WO2011057580A1 - 有机二羧酸和其盐及其制备方法 - Google Patents

有机二羧酸和其盐及其制备方法 Download PDF

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WO2011057580A1
WO2011057580A1 PCT/CN2010/078691 CN2010078691W WO2011057580A1 WO 2011057580 A1 WO2011057580 A1 WO 2011057580A1 CN 2010078691 W CN2010078691 W CN 2010078691W WO 2011057580 A1 WO2011057580 A1 WO 2011057580A1
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lysine
histidine
benzyl
dicarboxylic acid
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PCT/CN2010/078691
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苟少华
沈宏
张银娣
沈建平
朱延勤
冯鲁中
吴建伟
陈德康
Original Assignee
东南大学
南京医科大学
浙江莎普爱思药业股份有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts

Definitions

  • the present invention relates to an organic dicarboxylic acid and a salt thereof, a process for the preparation thereof, and an activity against ocular oxidative damage of some typical compounds of the salt. Background technique
  • Cataract is one of the most common blinding eye diseases, and blindness caused by cataracts accounts for about 40% of blind people around the world.
  • cataracts With the advent of an aging society, the incidence of senile cataracts is increasing, so cataracts have been classified as common diseases and frequently-occurring diseases worldwide.
  • the lens that has lost vision can be surgically removed and the adult lens is replaced, the surgical cost is expensive and there is a certain risk. Therefore, more patients need medication through the early stage of the disease to delay the development of lens opacity, avoid vision loss, delay surgery time or avoid surgery.
  • the existing drug benzalysine has certain anti-cataract action, and as an aldose reductase inhibitor, it also has certain curative effect on polysaccharide cataract, but the drug is irritating to the eyes, and the related curative effect is still lacking. It is necessary to develop a new generation of drugs for the treatment of cataracts. Summary of the invention
  • the present invention provides an organic dicarboxylic acid and a salt thereof and a process for the preparation thereof, which are useful as a medicament for treating cataract.
  • the present invention designs and synthesizes 2-(1-benzyl (or substituted benzyl)-1H-indazole-3-oxy)malonic acid as an organic diacid with an alkali metal ion, ammonium ion or Amino acid action has been prepared to prepare a series of organic malonates with novel structures, in order to meet the low toxicity, low irritation, good water solubility and effective anti-ocular lens oxidation activity required for anti-cataract drugs. Human cataracts.
  • the invention discloses a novel structure of a dicarboxylic acid and a salt thereof, and 2-(1-benzyl (or substituted benzyl)-1H-indazole-3-oxy)malonic acid as an organic dicarboxylic acid , the structure of such a compound is represented by formula (1),
  • R is a hydrogen atom, a Cw alkyl group, a Cw alkoxy group or a halogen atom, and the compound represented by the formula (1) is abbreviated as H 2 L.
  • M for monovalent cations such as Na +, K +, ⁇ 4 + and the like.
  • organic diacid represented by the formula (1) forms a salt with an amino acid, it can be represented by the formula (3).
  • A represents an amino acid such as lysine (including L-lysine, D-lysine, and a racemate composed of L-lysine and D-lysine), histidine (including L) Histidine, D-histidine and a racemate composed of L-histidine and D-form histidine).
  • Another object of the present invention is to provide a process for producing an organic dicarboxylic acid represented by the formula (1), which is obtained by the reaction represented by the formula (4).
  • X represents a Cl, Br or I atom
  • R is as defined for R in the formula (1)
  • R' is a C 1-4 alkyl group.
  • the specific synthesis process is 1.0 part by mole of S1, and refluxed with 1.2 parts by mole of XCH(C0 2 R') 2 in the presence of 2.5 parts by mole of carbonic acid tetramethyl carbonate to obtain S2 in the solvent of ethylene glycol dimethyl ether.
  • hydrolysis then refluxed in potassium hydroxide (or sodium hydroxide) solution, acidified to pH about 2 with dilute hydrochloric acid to give H 2 L.
  • the organic diacid (H 2 L) represented by the formula (1) is reacted with a corresponding base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, aqueous ammonia or the like to obtain a salt (M 2 L) represented by the formula ( 2 );
  • the structure of the compounds prepared according to the present invention has been confirmed by various analytical methods such as infrared light, shield nuclear magnetic resonance, organic shield or electrospray shield.
  • the present invention provides an organic dicarboxylic acid and a salt thereof and a preparation method thereof, and discloses that some typical organic dicarboxylate compounds have an activity against ocular oxidative damage, and the compounds are less irritating to the eyes than the present There are therapeutic drugs, and the related effects are better.
  • Example 1 The invention is further illustrated by the following examples, which are not intended to limit the invention.
  • Example 1 The invention is further illustrated by the following examples, which are not intended to limit the invention.
  • Example 2 The 2.0 mmol of the acid obtained in Example 2 was added to 5 mL of water, and the mixture was stirred for 5 min, and 4.0 mmol of a base or a 5 mL aqueous solution of 4.0 mmol of amino acid was added dropwise thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hr. Then, 20 mL of absolute ethanol was added to precipitate a solid, which was filtered, washed with 2 mL of anhydrous ethanol, and vacuum dried, and the obtained product was as follows:
  • the rats and rabbits were sacrificed, and the eyeballs were removed by rinsing with 500 u/mL penicillin saline.
  • the eyeballs and vitreous were removed from the posterior way, the suspensory ligament was removed, and the lens was removed.
  • the penicillin containing 500 u/mL was used.
  • anatomical microscopy was performed before the experiment to confirm that the lens had no turbidity and other abnormalities.
  • Disinfected in a sterile culture medium (containing penicillin 100u/mL, streptomycin O.
  • Negative control group DMEM medium containing no H 2 0 2 .
  • Model group oxidative damage group: DMEM medium containing H 2 0 2 , FeCl 3 .
  • Vitamin C In addition to the components of the model group, vitamin C was added (final concentration was lmmol/L).
  • BDL Bendalysine
  • Sample group In addition to the components of the model group, a sample was added (final concentration 0.5 mmol/L).
  • the 12-well plate was lined with black and white backgrounds with different thicknesses and scored on a white background, and scored in three levels:
  • Table 1 Percentage % of the results of the observation of the oxidative damage of the lens compound induced by the sample compound against 3 ⁇ 40 2 in rabbit eyes

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Description

有机二羧酸和其盐及其制备方法 技术领域
本发明涉及有机二羧酸和其盐及其制备方法， 以及所述盐中一些典型化合物的 抗眼晶状体氧化损伤的活性。 背景技术
白内障是最常见的致盲眼病之一， 由白内障引起的失明占全世界盲人的 40%左 右。 随着人口老龄社会的到来， 老年性白内障的发病率日渐增长， 所以白内障已列 入世界性常见病和多发病。 虽然可以通过手术摘除已丧失视力的晶状体， 换置成人 工晶状体， 但手术价格學贵， 且存在一定的风险。 因此更多的患者在发病初期需要 通过药物治疗来延緩晶状体浑浊的发展， 避免视力的丧失， 推迟手术时间或避免手 术。 已有药物苄达赖氨酸具有一定的抗白内障作用， 且作为醛糖还原酶抑制剂对多 糖性白内障也有一定的疗效， 但该药对眼睛具有刺激性， 并且相关疗效还有所欠 缺， 因此研发新一代的治疗白内障的药物十分必要。 发明内容
发明目的： 本发明提供有机二羧酸和其盐及其制备方法， 该类化合物可作为治 疗白内障的药物。
技术方案： 本发明设计和合成了 2- ( 1-苄基（或取代苄基） -1H-吲唑 -3-氧基） 丙二酸， 其作为有机二酸与碱金属离子、 铵离子或氨基酸作用， 制备了一系列具有 新型结构的有机丙二酸盐， 目的在于使其满足抗白内障药物所需的低毒、 低刺激 性、 水溶性好及有效抗眼晶状体氧化的活性， 用于治疗人体白内障。 本发明披露了 一类具有新型结构的二羧酸及其盐， 以 2- ( 1-苄基（或取代苄基） -1H-吲唑 -3-氧 基） 丙二酸为有机二羧酸， 这类化合物的结构用式（1 )表示，
Figure imgf000003_0001
式（1 ) 其中 R是氢原子、 Cw烷基、 Cw烷氧基或卤原子， 由式（1)代表的化合物筒 略为 H2L。
当式（ 1 )所示有机二酸与阳离子 M形成盐时， 可由式（2)表示，
M2L 式（2)
其中， M代表一价阳离子， 如 Na+、 K+、 ΝΗ4+等。
当式（1)所示有机二酸与氨基酸形成盐时， 可由式（3)表示，
A2H2L 式（ 3 )
其中， A代表氨基酸， 如赖氨酸（包括 L型赖氨酸、 D型赖氨酸及由 L型赖氨 酸和 D型赖氨酸组成的外消旋体） 、 组氨酸（包括 L型组氨酸、 D型组氨酸及由 L 型组氨酸和 D型组氨酸组成的外消旋体）等。
本发明的另一个目的是提供式 （ 1 ) 所示的有机二羧酸的制备方法， 通过式 (4)表示的反应得到，
Figure imgf000004_0001
式（4)
其中， X代表 Cl、 Br或 I原子， R同式（ 1 ) 中对 R的定义， R'为 C1-4烷基。 在此类有机二酸的合成中， 1-苄基（或取代苄基） -1H-吲唑 -3-醇（略为： S1)在碱 的存在下同 α-卤代丙二酸二酯反应， 得到 2- (1-苄基（或取代苄基） -1Η-吲唑 -3-氧 基） 丙二酸二酯 （略为： S2) , 然后， 该酯在碱性条件下水解， 经酸化后得到相应 的有机二酸（ H2L ) 。
具体的合成工艺为 1.0摩尔份的 S1, 在 2.5摩尔份碳酸 4甲的存在下， 在乙二醇 二甲醚的溶剂中同 1.2摩尔份的 XCH(C02R')2回流反应得到 S2, 然后在氢氧化钾 (或氢氧化钠）溶液中回流水解， 用稀盐酸酸化到 pH约为 2, 得到 H2L。
将式 （1) 所示的有机二酸（H2L) 与相应的碱， 如氢氧化钠、 氢氧化钾、 氨水 等， 反应得到式 （2) 所示的盐 （M2L) ； 将式 （1) 所示的有机二酸与相应的氨基 酸， 如赖氨酸（包括 L型赖氨酸、 D型赖氨酸及由 L型赖氨酸和 D型赖氨酸组成的 外消旋体） 、 组氨酸（包括 L型组氨酸、 D型组氨酸及由 L型组氨酸和 D型组氨酸 组成的外消旋体）或其它氨基酸等， 反应得到式（3)所示的盐 （A2H2L) 。 本发明所制备的化合物的结构已被不同的分析方法诸如红外光语、 盾子核磁共 振光语、 有机盾谱或电喷雾盾谱确证。
有益效果： 本发明提供了一种有机二羧酸和其盐及其制备方法， 披露了一些典 型有机二羧酸盐化合物具有抗眼晶状体氧化损伤的活性， 该类化合物对眼睛的刺激 性小于现有治疗药物， 并且相关疗效较好。 具体实施方式
本发明由下述实施例得到进一步的说明， 但这些说明并不是限制本发明。 实施例 1.
2-(1-苄基 (或取代苄基) -1H-吲唑 -3-氧基)丙二酸酯的制备
在 250mL 三颈瓶中加入 12g(0.090mol) 3-羟基 -吲唑 （百灵威公司） ， 3.94g
( 0.098mol ) 氢氧化钠， 90mL水， 40°C下搅拌 lOmin, 滴加 0.090mol苄氯（或取代 苄氯） ， 在 70°C反应 2h, 有固体析出， 过滤， 滤饼用水洗涤， 得 1-苄基（或取代 苄基） -1H-吲唑 -3-醇。
在 lOOmL的四颈瓶中， 加入 40mL乙二醇二甲醚溶剂， 再加入 1-苄基（或取代 苄基） -1H-吲唑 -3-醇（10.5mmol)和 3.6g ( 26.1mmol ) 的碳酸钟混合。 所得混合液室 温下搅拌 lOmin, 滴加 3.0g ( 12.6mmol ) 的溴代丙二酸二乙酯 （百灵威公司） ， 然 后加热回流 4h, 反应液由黄色变成红棕色,过滤。 将滤液浓缩， 柱层析 （展开剂： 石油醚 (60-90°C):乙酸乙酯 =1 : 1 ) , 可分别得到产物如下：
(1) 2-(1-苄基 -1H-吲唑 -3-氧基)丙二酸二乙酯 （S2-l)
收率： 39%
IR(KBr, cm-1) :2981 (m), 1768(s), 1748(s), 1619(m), 1235(s),744(m)
EI-MS: 382 [M+]
1HNMR(500MHz, CDCl3),5(ppm): 1.29-1.33(t, 6H, CH2C¾), 4.29~4.33(dd, 4H, C¾CH3),5.34(s, 2H, C¾C6H5), 5.77(s, 1H, CH(COOH)2), 7.08~7.83(m, 9H, 2Ar)
(2) 2-[l-(4-甲基-苄基) -1H-吲唑 -3-氧基]丙二酸二乙酯 （S2-2)
收率： 29%
IR(KBr, cm"1): 2985(w), 1764(s), 1743 (s), 1617(m), 1225(s),749(m)
EI-MS: 396 [M+]
1HNMR(500MHz, CDCl3),5(ppm): 1.28-1.31(t, 6H, CH2C¾), 2.40(s, 3H, CH2C6H4C¾), 4.29~4.33(dd, 4H, C¾CH3), 5.36(s, 2H, CH2C6H4CH3), 5.79(s, 1H, CH(COOH)2), 7.02~7.80(m, 8H, 2Ar)
(3) 2-[l-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -3-氧基]丙二酸二乙酯 (S2-3) 收率： 56%
IR(KBr, cm"1): 2983 (w), 1767(s), 1748(s), 1618(m), 1253 (s),745(m)
EI-MS: 400 [M+]
1HNMR(500MHz, CDCl3),5(ppm): 1.28-1.33(t, 6H, CH2C¾), 4.27~4.34(dd, 4H, C¾CH3),5.33(s, 2H, C¾C6H4F), 5.76(s, 1H, CH(COOH)2), 6.80~7.83(m, 8H, 2Ar)
(4) 2-[l-(3-氯-苄基) -1H-吲唑 -3-氧基]丙二酸二乙酯 （S2-4)
收率： 51%
IR(KBr, cm"1): 2984(m), 1735(s), 1619(w), 1247(s),747(m)
ESI-MS: 439 [M+Na] +
1HNMR(500MHz, CDCl3),5(ppm): 1.28-1.33(t, 6H, CH2C¾), 4.31~4.35(dd, 4H, C¾CH3),5.29(s, 2H, C¾C6H4C1), 5.76(s, 1H, CH(COOH)2), 7.02~7.83(m, 8H, 2Ar)
(5) 2-[l-(4-氯-苄基) -1H-吲唑 -3-氧基]丙二酸二乙酯 （S2-5)
收率： 18%
IR(KBr, cm"1): 2982(w), 1764(s), 1740(s), 1616(w), 1222(s),746(m)
ESI-MS: 439 [M+Na] +
1HNMR(500MHz, CDCl3),5(ppm): 1.27~1.34(t, 6H, CH2C¾), 4.28~4.32(dd, 4H, C¾CH3),5.29(s, 2H, C¾C6H4C1), 5.74(s, 1H, CH(COOH)2), 7.04~7.81(m, 8H, 2Ar) 实施例 2.
2-(l-苄基 (或取代苄基) -1H-吲唑 -3-氧基)丙二酸的制备
将实施例 1 所得酯 (2.7mmol)分别加入到含 0.3g氢氧化钾（5.4mmol ) 的 10mL 水溶液中， 加热回流 2h, 然后用 1M盐酸调节到 pH=2, 有白色固体析出， 过滤， 用少量水洗， 千燥得如下化合物：
(1) 2-(1-苄基 -1H-吲唑 -3-氧基)丙二酸（Η2Ι )
收率： 93%
mp: 182-186 V (分解）
IR(KBr, cm"1)： 3033 (m),2934(m), 1741 (s), 1620(m), 1257(s), 746(m)、 711(m)
ESI-MS: 325 [M-H]—
1HNMR(500MHz, D20),5(ppm): 5.30(s, 2H, C¾C6H5), 5.36(s, 1H, CH(COOH)2), 7.00~7.73(m, 9H, 2Ar);
(2) 2-[l-(4-甲基-苄基) -1H-吲唑 -3-氧基]丙二酸（HzL2) 收率： 98%
mp: 144-146°C
IR(KBr, cm-1):3023(m),2920(m)，1755(s), 1618(m), 1255(s), 744(s)、 727(m)
ESI-MS: 379 [M+K]+
1HNMR(500MHz, D20),5(ppm): 2.16(s, 3H, CH2C6H4C¾), 5.29(s, 2H, C¾C6H4CH3), 5.46(s, IH, CH(COOH)2), 6.97~7.75(m, 8H, 2Ar);
(3) 2-[l-(3-氟-苄基) -IH-吲唑 -3-氧基]丙二酸 (HzL3)
收率： 96%
mp: 138-140 °C
IR(KBr, cm-1):3065(m),2925(w), 1732(s), 1618(m), 1254(s),743 (s)
ESI-MS: 383 [M+K]+ 、 367 [M+Na]+、 345 [M+H]+
1HNMR(500MHz, D20),5(ppm): 5.41(s, 2H, CH2C6H4F), 5.49(s, IH, CH(COOH)2), 6.82~7.85(m, 8H, 2Ar);
(4) 2-[l-(3-氯-苄基) -IH-吲唑 -3-氧基]丙二酸（ItL4)
收率： 98%
mp: 137-139°C
IR(KBr, cm" ^ : 3063 (m),2940(m), 1749(s), 1619(m), 1247(s), 745(s)、 725(m)
ESI-MS: 399 [M+K]+、 361 [M+H]+
1HNMR(500MHz, D20),5(ppm): 5.40(s, 2H, CH C6H4C1), 5.5 l(s, IH, CH(COOH)2), 7.04~7.85(m, 8H, 2Ar);
(5) 2-[l-(4-氯-苄基) -IH-吲唑 -3-氧基]丙二酸（H2L5)
收率： 88%
mp: 1 14-1 16°C
ESI-MS: 399 [M+K] 361 [M+H]+
IR(KBr, cm"1) : 3064(m),2921 (m), 1747(s), 1619(m), 1251(s), 740(s)
1HNMR(500MHz, D20),5(ppm): 5.32(s, 2H, CH2C6H4C1), 5.46(s, IH, CH(COOH)2), 7.01~7.78(m, 8H, 2Ar) 实施例 3.
2-(l-苄基 (或取代苄基) -IH-吲唑 -3-氧基)丙二酸盐的制备
将实施例 2所得酸 2.0mmol分别加入到 5mL水中， 搅拌 5min, 滴加 4.0mmol 碱或 4.0mmol氨基酸的 5mL水溶液， 室温搅拌 4h， 减压浓缩除水， 得到油状物， 然后加入 20mL无水乙醇， 析出固体， 过滤， 用 2mL无水乙醇洗涤， 真空千燥， 所 得产物如下所示：
( 1 ) 2-(1-苄基 -1H-吲唑 -3-氧基)丙二酸'二钠盐 ( Y1 )
收率： 75%
IR(KBr, ^_1):2983 ( w ) , 1643(s), 1334(m),741(m),723(m)
1HNMR(500MHz, D20),5(ppm): 5.21(s, 1H, CH(COO )2), 5.33(s, 2H, Cff2C6H5), 7.03~7.79(m, 9H， 2Ar)
( 2 ) 2-(l-苄基 -1H-吲唑 -3-氧基)丙二酸'二钾盐 ( Y2 )
收率： 86%
IR(KBr, cm"1): 2978 ( w ) , 1639(s), 1328(m),740(m),721(m)
1HNMR(500MHz, D20),5(ppm): 5.23(s, 1H, CH(COO )2), 5.35(s, 2H, Cff2C6H5), 6.97~7.78(m, 9H， 2Ar)
( 3 ) 2-(l-苄基 -1H-吲唑 -3-氧基)丙二酸'二铵盐 （ Y3 )
收率： 75%
IR(KBr,。!^):3197 ( s ) , 1593(s), 1326(s), l 105(m),771(s),746(m)
1HNMR(500MHz, D20),5(ppm): 5.22(s, 1H, CH(COO )2), 5.34(s, 2H, Cff2C6H5), 7.03~7.81(m, 9H， 2Ar)
( 4 ) 2-(l-苄基 -1H-吲唑 -3-氧基)丙二酸 '二组氨酸盐 （Y4 )
收率： 92%
IR(KBr, cm"1):3128(m),3026(m), 1618(s), 1329(m), 1259(w),744(m)
1HNMR(500MHz, D20),5(ppm): 3.10~3.24(m, 4H, 2CH2 of Histidine), 3.89~3.94(m, 2H, 2CHNH2COOH of Histidine), 5.28(s, 1H, CH(COO")2), 5.34(s, 2H, C¾C6H5), 7.05~7.80(m, 1 1H, 9H of 2Ar, and 2H of 2 Imidazole), 8.27(s, 2H, 2H of 2 Imidazole)
( 5 ) 2-(l-苄基 -1H-吲唑 -3-氧基)丙二酸 ·二赖氨酸盐 ( Y5 )
收率： 86%
IR(KBr, cm"1) :3031 (s),2941 (s), 1615(s), 1325(m),741 (m)
1HNMR(500MHz, D20),5(ppm): 1.30~1.43(m, 4H, 2H2NC2H4C¾CH2 of Lysine), 1.60~1.63(m, 4H， 2H2NC2H4CH2C¾ of Lysine), 1.78~1.82(m, 4H, 2H2NCH2C¾C2H4 of Lysine), 2.90~2.93(m, 4H, 2H2NC¾CH2C2H4 of Lysine), 3.65(m, 2H, 2CH( H2)COOH of Lysine), 5.24(s, 1H, CH(COO")2), 5.36(s, 2H, CH,C6H5), 7.09 7.8 l(m, 9H, 2Ar) ( 6 ) 2-[l-(4-甲基-苄基) -IH-吲唑 -3-氧基]丙二酸 ·二钠盐 （ Y6 )
收率： 76%
IR(KBr, cm"1):2983(m), 1621(s), 1336(s), 1256(m),746(m)
1HNMR(500MHz, D20),5(ppm): 2.15(s,3H, C6H4C¾), 5.22(s, IH, CH(COO")2), 5.27(s, 2H, C¾C6H4CH3), 6.97~7.80(m, 8H, 2Ar)
( 7 ) 2-[l-(4-甲基-苄基) -IH-吲唑 -3-氧基]丙二酸 ·二钾盐 （ Y7 )
收率： 80%
IR(KBr, cm"1):2986(m), 1625(s), 1338(m), 1255(m),744(m)
1HNMR(500MHz, D20),5(ppm): 2.17(s,3H,C6H4CH3), 5.25(s, IH, CH(COO")2), 5.30(s, 2H, C¾C6H4CH3), 6.99~7.85(m, 8H, 2Ar)
( 8 ) 2-[l-(4-甲基-苄基) -IH-吲唑 -3-氧基]丙二酸 ·二铵盐 （ Y8 )
收率： 70%
IR(KBr, cm"1):3330(s),2983(m), 1600(s), 1331(m),746(m)
nHNMR(500MHz, D20),5(ppm): 2.13(s, 3H, C6H4C¾), 5.21(s, IH, CH(COO")2), 5.28(s, 2H, C¾C6H4CH3), 6.89~7.80(m, 8H, 2Ar)
( 9 ) 2-[l-(4-甲基-苄基) -IH-吲唑 -3-氧基]丙二酸 '二赖氨酸盐 （ Y9 )
收率： 88%
IR(KBr, cm"1):3432(s),2930(s), 1619(s), 1335(m),743(m)
1HNMR(500MHz, D20),5(ppm): 1.30-1.38 (m, 4H, 2H2NC2H4C¾CH2 of Lysine), 1.54~1.64(m, 4H, 2H2NC2H4CH2C¾ of Lysine), 1.74~1.81(m, 4H, 2H2NCH2C¾C2H4 of Lysine), 2.12(s, 3H, CH2C6H4C¾), 2.86~2.91(m, 4H, 2H2NC¾CH2C2H4 of Lysine), 3.61 ~ 3.65(m, 2H, 2CH( H2)COOH of Lysine), 5.20(s, 2H, C¾C6H5CH3), 5.28(s, IH, CH(COO")2), 6.92~7.76(m, 8H, 2Ar)
( 10 ) 2-[l-(3-氟-苄基) -IH-吲唑 -3-氧基]丙二酸 ·二钠盐 （ Y10 )
收率： 83%
IR(KBr, cm"1)： 2927(w), 1619(s), 1337(m), 739(m)
1HNMR(500MHz, D20),5(ppm): 5.22(s, IH, CH(COOH)2), 5.34(s, 2H, C¾C6H4F), 6.77~7.80(m, 8H, 2Ar)
( 11 ) 2-[l-(3-氟-苄基) -IH-吲唑 -3-氧基]丙二酸 ·二钾盐 ( Y11 )
收率： 80%
IR(KBr, cm"1) :2929(w), 1605(s), 1331 (m), 741(m) !HNMR OOMHz, D20),5(ppm): 5.22(s, 1H, CH(COOH)2), 5.30(s, 2H, C¾C6H4F), 6.75~7.80(m, 8H, 2Ar)
( 12 ) 2-[l-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -3-氧基]丙二酸 ·二铵盐 （ Yl2 )
收率： 75%
IR(KBr, cm"1): 3340 ( s ) ,2931(w), 1641(s), 1336(m), 743 (m)
1HNMR(500MHz, D20),5(ppm): 5.35(s, 1H, CH(COOH)2), 5.43(s, 2H, C¾C6H4F), 6.77~7.78(m, 8H, 2Ar)
( 13 ) 2-[l-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -3-氧基]丙二酸 ·二组氨酸盐 （ Y13 )
收率： 84%
IR(KBr, cm"1): 3154(s), 3012(m), 1600(s), 1331 (m), 1226(w), 741 (m)
1HNMR(500MHz, D20),5(ppm): 3.10~3.13(d, 4H, 2CH2 of Histidine), 3.83~3.87(m, 2H, 2CHNH2COOH of Histidine), 5.22(s, 1H, CH(COO")2), 5.26(s, 2H, C¾C6H4F), 6.71~7.73(m, 10H, 2Ar and 2H of 2 Imidazole of Histidine), 8.33(s, 2H, 2 Imidazole of Histidine)
( 14 ) 2-[l-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -3-氧基]丙二酸 ·二赖氨酸盐 （ Y14 )
收率： 85%
IR(KBr, cm"1): 3435(s),2931 (s), 1622(s), 1328(m),744(m)
1HNMR(500MHz, D20),5(ppm): 1.32~1.46(m, 4H, 2H2NC2H4C¾CH2 of Lysine), 1.55~1.66(m, 4H, 2H2NC2H4CH2C¾ of Lysine), 1.72~1.79(m, 4H, 2H2NCH2C¾C2H4 of Lysine), 2.89~2.93(m, 4H, 2H2NC¾CH2C2H4 of Lysine), 3.55~3.59(m, 2H, 2CH( H2)COOH of Lysine), 5.25(s, 1H, CH(COO")2), 5.35(s, 2H, C¾C6H4F), 6.80~7.87(m, 8H, 2Ar)
( 15 ) 2-[l-(3-氯-苄基) -1H-吲唑 -3-氧基]丙二酸 ·二钠盐 （ Y15 )
收率： 80%
IR(KBr, cm"1)： 2937(w), 1619(s), 1336(s), 744(m)
1HNMR(500MHz, D20),5(ppm): 5.22(s, 1H, CH(COOH)2), 5.26(s, 2H, C¾C6H4C1), 6.94~7.80(m, 8H, 2Ar)
( 16 ) 2-[l-(3-氯-苄基) -1H-吲唑 -3-氧基]丙二酸 ·二钾盐 （ Y16 )
收率： 78%
IR(KBr, cm"1):2940(w), 1605(s), 1337(s),746(m) !HNMR OOMHz, D20),5(ppm): 5.39(s, 1H, CH(COOH)2), 5.43(s, 2H, C¾C6H4C1), 7.08~7.95(m, 8H, 2Ar)
( 17 ) 2-[l-(3-氯-苄基) -1H-吲唑 -3-氧基]丙二酸 ·二铵盐 （ Y17 )
收率： 71%
IR(KBr, cm"1):3250(s),2942(m), 1641(s), 1322(m),746(m)
1HNMR(500MHz, D20),5(ppm): 5.23(s, 1H, CH(COOH)2), 5.33(s, 2H, C¾C6H4C1), 6.76~7.81(m, 8H, 2Ar)
( 18 ) 2-[l-(3-氯-苄基) -1H-吲唑 -3-氧基]丙二酸 ·二组氨酸盐 （ Y18 )
收率： 82%
IR(KBr, cm"1):3132(s),2932(m), 1640(s), 1326(m),742(m)
1HNMR(300MHz,D2O), 5(ppm)： 3.10 (m, 4H, 2CH2 of Histidine), 3.81~3.83(m, 2H, 2CHNH2COOH of Histidine), 5.16(s, 1H, CH(COO")2), 5.22(s, 2H, C¾C6H4C1), 6.86~7.69(m, 10H, 8H of 2Ar and 2H of 2 Imidazole of Histidine), 8.32(s, 2H, 2 Imidazole of Histidine)
( 19 ) 2-[l-(3-氯-苄基) -1H-吲唑 -3-氧基]丙二酸 ·二赖氨酸盐 （ Y19 )
收率： 91%
IR(KBr, cm"1):2934(m2), 1613(s)„1320(m), 1105(m),741(m4)
1HNMR(500MHz, D20),5(ppm): 1.26~1.34(m, 4H, 2H2NC2H4C¾CH2 of Lysine), 1.49~1.56(m, 4H, 2H2NC2H4CH2C¾ of Lysine), 1.72~1.74(m, 4H, 2H2NCH2C¾C2H4 of Lysine), 2.81~2.86(m, 4H, 2H2NC¾CH2C2H4 of Lysine), 3.52~3.62(m, 2H, 2CH( H2)COOH of Lysine), 5.13(s, 2H, CH2C6H4C1), 5.21(s, 1H, CH(COO )2), 6.88~7.76(m, 8H, 2Ar)
( 20 ) 2-[l-(4-氯-苄基) -1H-吲唑 -3-氧基]丙二酸 ·二钠盐 （ Y20 )
收率： 84%
IR(KBr, cm"1)： 2980(w), 1642(s), 1336(m), 739(m)
1HNMR(500MHz, D20),5(ppm): 5.16(s, 2H, C¾C6H4C1), 5.22(s, 1H, CH(COOH)2), 6.92~7.76(m, 8H, 2Ar)
( 21 ) 2-[l-(4-氯-苄基) -1H-吲唑 -3-氧基]丙二酸 ·二钾盐 （ Y21 )
收率： 82%
IR(KBr, cm"1): 2982(w), 1636(s), 1325(m),741(m) !HNMR OOMHz, D20),5(ppm): 5.18(s, 1H, CH(COOH)2), 5.24(s, 2H, C¾C6H4C1), 6.99~7.83(m, 8H, 2Ar)
( 22 ) 2-[l-(4-氯-苄基) -1H-吲唑 -3-氧基]丙二酸 ·二铵盐 （ Y22 )
收率： 78%
IR(KBr,cm-1): 3232(s),2985(w), 1612(s), 1323(m),743(m)
1HNMR(500MHz,D2O),5(ppm): 5.24(s, 1H, CH(COOH)2), 5.31(s, 2H, C¾C6H4C1), 7.08~7.96(m, 8H, 2Ar)
( 23 ) 2-[l-(4-氯-苄基) -1H-吲唑 -3-氧基]丙二酸 ·二组氨酸盐 （ Y23 )
收率： 94%
IR(KBr, cm"1)： 3162(m),2978(m), 1638(s), 1315(m),746(m)
1HNMR(500MHz, D20),5(ppm): 3.00-3.14 (m, 4H, 2CH2 of Histidine), 3.81~3.85(m, 2H, 2CHNH2COOH of Histidine), 5.19(s, 1H, CH(COO )2), 5.25(s, 2H, CH2C6H4C1), 6.93~7.71(m, 10H, 8H of 2Ar and 2H of 2 Imidazole of Histidine), 812(s, 2H, 2 Imidazole of Histidine)
( 24 ) 2-[l-(4-氯-苄基) -1H-吲唑 -3-氧基]丙二酸 ·二赖氨酸盐 （ Y24 )
收率： 93%
IR(KBr, cm-1) :2930(m), 1619(s), 1316(m), 1108(m),740(s)
1HNMR(500MHz, D20),5(ppm): 1.24~1.32(m, 4H, 2H2NC2H4C¾CH2 of Lysine), 1.48-1.58(m, 4H, 2H2NC2H4CH2C¾ of Lysine), 1.65~1.67(m, 4H, 2H2NCH2C¾C2H4 of Lysine), 2.80~2.85(m, 4H, 2H2NC¾CH2C2H4 of Lysine), 3.45-3.53(m, 2H, 2CH( H2)COOH of Lysine), 5.19(s, 1H, CH(COO )2), 5.21(s, 2H, CH2C6H4C1), 6.95~7.75(m, 8H, 2Ar) 典型化合物的活性
选择一些典型化合物进行了体外抗 ¾02致眼晶状体氧化损伤能力的研究。 具 体实验如下：
1. 眼睛晶状体培养
将大鼠、 家兔处死， 取出眼球用含 500u/mL青霉素生理盐水漂洗后， 仔细从后 路剖开眼球除去球壁盒和玻璃体， 剥离悬韧带， 取出晶状体， 用含 500u/mL青霉 素、 0.5mg/mL链霉素 PBS液漂洗 5min后， 实验前行解剖镜检查，确定晶状体无混浊 及其他异常后。 置于已装有 2mL DMEM/high glucose (北京赛默飞司尔生物化学制 品有限公司商品） 灭菌培养液（含青霉素 100u/mL、 链霉素 O. lmg/mL ) 的消毒 12 孔板中， 分别加入不同待筛选化合物在温度 37 °C , 湿度 95%, 5%C02培养箱中预 培养 lh后， 再在各孔中加入 2mL含 H202及 FeCl3 (每孔总浓度家兔的 H202为 2%, 大鼠的 H202为 0.5%, FeCl3均为 0.02% ) 的 DEME培养液， 每孔共含 4mL培 养液， 在同等条件下培养 24h。 试验分为下述几组， 分批试验， 每批设阴性对照组 和模型组。
A.阴性对照组： 不含 H202的 DMEM培养液。
B.模型组 (氧化损伤组)： 含 H202、 FeCl3的 DMEM培养液。
C.维生素 C组： 除模型组各成分外， 另加维生素 C (最终浓度为 lmmol/L ) 。
D.苄达赖氨酸 (BDL)组 （BDL 由浙江莎普爱思药业股份有限公司提供， 纯度
>98.5% ) ： 除模型组各成分外， 另加 BDL (最终浓度 0.5mmol/L ) 。
E.样品组： 除模型组各成分外， 另加入样品 （最终浓度 0.5mmol/L ) 。
2. 形态学观察
培养 24h后， 观察眼睛晶状体混浊情况， 在 12孔板下衬以白色底画有不同粗细 的黑色 +状背景拍照并计分， 分为 3个级别：
-为正常透明晶体；
+为轻度混浊 (, 1号 +字略有模糊,但是可见， 2号 +字清晰可见)； I度
+ +为中度混浊 (2号 +字略有模糊但是可见 ,3号 +字清晰可见)； II度
+ + +为整个晶体混浊, 3号 +字不能清晰可见)； III度
3. 结果
样品化合物抗 H202致体外家兔眼晶状体氧化损伤能力的研究结果见表 1 ; 样品 化合物抗 ¾02致体外大鼠眼晶状体氧化损伤能力的研究结果见表 2。
根据表 1,对 H202致体外家兔眼晶状体氧化损伤有抑制作用的化合物为 Y4和 Y10, 对 ¾02致体外家兔眼晶状体损伤抑制作用不明显为 Yl、 Υ2、 Υ5和 Υ19。
根据表 2,对 Η202致体外大鼠眼晶状体氧化损伤有抑制作用的化合物为 Yl、 Y4、 Y5、 Y14和 Y19, 对 Η202致体外大鼠眼晶状体氧化损伤抑制作用不明显为 Υ2 和 Υ10。
表 1 : 样品化合物抗 ¾02致体外家兔眼晶状体氧化损伤能力 观察结果 各度百分率％ 评价
― + ++ +++ 总数 + >++
( I )度 (IIJID度 A繊讎 I) 61 61 100
B (模型组） 26 31 22 79 33 67
C (VC组） 13 16 2 31 42 58
D (BDL组） 9 3 12 75 25 V
Yl 4 3 7 57 43
Y2 2 3 2 7 29 71
Y4 14 7 21 67 33 V
Y5 2 2 2 6 33 67
Y10 4 1 5 80 20 V
Y19 3 3 100 评价标准： 根据模型组大量试验， 将各组产生晶状体混浊各度的百分率和模型组产 生晶状体混浊各度的百分率比作为定义。 其中， 轻度好转 ( ： ++ (即 Π ΠΙ度） 的百分 率％应<67%, +( 1度） 的百分率％应>33%； 中度好转 (ΛΝ):++(Π ΠΙ度)的百分率％进 一步降低； 并出现 0(-)的百分率％; 明显好转 (W ):++(niii度)及 +( 1度)的百分率％ 消失， 晶状体基本透明。 表 2: 样品化合物抗 Η202致体外大鼠眼晶状体氧化损伤能力
Figure imgf000014_0001
评价标准： 根据模型组大量试验， 将各组产生晶状体混浊各度的百分率和模型组产 生晶状体混浊各度的百分率比作为定义。 其中， 轻度好转 ( ： ++ (即 Π ΠΙ度） 的百分 率％应<72%, +( 1度） 的百分率％应>20%； 中度好转 (Λ/Λ/):++(Π ΠΙ度)的百分率％进 一步降低； 并出现 0(-)的百分率％; 明显好转 (W ):++(niii度)及 +( 1度)的百分率％ 消失， 晶状体基本透明。

Claims

权 利 要 求 书 、 一类含有有机二羧酸基团的化合物， 该化合物筒略为 H2L, 其结构通式如下表 示： 其中 R为氢原子、 Cw烷基、 Cw烷氧基或卤原子。 、 根据权利要求 1 所定义的含有有机二羧酸基团化合物的二羧酸盐， 其特征是结 构式中的二羧酸基团与一价阳离子 M形成盐时， 该化合物筒略为 M2L, 其中， M代表 Na+、 K+或 H4+。 、 根据权利要求 1 所定义的含有有机二羧酸基团化合物的二羧酸盐， 其特征是结 构式中的二羧酸与氨基酸形成盐时， 该化合物筒略为： A2H2L， 其中， A代表氨 基酸， 所述氨基酸为赖氨酸或组氨酸， 所述赖氨酸为 L型赖氨酸、 D 型赖氨酸 或由 L型赖氨酸和 D型赖氨酸组成的外消旋体， 所述组氨酸为 L型组氨酸、 D 型组氨酸或由 L型组氨酸和 D型组氨酸组成的外消旋体。 、 根据权利要求 1所述含有有机二羧酸基团的化合物的制备方法， 应 卤原子， R' 为 Ci-4 ^¾基。 i、 根据权利要求 4所述含有有机二羧酸基团的化合物的制备方法， 其特征在于:
1.0摩尔份的 , 在 2.5摩尔份碳酸钾的存在下， 在
Figure imgf000016_0001
乙二醇二曱醚的溶剂中同 1.2摩尔份的 XCH(C02R')2回流反应得 ι,
中回流
水
Figure imgf000016_0002
X代表 Cl、 Br或 I原子， R为氢原子、 C1-3烷基、 C1-3烷氧基或卤原子， R'为
Ci-4 基。
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