyl group
  • A is a halogen atom, an unsubstituted or substituted alkyl group, an unsubstituted or substituted alkoxy group, a cyano group, an unsubstituted or substituted alkylsulfonyl group, a nitro group, an unsubstituted or Represents an aryl group having a substituent
  • n c represents the number of substitutions and is an integer of 0 to 5, and when n c is 2 or more, As may be the same or different from each other.
  • the pyridine ring-containing compound according to the present invention is useful as an intermediate for producing a tetrazolyl oxime derivative that can be synthesized industrially advantageously and exhibits bactericidal activity. Further, according to the production method of the present invention, a 2-substituted amino-6-halomethylpyridine derivative can be obtained with high selectivity and high yield, and a tetrazolyloxime derivative excellent in controlling effect against plant diseases can be obtained. It can be produced industrially advantageously.
  • Pyridine ring-containing compound suitable as an agrochemical intermediate is a compound represented by the formula (1).
  • the compound can be synthesized as follows.
  • a compound represented by the formula (12) according to the present invention (hereinafter referred to as “compound (12)”) is a compound represented by the formula (11) (hereinafter referred to as “compound (11)”).
  • R 1 -L can be obtained by acting.
  • L represents a leaving group such as a halogen atom.
  • Examples of the compound represented by R 1 -L include methoxycarbonyl chloride, ethoxycarbonyl chloride, acetyl chloride, benzoyl chloride, p-nitrobenzoyl chloride and the like.
  • the compound represented by the formula (13) according to the present invention (hereinafter referred to as “compound (13)”) is obtained by halogenating the compound (12).
  • the halogenation reaction can be performed by a known method. In the halogenation reaction, halogen alone, sulfuryl chloride, phosphorus pentachloride, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin, anhydrous copper chloride, aluminum chloride, etc. Can be used.
  • R 0 represents a C1-6 alkoxy group, a C1-6 alkoxy C1-6 alkoxy group, a C1-6 alkoxy C1-6 alkyl group, 1,3-dioxane-2-yl C1- A 6 alkyl group, a CR 01 C ( ⁇ NOR 02 ) group (R 01 and R 02 each independently represents a C 1-6 alkyl group);
  • Examples of the C1-6 alkoxy group for R 0 include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, i-butoxy group, s-butoxy group, t-butoxy group, n -Pentyloxy group, n-hexyloxy group and the like.
  • Examples of the C1-6 alkoxy group of R 0 include a methoxymethoxy group, an ethoxymethoxy group, a methoxyethoxy group, a 3-ethoxypropoxy group, a 2-ethoxybutoxy group, a 4-butoxybutoxy group, and a 1-butoxy group.
  • Examples include a pentoxy group, a 3-isopropoxy-2-methylpropoxy group, and 1-methoxy-2-ethoxyethoxy.
  • Examples of the C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group represented by R 0 include a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, a methoxyethyl group, a methoxypropyl group, an ethoxybutyl group, a methoxybutyl group, a methoxyhexyl group, a propoxyoctyl group, 2 Examples include -methoxy-1,1-dimethylethyl group, 1-ethoxy-1-methylethyl group, 1-ethoxy-2-methoxyethyl group, and the like.
  • Examples of the 1,3-dioxane-2-yl C1-6 alkyl group of R 0 include a 1,3-dioxane-2-yl-methyl group, a 1,3-dioxane-2-yl-ethyl group, and the like. It is done.
  • R 01 and R 02 of the CR 01 C ( ⁇ NOR 02 ) group of R 0 are each independently a methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, n-hexyl, etc. Represents a C1-6 alkyl group.
  • R 1 represents a benzoyl group which may be substituted with a C1-2 alkoxycarbonyl group, an acetyl group or a nitro group.
  • Examples of the C1-2 alkoxycarbonyl group for R 1 include a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group.
  • Examples of the benzoyl group optionally substituted by the nitro group of R 1 include a p-nitrobenzoyl group.
  • Z and m in Formula (1), Formula (12), and Formula (13) represent Z and m similar to Z and m in Formula (7) described below.
  • X in Formula (1) represents a halogen atom, and examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Of these, a chlorine atom or a bromine atom is preferable, and a bromine atom is particularly preferable.
  • the compound (1) according to the present invention is useful as an intermediate for producing a tetrazolyl oxime derivative exhibiting bactericidal activity.
  • the production method of a halogenated picoline derivative according to the present invention is represented by the formula (2): A step B1 of reacting the represented compound with a halogenating agent in an organic solvent, and a step B2 of reducing the reaction product obtained in the step B1.
  • the raw material used in the production method of the present invention is a compound represented by the formula (2).
  • R 1b in formula (2) represents an unsubstituted or substituted alkoxycarbonyl group.
  • the substituent is not particularly limited as long as it is inert in the halogenation reaction.
  • the alkoxy group in the alkoxycarbonyl group is preferably composed of 1 to 6 carbon atoms.
  • a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an i-propoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, an i-butoxycarbonyl group, an s-butoxycarbonyl group examples thereof include a t-butoxycarbonyl group.
  • alkoxycarbonyl group having a substituent in R 1b examples include a cyanomethoxycarbonyl group, 1-cyanoethoxycarbonyl group, 2-cyanoethoxycarbonyl group, nitromethoxycarbonyl group, chloromethoxycarbonyl group, fluoromethoxycarbonyl group, difluoromethoxycarbonyl Group, trifluoromethoxycarbonyl group, 2-fluoroethoxycarbonyl group, 2,2,2-trifluoroethoxycarbonyl group, methoxymethoxycarbonyl group, ethoxymethoxycarbonyl group, 1-methoxyethoxycarbonyl group, 2-methoxyethoxycarbonyl group And 2-chloroethoxymethoxycarbonyl group.
  • R 1b is preferably an unsubstituted alkoxycarbonyl group, more preferably an unsubstituted alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms constituting the alkoxy group, and particularly preferably a t-butoxycarbonyl group.
  • R 2b in formula (2) is an unsubstituted or substituted alkoxycarbonyl group, an unsubstituted or substituted acyl group, an unsubstituted or substituted aryloxycarbonyl group, or an unsubstituted group Or the heterocyclic oxycarbonyl group which has a substituent is shown.
  • Examples of the unsubstituted alkoxycarbonyl group for R 2b include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an i-propoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, an i-butoxycarbonyl group, an s-butoxycarbonyl group, Examples thereof include a t-butoxycarbonyl group.
  • alkoxycarbonyl group having a substituent in R 2b examples include a cyanomethoxycarbonyl group, 1-cyanoethoxycarbonyl group, 2-cyanoethoxycarbonyl group, nitromethoxycarbonyl group, chloromethoxycarbonyl group, fluoromethoxycarbonyl group, difluoromethoxycarbonyl Group, trifluoromethoxycarbonyl group, 2-fluoroethoxycarbonyl group, 2,2,2-trifluoroethoxycarbonyl group, methoxymethoxycarbonyl group, ethoxymethoxycarbonyl group, 1-methoxyethoxycarbonyl group, 2-methoxyethoxycarbonyl group And 2-chloroethoxymethoxycarbonyl group.
  • the acyl group in R 2b is a group in which a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, or a heterocyclic group is bonded to a carbonyl group.
  • the unsubstituted acyl group include formyl group, acetyl group, propionyl group, n-propylcarbonyl group, n-butylcarbonyl group, octanoyl group, i-propylcarbonyl group, i-butylcarbonyl group, pivaloyl group, isovaleryl group, etc.
  • alkenylcarbonyl group such as an acryloyl group and a methacryloyl group
  • an alkynylcarbonyl group such as a propioyl group
  • an arylcarbonyl group such as a benzoyl group
  • a heterocyclic carbonyl group such as a 2-pyridylcarbonyl group and a thienylcarbonyl group
  • Examples of the acyl group having a substituent in R 2b include a fluoroacetyl group, a chloroacetyl group, a nitroacetyl group, a cyanoacetyl group, a methoxyacetyl group, a dibromoacetyl group, a trifluoroacetyl group, a trichloroacetyl group, a tribromoacetyl group, Examples include 3,3,3-trifluoropropionyl group, 3,3,3-trichloropropionyl group, 2,2,3,3,3-pentafluoropropionyl group, 4-chlorobenzoyl group and the like.
  • aryloxycarbonyl group for R 2b a phenyloxycarbonyl group, a 1-naphthyloxycarbonyl group, a 2-naphthyloxycarbonyl group, an azulenyloxycarbonyl group, an indenyloxycarbonyl group, an indanyloxycarbonyl group, Examples include a tetralinyloxycarbonyl group.
  • Examples of the aryloxycarbonyl group having a substituent in R 2b include 6-methylphenyloxycarbonyl group, 4-methylphenyloxycarbonyl group, 4-fluorophenyloxycarbonyl group, 4-chlorophenyloxycarbonyl group, 2,4-dichlorophenyl.
  • Oxycarbonyl group 3,4-dichlorophenyloxycarbonyl group, 3,5-dichlorophenyloxycarbonyl group, 2,6-difluorophenyloxycarbonyl group, 4-trifluoromethylphenyloxycarbonyl group, 4-methoxyphenyloxycarbonyl group, 3,4-dimethoxyphenyloxycarbonyl group, 3,4-methylenedioxyphenyloxycarbonyl group, 3-phenoxyphenyloxycarbonyl group, 4-trifluoromethoxyphenyloxycal Group, 4-methoxy-1-naphthyloxycarbonyl group, and the like.
  • Examples of the unsubstituted heterocyclic oxycarbonyl group in R 2b include a furan-2-yloxycarbonyl group, a furan-3-yloxycarbonyl group, a thiophen-2-yloxycarbonyl group, a thiophen-3-yloxycarbonyl group, Pyrrol-2-yloxycarbonyl group, pyrrol-3-yloxycarbonyl group, oxazol-2-yloxycarbonyl group, oxazol-4-yloxycarbonyl group, oxazol-5-yloxycarbonyl group, thiazol-2-yl Oxycarbonyl group, thiazol-4-yloxycarbonyl group, thiazol-5-yloxycarbonyl group, isoxazol-3-yloxycarbonyl group, isoxazol-4-yloxycarbonyl group, isoxazol-5-yloxycarbonyl Group, Sothiazol-3-yloxycarbonyl
  • heterocyclic oxycarbonyl group having a substituent in R 2b examples include 3-trifluoromethylpyridin-2-yloxycarbonyl group, 4-trifluoromethoxy-2-pyridyloxycarbonyl group, 3-methyl-1-pyrazolyloxycarbonyl Group, 4-trifluoromethyl-1-imidazolyloxycarbonyl group, 3,4-difluoropyrrolidinooxycarbonyl group and the like.
  • R 2b in formula (2) is preferably an unsubstituted or substituted benzoyl group.
  • the substituent that the benzoyl group has is not particularly limited as long as it is inactive in the halogenation reaction.
  • Examples of the benzoyl group having a substituent in R 2b include a 2,6-dimethoxybenzoyl group, a 3,5-nitrobenzoyl group, a 2,4,6-trichlorobenzoyl group, and a 4-chlorobenzoyl group.
  • Z and m in Formula (2) represent Z and m similar to Z and m in Formula (7) described below.
  • the halogenating agent used in step B1 is not particularly limited as long as it is used for halogenation in a known synthesis reaction.
  • the halogenating agent includes a compound that itself becomes a halogenating agent and a compound that can be converted into a halogenating agent in the reaction system.
  • halogenating agents include bromine (Br 2 ), chlorine (Cl 2 ), hydrogen bromide, hydrogen chloride, lithium bromide, potassium bromide, sodium bromide, magnesium bromide, calcium bromide, barium bromide
  • Metal bromides such as aluminum bromide, phosphorus tribromide, phosphorus pentabromide; ammonium bromide salts such as ammonium bromide, tetramethylammonium bromide, tetraethylammonium bromide, tetra-n-butylammonium bromide; trimethylsilyl bromine BrF, BrF 3 , BrF 5 , BrCl, BrCl 3 , bromine / pyridine complex, 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin, 1,3-diiodo-5,5-dimethylhydantoin, thionyl bromide, Chlorite, hypobromite, cyanuri
  • the amount of the halogenating agent to be used is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 10 mol, more preferably 1 to 5 mol as a halogen atom with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (2). .
  • Examples of the organic solvent used in Step B1 include ethers such as diethyl ether, butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; chlorobenzene, dichlorobenzene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, trichloroethane, dichloroethylene.
  • ethers such as diethyl ether, butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane
  • chlorobenzene dichlorobenzene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, trichloroethane, dichloroethylene.
  • Halogenated hydrocarbons aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, octane and cyclohexane; such as methyl acetate, ethyl acetate and propyl acetate Esters; acetone, methyl ethyl ketone, cyclohexanone, acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric acid Amide, sulfolane, dimethylacetamide, polar aprotic solvents such as N- methyl pyrrolidone; protic solvent such as acetic acid; and water.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, hept
  • step B1 it is preferable to perform step B1 in the presence of a base.
  • a base When the base is present in the reaction system, side reactions are suppressed, and the halogenation reaction to the methyl group in the compound represented by the formula (2) becomes easier to proceed selectively.
  • Bases include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide; sodium carbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate, hydrogen carbonate Carbonates such as sodium and potassium bicarbonate; hydrides such as sodium hydride and calcium hydride; metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and magnesium methoxide; triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethyl Aminopyridine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 4- (dimethylamino) pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 1,5-diazabicyclo [4 .3.0] Organic such as non-5-ene Group; and the like. These bases can be used alone or in combination of two or more. Of these, sodium bicarbonate is preferred
  • the reaction between the compound represented by the formula (2) and the halogenating agent is not particularly limited in the procedure.
  • the reaction may be carried out by adding a compound represented by the formula (2) and, if necessary, sodium bicarbonate to an organic solvent, and gradually adding a halogenating agent thereto.
  • the temperature from the start of the reaction to the end of the reaction may be constant or may be changed, but is preferably in the range of 0 to 200 ° C, more preferably in the range of room temperature to 150 ° C.
  • step B1 the methyl group in the compound represented by the formula (2) is selectively halogenated.
  • a monohalogenated picoline derivative represented by the formula (3), a dihalogenated picoline derivative represented by the formula (14) and / or a trihalogenated picoline derivative represented by the formula (15) Is obtained.
  • the present invention performs step B2 described below.
  • the technique for reducing the mixed reaction product of formula (3), formula (14), and formula (15) obtained in step B1 is not particularly limited.
  • a method comprising reacting the reaction product obtained in step B1 in an organic solvent in the presence of an acid and a metal; reaction obtained in step B1 by adding hydrogen in an organic solvent And a method including reacting the product.
  • the acid used in the above method include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid; organic acids such as acetic acid, propionic acid and butyric acid.
  • the metal used in the above method include zinc, iron, tin, cobalt, nickel, and aluminum. The metal is preferably a fine powder.
  • the amount of each acid and metal used is not particularly limited as long as it is an amount sufficient to generate the amount of hydrogen necessary for the reduction.
  • the amount of hydrogen required is preferably 0.6 to 1.5 moles with respect to 1 mole of the halogenated picoline derivative represented by the formula (14), and the halogenated picoline derivative 1 represented by the formula (15)
  • the amount is preferably 1.2 to 3.0 mol with respect to mol.
  • the reduction reaction can usually be performed at a temperature ranging from ⁇ 20 ° C. to the reflux temperature, preferably 20 to 40 ° C.
  • step B1 and X When the reaction product obtained by using a brominating agent as the halogenating agent in step B1 and X is a bromine atom is reduced, the reaction product obtained in step B1, ie, the formula (4) And a method comprising reacting a picobromide derivative represented by formula (5) and / or a bromide picoline derivative represented by formula (5), a phosphite, and a base in an organic solvent as a preferred method. Can be mentioned.
  • the phosphite used in the above method is represented by P (OR) 3 and has a phosphorus oxidation number of +3.
  • R is a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or the like, and at least one of the three Rs is a group other than a hydrogen atom.
  • Phosphites include triphenyl phosphite, trisnonylphenyl phosphite, tris (2,4-di-tert-butylphenyl) phosphite, trinonyl phosphite, tridecyl phosphite, trioctyl phosphite, tri Octadecyl phosphite, distearyl pentaerythritol diphosphite, tricyclohexyl phosphite, monobutyl diphenyl phosphite, monooctyl diphenyl phosphite, distearyl pentaerythritol diphosphite, bis (2,4-di-tert-butyl Phenyl) pentaerythritol phosphite, bis (2.6-di-tert-butyl-4-methylphenyl) pentaerythri
  • the amount of phosphite used is preferably 0.1 to 20 mol per mol of the picoline bromide derivative represented by the formula (4).
  • the picoline bromide derivative 1 represented by the formula (5) Preferably it is 0.2-40 mol with respect to mol.
  • Examples of the base used in the above method include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide; sodium carbonate, potassium carbonate and magnesium carbonate. Carbonates such as calcium carbonate; hydrides such as sodium hydride and calcium hydride; metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and magnesium methoxide; triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 4- (dimethylamino) pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 1,5-diazabicyclo [4.3 .0] organic bases such as non-5-ene; It is below.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • the amount of the base used is preferably 0.1 to 10 moles per mole of picoline bromide derivative represented by formula (4), and is 1 mole per mole of picoline bromide derivative represented by formula (5).
  • the amount is preferably 0.2 to 20 mol.
  • the reaction of the reaction product obtained in Step B1, the phosphite, and the base is not particularly limited in the procedure.
  • the reaction may be performed while gradually adding a phosphite ester, a base, and, if necessary, a phase transfer catalyst to the organic solvent solution containing the reaction product obtained in step B1.
  • the temperature from the start of the reaction to the end of the reaction may be constant or may vary, but is preferably in the range of ⁇ 70 ° C. to + 100 ° C., more preferably in the range of ⁇ 10 ° C. to + 50 ° C. It is.
  • the organic solvent used in the step B2 is not particularly limited, and examples thereof include the same organic solvents used in the step B1.
  • the reaction solution obtained in step B1 can be used as it is in step B2 without recovering the reaction product from the reaction solution obtained in step B1.
  • phase transfer catalyst examples include quaternary ammonium salts; quaternary phosphonium salts such as tetrabutylphosphonium chloride, tetrabutylphosphonium bromide, benzyltrimethylphosphonium chloride, benzyltrimethylphosphonium bromide; 12-crown-4,18-crown-6 And macrocyclic polyethers such as benzo-18-crown-6, and the like. Of these, quaternary ammonium salts are preferred.
  • Quaternary ammonium salts include chlorides such as tetramethylammonium chloride, tetraethylammonium chloride, tetra-n-propylammonium chloride, benzyltrimethylammonium chloride, benzyltriethylammonium chloride, benzyltripropylammonium chloride; tetramethylammonium bromide, tetraethylammonium chloride Bromides, tetra-n-propylammonium bromide, tetrabutylammonium bromide, benzyltrimethylammonium bromide, benzyltriethylammonium bromide, benzyltripropylammonium bromide, etc.
  • chlorides such as tetramethylammonium chloride, tetraethylammonium chloride, tetra-n-propylammonium chloride, benzyltri
  • phase transfer catalyst used is preferably 0.001 mol to 10 mol, more preferably 0.01 to 1 mol, relative to 1 mol of the compound represented by the formula (2).
  • the dihalogenated picoline derivative represented by the formula (14) and / or the trihalogenated picoline derivative represented by the formula (15) is converted into a monohalogenated picoline represented by the formula (3). Converted to a derivative. This increases the content of the monohalogenated picoline derivative represented by the formula (3) in the reaction system and facilitates isolation.
  • the halogenated picoline derivative obtained by the production method of the present invention is used as an intermediate for producing an active ingredient of an agrochemical formulation that assists the growth of agricultural and horticultural crops, and as an intermediate for producing an active ingredient of an adhesion inhibitor for shellfish and shellfish. It is useful as an intermediate for producing an active ingredient of an agent, or as an intermediate for producing an active ingredient of an antibacterial / antifungal agent for walls, bathtubs, shoes and clothes. By passing through this production intermediate, active ingredients such as agrochemical preparations, bactericides, antibacterial / antifungal agents and the like can be produced inexpensively and efficiently.
  • the tetrazolyl oxime derivative represented by the formula (9) is a novel substance, and is represented by the formula (10 It is useful as an intermediate for producing a tetrazolyl oxime derivative represented by:
  • the method for producing a tetrazolyl oxime derivative represented by the formula (9) comprises a step of reacting a halogenated picoline derivative represented by the formula (7) with a tetrazolyl hydroxyimino derivative represented by the formula (8). C1 is included.
  • the method for producing a tetrazolyloxime derivative represented by the formula (10) includes the step C1 and the step C2 in which a base is allowed to act on the reaction product in the step C1.
  • the raw material of the production method according to the present invention is a halogenated picoline derivative represented by the formula (7).
  • R 1C in formula (7) represents an unsubstituted or substituted alkyl group, or an unsubstituted or substituted alkoxy group.
  • the substituent in R 1C is not particularly limited as long as it is inert to the reaction with the tetrazolylhydroxyimino derivative represented by the formula (8).
  • the alkyl group in R 1C may be linear, branched, or cyclic.
  • the alkyl group preferably has 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the unsubstituted alkyl group include methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, n -Octyl group; cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, 2,2-dimethylcyclopropyl group, menthyl group and the like.
  • alkyl group having a substituent chloromethyl group, fluoromethyl group, trifluoromethyl group, methoxymethyl group, ethoxymethyl group, methoxyethyl group, methoxypropyl group, ethoxybutyl group, methoxybutyl group, methoxyhexyl group, Propoxyoctyl group, 2-methoxy-1,1-dimethylethyl group, 1-ethoxy-1-methylethyl group, carbomethoxymethyl group, 1-carboethoxy-2,2-dimethyl-3-cyclopropyl group; hydroxymethyl Group, hydroxyethyl group, 1-hydroxypropyl group; and the like.
  • a haloalkyl group is preferred.
  • the alkoxy group for R 1C may be linear, branched, or cyclic.
  • the alkoxy group preferably has 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the unsubstituted alkoxy group include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, i-butoxy group, s-butoxy group, t-butoxy group, n-pentyloxy group, n-hexyloxy group, n-decyloxy group; cyclopropyloxy group, cyclobutyloxy group, cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group, menthyloxy group and the like.
  • alkoxy group having a substituent examples include a chloromethoxy group, a fluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a methoxymethoxy group, an ethoxymethoxy group, a methoxyethoxy group, a 3-ethoxypropoxy group, a 2-ethoxybutoxy group, 4- Examples include butoxybutoxy group, 1-butoxypentoxy group, fluoromethoxymethoxy group, dichloromethoxymethoxy group, 1,2-dibromo-3-methoxypropoxy group, 3-isopropoxy-2-methylpropoxy group and the like.
  • R 2C represents an unsubstituted or substituted alkoxycarbonyl group or an unsubstituted or substituted acyl group, and specific examples thereof include those similar to the above R 2b .
  • R 2C in formula (7) is preferably an unsubstituted or substituted benzoyl group.
  • benzoyl group having a substituent include a 2,6-dimethoxybenzoyl group, a 3,5-nitrobenzoyl group, a 2,4,6-trichlorobenzoyl group, and a 4-chlorobenzoyl group.
  • X in the formula (7) represents a halogen atom.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Of these, a chlorine atom or a bromine atom is preferable.
  • Z in the formula (7) is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, a thiol group, a formyl group, a carboxyl group, an unsubstituted or substituted amino group, an unsubstituted or substituted alkyl group, An unsubstituted or substituted alkenyl group, an unsubstituted or substituted alkynyl group, an unsubstituted or substituted aryl group, an unsubstituted or substituted heterocyclic group, OR 3 , S ( O) shows the p R 3, COR 3 or CO 2 R 3,.
  • the halogen atom in Z can be the same as the halogen atom in X.
  • the unsubstituted amino group in Z is a group having the structure NH 2- .
  • the amino group having a substituent include a methylamino group, a dimethylamino group, a methylethylamino group, a diethylamino group, a t-butoxycarbonylmethylamino group, a t-butoxycarbonylamino group, an acetylmethylamino group, an acetylethylamino group, A benzoylmethylamino group etc. are mentioned.
  • Examples of the unsubstituted or substituted alkyl group for Z include the same as the unsubstituted or substituted alkyl group for R 1C .
  • the unsubstituted or substituted alkenyl group for Z preferably has 2 to 8 carbon atoms.
  • Examples of the unsubstituted alkenyl group include vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 2-methyl-2 -Propenyl group, 1-pentenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 1-methyl-2-butenyl group, 2-methyl-2-butenyl group, 1-hexenyl group, 2-hexenyl group Group, 3-hexenyl group, 4-hexenyl group, 5-hexenyl group and the like.
  • alkenyl group having a substituent examples include 2-chloroethenyl group, 2-fluoroethenyl group, 3,3,3-trifluoro-1-pentenyl group, 1,2,2-trifluoroethenyl group, 2,3,3 Examples include 3-trifluoro-2-propenyl group, 2,3,3-triiodo-2-propenyl group, 2-methoxyethenyl group and the like.
  • the unsubstituted or substituted alkynyl group for Z preferably has 2 to 8 carbon atoms.
  • unsubstituted alkynyl groups include ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 1-methyl-2-propynyl group, 2-methyl-3 -Butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-2-butynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 1-hexynyl, 1,1 -Dimethyl-2-butynyl group and the like.
  • alkynyl group having a substituent examples include 2-chloroethynyl group, 2-fluoroethynyl group, 3-fluoro-1-propynyl group, 3,3,3-trifluoro-1-propynyl group, 3-fluoro-2- Examples include propynyl group and 3-iodo-2-propynyl group.
  • the unsubstituted or substituted aryl group in Z is a monocyclic or polycyclic aryl group.
  • the polycyclic aryl group as long as at least one ring is an aromatic ring, the remaining ring may be a saturated alicyclic ring, an unsaturated alicyclic ring, or an aromatic ring.
  • the unsubstituted aryl group include a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, an azulenyl group, an indenyl group, an indanyl group, and a tetralinyl group.
  • Examples of the aryl group having a substituent include 6-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 2,4-dichlorophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 3,5- Dichlorophenyl group, 2,6-difluorophenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 3,4-dimethoxyphenyl group, 3,4-methylenedioxyphenyl group, 3-phenoxyphenyl group, 4 -Trifluoromethoxyphenyl group, 4-methoxy-1-naphthyl group and the like can be mentioned.
  • the unsubstituted heterocyclic group in Z includes furan-2-yl group, furan-3-yl group, thiophen-2-yl group, thiophen-3-yl group, pyrrol-2-yl group, and pyrrol-3- Yl, oxazol-2-yl, oxazol-4-yl, oxazol-5-yl, thiazol-2-yl, thiazol-4-yl, thiazol-5-yl, isoxazol-3- Yl group, isoxazol-4-yl group, isoxazol-5-yl group, isothiazol-3-yl group, isothiazol-4-yl group, isothiazol-5-yl group, imidazol-2-yl group, Imidazol-4-yl group, imidazol-5-yl group, pyrazol-3-yl group, pyrazol-4-yl group, pyrazol-5-yl group, 1,
  • heterocyclic group having a substituent examples include 3-trifluoromethylpyridin-2-yl group, 4-trifluoromethoxy-2-pyridyl group, 3-methyl-1-pyrazolyl group, 4-trifluoromethyl-1- Examples include imidazolyl group and 3,4-difluoropyrrolidino group.
  • OR 3 S (O ) p R 3, COR 3 and CO 2 R 3 in R 3 is an amino group having unsubstituted or substituted group, an alkyl group having an unsubstituted or substituted, unsubstituted A substituted or substituted alkenyl group, an unsubstituted or substituted alkynyl group, an unsubstituted or substituted aryl group, or an unsubstituted or substituted heterocyclic group.
  • p represents the number of oxygen atoms in parentheses and is an integer from 0 to 2.
  • R 3 an unsubstituted or substituted amino group, an unsubstituted or substituted alkyl group, an unsubstituted or substituted alkenyl group, an unsubstituted or substituted alkynyl group, unsubstituted
  • the aryl group having or a substituent and the heterocyclic group having no substituent or a substituent the same groups as those described in the description of R 1C and Z can be mentioned.
  • OR 3 include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, s-butoxy group, i-butoxy group, t-butoxy group, methoxymethoxy group, ethoxymethoxy Group, methoxyethoxy group, ethoxyethoxy group, vinyloxy group, 1-propenyloxy group, 2-propenyloxy group, ethynyloxy group, 1-propynyloxy group, 2-propynyloxy group, aminooxy group, methylaminooxy group, Diethylaminooxy group, methoxycarbonylaminooxy group, phenoxy group, trichloromethoxy group, trifluoromethoxy group, difluoromethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, pentafluoroethoxy group, 2-fluoroethoxy group, etc. It is done.
  • S (O) p R 3 include dimethylaminothio group, chloromethylthio group, 3-butenylthio group, ethynylthio group, 3-methylphenylthio group, methylsulfinyl group, ethylsulfinyl group, 1-butenylsulfinyl.
  • COR 3 examples include acetyl group, benzoyl group, propanoyl group, i-propylcarbonyl group, t-butylcarbonyl group, cyclopropylcarbonyl group, cyclobutylcarbonyl group, cyclopentylcarbonyl group, vinylcarbonyl group, 1-propenyl.
  • CO 2 R 3 examples include a methoxycarbonyl group, trifluoromethoxycarbonyl group, 1-pentenyloxycarbonyl group, 2-propynyloxycarbonyl group, phenoxycarbonyl group and the like.
  • Z in formula (7) is preferably a halogen atom, an unsubstituted or substituted amino group, an unsubstituted alkyl group, OR 3 , and SR 3 , and an unsubstituted or substituted group is More preferred are an amino group having, an unsubstituted alkyl group, OR 3 , and SR 3 .
  • the unsubstituted or substituted amino group in Z is preferably an unsubstituted amino group or a dialkylamino group, and the unsubstituted alkyl group preferably has 1 to 4 carbon atoms, and OR 3 Is preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and SR 3 is preferably an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms.
  • m represents the number of substitutions of Z and is an integer from 0 to 3.
  • the plurality of Zs may be the same as or different from each other. It is particularly preferable that m is 0.
  • the halogenated picoline derivative represented by the formula (7) can be obtained, for example, by reacting a 2-substituted amino-6-methylpyridine derivative having a corresponding structure with a halogenating agent.
  • Step C1 the substance to be reacted with the halogenated picoline derivative represented by the formula (7) is a tetrazolylhydroxyimino derivative represented by the formula (8).
  • Y represents an unsubstituted or substituted alkyl group.
  • the unsubstituted or substituted alkyl group for Y include the same as those described above for R 1C .
  • the unsubstituted or substituted alkyl group is preferably an unsubstituted alkyl group, more preferably an unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and even more preferably a methyl group.
  • A is a halogen atom, an unsubstituted or substituted alkyl group, an unsubstituted or substituted alkoxy group, a cyano group, an unsubstituted or substituted alkylsulfonyl group, or a nitro group Or an unsubstituted or substituted aryl group.
  • a halogen atom, an unsubstituted or substituted alkyl group, an unsubstituted or substituted alkoxy group, and an unsubstituted or substituted aryl group in A are shown in the description of R 1C and Z above. The same thing as those.
  • the unsubstituted or substituted alkyl group is preferably an unsubstituted alkyl group or a haloalkyl group, and an unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or having 1 to 6 carbon atoms.
  • a haloalkyl group is more preferred.
  • the unsubstituted or substituted alkoxy group is preferably an unsubstituted alkoxy group or a haloalkoxy group, and an unsubstituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or 1 to 6 carbon atoms. More preferred are 6 haloalkoxy groups.
  • Examples of the unsubstituted alkylsulfonyl group in A include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, an n-propylsulfonyl group, an i-propylsulfonyl group, a t-butylsulfonyl group, and the like.
  • alkylsulfonyl group having a substituent examples include 2-pyridylmethylsulfonyl group, 3-pyridylmethylsulfonyl group, chloromethylsulfonyl group; cyanomethylsulfonyl group, 1-cyanoethylsulfonyl group, 2-cyanoethylsulfonyl group, nitromethylsulfonyl group Chloromethylsulfonyl group, fluoromethylsulfonyl group, difluoromethylsulfonyl group, trifluoromethylsulfonyl group, 2-fluoroethylsulfonyl group, 2,2,2-trifluoroethylsulfonyl group, methoxymethylsulfonyl group, ethoxymethylsulfonyl group 1-methoxyethylsulfonyl group, 2-methoxyethylsulfonyl group, 2-ch
  • the unsubstituted or substituted alkylsulfonyl group is preferably an unsubstituted alkylsulfonyl group, more preferably an unsubstituted alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • n C represents the number of substitutions of A and is an integer of 0 to 5. When n C is 2 or more, A's may be the same or different from each other. n C is particularly preferably 0.
  • the reaction of the halogenated picoline derivative represented by formula (7) and the tetrazolylhydroxyimino derivative represented by formula (8) in Step C1 is a known reaction in which a halogeno group and a hydroxyl group are coupled.
  • the reaction can be performed according to the methods described in, for example, JP-A No. 2003-137875 and WO 03/016303 pamphlet. In general, the reaction is carried out in the presence of a base.
  • Examples of the base used in this reaction include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide; sodium carbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate, Carbonates such as calcium carbonate; hydrides such as sodium hydride and calcium hydride; metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and magnesium methoxide; triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 4- (dimethylamino) pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 1,5-diazabicyclo [4.3.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide
  • organic bases such as non-5-ene; . These bases can be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the base used in Step C1 is usually 0.01 to 100 mol, preferably 0.1 to 5 mol, per 1 mol of the tetrazolylhydroxyimino derivative represented by the formula (8).
  • the reaction in Step C1 can be performed in the presence of a solvent or without a solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is an inert solvent for this reaction.
  • hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, heptane, benzene, toluene, xylene
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride
  • nitrile solvents such as acetonitrile, propiononitrile
  • diethyl ether dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • Ether solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone; sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; water; and mixed solvents thereof; It is done.
  • the reaction of the halogenated picoline derivative represented by the formula (7) and the tetrazolylhydroxyimino derivative represented by the formula (8) is not particularly limited in the procedure and the like.
  • the reaction may be performed by adding a base and a tetrazolylhydroxyimino derivative represented by the formula (8) to an organic solvent solution containing the halogenated picoline derivative represented by the formula (7).
  • the temperature from the start to the end of the reaction in Step C1 may be kept constant or may be varied, but is usually in the range of ⁇ 70 ° C. to + 200 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to + 100 ° C. The temperature is in the range of ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours, although it depends on the reaction scale and the like.
  • the tetrazolyl oxime derivative represented by Formula (9) can be industrially advantageously obtained.
  • the tetrazolyl oxime derivative represented by the formula (9) is a novel substance, and is a useful substance as an intermediate for producing the tetrazolyl oxime derivative represented by the formula (10) described below.
  • R 1C , R 2C , Z, m, A, n C and Y have the same meaning as in formula (7) or formula (8).
  • Step C2 a tetrazolyloxime derivative represented by Formula (10) can be obtained by allowing a base to act on the reaction product in Step C1.
  • a base may be reacted with the reaction product, that is, the tetrazolyl oxime derivative represented by the formula (9) without purifying the reaction solution obtained through the step C1, or the step
  • the reaction product that is, the tetrazolyloxime derivative represented by the formula (9) can be isolated, and a base can be allowed to act thereon.
  • Examples of the purification operation include distillation, recrystallization or column chromatography.
  • the base used in Step C2 is not particularly limited as long as R 2C in the tetrazolyloxime derivative represented by Formula (9) can be eliminated.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide; sodium carbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate, and calcium carbonate.
  • Carbonates such as sodium hydride and calcium hydride; metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and magnesium methoxide; triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, 1,4- Diazabicyclo [2.2.2] octane, 4- (dimethylamino) pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non- Organic bases such as 5-ene; and the like. These bases can be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the base used in Step C2 is usually 0.01 to 100 mol, preferably 0.1 to 5 mol, relative to 1 mol of the tetrazolyloxime derivative represented by the formula (9).
  • the amount of the base used in step C1 is taken into consideration.
  • the amount of base added in C2 can be adjusted.
  • the reaction in Step C2 can be performed in the presence of a solvent or without a solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is an inert solvent for this reaction. As a specific example, the same thing as what was illustrated by description of process C1 can be mentioned. If the solvent used in step C2 is the same as the solvent used in step C1, there is no need to replace the solvent when moving from step C1 to step C2, which is advantageous in terms of manufacturing cost.
  • the reaction may be performed by adding a base to the reaction product in the step C1, that is, the organic solvent solution containing the tetrazolyloxime derivative represented by the formula (9).
  • the temperature from the start to the end of the reaction in Step C2 may be kept constant or may be varied, but is usually in the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably in the range of 10 to 60 ° C. Temperature.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 24 hours, although it depends on the base concentration and reaction scale.
  • a normal post-treatment operation can be performed. And the tetrazolyl oxime derivative represented by the target formula (10) can be isolated.
  • known and conventional purification means such as distillation, extraction, recrystallization or column chromatography can be employed.
  • the structure of the target product can be identified and confirmed by measuring 1 H-NMR spectrum, IR spectrum, mass spectrum, elemental analysis or the like.
  • the tetrazolyl oxime derivative represented by the formula (10) obtained by the production method of the present invention can be converted into a salt.
  • the salt can be produced by reacting an acid with the tetrazolyloxime derivative represented by the formula (10) according to a conventional method.
  • the tetrazolyl oxime derivative represented by the formula (10) obtained by the production method of the present invention or a salt thereof is suitable as an active ingredient such as a bactericide.
  • the fungicide can be used, for example, as an agrochemical formulation that helps the growth of agricultural and horticultural crops, as an anti-fouling agent for shellfish and shellfish, or as an antibacterial or antifungal agent for walls, bathtubs, shoes, or clothes.
  • a reactor purged with nitrogen was charged with 40 ml of N, N-dimethylformamide, and 5.23 g of sodium hydride (purity 55%) and 160 ml of toluene were added thereto.
  • a solution of 20.8 g of (6-methyl-pyridin-2-yl) -carbamic acid t-butyl ester in 50 ml of toluene was added dropwise at a temperature range of 20 ° C. to 25 ° C. over 20 minutes. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 30 minutes in the temperature range of 20 ° C to 25 ° C. Thereafter, the mixture was cooled to 5 ° C.
  • Example B2 Production of benzoyl- (6-bromomethyl-pyridin-2-yl) -carbamic acid t-butyl ester
  • Example B3 Production of benzoyl- ⁇ 6-[[Z]-(1-methyl-1H-5-tetrazolyl) phenylmethyleneaminooxymethyl) -2-pyridyl ⁇ carbamic acid t-butyl ester
  • Example B2 To the reaction solution obtained in Example B2, 37.2 g of 20% sodium hydroxide was added, and the mixture was stirred at a temperature range of 20 ° C. to 25 ° C. for 30 minutes. Thereafter, 18.9 g of (1-methyl-1H-5-tetrazolyl) -phenyl-methanone oxime was added and stirred at a temperature range of 20 ° C. to 25 ° C. for 3.5 hours. It was confirmed by thin layer chromatography that the target product disappeared and the compound represented by the formula (f) was produced. The reaction solution was not post-treated and used as such in Example B4.
  • Example B4 Preparation of ⁇ 6-([Z]-(1-methyl-1H-5-tetrazolyl) phenylmethyleneaminooxymethyl) -2-pyridyl ⁇ carbamic acid t-butyl ester
  • Example B3 To the reaction solution obtained in Example B3, 37.2 g of 20% sodium hydroxide was added and stirred at 40 ° C. for 15 hours. It was confirmed by thin layer chromatography that the raw material disappeared and the target product was produced. Thereafter, the reaction solution was separated into an organic layer and an aqueous layer. The organic layer was washed with 93 ml of 1N sodium hydroxide. The aqueous layer was extracted with 23 ml of chlorobenzene, combined with the previous organic layer, and washed with 47 ml of saturated brine. The solvent was removed under reduced pressure, methanol was added to the residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Methanol addition-vacuum concentration was further performed twice.
  • Example B5 Production of acetyl- (6-methyl-pyridin-2-yl) -carbamic acid t-butyl ester
  • a compound represented by the formula (h) was produced in the same manner as in Production Example B1, except that acetyl chloride was used instead of benzoyl chloride.
  • the melting point of the compound was 77.4-77.5 ° C.
  • Example B6 Production of acetyl- (6-bromomethyl-pyridin-2-yl) -carbamic acid t-butyl ester
  • Example B7 Preparation of ⁇ 6-([Z]-(1-methyl-1H-5-tetrazolyl) phenylmethylene-aminooxymethyl) -2-pyridyl ⁇ carbamic acid t-butyl ester
  • the reaction solution was poured into a mixed solution of 500 ml each of a saturated aqueous solution of ammonium chloride, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and then extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. Thereafter, the column was purified to obtain 81 g (74.7%) of the desired product.
  • the obtained residue was cooled to 10 ° C. or lower, 46.03 g (43 ml) of diisopropylethylamine and 43.08 g (58 ml) of diethyl phosphite were added, and the mixture was aged for 16.5 hours at room temperature. After confirming the disappearance of the raw material by thin layer chromatography, it was washed with 300 ml of 3N hydrochloric acid and further with 500 ml of saturated saline. It was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered to obtain a 2-bis (t-butoxycarbonyl) amino-6-bromomethyl-pyridine solution.
  • Example B10 Preparation of ⁇ 6-([Z]-(1-methyl-1H-5-tetrazolyl) phenylmethylene-aminooxymethyl) -2-pyridyl ⁇ carbamic acid t-butyl ester
  • the temperature of the reaction solution was raised to 40 ° C., and 4.29 g (30 mmol) of a 28 wt% NaOH aqueous solution was charged.
  • the mixture was stirred at 40 ° C. for 2.5 hours. Then, it left still overnight. Subsequently, it stirred at 40 degreeC for 3.5 hours.
  • the organic phase obtained by separating the reaction solution was washed successively with an aqueous NaOH solution having a concentration of 1 mol / L and water.
  • the organic phase after washing was concentrated with an evaporator, and the resulting residue was crystallized with methanol to obtain 6.08 g (14.8 mmol, yield 99%) of white crystals.
  • the white crystals obtained showed the same physical properties as compound number (3) -8 in Table 3 of WO 03/016303.
  • the obtained white crystals were confirmed to be a compound represented by the formula (q).
  • Example C3 A compound represented by the formula (r) was obtained in the same manner as in Example C2, except that the compound represented by the formula (n) was replaced with 2- (t-butoxycarbonylmethoxycarbonylamino) -6-bromomethylpyridine. .
  • the NMR measurement results of the compound represented by the formula (r) were as follows. 1 H-NMR (CDCl 3 , ⁇ ppm): 1.41 (s, 9H), 3.77 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.78 (t, 1H).
  • the pyridine ring-containing compound according to the present invention is useful as an intermediate for producing a tetrazolyl oxime derivative that can be synthesized industrially advantageously and exhibits bactericidal activity. Further, according to the production method of the present invention, a 2-substituted amino-6-halomethylpyridine derivative can be obtained with high selectivity and high yield, and a tetrazolyloxime derivative excellent in controlling effect against plant diseases can be obtained. It can be produced industrially advantageously.

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Abstract

　本発明は、工業的に有利に合成でき、且つ殺菌活性を示すテトラゾリルオキシム誘導体を製造するための中間体として有用である下記ピリジン環含有化合物（Ｒ０は、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基等を表し、Ｒ１は、Ｃ１－２アルキコキシカルボニル基、アセチル基等を表し、Ｚはハロゲン原子、シアノ基等を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表し、ｎは、０～３のいずれかの整数である。）及び、２－置換アミノ－６－ハロメチルピリジン誘導体及びテトラゾリルオキシム誘導体の工業的に有利な製造方法を提供する。

Description

ピリジン環含有化合物、及びハロゲン化ピコリン誘導体及びテトラゾリルオキシム誘導体の製造方法
　本発明は、（１）農薬中間体として好適なピリジン環含有化合物、（２）農薬等の合成中間体として有用である２－置換アミノ－６－ハロメチルピリジン誘導体を高収率で得ることができる製造方法、及び（３）植物病害に対する防除効果に優れたテトラゾリルオキシム誘導体を工業的に有利に製造する方法に関する。
　本願は、２０１０年３月１２日に日本に出願された特願２０１０－０５６７１８号、２０１０年６月２日に日本に出願された特願２０１０－１２７２０７号、及び２０１０年５月１９日に日本に出願された特願２０１０－１１５７０３号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　ハロメチルピリジン誘導体の製造方法として、例えば、特許文献１には、２－クロロ－５－アセトアミノメチルピリジン及びジメチルホルムアミドのアセトニトリル溶液に、塩化オキサリルなどの塩素化剤を滴下し、次いで該混合物を８０℃に加熱することによって、２－クロロ－５－クロロメチルピリジンを製造する方法が記載されている。
　特許文献２には、希釈剤の存在下にそして必要に応じて塩化水素の存在下に－２０℃～＋５０℃の温度において、アミノメチルピリジンとニトロソ化剤またはジアゾ化剤とを反応させることによってクロロメチルピリジン類を製造する方法が記載されている。
　また、特許文献３には、６－クロロ－２－（トリクロロメチル）ピリジンまたは６－クロロ－２－（ジクロロメチル）ピリジンを、還元することを特徴とする６－クロロ－２－（クロロメチル）ピリジンの製造方法が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　特許文献４などに記載されているテトラゾリルオキシム誘導体は殺菌活性に優れており、植物の病害防除剤の有効成分として有望視されている。その製造方法として式（Ａ）で表わされるテトラゾリルメタノン誘導体にヒドロキシルアミンを反応させて式（Ｂ）で表わされるテトラゾリルヒドロキシイミノ誘導体を得、次いで、塩基の存在下、式（Ｃ）で表わされる化合物を反応させることによって、式（Ｄ）で表わされるテトラゾリルオキシム誘導体を得る方法が開示されている。
　本発明に関連して、特許文献１～３には、ハロメチルピリジン誘導体の製造法が開示されている。また、特許文献４及び５には、本発明の化合物と類似の構造を有するテトラゾリルオキシム誘導体が開示され、殺菌剤として使用することが提案されている。
特開平０８－２５９５３９号公報 特開平０７－０１７９４８号公報 特開昭５６－４３２６８号公報 特開２００３－１３７８７５号公報 ＷＯ２００３／０１６３０３
　本発明は、（１）農薬中間体として好適なピリジン環含有化合物、（２）農薬等の合成中間体として有用である２－置換アミノ－６－ハロメチルピリジン誘導体を高収率で得ることができる製造方法、及び（３）植物病害に対する防除効果に優れたテトラゾリルオキシム誘導体を工業的に有利に製造する方法を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した。その結果、（１）特定の構造を有するピリジン環含有化合物が、工業的に有利に合成でき、且つ殺菌活性を示すテトラゾリルオキシム誘導体を製造するための中間体として有用であること（２）２－置換アミノ－６－メチルピリジン誘導体と臭素化剤とを有機溶媒中で反応させ、次いで該反応生成物と亜リン酸エステルと塩基とを有機溶媒中で反応させることによって、２－置換アミノ－６－ブロモメチルピリジン誘導体を高収率で製造できること、及び（３）特定の２－置換アミノ－６－ハロメチルピリジン誘導体とテトラゾリルヒドロキシイミノ誘導体とを反応させると新規な製造中間体としてのテトラゾリルオキシム誘導体が得られること、また、特定の２－置換アミノ－６－ハロメチルピリジン誘導体とテトラゾリルヒドロキシイミノ誘導体とを反応させ、次いで該反応生成物に塩基を作用させることによって、植物病害に対する防除効果に優れたテトラゾリルオキシム誘導体を工業的に有利に製造できることを見出した。本発明は、この知見に基づきさらに検討を重ねたことによって、完成するに至ったものである。
　すなわち、本発明は、以下のものである。
〔１〕　式（１）で表されるピリジン環含有化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式（１）中、Ｒ０は、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、１，３－ジオキサン―２―イルＣ１－６アルキル基、ＣＲ０１Ｃ（＝ＮＯＲ０２）基（Ｒ０１、Ｒ０２は、それぞれ独立してＣ１－６アルキル基を表す。）を表し、
　Ｒ１は、Ｃ１－２アルキコキシカルボニル基、アセチル基、ニトロ基で置換されていてもよいベンゾイル基を表し、
　Ｚはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、チオール基、ホルミル基、カルボキシル基、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、無置換の若しくは置換基を有する複素環基、ＯＲ3、Ｓ（Ｏ）pＲ3、ＣＯＲ3、またはＣＯ2Ｒ3を表し（Ｒ3は、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、または無置換の若しくは置換基を有する複素環基を示す。ｐは括弧内の酸素原子の数を示し且つ０～２のいずれかの整数である）、
　ｍはＺの置換数を示し且つ０～３のいずれかの整数であり、ｍが２以上のとき、複数のＺ同士は、互いに同一であってもよいし、相異なっていてもよく、
　Ｘは、ハロゲン原子を表し、
　ｎは、Ｘの置換数を示し且つ０～３のいずれかの整数であり、ｎが２以上のとき、複数のＸ同士は互いに同一であってもよいし、相異なっていても良い。）
〔２〕　式（２）で表される化合物と、ハロゲン化剤とを、有機溶媒中で反応させる工程Ｂ１、および前記工程Ｂ１で得られた反応成生物を還元する工程Ｂ２を含む、式（３）で表されるハロゲン化ピコリン誘導体の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式（２）中、Ｒ1bは、無置換又は置換基を有するアルコキシカルボニル基を表し、
　Ｒ2bは、無置換又は置換基を有するアルコキシカルボニル基、無置換又は置換基を有するアシル基、無置換又は置換基を有するアリールオキシカルボニル基、無置換又は置換基を有する複素環オキシカルボニル基を表し、
　Ｚはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、チオール基、ホルミル基、カルボキシル基、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、無置換の若しくは置換基を有する複素環基、ＯＲ3、Ｓ（Ｏ）pＲ3、ＣＯＲ3、またはＣＯ2Ｒ3を表し（Ｒ3は、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、または無置換の若しくは置換基を有する複素環基を示す。ｐは括弧内の酸素原子の数を示し且つ０～２のいずれかの整数である）、
　ｍはＺの置換数を示し且つ０～３のいずれかの整数であり、ｍが２以上のとき、複数のＺ同士は、互いに同一であってもよいし、相異なっていてもよい。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式（３）中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｚ及びｍは前記と同じ意味を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
〔３〕　前記の工程Ｂ１を、塩基の存在下で行う、前記〔２〕に記載のハロゲン化ピコリン誘導体の製造方法。
〔４〕　前記の工程Ｂ１における有機溶媒が、ベンゼンまたはハロゲン化炭化水素類である、前記〔２〕または〔３〕に記載のハロゲン化ピコリン誘導体の製造方法。
〔５〕　前記の工程Ｂ２を、相間移動触媒の存在下で行う、前記〔２〕または〔３〕に記載のハロゲン化ピコリン誘導体の製造方法。
〔６〕　ハロゲン化剤が臭素化剤で、且つＸが臭素原子である、前記〔２〕または〔３〕に記載のハロゲン化ピコリン誘導体の製造方法。
〔７〕　式（４）および／または式（５）で表される臭化ピコリン誘導体と、亜リン酸エステルと、塩基とを、有機溶媒中で反応させることを含む、式（６）で表される臭化ピコリン誘導体の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、Ｒ1bは、無置換又は置換基を有するアルコキシカルボニル基を表し、
　Ｒ2bは、無置換又は置換基を有するアルコキシカルボニル基、無置換又は置換基を有するアシル基、無置換又は置換基を有するアリールオキシカルボニル基、無置換又は置換基を有する複素環オキシカルボニル基を表し、
　Ｚはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、チオール基、ホルミル基、カルボキシル基、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、無置換の若しくは置換基を有する複素環基、ＯＲ3、Ｓ（Ｏ）pＲ3、ＣＯＲ3、またはＣＯ2Ｒ3を表し（Ｒ3は、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、または無置換の若しくは置換基を有する複素環基を示す。ｐは括弧内の酸素原子の数を示し且つ０～２のいずれかの整数である。）、
　ｍはＺの置換数を示し且つ０～３のいずれかの整数であり、ｍが２以上のとき、複数のＺ同士は、互いに同一であってもよいし、相異なっていてもよい。）
〔８〕　式（７）で表されるハロゲン化ピコリン誘導体に、式（８）で表されるテトラゾリルヒドロキシイミノ誘導体を反応させ式（９）で表されるテトラゾリルオキシム誘導体を得る工程Ｃ１、および前記工程Ｃ１で得られた式（９）で表されるテトラゾリルオキシム誘導体に、塩基を作用させる工程Ｃ２を含む、式（１０）で表されるテトラゾリルオキシム誘導体の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式（７）中、Ｒ1Cは、無置換又は置換基を有するアルキル基、無置換又は置換基を有するアルコキシ基を表し、
　Ｒ2Cは、無置換又は置換基を有するアルコキシカルボニル基、無置換又は置換基を有するアシル基を表し、
　Ｘはハロゲン原子を表し、
　Ｚはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、チオール基、ホルミル基、カルボキシル基、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、無置換の若しくは置換基を有する複素環基、ＯＲ3、Ｓ（Ｏ）pＲ3、ＣＯＲ3、またはＣＯ2Ｒ3を表し（Ｒ3は、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、または無置換の若しくは置換基を有する複素環基を示す。ｐは括弧内の酸素原子の数を示し且つ０～２のいずれかの整数である。）、
　ｍはＺの置換数を示し且つ０～３のいずれかの整数であり、ｍが２以上のとき、複数のＺ同士は、互いに同一であってもよいし、相異なっていてもよく、
　式（８）中、Ｙは無置換の若しくは置換基を有するアルキル基を示し、
　Ａはハロゲン原子、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルコキシ基、シアノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキルスルホニル基、ニトロ基、または無置換の若しくは置換基を有するアリール基を表し、
　ncはＡの置換数を示し且つ０～５のいずれかの整数であり、ncが２以上のとき、Ａ同士は互いに同一であってもよいし、相異なっていてもよい。）
〔９〕　式（９）で表されるテトラゾリルオキシム誘導体。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式（９）中、Ｒ1Cは、無置換又は置換基を有するアルキル基、無置換又は置換基を有するアルコキシ基を表し、
　Ｒ2Cは、無置換又は置換基を有するアルコキシカルボニル基、無置換又は置換基を有するアシル基を表し、
　Ｚはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、チオール基、ホルミル基、カルボキシル基、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、無置換の若しくは置換基を有する複素環基、ＯＲ3、Ｓ（Ｏ）pＲ3、ＣＯＲ3、またはＣＯ2Ｒ3を表し（Ｒ3は、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、または無置換の若しくは置換基を有する複素環基を示す。ｐは括弧内の酸素原子の数を示し且つ０～２のいずれかの整数である。）、
　ｍはＺの置換数を示し且つ０～３のいずれかの整数であり、ｍが２以上のとき、複数のＺ同士は、互いに同一であってもよいし、相異なっていてもよく、
　Ｙは無置換の若しくは置換基を有するアルキル基を示し、
　Ａはハロゲン原子、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルコキシ基、シアノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキルスルホニル基、ニトロ基、または無置換の若しくは置換基を有するアリール基を表し、
　ncはＡの置換数を示し且つ０～５のいずれかの整数であり、ncが２以上のとき、Ａ同士は互いに同一であってもよいし、相異なっていてもよい。）
〔１０〕　式（７）で表されるハロゲン化ピコリン誘導体に、式（８）で表されるテトラゾリルヒドロキシイミノ誘導体を反応させる工程Ｃ１を含む、式（９）で表されるテトラゾリルオキシム誘導体の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中、Ｒ1Cは、無置換又は置換基を有するアルキル基、無置換又は置換基を有するアルコキシ基を表し、
　Ｒ2Cは、無置換又は置換基を有するアルコキシカルボニル基、無置換又は置換基を有するアシル基を表し、
　Ｘはハロゲン原子を表し、
　Ｚはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、チオール基、ホルミル基、カルボキシル基、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、無置換の若しくは置換基を有する複素環基、ＯＲ3、Ｓ（Ｏ）pＲ3、ＣＯＲ3、またはＣＯ2Ｒ3を表し（Ｒ3は、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、または無置換の若しくは置換基を有する複素環基を示す。ｐは括弧内の酸素原子の数を示し且つ０～２のいずれかの整数である。）、
　ｍはＺの置換数を示し且つ０～３のいずれかの整数であり、ｍが２以上のとき、複数のＺ同士は、互いに同一であってもよいし、相異なっていてもよく、
　Ｙは無置換の若しくは置換基を有するアルキル基を示し、
　Ａはハロゲン原子、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルコキシ基、シアノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキルスルホニル基、ニトロ基、または無置換の若しくは置換基を有するアリール基を表し、
　ncの置換数を示し且つ０～５のいずれかの整数であり、ncが２以上のとき、Ａ同士は互いに同一であってもよいし、相異なっていてもよい。）
　本発明に係るピリジン環含有化合物は、工業的に有利に合成でき、且つ殺菌活性を示すテトラゾリルオキシム誘導体を製造するための中間体として有用である。また、本発明の製造方法によれば、２－置換アミノ－６－ハロメチルピリジン誘導体を高選択率かつ高収率で得ることができ、植物病害に対する防除効果に優れたテトラゾリルオキシム誘導体を工業的に有利に製造することができる。
　１．農薬中間体として好適なピリジン環含有化合物
　本発明に係るピリジン環含有化合物は、式（１）で表される化合物である。
　該化合物は、次のようにして合成することができる。
・ｎ＝０の場合、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｚ、ｍは前記と同様の意味を表し、Ｌはハロゲン原子などの脱離基を表す。）
　本発明に係る式（１２）で表わされる化合物（以下、「化合物（１２）」と表記する。）は、式（１１）で表される化合物（以下「化合物（１１）と表記する」）に、Ｒ１－Ｌで表される化合物を作用させることによって得ることができる。なお、Ｌはハロゲン原子などの脱離基を表わす。
　Ｒ１－Ｌで表される化合物としては、メトキシカルボニルクロライド、エトキシカルボニルクロライド、アセチルクロライド、ベンゾイルクロライド、ｐ－ニトロベンゾイルクロライドなどを挙げることができる。
・ｎ＝１～３の場合、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｚ、ｍ、Ｘは前記と同様の意味を表し、ｎ’は１～３の何れかの整数を表す。）
　本発明に係る式（１３）で表わされる化合物（以下、「化合物（１３）」と表記する。）は、化合物（１２）をハロゲン化することによって得られる。該ハロゲン化反応は公知の方法で行うことができる。
　該ハロゲン化反応には、ハロゲン単体、塩化スルフリル、五塩化リン、Ｎ－クロルコハク酸イミド、Ｎ－ブロムコハク酸イミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、無水塩化銅、塩化アルミニウムなどを用いることができる。
　本発明に係る化合物（１）のＲ０は、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、１，３－ジオキサン―２―イルＣ１－６アルキル基、ＣＲ０１Ｃ（＝ＮＯＲ０２）基（Ｒ０１、Ｒ０２はそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル基を表す。）を表す。
　Ｒ０のＣ１－６アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｉ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｉ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
　Ｒ０のＣ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基としては、例えば、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、３－エトキシプロポキシ基、２－エトキシブトキシ基、４－ブトキシブトキシ基、１－ブトキシペントキシ基、３－イソプロポキシ－２－メチルプロポキシ基、１―メトキシ―２―エトキシエトキシ等が挙げられる。
　Ｒ０のＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基としては、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシブチル基、メトキシブチル基、メトキシヘキシル基、プロポキシオクチル基、２－メトキシ－１，１－ジメチルエチル基、１－エトキシ－１－メチルエチル基、１―エトキシ―２―メトキシエチル基などが挙げられる。
　Ｒ０の１，３－ジオキサン―２―イルＣ１－６アルキル基としては、例えば、１，３－ジオキサン―２―イル―メチル基、１，３－ジオキサン―２―イル―エチル基などが挙げられる。
　Ｒ０のＣＲ０１Ｃ（＝ＮＯＲ０２）基のＲ０１およびＲ０２は、それぞれ独立して、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ヘキシルなどのＣ１－６アルキル基を表す。
Ｒ０のＣＲ０１Ｃ（＝ＮＯＲ０２）基としては、例えば、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣ３Ｈ７）、Ｃ２Ｈ５Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）などが挙げられる。
　本発明に係る化合物（１）、化合物（１２）、および化合物（１３）のＲ１は、Ｃ１－２アルキコキシカルボニル基、アセチル基、ニトロ基で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。
　Ｒ１のＣ１－２アルキコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基を挙げることができる。
　Ｒ１のニトロ基で置換されていてもよいベンゾイル基としては、ｐ－ニトロベンゾイル基等が挙げられる。
　また、式（１）、式（１２）、及び式（１３）中のＺ及びｍは、下記に説明する式（７）中のＺ及びｍと同様のＺ及びｍを表す。
　式（１）中のＸは、ハロゲン原子を表し、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。これらのうち、塩素原子または臭素原子が好ましく、臭素原子が特に好ましい。
　本発明に係る化合物（１）、は、殺菌活性を示すテトラゾリルオキシム誘導体を製造するための中間体として有用である。
２．農薬等の合成中間体として有用である２‐置換アミノ‐６‐ハロメチルピリジン誘導体を高収率で得ることが出来る製造方法
　本発明に係るハロゲン化ピコリン誘導体の製造方法は、式（２）で表される化合物と、ハロゲン化剤とを、有機溶媒中で反応させる工程Ｂ１、および　前記工程Ｂ１で得られた反応生成物を還元する工程Ｂ２を含むものである。
〔工程Ｂ１〕
　本発明の製造方法に用いられる原料物質は、式（２）で表される化合物である。
　式（２）中のＲ1bは、無置換の若しくは置換基を有するアルコキシカルボニル基を示す。該置換基は、ハロゲン化反応において不活性なものであれば特に限定されない。該アルコキシカルボニル基中のアルコキシ基は炭素原子１～６個で構成されていることが好ましい。
　Ｒ1bにおける無置換のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｉ－プロポキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、ｉ－ブトキシカルボニル基、ｓ－ブトキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基などを挙げることができる。
　Ｒ1bにおける置換基を有するアルコキシカルボニル基としては、シアノメトキシカルボニル基、１－シアノエトキシカルボニル基、２－シアノエトキシカルボニル基、ニトロメトキシカルボニル基、クロロメトキシカルボニル基、フルオロメトキシカルボニル基、ジフルオロメトキシカルボニル基、トリフルオロメトキシカルボニル基、２－フルオロエトキシカルボニル基、２，２，２－トリフルオロエトキシカルボニル基、メトキシメトキシカルボニル基、エトキシメトキシカルボニル基、１－メトキシエトキシカルボニル基、２－メトキシエトキシカルボニル基、２－クロロエトキシメトキシカルボニル基などを挙げることができる。
　これらのうち、Ｒ1bは、無置換のアルコキシカルボニル基が好ましく、アルコキシ基を構成する炭素原子１～６個である無置換のアルコキシカルボニル基がより好ましく、ｔ－ブトキシカルボニル基が特に好ましい。
　式（２）中のＲ2bは、無置換の若しくは置換基を有するアルコキシカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するアシル基、無置換の若しくは置換基を有するアリールオキシカルボニル基、または無置換の若しくは置換基を有する複素環オキシカルボニル基を示す。
　Ｒ2bにおける無置換のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｉ－プロポキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、ｉ－ブトキシカルボニル基、ｓ－ブトキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基などを挙げることができる。
　Ｒ2bにおける置換基を有するアルコキシカルボニル基としては、シアノメトキシカルボニル基、１－シアノエトキシカルボニル基、２－シアノエトキシカルボニル基、ニトロメトキシカルボニル基、クロロメトキシカルボニル基、フルオロメトキシカルボニル基、ジフルオロメトキシカルボニル基、トリフルオロメトキシカルボニル基、２－フルオロエトキシカルボニル基、２，２，２－トリフルオロエトキシカルボニル基、メトキシメトキシカルボニル基、エトキシメトキシカルボニル基、１－メトキシエトキシカルボニル基、２－メトキシエトキシカルボニル基、２－クロロエトキシメトキシカルボニル基などを挙げることができる。
　Ｒ2bにおけるアシル基は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、または複素環基が、カルボニル基と結合した基である。
　無置換のアシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ－プロピルカルボニル基、ｎ－ブチルカルボニル基、オクタノイル基、ｉ－プロピルカルボニル基、ｉ－ブチルカルボニル基、ピバロイル基、イソバレリル基等のアルキルカルボニル基；アクリロイル基、メタクリロイル基等のアルケニルカルボニル基；プロピオロイル基等のアルキニルカルボニル基；ベンゾイル基等のアリールカルボニル基；２－ピリジルカルボニル基、チエニルカルボニル基等の複素環カルボニル基等が挙げられる。
　Ｒ2bにおける置換基を有するアシル基としては、フルオロアセチル基、クロロアセチル基、ニトロアセチル基、シアノアセチル基、メトキシアセチル基、ジブロモアセチル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリブロモアセチル基、３，３，３－トリフルオロプロピオニル基、３，３，３－トリクロロプロピオニル基、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピオニル基、４－クロロベンゾイル基等が挙げられる。
　Ｒ2bにおける無置換のアリールオキシカルボニル基としては、フェニルオキシカルボニル基、１－ナフチルオキシカルボニル基、２－ナフチルオキシカルボニル基、アズレニルオキシカルボニル基、インデニルオキシカルボニル基、インダニルオキシカルボニル基、テトラリニルオキシカルボニル基などが挙げられる。
　Ｒ2bにおける置換基を有するアリールオキシカルボニル基としては、６－メチルフェニルオキシカルボニル基、４－メチルフェニルオキシカルボニル基、４－フルオロフェニルオキシカルボニル基、４－クロロフェニルオキシカルボニル基、２，４－ジクロロフェニルオキシカルボニル基、３，４－ジクロロフェニルオキシカルボニル基、３，５－ジクロロフェニルオキシカルボニル基、２，６－ジフルオロフェニルオキシカルボニル基、４－トリフルオロメチルフェニルオキシカルボニル基、４－メトキシフェニルオキシカルボニル基、３，４－ジメトキシフェニルオキシカルボニル基、３，４－メチレンジオキシフェニルオキシカルボニル基、３－フェノキシフェニルオキシカルボニル基、４－トリフルオロメトキシフェニルオキシカルボニル基、４－メトキシ－１－ナフチルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
　Ｒ2bにおける無置換の複素環オキシカルボニル基としては、フラン－２－イルオキシカルボニル基、フラン－３－イルオキシカルボニル基、チオフェン－２－イルオキシカルボニル基、チオフェン－３－イルオキシカルボニル基、ピロール－２－イルオキシカルボニル基、ピロール－３－イルオキシカルボニル基、オキサゾール－２－イルオキシカルボニル基、オキサゾール－４－イルオキシカルボニル基、オキサゾール－５－イルオキシカルボニル基、チアゾール－２－イルオキシカルボニル基、チアゾール－４－イルオキシカルボニル基、チアゾール－５－イルオキシカルボニル基、イソオキサゾール－３－イルオキシカルボニル基、イソオキサゾール－４－イルオキシカルボニル基、イソオキサゾール－５－イルオキシカルボニル基、イソチアゾール－３－イルオキシカルボニル基、イソチアゾール－４－イルオキシカルボニル基、イソチアゾール－５－イルオキシカルボニル基、イミダゾール－２－イルオキシカルボニル基、イミダソール－４－イルオキシカルボニル基、イミダゾール－５－イルオキシカルボニル基、ピラゾール－３－イルオキシカルボニル基、ピラゾール－４－イルオキシカルボニル基、ピラゾール－５－イルオキシカルボニル基、１，３，４－オキサジアゾール－２－イルオキシカルボニル基、１，３，４－チアジアゾール－２－イルオキシカルボニル基、１，２，３－トリアゾール－４－イルオキシカルボニル基、１，２，４－トリアゾール－３－イルオキシカルボニル基、１，２，４－トリアゾール－５－イルオキシカルボニル基等の不飽和複素５員環オキシカルボニル基；　ピリジン－２－イルオキシカルボニル基、ピリジン－３－イルオキシカルボニル基、ピリジン－４－イルオキシカルボニル基、５－クロロ－３－ピリジルオキシカルボニル基、３－トリフルオロメチル－２－ピリジルオキシカルボニル基、ピリダジン－３－イルオキシカルボニル基、ピリダジン－４－イルオキシカルボニル基、ピラジン－２－イルオキシカルボニル基、ピリミジン－５－イルオキシカルボニル基、１，３，５－トリアジン－２－イルオキシカルボニル基、１，２，４－トリアジン－３－イルオキシカルボニル基等の不飽和複素６員環オキシカルボニル基；　テトラヒドロフラン－２－イルオキシカルボニル基、テトラヒドロピラン－４－イルオキシカルボニル基、ピペリジン－３－イルオキシカルボニル基、ピロリジン－２－イルオキシカルボニル基、モルホリノオキシカルボニル基、ピペリジノオキシカルボニル基、ピペラジノオキシカルボニル基、Ｎ－メチルピペラジノオキシカルボニル基、アジリジノオキシカルボニル基、アゼチジノオキシカルボニル基、ピロリジノオキシカルボニル基、オキサゾリン－２－イルオキシカルボニル基等の飽和若しくは部分不飽和複素環オキシカルボニル基等が挙げられる。
　Ｒ2bにおける置換基を有する複素環オキシカルボニル基としては、３－トリフルオロメチルピリジン－２－イルオキシカルボニル基、４－トリフルオロメトキシ－２－ピリジルオキシカルボニル基、３－メチル－１－ピラゾリルオキシカルボニル基、４－トリフルオロメチル－１－イミダゾリルオキシカルボニル基、３，４－ジフルオロピロリジノオキシカルボニル基等が挙げられる。
　これらのうち、式（２）中のＲ2bは、無置換の若しくは置換基を有するベンゾイル基が好ましい。ベンゾイル基に有する置換基は、ハロゲン化反応において不活性なものであれば特に限定されない。
　Ｒ2bにおける置換基を有するベンゾイル基としては、２，６－ジメトキシベンゾイル基、３，５－ニトロベンゾイル基、２，４，６－トリクロロベンゾイル基、４－クロロベンゾイル基などが挙げられる。
　式（２）中のＺ及びｍは、下記に説明する式（７）中のＺ及びｍと同様のＺ及びｍを表す。
　工程Ｂ１において用いられるハロゲン化剤は、公知の合成反応でハロゲン化に用いられるものであれば特に限定されない。
　ハロゲン化剤としては、そのもの自身がハロゲン化剤となる化合物、および反応系中でハロゲン化剤に変換されうる化合物を包含する。ハロゲン化剤の例としては、臭素（Ｂｒ2）、塩素（Ｃｌ2）、臭化水素、塩化水素、臭化リチウム、臭化カリウム、臭化ナトリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化バリウム、臭化アルミニウム、三臭化リン、五臭化リンなどの金属臭化物；臭化アンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラｎ－ブチルアンモニウムなどの臭化アンモニウム塩；トリメチルシリル臭素、ＢｒＦ、ＢｒＦ3、ＢｒＦ5、ＢｒＣｌ、ＢｒＣｌ3、臭素・ピリジン錯体、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントイン、臭化チオニル、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸塩、塩化シアヌル、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、ジメチルジクロロヒダントイン、トリクロロイソシアヌル酸などが挙げられる。これらのうち、臭素化剤が好ましく、ジメチルジブロモヒダントインがより好ましい。
　ハロゲン化剤の使用量は、特に限定されないが、式（２）で表される化合物１モルに対して、ハロゲン原子として、好ましくは０．１～１０モル、より好ましくは１～５モルである。
　工程Ｂ１において用いられる有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒；酢酸のようなプロトン性溶媒；水などが挙げられる。
　これらのうち、副反応が抑制され、式（２）で表される化合物中のメチル基のハロゲン化が選択的に進みやすいという観点から、ベンゼンまたはハロゲン化炭化水素類が好ましい。
　本発明においては、工程Ｂ１を塩基の存在下で行うことが好ましい。塩基が反応系に存在していると、副反応が抑制され、式（２）で表される化合物中のメチル基へのハロゲン化反応がより選択的に進みやすくなる。
　塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カルシウム等の水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、マグネシウムメトキシド等の金属アルコキシド；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、４－（ジメチルアミノ）ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン等の有機塩基；等が挙げられる。これらの塩基は一種単独で、若しくは二種以上を組み合わせて用いることができる。これらのうち、炭酸水素ナトリウムが好ましい。
　塩基の使用量は、式（２）で表される化合物１モルに対して、好ましくは０．１～１０モル、より好ましくは０．５～２モルである。
　式（２）で表される化合物とハロゲン化剤との反応は、その手順等において特に制限されない。例えば、有機溶媒に式（２）で表される化合物と必要に応じて炭酸水素ナトリウムとを添加し、これにハロゲン化剤を徐々に添加しながら反応を行ってもよい。反応開始時から反応終了時までの温度は、一定にしてもよいし、変化させてもよいが、好ましくは０～２００℃の範囲であり、より好ましくは室温～１５０℃の範囲である。
　この工程Ｂ１を経ることによって、式（２）で表される化合物中のメチル基が選択的にハロゲン化される。その結果、反応生成物として、式（３）で表されるモノハロゲン化ピコリン誘導体、式（１４）で表されるジハロゲン化ピコリン誘導体および／または式（１５）で表されるトリハロゲン化ピコリン誘導体を含有するものが得られる。この反応生成物を公知の方法で精製して式（３）で表されるモノハロゲン化ピコリン誘導体を高純度で単離するには、コストと時間を要する。そこで、本発明は、次に説明する工程Ｂ２を行う。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
〔工程Ｂ２〕
　工程Ｂ１で得られた式（３）、式（１４）、式（１５）の混合反応生成物を還元する手法は、特に制限されない。
　例えば、酸と金属との存在下に、有機溶媒中で、工程Ｂ１で得られた反応生成物を反応させることを含む方法；有機溶媒中で、水素を添加して工程Ｂ１で得られた反応生成物を反応させることを含む方法などが挙げられる。
　前記の方法において用いられる酸としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸；酢酸、プロピオン酸、酪酸などの有機酸を挙げることができる。
　前記の方法において用いられる金属としては、亜鉛、鉄、スズ、コバルト、ニッケル、アルミニウムなどが挙げられる。金属は微粉末であることが好ましい。
　酸および金属の各使用量は、還元に必要な量の水素を発生するに十分な量であれば、特に制限されない。必要な水素の量は、式（１４）で表されるハロゲン化ピコリン誘導体１モルに対して好ましくは０．６～１．５モルであり、式（１５）で表されるハロゲン化ピコリン誘導体１モルに対して好ましくは１．２～３．０モルである。
　該還元反応は、通常、－２０℃から還流温度までの範囲の温度、好ましくは２０～４０℃で行うことができる。
　工程Ｂ１においてハロゲン化剤として臭素化剤を用いたことで得られる、Ｘが臭素原子である反応生成物を還元する場合には、工程Ｂ１で得られた反応生成物、すなわち式（４）で表される臭化ピコリン誘導体および／または式（５）で表される臭化ピコリン誘導体と、亜リン酸エステルと、塩基とを、有機溶媒中で反応させることを含む方法が、好適な方法として挙げられる。
　前記の方法において用いられる亜リン酸エステル、すなわちホスファイトは、　Ｐ（ＯＲ）3　で示され、リンの酸化数が　＋３　のものである。Ｒは、水素原子、アルキル基、アリール基などであり、３つのＲのうち少なくとも一つは水素原子以外の基である。
　亜リン酸エステルとしては、トリフェニルホスファイト、トリスノニルフェニルホスファイト、トリス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスファイト、トリノニルホスファイト、トリデシルホスファイト、トリオクチルホスファイト、トリオクタデシルホスファイト、ジステアリルペンタエリスリトールジホスファイト、トリシクロヘキシルホスファイト、モノブチルジフエニルホスファイト、モノオクチルジフエニルホスファイト、ジステアリルペンタエリスリトールジホスファイト、ビス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ペンタエリスリトールホスファイト、ビス（２．６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェニル）ペンタエリスリトールホスファイト、２，２－メチレンビス（４，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）オクチルホスファイト、ジメチルホスファイト、ジエチルホスファイト、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト等が挙げられる。
　亜リン酸エステルの使用量は、式（４）で表される臭化ピコリン誘導体１モルに対して好ましくは０．１～２０モルであり、式（５）で表される臭化ピコリン誘導体１モルに対して好ましくは０．２～４０モルである。
　前記の方法において用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カルシウム等の水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、マグネシウムメトキシド等の金属アルコキシド；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、４－（ジメチルアミノ）ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン等の有機塩基；等が挙げられる。 
　塩基の使用量は、式（４）で表される臭化ピコリン誘導体１モルに対して好ましくは０．１～１０モルであり、式（５）で表される臭化ピコリン誘導体１モルに対して好ましくは０．２～２０モルである。
　工程Ｂ１で得られた反応生成物と、亜リン酸エステルと、塩基との反応は、その手順等において特に制限されない。例えば、工程Ｂ１で得られた反応生成物を含む有機溶媒溶液に、亜リン酸エステルと塩基と必要に応じて相間移動触媒とを徐々に添加しながら反応を行ってもよい。反応開始時から反応終了時までの温度は、一定にしてもよいし、変化させてもよいが、好ましくは－７０℃～＋１００℃の範囲であり、より好ましくは－１０℃～＋５０℃の範囲である。
　工程Ｂ２において用いられる有機溶媒としては、特に限定されず、工程Ｂ１において用いられる有機溶媒と同じものが挙げられる。工程Ｂ１で得られた反応液から反応生成物を回収せずに、工程Ｂ１で得られた反応液をそのまま工程Ｂ２で用いることもできる。
　本発明においては、工程Ｂ２を相間移動触媒の存在下で行うことが好ましい。
　相間移動触媒としては、例えば、４級アンモニウム塩；テトラブチルホスホニウムクロライド、テトラブチルホスホニウムブロマイド、ベンジルトリメチルホスホニウムクロライド、ベンジルトリメチルホスホニウムブロマイド等の４級ホスホニウム塩；１２－クラウン－４，１８－クラウン－６、ベンゾ－１８－クラウン－６等の大環状ポリエーテル類；等が挙げられる。これらのうち、４級アンモニウム塩が好ましい。
　４級アンモニウム塩としては、テトラメチルアンモニウムクロライド、テトラエチルアンモニウムクロライド、テトラｎ－プロピルアンモニウムクロライド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリプロピルアンモニウムクロライド等の塩化物；テトラメチルアンモニウムブロマイド、テトラエチルアンモニウムブロマイド、テトラｎ－プロピルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリプロピルアンモニウムブロマイド等の臭化物；テトラメチルアンモニウムアイオダイド、テトラエチルアンモニウムアイオダイド、テトラｎ－プロピルアンモニウムアイオダイド、ベンジルトリメチルアンモニウムアイオダイド、ベンジルトリエチルアンモニウムアイオダイド、ベンジルトリプロピルアンモニウムアイオダイド等のヨウ化物；等が挙げられる。これらのうち、テトラブチルアンモニウムブロマイドが好ましい。
　相間移動触媒の使用量は、式（２）で表される化合物１モルに対して、好ましくは０．００１モル～１０モル、より好ましくは０．０１～１モルである。この範囲で相間移動触媒を用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。
　この工程Ｂ２を経ることによって、式（１４）で表されるジハロゲン化ピコリン誘導体および／または式（１５）で表されるトリハロゲン化ピコリン誘導体が、式（３）で表されるモノハロゲン化ピコリン誘導体に変換される。これによって、反応系中における式（３）で表されるモノハロゲン化ピコリン誘導体の含有率が高くなり、単離が容易となる。
　上記工程Ｂ１～Ｂ２における各反応の終了後においては、通常の後処理操作を行うことができる。そして、目的とする式（３）で表されるモノハロゲン化ピコリン誘導体を単離することができる。また、生成物の精製が必要であれば、蒸留、抽出、再結晶またはカラムクロマトグラフィー等の公知慣用の精製手段を採用することができる。
　目的生成物の構造は、1Ｈ－ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、マススペクトルの測定や、元素分析等により、同定・確認することができる。
　本発明の製造方法で得られるハロゲン化ピコリン誘導体は、農園芸作物の生育を助ける農薬製剤の有効成分の製造中間体として、甲殻類や貝類の付着防止剤の有効成分の製造中間体として、殺菌剤の有効成分の製造中間体として、または壁や浴槽若しくは靴や衣服の防菌・防黴剤の有効成分の製造中間体として有用である。この製造中間体を経ることによって、安価に且つ効率的に、農薬製剤、殺菌剤、防菌・防黴剤等の有効成分を製造することができる。
３．植物病害に対する防除効果に優れたテトラゾリルオキシム誘導体を工業的に有利に製造する方法
　本発明に係る式（９）で表されるテトラゾリルオキシム誘導体は、新規な物質であり、式（１０）で表されるテトラゾリルオキシム誘導体の製造中間体として有用である。
　式（９）で表されるテトラゾリルオキシム誘導体の製造方法は、式（７）で表されるハロゲン化ピコリン誘導体に、式（８）で表されるテトラゾリルヒドロキシイミノ誘導体を反応させる工程Ｃ１を含むものである。
　また、式（１０）で表されるテトラゾリルオキシム誘導体の製造方法は、前記工程Ｃ１、および、前記工程Ｃ１における反応生成物に、塩基を作用させる工程Ｃ２を含むものである。
〔工程Ｃ１〕
　本発明に係る製造方法の原料物質は、式（７）で表されるハロゲン化ピコリン誘導体である。
　式（７）中のＲ1Cは無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、または無置換の若しくは置換基を有するアルコキシ基を示す。Ｒ1Cにおける、置換基は、式（８）で表されるテトラゾリルヒドロキシイミノ誘導体との反応に不活性なものであれば特に限定されない。
　Ｒ1Cにおけるアルキル基は、直鎖状であってもよいし、分岐鎖状であってもよいし、環状であってもよい。また、該アルキル基は構成炭素原子数が１～６であるものが好ましい。
　無置換のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－オクチル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、２，２－ジメチルシクロプロピル基、メンチル基などが挙げられる。
　置換基を有するアルキル基としては、クロロメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシブチル基、メトキシブチル基、メトキシヘキシル基、プロポキシオクチル基、２－メトキシ－１，１－ジメチルエチル基、１－エトキシ－１－メチルエチル基、カルボメトキシメチル基、１－カルボエトキシ－２，２－ジメチル－３－シクロプロピル基；ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシプロピル基；などが挙げられる。置換基を有するアルキル基としてはハロアルキル基が好ましい。
　Ｒ1Cにおけるアルコキシ基は、直鎖であってもよいし、分岐鎖状であってもよいし、環状であってもよい。該アルコキシ基は、構成炭素原子数が１～６であるものが好ましい。
　無置換のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｉ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｉ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、ｎ－デシルオキシ基；シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、メンチルオキシ基などが挙げられる。
　置換基を有するアルコキシ基としては、例えば、クロロメトキシ基、フルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、３－エトキシプロポキシ基、２－エトキシブトキシ基、４－ブトキシブトキシ基、１－ブトキシペントキシ基、フルオロメトキシメトキシ基、ジクロロメトキシメトキシ基、１，２－ジブロモ－３－メトキシプロポキシ基、３－イソプロポキシ－２－メチルプロポキシ基などが挙げられる。
　式（７）中、Ｒ2Cは無置換の若しくは置換基を有するアルコキシカルボニル基、または無置換の若しくは置換基を有するアシル基を表し、具体例としては前記Ｒ２ｂと同様のものが挙げられる。
　これらのうち、式（７）中のＲ2Cは、無置換の若しくは置換基を有するベンゾイル基が好ましい。
　置換基を有するベンゾイル基としては、２，６－ジメトキシベンゾイル基、３，５－ニトロベンゾイル基、２，４，６－トリクロロベンゾイル基、４－クロロベンゾイル基などが挙げられる。
　式（７）中のＸはハロゲン原子を示す。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。これらのうち、塩素原子または臭素原子が好ましい。
　式（７）中のＺはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、チオール基、ホルミル基、カルボキシル基、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、無置換の若しくは置換基を有する複素環基、ＯＲ3、Ｓ（Ｏ）pＲ3、ＣＯＲ3、またはＣＯ2Ｒ3を示す。
　Ｚにおけるハロゲン原子は、Ｘにおけるハロゲン原子と同じものを挙げることができる。
　Ｚにおける無置換のアミノ基は　ＮＨ2―　の構造を持つ基である。置換基を有するアミノ基としては、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ｔ－ブトキシカルボニルメチルアミノ基、ｔ－ブトキシカルボニルアミノ基、アセチルメチルアミノ基、アセチルエチルアミノ基、ベンゾイルメチルアミノ基等が挙げられる。
　Ｚにおける無置換の若しくは置換基を有するアルキル基は、前記Ｒ1Cにおける無置換の若しくは置換基を有するアルキル基と同じものを挙げることができる。
　Ｚにおける無置換若しくは置換基を有するアルケニル基は、構成炭素原子数が２～８であるものが好ましい。
　無置換のアルケニル基としては、ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１－メチル－２－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、１－ペンテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、１－メチル－２－ブテニル基、２－メチル－２－ブテニル基、１－ヘキセニル基、２－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、４－ヘキセニル基、５－ヘキセニル基等が挙げられる。
　置換基を有するアルケニル基としては、２－クロロエテニル基、２－フルオロエテニル基、３，３，３－トリフルオロ－１－ペンテニル基、１，２，２－トリフルオロエテニル基、２，３，３－トリフルオロ－２－プロペニル基、２，３，３－トリヨード－２－プロペニル基、２－メトキシエテニル基等が挙げられる。
　Ｚにおける無置換若しくは置換基を有するアルキニル基は、構成炭素原子数が２～８であるものが好ましい。
　無置換のアルキニル基としては、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基、２－メチル－３－ブチニル基、１－ペンチニル基、２－ペンチニル基、３－ペンチニル基、４－ペンチニル基、１－メチル－２－ブチニル基、２－メチル－３－ペンチニル基、１－ヘキシニル基、１，１－ジメチル－２－ブチニル基等が挙げられる。
　置換基を有するアルキニル基としては、２－クロロエチニル基、２－フルオロエチニル基、３－フルオロ－１－プロピニル基、３，３，３－トリフルオロ－１－プロピニル基、３－フルオロ－２－プロピニル基、３－ヨード－２－プロピニル基等が挙げられる。
　Ｚにおける無置換若しくは置換基を有するアリール基は、単環又は多環のアリール基である。多環アリール基は、少なくとも一つの環が芳香環であれば、残りの環が飽和脂環、不飽和脂環または芳香環のいずれであってもよい。
　無置換のアリール基としては、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、アズレニル基、インデニル基、インダニル基、テトラリニル基などが挙げられる。
　置換基を有するアリール基としては、６－メチルフェニル基、４－メチルフェニル基、４－フルオロフェニル基、４－クロロフェニル基、２，４－ジクロロフェニル基、３，４－ジクロロフェニル基、３，５－ジクロロフェニル基、２，６－ジフルオロフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－メトキシフェニル基、３，４－ジメトキシフェニル基、３，４－メチレンジオキシフェニル基、３－フェノキシフェニル基、４－トリフルオロメトキシフェニル基、４－メトキシ－１－ナフチル基等を挙げることができる。
　Ｚにおける無置換の複素環基としては、フラン－２－イル基、フラン－３－イル基、チオフェン－２－イル基、チオフェン－３－イル基、ピロール－２－イル基、ピロール－３－イル基、オキサゾール－２－イル基、オキサゾール－４－イル基、オキサゾール－５－イル基、チアゾール－２－イル基、チアゾール－４－イル基、チアゾール－５－イル基、イソオキサゾール－３－イル基、イソオキサゾール－４－イル基、イソオキサゾール－５－イル基、イソチアゾール－３－イル基、イソチアゾール－４－イル基、イソチアゾール－５－イル基、イミダゾール－２－イル基、イミダソール－４－イル基、イミダゾール－５－イル基、ピラゾール－３－イル基、ピラゾール－４－イル基、ピラゾール－５－イル基、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル基、１，３，４－チアジアゾール－２－イル基、１，２，３－トリアゾール－４－イル基、１，２，４－トリアゾール－３－イル基、１，２，４－トリアゾール－５－イル基等の不飽和複素５員環基；　ピリジン－２－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、５－クロロ－３－ピリジル基、３－トリフルオロメチル－２－ピリジル基、ピリダジン－３－イル基、ピリダジン－４－イル基、ピラジン－２－イル基、ピリミジン－５－イル基、１，３，５－トリアジン－２－イル基、１，２，４－トリアジン－３－イル基等の不飽和複素６員環基；　テトラヒドロフラン－２－イル基、テトラヒドロピラン－４－イル基、ピペリジン－３－イル基、ピロリジン－２－イル基、モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ－メチルピペラジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、オキサゾリン－２－イル基等の飽和若しくは部分不飽和複素環基等が挙げられる。
　置換基を有する複素環基としては、３－トリフルオロメチルピリジン－２－イル基、４－トリフルオロメトキシ－２－ピリジル基、３－メチル－１－ピラゾリル基、４－トリフルオロメチル－１－イミダゾリル基、３，４－ジフルオロピロリジノ基等が挙げられる。
　Ｚにおける、ＯＲ3、Ｓ（Ｏ）pＲ3、ＣＯＲ3およびＣＯ2Ｒ3中のＲ3は、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、または無置換の若しくは置換基を有する複素環基を示す。ｐは括弧内の酸素原子の数を示し且つ０～２のいずれかの整数である。
　Ｒ3における、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、および無置換の若しくは置換基を有する複素環基としては、前記Ｒ1CおよびＺの説明で示したそれらと同じものが挙げられる。
　ＯＲ3の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｉ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｉ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、ビニルオキシ基、１－プロペニルオキシ基、２－プロペニルオキシ基、エチニルオキシ基、１－プロピニルオキシ基、２－プロピニルオキシ基、アミノオキシ基、メチルアミノオキシ基、ジエチルアミノオキシ基、メトキシカルボニルアミノオキシ基、フェノキシ基、トリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、２－フルオロエトキシ基等が挙げられる。
　Ｓ（Ｏ）pＲ3の具体例としては、ジメチルアミノチオ基、クロロメチルチオ基、３－ブテニルチオ基、エチニルチオ基、３－メチルフェニルチオ基、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、１－ブテニルスルフィニル基、１－ヘキシニルスルフィニル基、２，３－ジメチルフェニルスルフィニル基、メチルスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノスルホニル基、ｎ－ヘキシルスルホニル基、２－メチル－２－ブテニルスルホニル基、２－プロピニルスルホニル基、２－ナフチルスルホニル基、フェニルスルホニル基、２－ニトロフェニルスルホニル基、ｐ－トリルスルホニル基等が挙げられる。
　ＣＯＲ3の具体例としては、アセチル基、ベンゾイル基、プロパノイル基、ｉ－プロピルカルボニル基、ｔ－ブチルカルボニル基、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、ビニルカルボニル基、１－プロペニルカルボニル基、２－プロペニルカルボニル基、ｉ－プロペニルカルボニル基、１－プロピニルカルボニル基、２－プロピニルカルボニル基、３－ブテニルカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルアミノカルボニル基、アジリジノカルボニル基、アゼチジノカルボニル基、ピロリジノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、Ｎ－メチルピペラジノカルボニル基等が挙げられる。
　ＣＯ2Ｒ3の具体例としては、メトキシカルボニル基、トリフルオロメトキシカルボニル基、１－ペンテニルオキシカルボニル基、２－プロピニルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等が挙げられる。
　これらのうち、式（７）中のＺとしては、ハロゲン原子、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換のアルキル基、ＯＲ3、およびＳＲ3が好ましく、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換のアルキル基、ＯＲ3、およびＳＲ3がさらに好ましい。　Ｚにおける、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基としては無置換のアミノ基およびジアルキルアミノ基が好ましく、無置換のアルキル基としては構成炭素原子数が１～４であるものが好ましく、ＯＲ3としては構成炭素原子数が１～４のアルコキシ基が好ましく、ＳＲ3としては構成炭素原子数が１～４のアルキルチオ基が好ましい。
　式（７）中のｍはＺの置換数を示し且つ０～３のいずれかの整数である。ｍが２以上のとき、複数のＺ同士は、互いに同一であってもよいし、相異なっていてもよい。ｍは０であることが特に好ましい。
　式（７）で表されるハロゲン化ピコリン誘導体は、例えば、構造が対応する２－置換アミノ－６－メチルピリジン誘導体をハロゲン化剤と反応させることによって、得ることができる。
　工程Ｃ１において、式（７）で表されるハロゲン化ピコリン誘導体と反応させられる物質は、式（８）で表されるテトラゾリルヒドロキシイミノ誘導体である。
　式（８）中、Ｙは無置換の若しくは置換基を有するアルキル基を示す。Ｙにおける無置換の若しくは置換基を有するアルキル基は、前記のＲ1Cの説明で示したそれと同じものが挙げられる。Ｙにおいて、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基は、無置換のアルキル基が好ましく、構成炭素原子数が１～６の無置換のアルキル基がより好ましく、メチル基がさらに好ましい。
　式（８）中、Ａはハロゲン原子、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルコキシ基、シアノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキルスルホニル基、ニトロ基、または無置換の若しくは置換基を有するアリール基を示す。
　Ａにおけるハロゲン原子、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルコキシ基、および無置換の若しくは置換基を有するアリール基は、前記のＲ1CおよびＺの説明で示したそれらと同じものが挙げられる。Ａにおいて、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基としては無置換のアルキル基またはハロアルキル基が好ましく、構成炭素原子数が１～６の無置換のアルキル基または構成炭素原子数が１～６のハロアルキル基がより好ましい。Ａにおいて、無置換の若しくは置換基を有するアルコキシ基としては、無置換のアルコキシ基またはハロアルコキシ基が好ましく、構成炭素原子数が１～６の無置換のアルコキシ基または構成炭素原子数が１～６のハロアルコキシ基がより好ましい。
　Ａにおける無置換のアルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ－プロピルスルホニル基、ｉ－プロピルスルホニル基、ｔ－ブチルスルホニル基等が挙げられる。置換基を有するアルキルスルホニル基としては、２－ピリジルメチルスルホニル基、３－ピリジルメチルスルホニル基、クロロメチルスルホニル基；シアノメチルスルホニル基、１－シアノエチルスルホニル基、２－シアノエチルスルホニル基、ニトロメチルスルホニル基、クロロメチルスルホニル基、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、２－フルオロエチルスルホニル基、２，２，２－トリフルオロエチルスルホニル基、メトキシメチルスルホニル基、エトキシメチルスルホニル基、１－メトキシエチルスルホニル基、２－メトキシエチルスルホニル基、２－クロロエトキシメチルスルホニル基などが挙げられる。Ａにおいて、無置換の若しくは置換基を有するアルキルスルホニル基としては、無置換のアルキルスルホニル基が好ましく、構成炭素原子数が１～６の無置換のアルキルスルホニル基がより好ましい。
　式（８）中、ｎCはＡの置換数を示し且つ０～５のいずれかの整数である。ｎCが２以上のとき、Ａ同士は互いに同一であってもよいし、相異なっていてもよい。ｎCは０であることが特に好ましい。
　工程Ｃ１における、式（７）で表されるハロゲン化ピコリン誘導体と式（８）で表されるテトラゾリルヒドロキシイミノ誘導体との反応は、ハロゲノ基と水酸基とがカップリングする公知反応である。該反応は、例えば、特開２００３－１３７８７５号公報やＷＯ０３／０１６３０３号パンフレットに記載された方法に準じて行うことができる。一般的に、該反応は塩基の存在下で行われる。
　この反応に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カルシウム等の水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、マグネシウムメトキシド等の金属アルコキシド；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、４－（ジメチルアミノ）ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン等の有機塩基；等が挙げられる。これらの塩基は一種単独で、若しくは二種以上を組み合わせて用いることができる。
　工程Ｃ１における塩基の使用量は、式（８）で表されるテトラゾリルヒドロキシイミノ誘導体１モルに対し、通常０．０１～１００モル、好ましくは０．１～５モルである。
　工程Ｃ１における反応は、溶媒存在下若しくは無溶媒で行うことができる。
　用いる溶媒としては、本反応に不活性な溶媒であれば特に限定されない。例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、プロピオンニトリル等のニトリル系溶媒；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；水；およびこれらの混合溶媒；等が挙げられる。
　式（７）で表されるハロゲン化ピコリン誘導体と式（８）で表されるテトラゾリルヒドロキシイミノ誘導体との反応は、その手順等において特に制限されない。例えば、式（７）で表されるハロゲン化ピコリン誘導体を含む有機溶媒溶液に、塩基と式（８）で表されるテトラゾリルヒドロキシイミノ誘導体とを添加し反応を行ってもよい。
　工程Ｃ１における反応の開始時から終了時までの温度は、一定に保ってもよいし、変動させてもよいが、通常、－７０℃～＋２００℃の範囲の温度、好ましくは－２０℃～＋１００℃の範囲の温度である。反応時間は反応規模等にもよるが、通常、３０分間～２４時間である。
　この工程Ｃ１を経ることによって、式（９）で表されるテトラゾリルオキシム誘導体を工業的に有利に得ることができる。式（９）で表されるテトラゾリルオキシム誘導体は新規な物質であり、次に述べる式（１０）で表されるテトラゾリルオキシム誘導体の製造中間体として有用な物質である。
　なお、式（９）中の、Ｒ1C、Ｒ2C、Ｚ、ｍ、Ａ、ｎCおよびＹは、式（７）または式（８）中のそれらと同じ意味を示す。
〔工程Ｃ２〕
　次に、工程Ｃ２では、前記工程Ｃ１における反応生成物に、塩基を作用させることにより、式（１０）で表されるテトラゾリルオキシム誘導体を得ることができる。
　なお、前記工程Ｃ１を経て得られた反応液の精製操作を行わずに、反応生成物、すなわち式（９）で表されるテトラゾリルオキシム誘導体に塩基を反応させてもよいし、前記工程Ｃ１を経て得られた反応液の精製操作を行って、反応生成物、すなわち式（９）で表されるテトラゾリルオキシム誘導体を単離し、これに塩基を作用させることもできる。精製操作としては、蒸留、再結晶またはカラムクロマトグラフィー等が挙げられる。
　工程Ｃ２において用いられる塩基は、式（９）で表されるテトラゾリルオキシム誘導体中のＲ2Cを脱離させることができるものであれば、特に限定されない。例えば、塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カルシウム等の水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、マグネシウムメトキシド等の金属アルコキシド；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、４－（ジメチルアミノ）ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン等の有機塩基；等が挙げられる。これらの塩基は一種単独で、若しくは二種以上を組み合わせて用いることができる。
　工程Ｃ２における塩基の使用量は、式（９）で表されるテトラゾリルオキシム誘導体１モルに対し、通常０．０１～１００モル、好ましくは０．１～５モルである。なお、工程Ｃ１で得られた反応液から塩基を除去せずに、工程Ｃ１で得られた反応液をそのまま工程Ｃ２に用いる場合には、工程Ｃ１で使用した塩基の量を考慮して、工程Ｃ２において添加する塩基の量を調整することができる。
　工程Ｃ２における反応は、溶媒存在下若しくは無溶媒で行うことができる。用いる溶媒としては、本反応に不活性な溶媒であれば特に限定されない。具体例としては、工程Ｃ１の説明で例示したものと同じものを挙げることができる。工程Ｃ２において用いる溶媒を工程Ｃ１において用いる溶媒と同じものにすれば、工程Ｃ１から工程Ｃ２に移行する際に、溶媒の置換をする必要が無くなるので製造コストの点で有利である。
　工程Ｃ１における反応生成物に、塩基を作用させる手順等は特に制限されない。例えば、工程Ｃ１における反応生成物、すなわち、式（９）で表されるテトラゾリルオキシム誘導体を含む有機溶媒溶液に、塩基を添加し反応を行ってもよい。
　工程Ｃ２における反応の開始時から終了時までの温度は、一定に保ってもよいし、変動させてもよいが、通常、０℃～溶媒沸点の範囲の温度、好ましくは１０～６０℃の範囲の温度である。反応時間は塩基濃度や反応規模等にもよるが、通常、５分間～２４時間である。
　この工程Ｃ２を経ることによって、式（１０）で表されるテトラゾリルオキシム誘導体を工業的に有利に得ることができる。
　なお、式（１０）中の、Ｒ1C、Ｚ、ｍ、Ａ、ｎCおよびＹは、式（７）または式（８）中のそれらと同じ意味を示す。
　工程Ｃ２の反応終了後に、通常の後処理操作を行うことができる。そして、目的とする式（１０）で表されるテトラゾリルオキシム誘導体を単離することができる。また、生成物のさらなる精製が必要であれば、蒸留、抽出、再結晶またはカラムクロマトグラフィー等の公知慣用の精製手段を採用することができる。
　目的生成物の構造は、1Ｈ－ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、マススペクトルの測定や、元素分析等により、同定・確認することができる。
　本発明の製造方法で得られる式（１０）で表されるテトラゾリルオキシム誘導体は、塩にすることもできる。該塩は、常法に従い、式（１０）で表されるテトラゾリルオキシム誘導体に酸を作用させることにより製造することができる。
　本発明の製造方法で得られる式（１０）で表されるテトラゾリルオキシム誘導体またはその塩は、殺菌剤等の有効成分として好適である。該殺菌剤は、例えば、農園芸作物の生育を助ける農薬製剤として、甲殻類や貝類の付着防止剤として、または壁や浴槽若しくは靴や衣服の防菌、防黴剤として使用することができる。
　次に、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定して解釈されるものでない。
（実施例Ａ１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　化合物（ａ）１０．５２ｇ（２．５ｍｍｏｌ）をトルエン１．２５ｍｌ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した。トルエン／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの４／１混合溶媒（２Ｌ／ｍｏｌ）に水素化ナトリウム（５５％）０．１３ｇ（１．２ｅｑ）を添加した液に、化合物（ａ）溶液を室温下で滴下し、その温度で３０分間熟成した。
　その後、ベンゾイルクロリド０．４２ｇ（１．２ｅｑ）を冷却下にて滴下し、その温度で２０分間熟成した。
　酢酸エチル（２Ｌ／ｍｏｌ）で２回抽出し、飽和食塩水（２Ｌ／ｍｏｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過濃縮した。その後、得られた結晶を、冷却したｎ－ヘキサン（２Ｌ／ｍｏｌ）で洗浄した。式（ｂ）で表される化合物（以下、「化合物（ｂ）」と表記する。）が０．６６ｇ得られた。収率は８４．６％であった。
（実施例Ａ２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　（ブロム化）
　化合物（ｂ）０．３１ｇ（１ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン４ｍｌ（４Ｌ／ｍｏｌ）に溶解し、これに２，５―ジ―ｔ―ブチルハイドロキノン０．２９ｇ（１eq.）、２，２’－アゾビスイソブチロニトリル０．０３ｇ（０．２eq.）を順次添加し、９０℃で1時間攪拌した。該液を室温まで冷ました。１Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し、式（ｃ）で表される化合物０．１５ｇ（収率３８％）を得た。
　上記の製造方法と同じ手法によって、表１に示す式（１－ａ）で表される化合物、および表２に示す式（１‐ｂ）で表される化合物、表３で示す式（１）で表される化合物を得た。それら化合物の物性等を表１および表２に示した。なお、表中の、ＭｅＯＣＯはメトキシカルボニル基、ＥｔＯＣＯはエトキシカルボニル基、Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基をそれぞれ表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
（実施例Ｂ１）：　ベンゾイル－（６－メチル－ピリジン－２－イル）－カルバミン酸ｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　窒素置換された反応器に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド４０ｍｌを入れ、これに水素化ナトリウム５．２３ｇ（純度５５％）およびトルエン１６０ｍｌを添加した。その懸濁液に、（６－メチル－ピリジン－２－イル）－カルバミン酸ｔ－ブチルエステル２０．８ｇのトルエン５０ｍｌ溶液を２０℃～２５℃の温度範囲で２０分間かけて滴下した。滴下終了後、２０℃～２５℃の温度範囲で３０分間撹拌した。その後、５℃以下に冷却し、ベンゾイルクロリド１３．９ｍｌを０℃～５℃の温度範囲で１５分間かけて滴下した。滴下終了後、０℃～５℃の温度範囲で１０分間撹拌した。その後、反応液を氷水２００ｍｌ中に注ぎ、有機層と水層に分液した。水層をトルエン２０ｍｌで抽出し、先の有機層と混ぜ合わせた。それを水５０ｍｌで２回洗浄し、次いで飽和食塩水５０ｍｌで１回洗浄した。溶媒を減圧除去した。残渣にヘキサンを添加し、これを減圧濃縮した。残渣にヘキサン５０ｍｌを添加し、６０℃に加熱した。その後１０℃まで徐々に冷却した。１０℃以下で３０分間撹拌した。該液をろ過した。固形物をヘキサン２０ｍｌで２回洗浄し、加熱乾燥した。式（ｄ）で表される化合物２９．１ｇ（９３％）が得られた。
（実施例Ｂ２）：　ベンゾイル－（６－ブロモメチル－ピリジン－２－イル）－カルバミン酸ｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　ベンゾイル－（６－メチル－ピリジン－２－イル）－カルバミン酸ｔ－ブチルエステル２９．１ｇをクロロベンゼン３７２ｍｌに溶解させた。これに、炭酸水素ナトリウム７．８ｇを添加した。９０℃に加熱し、次いでアゾビスイソブチロニトリル３．１ｇを添加し、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン２６．６ｇを１０分割して、８０分間かけて添加した。添加終了後、９０℃で３０分間撹拌した。その後、室温に冷却し、１規定水酸化ナトリウム１４０ｍｌで洗浄し、次いで水７０ｍｌと飽和食塩水２３ｍｌとの混合水で洗浄した。
　得られた有機層を５℃以下に冷却し、薄層クロマトグラフィーにて反応を確認しながら５０％水酸化ナトリウム１４．９ｇ、亜リン酸ジエチル１２．０ｍｌ、およびテトラブチルアンモニウムクロリド１．５ｇをそれぞれ分割添加した。添加終了後、０℃～５℃の温度範囲で１５分間撹拌した。
　薄層クロマトグラフィーにてジブロモ体およびトリブロモ体のスポットが消失し、式（ｅ）で表される化合物（モノブロモ体）が生成していることを確認した。反応液は後処理せず、そのまま実施例Ｂ３で使用した。
（実施例Ｂ３）：　ベンゾイル－｛６－（［Ｚ］－（１－メチル－１Ｈ－５－テトラゾリル）フェニルメチレン　アミノオキシメチル）－２－ピリジル｝カルバミン酸ｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　実施例Ｂ２で得られた反応液中に２０％水酸化ナトリウム３７．２ｇを添加し、２０℃～２５℃の温度範囲で３０分間撹拌した。その後、（１－メチル－１Ｈ－５－テトラゾリル）－フェニル－メタノン　オキシム１８．９ｇを添加し、２０℃～２５℃の温度範囲で３．５時間撹拌した。
　薄層クロマトグラフィーにて目的物が消失し、式（ｆ）で表される化合物が生成していることを確認した。反応液は後処理せず、そのまま実施例Ｂ４で使用した。
（実施例Ｂ４）：　｛６－（[Ｚ］－（１－メチル－１Ｈ－５－テトラゾリル）フェニルメチレン　アミノオキシメチル）－２－ピリジル｝カルバミン酸ｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　実施例Ｂ３で得られた反応液中に２０％水酸化ナトリウム３７．２ｇを添加し、４０℃で１５時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーにて原料が消失し、目的物が生成していることを確認した。その後、反応液を有機層と水層とに分液した。有機層を１規定水酸化ナトリウム９３ｍｌで洗浄した。水層をクロロベンゼン２３ｍｌで抽出し、先の有機層と混ぜ合わせ、それを飽和食塩水４７ｍｌで洗浄した。溶媒を減圧除去し、残渣にメタノールを添加し、減圧濃縮した。メタノール添加－減圧濃縮をさらに２回行なった。これにメタノール４７ｍｌを添加し、加熱還流して均一溶液とした。その後、１０℃まで徐々に冷却し、１０℃以下で３０分間撹拌した。該液をろ過した。固形物をメタノール１９ｍｌで２回洗浄し、加熱乾燥した。式（ｇ）で表される化合物２６．６ｇが得られた。該固形物の融点は、１４１．５～１４１．６℃であった。ベンゾイル－（６－メチル－ピリジン－２－イル）－カルバミン酸ｔ－ブチルエステル（実施例Ｂ２）からの通し収率は７０％であった。
（実施例Ｂ５）：　アセチル－（６－メチル－ピリジン－２－イル）－カルバミン酸ｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　ベンゾイルクロリドの替わりにアセチルクロリドを用いた以外は製造例Ｂ１と同じ手法で、式（ｈ）で表される化合物を製造した。該化合物の融点は７７．４～７７．５℃であった。
（実施例Ｂ６）：　アセチル－（６－ブロモメチル－ピリジン－２－イル）－カルバミン酸ｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　アセチル－（６－メチル－ピリジン－２－イル）－カルバミン酸ｔ－ブチルエステル１．０５ｇ（４．２ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン１７ｍｌ（４Ｌ／ｍｏｌ）に溶解させた。これに、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン１．２ｇ（１当量）および２，２’－アゾビスイソブチロニトリル０．１４ｇ（２０ｍｏｌ％）を加え、９０℃で１時間攪拌した。その後、反応液を冷却し、析出物をろ過し、ろ液を約半量まで濃縮した。
　得られた残渣に亜リン酸ジエチル０．５８ｇおよびジイソプロピルエチルアミン０．５４ｇを冷却下で加え、室温にて１９時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４〔容量比〕）で原料の消失を確認後、クロロホルムで３回抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過し、次いで溶媒を減圧除去した。
（実施例Ｂ７）：　｛６－（［Ｚ］－（１－メチル－１Ｈ－５－テトラゾリル）フェニルメチレン－アミノオキシメチル）－２－ピリジル｝カルバミン酸ｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　（１－メチル－１Ｈ－５－テトラゾリル）－フェニル－メタノン－オキシム０．８５ｇをクロロベンゼン６ｍｌ（１．５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解させた。これに、２０％水酸化ナトリウム水溶液１．７５ｍｌ（２当量）、テトラブチルアンモニウムブロミド０．２７ｇ（２０ｍｏｌ％）および実施例Ｂ６で得られた残渣をクロロベンゼン３ｍｌ（０．８Ｌ／ｍｏｌ）に溶解させた液を、０℃において滴下した。室温で一晩攪拌した。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で原料の消失を確認後、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、次いで溶媒を減圧除去した。残渣を自動分取装置（山善社製）にて精製し、アセチル－｛６－（［Ｚ］－（１－メチル－１Ｈ－５－テトラゾリル）フェニルメチレン－アミノオキシメチル）－２－ピリジル｝カルバミン酸ｔ－ブチルエステルを収率６７．４％で得た。
　得られたアセチル－｛６－（［Ｚ］－（１－メチル－１Ｈ－５－テトラゾリル）フェニルメチレン－アミノオキシメチル）－２－ピリジル｝カルバミン酸ｔ－ブチルエステル１．２８ｇ（２．８３５ｍｍｏｌ）をメタノール２３ｍｌ（８Ｌ／ｍｏｌ）に溶解させた。これに、１０％水酸化ナトリウム水溶液３．５１ｍｌ（３当量）を加え、室温にて１５時間攪拌した。次いで、反応液を濃縮した。それを、水洗し、ヘキサン洗浄し、次いで少量のメタノールにて洗浄した。その後、風乾し、目的物を０．９８ｇ（収率８４．５％）を得た。（アセチル－（６－メチル－ピリジン－２－イル）－カルバミン酸ｔ－ブチルエステル（実施例Ｂ６）からの通し収率は７３．８％であった。
（実施例Ｂ８）：　ｔ－ブトキシカルボニル－（６－メチル－ピリジン－２－イル）－カルバミン酸ｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　６－メチル－ピリジン－２－イルアミン３８ｇ、ビス（ｔ－ブトキシカルボニル）オキシド１６９ｇ、トリエチルアミン１８ｍｌ（２．４８ｇ）およびピリジン１８ｍｌ（１．８４ｇ）をジメチルホルムアミド３４０ｍｌに溶解させた。この液を徐々に加熱した。発生する二酸化炭素の状態をみながら、最終的に９０℃まで液温を上げた。この温度で５時間熟成した。薄層クロマトグラフィーで原料の消失を確認後、反応液を、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液各５００ｍｌの混合液中に注ぎ加え、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。その後、カラム精製し目的物８１ｇ（７４．７％）を得た。
（実施例Ｂ９）：　２－ビス（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－６－ブロモメチル－ピリジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　ｔ－ブトキシカルボニル－（６－メチル－ピリジン－２－イル）－カルバミン酸ｔ－ブチルエステル１０２．８ｇ（３３４ｍｍｏｌ）に２，２’－アゾビスイソブチロニトリル１０．９５ｇ（２０ｍｏｌ％）およびクロロベンゼン１３３０ｍｌを加えた。それに、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン９５．３１ｇを加え、２℃／分で９０℃まで液温を上げ、その温度で１時間熟成した。その後、反応液を２０℃まで冷却し、晶析物をろ過し、クロロベンゼンを半量留去した。　得られた残渣を１０℃以下に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン４６．０３ｇ（４３ｍｌ）および亜リン酸ジエチル４３．０８ｇ（５８ｍｌ）を加え、室温にて１６．５時間熟成した。薄層クロマトグラフィーにて原料の消失を確認後、３規定塩酸３００ｍｌで洗浄し、さらに飽和食塩水５００ｍｌで洗浄した。それを無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過し、２－ビス（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－６－ブロモメチル－ピリジン溶液を得た。
（実施例Ｂ１０）：　｛６－（［Ｚ］－（１－メチル－１Ｈ－５－テトラゾリル）フェニルメチレン－アミノオキシメチル）－２－ピリジル｝カルバミン酸ｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　実施例Ｂ９で得られた２－ビス（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－６－ブロモメチル－ピリジン溶液に（１－メチル－１Ｈ－５－テトラゾリル）－フェニル－メタノン－オキシム６７．７ｇ、１規定水酸化ナトリウム水溶液６６７ｍｌおよびテトラブチルアンモニウムブロミド５．４ｇ（５ｍｏｌ％）を加え、室温にて２時間熟成した。薄層クロマトグラフィーにて原料の消失を確認後、水５００ｍｌおよびクロロホルム５００ｍｌを添加し、抽出を行った。水層をクロロホルム５００ｍｌで抽出し、水５００ｍｌにて洗浄した。それを無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をメタノール２．５ｌに溶解し、それに、室温にて１規定水酸化ナトリウム水溶液１ｌを加えた。室温にて約２０時間反応を行なった。
　析出した結晶をろ過した。得られた結晶を水５００ｍｌで３回洗浄し、デシケーター中で乾燥させ、目的物のＺ体を９８．１６ｇ（純度９８．５％、収率７２．６％）で得た。一方、ろ液に水５Ｌを加えて、酢酸エチル１０００ｍｌで３回抽出を行った。酢酸エチル層を水１ｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅ分取装置にて精製し、６．１ｇの目的物（Ｅ：Ｚ体混合）を得た。合計収率は７７．１％であった。
実施例Ｃ１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　式（ｎ）で表される化合物５．８７ｇ（１５ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン４４ｍＬに溶解させてなる溶液５４．７ｇに、濃度５重量％のＮａＯＨ水溶液４８．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド０．２４ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）、式（ｏ）で表される化合物３．７７ｇ（純度９７．０ｗｔ％，１８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。
　これを、室温で４時間撹拌し、式（ｎ）で表わされる化合物の消失と式（ｐ）で表される化合物の生成を高速液体クロマトグラフィーで確認した。
　該反応液を４０℃に昇温し、濃度２８重量％のＮａＯＨ水溶液４．２９ｇ（３０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。４０℃で２．５時間撹拌した。その後、一晩静置した。次いで４０℃で３．５時間撹拌した。該反応液を分液して得られた有機相を濃度１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ水溶液と水とで順次洗浄した。洗浄後の有機相をエバポレータで濃縮し、得られた残渣をメタノールで晶析し、白色結晶を６．０８ｇ（１４．８ｍｍｏｌ，収率９９％）得た。
　得られた白色結晶は、ＷＯ０３／０１６３０３の表３の化合物番号（３）－８と同じ物性値を示すものであった。得られた白色結晶は、式（ｑ）で表される化合物であることを確認した。
　実施例Ｃ２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　式（ｎ）で表される化合物０．４７ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム０．２ｇ（１．４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。式（ｏ）で表される化合物０．３ｇ（１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。その後、一晩静置した。該反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して白色結晶を３００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ，　収率４６％）得た。得られた白色結晶のＮＭＲ測定結果は下記のとおりであった。
　1H-NMR (CDCl3, δppm)：1.25(s, 9H), 3.87(s, 3H), 5.30(s, 2H), 7.21-7.81(m, 13H).
　得られた白色結晶は、式（ｐ）で表される化合物であることを確認した。
実施例Ｃ３
　式（ｎ）で表される化合物を２－（ｔ－ブトキシカルボニルメトキシカルボニルアミノ）－６－ブロモメチル　ピリジンに替えた以外は実施例Ｃ２と同じ手法で式（ｒ）で表される化合物を得た。式（ｒ）で表される化合物のＮＭＲ測定結果は下記のとおりであった。
　1H-NMR (CDCl3, δppm)：1.41(s, 9H), 3.77(s, 3H), 3.79(s, 3H), 5.38(s, 2H), 7.18(d, 1H), 7.26(d, 1H), 7.37(m, 2H), 7.45(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.78(t, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　本発明に係るピリジン環含有化合物は、工業的に有利に合成でき、且つ殺菌活性を示すテトラゾリルオキシム誘導体を製造するための中間体として有用である。また、本発明の製造方法によれば、２－置換アミノ－６－ハロメチルピリジン誘導体を高選択率かつ高収率で得ることができ、植物病害に対する防除効果に優れたテトラゾリルオキシム誘導体を工業的に有利に製造することができる。

Claims (10)

  1. 式（１）で表されるピリジン環含有化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式（１）中、Ｒ０は、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、１，３－ジオキサン―２―イルＣ１－６アルキル基、ＣＲ０１Ｃ（＝ＮＯＲ０２）基（Ｒ０１、Ｒ０２は、それぞれ独立してＣ１－６アルキル基を表す。）を表し、
    　Ｒ１は、Ｃ１－２アルキコキシカルボニル基、アセチル基、ニトロ基で置換されていてもよいベンゾイル基を表し、
    　Ｚはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、チオール基、ホルミル基、カルボキシル基、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、無置換の若しくは置換基を有する複素環基、ＯＲ3、Ｓ（Ｏ）pＲ3、ＣＯＲ3、またはＣＯ2Ｒ3を表し（Ｒ3は、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、または無置換の若しくは置換基を有する複素環基を示す。ｐは括弧内の酸素原子の数を示し且つ０～２のいずれかの整数である）、
    　ｍはＺの置換数を示し且つ０～３のいずれかの整数であり、ｍが２以上のとき、複数のＺ同士は、互いに同一であってもよいし、相異なっていてもよく、
    　Ｘは、ハロゲン原子を表し、
    　ｎは、Ｘの置換数を示し且つ０～３のいずれかの整数であり、ｎが２以上のとき、複数のＸ同士は、互いに同一であってもよいし、相異なっていても良い。）
  2. 式（２）で表される化合物と、ハロゲン化剤とを、有機溶媒中で反応させる工程Ｂ１、および前記工程Ｂ１で得られた反応成生物を還元する工程Ｂ２を含む、式（３）で表されるハロゲン化ピコリン誘導体の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式（２）中、Ｒ1bは、無置換又は置換基を有するアルコキシカルボニル基を表し、
    　Ｒ2bは、無置換又は置換基を有するアルコキシカルボニル基、無置換又は置換基を有するアシル基、無置換又は置換基を有するアリールオキシカルボニル基、無置換又は置換基を有する複素環オキシカルボニル基を表し、
    　Ｚはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、チオール基、ホルミル基、カルボキシル基、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、無置換の若しくは置換基を有する複素環基、ＯＲ3、Ｓ（Ｏ）pＲ3、ＣＯＲ3、またはＣＯ2Ｒ3を表し（Ｒ3は、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、または無置換の若しくは置換基を有する複素環基を示す。ｐは括弧内の酸素原子の数を示し且つ０～２のいずれかの整数である）、
    　ｍはＺの置換数を示し且つ０～３のいずれかの整数であり、ｍが２以上のとき、複数のＺ同士は、互いに同一であってもよいし、相異なっていてもよい。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式（３）中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｚ及びｍは前記と同じ意味を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
  3. 前記の工程Ｂ１を、塩基の存在下で行う、請求項２に記載のハロゲン化ピコリン誘導体の製造方法。
  4. 前記の工程Ｂ１における有機溶媒が、ベンゼンまたはハロゲン化炭化水素類である、請求項２または３に記載のハロゲン化ピコリン誘導体の製造方法。
  5. 前記の工程Ｂ２を、相間移動触媒の存在下で行う、請求項２または３に記載のハロゲン化ピコリン誘導体の製造方法。
  6. ハロゲン化剤が臭素化剤で、且つＸが臭素原子である、請求項２または３に記載のハロゲン化ピコリン誘導体の製造方法。
  7. 式（４）および／または式（５）で表される臭化ピコリン誘導体と、亜リン酸エステルと、塩基とを、有機溶媒中で反応させることを含む、式（６）で表される臭化ピコリン誘導体の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ1bは、無置換又は置換基を有するアルコキシカルボニル基を表し、
    　Ｒ2bは、無置換又は置換基を有するアルコキシカルボニル基、無置換又は置換基を有するアシル基、無置換又は置換基を有するアリールオキシカルボニル基、無置換又は置換基を有する複素環オキシカルボニル基を表し、
    　Ｚはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、チオール基、ホルミル基、カルボキシル基、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、無置換の若しくは置換基を有する複素環基、ＯＲ3、Ｓ（Ｏ）pＲ3、ＣＯＲ3、またはＣＯ2Ｒ3を表し（Ｒ3は、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、または無置換の若しくは置換基を有する複素環基を示す。ｐは括弧内の酸素原子の数を示し且つ０～２のいずれかの整数である。）、
    　ｍはＺの置換数を示し且つ０～３のいずれかの整数であり、ｍが２以上のとき、複数のＺ同士は、互いに同一であってもよいし、相異なっていてもよい。）
  8. 式（７）で表されるハロゲン化ピコリン誘導体に、式（８）で表されるテトラゾリルヒドロキシイミノ誘導体を反応させ式（９）で表されるテトラゾリルオキシム誘導体を得る工程Ｃ１、および前記工程Ｃ１で得られた式（９）で表されるテトラゾリルオキシム誘導体に、塩基を作用させる工程Ｃ２を含む、式（１０）で表されるテトラゾリルオキシム誘導体の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式（７）中、Ｒ1Cは、無置換又は置換基を有するアルキル基、無置換又は置換基を有するアルコキシ基を表し、
    　Ｒ2Cは、無置換又は置換基を有するアルコキシカルボニル基、無置換又は置換基を有するアシル基を表し、
    　Ｘはハロゲン原子を表し、
    　Ｚはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、チオール基、ホルミル基、カルボキシル基、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、無置換の若しくは置換基を有する複素環基、ＯＲ3、Ｓ（Ｏ）pＲ3、ＣＯＲ3、またはＣＯ2Ｒ3を表し（Ｒ3は、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、または無置換の若しくは置換基を有する複素環基を示す。ｐは括弧内の酸素原子の数を示し且つ０～２のいずれかの整数である。）、
    　ｍはＺの置換数を示し且つ０～３のいずれかの整数であり、ｍが２以上のとき、複数のＺ同士は、互いに同一であってもよいし、相異なっていてもよく、
    　式（８）中、Ｙは無置換の若しくは置換基を有するアルキル基を示し、
    　Ａはハロゲン原子、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルコキシ基、シアノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキルスルホニル基、ニトロ基、または無置換の若しくは置換基を有するアリール基を表し、
    　ncはＡの置換数を示し且つ０～５のいずれかの整数であり、ncが２以上のとき、Ａ同士は互いに同一であってもよいし、相異なっていてもよい。）
  9. 式（９）で表されるテトラゾリルオキシム誘導体。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式（９）中、Ｒ1Cは、無置換又は置換基を有するアルキル基、無置換又は置換基を有するアルコキシ基を表し、
    　Ｒ2Cは、無置換又は置換基を有するアルコキシカルボニル基、無置換又は置換基を有するアシル基を表し、
    　Ｚはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、チオール基、ホルミル基、カルボキシル基、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、無置換の若しくは置換基を有する複素環基、ＯＲ3、Ｓ（Ｏ）pＲ3、ＣＯＲ3、またはＣＯ2Ｒ3を表し（Ｒ3は、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、または無置換の若しくは置換基を有する複素環基を示す。ｐは括弧内の酸素原子の数を示し且つ０～２のいずれかの整数である。）、
    　ｍはＺの置換数を示し且つ０～３のいずれかの整数であり、ｍが２以上のとき、複数のＺ同士は、互いに同一であってもよいし、相異なっていてもよく、
    　Ｙは無置換の若しくは置換基を有するアルキル基を示し、
    　Ａはハロゲン原子、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルコキシ基、シアノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキルスルホニル基、ニトロ基、または無置換の若しくは置換基を有するアリール基を表し、
    　ncはＡの置換数を示し且つ０～５のいずれかの整数であり、ncが２以上のとき、Ａ同士は互いに同一であってもよいし、相異なっていてもよい。）
  10. 式（７）で表されるハロゲン化ピコリン誘導体に、式（８）で表されるテトラゾリルヒドロキシイミノ誘導体を反応させる工程Ｃ１を含む、式（９）で表されるテトラゾリルオキシム誘導体の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｒ1Cは、無置換又は置換基を有するアルキル基、無置換又は置換基を有するアルコキシ基を表し、
    　Ｒ2Cは、無置換又は置換基を有するアルコキシカルボニル基、無置換又は置換基を有するアシル基を表し、
    　Ｘはハロゲン原子を表し、
    　Ｚはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、チオール基、ホルミル基、カルボキシル基、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、無置換の若しくは置換基を有する複素環基、ＯＲ3、Ｓ（Ｏ）pＲ3、ＣＯＲ3、またはＣＯ2Ｒ3を表し（Ｒ3は、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリール基、または無置換の若しくは置換基を有する複素環基を示す。ｐは括弧内の酸素原子の数を示し且つ０～２のいずれかの整数である。）、
    　ｍはＺの置換数を示し且つ０～３のいずれかの整数であり、ｍが２以上のとき、複数のＺ同士は、互いに同一であってもよいし、相異なっていてもよく、
    　Ｙは無置換の若しくは置換基を有するアルキル基を示し、
    　Ａはハロゲン原子、無置換の若しくは置換基を有するアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するアルコキシ基、シアノ基、無置換の若しくは置換基を有するアルキルスルホニル基、ニトロ基、または無置換の若しくは置換基を有するアリール基を表し、
    　ncの置換数を示し且つ０～５のいずれかの整数であり、ncが２以上のとき、Ａ同士は互いに同一であってもよいし、相異なっていてもよい。）
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