JP5763664B2 - 有機ジカルボン酸、その塩およびそれらの調製方法 - Google Patents
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Description
本発明は、有機ジカルボン酸、その塩およびそれらの調製方法を提供し、ここでは、それら化合物は、白内障治療用の薬物として使用することができる。
本発明は、2−(1−ベンジル(または置換ベンジル)−1H−インダゾール−3−オキシル)マロン酸を設計および合成するものであり、この酸は、有機二価酸として使用すると、卑金属イオン、アンモニウムイオンまたはアミノ酸と反応して、新規な構造を有する一連の有機マロン酸塩が調製される。本目的は、ヒトの白内障を治療するために必要な弱毒性と、低刺激性と、優れた水溶性と、水晶体の有効な酸化防止活性とを満たすことである。本発明は、新規な構造を有する一群のジカルボン酸およびその塩を開示している。2−(1−ベンジル(または置換ベンジル)−1H−インダゾール−3−オキシル)マロン酸を有機ジカルボン酸として使用する際、これらの化合物の構造は、式(1)によって示すことができ、
M2L 式(2)
式中、Mは、一価のカチオン、例えば、Na+、K+、NH4+などを表す。
A2H2L 式(3)
式中、Aは、アミノ酸、例えば、リジン(L−リジン、D−リジン、およびL−リジンとD−リジンとからなるラセミ体を含む)、ヒスチジン(L−ヒスチジン、D−ヒスチジン、およびL−ヒスチジンとD−ヒスチジンとからなるラセミ体を含む)などを表す。
本発明は、1種の有機ジカルボン酸、その塩および調製方法を提供し、かつ、水晶体への酸化障害抵抗性を有する、いくつかの典型的な有機ジカルボン酸塩化合物の活性と、既存薬物より低い、眼に対する刺激性と、より良好な治癒力とを開示している。
本発明を下記の実施形態によってさらに説明するが、本発明は、これらの実施形態に制限されるものではない。
12g(0.090mol)の3−ヒドロキシル−インダゾール(J&K Scientific)、3.94g(0.098mol)の水酸化ナトリウムおよび90mLの水を、250mLの三口ビン中に加え、40℃で10分間撹拌し、次いで、0.090molの塩化ベンジル(または置換された塩化ベンジル)を滴下によりその中に加え、この混合物を70℃で2時間、固形物の析出を伴いながら反応させ、ろ過して、ろ過ケーキを水で洗浄し、最終的には、1−ベンジル(または置換ベンジル)−1H−インダゾール−3−アルコールが得られる。
収率:39%
IR (KBr, cm-1): 2981 (m), 1768 (s), 1748 (s), 1619 (m), 1235 (s), 744 (m)
EI-MS: 382 [M+]
1HNMR (500MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.29〜1.33 (t, 6H, CH2CH3), 4.29〜4.33 (dd, 4H, CH2CH3), 5.34 (s, 2H, CH2C6H5), 5.77 (s, 1H, CH(COOH)2), 7.08〜7.83 (m, 9H, 2Ar)
(2)2−[1−(4−メチル−ベンジル)−1H−インダゾール−3−オキシル]ジエチルマロン酸塩(S2−2)
収率:29%
IR (KBr, cm-1): 2985 (w), 1764 (s), 1743 (s), 1617 (m), 1225 (s), 749 (m)
EI-MS: 396 [M+]
1HNMR (500MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.28〜1.31 (t, 6H, CH2CH3), 2.40 (s, 3H, CH2C6H4CH3), 4.29〜4.33 (dd, 4H, CH2CH3), 5.36 (s, 2H, CH2C6H4CH3), 5.79 (s, 1H, CH(COOH)2), 7.02〜7.80 (m, 8H, 2Ar)
(3)2−[1−(3−フッ素−ベンジル)−1H−インダゾール−3−オキシル]ジエチルマロン酸塩(S2−3)
収率:56%
IR (KBr, cm-1): 2983 (w), 1767 (s), 1748 (s), 1618 (m), 1253 (s), 745 (m)
EI-MS: 400 [M+]
1HNMR (500MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.28〜1.33 (t, 6H, CH2CH3), 4.27〜4.34 (dd, 4H, CH2CH3), 5.33 (s, 2H, CH2C6H4F), 5.76 (s, 1H, CH(COOH)2), 6.80〜7.83 (m, 8H, 2Ar)
(4)2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−オキシル]ジエチルマロン酸塩(S2−4)
収率:51%
IR (KBr, cm-1): 2984 (m), 1735 (s), 1619 (w), 1247 (s), 747 (m)
ESI-MS: 439 [M+Na]+
1HNMR (500MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.28〜1.33 (t, 6H, CH2CH3), 4.31〜4.35 (dd, 4H, CH2CH3), 5.29 (s, 2H, CH2C6H4Cl), 5.76 (s, 1H, CH(COOH)2), 7.02〜7.83 (m, 8H, 2Ar)
(5)2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−オキシル]ジエチルマロン酸塩(S2−5)
収率:18%
IR (KBr, cm-1): 2982 (w), 1764 (s), 1740 (s), 1616 (w), 1222 (s), 746 (m)
ESI-MS: 439[M+Na]+
1HNMR (500MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.27〜1.34 (t, 6H, CH2CH3), 4.28〜4.32 (dd, 4H, CH2CH3), 5.29 (s, 2H, CH2C6H4Cl), 5.74 (s, 1H, CH(COOH)2), 7.04〜7.81 (m, 8H, 2Ar)
実施例1から得られたエステル(2.7mmol)を、それぞれ、水酸化カリウム(5.4mmol)0.3gの水溶液10ml中に加え、この混合物を加熱して2時間還流し、続いて、この混合物のpHを、1Mの塩酸によって2に調節し、沈殿した白色固形物をろ過して、少量の水で洗浄すると、乾燥後に下記の化合物を得ることができる。
収率:93%
融点:182〜186℃(分解)
IR (KBr, cm-1): 3033 (m), 2934 (m), 1741 (s), 1620 (m), 1257 (s), 746 (m), 711 (m)
ESI-MS: 325 [M-H]-
1HNMR (500MHz, D2O), δ (ppm): 5.30 (s, 2H, CH2C6H5), 5.36 (s, 1H, CH(COOH)2), 7.00〜7.73 (m, 9H, 2Ar);
(2)2−[1−(4−メチル−ベンジル)−1H−インダゾール−3−オキシル)マロン酸(H2L2)
収率:98%
融点:144〜146℃
IR (KBr, cm-1): 3023 (m), 2920 (m), 1755 (s), 1618 (m), 1255 (s), 744 (s), 727 (m)
ESI-MS: 379 [M+K]+
1HNMR (500MHz, D2O), δ (ppm): 2.16 (s, 3H, CH2C6H4CH3), 5.29 (s, 2H, CH2C6H4CH3), 5.46 (s, 1H, CH(COOH)2), 6.97〜7.75 (m, 8H, 2Ar);
(3)2−[1−(3−フッ素−ベンジル)−1H−インダゾール−3−オキシル]マロン酸(H2L3)
収率:96%
融点:138〜140℃
IR (KBr, cm-1): 3065 (m), 2925 (w), 1732 (s), 1618 (m), 1254 (s), 743 (s)
ESI-MS: 383 [M+K]+, 367 [M+Na]+, 345 [M+H]+
1HNMR (500MHz, D2O), δ (ppm): 5.41 (s, 2H, CH2C6H4F), 5.49 (s, 1H, CH(COOH)2), 6.82〜7.85 (m, 8H, 2Ar);
(4)2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−オキシル]マロン酸(H2L4)
収率:98%
融点:137〜139℃
IR (KBr, cm-1): 3063 (m), 2940 (m), 1749 (s), 1619 (m), 1247 (s), 745 (s), 725 (m)
ESI-MS: 399 [M+K]+, 361 [M+H]+
1HNMR (500MHz, D2O), δ (ppm): 5.40 (s, 2H, CH2C6H4Cl), 5.51(s, 1H, CH(COOH)2), 7.04〜7.85 (m, 8H, 2Ar);
(5)2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−オキシル]マロン酸(H2L5)
収率:88%
融点:114〜116℃
ESI-MS: 399 [M+K]+, 361 [M+H]+
IR (KBr, cm-1): 3064 (m), 2921 (m), 1747 (s), 1619 (m), 1251 (s), 740 (s)
1HNMR (500MHz, D2O), δ (ppm): 5.32 (s, 2H, CH2C6H4Cl), 5.46 (s, 1H, CH(COOH)2), 7.01〜7.78 (m, 8H, 2Ar)
実施例2から得られた2.0mmolの酸を、それぞれ、5mLの水に加え、5分間撹拌し、アルカリ4.0mmolまたはアミノ酸4.0mmolの水溶液5mLを滴下により加え、続いて、この混合物を室温で4時間撹拌し、減圧下で濃縮して水を除去し、次いで、オイル状物質が得られ、その後、20mLの無水アルコールを加え、この混合物を、固形物が沈殿した後にろ過して、ろ過ケーキを2mLの無水アルコールによって洗浄し、次いで、真空乾燥を施すと、最終的には、下記の生成物を得ることができる。
収率:75%
IR (KBr, cm-1): 2983 (w), 1643 (s), 1334 (m), 741 (m), 723 (m)
1HNMR (500MHz, D2O), δ (ppm): 5.21 (s, 1H, CH(COO-)2), 5.33 (s, 2H, CH2C6H5), 7.03〜7.79 (m, 9H, 2Ar)
(2)2−(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−オキシル)マロン酸二カリウム塩(Y2)
収率:86%
IR (KBr, cm-1): 2978 (w), 1639 (s), 1328 (m), 740 (m), 721 (m)
1HNMR (500MHz, D2O), δ (ppm): 5.23 (s, 1H, CH(COO-)2), 5.35 (s, 2H, CH2C6H5), 6.97〜7.78 (m, 9H, 2Ar)
(3)2−(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−オキシル)マロン酸二アンモニウム塩(Y3)
収率:75%
IR (KBr, cm-1): 3197 (s), 1593 (s), 1326 (s), 1105 (m), 771 (s), 746 (m)
1HNMR (500MHz, D2O), δ (ppm): 5.22 (s, 1H, CH(COO-)2), 5.34 (s, 2H, CH2C6H5), 7.03〜7.81(m, 9H, 2Ar)
(4)2−(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−オキシル)マロン酸二ヒスチジン塩(Y4)
収率:92%
IR (KBr, cm-1): 3128 (m), 3026 (m), 1618 (s), 1329 (m), 1259 (w), 744 (m)
1HNMR (500MHz, D2O), δ (ppm): 3.10〜3.24 (m, 4H, ヒスチジンの2CH2), 3.89〜3.94 (m, 2H, ヒスチジンの2CHNH2COOH), 5.28 (s, 1H, CH(COO-)2), 5.34 (s, 2H, CH2C6H5), 7.05〜7.80 (m, 11H, 2Arの9H, および2イミダゾールの2H), 8.27 (s, 2H, 2イミダゾールの2H)
(5)2−(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−オキシル)マロン酸二リシン塩(Y5)
収率:86%
IR (KBr, cm-1): 3031 (s), 2941 (s), 1615 (s), 1325 (m), 741 (m)
1HNMR (500MHz, D2O), δ (ppm): 1.30〜1.43 (m, 4H, リシンの2H2NC2H4CH2CH2), 1.60〜1.63 (m, 4H, リシンの2H2NC2H4CH2CH2), 1.78〜1.82 (m, 4H, リシンの2H2NCH2CH2C2H4), 2.90〜2.93 (m, 4H, リシンの2H2NCH2CH2C2H4), 3.65 (m, 2H, リシンの2CH(NH2)COOH), 5.24 (s, 1H, CH(COO-)2), 5.36 (s, 2H, CH2C6H5), 7.09〜7.81 (m, 9H, 2Ar)
(6)2−[1−(4−メチル−ベンジル)−1H−インダゾール−3−オキシル)マロン酸二ナトリウム塩(Y6)
収率:76%
IR (KBr, cm-1): 2983 (m), 1621 (s), 1336 (s), 1256 (m), 746 (m)
1HNMR (500MHz, D2O), δ (ppm): 2.15 (s,3H, C6H4CH3), 5.22 (s, 1H, CH(COO-)2), 5.27 (s, 2H, CH2C6H4CH3), 6.97〜7.80 (m, 8H, 2Ar)
(7)2−[1−(4−メチル−ベンジル)−1H−インダゾール−3−オキシル)マロン酸二カリウム塩(Y7)
収率:80%
IR (KBr, cm-1): 2986 (m), 1625 (s), 1338 (m), 1255 (m), 744 (m)
1HNMR (500MHz, D2O), δ (ppm): 2.17 (s, 3H, C6H4CH3), 5.25 (s, 1H, CH(COO-)2), 5.30 (s, 2H, CH2C6H4CH3), 6.99〜7.85 (m, 8H, 2Ar)
(8)2−[1−(4−メチル−ベンジル)−1H−インダゾール−3−オキシル)マロン酸二アンモニウム塩(Y8)
収率:70%
IR (KBr, cm-1): 3330 (s), 2983 (m), 1600 (s), 1331 (m), 746 (m)
11HNMR (500MHz, D2O), δ (ppm): 2.13 (s, 3H, C6H4CH3), 5.21 (s, 1H, CH(COO-)2), 5.28 (s, 2H, CH2C6H4CH3), 6.89〜7.80 (m, 8H, 2Ar)
(9)2−[1−(4−メチル−ベンジル)−1H−インダゾール−3−オキシル)マロン酸二リシン塩(Y9)
収率:88%
IR (KBr, cm-1): 3432 (s), 2930 (s), 1619 (s), 1335 (m), 743 (m)
1HNMR (500MHz, D2O), δ (ppm): 1.30〜1.38 (m, 4H, リシンの2H2NC2H4CH2CH2), 1.54〜1.64 (m, 4H, リシンの2H2NC2H4CH2CH2), 1.74〜1.81 (m, 4H, リシンの2H2NCH2CH2C2H4), 2.12 (s, 3H, CH2C6H4CH3), 2.86〜2.91 (m, 4H, リシンの2H2NCH2CH2C2H4), 3.61〜3.65 (m, 2H, リシンの2CH(NH2)COOH), 5.20 (s, 2H, CH2C6H5CH3), 5.28 (s, 1H, CH (COO-)2), 6.92〜7.76 (m, 8H, 2Ar)
(10)2−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−オキシル)マロン酸二ナトリウム塩(Y10)
収率:83%
IR (KBr, cm-1): 2927 (w), 1619 (s), 1337 (m), 739 (m)
1HNMR (500MHz, D2O), δ (ppm): 5.22 (s, 1H, CH (COOH)2), 5.34 (s, 2H, CH2C6H4F), 6.77〜7.80 (m, 8H, 2Ar)
(11)2−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−オキシル)マロン酸二カリウム塩(Y11)
収率:80%
IR (KBr, cm-1): 2929 (w), 1605 (s), 1331 (m), 741 (m)
1HNMR (500MHz, D2O), δ (ppm): 5.22 (s, 1H, CH (COOH)2), 5.30 (s, 2H, CH2C6H4F), 6.75〜7.80 (m, 8H, 2Ar)
(12)2−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−オキシル)マロン酸二アンモニウム塩(Y12)
収率:75%
IR (KBr, cm-1): 3340 (s), 2931 (w), 1641 (s), 1336 (m), 743 (m)
1HNMR (500MHz, D2O), δ (ppm): 5.35 (s, 1H, CH(COOH)2), 5.43 (s, 2H, CH2C6H4F), 6.77〜7.78 (m, 8H, 2Ar)
(13)2−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−オキシル)マロン酸二ヒスチジン塩(Y13)
収率:84%
IR (KBr, cm-1): 3154 (s), 3012 (m), 1600 (s), 1331 (m), 1226 (w), 741 (m)
1HNMR(500MHz, D2O), δ (ppm): 3.10〜3.13 (d, 4H, ヒスチジンの2CH2), 3.83〜3.87 (m, 2H, Histidineの2CHNH2COOH), 5.22 (s, 1H, CH(COO-)2), 5.26 (s, 2H, CH2C6H4F), 6.71〜7.73 (m, 10H, 2Arおよびヒスチジンの2イミダゾールの2H), 8.33 (s, 2H, ヒスチジンの2イミダゾール)
(14)2−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−オキシル)マロン酸二リシン塩(Y14)
収率:85%
IR (KBr, cm-1): 3435 (s), 2931 (s), 1622 (s), 1328 (m), 744 (m)
1HNMR (500MHz, D2O), δ (ppm): 1.32〜1.46 (m, 4H, リシンの2H2NC2H4CH2CH2), 1.55〜1.66 (m, 4H, リシンの2H2NC2H4CH2CH2), 1.72〜1.79 (m, 4H, リシンの2H2NCH2CH2C2H4), 2.89〜2.93 (m, 4H, リシンの2H2NCH2CH2C2H4), 3.55〜3.59 (m, 2H, リシンの2CH(NH2)COOH), 5.25 (s, 1H, CH(COO-)2), 5.35 (s, 2H, CH2C6H4F), 6.80〜7.87 (m, 8H, 2Ar)
(15)2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−オキシル]マロン酸二ナトリウム塩(Y15)
収率:80%
IR (KBr, cm-1): 2937 (w), 1619 (s), 1336 (s), 744 (m)
1HNMR (500MHz, D2O), δ (ppm): 5.22 (s, 1H, CH(COOH)2), 5.26 (s, 2H, CH2C6H4Cl), 6.94〜7.80 (m, 8H, 2Ar)
(16)2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−オキシル]マロン酸二カリウム塩(Y16)
収率:78%
IR (KBr, cm-1): 2940 (w), 1605 (s), 1337 (s), 746 (m)
1HNMR (500MHz, D2O), δ (ppm): 5.39 (s, 1H, CH (COOH)2), 5.43 (s, 2H, CH2C6H4Cl), 7.08〜7.95 (m, 8H, 2Ar)
(17)2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−オキシル]マロン酸二アンモニウム塩(Y17)
収率:71%
IR (KBr, cm-1) : 3250 (s), 2942 (m), 1641 (s), 1322 (m), 746 (m)
1HNMR (500MHz, D2O), δ (ppm): 5.23 (s, 1H, CH (COOH)2), 5.33 (s, 2H, CH2C6H4Cl), 6.76〜7.81 (m, 8H, 2Ar)
(18)2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−オキシル]マロン酸二ヒスチジン塩(Y18)
収率:82%
IR (KBr, cm-1) : 3132 (s), 2932 (m), 1640 (s), 1326 (m), 742 (m)
1HNMR (300MHz, D2O), δ (ppm): 3.10 (m, 4H, ヒスチジンの2CH2), 3.81〜3.83 (m, 2H, ヒスチジンの2CHNH2COOH), 5.16 (s, 1H, CH(COO-)2), 5.22 (s, 2H, CH2C6H4Cl), 6.86〜7.69 (m, 10H, 2Ar の8Hおよびヒスチジンの2イミダゾールの2H), 8.32 (s, 2H, ヒスチジンの2イミダゾール)
(19)2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−オキシル]マロン酸二リシン塩(Y19)
収率:91%
IR (KBr, cm-1): 2934 (m2), 1613 (s),, 1320 (m), 1105 (m), 741 (m4)
1HNMR (500MHz, D2O), δ (ppm): 1.26〜1.34 (m, 4H, リシンの2H2NC2H4CH2CH2), 1.49〜1.56 (m, 4H, リシンの2H2NC2H4CH2CH2), 1.72〜1.74 (m, 4H, リシンの2H2NCH2CH2C2H4), 2.81〜2.86 (m, 4H, リシンの2H2NCH2CH2C2H4), 3.52〜3.62 (m, 2H, リシンの2CH(NH2)COOH), 5.13 (s, 2H, CH2C6H4Cl), 5.21 (s, 1H, CH(COO-)2), 6.88〜7.76 (m, 8H, 2Ar)
(20)2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−オキシル]マロン酸二ナトリウム塩(Y20)
収率:84%
IR (KBr, cm-1): 2980 (w), 1642 (s), 1336 (m), 739 (m)
1HNMR (500MHz, D2O), δ (ppm): 5.16 (s, 2H, CH2C6H4Cl), 5.22 (s, 1H, CH(COOH)2), 6.92〜7.76 (m, 8H, 2Ar)
(21)2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−オキシル]マロン酸二カリウム塩(Y21)
収率:82%
IR (KBr, cm-1): 2982 (w), 1636 (s), 1325 (m), 741 (m)
1HNMR (500MHz, D2O), δ (ppm): 5.18 (s, 1H, CH(COOH)2), 5.24 (s, 2H, CH2C6H4Cl), 6.99〜7.83 (m, 8H, 2Ar)
(22)2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−オキシル]マロン酸二アンモニウム塩(Y22)
収率:78%
IR (KBr, cm-1): 3232 (s), 2985 (w), 1612 (s), 1323 (m), 743 (m)
1HNMR (500MHz, D2O), δ (ppm): 5.24 (s, 1H, CH(COOH)2), 5.31 (s, 2H, CH2C6H4Cl), 7.08〜7.96 (m, 8H, 2Ar)
(23)2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−オキシル]マロン酸二ヒスチジン塩(Y23)
収率:94%
IR (KBr, cm-1): 3162 (m), 2978 (m), 1638 (s), 1315 (m), 746 (m)
1HNMR (500MHz, D2O), δ (ppm): 3.00〜3.14 (m, 4H, ヒスチジンの2CH2), 3.81〜3.85 (m, 2H, ヒスチジンの2CHNH2COOH), 5.19 (s, 1H, CH(COO-)2), 5.25 (s, 2H, CH2C6H4Cl), 6.93〜7.71 (m, 10H, 2Arの8Hおよびヒスチジンの2イミダゾールの2H), 812 (s, 2H, ヒスチジンの2イミダゾール)
(24)2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−オキシル]マロン酸二リシン塩(Y24)
収率:93%
IR (KBr, cm-1): 2930 (m), 1619 (s), 1316 (m), 1108 (m), 740 (s)
1HNMR (500MHz, D2O), δ (ppm): 1.24〜1.32 (m, 4H, リシンの2H2NC2H4CH2CH2), 1.48〜1.58 (m, 4H, リシンの2H2NC2H4CH2CH2), 1.65〜1.67 (m, 4H, リシンの2H2NCH2CH2C2H4), 2.80〜2.85 (m, 4H, リシンの2H2NCH2CH2C2H4), 3.45〜3.53 (m, 2H, リシンの2CH(NH2)COOH), 5.19 (s, 1H, CH(COO-)2), 5.21 (s, 2H, CH2C6H4Cl), 6.95〜7.75 (m, 8H, 2Ar)
水晶体に対してH2O2が引き起こす酸化障害にin vitroで抵抗する能力について調査するために、いくつかの典型的な化合物を選択する。この実験については以下に説明する。
ラットおよびウサギを屠殺し、それらの眼球を取り出して、500u/mLのペニシリンを含有する食塩水で洗浄し、眼球をその後部から分割して眼球壁および硝子体を取り除き、提靱帯を取り去り、水晶体を取り出して、500u/mLのペニシリンと0.5mg/mLのストレプトマイシンとを含有するPBS溶液によって5分間洗浄する。実験前には、解剖鏡(anatomical lens)を用いて調べることにより、上記水晶体中に混濁化または他の異常状態がないことを確認し、次いで、上記水晶体を、2mLのDMEM/高グルコース(Beijing Thermo Fisher Scientific Biochemical Product Co.,Ltd.の製品)無菌培養液(これは、100u/mLのペニシリンおよび0.1mg/mLのストレプトマイシンを含有する)を含有する滅菌済み12ウェルプレート内に入れ、スクリーニングのために様々な化合物を加え、温度37℃、湿度95%およびCO25%のインキュベーター中で1時間前培養し、続いて、H2O2とFeCl3とを含有する2mLのDEME培養液を加え(すなわち、各ウェル中に合計4mLの培養液)(各ウェル中のH2O2の合計濃度は、ウサギに対しては2%、ラットに対しては5%であり、FeCl3の濃度はすべて0.02%である)、同一条件下で24時間培養する。これらの実験は、以下のように数群に分け、バッチで実施し、各バッチには、陰性対照群とモデル群とが備わる。
B.モデル群(酸化障害群):H2O2およびFeCl3を含有するDMEM培養液。
C.ビタミンC群:モデル群の成分に加えて、ビタミンCをさらに含有する(最終的な濃度は1mmol/L)。
D.ベンダザックリジン(BDL)群(BDLは、Zhejiang Shapuaisi Pharmaceutical Co.Ltd.によって提供され、その純度は98.5%を超えている):モデル群の成分に加えて、BDL(最終的な濃度は0.5mmol/Lである)をさらに含有する。
E.検体群:モデル群の成分に加えて、検体(最終的な濃度は0.5mmol/Lである)をさらに含有する。
24時間の培養後、眼水晶体の混濁化の程度を観察し、12ウェルプレート下の白色下地上に太さの異なる黒色の「+」を有する背景のもとで、写真を撮り、採点して3つの異なるグレードに分ける。
−は、正常で透明な水晶体を示す。
+は、軽度の混濁度(第1の「+」は、わずかに不明瞭であるが依然として明確に視認可能であり、第2の「+」は判然としている)を示し、等級Iである。
++は、中程度の混濁度(第2の「+」は、わずかに不明瞭であるが依然として明確に視認可能であり、第3の「+」は判然としている)を示し、等級IIである。
+++は、水晶体が完全に混濁化している(第3の「+」が明確に視認できない)ことを示し、等級IIIである。
in vitroでのウサギの眼水晶体に対してH2O2が引き起こす酸化障害に抵抗する検体化合物の能力についての結果は、表1に示しており、in vitroでのラットの眼水晶体に対してH202によって引き起こされる酸化障害に抵抗する検体化合物の能力についての結果は、表2に示している。
モデル群に対する大量の実験によれば、上記群中の水晶体混濁化の異なる等級のパーセントと、上記モデル群中の水晶体混濁化の異なる等級のパーセントとの比率を定義として利用し、ここでは、わずかな改善(ν)に関しては、++(等級II、III)のパーセントは67%未満にすべきであり、かつ、+(等級I)のパーセントは33%を超えているべきであり、中程度の改善(νν)に関しては、++(等級II、III)のパーセントはさらに低下し、かつ、0(−)のパーセントが出現し、顕著な改善(ννν)に関しては、++(等級II、III)および+(等級I)のパーセントが消え、水晶体は、ほぼ透明である。
モデル群に対する膨大な実験によれば、上記群中の水晶体濁度の異なる等級のパーセントと、上記モデル群中の水晶体濁度の異なる等級のパーセントとの比率を定義として利用し、ここでは、わずかな改善(ν)に関しては、++(等級II III)のパーセントは、72%未満にすべきであり、かつ、+(等級I)のパーセントは、20%を超えているべきであり、中程度の改善(νν)に関しては、++(等級II III)のパーセントは、さらに低下し、かつ、0(−)のパーセントが出現し、顕著な改善(ννν)に関しては、++(等級II III)および+(等級I)のパーセントが消え、水晶体は、ほぼ透明である。
Claims (5)
- 請求項1に記載の有機ジカルボン酸基を含有する化合物のジカルボン酸塩であって、前記ジカルボン酸塩は、前記構造式中の前記ジカルボン酸基と一価のカチオンMとの反応を経て形成され、式中、Mは、Na+、K+またはNH4 +を表す
ことを特徴とするジカルボン酸塩。 - 請求項1に記載の有機ジカルボン酸基を含有する化合物のジカルボン酸塩であって、前記ジカルボン酸塩は、前記構造式中の前記ジカルボン酸基とアミノ酸との反応を経て形成され、式中、Aは、アミノ酸を表し、前記アミノ酸は、リジンまたはヒスチジンであり、前記リジンは、L−リジン、D−リジン、またはL−リジンとD−リジンとからなるラセミ体であり、前記ヒスチジンは、L−ヒスチジン、D−ヒスチジン、またはL−ヒスチジンとD−ヒスチジンとからなるラセミ体である
ことを特徴とするジカルボン酸塩。
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