JP6913698B2 - ウリジン二リン酸誘導体、プロドラッグ、組成物およびそれらの使用 - Google Patents

ウリジン二リン酸誘導体、プロドラッグ、組成物およびそれらの使用 Download PDF

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Description

関連出願
この出願は、２０１２年９月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／７０７，５６８号および２０１３年３月１３日に出願された同第６１／７８０，１７１号の利益およびそれらからの優先権を主張する。上記の出願の各々は、その全体が参考として本明細書に援用される。
発明の分野
本開示は、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）および外傷性ＣＮＳ損傷、疼痛、ダウン症候群（ＤＳ）、緑内障および炎症症状を含むニューロン障害を処置するための、化合物、その塩およびプロドラッグ、組成物および方法に関する。
発明の背景
Ｐ２Ｙ受容体はＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、例えば、アデニンおよびピリミジンヌクレオチドを含む天然に存在する細胞外ヌクレオチドによって選択的に活性化される。Ｐ２Ｙ受容体のクラスタは２つある：Ｐ２Ｙ１，２，４，６，１１サブタイプを含むＧｑ共役Ｐ２Ｙ１様受容体；および、Ｐ２Ｙ１２，１３，１４サブタイプを含むＧｉ共役Ｐ２Ｙ１２様受容体。ピリミジンヌクレオチドによって活性化され得る４つのＰ２Ｙ受容体（すなわち、Ｐ２Ｙ２，４，６，１４サブタイプ）のうち、Ｐ２Ｙ２およびＰ２Ｙ４サブタイプはウリジン三リン酸（ＵＴＰ）によって活性化され、Ｐ２Ｙ６はウリジン二リン酸（ＵＤＰ）によって活性化されＰ２Ｙ１４受容体はＵＤＰまたはＵＤＰ−グルコースによって活性化される。
Ｐ２Ｙ６受容体は、例えば、神経変性、骨粗鬆症、骨格筋における虚血効果、および糖尿病を含む多数の障害に関係している。Ｐ２Ｙ６受容体のアゴニストは、星状細胞腫細胞において腫瘍壊死因子αによって誘発されるアポトーシスに拮抗し、虚血性後肢骨格筋のモデルにおいて保護を誘導すると報告されている。Ｐ２Ｙ６受容体はまた、その内因性アゴニストＵＤＰによって活性化されると、小膠細胞のファゴサイトーシスにおいて役割を果たすと報告された。非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；Ｍａｍｅｄｏｖａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．２００８，５８，２３２−２３９；Ｋｏｒｃｏｋら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，５８，２３２−２３９；およびＫｏｉｚｕｍｉら、Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４４６，１０９１−１０９５を参照されたい。これらの報告は、Ｐ２Ｙ６受容体のリガンドが、Ｐ２Ｙ６受容体関連症状の新たな処置についての研究において関心対象であることを示唆している。
Ｍａｌｍｓｊｏら、ＢＭＣ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００３）３，４ Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１０）７９，１３１７〜１３３２ Ｋｉｍら、Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００３）２３，４０１〜４１８
したがって、神経変性、外傷性脳損傷および疼痛を含むＰ２Ｙ６受容体によって媒介される障害を処置するための治療調製物に有用なＰ２Ｙ６受容体活性の新たなリガンド（例えば、アゴニスト）の必要性がある。
本開示は、式ＩおよびＩＩ：
Figure 0006913698
（式中、可変要素は、本明細書において定義されるとおりである）の化合物、それに加えてプロドラッグおよびその薬学的に受容可能な塩を提供することによって、前述の必要性に対処する。ある特定の実施形態では、これらの化合物、塩およびプロドラッグは、Ｐ２Ｙ６受容体の選択的リガンドである。ある特定の他の実施形態では、本明細書において記載される化合物、塩およびプロドラッグは、例えば、Ｐ２Ｙ６受容体活性を調節（例えば、刺激）することができ、例えば、この場合、本明細書において記載される化合物、塩およびプロドラッグは、Ｐ２Ｙ６受容体のアゴニストである。式Ｉ（Ｉ−Ａを含む）およびＩＩの化合物ならびにそれらの塩およびプロドラッグは、本明細書において記載される症状を処置するのに使用することができる。
本開示はまた、上記化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩を含む組成物を提供する。本開示はまた、本明細書において記載される症状の１つ以上を処置するための医薬品の製造における、本明細書において開示される化合物、塩またはプロドラッグの使用を含む。
本開示の別の態様では、本明細書において開示されるすべての式の化合物、本明細書において開示される個々の化合物のすべて、ならびにそれらのプロドラッグおよび塩のすべてを含む本開示のアゴニストを使用して、Ｐ２Ｙ６受容体活性を研究するための方法が提供される。例えば、培養液中の細胞を、本明細書において提供される化合物、塩およびプロドラッグの１つ以上と接触させることができ、Ｐ２Ｙ６受容体活性および細胞機能に対するそれらの影響を評価することができる。このような研究は、様々な細胞型に対するＰ２Ｙ６受容体活性ならびにその細胞性の影響および生化学的影響を評価するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ研究ツールとしての本開示のアゴニストの使用を評価するのに有用である。
本開示の別の態様では、本明細書において記載される化合物、プロドラッグ（ｐｒｏｄｕｇｓ）または塩の１つ以上を使用することによって、Ｐ２Ｙ６受容体活性を調節する方法が提供される。例えば、本発明は、治療有効量の本明細書において記載される化合物、プロドラッグまたは塩の１つ以上を、Ｐ２Ｙ６受容体活性の調節を必要とする患者に投与することによって、前記患者におけるＰ２Ｙ６受容体活性を調節する方法を提供する。同様に、本発明は、治療有効量の本明細書において記載される化合物、プロドラッグまたは塩の１つ以上を、Ｐ２Ｙ６受容体活性の調節を必要とする患者に医薬組成物で投与することによって、前記患者におけるＰ２Ｙ６受容体活性を調節する方法を提供する。
本開示の別の態様では、本明細書において記載される化合物、塩またはプロドラッグを使用して、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）および外傷性ＣＮＳ損傷、疼痛、ダウン症候群（ＤＳ）および緑内障を含むニューロン障害の処置を必要とするかまたはこれらのリスクを有する被験体における神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）および外傷性ＣＮＳ損傷、疼痛、ダウン症候群（ＤＳ）および緑内障を含むニューロン障害を処置するための方法が提供される。
別の態様では、本開示は、プラーク断面積を減少させるため、認知機能を改善するため、認知障害を軽減もしくは遅延するため、記憶を改善もしくは回復するため、シナプス可塑性を増強するため、または海馬長期増強を改善するための方法であって、これらを必要とするかまたはこれらのリスクを有する被験体にＰ２Ｙ６受容体アゴニストを投与することによる方法を提供する。βアミロイドクリアランスを増強する方法も提供される。それを必要とする被験体には、アルツハイマー病を有する被験体（アルツハイマー病を有すると疑われる被験体を含む）が含まれる。それを必要とするさらなる被験体は、ダウン症候群を有する被験体であり、Ｐ２Ｙ６受容体アゴニストの投与は、例えば、認知機能の改善、認知障害の軽減、記憶の改善もしくは回復、海馬長期増強の改善、シナプス可塑性の増強、またはβアミロイドクリアランスの増強によってダウン症候群を処置するのに使用される。それを必要とするさらなる被験体は、パーキンソン病を有する被験体である。例示的なＰ２Ｙ６受容体アゴニストは、本明細書において開示される。
別の態様では、本開示は、Ｐ２Ｙ６受容体アゴニストを、細胞外αシヌクレインの排除もしくは別の方法による減少、αシヌクレインの細胞内蓄積の減少および／またはレビー小体の形成の減少もしくは予防を必要とする被験体に投与することによって、前記被験体における細胞外αシヌクレインを排除もしくは別の方法によって減少させるための、αシヌクレインの細胞内蓄積を減少させるための、および／またはレビー小体の形成を減少もしくは予防するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、それを必要とする前記被験体はパーキンソン病を有する被験体であり、本開示のＰ２Ｙ６受容体アゴニストの投与は、例えば、パーキンソン病に関連するさらなる運動障害を改善もしくは予防することによって、ならびに／または記憶障害および他の神経変性症候を改善もしくは予防することによって、パーキンソン病を処置する方法を提供する。理論に縛られるものではないが、Ｐ２Ｙ６受容体アゴニストによって促進され得る細胞外αシヌクレインのファゴサイトーシスは、αシヌクレインの細胞外および細胞内蓄積ならびにレビー小体の形成およびその結果として生じる神経変性を減少させる。
別の態様では、本開示は、有効量の本明細書において開示される化合物、塩またはプロドラッグの１つ以上を、緑内障の処置を必要とする被験体に投与することによって、緑内障を処置するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、有効量の化合物、塩またはプロドラッグの１つ以上の投与は、それを必要とする前記被験体における眼圧を低下させることができる。
別の態様では、本開示は、炎症症状の処置を必要とする被験体における炎症症状を処置するための方法であって、有効量の本開示の化合物、塩またはプロドラッグの１つ以上を前記被験体に投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、炎症症状を有する被験体などの被験体の１つ以上のサイトカインの血漿濃度を減少させるための方法を提供する。適切なサイトカインは、本明細書において記載されている。いずれの場合も、本開示は、処置され得る炎症症状の多数の例を提供する（例えば、それを必要とする前記被験体は、本明細書において記載される炎症症状を有する）。ある特定の実施形態では、前記被験体は、有効量の本開示の化合物、塩またはプロドラッグを投与される。ある特定の実施形態では、炎症症状はアルツハイマー病ではなく、ならびに／または処置される被験体はアルツハイマー病を有さず、および／もしくはアルツハイマー病と診断されたことがなく、および／もしくはアルツハイマー病を有すると疑われていない。
ある特定の実施形態では、本開示は、本開示の化合物、塩またはプロドラッグを投与することによって、ＩＬ−１２の上昇および／またはＩＬ−１２活性の増加を全体的または部分的に特徴とする炎症症状を処置する方法を提供する。例示的な症状は、本明細書において記載されている。同様に、本開示は、ＩＬ−４、ＩＬ−１０またはＩＬ−１２の１つ以上のレベルの上昇を全体的または部分的に特徴とする炎症症状を処置する方法を提供する。これらのサイトカインのいずれか１つ以上の血漿濃度を減少させる方法も提供される。
ある特定の実施形態では、本開示は、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アテローム性動脈硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群または多発性硬化症の１つ以上を処置するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、１つ以上の症候の発症前に、および／または標準治療処置が通常開始される衰弱レベルに至る前に処置を開始することによって、例えば、本明細書において記載される症状を発症するリスクを有する被験体における前記症状のいずれかを処置するための方法を提供する。このような予防的な実施形態では、本開示は、ある特定の実施形態では、処置が症候の発症を遅延させ、および／またはさらなる衰弱を遅延させ、および／または症候の重症度を軽減することを意図する。
本開示は、本明細書において記載される態様および／または実施形態のいずれかの組み合わせを意図する。例えば、本明細書において記載される化合物のいずれか、例えば本明細書において記載されるＰ２Ｙ６調節化合物（例えば、Ｐ２Ｙ６受容体活性を調節する化合物）のいずれかは、例えば、本明細書において記載される症状のいずれかの処置を必要とする被験体に有効量を投与することによって、本明細書において記載される症状のいずれかの処置に使用することができる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
炎症症状の処置を必要とする被験体における炎症症状を処置するための方法であって、治療有効量の
（ａ）式Ｉ：
Figure 0006913698
の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩であって、式中、
Ａは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員芳香族環または非芳香族環であり、ここで、前記芳香族環または前記非芳香族環は、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙは、結合であるか、または独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）、および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ７で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基より選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され、好ましくは、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、-ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ
５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、
−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５より選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；かつ
出現するＲ８はそれぞれ、
Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される、
化合物またはそのプロドラッグもしくは塩、あるいは
（ｂ）式ＩＩ：
Figure 0006913698
（式中、
Ａは、
少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基またはハロゲンで置換されているフェニル基；
ナフタレン基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環から選択され；
ここで、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙ１は、少なくとも１個のオキソで置換され、さらに独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；好ましくは、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を該被験体に投与することを含む、方法。（項目２）
前記炎症症状が、炎症皮膚症状、自己免疫症状、リウマチ症状、炎症腸症状、炎症関節症状、眼の炎症症状、肺の炎症症状、腎臓の炎症症状、アレルギー反応によって引き起こされる炎症症状、および感染性病原体によって引き起こされる炎症症状のいずれかから選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記炎症症状が、前記被験体におけるインターロイキンレベルの上昇によって全体的にまたは部分的に媒介される、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記被験体における組織または体液中の１つ以上のインターロイキンのレベルを減少させることを含む、項目１〜３のいずれかに記載の方法。
（項目５）
前記炎症症状が神経症状でも神経変性症状でもない、項目１〜４のいずれかに記載の方法。
（項目６）
炎症症状を有する被験体におけるサイトカインの血漿濃度を減少させるための方法であって、治療有効量の
（ａ）式Ｉ：
Figure 0006913698
（式中、Ａは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環であり、ここで、該芳香族環または非芳香族環は、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙは、結合であるか、または独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ７で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；好ましくは、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；Ｒ６は、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩；あるいは
（ｂ）式ＩＩ：
Figure 0006913698
（式中、
Ａは、
少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基またはハロゲンで置換されているフェニル基；
ナフタレン基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環から選択され；
ここで、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙ１は、少なくとも１個のオキソで置換され、さらに独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；好ましくは、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を該被験体に投与することを含む、方法。（項目７）
前記炎症症状が、自己免疫症状、肺の炎症症状、関節の炎症症状、結合組織の炎症症状、腸の炎症症状、腎臓の炎症症状、肝臓の炎症症状、皮膚の炎症症状、血管系の炎症症状、心臓の炎症症状、ＩｇＥ抗体によって媒介される炎症、およびアレルギー反応から選択される、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記炎症症状が自己免疫症状である、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記炎症症状が乾癬、関節リウマチ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎または若年性関節リウマチである、項目１〜７のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
前記炎症関節症状が関節リウマチまたは乾癬性関節炎である、項目２〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記炎症症状がアテローム性動脈硬化症である、項目１〜７のいずれかに記載の方法。（項目１２）
前記炎症症状が、ＩＬ−４、ＩＬ−１０またはＩＬ−１２の１つ以上の血漿濃度の上昇を特徴とする症状である、項目１〜１１のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
前記炎症症状が、ＩＬ−１２の血漿濃度の増加を特徴とする症状である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
以下のサイトカイン：ＩＬ−４、ＩＬ−１０またはＩＬ−１２の１つ以上の血漿濃度を減少させることを含む、項目１〜１３のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
前記炎症症状が関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患または過敏性腸症候群である、項目１２〜１４のいずれかに記載の方法。
（項目１６）
炎症症状を有する被験体のＩＬ−４、ＩＬ−１０またはＩＬ−１２の血漿濃度を減少させるための方法であって、治療有効量の
（ａ）式Ｉ：
Figure 0006913698
（式中、
Ａは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環であり、ここで、該芳香族環または非芳香族環は、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙは、結合であるか、または独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ７で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；好ましくは、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩；あるいは
（ｂ）式ＩＩ：
Figure 0006913698
（式中、
Ａは、
少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基またはハロゲンで置換されているフェニル基；
ナフタレン基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環から選択され；
ここで、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙ１は、少なくとも１個のオキソで置換され、さらに独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；好ましくは、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を該被験体に投与することを含む、方法。（項目１７）
ＩＬ−１２の血漿濃度を減少させることを含む、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
ＩＬ−４、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２の血漿濃度を減少させることを含む、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記炎症症状が関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、炎症性腸症候群、クローン病および潰瘍性大腸炎である、項目１６〜１８のいずれかに記載の方法。
（項目２０）
全身の免疫抑制をもたらさない、項目１〜１９のいずれかに記載の方法。
（項目２１）
緑内障の処置を必要とする被験体における緑内障を処置するための方法であって、治療有効量の
（ａ）式Ｉ：
Figure 0006913698
（式中、
Ａは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環であり、ここで、該芳香族環または非芳香族環は、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙは、結合であるか、または独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ７で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；好ましくは、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩；あるいは
（ｂ）式ＩＩ：
Figure 0006913698
（式中、
Ａは、
少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基またはハロゲンで置換されているフェニル基；
ナフタレン基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環から選択され；
ここで、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙ１は、少なくとも１個のオキソで置換され、さらに独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；好ましくは、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を該被験体に投与することを含む、方法。（項目２２）
眼圧の低下を必要とする被験体における眼圧を低下させるための方法であって、治療有効量の
（ａ）式Ｉ：
Figure 0006913698
（式中、Ａは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環であり、ここで、該芳香族環または非芳香族環は、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙは、結合であるか、または独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ７で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；好ましくは、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩；あるいは
（ｂ）式ＩＩ：
Figure 0006913698
（式中、
Ａは、
少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基またはハロゲンで置換されているフェニル基；
ナフタレン基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環から選択され；
ここで、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙ１は、少なくとも１個のオキソで置換され、さらに独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；好ましくは、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を該被験体に投与することを含む、方法。（項目２３）
式Ｉ−Ａ：
Figure 0006913698
（式中、
Ａは、
フェニル基；
ナフチル基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環から選択され；
ここで、Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルコキシルからなる群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換され；
Ｙは、必要に応じてハロゲンで置換される（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレンであり；
Ｒ１は、−Ｈ、ハロゲン、または必要に応じて１個以上のハロゲンで置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基である）の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を投与することを含む、項目１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記化合物が、以下：
Figure 0006913698
Figure 0006913698
Figure 0006913698
の１つまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記化合物が、
Figure 0006913698
（化合物５）またはその薬学的に受容可能な塩である、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
式Ｉ：
Figure 0006913698
（式中、
Ａは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環であり、ここで、該芳香族環または非芳香族環は、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙは、結合であるか、または独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ７で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の構造を有する化合物またはその塩のプロドラッグ。
（項目２７）
式プロドラッグ−ＩＡ：
Figure 0006913698
（式中、
ｎはそれぞれ独立して、０〜４であり；
出現するＲ１ａはそれぞれ、脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される基であり、ここで、該脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または少なくとも１個のＲ７で置換されており；
出現するＲ１ａ’はそれぞれ、−ＨおよびＲ７から独立して選択され；
Ａは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環であり、ここで、該芳香族環または非芳香族環は、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙは、結合であるか、または独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ７で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の構造またはその塩を有する、項目２６に記載のプロドラッグ。
（項目２８）
少なくとも１個のＲ１ａが、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルなどのアルキル基である、項目２７に記載のプロドラッグ。
（項目２９）
少なくとも１個のＲ１ａが、必要に応じて置換されるフェニルである、項目２７に記載のプロドラッグ。
（項目３０）
出現するＲ１ａの両方が同じものである、項目２７〜２９のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目３１）
ｎが０である、項目２７〜３０のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目３２）
式プロドラッグ−ＩＢ１：
Figure 0006913698
（式中、
出現するＲ１ｂはそれぞれ、脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される基であり、ここで、該脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または少なくとも１個のＲ７で置換されており；
出現するＲ１ｂ’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族または−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり；好ましくは、出現するＲ１ｂ’はそれぞれ独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族であり；
Ａは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環であり、ここで、該芳香族環または非芳香族環は、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙは、結合であるか、または独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ７で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の構造またはその塩を有する、項目２６に記載のプロドラッグ。
（項目３３）
式プロドラッグ−ＩＢ２：
Figure 0006913698
（式中、
出現するＲ１ｂはそれぞれ、脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される基であり、ここで、該脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または少なくとも１個のＲ７で置換されており；
出現するＲ１ｂ’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族または−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり；好ましくは、出現するＲ１ｂ’はそれぞれ独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族であり；
Ａは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環であり、ここで、該芳香族環または非芳香族環は、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙは、結合であるか、または独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ７で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の構造またはその塩を有する、項目２６に記載のプロドラッグ。
（項目３４）
少なくとも１個の出現するＲ１ｂがアルキル基である、項目３２または３３に記載のプロドラッグ。
（項目３５）
前記少なくとも１個の出現するＲ１ｂがメチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである、項目３４に記載のプロドラッグ。
（項目３６）
少なくとも１個の出現するＲ１ｂ’が−Ｈである、項目３２〜３５のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目３７）
少なくとも１個の出現するＲ１ｂ’が−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基である、項目３２〜３５のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目３８）
前記少なくとも１個の出現するＲ１ｂ’がメチル、エチルまたはイソプロピルである、項目３７に記載のプロドラッグ。
（項目３９）
前記出現するＲ１ｂのすべてが同じものである、項目３２〜３８のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目４０）
前記出現するＲ１ｂ’のすべてが同じものである、項目３２〜３９のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目４１）
式プロドラッグ−ＩＣ１：
Figure 0006913698
（式中、
出現するＲ１ｃはそれぞれ、脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される基であり、ここで、該脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または少なくとも１個のＲ７で置換されており；
出現するＲ１ｃ’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族または−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり；好ましくは、出現するＲ１ｃ’はそれぞれ独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族であり；
Ａは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環であり、ここで、該芳香族環または非芳香族環は、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙは、結合であるか、または独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ７で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の構造またはその塩を有する、項目２６に記載のプロドラッグ。
（項目４２）
式プロドラッグ−ＩＣ２：
Figure 0006913698
（式中、
出現するＲ１ｃはそれぞれ、脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される基であり、ここで、該脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または少なくとも１個のＲ７で置換されており；
出現するＲ１ｃ’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族または−（Ｃ３−Ｃ６）−アルキルであり；好ましくは、出現するＲ１ｃ’はそれぞれ独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族であり；
Ａは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環であり、ここで、該芳香族環または非芳香族環は、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙは、結合であるか、または独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ７で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の構造またはその塩を有する、項目２６に記載のプロドラッグ。
（項目４３）
少なくとも１個の出現するＲ１ｃがアルキル基である、項目４１または４２に記載のプロドラッグ。
（項目４４）
前記少なくとも１個の出現するＲ１ｃがメチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである、項目４３に記載のプロドラッグ。
（項目４５）
少なくとも１個の出現するＲ１ｃ’が−Ｈである、項目４１〜４４のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目４６）
少なくとも１個の出現するＲ１ｃ’が−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基である、項目４１〜４４のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目４７）
前記少なくとも１個の出現するＲ１ｃ’がメチル、エチルまたはイソプロピルである、項目４６に記載のプロドラッグ。
（項目４８）
前記出現するＲ１ｃのすべてが同じものである、項目４１〜４７のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目４９）
前記出現するＲ１ｃ’のすべてが同じものである、項目４１〜４８のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目５０）
式プロドラッグ−ＩＤ：
Figure 0006913698
（式中、
Ｒ１ｄは、脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、ここで、該脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または少なくとも１個のＲ７で置換されており；
ｎは、０〜５であり；
出現するＲ１ｄ’はそれぞれ、−ＨおよびＲ７から独立して選択され；
Ａは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環であり、ここで、該芳香族環または非芳香族環は、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙは、結合であるか、または独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ７で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の構造またはその塩を有する、項目２６に記載のプロドラッグ。
（項目５１）
ｎが０〜２である、項目５０に記載のプロドラッグ。
（項目５２）
ｎが０である、項目５１に記載のプロドラッグ。
（項目５３）
ｎが１または２であり、すべてのＲ１ｄ’が、Ｒ１ｄＣＯ２を有する炭素より遠位の環の炭素に結合している、項目５１に記載のプロドラッグ。
（項目５４）
Ｒ１ｄがアルキル基である、項目５０〜５３のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目５５）
Ｒ１ｄがメチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである、項目５４に記載のプロドラッグ。
（項目５６）
Ｒ１ｄが、必要に応じて置換されるフェニルである、項目５０〜５３のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目５７）
式プロドラッグ−ＩＥ：
Figure 0006913698
（式中、
ｎは、０〜４であり；
出現するＲ１ｅはそれぞれ、−ＨおよびＲ７から独立して選択され；
Ａは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環であり、ここで、該芳香族環または非芳香族環は、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙは、結合であるか、または独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ７で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の構造またはその塩を有する、項目２６に記載のプロドラッグ。
（項目５８）
少なくとも１個の出現するＲ１ｅが、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基またはハロゲン、好ましくは−Ｆまたは−Ｃｌである、項目５７に記載のプロドラッグ。
（項目５９）
前記少なくとも１個の出現するＲ１ｅがメチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである、項目５８に記載のプロドラッグ。
（項目６０）
ｎが１である、項目５７に記載のプロドラッグ。
（項目６１）
Ｒ１ｅがメチルである、項目６０に記載のプロドラッグ。
（項目６２）
式プロドラッグ−ＩＦ：
Figure 0006913698
（式中、
Ｒ１ｆａおよびＲ１ｆｂはそれぞれ独立して、−Ｈ、脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、ここで、該脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または少なくとも１個のＲ７で置換されており；Ｒ１ｆ’およびＲ１ｆ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族および−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルから選択される基であり；好ましくは、Ｒ１ｆ’およびＲ１ｆ’’はそれぞれ独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族から選択される基であり；
Ａは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環であり、ここで、該芳香族環または非芳香族環は、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙは、結合であるか、または独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ７で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の構造またはその塩を有する、項目２６に記載のプロドラッグ。
（項目６３）
Ｒ１ｆａがアルキル基である、項目６２に記載のプロドラッグ。
（項目６４）
Ｒ１ｆａがメチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである、項目６３に記載のプロドラッグ。
（項目６５）
Ｒ１ｆｂが、必要に応じて置換されるフェニルである、項目６２〜６４のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目６６）
Ｒ１ｆ’が−Ｈである、項目６２〜６５のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目６７）
Ｒ１ｆ’が−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基である、項目６２〜６５のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目６８）
Ｒ１ｆ’がメチル、エチルまたはイソプロピルである、項目６７に記載のプロドラッグ。
（項目６９）
Ｒ１ｆ’’が−Ｈである、項目６２〜６８のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目７０）
式ＩＩ：
Figure 0006913698
（式中、
Ａは、
置換されていないフェニル基、または少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基もしくはハロゲンで置換されているフェニル基；
ナフタレン基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環から選択され；
ここで、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙ１は、少なくとも１個のオキソで置換され、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）、および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基より選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され、好ましくは、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、-ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ
５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、
−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５より選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、
Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の構造を有する化合物またはその塩のプロドラッグ。
（項目７１）
式プロドラッグ−ＩＩＡ：
Figure 0006913698
（式中、
ｎはそれぞれ独立して、０〜４であり；
出現するＲ２ａはそれぞれ、脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される基であり、ここで、該脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または少なくとも１個のＲ４で置換されており；
出現するＲ２ａ’はそれぞれ、−ＨおよびＲ４から独立して選択され；
Ａは、
置換されていないフェニル基、または少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基もしくはハロゲンで置換されているフェニル基；
ナフタレン基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環から選択され；
ここで、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙ１は、少なくとも１個のオキソで置換され、さらに独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の構造またはその塩を有する、項目７０に記載のプロドラッグ。
（項目７２）
少なくとも１個のＲ２ａが、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルなどのアルキル基である、項目７１に記載のプロドラッグ。
（項目７３）
少なくとも１個のＲ２ａが、必要に応じて置換されるフェニルである、項目７１に記載のプロドラッグ。
（項目７４）
出現するＲ２ａの両方が同じものである、項目７１〜７３のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目７５）
ｎが０である、項目７１〜７４のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目７６）
式プロドラッグ−ＩＩＢ１：
Figure 0006913698
（式中、
出現するＲ２ｂはそれぞれ、脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される基であり、ここで、該脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または少なくとも１個のＲ４で置換されており；
出現するＲ２ｂ’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族または−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり；好ましくは、出現するＲ２ｂ’はそれぞれ独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族であり；
Ａは、
置換されていないフェニル基、または少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基もしくはハロゲンで置換されているフェニル基；
ナフタレン基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環から選択され；
ここで、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙ１は、少なくとも１個のオキソで置換され、さらに独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の構造またはその塩を有する、項目７０に記載のプロドラッグ。
（項目７７）
式プロドラッグ−ＩＩＢ２：
Figure 0006913698
（式中、
出現するＲ２ｂはそれぞれ、脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される基であり、ここで、該脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または少なくとも１個のＲ４で置換されており；
出現するＲ２ｂ’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族または−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり；好ましくは、出現するＲ２ｂ’はそれぞれ独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族であり；
Ａは、
置換されていないフェニル基、または少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基もしくはハロゲンで置換されているフェニル基；
ナフタレン基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環から選択され；
ここで、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙ１は、少なくとも１個のオキソで置換され、さらに独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の構造またはその塩を有する、項目７０に記載のプロドラッグ。
（項目７８）
少なくとも１個の出現するＲ２ｂがアルキル基である、項目７６または７７に記載のプロドラッグ。
（項目７９）
前記少なくとも１個の出現するＲ２ｂがメチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである、項目７８に記載のプロドラッグ。
（項目８０）
少なくとも１個の出現するＲ２ｂ’が−Ｈである、項目７６〜７９のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目８１）
少なくとも１個の出現するＲ２ｂ’が−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基である、項目７６〜７９のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目８２）
前記少なくとも１個の出現するＲ２ｂ’がメチル、エチルまたはイソプロピルである、項目８１に記載のプロドラッグ。
（項目８３）
前記出現するＲ２ｂのすべてが同じものである、項目７６〜８２のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目８４）
前記出現するＲ２ｂ’のすべてが同じものである、項目７６〜８３のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目８５）
式プロドラッグ−ＩＩＣ１：
Figure 0006913698
（式中、
出現するＲ２ｃはそれぞれ、脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される基であり、ここで、該脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または少なくとも１個のＲ４で置換されており；
出現するＲ２ｃ’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族または−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり；好ましくは、出現するＲ２ｃ’はそれぞれ独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族であり；
Ａは、
置換されていないフェニル基、または少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基もしくはハロゲンで置換されているフェニル基；
ナフタレン基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環から選択され；
ここで、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙ１は、少なくとも１個のオキソで置換され、さらに独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の構造またはその塩を有する、項目７０に記載のプロドラッグ。
（項目８６）
式プロドラッグ−ＩＩＣ２：
Figure 0006913698
（式中、
出現するＲ２ｃはそれぞれ、脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される基であり、ここで、該脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または少なくとも１個のＲ４で置換されており；
出現するＲ２ｃ’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族または−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり；好ましくは、出現するＲ２ｃ’はそれぞれ独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族であり；
Ａは、
置換されていないフェニル基、または少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基もしくはハロゲンで置換されているフェニル基；
ナフタレン基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環から選択され；
ここで、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙ１は、少なくとも１個のオキソで置換され、さらに独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の構造またはその塩を有する、項目７０に記載のプロドラッグ。
（項目８７）
少なくとも１個の出現するＲ２ｃがアルキル基である、項目８５または８６に記載のプロドラッグ。
（項目８８）
前記少なくとも１個の出現するＲ２ｃがメチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである、項目８７に記載のプロドラッグ。
（項目８９）
少なくとも１個の出現するＲ２ｃ’が−Ｈである、項目８５〜８８のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目９０）
少なくとも１個の出現するＲ２ｃ’が−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基である、項目８５〜８８のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目９１）
前記少なくとも１個の出現するＲ２ｃ’がメチル、エチルまたはイソプロピルである、項目９０に記載のプロドラッグ。
（項目９２）
前記出現するＲ２ｃのすべてが同じものである、項目８５〜９１のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目９３）
前記出現するＲ２ｃ’のすべてが同じものである、項目８５〜９２のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目９４）
式プロドラッグ−ＩＩ−Ｄ：
Figure 0006913698
（式中、
Ｒ２ｄは、脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、ここで、該脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または少なくとも１個のＲ４で置換されており；
ｎは、０〜５であり；
出現するＲ２ｄ’はそれぞれ、−ＨおよびＲ４から独立して選択され；
Ａは、
置換されていないフェニル基、または少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基もしくはハロゲンで置換されているフェニル基；
ナフタレン基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環から選択され；
ここで、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙ１は、少なくとも１個のオキソで置換され、さらに独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の構造またはその塩を有する、項目７０に記載のプロドラッグ。
（項目９５）
ｎが０〜２である、項目９４に記載のプロドラッグ。
（項目９６）
ｎが０である、項目９５に記載のプロドラッグ。
（項目９７）
ｎが１または２であり、すべてのＲ２ｄ’が、Ｒ２ｄＣＯ２を有する炭素より遠位の環の炭素に結合している、項目９５に記載のプロドラッグ。
（項目９８）
Ｒ２ｄがアルキル基である、項目９４〜９７のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目９９）
Ｒ２ｄがメチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである、項目９８に記載のプロドラッグ。
（項目１００）
Ｒ２ｄが、必要に応じて置換されるフェニルである、項目９４〜９７のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目１０１）
式プロドラッグ−ＩＩＥ：
Figure 0006913698
（式中、
ｎは、０〜４であり；
出現するＲ２ｅはそれぞれ、−ＨおよびＲ４から独立して選択され；
Ａは、
置換されていないフェニル基、または少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基もしくはハロゲンで置換されているフェニル基；
ナフタレン基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環から選択され；
ここで、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙ１は、少なくとも１個のオキソで置換され、さらに独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の構造またはその塩を有する、項目７０に記載のプロドラッグ。
（項目１０２）
少なくとも１個の出現するＲ２ｅが、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基またはハロゲン、好ましくは−Ｆまたは−Ｃｌである、項目１０１に記載のプロドラッグ。
（項目１０３）
前記少なくとも１個の出現するＲ２ｅがメチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである、項目１０２に記載のプロドラッグ。
（項目１０４）
ｎが１である、項目１０１に記載のプロドラッグ。
（項目１０５）
Ｒ２ｅがメチルである、項目１０４に記載のプロドラッグ。
（項目１０６）
式プロドラッグ−ＩＩＦ：
Figure 0006913698
（式中、
Ｒ２ｆａおよびＲ２ｆｂはそれぞれ独立して、−Ｈ、脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、ここで、該脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または少なくとも１個のＲ４で置換されており；Ｒ２ｆ’およびＲ２ｆ’’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族および−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルから選択される基であり；好ましくは、Ｒ２ｆ’およびＲ２ｆ’’はそれぞれ独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族から選択される基であり；
Ａは、
置換されていないフェニル基、または少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基もしくはハロゲンで置換されているフェニル基；
ナフタレン基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環から選択され；
ここで、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙ１は、少なくとも１個のオキソで置換され、さらに独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の構造またはその塩を有する、項目７０に記載のプロドラッグ。
（項目１０７）
Ｒ２ｆａがアルキル基である、項目１０６に記載のプロドラッグ。
（項目１０８）
Ｒ２ｆａがメチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである、項目１０７に記載のプロドラッグ。
（項目１０９）
Ｒ２ｆｂが、必要に応じて置換されるフェニルである、項目１０６〜１０８のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目１１０）
Ｒ２ｆ’が−Ｈである、項目１０６〜１０９のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目１１１）
Ｒ２ｆ’が−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基である、項目１０６〜１０９のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目１１２）
Ｒ２ｆ’がメチル、エチルまたはイソプロピルである、項目１１１に記載のプロドラッグ。
（項目１１３）
Ｒ２ｆ’’が−Ｈである、項目１０６〜１１２のいずれか一項に記載のプロドラッグ。（項目１１４）
以下：
Figure 0006913698
Figure 0006913698
Figure 0006913698
またはその塩から選択される、前記項目のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
（項目１１５）
項目２６〜１１４のいずれか一項に記載のプロドラッグと、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む、医薬組成物。
（項目１１６）
神経変性障害の処置を必要とする被験体における神経変性障害を処置するための方法であって、治療有効量の項目２６〜１１４のいずれか一項に記載のプロドラッグを投与することを含む、方法。
（項目１１７）
前記神経変性障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ハンチントン病、多発性硬化症および脳血管障害より選択される、項目１１６に記載の方法。
（項目１１８）
外傷性脳損傷の処置を必要とする被験体における外傷性脳損傷を処置するための方法であって、治療有効量の項目２６〜１１４のいずれか一項に記載のプロドラッグを投与することを含む、方法。
（項目１１９）
疼痛の処置を必要とする被験体における疼痛を処置するための方法であって、治療有効量の項目２６〜１１４のいずれか一項に記載のプロドラッグを投与することを含む、方法。
（項目１２０）
前記疼痛が、筋骨格痛、線維筋痛症、筋膜痛、月経期間の際の痛み、変形性関節症の際の痛み、関節リウマチの際の痛み、胃腸管の炎症の際の痛み、心筋の炎症の際の痛み、多発性硬化症の際の痛み、神経炎の際の痛み、ＡＩＤＳの際の痛み、化学療法の際の痛み、腫瘍疼痛、頭痛、ＣＰＳ、中枢性疼痛、神経因性疼痛、三叉神経痛、帯状疱疹、断端痛（ｓｔａｍｐ ｐａｉｎ）、幻肢痛、顎関節症、神経損傷、偏頭痛、帯状疱疹後神経痛、神経系の傷害、切断術による感染症、代謝障害もしくは変性疾患の結果として引き起こされる神経因性疼痛、糖尿病、偽感覚、甲状腺機能不全症、尿毒症、ビタミン欠乏もしくはアルコール症に関連する神経因性疼痛、傷害後の急性疼痛、術後疼痛、急性痛風の際の痛みまたは手術による痛みより選択される、項目１１９に記載の方法。
（項目１２１）
ダウン症候群（ＤＳ）の処置を必要とする被験体におけるダウン症候群を処置するための方法であって、治療有効量の項目２６〜１１４のいずれか一項に記載のプロドラッグを投与することを含む、方法。
（項目１２２）
緑内障の処置を必要とする被験体における緑内障を処置するための方法であって、治療有効量の項目２６〜１１４のいずれか一項に記載のプロドラッグを投与することを含む、方法。
（項目１２３）
眼圧の低下を必要とする被験体における眼圧を低下させるための方法であって、治療有効量の項目２６〜１１４のいずれか一項に記載のプロドラッグを投与することを含む、方法。
（項目１２４）
前記プロドラッグが、局所、肺、局所内部（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｔｏｐｉｃａｌ）、皮内、静脈内、皮下、鼻腔内、表皮、眼、口腔、脳室内および髄腔内から選択される経路によって投与される、項目１１６〜１２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２５）
処置が、認知機能の改善、認知低下の予防もしくは遅延、記憶および／もしくは学習の改善、アミロイド斑負荷の減少、シナプス可塑性の増大、海馬長期増強の改善、または、βアミロイドクリアランスの増強の１つ以上より選択される有益な効果を提供することを含む、項目１１６〜１１８または１２１のいずれかに記載の方法。
（項目１２６）
認知機能の改善を必要とする被験体における認知機能を改善する方法であって、有効量の項目２６〜１１４のいずれか一項に記載のプロドラッグを該被験体に投与することを含み、認知機能の改善を必要とする該被験体がアルツハイマー病を有する、方法。
（項目１２７）
認知障害の軽減または遅延を必要とする被験体における認知障害を軽減または遅延する方法であって、有効量の項目２６〜１１４のいずれか一項に記載のプロドラッグを該被験体に投与することを含み、認知障害の軽減または遅延を必要とする該被験体がアルツハイマー病を有する、方法。
（項目１２８）
海馬長期増強の改善を必要とする被験体における海馬長期増強を改善する方法であって、有効量の項目２６〜１１４のいずれか一項に記載のプロドラッグを該被験体に投与することを含み、海馬長期増強の改善を必要とする該被験体がアルツハイマー病を有する、方法。
（項目１２９）
βアミロイドクリアランス速度の増強を必要とする被験体におけるβアミロイドクリアランス速度を増強する方法であって、有効量の項目２６〜１１４のいずれか一項に記載のプロドラッグを該被験体に投与することを含み、βアミロイドクリアランス速度の増強を必要とする該被験体がアルツハイマー病を有する、方法。
（項目１３０）
βアミロイドクリアランス速度の増強を必要とする被験体におけるβアミロイドクリアランス速度を増強する方法であって、有効量の項目２６〜１１４のいずれか一項に記載のプロドラッグを該被験体に投与することを含み、βアミロイドクリアランス速度の増強を必要とする該被験体が外傷性脳損傷を有する、方法。
（項目１３１）
βアミロイドクリアランス速度の増強を必要とする被験体におけるβアミロイドクリアランス速度を増強する方法であって、有効量の項目２６〜１１４のいずれか一項に記載のプロドラッグを該被験体に投与することを含み、βアミロイドクリアランス速度の増強を必要とする該被験体がダウン症候群を有する、方法。
（項目１３２）
眼圧の低下を必要とする被験体における眼圧を低下させる方法であって、有効量の項目２６〜１１４のいずれか一項に記載のプロドラッグを該被験体に投与することを含み、眼圧の低下を必要とする該被験体が緑内障または高眼圧症を有する、方法。
（項目１３３）
パーキンソン病の処置を必要とする被験体におけるパーキンソン病を処置するための方法であって、有効量の項目２６〜１１４のいずれか一項に記載のプロドラッグを該被験体に投与することを含む、方法。
（項目１３４）
αシヌクレインのクリアランスの増強またはαシヌクレインの蓄積の減少を必要とする被験体におけるαシヌクレインのクリアランスを増強するか、またはαシヌクレインの蓄積を減少させる方法であって、有効量の項目２６〜１１４のいずれか一項に記載のプロドラッグを該被験体に投与することを含み、αシヌクレインのクリアランスの増強またはαシヌクレインの蓄積の減少を必要とする該被験体がパーキンソン病またはレビー小体病を有する、方法。
（項目１３５）
炎症症状の処置を必要とする被験体における炎症症状を処置する方法であって、有効量の項目２６〜１１４のいずれか一項に記載のプロドラッグを該被験体に投与することを含む、方法。
（項目１３６）
前記炎症症状が、自己免疫症状、リウマチ症状、炎症皮膚症状、炎症腸症状、炎症関節症状、眼の炎症症状、肺の炎症症状、腎臓の炎症症状、アレルギー反応によって引き起こされる炎症症状、または感染性病原体によって引き起こされる炎症症状のいずれかから選択される、項目１３５に記載の方法。
（項目１３７）
前記炎症症状が、インターロイキンレベルの上昇によって全体的にまたは部分的に媒介される、項目１３５または１３６に記載の方法。
（項目１３８）
前記炎症症状が神経症状でも神経変性症状でもない、項目１３５〜１３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３９）
炎症症状を有する被験体の血漿中のサイトカインレベルを減少させる方法であって、有効量の項目２６〜１１４のいずれか一項に記載のプロドラッグを該被験体に投与することを含む、方法。
（項目１４０）
１つ以上のインターロイキンのレベルを減少させることを含む、項目１３９に記載の方法。
（項目１４１）
細胞中のＰ２Ｙ６受容体を刺激する方法であって、該細胞を項目２６〜１１４のいずれか一項に記載のプロドラッグと接触させることを含む、方法。
図１は、生きているＰＳＡＰＰマウスのバレル皮質におけるアミロイド斑をメトキシＸ０４で標識した二光子顕微鏡画像を示す：（Ａ）１日目の画像；（Ｂ）図１Ａの白枠内の画像部分の拡大図、ローダミンデキストランで血漿を標識した；（Ｃ）図１Ａの白枠内の画像部分の拡大図、矢印は、高密度コアのプラークを示す；（Ｄ）ＵＤＰ注射後の４日目の同じイメージング領域の画像；（Ｅ）図１Ｄの白枠内の画像部分の拡大図、ローダミンデキストランで血漿を標識した；および（Ｆ）図１Ｄの白枠内の画像部分の拡大図、矢印は、高密度コアのプラークを示す。 図２は、ＵＤＰまたは人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）による処置後のＰＳＡＰＰマウスのバレル皮質におけるプラーク数、プラーク負荷、および個々のプラークの断面サイズの定量分析を示す：（Ａ）プラーク数の定量分析；（Ｂ）プラーク負荷の定量分析；（Ｃ）プラークの断面サイズの定量分析；（Ｄ）プラーク負荷の４日目／１日目の比の有意な減少によって示されるように、ＵＤＰ処置は、プラーク負荷を減少させる；および（Ｅ）プラーク負荷の４日目／１日目の比の有意な減少によって示されるように、ＵＤＰ処置は、プラーク数を減少させる。 図３は、ＵＤＰによる処置後のＰＳＡＰＰマウスの皮質および海馬におけるプラーク負荷の死後免疫組織化学分析を示す。アミロイドβペプチド特異的抗体β１−４０およびβ１−４２を免疫組織化学分析に使用した：（Ａ）β１−４０を使用した免疫組織化学分析（１日目）；（Ｂ）β１−４０を使用した免疫組織化学分析（ＵＤＰによる処置後の４日目）；（Ｃ）β１−４２を使用した免疫組織化学分析（１日目）；および（Ｄ）β１−４２を使用した免疫組織化学分析（ＵＤＰによる処置後の４日目）。 図４は、ＵＤＰまたはＡＣＳＦによる処置後のＰＳＡＰＰマウスの皮質および海馬におけるプラーク負荷（％）の定量を示す：アミロイドβペプチド特異的抗体β１−４０およびβ１−４２を定量に使用した。（Ａ）β１−４０染色を使用した皮質におけるプラーク負荷（％）；（Ｂ）β１−４０染色を使用した海馬におけるプラーク負荷（％）；（Ｃ）β１−４２染色を使用した皮質におけるプラーク負荷（％）；（Ｄ）β１−４２染色を使用した海馬におけるプラーク負荷（％）；（Ｅ）ＵＤＰ処置は、ＥＬＩＳＡで検出される可溶性Ａβ４０レベルを低下させた；および（Ｆ）ＵＤＰ処置は、ＥＬＩＳＡで検出される可溶性Ａβ４２レベルを低下させた。 図５は、３−フェナシル−ＵＤＰを２、４および６日間連続して腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した後のＰＳＡＰＰマウスの皮質および海馬におけるプラーク負荷の死後免疫組織化学分析を示す。アミロイドβ特異的抗体β１−４０を分析に使用した。（Ａ）β１−４０を使用した免疫組織化学分析（３−フェナシル−ＵＤＰ処置なし）；（Ｂ）β１−４０を使用した免疫組織化学分析（３−フェナシル−ＵＤＰを２日間連続して腹腔内注射した後）；（Ｃ）β１−４０を使用した免疫組織化学分析（３−フェナシル−ＵＤＰを４日間連続して腹腔内注射した後）；および（Ｄ）β１−４０を使用した免疫組織化学分析（３−フェナシル−ＵＤＰを６日間連続して腹腔内注射した後）。 図６は、３−フェナシル−ＵＤＰまたはビヒクル対照を２、４、６日間連続して処置および６日間＋２週間で処置した後のＰＳＡＰＰマウスの皮質（Ｃｘ）および海馬（Ｈｐ）におけるプラーク負荷（％）の定量を示す。化合物の脳室内（ｉｃｖ）および腹腔内（ｉｐ）投与に使用したビヒクル対照は、それぞれＡＣＳＦおよび生理食塩水であった。アミロイドβペプチド特異的抗体β１−４０を定量に使用した。（Ａ）β１−４０染色を使用した皮質におけるプラーク負荷（％）；（Ｂ）β１−４０染色を使用した海馬におけるプラーク負荷（％）；（Ｃ）３つの用量の３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）で１週間毎日処置した後の海馬におけるＡβ４０プラーク負荷（％）；（Ｄ）３つの用量の３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）で１週間毎日処置した後の海馬におけるＡβ４２プラーク負荷（％）；（Ｅ）３つの用量の３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）で１週間毎日処置した後の皮質におけるＡβ４０プラーク負荷（％）；および（Ｆ）３つの用量の３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）で１週間毎日処置した後の皮質におけるＡβ４２プラーク負荷（％）。 図６は、３−フェナシル−ＵＤＰまたはビヒクル対照を２、４、６日間連続して処置および６日間＋２週間で処置した後のＰＳＡＰＰマウスの皮質（Ｃｘ）および海馬（Ｈｐ）におけるプラーク負荷（％）の定量を示す。化合物の脳室内（ｉｃｖ）および腹腔内（ｉｐ）投与に使用したビヒクル対照は、それぞれＡＣＳＦおよび生理食塩水であった。アミロイドβペプチド特異的抗体β１−４０を定量に使用した。（Ａ）β１−４０染色を使用した皮質におけるプラーク負荷（％）；（Ｂ）β１−４０染色を使用した海馬におけるプラーク負荷（％）；（Ｃ）３つの用量の３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）で１週間毎日処置した後の海馬におけるＡβ４０プラーク負荷（％）；（Ｄ）３つの用量の３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）で１週間毎日処置した後の海馬におけるＡβ４２プラーク負荷（％）；（Ｅ）３つの用量の３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）で１週間毎日処置した後の皮質におけるＡβ４０プラーク負荷（％）；および（Ｆ）３つの用量の３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）で１週間毎日処置した後の皮質におけるＡβ４２プラーク負荷（％）。 図７は、ＡＣＳＦまたはＵＤＰによる処置後の恐怖条件付け研究におけるＰＡＳＰＰマウスの凍結挙動（凍結％）を示す：（Ａ）ＡＣＳＦおよびＵＤＰによる処置５分後のＰＡＳＰＰマウスの凍結挙動（凍結％）；（Ｂ）ＡＣＳＦまたはＵＤＰで処置したＰＳＡＰＰマウスの総凍結率の分析；および（Ｃ）文脈恐怖条件付け試験を使用すると、ＡＣＳＦで処置したＰＳＡＰＰマウス（白色のバー）は、年齢適合野生型（斜線のバー）と比較して有意に少ない凍結時間を示したが、これは、ＰＳ１／ＡＰＰにおける記憶障害を示唆している；試験３日前にＵＤＰ処置すると、凍結挙動（黒色のバー）が、ＡＣＳＦ処置と比較して有意に改善された。 図８は、高周波刺激（ＨＦＳ）（１００Ｈｚで１００パルス、２０秒間隔で４回）を用いて、ＰＳＡＰＰマウスにおいて興奮性シナプス後場電位（ｆＥＰＳＰ）％として記録された海馬長期増強（ＬＴＰ）を示す：（Ａ）高齢ＰＳＡＰＰマウス（ＰＳＡＰＰ＋／＋）の海馬ＣＡ１領域内のシェファー側枝シナプスのＬＴＰ（ｆＥＰＳＰ％）は、同腹子（ＰＳＡＰＰ−／−）と比較して低下している；（Ｂ）ＵＤＰまたはＡＣＳＦによる処置後のＰＳＡＰＰマウスのＬＴＰ（ｆＥＰＳＰ％）は増加している；（Ｃ）ＰＳＡＰＰマウスにおける最後１５分間の増強作用（ｆＥＰＳＰの傾き（％））の分析。 図９は、３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）による処置後の恐怖条件付け研究におけるＰＡＳＰＰマウスの凍結挙動（凍結％）を示す。（Ａ）生理食塩水ビヒクル対照または２つの異なる投与量（すなわち、１μｇ／ｍｌおよび１ｍｇ／ｍｌ）の３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）による処置５分後の対照同腹子（ＰＳＡＰＰ−／−）およびＰＡＳＰＰマウスの凍結挙動（凍結％）；（Ｂ）ＰＳＡＰＰマウスの総凍結率の分析；および（Ｃ）文脈恐怖条件付け試験を使用すると、ＡＣＳＦで処置したＰＳＡＰＰマウス（白色のバー）は、年齢適合野生型（斜線のバー）と比較して有意に少ない凍結時間を示したが、これは、ＰＳ１／ＡＰＰにおける記憶障害を実証している；１ｕｇ／ｋｇの３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）で１週間処置（灰色のバー）すると、記憶障害が、ビヒクル処置（白色のバー）と比較して回復した。 図９は、３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）による処置後の恐怖条件付け研究におけるＰＡＳＰＰマウスの凍結挙動（凍結％）を示す。（Ａ）生理食塩水ビヒクル対照または２つの異なる投与量（すなわち、１μｇ／ｍｌおよび１ｍｇ／ｍｌ）の３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）による処置５分後の対照同腹子（ＰＳＡＰＰ−／−）およびＰＡＳＰＰマウスの凍結挙動（凍結％）；（Ｂ）ＰＳＡＰＰマウスの総凍結率の分析；および（Ｃ）文脈恐怖条件付け試験を使用すると、ＡＣＳＦで処置したＰＳＡＰＰマウス（白色のバー）は、年齢適合野生型（斜線のバー）と比較して有意に少ない凍結時間を示したが、これは、ＰＳ１／ＡＰＰにおける記憶障害を実証している；１ｕｇ／ｋｇの３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）で１週間処置（灰色のバー）すると、記憶障害が、ビヒクル処置（白色のバー）と比較して回復した。 図１０は、本開示の化合物を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化を示す。蛍光Ｃａ２＋標識ｆｌｕｏ−４を用いて受容体誘導性のＣａ２＋変化を測定することによって、化合物をＰ２Ｙ６受容体の活性化について試験した：（Ａ）化合物６のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｂ）化合物３のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｃ）化合物４のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｄ）化合物１のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｅ）化合物５のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｆ）化合物４４のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｇ）化合物４５のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｈ）化合物４６のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｉ）化合物４７のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｊ）化合物４８のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；および（Ｋ）化合物４９のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化。 図１０は、本開示の化合物を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化を示す。蛍光Ｃａ２＋標識ｆｌｕｏ−４を用いて受容体誘導性のＣａ２＋変化を測定することによって、化合物をＰ２Ｙ６受容体の活性化について試験した：（Ａ）化合物６のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｂ）化合物３のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｃ）化合物４のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｄ）化合物１のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｅ）化合物５のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｆ）化合物４４のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｇ）化合物４５のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｈ）化合物４６のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｉ）化合物４７のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｊ）化合物４８のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；および（Ｋ）化合物４９のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化。 図１１は、ビヒクル対照または化合物５による処置後の恐怖条件付け研究におけるＰＡＳＰＰマウスの凍結挙動（凍結％）を示す：文脈恐怖条件付け試験を使用すると、ビヒクル対照で処置したＰＳＡＰＰマウス（黒色のバー）は、年齢適合野生型（白色のバー）と比較して有意に少ない凍結時間を示したが、これは、ＰＳＡＰＰにおける記憶障害を示唆している；試験前に化合物５を投与すると、凍結挙動（斜線のバー）が、対照処置と比較して有意に改善されたが、これは、化合物５が記憶を回復することを示している。 図１２は、化合物５またはビヒクル対照による処置後のＰＳＡＰＰマウスの皮質（Ｃｘ）および海馬（Ｈｐ）におけるプラーク負荷を示す。（Ａ）化合物５またはビヒクル対照による処置後の皮質におけるＡβプラーク負荷（％）；（Ｂ）化合物５またはビヒクル対照による処置後の海馬におけるＡβプラーク負荷（％）；および（Ｃ）化合物５またはビヒクル対照による処置後のＰＳＡＰＰマウスの皮質および海馬におけるＡβ４２プラーク負荷の死後免疫組織化学分析。アミロイドβ特異的抗体β１−４２を分析に使用した。 図１３は、ビヒクルまたは化合物５（１μｇ／ｋｇ）で７日間処置（腹腔内（ｉ．ｐ．））した野生型およびＰＳＡＰＰマウスにおける血漿サイトカインレベル（ｐｇ／ｍｌ）をまとめたものである。血漿サイトカインレベルは、ｐｇ／ｍｌ単位で測定している。グラフのｘ軸は検査した様々なサイトカインを示し、ｙ軸は濃度を表す。ｘ軸に沿って示されている各サイトカインについて、グラフは、様々な処置群の結果を示す４つのバーを提供するが、これらは左から右に、未処置野生型動物、化合物５で処置した野生型動物、未処置ＰＳＡＰＰ動物、および化合物５で処置したＰＳＡＰＰ動物である。 図１４は、恐怖条件付けアッセイの結果をまとめたものである。ビヒクルまたは化合物５のヌクレオシド（１０μｇ／ｋｇ）でＰＳＡＰＰマウスを１００日間にわたって毎日処置した。化合物またはビヒクルを腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。次いで、記憶形成に関する恐怖条件付けタスクにおいて、マウスを評価した。 図１５は、化合物５のヌクレオシドによる処置の１００日後におけるプラーク負荷の減少を示す結果をまとめたものである。 図１６は、ビヒクルまたは化合物５のヌクレオシド（１０μｇ／ｋｇ）で１００日間にわたって毎日処置したＰＳＡＰＰマウスにおける血漿サイトカインレベル（ｐｇ／ｍｌ）をまとめたものである。化合物またはビヒクルを腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。ｙ軸上に示されているように、血漿サイトカインレベルの濃度は、ｐｇ／ｍｌ単位で測定している。ｘ軸上に示されているように、検査した各サイトカインについては、ビヒクル処置または化合物処置動物の血漿レベルを示す。以下のサイトカインのデータを示す：ＩＬ−４、ＩＬ−９、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−６、ＩＬ−１２およびＩＬ−７。ＩＬ−１２については、ｐ４０サブユニット（ｐ４０）のみのレベルだけではなく、ヘテロ二量体サイトカイン（ｐ７０）のレベルもアッセイしている。 図１７は、ビヒクルまたは化合物５のヌクレオシド（１０μｇ／ｋｇ）で１００日間処置したＰＳＡＰＰマウスにおける血漿サイトカインレベル（ｐｇ／ｍｌ）をまとめたものである。化合物またはビヒクルを腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。ｙ軸上に示されているように、血漿サイトカインレベルの濃度は、ｐｇ／ｍｌ単位で測定している。ｘ軸上に示されているように、検査した各サイトカインについては、ビヒクル処置または化合物処置動物の血漿レベルを示す。以下のサイトカインのデータを示す：エオタキシン、ＩＬ−１α、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−１β、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＦＮ−ｒ、ＩＬ−３。 図１８は、ビヒクルまたは化合物５のヌクレオシド（１０μｇ／ｋｇ）で１００日間処置したＰＳＡＰＰマウスにおける血漿サイトカインレベル（ｐｇ／ｍｌ）をまとめたものである。化合物またはビヒクルを腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。ｙ軸上に示されているように、血漿サイトカインレベルの濃度は、ｐｇ／ｍｌ単位で測定している。ｘ軸上に示されているように、検査した各サイトカインについては、ビヒクル処置または化合物処置動物の血漿レベルを示す。以下のサイトカインのデータを示す：ＩＬ−１３、ＫＣ、ＩＬ−１５、ＬＩＦ、ＩＬ−１７、ＬＩＸ、ＩＰ−１０およびＭＣＰ−１。 図１９は、ビヒクルまたは化合物５のヌクレオシド（１０μｇ／ｋｇ）で１００日間処置したＰＳＡＰＰマウスにおける血漿サイトカインレベル（ｐｇ／ｍｌ）をまとめたものである。化合物またはビヒクルを腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。ｙ軸上に示されているように、血漿サイトカインレベルの濃度は、ｐｇ／ｍｌ単位で測定している。ｘ軸上に示されているように、検査した各サイトカインについては、ビヒクル処置または化合物処置動物の血漿レベルを示す。以下のサイトカインのデータを示す：Ｍ−ＣＳＦ、ＭＩＰ２、ＭＩＧ、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１ａおよびＭＩＰ−１ｂおよびＴＮＦα。
発明の詳細な説明
Ａ．定義
本明細書において別段の定義がされない限り、本出願において使用される科学用語および技術用語は、当業者が一般に理解する意味を有する。一般に、本明細書において記載される、化学、細胞および組織培養、分子生物学、細胞生物学およびがん生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学ならびにタンパク質化学および核酸化学に関連して使用される命名法、およびこれらの技術は、当技術分野において周知であり一般に使用されるものである。
本開示の方法および技術は一般に、別段の指示がされない限り、当技術分野において周知の従来の方法によって、ならびに本明細書を通して引用および考察される様々な一般およびより特定の参照文献において記載されているように行われる。例えば、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ」，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（２０００）；Ｍｏｔｕｌｓｋｙ，「Ｉｎｔｕｉｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ」，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．（１９９５）；Ｌｏｄｉｓｈら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，４ｔｈ ｅｄ．」，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら、「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ，７ｔｈ ｅｄ．」，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．（１９９９）；ａｎｄ Ｇｉｌｂｅｒｔら、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄ．」，Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ（２０００）を参照されたい。
本明細書において使用される化学用語は、「Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ」，Ｐａｒｋｅｒ Ｓ．，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃ．Ａ．（１９８５）によって例示されるように、当技術分野における従来の使用にしたがって使用される。
上記のすべて、ならびに本出願において言及される任意の他の刊行物、特許および公開された特許出願は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。矛盾している場合、その特定の定義を含めて、本明細書を優先する。
「薬剤」という用語は、本明細書において、化合物（例えば、有機または無機化合物、化合物の混合物）、生体高分子（例えば、核酸、抗体（その部分、ならびにヒト化抗体、キメラ抗体およびヒト抗体およびモノクローナル抗体を含む）、タンパク質またはその部分、例えば、ペプチド、脂質、炭水化物）、または生物学的材料、例えば、細菌、植物、真菌、または動物（特に、哺乳動物）の細胞もしくは組織から作製した抽出物を表すのに使用される。薬剤は、例えば、構造に関して公知である薬剤、および構造に関して公知ではない薬剤を含む。このような薬剤のＰ２Ｙ６受容体結合活性（例えば、アゴニスト活性）によって、これらの薬剤を本開示の方法および組成物における「治療剤」として適したものにすることができる。
「患者」、「被験体」または「個体」は互換的に使用され、ヒトまたはヒトではない動物を指す。これらの用語には、哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、家畜動物（ウシ、ブタなどを含む）、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコなど）、およびげっ歯類（例えば、マウスおよびラット）が含まれる。
症状または患者を「処置する」とは、臨床的結果を含む有益または所望の結果を得る措置を講じることを指す。有益または所望の臨床的結果には、これらに限定されないが、神経変性および外傷性脳損傷ならびに疼痛を含むニューロン障害に関連する１つ以上の症候の緩和、軽減、またはその進行を遅延させることが含まれる。ある特定の実施形態では、処置は、予防的でもよい。例示的な有益な臨床結果は、本明細書において記載される。
被験体への物質、化合物または薬剤「を投与すること」または被験体への物質、化合物または薬剤「の投与」は、当業者に公知の種々の方法の１つを使用して行うことができる。例えば、化合物または薬剤は、静脈内に、動脈に、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、皮下に、目に、舌下に、経口で（経口摂取による）、鼻腔内に（吸入による）、脊髄内に、脳内に、および経皮で（吸収による、例えば、皮膚の管路（ｄｕｃｔ）を通して）投与することができる。化合物または薬剤はまた、該化合物または薬剤の持続放出、徐放または制御放出を提供する、再充填可能なデバイスもしくは生分解性ポリマーデバイスもしくは他のデバイス、例えば、パッチおよびポンプ、または製剤によって適切に導入することができる。投与はまた、例えば、１回、複数回、および／または１回以上の長期間にわたって行うことができる。いくつかの態様では、上記投与は、直接的投与（自己投与を含む）、および間接的投与（薬物の処方する行為を含む）の両方を含む。例えば、本明細書において使用する場合、薬物を自己投与するよう患者に指示し、または該薬物を他の人から投与を受けるよう患者に指示し、および／または患者に薬物についての処方箋を提供する医師が、該薬物を該患者に投与する。
被験体への物質、化合物または薬剤を投与する適切な方法はまた、例えば、該被験体の年齢、該被験体が投与時に活動的または不活発であるか、該被験体が投与時に認知が障害されているか、該障害の程度、ならびに該化合物または薬剤の化学的および生物学的特性（例えば、溶解性、消化性、バイオアベイラビリティー、安定性および毒性）に依存するであろう。いくつかの実施形態では、化合物または薬剤は、例えば、摂取によって被験体に経口投与される。いくつかの実施形態では、上記経口投与される化合物または薬剤は、持続放出製剤もしくは徐放製剤中に存在し、またはこのような徐放もしくは持続放出のためのデバイスを使用して投与される。
薬物または薬剤の「治療有効量」または「治療有効用量」は、被験体に投与された場合に意図する治療効果を有する薬物または薬剤の量である。完全な治療効果は、１回の用量の投与によって必ずしも起こる訳ではなく、一連の用量の投与の後にのみ起こり得る。このように、治療有効量は、１回以上の投与で施され得る。被験体が必要とする正確な有効量は、例えば、該被験体のサイズ、健康および年齢、認知障害または処置されている症状（例えば、神経変性（例えば、アルツハイマー病）、疼痛および外傷性脳損傷）の他の症候の性質および程度、投与のために選択される治療剤または治療剤の組み合わせ、ならびに投与方法に依存するであろう。当業者であれば、通例の実験作業によって所与の状況について有効量を容易に決定することができる。
「リガンド」は、本明細書において使用する場合、Ｐ２Ｙ６受容体などの別の分子に特異的に結合することができる任意の分子を指す。「リガンド」という用語は、アゴニストおよびアンタゴニストの両方を含む。「アゴニスト」は、生物学的活性分子（例えば、酵素または受容体）と直接的または間接的に相互作用する場合に、その生物学的活性の増加を引き起こす作用物質を意味する。「アンタゴニスト」は、生物学的活性分子（例えば、酵素または受容体）と直接的または間接的に相互作用する場合に、その生物学的活性の減少を引き起こす作用物質を意味する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物、塩およびプロドラッグは、Ｐ２Ｙ６受容体活性を刺激する。
「脂肪族」という用語は、本明細書において使用する場合、直鎖状もしくは分岐状アルキル、アルケニルまたはアルキニルを意味する。アルケニルまたはアルキニルの実施形態は、脂肪族鎖中に少なくとも２個の炭素原子を必要とすると理解されよう。脂肪族基は典型的には、１個（または２個）〜１２個の炭素、例えば、１個（または２個）〜４個の炭素を含有する。
「アリール」という用語は、本明細書において使用する場合、単環式または二環式の炭素環式芳香族環系を意味する。フェニルは、単環式芳香族環系の一例である。二環式芳香族環系は、両方の環が芳香族である系、例えば、ナフチル、および２つの環の１つのみが芳香族である系、例えば、テトラリンを含む。
「複素環式」という用語は、本明細書において使用する場合、化学的に安定的な配置で、各環中にＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２より選択される１〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を有する単環式または二環式の非芳香族環系を意味する。「ヘテロシクリル」の二環式非芳香族環系の実施形態では、１つまたは両方の環は、上記ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有することができる。別の複素環式環系の実施形態では、非芳香族複素環式環は、必要に応じて芳香族炭素環に縮合される。
複素環式環の例には、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが含まれる。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において使用する場合、化学的に安定的な配置で、各環中にＯ、Ｎ、ＮＨまたはＳより選択される１〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を有する単環式または二環式の芳香族環系を意味する。「ヘテロアリール」のこのような二環式芳香族環系の実施形態では、両方の環は、芳香族でもよく、１つまたは両方の環は、上記ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有することができる。
ヘテロアリール環の例には、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が含まれる。
「シクロアルキルまたはシクロアルケニル」という用語は、芳香族ではない、単環式または縮合もしくは橋架けした二環式の炭素環式環系を指す。シクロアルケニル環は、１つ以上の不飽和単位を有する。例示的なシクロアルキル基またはシクロアルケニル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、アダマンチルおよびデカリニルが含まれる。
本明細書において使用する場合、炭素原子の表記は、示された整数および任意のその間の整数を有することができる。例えば、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基における炭素原子の数は、１個、２個、３個、または４個である。これらの表記は、適切な基中の原子の総数を指すことを理解すべきである。例えば、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリルにおいて、炭素原子およびヘテロ原子の総数は、３個（アジリジンにおけるように）、４個、５個、６個（モルホリンにおけるように）、７個、８個、９個、または１０個である。
「薬学的に受容可能な塩」または「塩」は、本明細書において、化合物またはプロドラッグの治療的に活性な無毒性の塩基性塩および酸性塩の形態である本開示の薬剤または化合物またはプロドラッグを指すのに使用される。塩基としてその遊離形態で生じる化合物の酸付加塩形態は、上記遊離塩基の形態を、適切な酸、例えば、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；または有機酸、例えば、例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、環状酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などで処理することによって得ることができる。例えば、国際公開第０１／０６２７２６号パンフレットを参照されたい。
酸性プロトンを含有する化合物は、適切な有機塩基および無機塩基で処理することによって、それらの治療的に活性な無毒性の塩基付加塩形態、例えば、金属塩またはアミン塩に変換することができる。適切な塩基性塩形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など、有機塩基を有する塩、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、およびアミノ酸、例えば、アルギニン、リシンなどを有する塩が含まれる。逆に、上記塩の形態は、適切な塩基または酸で処理することによって、その遊離形態に変換することができる。化合物またはプロドラッグおよびこれらの塩は、本開示の範囲内に含まれる溶媒和物の形態で存在することができる。このような溶媒和物には、例えば、水和物、アルコラートなどが含まれる。例えば、国際公開第０１／０６２７２６号パンフレットを参照されたい。
本開示の方法および組成物において有用な化合物、塩またはプロドラッグの多くは、これらの構造において少なくとも１つの立体中心を有する。この立体中心は、Ｒ配置またはＳ配置で存在し得、上記ＲおよびＳという記号は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６），４５，１１−３０において記載されているルールと一致して使用される。本開示はまた、上記化合物、塩、プロドラッグのすべての立体異性体の形態、例えば、鏡像異性体形態およびジアステレオ異性体形態、またはこれらの混合物（立体異性体のすべての可能な混合物を含む）に関する。例えば、国際公開第０１／０６２７２６号パンフレットを参照されたい。
さらに、アルケニル基を含有する特定の化合物は、Ｚ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）またはＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）異性体として存在することができる。各場合において、本開示は、両方の混合物および別々の個々の異性体を含む。ピペリジニル環またはアゼパニル環上の複数の置換基はまた、ピペリジニル環またはアゼパニル環の平面に対して互いにシスまたはトランス関係で位置することができる。上記化合物のいくつかはまた、互変異性形態で存在することができる。このような形態は、本明細書において記載される式中では明示的に示されていないが、本開示の範囲内に含まれることを意図する。本開示の方法および組成物に関して、化合物への言及は、特定の異性体形態が特に言及されていない限り、その可能な異性体形態のそれぞれの化合物、およびこれらの混合物を包含することを意図する。例えば、国際公開第０１／０６２７２６号パンフレットを参照されたい。
「プロドラッグ」または「薬学的に受容可能なプロドラッグ」は、投与後に宿主の中で代謝（例えば、加水分解または酸化）されて、本開示の化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ−ＡまたはＩＩの化合物）を形成する化合物を指す。プロドラッグの典型的な例には、活性化合物の官能性部分上に生物学的に不安定なまたは切断可能な（保護）基を有する化合物が含まれる。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化または脱リン酸化されて、活性化合物を生成することができる化合物が含まれる。生物学的に不安定なまたは切断可能な（保護）基としてエステルまたはホスホルアミデートを使用するプロドラッグの例は、米国特許第６，８７５，７５１号明細書、米国特許第７，５８５，８５１号明細書および米国特許第７，９６４，５８０号明細書（これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている。本開示のプロドラッグは代謝されて、Ｐ２Ｙ６受容体のアゴニストである式ＩまたはＩＩの化合物を生成する。
本開示は、１つ以上の本開示の化合物、塩およびプロドラッグを、薬学的に受容可能な、担体または賦形剤と一緒に含む医薬組成物をさらに提供する。
Ｂ．ＵＤＰ誘導体および組成物
本開示は、式Ｉ：
Figure 0006913698
（式中、
Ａは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員芳香族環または非芳香族環であり、ここで、該芳香族環または非芳香族環は、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙは、結合であるか、または独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）、および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ７で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基より選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；好ましくは、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、
−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５より選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、
Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を提供する。
いくつかの実施形態では、塩は、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩、例えばナトリウム塩である。
式Ｉの化合物のある特定の実施形態では、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する（Ｃ５−Ｃ１０）−芳香族環であり、ここで、該芳香族環は、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換される。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳより選択される最大２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される５員または６員芳香族環である。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳより選択される最大４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される二環式芳香族環である。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 0006913698
から選択される必要に応じて置換される５または６員芳香族基であり得、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換される。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される９または１０員二環式芳香族環である。いくつかの実施形態では、Ａは、２個の縮合６員芳香族環を含有する必要に応じて置換される二環式芳香族環であって、最大４個の窒素原子を含有し得る必要に応じて置換される二環式芳香族環である。いくつかの実施形態では、Ａは、１個の５員芳香族環に縮合されている１個の６員芳香族環を含有する必要に応じて置換される二環式芳香族環であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有し得る必要に応じて置換される二環式芳香族環である。例えば、Ａは、
Figure 0006913698
から選択される二環式芳香族基であり得、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 0006913698
から選択される芳香族基であり、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換される。
ある特定の実施形態では、Ａは、
Figure 0006913698
から選択され、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換される。
ある特定の実施形態では、Ａは、
Figure 0006913698
から選択され、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換される。
ある特定の実施形態では、Ａは、
Figure 0006913698
から選択され、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換される。
いくつかの実施形態では、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換される
Figure 0006913698
である。
いくつかの実施形態では、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換される
Figure 0006913698
である。
ある特定の実施形態では、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換される
Figure 0006913698
である。ある特定の実施形態では、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換される
Figure 0006913698
（式中、Ｒ８は、メチルではない）である。
別の実施形態では、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ７で置換される
Figure 0006913698
である。上記Ａの実施形態のいくつかでは、出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ４脂肪族（例えば、−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）（例えば、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル））から独立して選択される。
ある特定の実施形態では、本開示は、Ｘが−Ｏ−である式Ｉの化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチルまたは−ＣＦ３である式Ｉの化合物も提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｈである。
ある特定の実施形態によれば、本開示は、Ｚが＝Ｏまたは＝Ｓである式Ｉの化合物を提供する。いくつかの実施形態では、Ｚは＝Ｏである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、＝Ｏまたは＝ＳであるＷを有する。いくつかの実施形態では、Ｗは＝Ｏである。
ある特定の実施形態によれば、本開示は、Ｙが、必要に応じて１個以上のＲ４で置換されるＣ１−脂肪族基である式Ｉの化合物を提供する。例えば、Ｙは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｙは、必要に応じて１個以上のＲ４で置換されるＣ２−脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）２−、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−である。別の実施形態では、Ｙは、Ｒ４がそれぞれハロゲンから独立して選択される−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）２−である。いくつかの実施形態では、Ｙは、出現するＲ４の両方が−Ｆである−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）２−である。別の実施形態では、Ｙは、出現するＲ４がそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基である−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）２−である。さらに別の実施形態では、Ｙは、出現するＲ４の両方が−ＣＨ３である−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）２−である。
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して−ＯＲ５である式Ｉの化合物を提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ３は−ＯＨである。
本開示はまた、上記Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の様々な組み合わせを含む。これらの組み合わせは、順に、上記他の可変要素の値のいずれかまたはすべてと組み合わせることができる。例えば、いくつかの実施形態では、Ｙは、必要に応じて１個以上のＲ４で置換されるＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり、Ｘは−Ｏ−である。別の実施形態では、Ｙは、必要に応じて１個以上のＲ４で置換されるＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｏ−であり；Ｚは＝Ｏである。別の実施形態では、Ｙは、必要に応じて１個以上のＲ４で置換されるＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｏ−であり；Ｚは＝Ｏであり；Ｗは＝Ｏである。さらに別の実施形態では、Ｙは、必要に応じて１個以上のＲ４で置換されるＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｏ−であり；Ｚは＝Ｏであり；Ｗは＝Ｏであり；Ｒ１は、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、および−ＣＦ３より選択され、例えば、Ｒ１は−Ｈである。さらなる実施形態では、Ｙは、必要に応じて１個以上のＲ４で置換されるＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｏ−であり；Ｚは＝Ｏであり；Ｗは＝Ｏであり；Ｒ１は、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、および−ＣＦ３より選択され；Ａは、以下の基：
Figure 0006913698
より選択され、ここで、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換され、例えば、Ａは、必要に応じて置換される
Figure 0006913698
である。さらなる実施形態では、Ｙは、必要に応じて１個以上のＲ４で置換されるＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｏ−であり；Ｚは＝Ｏであり；Ｗは＝Ｏであり；Ｒ１は、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、および−ＣＦ３より選択され；Ａは、以下の基：
Figure 0006913698
より選択され、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換され；Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、−ＯＲ５であり、例えば、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、ＯＨである。上記実施形態のいくつかでは、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換される
Figure 0006913698
である。上記実施形態のいくつかでは、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換される
Figure 0006913698
（式中、Ｒ８は、メチルではない）である。別の実施形態では、Ｙは、必要に応じて１個以上のＲ４で置換されるＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり；Ｘは、−Ｏ−であり；Ｚは、＝Ｏであり；Ｗは、＝Ｏであり；Ｒ１は、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチルおよび−ＣＦ３から選択され；Ａは、以下の基
Figure 0006913698
から選択され、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換され、例えば、Ａは、必要に応じて置換される
Figure 0006913698
である。さらなる実施形態では、Ｙは、必要に応じて１個以上のＲ４で置換されるＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり；Ｘは、−Ｏ−であり；Ｚは、＝Ｏであり；Ｗは、＝Ｏであり；Ｒ１は、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチルおよび−ＣＦ３から選択され；Ａは、以下の基
Figure 0006913698
から選択され、ここで、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換され；Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して−ＯＲ５であり、例えば、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して−ＯＨである。上記実施形態のいくつかでは、出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ４脂肪族（例えば、−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）（例えば、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル））から独立して選択される。
本開示はまた、式Ｉ−Ａ：
Figure 0006913698
（式中、
Ａは、
フェニル基；
ナフチル基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環から選択され；
ここで、Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルコキシルからなる群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換され；
Ｙは、必要に応じてハロゲンで置換される（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレンであり；
Ｒ１は、−Ｈ、ハロゲン、または必要に応じて１個以上のハロゲンで置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基である）の化合物またはその塩を提供する。
ある特定の実施形態では、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基である。ある特定の他の実施形態では、Ａは、必要に応じてハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルコキシルで置換される
Figure 0006913698
である。ある特定の他の実施形態では、Ａは、
Figure 0006913698
である。ある特定の他の実施形態では、Ｒ１は、水素またはメチルである。
本開示はまた、式ＩＩ：
Figure 0006913698
（式中、
Ａは、
少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基またはハロゲンで置換されているフェニル基；
ナフタレン基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員非芳香族環
より選択され；
ここで、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−および独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基から独立して選択され；
Ｙ１は、少なくとも１個のオキソで置換され、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）、および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基より選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；好ましくは、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、
−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５より選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、
Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を提供する。
いくつかの実施形態では、塩は、式ＩＩの化合物の薬学的に受容可能な塩、例えばナトリウム塩である。
式ＩＩの化合物のある特定の実施形態では、Ａは、少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基またはハロゲンで置換されているフェニル基；ナフタレン基；またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基であり、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換される。例えば、Ａは、以下の基：
Figure 0006913698
から選択され、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４で置換される。
式ＩＩの化合物のある特定の実施形態では、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する（Ｃ５−Ｃ１０）−芳香族環であって、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ５−Ｃ１０）−芳香族環である。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される最大２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される５または６員芳香族環である。例えば、Ａは、
Figure 0006913698
から選択される芳香族基であり、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換される。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される９または１０員二環式芳香族環である。いくつかの実施形態では、Ａは、２個の縮合６員芳香族環を含有する必要に応じて置換される二環式芳香族環であって、最大４個の窒素原子を含有し得る必要に応じて置換される二環式芳香族環である。いくつかの実施形態では、Ａは、１個の５員芳香族環に縮合されている１個の６員芳香族環を含有する必要に応じて置換される二環式芳香族環であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有し得る必要に応じて置換される二環式芳香族環である。例えば、Ａは、
Figure 0006913698
から選択される二環式芳香族基であり得、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換される。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、以下の基：
Figure 0006913698
から選択され、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４で置換される。
このような実施形態では、Ａは、以下の基：
Figure 0006913698
の１個であり、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 0006913698
から選択される二環式芳香族基であり、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 0006913698
から選択され、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 0006913698
から選択され、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 0006913698
であり、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 0006913698
であり、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換される。
いくつかの実施形態では、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換される
Figure 0006913698
である。いくつかの実施形態では、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換される
Figure 0006913698
（式中、Ｒ８は、メチルではない）である。
さらなる実施形態では、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換される
Figure 0006913698
である。上記Ａの実施形態のいくつかでは、出現するＲ４はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ４脂肪族（例えば、−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）（例えば、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル））から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、少なくとも１個のオキソで置換され、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換されるＣ２−脂肪族基であり、Ａは、
少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基またはハロゲンで置換されているフェニル基；
ナフタレン基；および
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する６員単環式または９員〜１０員二環式ヘテロアリール基
より選択され、ここで、該二環式ヘテロアリール基は、Ｙ１に直接連結されている６員アリールまたはヘテロアリール環を有し；
ここで、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換される。いくつかのこのような実施形態では、Ｙ１は、１個のオキソで置換されているＣ２−脂肪族基であり、Ａは、
Figure 0006913698
より選択され、ここで、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換される。
ある特定の実施形態によれば、本開示は、Ｘが−Ｏ−である式ＩＩの化合物を提供する。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチルまたは−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｈである。
ある特定の実施形態によれば、本開示はまた、Ｚが＝Ｏまたは＝Ｓである式ＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態では、Ｚは＝Ｏである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｗは、＝Ｏまたは＝Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｗは＝Ｏである。
ある特定の実施形態によれば、本開示はまた、Ｙ１が、オキソで置換されているＣ１−脂肪族基である式ＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、少なくとも１個のオキソで置換され、必要に応じて１個以上のＲ４で置換されるＣ２−脂肪族基である。別の実施形態では、Ｙ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）２−または−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（Ｏ）−、例えば−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−である。さらなる実施形態では、Ｙ１は、Ｒ４がそれぞれハロゲンから独立して選択される−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）２−または−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（Ｏ）−である。例えば、Ｙ１は、出現するＲ４の両方が−Ｆである−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）２−または−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（Ｏ）−である。さらに別の実施形態では、Ｙ１は、Ｒ４がそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基である−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）２−または−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（Ｏ）−である。例えば、Ｙ１は、出現するＲ４の両方が−ＣＨ３である−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）２−または−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（Ｏ）−である。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して−ＯＲ５である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ３は−ＯＨである。
本開示はまた、上記Ａ、Ｘ、Ｙ１、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の様々な組み合わせを含む。これらの組み合わせは、順に、上記他の可変要素の値のいずれかまたはすべてと組み合わせることができる。例えば、いくつかの実施形態では、Ｙ１は、オキソで置換されているＣ１−脂肪族基、または少なくとも１個のオキソで置換され、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換されるＣ２−脂肪族基であり、Ｘは−Ｏ−である。別の実施形態では、Ｙ１は、オキソで置換されているＣ１−脂肪族基、または少なくとも１個のオキソで置換され、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換されるＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｏ−であり；Ｚは＝Ｏである。別の実施形態では、Ｙ１は、オキソで置換されているＣ１−脂肪族基、または少なくとも１個のオキソで置換され、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換されるＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｏ−であり；Ｚは＝Ｏであり；Ｗは＝Ｏである。さらに別の実施形態では、Ｙ１は、オキソで置換されているＣ１−脂肪族基、または少なくとも１個のオキソで置換され、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換されるＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｏ−であり；Ｚは＝Ｏであり；Ｗは＝Ｏであり；Ｒ１は、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、および−ＣＦ３より選択され、例えば、Ｒ１は−Ｈである。さらなる実施形態では、Ｙ１は、オキソで置換されているＣ１−脂肪族基、または少なくとも１個のオキソで置換され、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換されるＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｏ−であり；Ｚは＝Ｏであり；Ｗは＝Ｏであり；Ｒ１は、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、および−ＣＦ３より選択され；Ａは、以下の基：
Figure 0006913698
より選択され、ここで、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換され、例えば、Ａは、必要に応じてさらに置換される
Figure 0006913698
である。さらにさらなる実施形態では、Ｙ１は、オキソで置換されているＣ１−脂肪族基、または少なくとも１個のオキソで置換され、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換されるＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｏ−であり；Ｚは＝Ｏであり；Ｗは＝Ｏであり；Ｒ１は、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、および−ＣＦ３より選択され；Ａは、以下の基：
Figure 0006913698
より選択され、ここで、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換され；Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して−ＯＲ５であり、例えば、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して−ＯＨである。上記実施形態のいくつかでは、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換される
Figure 0006913698
である。上記実施形態のいくつかでは、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換される
Figure 0006913698
（式中、Ｒ８は、メチルではない）である。さらなる実施形態では、Ｙ１は、オキソで置換されているＣ１−脂肪族基、または少なくとも１個のオキソで置換され、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換されるＣ２−脂肪族基であり；Ｘは、−Ｏ−であり；Ｚは、＝Ｏであり；Ｗは、＝Ｏであり；Ｒ１は、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチルおよび−ＣＦ３から選択され；Ａは、以下の基
Figure 0006913698
から選択され、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換され、例えば、Ａは、必要に応じて置換される
Figure 0006913698
である。またさらなる実施形態では、Ｙ１は、オキソで置換されているＣ１−脂肪族基、または少なくとも１個のオキソで置換され、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換されるＣ２−脂肪族基であり；Ｘは、−Ｏ−であり；Ｚは、＝Ｏであり；Ｗは、＝Ｏであり；Ｒ１は、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチルおよび−ＣＦ３から選択され；Ａは、以下の基
Figure 0006913698
から選択され、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換され；Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、−ＯＲ５であり、例えば、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、−ＯＨである。上記実施形態のいくつかでは、出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ４脂肪族（例えば、−Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）（例えば、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル））から独立して選択される。
本開示の特定の化合物の例には、
Figure 0006913698
Figure 0006913698
Figure 0006913698
またはそれらの薬学的に受容可能な塩が含まれる。ある特定の実施形態では、薬学的に受容可能な塩は、ナトリウム塩である。
別の実施形態では、本開示は、薬学的に受容可能な担体と、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩形態とを含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本開示は、単離された形態の本明細書において記載される化合物（すなわち、単離された化合物）を提供する。例示的な実施形態は、式Ｉ（式１−Ａを含む）の単離された化合物、式ＩＩの単離された化合物、もしくは単離された形態の化合物１〜５７のいずれか、または前述のいずれかの単離されたプロドラッグおよび／もしくは塩である。「単離された」という用語は、その元の環境（例えば、それが天然に存在する場合には天然環境、またはその物質がｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｅｘ ｖｉｖｏで合成された場合には合成混合物）から取り出された物質を指す。単離された化合物は、望ましくは実質的に純粋であり、例えば、少なくとも約８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％または９９重量％の純度を有する。
Ｃ．一般的な合成法
一般合成方法論
本開示の化合物は、当業者に公知の方法によって一般に調製することができる。以下のスキーム１は、本開示の化合物への一般合成経路を例示する。あるいは、通常の技量の有機化学者には容易に明らかである他の同等のスキームを代わりに使用して、以下の一般スキームによって例示されるように、分子の様々な部分を合成することができる。
Figure 0006913698
Ｄ．ＵＤＰ誘導体のプロドラッグ
本開示は、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩形態のプロドラッグを提供する。いくつかの実施形態では、本出願のプロドラッグは、式ＩまたはＩＩの化合物の一方または両方のリン酸基において、生物学的に不安定なまたは切断可能な保護基（例えば、患者の体内で切断または加水分解されて、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその塩を生成する部分）を含む。いくつかの実施形態では、本開示のプロドラッグは、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化または脱リン酸化されて、式ＩまたはＩＩの化合物を生成することができる。
ある特定の実施形態では、プロドラッグは、式ＩまたはＩＩの化合物の末端リン酸基上に、２つの生物学的に不安定なまたは切断可能な保護基を含む。他の実施形態では、プロドラッグは、式ＩまたはＩＩの化合物の両方のリン酸基上に、３個の生物学的に不安定なまたは切断可能な保護基を含む。
ある特定の実施形態では、本開示のプロドラッグは、式：
Figure 0006913698
（式中、
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉで上に定義したとおりであり；
ｎはそれぞれ独立して０〜４であり；
出現するＲ１ａはそれぞれ、脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される基であり、ここで、該脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または式Ｉで上に定義した少なくとも１個のＲ７で置換されており；
出現するＲ１ａ’はそれぞれ、−Ｈおよび式Ｉで上に定義したＲ７から独立して選択される）またはその塩を有する。
プロドラッグ−ＩＡのいくつかの実施形態では、少なくとも１個のＲ１ａは、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルなどのアルキル基である。プロドラッグ−ＩＡのいくつかの実施形態では、少なくとも１個のＲ１ａは、必要に応じて置換されるフェニルである。好ましい実施形態では、ｎは０である。プロドラッグ−ＩＡのある特定の実施形態では、出現するＲ１ａの両方が同じものである。
ある特定の実施形態では、本開示のプロドラッグは、式：
Figure 0006913698
（式中、
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉで上に定義したとおりであり；
出現するＲ１ｂはそれぞれ、脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される基であり、ここで、該脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または式Ｉで上に定義した少なくとも１個のＲ７で置換されており；
出現するＲ１ｂ’はそれぞれ、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）または−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり；好ましくは、出現するＲ１ｂ’はそれぞれ、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）である）またはその塩を有する。
プロドラッグ−ＩＢ１またはプロドラッグ−ＩＢ２のいくつかの実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ１ｂは、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルなどのアルキル基である。プロドラッグ−ＩＢ１またはプロドラッグ−ＩＢ２のいくつかの実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ１ｂ’は、−Ｈである。プロドラッグ−ＩＢ１またはプロドラッグ−ＩＢ２のある特定の実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ１ｂ’は、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基、例えばメチル、エチルまたはイソプロピルである。プロドラッグ−ＩＢ１またはプロドラッグ−ＩＢ２のいくつかの実施形態では、出現するＲ１ｂのすべてが同じものである。いくつかの実施形態では、出現するＲ１ｂ’のすべてが同じものである。
ある特定の実施形態では、本開示のプロドラッグは、式：
Figure 0006913698
（式中、
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉで上に定義したとおりであり；
出現するＲ１ｃはそれぞれ、脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される基であり、ここで、該脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または式Ｉで上に定義した少なくとも１個のＲ７で置換されており；
出現するＲ１ｃ’はそれぞれ、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）または−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり；好ましくは、出現するＲ１ｃ’はそれぞれ、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）である）またはその塩を有する。
プロドラッグ−ＩＣ１またはプロドラッグ−ＩＣ２のいくつかの実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ１ｃは、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルなどのアルキル基である。プロドラッグ−ＩＣ１またはプロドラッグ−ＩＣ２のいくつかの実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ１ｃ’は、−Ｈである。プロドラッグ−ＩＣ１またはプロドラッグ−ＩＣ２のある特定の実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ１ｃ’は、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基、例えばメチル、エチルまたはイソプロピルである。プロドラッグ−ＩＣ１またはプロドラッグ−ＩＣ２のいくつかの実施形態では、出現するＲ１ｃのすべてが同じものである。いくつかの実施形態では、出現するＲ１ｃ’のすべてが同じものである。
ある特定の実施形態では、本開示のプロドラッグは、式：
Figure 0006913698
（式中、
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉで上に定義したとおりであり；
Ｒ１ｄは、脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールより選択される基であり、ここで、該脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または式Ｉで上に定義した少なくとも１個のＲ７で置換されており；
ｎは０〜５、好ましくは０〜２、最も好ましくは０であり；
出現するＲ１ｄ’はそれぞれ、−Ｈおよび式Ｉで上に定義したＲ７から独立して選択される）またはその塩を有する。
プロドラッグ−ＩＤのいくつかの実施形態では、Ｒ１ｄは、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルなどのアルキル基である。プロドラッグ−ＩＤの他の実施形態では、Ｒ１ｄは、必要に応じて置換されるフェニルである。ある特定の実施形態では、ｎは０である。ｎが１または２である好ましい実施形態では、すべてのＲ１ｄ’は、Ｒ１ｄＣＯ２を有する炭素より遠位の環の炭素に結合している。
ある特定の実施形態では、本開示のプロドラッグは、式：
Figure 0006913698
（式中、
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉで上に定義したとおりであり；
ｎは０〜４であり；
出現するＲ１ｅはそれぞれ、−Ｈおよび式Ｉで上に定義したＲ７から独立して選択される）またはその塩を有する。
プロドラッグ−ＩＥのいくつかの実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ１ｅは、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルなどの−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基である。プロドラッグ−ＩＥのいくつかの実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ１ｅは、ハロゲン、好ましくは−Ｆまたは−Ｃｌである。ある特定の実施形態では、ｎは１である。プロドラッグ−ＩＥのある特定の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ１ｅはメチルである。
ある特定の実施形態では、本開示のプロドラッグは、式：
Figure 0006913698
（式中、
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉで上に定義したとおりであり；Ｒ１ｆａおよびＲ１ｆｂはそれぞれ、独立して、−Ｈ、脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールより選択される基であり、ここで、該脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または式Ｉで上に定義した少なくとも１個のＲ７で置換されており；
Ｒ１ｆ’およびＲ１ｆ’’はそれぞれ、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）および−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルより選択される基であり；好ましくは、Ｒ１ｆ’およびＲ１ｆ’’はそれぞれ、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）より選択される基である）またはその塩を有する。
プロドラッグ−ＩＦのいくつかの実施形態では、Ｒ１ｆａは、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルなどのアルキル基である。プロドラッグ−ＩＦのいくつかの実施形態では、Ｒ１ｆｂは、必要に応じて置換されるフェニルである。プロドラッグ−ＩＦのいくつかの実施形態では、Ｒ１ｆ’は−Ｈである。プロドラッグ−ＩＦのある特定の実施形態では、Ｒ１ｆ’は、メチル、エチルまたはイソプロピルなどの−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基である。プロドラッグ−ＩＦのいくつかの実施形態では、Ｒ１ｆ’’は−Ｈである。プロドラッグ−ＩＦのある特定の実施形態では、Ｒ１ｆ’は、メチル、エチルまたはイソプロピルなどの−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基であり、Ｒ１ｆ’’は−Ｈである。
式Ｉの化合物の上記プロドラッグ（すなわち、プロドラッグ−ＩＡ〜プロドラッグ−ＩＦ）のある特定の実施形態では、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する（Ｃ５−Ｃ１０）−芳香族環であって、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換される（Ｃ５−Ｃ１０）−芳香族環である。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される最大２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される５または６員芳香族環である。例えば、Ａは、
Figure 0006913698
から選択される芳香族基であり、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換される。
プロドラッグ−ＩＡ〜プロドラッグ−ＩＦのある特定の実施形態では、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される９または１０員二環式芳香族環である。いくつかの実施形態では、Ａは、２個の縮合６員芳香族環を含有する必要に応じて置換される二環式芳香族環であって、最大４個の窒素原子を含有し得る必要に応じて置換される二環式芳香族環である。いくつかの実施形態では、Ａは、１個の５員芳香族環に縮合されている１個の６員芳香族環を含有する必要に応じて置換される二環式芳香族環であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有し得る必要に応じて置換される二環式芳香族環である。例えば、Ａは、
Figure 0006913698
から選択される二環式芳香族基であり得、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換される。
ある特定の上記実施形態では、Ａは、
Figure 0006913698
から選択され、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換される。
上記実施形態のいくつかでは、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換される
Figure 0006913698
である。
別の実施形態では、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ７で置換される
Figure 0006913698
である。Ａの上記実施形態のいくつかでは、出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ４脂肪族（例えば、−Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）（例えば、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル））から独立して選択される。
ある特定の実施形態では、本開示のプロドラッグは、式：
Figure 0006913698
（式中、
Ｘ、Ｙ１、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式ＩＩで上に定義したとおりであり；
Ａは、
置換されていないフェニル基、または少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基またはハロゲンで置換されているフェニル基；
ナフタレン基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員非芳香族環
より選択され；
ここで、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換され；
ｎはそれぞれ独立して０〜４であり；
出現するＲ２ａはそれぞれ、脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される基であり、ここで、該脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または式ＩＩで上に定義した少なくとも１個のＲ４で置換されており；
出現するＲ２ａ’はそれぞれ、−Ｈおよび式ＩＩで上に定義したＲ４から独立して選択される）またはその塩を有する。
プロドラッグ−ＩＩＡのいくつかの実施形態では、Ａは、式ＩＩで上に定義したとおりである。プロドラッグ−ＩＩＡのいくつかの実施形態では、少なくとも１個のＲ２ａは、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルなどのアルキル基である。プロドラッグ−ＩＩＡのいくつかの実施形態では、少なくとも１個のＲ２ａは、必要に応じて置換されるフェニルである。好ましい実施形態では、ｎは０である。プロドラッグ−ＩＩＡのある特定の実施形態では、出現するＲ２ａの両方が同じものである。
ある特定の実施形態では、本開示のプロドラッグは、式：
Figure 0006913698
（式中、
Ｘ、Ｙ１、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式ＩＩで上に定義したとおりであり；
Ａは、
置換されていないフェニル基、または少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基またはハロゲンで置換されているフェニル基；
ナフタレン基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員非芳香族環
より選択され；
ここで、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換され；
出現するＲ２ｂはそれぞれ、脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される基であり、ここで、該脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または式ＩＩで上に定義した少なくとも１個のＲ４で置換されており；
出現するＲ２ｂ’はそれぞれ、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）または−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり；好ましくは、出現するＲ２ｂ’はそれぞれ、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）である）またはその塩を有する。
プロドラッグ−ＩＩＢ１またはプロドラッグ−ＩＩＢ２のいくつかの実施形態では、Ａは、式ＩＩで上に定義したとおりである。プロドラッグ−ＩＩＢ１またはプロドラッグ−ＩＩＢ２のいくつかの実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ２ｂは、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルなどのアルキル基である。プロドラッグ−ＩＩＢ１またはプロドラッグ−ＩＩＢ２のいくつかの実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ２ｂ’は、−Ｈである。プロドラッグ−ＩＩＢ１またはプロドラッグ−ＩＩＢ２のある特定の実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ２ｂ’は、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基、例えばメチル、エチルまたはイソプロピルである。プロドラッグ−ＩＩＢ１またはプロドラッグ−ＩＩＢ２のいくつかの実施形態では、出現するＲ２ｂのすべてが同じものである。いくつかの実施形態では、出現するＲ２ｂ’のすべてが同じものである。
ある特定の実施形態では、本開示のプロドラッグは、式：
Figure 0006913698
（式中、
Ｘ、Ｙ１、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式ＩＩで上に定義したとおりであり；
Ａは、
置換されていないフェニル基、または少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基またはハロゲンで置換されているフェニル基；
ナフタレン基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員非芳香族環
より選択され；
ここで、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換され；
出現するＲ２ｃはそれぞれ、脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される基であり、ここで、該脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または式ＩＩで上に定義した少なくとも１個のＲ４で置換されており；
出現するＲ２ｃ’はそれぞれ、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）または−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり；好ましくは、出現するＲ２ｃ’はそれぞれ、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）である）またはその塩を有する。
プロドラッグ−ＩＩＣ１またはプロドラッグ−ＩＩＣ２のいくつかの実施形態では、Ａは、式ＩＩで上に定義したとおりである。プロドラッグ−ＩＩＣ１またはプロドラッグ−ＩＩＣ２のいくつかの実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ２ｃは、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルなどのアルキル基である。プロドラッグ−ＩＩＣ１またはプロドラッグ−ＩＩＣ２のいくつかの実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ２ｃ’は、−Ｈである。プロドラッグ−ＩＩＣ１またはプロドラッグ−ＩＩＣ２のある特定の実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ２ｃ’は、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基、例えばメチル、エチルまたはイソプロピルである。プロドラッグ−ＩＩＣ１またはプロドラッグ−ＩＩＣ２のいくつかの実施形態では、出現するＲ２ｃのすべてが同じものである。いくつかの実施形態では、出現するＲ２ｃ’のすべてが同じものである。
ある特定の実施形態では、本開示のプロドラッグは、式：
Figure 0006913698
（式中、
Ｘ、Ｙ１、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式ＩＩで上に定義したとおりであり；
Ａは、
置換されていないフェニル基、または少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基またはハロゲンで置換されているフェニル基；
ナフタレン基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員非芳香族環
より選択され；
ここで、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換され；
Ｒ２ｄは、脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールより選択される基であり、ここで、該脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または式ＩＩで上に定義した少なくとも１個のＲ４で置換されており；
ｎは０〜５、好ましくは０〜２、最も好ましくは０であり；
出現するＲ２ｄ’はそれぞれ、−Ｈおよび式ＩＩで上に定義したＲ４から独立して選択される）またはその塩を有する。
プロドラッグ−ＩＩＤのいくつかの実施形態では、Ａは、式ＩＩで上に定義したとおりである。プロドラッグ−ＩＩＤのいくつかの実施形態では、Ｒ２ｄは、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルなどのアルキル基である。プロドラッグ−ＩＩＤの他の実施形態では、Ｒ２ｄは、必要に応じて置換されるフェニルである。ある特定の実施形態では、ｎは０である。ｎが１または２である好ましい実施形態では、すべてのＲ２ｄ’は、Ｒ２ｄＣＯ２を有する炭素より遠位の環の炭素に結合している。
ある特定の実施形態では、本開示のプロドラッグは、式：
Figure 0006913698
（式中、
Ｘ、Ｙ１、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式ＩＩで上に定義したとおりであり；
Ａは、
置換されていないフェニル基、または少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基またはハロゲンで置換されているフェニル基；
ナフタレン基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員非芳香族環
より選択され；
ここで、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換され；
ｎは０〜４であり；
出現するＲ２ｅはそれぞれ、−Ｈおよび式ＩＩで上に定義したＲ４から独立して選択される）またはその塩を有する。
プロドラッグ−ＩＩＥのいくつかの実施形態では、Ａは、式ＩＩで上に定義したとおりである。プロドラッグ−ＩＩＥのいくつかの実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ２ｅは、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルなどの−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基である。プロドラッグ−ＩＩＥのいくつかの実施形態では、少なくとも１個の出現するＲ２ｅは、ハロゲン、好ましくは−Ｆまたは−Ｃｌである。ある特定の実施形態では、ｎは１である。プロドラッグ−ＩＩＥのある特定の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ２ｅはメチルである。
ある特定の実施形態では、本開示のプロドラッグは、式：
Figure 0006913698
（式中、
Ｘ、Ｙ１、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式ＩＩで上に定義したとおりであり；
Ａは、
置換されていないフェニル基、または少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基またはハロゲンで置換されているフェニル基；
ナフタレン基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員非芳香族環
より選択され；
ここで、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換され；
Ｒ２ｆａおよびＲ２ｆｂはそれぞれ、独立して、−Ｈ、脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールより選択される基であり、ここで、該脂肪族、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、または式ＩＩで上に定義した少なくとも１個のＲ４で置換されており；
Ｒ２ｆ’およびＲ２ｆ’’はそれぞれ、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）および−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルより選択される基であり；好ましくは、Ｒ２ｆ’およびＲ２ｆ’’はそれぞれ、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族（例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）より選択される基である）またはその塩を有する。
プロドラッグ−ＩＩＦのいくつかの実施形態では、Ａは、式ＩＩで上に定義したとおりである。プロドラッグ−ＩＩＦのいくつかの実施形態では、Ｒ２ｆａは、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルなどのアルキル基である。プロドラッグ−ＩＩＦのいくつかの実施形態では、Ｒ２ｆｂは、必要に応じて置換されるフェニルである。プロドラッグ−ＩＩＦのいくつかの実施形態では、Ｒ２ｆ’は−Ｈである。プロドラッグ−ＩＩＦのある特定の実施形態では、Ｒ２ｆ’は、メチル、エチルまたはイソプロピルなどの−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基である。プロドラッグ−ＩＩＦのいくつかの実施形態では、Ｒ２ｆ’’は−Ｈである。プロドラッグ−ＩＩＦのある特定の実施形態では、Ｒ２ｆ’は、メチル、エチルまたはイソプロピルなどの−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基であり、Ｒ２ｆ’’は−Ｈである。
式ＩＩの化合物の上記プロドラッグ（すなわち、プロドラッグ−ＩＩＡ〜プロドラッグ−ＩＩＦ）のある特定の実施形態では、Ａは、置換されていないフェニル基、または少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基もしくはハロゲンで置換されているフェニル基；ナフタレン基；またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基であり、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換される。例えば、Ａは、以下の基：
Figure 0006913698
から選択され得、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４で置換される。
プロドラッグ−ＩＩＡ〜プロドラッグ−ＩＩＦのある特定の実施形態では、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する（Ｃ５−Ｃ１０）−芳香族環であって、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ５−Ｃ１０）−芳香族環である。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される最大２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される５または６員芳香族環である。例えば、Ａは、
Figure 0006913698
から選択される芳香族基であり、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換される。
プロドラッグ−ＩＩＡ〜プロドラッグ−ＩＩＦのある特定の実施形態では、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される９または１０員二環式芳香族環である。いくつかの実施形態では、Ａは、２個の縮合６員芳香族環を含有する必要に応じて置換される二環式芳香族環であって、最大４個の窒素原子を含有し得る必要に応じて置換される二環式芳香族環である。いくつかの実施形態では、Ａは、１個の５員芳香族環に縮合されている１個の６員芳香族環を含有する必要に応じて置換される二環式芳香族環であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有し得る必要に応じて置換される二環式芳香族環である。例えば、Ａは、
Figure 0006913698
から選択される二環式芳香族基であり得、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換される。
上記実施形態のいくつかでは、Ａは、
Figure 0006913698
から選択され、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 0006913698
であり、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換される。
さらなる実施形態では、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ４で置換される
Figure 0006913698
である。Ａの上記実施形態のいくつかでは、出現するＲ４はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ４脂肪族（例えば、−Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）（例えば、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル））から独立して選択される。
式ＩまたはＩＩ：
Figure 0006913698
の化合物について、本開示の代表的なプロドラッグには、
Figure 0006913698
Figure 0006913698
Figure 0006913698
またはそれらの塩が含まれる。本開示のプロドラッグのいくつかの実施形態では、塩は、ナトリウム塩である。
別の実施形態では、本開示は、薬学的に受容可能な担体と、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩形態のプロドラッグとを含む医薬組成物を提供する。
本開示は、上述の態様および実施形態（全ての先行する式の化合物ならびにそれらの塩およびプロドラッグを含む）のいずれか１つ以上が、互いにおよび／または以下に提供される実施形態もしくは特徴のいずれかと組み合わせることができることを意図する。
Ｅ．例示的な使用
１．ニューロン疾患／障害
ある特定の態様では、本明細書において記載される化合物、その塩および／またはプロドラッグならびに組成物は、Ｐ２Ｙ６受容体関連症状、またはＰ２Ｙ６受容体活性を調節（例えば、刺激）することによって改善され得る症状、例えば神経変性疾患、および中枢神経系（ＣＮＳ）、脊髄または末梢神経系（ＰＮＳ）に対する外傷性損傷または機械的損傷を患っている患者を処置するのに使用することができる。したがって、本開示は、本開示の化合物、塩および／またはプロドラッグを投与することによって、処置を必要とする被験体（例えば、本明細書において記載される神経変性症状またはニューロン症状のいずれかを含む本明細書において記載される症状のいずれかを有する被験体）を処置する（症状の１つ以上の症候の頻度もしくは重症度を軽減するか、または症状の１つ以上の症候を別の形で緩和する）方法を意図する。これらおよび本明細書において記載される他の症状の多くは、一定レベルの認知障害および／または認知機能のいくらかの減少もしくは喪失を特徴とする。認知機能および認知障害は、当技術分野において理解されているように使用される。例えば、認知機能は、一般に、それによって考えを認識、知覚または理解する心理過程を指す。認知機能は、知覚、思考、学習、推理、記憶、認識および判断能力のすべての面に関与する。認知障害は、一般に、思考過程の問題を伴う症状または症候を指す。これは、より高度な推理力の障害または低下、物忘れ、記憶障害、学習障害、集中力の欠如、知能の低下、および他の精神機能低下などの認知機能の低下を示す１つ以上の症候で現れ得る。
神経変性疾患は、典型的には、脳細胞の萎縮および／または死に起因し得るヒトの脳の質量および容量の減少を伴い、それらは、健常者における加齢に起因するものよりも遙かに深刻である。神経変性疾患は、長期間の正常な脳機能の後、特定の脳領域の進行性の変性（例えば、神経細胞機能不全および死）のために、徐々に進行し得る。あるいは、神経変性疾患は、例えば、外傷または毒素に関連する疾患など、迅速に発症することもある。脳変性の実際の発症は、何年も臨床上の発現に先立つ場合もある。神経変性疾患の例には、限定されないが、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルーゲーリック病）、広汎性レヴィー小体病、舞踏病−有棘赤血球病、原発性側索硬化症、眼疾患（眼神経炎）、化学療法誘導性ニューロパシー（例えば、ビンクリスチン、パクリタキセル、ボルテゾミブ由来）、糖尿病誘導性ニューロパシー、およびフリードライヒ失調症が含まれる。本開示のＰ２Ｙ６受容体調節化合物、その塩および／もしくはプロドラッグは、これらの障害および下記の他の障害を処置するのに使用することができる。
ＡＤは、記憶喪失、異常行動、人格変化、および思考能力の低下をもたらすＣＮＳ障害である。これらの喪失は、特定の型の脳細胞の死およびそれらの間の結合および支持ネットワーク（例えば、グリア細胞）の崩壊に関連する。最も初期の症候は、最近の記憶の喪失、誤った判断、および人格変化を包含する。理論に縛られるものではないが、βアミロイドの蓄積およびその結果沈着するアミロイド斑によって、これらの脳の変化、ならびに記憶および学習障害を含む認知障害に関連する症候が、全体または一部で引き起こされる。ＰＤは、制御されない身体運動、硬直、震えおよび運動異常をもたらすＣＮＳ障害であり、ドーパミンを産生する脳の領域における脳細胞の死に関連する。ＡＬＳ（運動ニューロン疾患）は、運動ニューロン、脳を骨格筋に連結するＣＮＳの成分を攻撃するＣＮＳ障害である。
ＨＤは、制御されない運動、知能の喪失、および情緒不安定を引き起こす別の神経変性疾患である。テイ・サックス疾患およびサンドホッフ疾患は、ＧＭ２ガングリオシドおよびβ−ヘキソサミニダーゼの関連する糖脂質基質が神経系に蓄積し、急性の神経変性を引き起こす糖脂質蓄積疾患である。
アポトーシスは、免疫系におけるＡＩＤＳ病因において役割を果たすことが周知である。しかしながら、ＨＩＶ−１はまた、本開示のＰ２Ｙ６受容体調節化合物、その塩および／もしくはプロドラッグで処置することができる神経学的疾患を誘発する。
ニューロン喪失はまた、ヒトのクロイツフェルド−ヤコブ病、ウシのＢＳＥ（狂牛病）、ヒツジおよびヤギのスクレイピー病、およびネコの猫海綿状脳症（ＦＳＥ）などのプリオン病の顕著な特徴でもある。本明細書において記載されるＰ２Ｙ６受容体調節化合物、その塩および／もしくはプロドラッグは、これらのプリオン病が原因のニューロン喪失を処置または予防するのに有用であり得る。
別の実施形態では本明細書において記載される化合物、その塩および／もしくはプロドラッグは、軸索変性症を含むいずれかの疾患または障害を処置または予防するのに使用してもよい。遠位の軸索変性症は、末梢神経系（ＰＮＳ）ニューロンのいくらかの代謝性または毒性異常から生じる一種の末梢性ニューロパシーである。それは、代謝性または毒性障害に対する神経の最も一般的な応答であり、それ自体、糖尿病、腎不全、不全症候群、例えば、栄養不良およびアルコール中毒、または毒物もしくは薬物の影響などの代謝性疾患によって引き起こされ得る。遠位軸索変性症患者は、通常、対称的な手袋−靴下型の知覚−運動障害を呈する。深部腱反射および自律神経系（ＡＮＳ）機能もまた、患部において喪失または減少する。
糖尿病性ニューロパシーは、真性糖尿病に関連するニューロパシー障害である。糖尿病性ニューロパシーに関連し得る比較的一般的な症状には、第３神経麻痺、単ニューロパシー、多発性単神経炎、糖尿病性筋萎縮症、痛みを伴う多発ニューロパシー、自律性ニューロパシー、および胸腹部ニューロパシーが含まれる。
末梢性ニューロパシーは、末梢神経系の神経損傷のための医学用語であり、神経疾患によって引き起こされ得るか、または全身病の副作用から引き起こされ得る。末梢性ニューロパシーの主要な原因には、発作、栄養不足、およびＨＩＶが含まれるが、糖尿病が最も可能性の高い原因である。
例示的実施形態では、本明細書において記載されるＰ２Ｙ６受容体調節化合物、その塩および／もしくはプロドラッグは、再発性ＭＳおよび単一症候性ＭＳを含む多発性硬化症（ＭＳ）、および他の脱髄性症状、例えば、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、またはそれに関連する症候を処置または予防するのに使用してもよい。
さらに別の実施形態では、本開示の化合物、その塩および／もしくはプロドラッグは、疾患が原因の外傷、傷害（手術的介入を含む）、または環境的外傷（例えば、神経毒、アルコール中毒など）を含む神経外傷を処置するのに使用してもよい。ある特定の実施形態では、本開示の化合物、その塩および／もしくはプロドラッグは、外傷性脳損傷を処置するため、例えば、外傷性脳損傷を患っている被験体の認知機能を改善するのに使用することができる。理論に縛られるものではないが、外傷性脳損傷後には、観察されるβアミロイドが増加していることが多い。本開示は、βアミロイドクリアランスを増強するか、または別の形で、被験体におけるβアミロイドおよび／またはプラーク断面積を減少させるのに適切な方法を提供する。
本開示の化合物、その塩および／もしくはプロドラッグはまた、様々なＰＮＳ障害を予防、処置および改善するのに有用であり得る。「末梢性ニューロパシー」という用語は、脳および脊髄の外側の神経−末梢神経が損傷を受けている幅広い範囲の障害を包含する。末梢性ニューロパシーはまた、末梢性神経炎とも称され、多くの神経が関与する場合、多発ニューロパシーまたは多発性神経炎という用語を使用してもよい。
本明細書において記載されるＰ２Ｙ６受容体調節化合物、その塩および／もしくはプロドラッグで処置可能なＰＮＳ疾患には、糖尿病、ライ病、シャルコー・マリー・ツース病、ギラン・バレー症候群および腕神経叢ニューロパシー（腕神経叢の頚部および第一胸根、神経幹、索、および末梢神経成分の疾患）が含まれる。
別の実施形態では、本開示の化合物、その塩および／もしくはプロドラッグは、ポリグルタミン病を処置または予防するのに使用してもよい。例示的なポリグルタミン病には、球脊髄性筋萎縮症（ケネディー病）、ハンチントン病（ＨＤ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ハウ・リバー症候群）、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調２型、脊髄小脳失調３型（マチャド−ジョセフ病）、脊髄小脳失調６型、脊髄小脳失調７型、および脊髄小脳失調１７型が含まれる。
ある特定の実施形態では、本開示は、細胞への血流減少に応答する損傷を予防するために、中枢神経系細胞を処置する方法を提供する。典型的には、予防され得る損傷の重篤度は、大部分、細胞への血流減少の程度および減少存続期間に依存するであろう。いくつかの実施形態では、アポトーシスまたはネクローシスによる細胞死を予防することができる。またさらなる実施形態では、虚血媒介性損傷、例えば、細胞毒性浮腫または中枢神経系組織無酸素血症を予防することができる。各実施形態では、中枢神経系細胞は、脊髄細胞でもよいし、または脳細胞でもよい。
別の態様は、中枢神経系虚血症状を処置するために、本明細書において記載される化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグを被験体に投与することを包含する。多くの中枢神経系虚血症状は、本明細書において記載される化合物、その塩および／もしくはプロドラッグによって処置することができる。
いくつかの実施形態では、虚血症状は、いずれかの型の虚血性中枢神経系損傷、例えば、アポトーシスまたはネクローシスによる細胞死、細胞毒性浮腫または中枢神経系組織無酸素症をもたらす卒中である。卒中は、脳のいずれかの領域に影響を与え得るか、または卒中の発生をもたらすことが一般に公知の任意の病因によって引き起こされ得る。該実施形態の別の例では、卒中は脳幹卒中である。別の実施形態では、卒中は、小脳卒中である。さらに別の実施形態では、卒中は、塞栓性卒中である。さらに別の実施形態では、卒中は、出血性卒中でもよい。さらなる実施形態では、卒中は血栓性卒中である。
さらに別の態様では、本開示の化合物、その塩および／もしくはプロドラッグは、中枢神経系虚血性症状後に、虚血中心部の梗塞サイズを減少させるために投与してもよい。さらに、本開示の化合物、その塩および／もしくはプロドラッグはまた、中枢神経系虚血性症状後に、虚血周縁部または移行帯のサイズを減少させるために有益に投与することができる。
いくつかの実施形態では、組み合わせ薬物レジメンは、神経変性障害またはこれらの障害に関連した二次的症状を処置または予防するための薬物または化合物を含んでもよい。したがって、組み合わせ薬物レジメンは、１つ以上の本明細書において記載される化合物、その塩および／もしくはプロドラッグと、１つ以上の抗神経変性剤とを含んでもよい。
特定の実施形態では、本開示は、Ｐ２Ｙ６受容体調節化合物、その塩および／またはプロドラッグを、それを必要とする被験体に投与することによって、プラーク断面積の減少、認知機能の改善、認知障害の軽減もしくは遅延、または海馬長期増強の改善の１つ以上を行うための方法を提供する。これらの方法はまた、βアミロイドクリアランスの増強、シナプス可塑性の増大、または記憶の改善もしくは回復の１つ以上に使用することができる。上述のものは、認知障害に関連する症状の１つ以上の症候を緩和（例えば、処置）するのに役立つであろう有益な結果の例示である。例示的な症状には、ＡＤ、外傷性脳損傷、およびダウン症候群、ならびに他の神経疾患および神経変性疾患が含まれる。さらに、本開示は、加齢関連認知症、軽度認知障害などの軽症型認知障害に関連する症状および状況における症候を緩和すること、さらには、比較的健康な個体においてさえも正常な加齢過程の一環として通常は低下する記憶および認知機能を改善することを意図する。例示的なこのようなアゴニスト、その塩および／もしくはプロドラッグは本明細書において記載されており、本開示は、任意のこのような化合物、その塩および／もしくはプロドラッグが、本明細書において記載される症状のいずれかの処置に使用することができることを意図する。本明細書において記載されるアゴニストの１つを使用するか、または別のアゴニストを使用するかにかかわらず、本開示は、アゴニストを薬学的に受容可能な担体中に製剤化して、任意の適切な投与経路によって投与することができることを意図する。これらの方法は、それを必要とする被験体がアルツハイマー病を有する場合に、特に使用される。当業者であれば、アルツハイマー病の確定診断は困難であり、死体検査を必要とし得ることを理解する。したがって、これとの関連では、および本開示との関連では、アルツハイマー病を有するとは、アルツハイマー病と診断されたか、またはアルツハイマー病を有すると医師が疑う被験体を指すのに使用される。しかしながら、これらの方法はまた、それを必要とする被験体が、認知障害に関連する任意の他の症状、例えば、障害がβアミロイドの増加、βアミロイドクリアランス速度の減少、および／またはアミロイド斑沈着の増加に伴うものである症状を有する場合に、特に使用される。
認知機能および認知障害は、当技術分野において周知の試験を使用して容易に評価することができる。これらの試験の成績を経時的に比較して、処置した被験体が改善しているか、またはその患者の過去の悪化速度と比べて、もしくは平均悪化速度と比較して、さらなる悪化が停止または遅延したかを決定することができる。動物研究に使用される例示的な試験は、例えば、Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，Ｌｅｖｉｎ ＥＤ，Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ ＪＪ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ（ＦＬ）：ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；２００６に示されている。ヒト患者を評価するための認知機能（記憶および学習を含む）試験は、当技術分野において周知であり、ＡＤなどの認知障害を有するか、またはこれらを有すると疑われる被験体を評価およびモニタリングするのに通常使用される。健康な個体においてさえも、これらのおよび他の標準的な認知機能試験は、有益な作用を経時的に評価するのに容易に使用することができる。
本開示の化合物、塩およびプロドラッグ（Ｐ２Ｙ６受容体調節化合物、その塩および／またはプロドラッグ）はまた、パーキンソン病の処置に有用である。例えば、本開示の化合物、塩およびプロドラッグは、パーキンソン病の症候である運動障害を改善するのに使用することができる。また、本開示の化合物、塩およびプロドラッグは、パーキンソン病の症候である記憶障害を処置するのに有用である。理論に縛られるものではないが、ミクログリアファゴサイトーシスの障害は、パーキンソン病におけるαシヌクレインの蓄積およびレビー小体の形成（およびその結果として生じる神経変性）の基礎となる作用機序であると考えられる。本開示の化合物、塩およびプロドラッグは、細胞外αシヌクレインのクリアランスの増加もしくは細胞外αシヌクレインの別の方法による減少、αシヌクレインの細胞内蓄積の減少および／またはレビー小体の形成の減少もしくは予防を必要とする被験体における細胞外αシヌクレインのクリアランスを増加させるかもしくは細胞外αシヌクレインを別の方法により減少させるため、αシヌクレインの細胞内蓄積を減少させるため、および／またはレビー小体の形成を減少もしくは予防するために使用することができる。ある特定の実施形態では、本開示の化合物、塩およびプロドラッグは、ミクログリアファゴサイトーシスなどのファゴサイトーシスを増強する。
塩およびプロドラッグを含む本開示の化合物は、パーキンソン病の動物モデルにおいて試験され得る。例示的なモデルとしては、αシヌクレインを過剰発現するマウス、αシヌクレインのヒト変異体を発現するマウス、ＬＲＫＫ２変異を発現するマウス、およびＭＴＴＰで処置されたマウスが挙げられる。これらの動物モデルに関するさらなる情報は、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ウェブサイトｒｅｓｅａｒｃｈ．ｊａｘ．ｏｒｇ／ｇｒｓ／ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ．ｈｔｍｌも参照のこと）から、およびこれらの検証されたモデルの使用が開示されている多数の刊行物において容易に入手可能である。
２．ダウン症候群
本開示の化合物、その塩および／もしくはプロドラッグはまた、ダウン症候群（ＤＳ）の症候を予防、処置および緩和するのに有用であり得る。ダウン症候群（ＤＳ）は、第２１染色体のトリソミーを特徴とする遺伝的症状である。ＤＳは、１８６６年にＤＳの特徴を最初に説明したイギリス人医師のＤｒ．Ｊｏｈｎ Ｌａｎｇｄｏｎ Ｄｏｗｎにちなんで名付けられたものである。１９５９年になって初めて、Ｊｅｒｏｍｅ ＬｅｉｅｕｎｅおよびＰａｔｒｉｃｉａ Ｊａｃｏｂｓが独立して、原因は第２１染色体のトリソミーであることを最初に決定した。
近年では、アルツハイマー病（ＡＤ）とＤＳの間に関係があることが明らかになっている。具体的には、過剰なβアミロイド斑およびアミロイド血管症が、ＤＳおよびアルツハイマー病（ＡＤ）の両方で起こっている（Ｄｅｌａｂａｒら、（１９８７）“Ｂｅｔａ ａｍｙｌｏｉｄ ｇｅｎｅ ｔｒｉｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ
ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｋａｒｙｏｔｙｐｉｃａｌｌｙ ｎｏｒｍａｌ Ｄｏｗｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３５：１３９０−１３９２）。理論に縛られるものではないが、ＡＤおよびダウン症候群の両方が、βアミロイド斑および認知障害の両方を特徴とするならば、プラーク断面積を減少させ、および／またはβアミロイドクリアランスを増強する方法および組成物は、ＡＤおよびダウン症候群を処置する（例えば、有益な効果を提供し、および／またはＡＤまたはダウン症候群の１つ以上の症候を軽減する）のに有用である。例示的な有益な効果には、限定されないが、認知機能の改善、認知障害の軽減、プラーク断面積の減少、βアミロイドクリアランスの増強、記憶の改善などがある。
３．疼痛
ある特定の態様では、本明細書において記載される化合物、その塩および／もしくはプロドラッグ（本開示のＰ２Ｙ６受容体調節化合物、塩および／もしくはプロドラッグ）は、疼痛を有する患者を処置するのに使用することができる。疼痛は、多数の感覚および神経機構が関与する複合的な生理学的過程である。本開示にしたがって使用されるべき化合物、その塩および／もしくはプロドラッグは、慢性疼痛および／または急性疼痛、特に背痛、線維筋痛症、筋膜痛などの非炎症性筋骨格痛を処置（予防および／または緩和を含む）するために、より具体的には、関連する筋肉痛覚過敏または筋肉アロディニアを軽減するために被験体に投与するのに適切である。本開示の化合物、その塩および／もしくはプロドラッグ、組成物ならびに方法によって処置することができる疼痛の種類の非限定的な例には、慢性症状、例えば線維筋痛症、筋膜痛、背痛を含む筋骨格痛、月経期間の際の痛み、変形性関節症の際の痛み、関節リウマチの際の痛み、胃腸管の炎症の際の痛み、心筋の炎症の際の痛み、多発性硬化症の際の痛み、神経炎の際の痛み、ＡＩＤＳの際の痛み、化学療法の際の痛み、腫瘍疼痛、頭痛、ＣＰＳ（慢性疼痛症候群）、中枢性疼痛、神経因性疼痛、例えば三叉神経痛、帯状疱疹、断端痛（ｓｔａｍｐ ｐａｉｎ）、幻肢痛、顎関節症、神経損傷、偏頭痛、帯状疱疹後神経痛、傷害、切断術による感染症、代謝障害もしくは神経系の変性疾患の結果として引き起こされる神経因性疼痛、糖尿病、偽感覚、甲状腺機能不全症、尿毒症、ビタミン欠乏もしくはアルコール症に関連する神経因性疼痛；および急性疼痛、例えば傷害後の疼痛、術後疼痛、急性痛風の際の痛みまたは顎部手術などの手術の際の痛みが含まれる。
急性疼痛は、典型的には、潜在的または実際の傷害を示す、生理的なシグナルである。慢性疼痛は、体因性（器官）のまたは心因性のものであり得る。慢性疼痛は、例えば疲労または睡眠妨害などの自律神経性徴候を伴うかまたはこれらを続発することが多い。急性疼痛は、本明細書において記載される化合物、その塩および／もしくはプロドラッグで処置することができる。
体因性の痛みは、侵害受容性、炎症性または神経障害的起源によるものであり得る。侵害受容性の痛みは、典型的には組織の物理的または化学的な損傷による、体性のまたは内臓の痛みに対して感受性の神経線維の活性化に関連する。炎症性の痛みは、炎症、例えば傷害、感染または刺激を含む任意の刺激に対する、生組織の炎症性応答から生じる。神経障害的な痛みは、神経系の機能不全から生じる。神経障害的な痛みは、末梢神経系、中枢神経系（ＣＮＳ）またはその両方における、非定型の体性感覚的メカニズムによって持続するものと考えられている。本開示の一態様によれば、体因性の痛みは、本明細書において記載される化合物、その塩および／もしくはプロドラッグによって処置することができる。
非炎症性の筋骨格痛は慢性的痛みの特定の一形態であり、一般に、特定の構造的または炎症的原因に遡るものではなく、一般に、古典的な免疫系の応答において起こるように、組織の損傷およびマクロファージの浸潤（浮腫の生成をもたらす）によっては誘発されないようである。非炎症性の筋骨格痛は、末梢および／または中枢神経系の感作に起因するものと考えられているが、この原因は、これまでのところ完全には理解されていない。これは、肉体的または精神的なストレス、十分なまたは休息を与える睡眠の欠如、あるいは冷気または湿気に対する曝露に関連することが多い。非炎症性の筋骨格痛はまた、ウイルス感染または他の感染などの全身的な疾患に関連し、またはこれら症状によって引起されるものと考えられている。非炎症性の筋骨格痛の例には、頸部および肩部の痛みおよび痙攣、腰痛、および胸部痛または大腿筋の痛みが含まれ、これらは、本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグによって処置することができる。非炎症性の筋骨格痛は、全身性または局所性のものであり得る。
本開示のさらなる態様によれば、線維筋痛症候群（ＦＭＳ）および筋膜疼痛症候群（ＭＰＳ）を処置するために、本明細書において記載される化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグを被験体に投与することができる。ＦＭＳおよびＭＰＳは、夫々線維筋痛症および筋膜疼痛を特徴とする医学的な症状であり、非炎症性筋骨格痛の２類型である。ＦＭＳは、生活の質の著しい悪化を伴う複雑な症候群であり、実質的な金銭上のコスト増をもたらす恐れがある。線維筋痛症は、典型的には、特定の身体領域に圧痛点（正常に見える組織の局部圧痛部位）をもたらし、貧弱な睡眠パターンおよび／またはストレスに富む環境に関連することが多い全身過程である。線維筋痛症の診断は、典型的には広範囲にわたる痛みの病歴（例えば、身体両側部、上部および下部、および／または脊椎の痛み）、および多数（より正確には、１８個のうちの少なくとも１１個と定義されることもある）の特定筋肉圧痛部位に圧力を適用した際の、過度の圧痛の存在に基づいている。ＦＭＳは、典型的には、骨および関節を支持および運動させる組織全体に、痛みおよび凝りを引き起こす慢性症候群である。筋膜疼痛症候群（ＭＰＳ）は、咀嚼筋における痙攣または痛みに関連することが多い慢性非変性非炎症性筋骨格症状である。筋肉またはその繊細な結合組織被覆（筋膜）内の明確な領域は、異常に分厚く、あるいは硬くなる。筋膜組織が硬くなりその弾性を失う場合、神経伝達物質が脳と身体との間でメッセージを送信および受信する能力が低下する。強い指圧を適用すると、特定の別個の筋肉領域が圧痛になり得る；これら領域は、圧痛点または発痛点と称される。ＭＰＳの症候には、筋肉の剛直化、および疼きおよび鋭いズキズキする痛みまたは発痛点から遠い領域における刺痛および痺れ感が含まれる。該不快感は、睡眠妨害、疲労、および抑うつを引き起こす恐れがある。最も一般的な発痛点は、顎（側頭下顎）領域、頸部、背部、または臀部にある。筋膜痛は、線維筋痛症とは異なり：ＭＰＳおよびＦＭＳは、２種の別々の実在物であり、各々はその独自の病理を持つが、痛みの共通の経路として、筋肉を分け合っている。筋膜痛は、典型的により局部的または領域的（筋肉および周辺帯域組織）の痛みの過程であり、これは発痛点の圧痛に関連することが多い。筋膜痛は、ストレッチ、超音波照射、ストレッチとアイススプレイとの併合、運動および麻酔薬注射などを含む、種々の方法（場合によりその組み合わせ）によって、処置することができる。
さらなる非炎症性筋骨格痛症状は、背痛、特に腰痛であり、これらも、本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグによって処置することができる。本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグを、それを必要とする被験体に投与することによって、この症状を処置することもできる。背痛は、急性または慢性であり得る共通する筋骨格症候である。これは、腰椎に悪影響を与える、種々の疾患および障害に起因するものであり得る。腰痛は、坐骨神経痛を伴うことが多く、後者は、坐骨神経を含み、腰部、臀部、および大腿背部において感じる痛みである。
４．緑内障および眼圧
別の態様では、本開示は、緑内障の処置を必要とする被験体における緑内障を処置する方法を提供する。本開示の化合物、例えば本明細書において記載される化合物、塩および／またはプロドラッグのいずれかは、緑内障を処置するのに使用することができる。例えば、Ｐ２Ｙ６受容体調節化合物、その塩および／またはプロドラッグは、ほとんどの緑内障症例で観察される高眼圧などの眼圧（ＩＯＰ）を低下させるのに使用することができる。高眼圧症の処置を必要とする被験体における高眼圧症を処置するための方法も提供される。理論に縛られるものではないが、本開示のＰ２Ｙ６受容体アゴニストは、ＩＯＰを低下させ、それにより高眼圧症を処置するのに使用することができる。上記のいずれについても、本開示は、高眼圧などの眼圧を低下させるために、および／または緑内障を処置する（例えば、症状の１つ以上の症候を改善するか、またはその進行を停止もしくは遅延させる）ために、有効量のＰ２Ｙ６受容体アゴニスト（例えば、本明細書において記載されるアゴニストのいずれか）を、それを必要とする被験体に投与することを意図する。
緑内障は、視神経損傷につながる眼症状の群を指す。この神経は、視覚情報を眼から脳に伝える。ほとんどの症例では、視神経損傷は、眼内の圧力（眼圧（ＩＯＰ）としても公知である）の増加によるものである。時間と共に、眼圧の上昇および視神経損傷は視野欠損につながり、失明をもたらし得る。高眼圧症は、視神経損傷および視野欠損がない場合における正常よりも高い眼圧である。現在、眼科医は、一般に、正常眼圧を１０ｍｍＨｇ〜２１ｍｍＨｇと定義しており、２１ｍｍＨｇ超の眼圧は、高眼圧症または高眼圧と考えられる。高眼圧症は、緑内障発症の有意なリスク因子と考えられるので、高眼圧症を有する患者は、緑内障について厳密にモニタリングされるべきである。
米国では、緑内障は、２番目に一般的な失明原因である。神経損傷は、特徴的なパターンの網膜神経節細胞損失を伴う。緑内障の多くの異なるサブタイプはすべて、視神経障害の一種であると考えられ得る。（２１ｍｍＨｇまたは２．８ｋＰを超える）高眼圧は、最重要で唯一修正可能な緑内障リスク因子である。しかしながら、一部の患者は長年にわたって高眼圧を有し、損傷を決して発症しない場合があるが、他のものは、比較的低い圧力で神経損傷を発症し得る。未処置の緑内障は、永久的な視神経損傷およびその結果として生じる視野欠損につながる可能性があり、時間と共に失明に進行し得る。
それぞれ高眼圧を特徴とする主な２種類の緑内障は、開放隅角および閉塞隅角である。開放隅角緑内障および閉塞隅角緑内障としては、以下のバリアント：（ｉ）続発性緑内障；（ｉｉ）色素性緑内障；（ｉｉｉ）偽剥脱性緑内障；（ｉｖ）外傷性緑内障；（ｖ）血管新生緑内障；および（ｖｉ）虹彩角膜内皮症候群（ＩＣＥ）も挙げられる。
開放隅角緑内障は最も一般的な形態の緑内障であり、全緑内障症例の少なくとも９０％を占める。開放隅角緑内障は原発性緑内障または慢性緑内障とも称され、一般に以下の特徴を有する：（ｉ）眼圧の増加をもたらす遅い排水路の詰まりによって引き起こされ；（ｉｉ）虹彩と角膜との間の角度が広く開いており；（ｉｉｉ）徐々に進行し、生涯にわたる症状である。閉塞隅角緑内障はあまり一般的ではない形態の緑内障であり、急性緑内障または狭角緑内障とも称される。開放隅角緑内障とは異なり、閉塞隅角緑内障は、虹彩と角膜との間の角度が閉じた結果であり、閉塞隅角緑内障は、一般に、以下の特徴を有する：（ｉ）眼圧の急上昇をもたらす遅い排水路遮断によって引き起こされ；（ｉｉ）虹彩と角膜との間の角度が閉じているかまたは狭く；（ｉｉｉ）非常に迅速に進行し、（ｉｖ）即時の医学的注意を要する。
本開示は、開放隅角緑内障および／または閉塞隅角緑内障のバリアントを処置する方法を含む、開放隅角緑内障および／または閉塞隅角緑内障を処置する方法を意図する。ある特定の実施形態では、開放隅角緑内障および／または閉塞隅角緑内障を有する患者に本開示の化合物、塩またはプロドラッグを投与することにより、眼圧を低下させ、それにより前記患者における緑内障を処置する。ある特定の実施形態では、眼圧を低下させることにより、さらなる視神経損傷を遅延または停止させる（例えば、さらなる視神経損傷の発生を予防する）。ある特定の実施形態では、眼圧を低下させることにより、視力または視野のさらなる喪失または損傷を遅延または停止させる。また、本開示は、有効量の本開示の化合物、塩および／またはプロドラッグを投与することによって、視神経障害の処置を必要とする患者における視神経障害を処置する方法を意図する。
開放隅角緑内障および閉塞隅角緑内障に加えて、さらなる珍しい種類の緑内障は先天性緑内障である。ある特定の実施形態では、本開示は、先天性緑内障の処置を必要とする被験体における先天性緑内障を処置する方法を意図する。この種類の緑内障は、出生前期間中の眼の排水路の発生が不正確または不完全である場合に乳児で起こる。
第４の種類の緑内障は、続発性緑内障と称される。続発性緑内障は、外傷、全身性疾患またはある特定の薬物（例えば、コルチコステロイド）の副作用の結果として起こる。ある特定の実施形態では、本開示は、続発性緑内障の処置を必要とする被験体における続発性緑内障を処置する方法を意図する。緑内障につながり得るか、または緑内障を悪化させ得る全身性疾患としては、高血圧症および糖尿病が挙げられる。
加えて、ほとんどの緑内障は、視神経損傷につながる高眼圧を特徴とするが、低眼圧緑内障または正常眼圧緑内障と称される緑内障の症例がある。これらの症例では、眼圧があまり高くないという事実にもかかわらず、視神経が損傷している。ある特定の実施形態では、本開示は、低眼圧緑内障または正常眼圧緑内障を処置する方法を意図する。ある特定の実施形態では、本開示の方法を使用して処置される緑内障は、高眼圧および／または高眼圧症を特徴とする（例えば、緑内障は、低眼圧緑内障でも正常眼圧緑内障でもない）。
視神経損傷をもたらす高眼圧に加えて、様々な種類の緑内障は、特定の症候を特徴とする。本開示は、緑内障の１つ以上の症候を緩和するために（本明細書において記載される特定の種類の緑内障のいずれか１つ以上の症候の緩和を含む）、本開示のＰ２Ｙ６受容体調節化合物、塩および／またはプロドラッグの投与を使用し得ることを意図する。
開放隅角緑内障では、明白な症候が実際にはほとんどない。患者は、高眼圧または少なくとも一定期間の高眼圧を有する。しかしながら、眼圧は徐々に視神経を損傷するので、視力喪失は遅く、通常は痛みを伴わない。実際、顕著な視力喪失（これは、典型的には緩徐な周辺視力喪失として現れ、トンネル状視野につながる）は、比較的進行性で重度の疾患の症候である。最終的には、開放隅角緑内障は、失明につながり得る。
閉塞隅角緑内障では、患者は以下の症候の１つ以上を経験し、これらの症候が発症したり治まったりし得るか、または着実に悪化し得る。例示的な症候としては、（典型的には一方の眼のみにおける）突発的な激痛、視力低下または視野混濁（「曇った」視野としても公知である）、吐き気、嘔吐、光の周りの虹のような輪、赤目、ならびに目が腫れる感覚が挙げられる。
先天性緑内障では、通常、子供が数カ月齢のときに症候に気付く。例示的な症候としては、以下の１つ以上が挙げられる：眼球前方の曇り、一方または両方の眼の腫大、赤目、光に対する感受性、および涙の過剰分泌。
眼圧を測定するため、高眼圧を検出するため、および緑内障を診断するために使用される試験が、現在のところいくつか存在する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物、塩および／またはプロドラッグによる処置の開始前に、これらの試験の１つ以上を使用して、緑内障および／または高眼圧症を診断する。単独でまたは組み合わせて使用され得る例示的な試験としては、眼圧測定、隅角鏡検査、視神経イメージング、スリットランプ検査、網膜の検査、視力測定および視野測定が挙げられる。これらの試験はまた、処置開始後に患者をモニタリングするのに使用され得る。例えば、これらの試験は、処置が疾患進行を遅延または停止させたか、高眼圧を低下させた（例えば、正常眼圧を回復させた）か、および患者の視力が改善したか、またはさらなる悪化を停止したかを決定するのに使用することができる。
加えて、本開示は、高眼圧の低下を必要とする被験体における高眼圧を低下させる方法を提供する。上で詳細に議論されているように、適切な被験体としては、緑内障（本明細書において記載される緑内障の形態のいずれか）を有する被験体、または高眼圧症を有する被験体が挙げられる。（例えば、有効量の本開示の化合物、塩および／またはプロドラッグを投与することなどによって）ヒト患者などのこれらの被験体における高眼圧などの眼圧を低下させることは、症状の１つ以上の症候を改善するのに役立ち、視神経および視力の損傷を遅延または停止させるのに役立ち、さらには（特に、重大な損傷がまだ生じていない場合には）患者の症状の改善を可能にし得る。高眼圧症における高眼圧が緑内障発症の主なリスク因子であることを考慮すると、このような患者における高ＩＯＰを低下させることは、患者の緑内障発症リスクを減少させるのに役立ち得る。
緑内障および高眼圧症の動物モデルにおいて、塩およびプロドラッグを含む本開示の化合物を試験することができる。例示的なモデルは当技術分野で公知であり、例えば、Ｂｏｕｈｅｎｎｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｎｅ ２０１２，Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ６９２６０９，１１ ｐａｇｅｓ，ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１２／６９２６０９に記載されている。
経口投与、静脈内投与または眼への局所投与（例えば、点眼薬、眼内注射または薬物溶出デバイスの埋め込み）を含む本明細書において記載される任意の適切な投与経路を使用して、本開示のアゴニストを投与することができる。
他の実施形態では、本開示は、眼圧の低下を必要とする被験体における眼圧を低下させる（例えば、高眼圧を低下させる）方法であって、眼圧の低下を必要とする前記被験体が緑内障以外の症状を有するか、または緑内障の他に症状を有する方法を提供する。処置され得る高ＩＯＰによって引き起こされるか、または悪化する例示的な症状としては、リース・エルズワース症候群、水眼および眼部帯状疱疹が挙げられる。
５．炎症症状
別の態様では、本明細書において記載される化合物、その塩および／またはプロドラッグならびに組成物は、例えば、Ｐ２Ｙ６受容体関連症状、またはＰ２Ｙ６受容体活性を調節（例えば、刺激）することによって改善され得る症状、例えば炎症症状を患っている患者を処置するのに使用することができる。したがって、本開示は、炎症症状の処置を必要とする被験体における炎症症状を処置する方法を提供する。本開示の化合物、塩およびプロドラッグ、例えば本明細書において記載される化合物、塩またはプロドラッグ（例えば、本開示のＰ２Ｙ６受容体調節化合物、塩および／またはプロドラッグ）のいずれかは、炎症症状を処置するのに使用することができる。
本明細書において使用される場合、炎症症状は、患者における炎症または炎症反応を全体的または部分的に特徴とする疾患または症状である。典型的には、炎症疾患または炎症症状の症候の１つ以上は、不適切な、誤調節されたまたは過活動（ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ）炎症反応によって引き起こされるかまたは悪化する。炎症疾患または炎症症状は、慢性または急性であり得る。ある特定の実施形態では、炎症疾患または炎症症状は、自己免疫障害である。ある特定の実施形態では、本開示の化合物、塩およびプロドラッグは、炎症症状を有する被験体における、炎症を低減するために、１つ以上の炎症性サイトカインの発現を減少させるために、および／または過活動炎症反応を低減するために使用される。したがって、本開示は、炎症の低減、１つ以上の炎症性サイトカインの発現の減少、および／または過活動炎症反応の低減を必要とする被験体における、炎症を低減する方法、１つ以上の炎症性サイトカインの発現を減少させる方法、および／または過活動炎症反応を低減する方法を提供する。
本開示の化合物、塩およびプロドラッグを使用して処置可能な炎症症状は、例えば、原発性罹患組織、症状の基礎となる作用機序、または誤調節されたもしくは過活動である一部の免疫系に基づいて特徴付けされ得る。炎症症状の例、ならびに疾患および症状のカテゴリは、本明細書において提供される。本開示は、一般に、（例えば、炎症を低減し、１つ以上の炎症性サイトカインの発現を減少させ、および／または過活動炎症反応を低減することなどによって）炎症症状を処置する方法、ならびに本明細書において記載される症状のカテゴリのいずれかまたは特定の症状のいずれかを処置する方法を意図する。
ある特定の実施形態では、処置され得る炎症症状の例としては、肺、関節、結合組織、眼、鼻、腸、腎臓、肝臓、皮膚、中枢神経系、血管系、心臓または脂肪組織の炎症が挙げられる。ある特定の実施形態では、処置され得る炎症症状としては、白血球または他の免疫エフェクター細胞の罹患組織への浸潤による炎症が挙げられる。ある特定の実施形態では、処置され得る炎症症状としては、ＩｇＥ抗体によって媒介される炎症が挙げられる。本開示によって処置され得る炎症症状の他の関連する例としては、限定されないが、ウイルス、細菌、真菌および寄生虫を含む感染性病原体によって引き起こされる炎症が挙げられる。ある特定の実施形態では、処置される炎症症状は、アレルギー反応である。ある特定の実施形態では、炎症症状は、自己免疫疾患である。本開示は、いくつかの炎症症状が複数の組織における炎症を伴うことを意図する。また、本開示は、いくつかの炎症症状が複数のカテゴリに分類され得ることを意図する。例えば、症状は自己免疫症状として記載および分類され得、ならびに／またはそれはまた原発性罹患組織（複数可）に基づいて記載および分類され得る（例えば、炎症皮膚症状または炎症関節症状）。ある特定の実施形態では、本明細書において記載される方法にしたがって処置可能な炎症症状は、複数のカテゴリの症状に分類される。
炎症肺症状としては、喘息、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、肺炎、肺線維症および嚢胞性線維症（加えてまたはあるいは、胃腸管または他の組織（複数可）が関与し得る）が挙げられる。ある特定の実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物、塩またはプロドラッグを投与することによって、炎症肺症状の処置を必要とする患者（例えば、炎症肺症状を有する患者）における炎症肺症状を処置する方法を提供する。ある特定の実施形態では、炎症肺症状の処置は、患者の肺における炎症を低減すること、患者における炎症性サイトカインの誤調節を低減すること、および／または被験体における炎症肺症状の１つ以上の症候を低減することを含む。例として、炎症または炎症反応を低減することによって局所的または全身的に改善され得る炎症肺症状の症候としては、限定されないが、酸素飽和（処置後において、患者は、改善された酸素飽和度を有する）、呼吸容易性（患者は、呼吸のときに非常に容易であること、および、努力性呼吸の減少を経験する）、外部酸素への依存（外部酸素補給への患者の依存が減少する）、および吸入器またはネブライザーへの依存（他の薬物への患者の依存が減少する）が挙げられる。患者の改善（例えば、症候の低減）は、肺における炎症もしくは瘢痕を評価することによって、または肺液中のサイトカイン発現を評価することによって直接測定することができる。改善はまた、患者の活動レベルの改善、歩行距離および速度、ならびに酸素補給への依存の減少を評価することによって評価することができる。
炎症関節症状としては、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、若年性関節リウマチ、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状が挙げられる。ある特定の実施形態では、炎症関節症状は、関節リウマチまたは乾癬性関節炎である。ある特定の実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物、塩および／またはプロドラッグを投与することによって、炎症関節症状の処置を必要とする患者における炎症関節症状を処置する（例えば、前述の症状のいずれかを処置する）方法を提供する。ある特定の実施形態では、炎症関節症状の処置は、患者の関節における炎症を低減すること、患者における炎症性サイトカインの誤調節を低減すること、患者の血漿中の１つ以上のサイトカインの循環レベルを低下させること、および／または被験体における炎症関節症状の１つ以上の症候を低減することを含む。例として、局所的および／または全身的に炎症または炎症反応を低減することによって改善され得る炎症関節症状の症候としては、限定されないが、１つ以上の関節における腫脹、１つ以上の関節における圧痛および／または疼痛、１つ以上の関節の運動性および／または使用の低下、毎日のタスクを実行する能力の障害（例えば、自己ケアタスクを含む毎日のタスクを実行する能力が改善する）、ならびに歩行補助手段への依存（歩行器、杖または車椅子への患者の依存が減少する）が挙げられる。患者の改善（例えば、症候の低減）は、関節における炎症を評価することによって、または関節液中のサイトカイン発現を評価することによって直接測定することができる。改善はまた、患者の活動レベルおよび生活の質の尺度の改善、歩行距離および速度、移動範囲、運動性、ならびに移動補助への依存の減少を評価することによって評価することができる。ある特定の実施形態では、炎症関節症状はまた、自己免疫症状であり、本開示は、このような症状の処置を意図する。
炎症眼症状としては、ブドウ膜炎（虹彩炎を含む）、結膜炎、強膜炎および乾性角結膜炎が挙げられる。ある特定の実施形態では、本開示は、例えば、点眼薬を介して本開示の化合物、塩および／またはプロドラッグを全身投与または眼に局所投与することによるものを含め、炎症眼症状の処置を必要とする患者における炎症眼症状を処置することを意図する。
炎症腸症状としては、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、炎症性腸症候群および遠位直腸炎が挙げられる。ある特定の実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物、塩および／またはプロドラッグを投与することによって、炎症腸症状の処置を必要とする患者における炎症腸症状を処置する方法を提供する。ある特定の実施形態では、炎症腸症状の処置は、患者の胃腸管における炎症を低減すること、患者における炎症性サイトカインの誤調節を低減すること、患者の血漿中の１つ以上のサイトカインの循環レベルを低下させること、および／または被験体における炎症腸症状の１つ以上の症候を低減することを含む。例として、局所的および／または全身的に炎症または炎症反応を低減することによって改善され得る炎症腸症状の症候としては、限定されないが、下痢、便秘、しみ（ｂｌｏｔｔｉｎｇ）、疼痛、鼓腸、血便、体重減少（処置は体重を安定化し、および／またはさらなる体重減少を予防する；必要な場合には、処置は、栄養の改善および体重増加を促進するのに役立つ）、吸収不良および栄養失調が挙げられる。患者の改善（例えば、症候の低減）は、胃腸管における炎症を評価することによって、または患者におけるサイトカイン発現もしくは血漿中のサイトカインレベルを評価することによって直接測定することができる。改善はまた、前述の症候のいずれかの改善を評価することによって、患者が自己報告する生活の質および症候の軽減を評価することによって、患者の体重および栄養状態を評価することによって評価することができる。ある特定の実施形態では、処置される炎症腸症状はまた、潰瘍性大腸炎などの自己免疫症状である。
炎症皮膚症状としては、細胞増殖に関連する症状、例えば乾癬、湿疹および皮膚炎（例えば、湿疹性皮膚炎、局所性皮膚炎および脂漏性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎または刺激性接触皮膚炎、亀裂性湿疹（ｅｃｚｅｍａ ｃｒａｑｕｅｌｅｅ）、光アレルギー性皮膚炎、光毒性皮膚炎、植物性光線皮膚炎、放射線皮膚炎およびうっ血性皮膚炎）が挙げられる。他の炎症皮膚症状としては、限定されないが、外傷に起因する潰瘍および糜爛、熱傷、水疱性障害、または皮膚もしくは粘膜の虚血、いくつかの形態の魚鱗癬、表皮水疱症、肥厚性瘢痕、ケロイド、内因性老化の皮膚変化、光老化、皮膚の機械的剪断によって引き起こされる摩擦水疱形成、ならびにコルチコステロイドの局所使用に起因する皮膚萎縮が挙げられる。さらなる炎症皮膚症状としては、粘膜の炎症、例えば口唇炎、鼻の過敏、粘膜炎および外陰膣炎が挙げられる。他の炎症皮膚症状としては、にきび、酒さ、腫れ物、吹き出もの、天疱瘡、蜂巣炎、グローバー病、化膿性汗腺炎および扁平苔癬が挙げられる。ある特定の実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物、塩および／またはプロドラッグを投与することによって、炎症皮膚症状の処置を必要とする患者における炎症皮膚症状を処置する方法を提供する。ある特定の実施形態では、炎症皮膚症状の処置は、患者における皮膚炎症を低減すること、患者における炎症性サイトカインの誤調節を低減すること、患者の血漿中の１つ以上のサイトカインの循環レベルを低下させること、および／または被験体における炎症皮膚症状の１つ以上の症候を低減することを含む。例として、局所的および／または全身的に炎症または炎症反応を低減することによって改善され得る炎症皮膚症状の症候としては、限定されないが、皮膚腫脹、赤み、痒み、剥落、水泡形成、出血、接触感受性、および光または太陽に対する感受性が挙げられる。患者の改善（例えば、症候の低減）は、患者における炎症を評価することによって、または患者におけるサイトカイン発現を評価することによって直接測定することができる。改善はまた、前述の症候のいずれかの改善を評価することによって、または患者が自己報告する生活の質および症候の軽減を評価することによって評価することができる。ある特定の実施形態では、炎症皮膚症状はまた、乾癬などの自己免疫症状である。本開示は、炎症皮膚症状を処置する方法を提供する。
内分泌系の炎症症状としては、限定されないが、自己免疫甲状腺炎（橋本病）、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病に関連する肝臓および脂肪組織の炎症、ならびに副腎皮質の急性および慢性炎症が挙げられる。心臓血管系の炎症症状としては、限定されないが、冠状動脈梗塞損傷、末梢血管疾患、心筋炎、血管炎、血管再生術による狭窄、アテローム性動脈硬化症、およびＩＩ型糖尿病に関連する血管疾患が挙げられる。ある特定の実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物、塩および／またはプロドラッグを投与することによって、炎症内分泌症状または炎症心臓血管症状の処置を必要とする患者における炎症内分泌症状または炎症心臓血管症状を処置する方法を提供する。ある特定の実施形態では、炎症内分泌症状または炎症心臓血管症状の処置は、患者における炎症を低減すること、患者における炎症性サイトカインの誤調節を低減すること、患者の血漿中の１つ以上のサイトカインの循環レベルを低下させること、および／または被験体における炎症内分泌症状または炎症心臓血管症状の１つ以上の症候を低減することを含む。上記のように、内分泌障害は多様な一連の器官に影響を及ぼすので、障害の症候は罹患組織に応じて変化する。例として、局所的および／または全身的に炎症または炎症反応を低減することによって改善され得る炎症心臓血管症状の症候としては、限定されないが、胸痛、不規則な心拍リズム、狭心症、息切れ、めまい、活動レベルの低下、および疲労が挙げられる。患者の改善（例えば、症候の低減）は、患者における炎症を評価することによって、または患者におけるサイトカイン発現を評価することによって直接測定することができる。改善はまた、前述の症候のいずれかの改善を評価することによって、患者が自己報告する生活の質および症候の軽減を評価することによって、および活動レベルの改善を評価することによって評価することができる。
腎臓の炎症症状としては、限定されないが、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、ウェゲナー病に続発する腎炎、急性腎炎に続発する急性腎不全、グッドパスチャー症候群、閉塞後症候群および管状虚血が挙げられる。ある特定の実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物を投与することによって、炎症腎臓症状の処置を必要とする患者における炎症腎臓症状を処置する方法を提供する。ある特定の実施形態では、炎症腎臓症状の処置は、患者の腎臓における炎症を低減すること、患者における炎症性サイトカインの誤調節を低減すること、患者の血漿中の１つ以上のサイトカインの循環レベルを低下させること、および／または被験体における炎症腎臓症状の１つ以上の症候を低減することを含む。例として、局所的および／または全身的に炎症または炎症反応を低減することによって改善され得る炎症腎臓症状の症候としては、限定されないが、排尿頻度の増加または減少、排尿困難、異常な尿中タンパク質レベル、塩レベルの誤調節、血尿、腎不全、および透析への依存（処置を使用して、透析への依存を減少または排除する）が挙げられる。患者の改善（例えば、症候の低減）は、炎症を評価することによって、または患者におけるサイトカイン発現を評価することによって直接測定することができる。改善はまた、前述の症候のいずれかの改善を評価することによって、患者が自己報告する生活の質および症候の軽減を評価することによって、または透析への依存の減少を評価することによって（または、診断から、患者が透析を必要とする開始時期までの期間の増加によって）評価することができる。改善はまた、診断から、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）に進行するまでの期間の増加、および／または腎移植の必要性の遅延もしくは排除によって評価することができる。ある特定の実施形態では、腎臓の炎症症状は自己免疫症状であり、本開示は、このような症状を処置する方法を提供する。
肝臓の炎症症状としては、限定されないが、（ウイルス感染、自己免疫応答、薬物処置、毒素、環境因子から生じるか、または原発性障害に続発する）肝炎、肥満症、胆道閉鎖症、原発性胆汁性肝硬変および原発性硬化性胆管炎が挙げられる。脂肪組織の炎症疾患としては、限定されないが、肥満症が挙げられる。ある特定の実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物を投与することによって、炎症肝臓症状の処置を必要とする患者における炎症肝臓症状を処置する方法を提供する。ある特定の実施形態では、炎症肝臓症状の処置は、患者の肝臓における炎症を低減すること、患者における炎症性サイトカインの誤調節を低減すること、患者の血漿中の１つ以上のサイトカインの循環レベルを低下させること、および／または被験体における炎症肝臓症状の１つ以上の症候を低減することを含む。例として、局所的および／または全身的に炎症または炎症反応を低減することによって改善され得る炎症肝臓症状の症候としては、限定されないが、黄疸、腹部膨満、暗色尿、白色便、血便、疲労、吐き気および食欲不振が挙げられる。患者の改善（例えば、症候の低減）は、患者における炎症を評価することによって、または患者におけるサイトカイン発現を評価することによって直接測定することができる。改善はまた、前述の症候のいずれかの改善を評価することによって、患者が自己報告する生活の質および症候の軽減を評価することによって評価することができる。改善はまた、肝移植の必要性の遅延または排除によって評価することができる。
中枢神経系の炎症症状としては、限定されないが、多発性硬化症および神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病またはＨＩＶ感染に関連する認知症が挙げられる。ある特定の実施形態では、本開示は、炎症症状の処置を必要とする被験体における炎症症状を処置する方法を提供するが、ただし、前記被験体は、アルツハイマー病およびパーキンソン病を有さず、ならびに／またはこれらについて処置されていない。ある特定の実施形態では、本開示は、炎症症状の処置を必要とする被験体における炎症症状を処置する方法を提供するが、ただし、前記被験体は、中枢神経系の炎症症状および／もしくは炎症成分を特徴とするニューロン症状もしくは神経変性症状を有さず、ならびに／またはこれらについて処置されていない。ある特定の実施形態では、本開示の方法によって処置されるべき炎症症状は、中枢神経系の炎症症状ではない。ある特定の実施形態では、本開示の方法によって処置されるべき炎症症状は、末梢神経系の炎症症状ではない。
ある特定の実施形態では、炎症症状は、自己免疫疾患である。例示的な自己免疫疾患としては、限定されないが、関節リウマチ、乾癬（プラーク乾癬を含む）、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、狼瘡、脱毛症、自己免疫膵炎、セリアック病、ベーチェット病、クッシング症候群およびグレーブス病、が挙げられる。ある特定の実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物、塩および／またはプロドラッグを投与することによって、自己免疫疾患の処置を必要とする患者における自己免疫疾患を処置する方法を提供する。
ある特定の実施形態では、炎症症状は、リウマチ障害である。例示的なリウマチ性障害としては、限定されないが、関節リウマチ、若年性関節炎、滑液包炎、脊椎炎、痛風、強皮症、スティル病および血管炎が挙げられる。本発明者らは、ある特定のカテゴリの症状が重複することを指摘する。例えば、関節リウマチは、炎症リウマチ障害、炎症関節障害および自己免疫障害である。ある特定の実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物、塩またはプロドラッグを投与することによって、リウマチ障害の処置を必要とする患者におけるリウマチ障害を処置する方法を提供する。
他の炎症症状としては、歯周病、慢性炎症における組織壊死、エンドトキシンショック、平滑筋増殖障害、虚血再灌流傷害後の組織損傷、および移植手術後の組織拒絶が挙げられる。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物および／または組成物は、アルツハイマー病およびパーキンソン病の処置に使用するためのものではない。ある特定の実施形態では、本開示の化合物および／または組成物は、アルツハイマー病またはパーキンソン病を有すると診断されたか、またはこれらを有すると疑われる患者の処置に使用するためのものではない。ある特定の実施形態では、本開示の化合物および／または組成物は、神経疾患もしくは神経変性疾患および神経障害もしくは神経変性障害の処置に使用するためのものではない。ある特定の実施形態では、本開示の化合物および／または組成物は、炎症性疼痛の処置に使用するためのものではない。ある特定の実施形態では、本開示の化合物および／または組成物は、疼痛の処置に使用するためのものではない。前述のいずれかのある特定の実施形態では、「の処置に使用するためではない」という用語は、化合物が、症状を処置するために使用されず、および／または症状を処置する目的で使用されないことを意味する。換言すれば、ある特定の実施形態では、処置される炎症症状は、アルツハイマー病でもパーキンソン病でも神経変性疾患でもない（換言すれば、非神経変性炎症症状である）。同様に、ある特定の実施形態では、本明細書において記載される炎症障害のいずれかを含む炎症症状の処置を必要とする被験体は、アルツハイマー病および／またはパーキンソン病と診断されたか、またはこれらを有すると疑われる被験体ではない。ある特定の実施形態では、本明細書において記載される炎症障害のいずれかを含む炎症症状の処置を必要とする被験体は、神経学的症状または神経変性症状について処置されている被験体ではない。
本開示はさらに、患者における術後創傷治癒に関連する炎症を処置または予防する方法を提供する。
上記炎症症状および症状カテゴリは包括的なものではなく、例示的なものを意味することに留意すべきである。当業者であれば、本開示の方法によって、さらなる炎症疾患（例えば、傷害、感染症、発作、遺伝性障害または被験体の生理機能に対する環境中毒性物質もしくは撹乱物質による全身的または局所的な免疫不均衡または機能不全）を処置し得ることを認識するであろう。
炎症症状は、原発性罹患組織によって分類され得る。そのように分類された炎症症状の例示的な例は、上に示されている。本開示は、このようなカテゴリの炎症症状のいずれかの処置を必要とする患者に有効量の本開示の化合物、塩および／またはプロドラッグを投与することによって、このようなカテゴリの炎症症状のいずれかを処置することを意図する。また、炎症症状は、症状の基礎となる作用機序に基づいてさらに分類され得る。例えば、炎症症状は、症状において過活性化もしくはアップレギュレートされる免疫系の一部に基づいて、または症状において誤調節されるサイトカインもしくはサイトカインカテゴリに基づいて、慢性対急性の自己免疫として分類され得る。ある特定の実施形態では、炎症症状はアレルギー反応であるか、またはＩｇＥ抗体によって媒介される他の炎症応答である。ある特定の実施形態では、炎症症状は、インターロイキン（ＩＬ）または腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ）などの炎症性サイトカインの誤調節によって媒介される。
本開示の化合物、塩またはプロドラッグによる処置に適切な炎症症状はまた、前記症状を有する患者（例えば、患者の組織または体液（例えば、血液、血清または血漿））で上昇しており、および／または前記症状の症候を全体的もしくは部分的に媒介する１つ以上のサイトカインに基づいて分類され得る。ある特定の実施形態では、処置に適切な炎症症状は、以下のサイトカイン：ＩＬ−４、ＩＬ−１０および／またはＩＬ−１２の１つ以上のレベルの上昇（例えば、血漿中の、および／または症候が存在する組織中のレベルの上昇）を全体的または部分的に特徴とする症状である。さらなるサイトカインも上昇し得ることに留意すべきである。しかしながら、ある特定の実施形態では、炎症症状は、少なくともＩＬ−４、ＩＬ−１０および／またはＩＬ−１２の濃度の上昇、例えば血漿濃度の上昇を特徴とする。ある特定の実施形態では、ＩＬ−４、ＩＬ−１０および／またはＩＬ−１２のレベルの上昇を特徴とし得る例示的な症状としては、限定されないが、関節リウマチ、乾癬（プラーク乾癬を含む）、乾癬性関節炎、アテローム性動脈硬化症、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、関節自己免疫炎症および免疫媒介性炎症障害が挙げられる。本開示は、有効量の本開示の化合物（例えば、化合物、塩またはプロドラッグ）を投与することによって、前述の症状のいずれか、またはＩＬ−４、ＩＬ−１０および／もしくはＩＬ−１２のレベルの上昇を特徴とする任意の症状の処置を必要とする被験体を処置し得る方法を意図する。ある特定の実施形態では、処置される症状はアルツハイマー病ではなく、ならびに／またはそれを必要とする被験体は、アルツハイマー病を有さず、および／もしくはアルツハイマー病について処置されておらず、および／もしくはアルツハイマー病と診断されたことがなく、および／もしくはアルツハイマー病を有すると疑われていない。ある特定の実施形態では、処置される症状はパーキンソン病ではなく、ならびに／またはそれを必要とする被験体は、パーキンソン病について処置されておらず、および／もしくはパーキンソン病と診断されたことがなく、および／もしくはパーキンソン病を有すると疑われていない。ある特定の実施形態では、症状は、少なくともＩＬ−１２レベルの上昇を特徴とし、本開示は、前述の症状のいずれか、またはＩＬ−１２の誤調節によって全体的もしくは部分的に媒介される別の症状を有する患者の（例えば、血漿中の）ＩＬ−１２レベルを低下させるための方法を提供する。本開示を通して、特定の症状（例えば、炎症症状）を有する被験体（例えば、被験体の組織または体液サンプル）における１つ以上のサイトカイン（例えば、ＩＬ−１２）のレベルまたは濃度の増加（上昇）に関する言及は、前記症状を有する被験体における前記サイトカインのレベルまたは濃度が、前記症状を有しない被験体と比べて増加（上昇）していることを指す。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物、塩またはプロドラッグ（例えば、本開示のＰ２Ｙ６受容体調節化合物、塩および／またはプロドラッグ）は、１つ以上のサイトカインのレベルの低下を必要とする被験体（例えば、炎症症状を有する被験体）における１つ以上のサイトカインのレベルを低下させるために投与される。ある特定の実施形態では、サイトカインのレベルは、処置される被験体の血漿中で低下する。減少（例えば、処置される被験体の血漿中で減少）し得る例示的なサイトカインとしては、限定されないが、ＩＬ−１５、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１７、ＭＩＧおよびＭＩＰ１ａが挙げられる。減少（例えば、処置される被験体の血漿中で減少）し得るさらなる例示的なサイトカインとしては、限定されないが、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−ｒ、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１３およびＭＩＰ１ｂが挙げられる。ある特定の実施形態では、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つのサイトカインが処置後に減少する。ある特定の実施形態では、少なくともＩＬ−４、ＩＬ−１０および／またはＩＬ−１２が、処置される被験体で（例えば、処置される被験体の血漿中で）減少する。換言すれば、ある特定の実施形態では、本開示は、ＩＬ−４、ＩＬ−１０および／またはＩＬ−１２の１つ以上のレベルの低下を必要とする被験体におけるＩＬ−４、ＩＬ−１０および／またはＩＬ−１２の１つ以上のレベルを低下させる（例えば、前記被験体の血漿中のサイトカインレベルを低下させる）ための方法を提供する。ある特定の実施形態では、少なくともＩＬ−４、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２が、処置される被験体で減少し、本開示は、ＩＬ−４、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２のレベルの低下を必要とする被験体におけるＩＬ−４、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２のレベルを低下させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、少なくともＩＬ−１２が、処置される被験体で減少する。前述のいずれにおいても、本開示は、１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１０よりも多くの）さらなるサイトカインも処置後に減少し得ることを意図する。本開示は、ある特定の実施形態では、本開示の化合物、塩またはプロドラッグを投与することにより、被験体の血漿中の特定のサイトカインまたは１つ以上のサイトカインのレベルが、１回以上の処置前のレベルと比べて統計的に有意に低下し得ることを意図する。しかしながら、本開示はまた、このようなサイトカインまたは他のサイトカインのレベルが、１回以上の処置後に低下するものの、より低い程度に低下し得ることを意図する（例えば、全体的な変化が統計的に有意ではない場合でも、平均レベルが低下し得る）。化合物の投与と同様に、目的の影響（例えば、ある特定のサイトカインの血漿レベルの低下）は、いくらかの期間にわたる複数回の処置を必要とし得る。したがって、本開示は、血漿中のサイトカインレベルの低下または任意の他の影響が、単回の処置後または複数回の処置後に観察可能であり得ることを意図する。
理論に縛られるものではないが、血漿中の循環サイトカインの減少が、マクロファージおよび単球に対する作用によって媒介され得ることは、本開示の化合物、塩またはプロドラッグによる処置の多数の炎症症状への適用可能性を示している。ある特定の実施形態では、炎症症状は、インターロイキンの上昇によって全体的または部分的に媒介される。
理論に縛られるものではないが、一般に、免疫系を抑制することは、望ましくない副作用をもたらし得る。したがって、ある特定の実施形態では、炎症症状を処置するために本開示の化合物、塩またはプロドラッグを患者に投与することは、１つ以上のサイトカインのレベルを低下させるが、一般にすべてのサイトカインのレベルを低下させるわけではない。したがって、ある特定の実施形態では、本開示の化合物、塩またはプロドラッグを投与することは、全身の免疫抑制を引き起こさない。例えば、ある特定の実施形態では、本開示の化合物、塩またはプロドラッグの投与後に、１つ以上のサイトカインのレベルが低下するが、以下の１つ以上のレベルは不変であるか、実質的に不変であるか、またはわずかに増加する：Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＭＣＰ−１、ＩＰ−１０、ＭＩＧ、エオタキシン、ＭＩＰ−２またはＬＩＸ。ある特定の実施形態では、本開示の化合物、塩またはプロドラッグを被験体投与することは、同じ症状を有するがそのように処置されない被験体と対比して、日和見感染症リスクの統計的に有意な増加をもたらさない。ある特定の実施形態では、本開示の化合物、塩またはプロドラッグを被験体投与することは、好中球減少をもたらさない。
ある特定の実施形態では、処置される症状は、関節リウマチを含む。ある特定の実施形態では、患者は、上昇したＩＬ−１２レベル、例えば血漿中および／または滑膜組織における上昇したレベルを有する。関節リウマチは自己免疫疾患であり、慢性の全身性炎症障害である。関節リウマチは主に、関節、特に滑膜関節に影響を与えるが、それは、肺、心膜および強膜を含む多くの他の組織および器官にも影響を与え得る。症状は障害性および有痛性であり得、疾患が適切に管理されていない患者は、運動性の重大な低下および日常機能の実質的な障害を有し得る。関節リウマチの多数の動物モデルが存在し、これらを使用して、例えば処置計画を最適化し得る。これらのモデルとしては、コラーゲン誘発関節炎モデル、コラーゲン抗体誘発関節炎モデル、ザイモサン誘発関節炎モデルおよびメチル化ＢＳＡモデルが挙げられる。加えて、遺伝子操作されたトランスジェニックマウス系統が存在し、適切なモデルを提供する。多数のモデルの概説については、Ａｓｑｕｉｔｈら、２００９，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３９（８）：２０４０−４を参照のこと。
ある特定の実施形態では、処置される症状は、プラーク乾癬などの乾癬を含む。ある特定の実施形態では、処置される症状は、乾癬性関節炎を含む。５種類の乾癬がある：プラーク乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬および紅皮症乾癬。最も一般的な形態のプラーク乾癬は、一般的に、表皮上に現れる赤および白の色調のうろこ状斑として見られる。ある特定の実施形態では、本明細書において処置される症状は、プラーク乾癬である。乾癬はまた、乾癬性関節炎としても公知の関節の炎症を引き起こし得る。乾癬患者の約１０〜３０％は、乾癬性関節炎も有する。ある特定の実施形態では、本開示は、乾癬性関節炎を処置する方法を提供する。ある特定の実施形態では、乾癬、例えばプラーク乾癬または乾癬性関節炎の処置を必要とする患者は、上昇したＩＬ−１２レベルを有する。乾癬の動物モデルが利用可能であり、これを使用して、例えば処置計画を最適化し得る。例えば、Ｃｏｎｒａｄ，２００６，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｏｒｔ ８（５）：３４２−３４７を参照のこと。
ある特定の実施形態では、処置される症状は、アテローム性動脈硬化症を含む。アテローム性動脈硬化症は、コレステロールおよびトリグリセリドなどの脂肪物質の蓄積の結果として動脈壁が肥厚する症状である。それは動脈血管に影響を与え、例えば動脈壁における慢性炎症反応を伴う。動物モデルが利用可能であり、これを使用して、例えば処置計画を最適化し得る。例えば、Ｇｅｔｚ，２０１２，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ．３２（５）：１１０４−１５を参照のこと。
ある特定の実施形態では、処置される症状は、クローン病または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患である。クローン病は、胃腸管の任意の部分（例えば、口から肛門）に影響を与え得る炎症性腸疾患の一種であり、様々なＧＩ症候につながる。症例の約５０％は、回腸および大腸の両方に影響を与える。主な症候としては、腹痛、下痢、嘔吐および／または体重減少が挙げられる。加えて、患者は、他の組織および器官における症候および合併症、例えば貧血、皮膚発疹、関節炎、眼の炎症および疲労を経験し得る。いくつかの症例では、制御されない疾患は、閉塞症、瘻孔または膿瘍につながり得る。潰瘍性大腸炎は結腸に影響を与え、潰瘍または開放創（ｏｐｅｎ ｓｏｒｅ）を特徴とする。活動性疾患の主な症候としては、血液および／または粘液が混ざった恒常的な下痢が挙げられる。下痢の頻度および重症度は疾患の重症度によって変化し、ＧＩ管の出血は貧血につながり得る。クローン病と同様に、非ＧＩ症候も存在し得る。重度の潰瘍性大腸炎は穿孔につながり得、致命的であり得る。例えば、炎症性腸疾患を研究し、および／または処置を最適化するための多数の動物モデルが利用可能である。例えば、Ｍｉｚｏｇｕｃｈｉ，２０１２，Ｐｒｏｇ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｔｒａｎｓｌ Ｓｃｉ．１０５：２６３−３２０を参照のこと。
ある特定の実施形態では、処置される症状は、過敏性腸症候群を含む。過敏性腸症候群は、一般に、蠕動運動に関与する神経の鋭敏化を伴う。その結果、これらの神経によって制御される筋肉は、ある特定の食品またはストレスなどの軽度の刺激に応答して痙攣する。症候としては、疼痛、下痢および／または便秘が挙げられる。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物、塩および／またはプロドラッグは、例えば、炎症皮膚障害における炎症を低減するために局所投与される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物、塩および／またはプロドラッグは、例えば、関節リウマチを有する被験体における炎症関節周囲の空間に局所投与（例えば、注射）される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物、塩およびプロドラッグは、全身投与、例えば経口投与または静脈内投与される。これらは、単なる例示である。適切な投与経路は、処置される特定の適応症および患者の状態に基づいて選択され得、多数の例示的な投与経路が本明細書において記載されており、当技術分野において公知である。
本開示は、本開示の化合物、塩またはプロドラッグを使用して、前述の疾患または症状（疾患または症状のカテゴリを含む）のいずれか１つ以上を処置する方法を意図する。
Ｆ．組成物および投与様式
本開示の組成物および方法において使用される化合物および薬剤、その塩および／もしくはプロドラッグは、好ましくは、末梢に投与された場合に、血液脳関門を容易に通過するべきであると認識されよう。しかしながら、血液脳関門を通過することができない化合物は、例えば、脳室内経路によって中枢神経系に直接有効に投与することができる。
本開示のいくつかの実施形態では、本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグは、薬学的に受容可能な担体と共に製剤化される。他の実施形態では、担体は使用されない。例えば、本明細書において記載される化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグは、単独で、または薬学的製剤（治療組成物）の構成要素として投与することができる。化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグは、ヒト医療における使用のために任意の便利な方法での投与のために製剤化することができる。
これらの組成物に使用され得る薬学的に受容可能な担体には、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清蛋白、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン‐ポリオキシプロピレン‐プロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
いくつかの実施形態では、本開示の治療方法は、化合物もしくは薬剤またはその塩および／もしくはプロドラッグの組成物を、局所に（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、全身に、または局所に（ｌｏｃａｌｌｙ）投与することを含む。例えば、本開示の化合物もしくは薬剤、その塩および／もしくはプロドラッグの治療組成物は、例えば、注射（例えば、静脈内、皮下、または筋肉内）、吸入もしくは吹送（口または鼻のいずれかによる）または経口、口腔、舌下、経皮、鼻、もしくは非経口投与による投与のために製剤化することができる。本明細書において記載される化合物もしくは薬剤、その塩および／もしくはプロドラッグの組成物は、インプラントもしくはデバイスの一部として製剤化してもよく、または徐放もしくは持続放出のために製剤化してもよい。非経口投与される場合、本開示において使用するための化合物もしくは薬剤、その塩および／もしくはプロドラッグの治療組成物は、好ましくは、発熱物質を含まない生理学的に受容可能な形態である。技術および製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍｅａｄｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見られ得る。
ある特定の実施形態では、非経口投与に適した医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を、意図するレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有することができる１つ以上の薬学的に受容可能な無菌の等張性水性溶液もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液、または無菌の粉末（使用の直前に、無菌の注射可能な溶液または分散液に再構成することができる）と組み合わせた本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグを含み得る。本開示の医薬組成物において用いられ得る適切な水性担体および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、および適切なこれらの混合物、植物性油、例えば、オリーブ油、ならびに注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが含まれる。例えば、コーティング材料、例えば、レシチンを使用することによって、分散液の場合必要とされる粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、適正な流動性を維持することができる。
本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグを含む組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散化剤を含有することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含ませることによって確実にすることができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを上記組成物中に含むことがまた所望される場合がある。さらに、注射可能な薬学的形態の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含ませることによってもたらすことができる。
本開示のある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグを含む組成物は、それぞれが活性成分として所定の量の本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグを含有する、例えば、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味付けしたベース、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用して）、散剤、顆粒剤の形態で、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型の液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または香錠（不活性なベース、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアを使用した）などとして、経口で投与することができる。
経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）において、本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグを含む１つ以上の組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能な担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／または以下のいずれか：（１）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／もしくはケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／もしくはアカシアなど；（３）保湿剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど；（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物；ならびに（１０）着色剤と混合することができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、上記医薬組成物はまた、緩衝剤を含み得る。同様のタイプの固体組成物においてはまた、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として、賦形剤、例えば、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用することを採用してもよい。
経口投与のための液体剤形には、薬学的に受容可能な乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグに加えて、上記液体剤形は、当技術分野において一般に使用される不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール（エタノール）、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有することができる。不活性な希釈剤以外に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、ならびに保存剤を含むことができる。
懸濁剤は、活性化合物、その塩および／もしくはプロドラッグに加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物を含有することができる。
当業者、例えば、医師は、本開示の組成物および方法を使用して、上記被験体を処置するための本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグの必要量を容易に決定することができる。投与レジメンは、例えば、本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグの作用を修正する様々な要因、上記疾患の重症度またはステージ、投与経路、ならびに個体に特有の特徴、例えば、年齢、体重、サイズ、および認知障害の程度を考慮して、個体について決定されると理解される。
体表面積に対して正規化することは、種の間の用量を推定するのに適切な方法であることが当技術分野において周知である。ラットにおいて年齢依存性認知障害の処置に使用される投与量からヒト相当用量（ＨＥＤ）を計算するために、式ＨＥＤ（ｍｇ／ｋｇ）＝ラットの用量（ｍｇ／ｋｇ）×０．１６を用いてもよい（Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｓａｆｅ Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｄｏｓｅ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎ Ａｄｕｌｔ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００２，Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈを参照されたい）。例えば、この式を使用して、ラットにおける１０ｍｇ／ｋｇの投与量は、ヒトにおける１．６ｍｇ／ｋｇと等価である。この変換は、より一般の式であるＨＥＤ＝動物の用量（ｍｇ／ｋｇ）×（動物の重量（ｋｇ）／ヒトの重量（ｋｇ））０．３３に基づいている。同様に、マウスにおける処置に使用された投与量からＨＥＤを計算するために、式ＨＥＤ（ｍｇ／ｋｇ）＝マウスの用量（ｍｇ／ｋｇ）ｘ０．０８を用いてもよい（Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｓａｆｅ Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｄｏｓｅ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎ Ａｄｕｌｔ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００２，Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈを参照されたい）。
本開示のある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグまたは組成物の用量は、０．００００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である（典型的なヒト被験体が７０ｋｇであると仮定すると、０．０００７〜７０００ｍｇ／日である）。当業者であれば、通例の実験作業によって、本明細書において記載される化合物、塩またはプロドラッグの所望の投与期間を決定することができる。例えば、本開示の化合物、塩および／またはプロドラッグは、１〜４週間、１〜３カ月間、３〜６カ月間、６〜１２カ月間、１〜２年間またはそれより長く、最大で患者の生涯にわたって投与され得る。例えば、化合物をこの期間にわたって毎日投与することが意図される。
本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグに加えて、本開示の組成物および方法はまた、他の治療的に有用な薬剤を含むことができる。これらの他の治療的に有用な薬剤は、本開示の方法にしたがって本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグと同時または逐次的に１つの製剤で投与することができる。
当業者であれば、本明細書において記載される組成物および方法は、取り組む用途に適切であるように適応および改変してもよいこと、ならびに本明細書において記載される組成物および方法は、他の適切な用途において用いてもよいこと、ならびにこのような他の追加および改変は本明細書の範囲から逸脱しないことを理解するであろう。例えば、本開示の化合物、塩および／またはプロドラッグはまた、Ｐ２Ｙ６受容体活性を刺激する（ａｇｏｎｉｚｅ）ための薬剤として有用であり、正常および異常なＰ２Ｙ６受容体機能を研究するために、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで使用することができる。ある特定の実施形態では、本開示の化合物、塩および／またはプロドラッグは、Ｐ２Ｙ６受容体活性を刺激するために直接的または間接的に使用され、本明細書において開示されるｉｎ
ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏ方法のいずれかに使用され得る。ある特定の実施形態では、本開示のＰ２Ｙ６受容体調節化合物、塩および／またはプロドラッグは本開示のアゴニストであり、本明細書において記載される化合物、塩および／またはプロドラッグを含む。本開示は、任意のこのような本開示の化合物、塩またはプロドラッグを使用して、本明細書において記載される症状のいずれかを処置し得ることを意図する。
本開示は、以下の実験の詳細からよりよく理解されよう。しかしながら、当業者であれば、議論されている特定の方法および結果が、以下の実施形態でより詳細に記載するように、本開示を例示するものに過ぎないことを容易に認識するであろう。
実施例１
化合物６のトリエチルアミン塩およびナトリウム塩の調製
以下のスキーム２は、化合物６のトリエチルアミン（ＴＥＡ）塩およびナトリウム塩を調製するための一般的な合成経路を提供する。
Figure 0006913698
工程１：化合物４７の合成
化合物４２（３．０ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液に、Ｙ０１（３．０ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．４７ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ）を追加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。冷却後、この混合物を２５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（ＥＡ）（２５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３：１で溶離）で精製して、無色の油として３．６１ｇの４７を得た。収率：９４％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．２Ｈｚ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。
工程２：化合物４８の合成
３．６１ｇの４７を１５０ｍＬの５Ｎ ＮＨ３／メタノールに溶解させ、次いで、室温で１２時間撹拌した。反応が終了した後、メタノールを真空下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物をＥＡから再結晶化して、白色の固体として１．９４ｇの４８を得た。収率：７３％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．７７（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）。
工程３：化合物６のトリエチルアミン（ＴＥＡ）塩の合成
化合物４８（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の７．２ｍＬトリメチルホスフェート溶液に、プロトンスポンジ（４６０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で追加し、続いて、ＰＯＣｌ３（２９０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を０℃で追加した。０〜４℃で１時間撹拌した後、トリ−ｎ−ブチルアミン（１９２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をこの溶液に追加し、続いて、７．２ｍＬの０．５Ｍ トリ−ｎ−ブチルアンモニウムホスフェートのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液を追加した。５分後、この混合物を冷０．５Ｍ ＴＥＡＢ水溶液（４５ｍＬ、ｐＨ７．５）に注ぎ、０℃で１０分間撹拌した。この溶液を撹拌して室温に加温し、次いで１時間静置した。この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ×３）で抽出し、この水溶液を蒸発させ、凍結乾燥して、白色の固体を得た。白色の固体を分取ＨＰＬＣで精製して、８２．８ｍｇの化合物６のＴＥＡ塩を得た。収率：７．１％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．０８（ｍ，５Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−３．９３（ｍ，７Ｈ），３．１２−２．９４（ｍ，１６Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２４Ｈ）。
工程４：化合物６のナトリウム塩の合成
イオン交換樹脂によって、８２．８ｍｇの化合物６のＴＥＡ塩をナトリウム塩に変化させて、５８．９ｍｇの化合物６のナトリウム塩を得た。収率：１００％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，５Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．０２（ｍ，７Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ−９．６８（ｄ，Ｊ＝２０．７Ｈｚ，１Ｐ），−１１．００（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ，１Ｐ）。
実施例２
化合物３のトリエチルアミン塩およびナトリウム塩の調製
以下のスキーム３は、化合物３のトリエチルアミン（ＴＥＡ）塩およびナトリウム塩を調製するための一般的な合成経路を提供する。
Figure 0006913698
工程１：化合物４９の合成
実施例１の工程１に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物４２から化合物４９を調製した。３．０ｇの化合物４２から２．９８ｇの化合物４９を得た。収率：７９．７％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３６−５．２６（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，９Ｈ）。
工程２：化合物５０の合成
実施例１の工程２に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物４９から化合物５０を調製した。２．９８ｇの化合物４９から１．７９ｇの化合物５０を得た。収率：８２．７％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２３−５．０１（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ）。
工程３：化合物３のＴＥＡ塩の合成
実施例１の工程３に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物５０から化合物３のＴＥＡ塩を調製した。１００ｍｇの化合物５０から８．６ｍｇの化合物３のＴＥＡ塩を得た。収率：４％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．３８−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２３Ｈ）。
工程４：化合物３のナトリウム塩の合成
実施例１の工程４に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物３のＴＥＡ塩から化合物３のナトリウム塩を調製した。３１ｍｇの化合物３のＴＥＡ塩から２４．９ｍｇの化合物３のナトリウム塩を得た。収率：９９％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｍ，５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ−６．７３（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ），−１０．５４（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ）。
実施例３
化合物４のトリエチルアミン塩およびナトリウム塩の調製
以下のスキーム４は、化合物４のトリエチルアミン（ＴＥＡ）塩およびナトリウム塩を調製するための一般的な合成経路を提供する。
Figure 0006913698
工程１：化合物５１の合成
化合物４２（１．０６１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、Ｙ０３（９３０ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．５０１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の２５ｍＬ ＴＨＦ溶液に、ＤＩＡＤ（１．１５９ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の５ｍＬ ＴＨＦ溶液を３０分間かけて滴下し、得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応が終了した後、ＴＨＦを除去して、粗生成物を得た。粗生成物をカラム（ＥＡで溶離）で精製して、油として１．３７ｇの化合物５１を得た。収率：８８．８％。
工程２：化合物５２の合成
実施例１の工程２に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物５１から化合物５２を調製した。１．３７ｇの化合物５１から０．８ｇの化合物５２を得た。収率：７７．４％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８７−５．７６（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１２−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，４Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．４６（ｍ，２Ｈ）。
工程３：化合物４のＴＥＡ塩の合成
実施例１の工程３に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物５２から化合物４のＴＥＡ塩を調製した。１００ｍｇの化合物５２から８．１ｍｇの化合物４のＴＥＡ塩を得た。収率：４％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１２Ｈ），１．２３−１．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２０Ｈ）。
工程４：化合物４のナトリウム塩の合成 実施例１の工程４に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物４のＴＥＡ塩から化合物４のナトリウム塩を調製した。８０ｍｇの化合物４のＴＥＡ塩から６４．３ｍｇの化合物４のナトリウム塩を得た。収率：９８％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．２９−４．０６（ｍ，５Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ−９．８８（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，１Ｐ），−１０．８２（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，１Ｐ）。
実施例４
化合物１のトリエチルアミン塩およびナトリウム塩の調製
以下のスキーム５は、化合物１のトリエチルアミン（ＴＥＡ）塩およびナトリウム塩を調製するための一般的な合成経路を提供する。
Figure 0006913698
工程１：化合物５３の合成
実施例１の工程１に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物４２から化合物５３を調製した。１．１４ｇの化合物４２から化合物５３の粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
工程２：化合物５４の合成
実施例１の工程２に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物５３から化合物５４を調製した。１．１４ｇの化合物５３から７００ｍｇの化合物５４を得た。収率：５９．２％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，５Ｈ），５．７２−５．８２（ｍ，２Ｈ），５．０７−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９２−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．５４−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３２（ｍ，１Ｈ）。
工程３：化合物１のＴＥＡ塩の合成
実施例１の工程３に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物５４から化合物１のＴＥＡ塩を調製した。１００ｍｇの化合物５４から８．６ｍｇの化合物１のＴＥＡ塩を得た。収率：５％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，５Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，６Ｈ），３．０７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）。
工程４：化合物１のナトリウム塩の合成
実施例１の工程４に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物１のＴＥＡ塩から化合物１のナトリウム塩を調製した。３０ｍｇの化合物１のＴＥＡ塩から２８．３ｍｇの化合物１のナトリウム塩を得た。収率：１００％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，５Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．０４（ｍ，５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ−８．１３（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，１Ｐ），−１０．８６（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，１Ｐ）。
実施例５
化合物５のトリエチルアミン塩およびナトリウム塩の調製
以下のスキーム５は、化合物５のトリエチルアミン（ＴＥＡ）塩およびナトリウム塩を調製するための一般的な合成経路を提供する。
Figure 0006913698
工程１：化合物５５の合成
実施例１の工程１に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物４２から化合物５５を調製した。３．０ｇの化合物４２から４．２ｇの化合物５５を得た。収率：１００％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）。
工程２：化合物５６の合成
実施例１の工程２に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物５５から化合物５６を調製した。４．２ｇの化合物５５から２．３６ｇの化合物５６を得た。収率：７５．６％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７６−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｍ，２Ｈ），５．３８−５．４２（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６６（ｍ，２Ｈ）。
工程３：化合物５のＴＥＡ塩の合成
実施例１の工程３に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物５６から化合物５のＴＥＡ塩を調製した。３００ｍｇの化合物５６から２６．３ｍｇの化合物５のＴＥＡ塩を得た。収率：５％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．２７−４．００（ｍ，６Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，７Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１０Ｈ）。
工程４：化合物５のナトリウム塩の合成
実施例１の工程４に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物５のＴＥＡ塩から化合物５のナトリウム塩を調製した。５５ｍｇの化合物５のＴＥＡ塩から５１．５ｍｇの化合物５のナトリウム塩を得た。収率：９９％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ−７．９５（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ，１Ｐ），−１０．８０（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ，１Ｐ）。
化合物５を調製するのに使用したものと同様の合成手順にしたがって（上記スキーム５を参照されたい）、化合物４４〜４９のナトリウム塩を調製した。これらのナトリウム塩の特性評価を以下の表１に要約する。
Figure 0006913698
Figure 0006913698
Figure 0006913698
実施例６
ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ研究用の材料および方法
Ｐ２Ｙ６受容体の活性化
蛍光Ｃａ２＋標識ｆｌｕｏ−４を用いて受容体誘導性のＣａ２＋変化を測定することによって、合成リガンドをＰ２Ｙ６受容体の活性化について試験した。Ｐ２Ｙ２、Ｐ２Ｙ４またはＰ２Ｙ６受容体のいずれかを発現する１３２１Ｎ１ヒト星状細胞腫細胞株を２４ウェルプレートに蒔いた。蒔いた２日後に蛍光分析測定を行い、リガンドの連続希釈物に対する細胞の反応を決定した。リガンド投与後の３時点の蛍光変化の累積からＡＣＳＦ対照の値を引いて正規化することによって、Ｐ２Ｙ６受容体媒介性のＣａ２＋蛍光変化を決定した。ＧｒａｐｈＰａｄにおいて、蛍光強度の変化をリガンド濃度に対応させてプロットした。非線形カーブフィッティングおよびＳ字状用量反応分析を使用して、各リガンドの用量反応曲線およびＥＣ５０を推測した。化合物５のナトリウム塩は、１２ｎＭのＥＣ５０を示した。Ｐ２Ｙ２、Ｐ２Ｙ４またはＰ２Ｙ６受容体を発現する３種の１３２１Ｎ１ヒト星状細胞腫細胞株において、そのＣａ２＋動員効果を比較することによって、化合物５のナトリウム塩は、Ｐ２Ｙ６受容体を選択的に活性化することが実証された。化合物５のナトリウム塩は、Ｐ２Ｙ６受容体を発現する細胞に適用した場合のみ、Ｃａ２＋レベルを高めるのに有効であり、Ｐ２Ｙ２、またはＰ２Ｙ４受容体を発現する細胞では、有効ではなかった。化合物５のナトリウム塩が、Ｐ２Ｙ６を発現する細胞においてＣａ２＋シグナルを高める能力は、Ｐ２Ｙ６受容体アンタゴニストＭＲＳ２５７８を追加することによって弱まった。
ＰＳＡＰＰマウス
ヘテロ接合変異体（Ｋ６７０Ｎ／Ｍ６７１Ｌ）ＡＰＰ（５０％Ｃ５７Ｂ６、５０％ＳＪＬ）トランスジェニックマウスをヘテロ接合変異体（Ａ２４６Ｅ）ＰＳ−１（５０％Ｃ５７Ｂ６、５０％ＳＪＬ）トランスジェニックマウスと交配して、ヘテロ接合ＰＳＡＰＰトランスジェニックマウス（ＰＳ−１／ＡＰＰまたはＰＳＡＰＰ＋／＋マウスとも称される）を作製した（これは、ＰＳ−１ Ａ２４６Ｅ導入遺伝子およびＡＰＰ Ｋ６７０Ｎ／Ｍ６７１Ｌ導入遺伝子についてヘテロ接合性の動物を指す）。非トランスジェニック対照動物は、ＰＳＡＰＰトランスジェニック動物の繁殖で作製した同腹子（ＰＳＡＰＰ＿−／−マウスとも称される）であった。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって、マウスの遺伝子型を決定した。６〜７月齢の雄性マウスおよび雌性マウスの両方を以下の実験に使用した。Ｔｕｆｔｓ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅならびに国家規制および国家政策にしたがって、すべての動物実験を実施した。
二光子ｉｎ ｖｉｖｏイメージング研究
本研究では、イソフルランを使用してＰＳＡＰＰマウスを麻酔し、表面の損傷を最小限に抑えるためにシン−スカル（ｔｈｉｎ−ｓｋｕｌｌ）調製を使用した。メトキシＸ０４標識でアミロイド斑を可視化し、同じイメージング領域の再局在化を容易にするためにローダミンデキストランで血漿を標識した。励起８５０ｎｍで二光子システム（Ｐｒａｉｒｉｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、スタック画像を得た。外部光電子増倍管（５２５／７０；ＤＬＣＰ ５７５；６０７／４５ｎｍ）によって、発光を検出した。
定位注射
動物を麻酔し、定位フレームで固定した。各注射では、以下の座標：ＡＰ０．２ｍｍ、ＭＬ１ｍｍ、およびＤＶ２．２ｍｍを使用して、１μｌの１０ｍＭ ＵＤＰまたは他の適切な化合物の人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）（ビヒクルとして）を脳室内注射した。
組織学および免疫組織化学
マウスを４％パラホルムアルデヒドで経心臓的に灌流し、４０μｍの冠状切片を採取した。０．３％Ｈ２Ｏ２で１０分間、ブロッキング溶液で２時間、一次抗体（ウサギ抗β１−４２；ウサギ抗β１−４０、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ製およびラット抗ＣＤ４５）を含有するブロッキング溶液で４８時間（４℃）、そして、ビオチン化抗体または蛍光標識抗体を含有するブロッキング溶液で２時間（室温）、切片を連続してインキュベーションした。明視野顕微鏡または共焦点顕微鏡で切片を可視化し、ＭｅｔａＭｏｒｐｈソフトウェアを使用して光学密度を取得した。
恐怖条件付け試験
１日目に、合図および軽度のフットショックからなる２ペアリングパラダイム（３０秒間の音による条件付け刺激、８０ｄＢ；２秒間のショック刺激、０．５ｍＡ）を用いて、恐怖条件付け装置で合計７分間にわたって、動物を訓練した。文脈恐怖学習を評価するために、訓練２４時間後に動物を訓練文脈に戻し、凍結挙動を５分間にわたってスコア化した。ＭｏｔｏｒＭｏｎｉｔｏｒ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｋｉｎｄｅｒ）によって凍結挙動をモニタリングし、５秒毎にスコア化した。
電気生理学および長期増強（ＬＴＰ）記録
６月齢のＰＳＡＰＰマウスから、海馬スライス（厚さ３５０μｍ）を調製した。ベースライン反応を１０秒毎に取得し、入出力（Ｉ／Ｏ）曲線、ペアパルス変化およびＬＴＰの測定に成功した。刺激強度は、得られる最大の３０％の値を与えるレベルに設定した。高周波刺激（ＨＦＳ、１００Ｈｚで１００パルス、４回）によって、またはシータバースト刺激（ＴＢＳ、５Ｈｚで１０バースト、１５秒間隔で１０回繰り返す）によって、ＬＴＰを誘導した。
実施例７
Ｐ２Ｙ６受容体の用量依存的活性化
蛍光Ｃａ２＋標識ｆｌｕｏ−４を用いて受容体誘導性のＣａ２＋変化を測定することによって、合成リガンドをＰ２Ｙ６受容体の活性化について試験した。結果を図１０（Ａ）〜（Ｋ）に示す。Ｐ２Ｙ２、Ｐ２Ｙ４またはＰ２Ｙ６受容体のいずれかを発現する１３２１Ｎ１ヒト星状細胞腫細胞株を２４ウェルプレートに蒔いた。蒔いた２日後に蛍光分析測定を行い、リガンドの連続希釈物に対する細胞の反応を決定した。リガンド投与後の３時点の蛍光変化の累積からＡＣＳＦ対照の値を引いて正規化することによって、Ｐ２Ｙ６受容体媒介性のＣａ２＋蛍光変化を決定した。ＧｒａｐｈＰａｄにおいて、蛍光強度の変化をリガンド濃度に対応させてプロットした。非線形カーブフィッティングおよびＳ字状用量反応分析を使用して、各リガンドの用量反応曲線およびＥＣ５０を推測した。化合物５のナトリウム塩は、１２ｎＭのＥＣ５０を示した。Ｐ２Ｙ２、Ｐ２Ｙ４またはＰ２Ｙ６受容体を発現する３種の１３２１Ｎ１ヒト星状細胞腫細胞株において、そのＣａ２＋動員効果を比較することによって、化合物５のナトリウム塩は、Ｐ２Ｙ６受容体を選択的に活性化することが実証された。化合物５のナトリウム塩は、Ｐ２Ｙ６受容体を発現する細胞に適用した場合のみ、Ｃａ２＋レベルを高めるのに有効であり、Ｐ２Ｙ２、またはＰ２Ｙ４受容体を発現する細胞では、有効ではなかった。化合物５のナトリウム塩が、Ｐ２Ｙ６受容体を発現する細胞においてＣａ２＋シグナルを高める能力は、Ｐ２Ｙ６受容体アンタゴニストＭＲＳ２５７８を追加することによって弱まった。これらの実験により、化合物５はＰ２Ｙ６受容体アゴニストであることが実証された。
実施例８
急性ＵＤＰ投与は、ＰＳＡＰＰマウスにおいてプラーク断面積を減少させた
プラーク断面積に対するＵＤＰの効果を評価するために、二光子顕微鏡法を使用して、生きているＰＳＡＰＰマウスのバレル皮質におけるアミロイド斑を評価した。メトキシＸ０４を全身投与することによって、アミロイド斑を染色した。イメージングの１日前に、ＰＳＡＰＰマウスにメトキシＸ０４を注射して、アミロイド斑を標識した。イメージングの日に、同じイメージング領域の再配置を容易にするために、ローダミンデキストランで血漿を標識した。同じ画像ボリュームを確保するために、同じ開始点および終了点から画像を取得した。
４５個のプレーンを含有する蛍光スタックの最大値投影法で結果を示した。１日目におけるメトキシＸ０４標識アミロイド斑および血管障害の代表的な画像を図１（Ａ）〜（Ｃ）に示す。イメージングした直後に、動物にＡＣＳＦまたはＵＤＰを脳室内（ｉ．ｃ．ｖ．）注射し、元に戻した。４日目に、１日目に研究した同じ領域についての第２期イメージングを動物に行った。結果を図１（Ｄ）〜（Ｆ）に示す。同様の血管障害パターン（白色の矢印によって示される）が、同じイメージング領域を示していた。
全体的には、ＵＤＰ投与後４日目に、プラーク占有面積の減少が観察された。より高倍率の画像（図１（Ｃ）および（Ｆ））では、その形態および血管に対する位置に基づいて、同じ高密度コアのプラーク（矢印によって示される）を特定することができる。高密度コアのプラークは、より強くメトキシＸ０４で標識されているが、プラークサイズ（矢印によって示される）は、１日目の同じプラークのサイズと比較して減少していることが観察された。これにより、急性ＵＤＰ処置は、生きている動物においてプラークサイズを減少させたことが示唆された。プラーク数、プラーク負荷、および個々のプラークの断面サイズを定量することによって、この効果をさらに評価した。図２（Ａ）〜（Ｅ）を参照されたい。定量分析により、急性ＵＤＰ処置は、二光子顕微鏡法によって評価した場合に、バレル皮質におけるプラーク数の１２．６％の減少（Ｐ＜０．０１）およびプラーク負荷の１７．２％の減少（Ｐ＜０．０１）をもたらしたことが示された。個々の特定したプラーク（２回目のイメージングセッションで検出されたもの）は、ＵＤＰ処置後に断面積の１８．２％の減少（Ｐ＜０．０１）を示した。
繰り返しイメージングした後、皮質および海馬におけるプラーク負荷（免疫染色されたプラークが占める領域）を評価するために、脳を固定し、アミロイドβ特異的抗体β１−４０およびβ１−４２を用いて死後免疫組織化学に供した。図３（Ａ）〜（Ｄ）を参照されたい。ＵＤＰ処置は、β１−４０抗体で染色することによって評価した場合に、皮質および海馬におけるプラーク負荷の６０％（ｐ＜０．０５）および６２％（ｐ＜０．０１）の減少をそれぞれもたらした。β１−４２抗体による染色の定量により、皮質および海馬におけるプラーク負荷の４８％（Ｐ＜０．０１）および４７％（Ｐ＜０．０５）の減少がそれぞれ示された。図４（Ａ）〜（Ｆ）を参照されたい。ｉｎ ｖｉｖｏイメージングおよび死後染色の両方により、ＰＳＡＰＰマウスの脳におけるプラーク断面積の減少が示されたが、これは、プラーク負荷が、試験した動物において急性ＵＤＰ（例えば、Ｐ２Ｙ６受容体アゴニスト）投与後に減少したことと一致している。
実施例９
Ｐ２Ｙ６受容体の活性化は、ＰＳＡＰＰマウスにおいてプラーク断面積を減少させた
３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４とも称される）は、強力かつ選択的なＰ２Ｙ６受容体アゴニストである（ＥＣ５０＝７０ｎＭ、＞５００倍選択的）。本研究では、３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）を使用して、Ｐ２Ｙ６受容体をｉｎ ｖｉｖｏで活性化した。プラーク断面積に対するこの活性化の効果も評価した。
腹腔内注射によって２、４および６日間連続して、ＰＳＢ０４７４をＰＳＡＰＰマウスに全身投与した。ある群では、評価前および６日間連続投与後に、処置を２週間中止した（６＋２週間群）。次いで、脳を固定し、アミロイドβ特異的抗体：β１−４０およびβ１−４２で免疫染色することによって、プラーク負荷を評価した。上述の注射スケジュールにしたがってＰＳＢ０４７４を注射した動物の皮質および海馬におけるプラーク負荷の代表的な画像を図５（Ａ）〜（Ｄ）に示す。定量データにより、４および６日間連続のＰＳＢ０４７４投与は、皮質および海馬の両方におけるβ１−４０の免疫反応性を有意に減少させたことが示された（図６（Ａ）および６（Ｂ））。一方、ＰＳＢ０４７４投与を６日間連続処置後に２週間中止した場合（６＋２週間群と表示される）、β１−４０染色は、ビヒクル対照として生理食塩水で処置したマウスで観察されたよりも低いレベルではあるが、リバウンドした；図６Ａおよび６Ｂは、β１−４０抗体で染色することによって評価した場合に、３−フェナシル−ＵＤＰで２、４、または６日間連続して処置した後のＰＳＡＰＰマウスでは、皮質および海馬におけるプラーク負荷（％）がそれぞれ減少していることを示す。図６Ｃ〜６Ｆは、異なる投与量のＰＳＢ０４７４を投与した後に得られたデータを示す。ＰＳＢ０４７４の用量を１０００倍増加しても、動物に対する有害効果が引き起こされなかったことに注目することが重要であり、これは、Ｐ２Ｙ６受容体アゴニストには幅広い治療域があることを示唆している。しかしながら、より高用量の１ｍｇ／ｋｇでは、本発明者らは、有効性エンドポイントの効果が小さくなることを観察したところ、これは恐らく、受容体占有の増強が、Ｐ２Ｙ６受容体をいくらか脱感作／インターナリゼーションすることにつながったためである。この結果は、Ｐ２Ｙ６受容体の活性化が、ＰＳＡＰＰマウスの皮質および海馬の両方において、プラーク負荷を有意に弱めたことを示している。
実施例１０
急性ＵＤＰ投与は、ＰＳＡＰＰマウスにおいて認知機能および海馬ＬＴＰを改善した
アミロイドβペプチドは、シナプス伝達に有毒であると報告されており、アミロイドタンパク質の蓄積は、ＡＤの動物モデルおよびＡＤ患者の両方で認知障害に関連している。加えて、アミロイドタンパク質の蓄積は、認知障害に関連する他の症状、例えばダウン症候群で観察されている。したがって、本発明者らは、観察されたプラーク断面積の減少が、ＡＤ患者で典型的に観察される認知記憶障害、例えば認知障害、記憶障害および長期増強（ＬＴＰ）の障害の回復にもつながるかをＰＳＡＰＰマウスで調査した。
本研究では、ＰＳＡＰＰマウス用の迅速認知アッセイとして、恐怖条件付け連合学習パラダイムを使用した。本研究により、本発明者らは、１日訓練した後２４時間以内に文脈合図恐怖学習試験を行って認知機能を調べることができた。文脈恐怖学習は、ＡＤにおける認知低下部位として関係している脳領域：海馬に依存する。恐怖条件付けのための２組のＣＳ−ＵＳの２４時間後に、文脈合図恐怖学習試験を行った。過去の研究では、ＰＳＡＰＰ動物は、恐怖条件付けのための２組の条件付け刺激の後に、選択的海馬依存性の連合学習障害を有するようであると報告されている。
本研究では、ＡＣＳＦで処置したＰＳＡＰＰマウスは、５分間の試験時間中に、過去の研究（Ｄｉｎｅｌｅｙら、２００２）で報告されたレベルと同様の低い凍結挙動を示したことが見出された（図７（Ａ））。ＵＤＰ処置後、ＰＳＡＰＰマウスは、最初の４分間では凍結挙動の増加を示したが、最後の１分間の間では示さなかった。総凍結率の分析（図７（Ｂ）および７（Ｃ））により、急性ＵＤＰで処置したＰＳＡＰＰマウスは、ＡＣＳＦで処置した動物（１８％±３％）と比較して有意に高い凍結挙動（４９％±５％）を示したことが示された。このデータにより、急性ＵＤＰ処置は、ＰＳＡＰＰマウスにおいて、文脈恐怖学習障害を回復したことが示唆された。
恐怖条件付け試験では、マウスは、２４時間前に受けた嫌悪ショックの適用の記憶を有する場合に凍結挙動を示す。マウスは、適切な環境に置かれると、さらなるショックを受けると予想するので、「凍結」してそれらの環境を探索しない。したがって、それらが凍結を示す時間割合が大きくなることは、それらの過去の経験の記憶が良好であり、したがって記憶の改善を示す。これは、未処置マウスで観察された認知障害の軽減を表す。
積み重ねられた証拠により、自然に分泌されたかまたはアルツハイマー脳から単離されたアミロイドペプチドは、シナプス可塑性、特に海馬長期増強を障害することが示されている（Ｗａｌｓｈら、２００２）。したがって、本発明者らは、ＰＡＳＰＰマウスにおいてＬＴＰの記録をさらに実施し、Ｐ２Ｙ６受容体媒介性プラーククリアランスがシナプス可塑性に影響を与えるかを調査した。本研究では、高周波刺激（ＨＦＳ、１００Ｈｚで１００パルス、２０秒間隔で４回）を用いて、高齢ＰＳＡＰＰマウスの海馬ＣＡ１領域においてＬＴＰを誘導することに成功した。最初に、ＰＳＡＰＰマウスでは、ＣＡ１領域内のシェファー側枝シナプスのＬＴＰは、同腹子と比較して低下したことが観察された（図８（Ａ））。この結果により、Ａβのシナプス毒性についての過去の報告が裏付けられた。急性ＵＤＰ処置は、ＰＳＡＰＰマウスにおけるこのＬＴＰ障害を回復し、ＬＴＰは、ＡＣＳＦを注射したマウスと比較して有意に増加した（図８（Ｂ））。最後１５分間の増強作用の分析により、ＵＤＰで処置したＰＳＡＰＰマウスでは、興奮性シナプス後場電位（ｆＥＰＳＰ）が有意に増加していることが示され、これは、ＰＳＡＰＰ同腹子のレベルと同程度である（図８（Ｃ））。これらのデータは、Ｐ２Ｙ６受容体の活性化が、ＰＳＡＰＰマウスにおいてＬＴＰ障害を回復するという結論を支持しており、これは、Ｐ２Ｙ６受容体によって媒介される認知力の改善と一致している。
実施例１１
ＰＳＢ０４７４の慢性注射によるＰ２Ｙ６受容体の活性化は、ＰＳＡＰＰマウスの認知機能を改善した
急性ＵＤＰ処置と同様に、Ｐ２Ｙ６受容体アゴニスト３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）の慢性注射は、ＰＳＡＰＰマウスの文脈試験において総凍結率を増加させた（図９（Ａ）〜（Ｃ））。本研究では、ＰＳＢ０４７４を２つの異なる用量で投与したところ、これらの両方が、ＰＳＡＰＰマウスにおいて認知機能を改善する有益な効果を示した。
実施例１２
化合物５によるＰ２Ｙ６受容体の活性化は、ＰＳＡＰＰマウスの認知機能を改善し、ＰＳＡＰＰマウスのプラーク断面積を減少させた
本研究では、化合物５を、６〜７月齢のＰＳＡＰＰおよびＷＴマウスに、２つの異なる用量（すなわち、１μｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇの化合物５（１％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ中））で、７日間連続して毎日腹腔内注射した。急性ＵＤＰまたはＰＳＢ０４７４処置後に観察された結果と一致して、化合物５による処置は、ＰＳＡＰＰマウスの文脈試験において総凍結率を増加させた（図１１を参照のこと）。図１１は、ビヒクル対照または化合物５による処置後の、恐怖条件付け研究におけるＰＡＳＰＰマウスの凍結挙動（凍結％）を示す。図１１は、ビヒクル対照で処置したＰＳＡＰＰマウスの文脈恐怖条件付け試験を使用した実験結果を示す（グラフ中央の黒色のバー）。これらのマウスは、年齢適合野生型動物（白色のバー）と比較して有意に低下した凍結率を示した；これは、ＰＳＡＰＰマウスにおける記憶障害および認知障害を示す。試験前に化合物５を投与すると、凍結挙動（グラフ右側の斜線のバー）が、対照処置と比較して有意に改善された。実際、認知機能および記憶を示すこの挙動は、野生型動物で観察されたものと同等のレベルに回復した。この結果は、化合物５が、記憶および／または学習を改善することなどによって、これらのマウスにおいて認知機能を改善した（認知障害を軽減した）という結論と一致している。
化合物５による処置はまた、ＰＳＡＰＰマウスの皮質および海馬におけるプラーク断面積を減少させることが見出された（図１２（Ａ）〜（Ｃ））。図１２は、アミロイドβ特異的抗体β１−４２を使用してアッセイした場合の、化合物５またはビヒクル対照による処置後のＰＳＡＰＰマウスの皮質（Ｃｘ）および海馬（Ｈｐ）におけるプラーク負荷を示す。図１２Ａは、化合物５による処置後の皮質におけるＡβプラーク負荷（％）が、ビヒクル対照と比較して実質的に減少していることを示す。図１２Ｂは、化合物５による処置後の海馬におけるＡβプラーク負荷（％）が、ビヒクル対照と比較して実質的に減少していることを示す。図１２Ｃは、化合物５またはビヒクル対照による処置後のＰＳＡＰＰマウスの皮質および海馬におけるプラーク負荷の死後免疫組織化学分析を示す。アミロイドβ特異的抗体β１−４２を分析に使用した。
プラーク負荷を示すこれらのグラフを作成するために、マウスを安楽死させ、脳切片を切断し、Ａβ４２に対する抗体を使用して、Ａβプラークを明らかにした。画像をデジタル取得し、プラークがバックグラウンドから離れるように、アルゴリズムを画像に閾値適用した。次いで、プラークが占める視野面積率（％）をアルゴリズムによって計算した。
例えば、上記げっ歯類モデルに加えて、ヒト神経変性疾患のイヌモデル、例えばアルツハイマー病のイヌカウンターパートを有するイヌにおいて、本開示の化合物、塩およびプロドラッグを試験し得る。例えば、高齢ビーグルモデルがＩｎｔｅｒＶｉｖｏから入手可能である（ワールドワイドウェブｉｎｔｅｒｖｉｖｏ．ｃｏｍ／ａｇｅｄ−ｄｏｇ／ａｄのウェブサイトを参照のこと）。他のモデルは、Ｉｎｓｕａら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ，２０１０，３１（４）：６２５−６３５（ｅｐｕｂ ２００８ Ｊｕｎ ２４，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｒｏｂｉｏｌａｇｉｎｇ．２００８．０５．０１４）などの文献に報告されている。
さらに、本開示の化合物、塩およびプロドラッグの安全性、忍容性および薬物動態（ＰＫ）プロファイルに関するＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝および排泄）および毒性（ＡＤＭＥＴ）研究をげっ歯類および第２の種（例えば、イヌ）において行う。
実施例１３
化合物５の投与は、ＰＳＡＰＰマウスの血漿中の循環サイトカインレベルを低下させた
野生型およびＰＳ１／ＡＰＰマウス（アルツハイマー病のマウスモデル）の両方のマウス血漿中で炎症性サイトカインを評価し、循環サイトカインに対する化合物５の腹腔内送達の影響を評価した。１μｇ／ｋｇの化合物５を７日間毎日腹腔内注射してマウスに送達した。最後の注射の２４時間後に、血漿を採取した。ビヒクル（リン酸緩衝生理食塩水）または化合物を含有するビヒクルのいずれかで、野生型、年齢マッチ同腹子およびＰＳＡＰＰマウス（＞６カ月齢）を処置した。野生型マウスと比較して、ＰＳＡＰＰマウスは、いくつかのサイトカインについてより高いレベルを示した（サイトカインレベルはｐｇ／ｍｌ単位で測定した）。特に、ＩＬ−９、ＩＬ−１５およびＭＩＧは、ＷＴビヒクル対照と比較して上昇していた。ＰＳＡＰＰマウスでは、化合物による処置は、Ｉｌ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１５、ＭＩＧおよびＭＩＰ１αを含むいくつかのサイトカインのレベルを低下させた。加えて、野生型動物では、処置は、ある特定のサイトカイン（例えば、ＩＬ−２およびＩＬ−１０）のレベルを低下させたが、これは、Ｐ２Ｙ６受容体活性を刺激することにより、（例えば、アルツハイマー病モデルにおいて特異的ではなく）より一般的に炎症性サイトカインに直接的または間接な影響を与えるという結論を裏付けている。図１３を参照のこと。
実施例１４
ＰＳＡＰＰマウスへの発症前投与はアミロイドβの蓄積を減少させ、障害を軽減した
本研究では、ＰＳＡＰＰマウスが発症する前に、該マウスの処置を開始した。具体的には、上記マウスが約３カ月齢のときに処置を開始した。１０μｇ／ｋｇの化合物５のヌクレオシドまたはビヒクルを１００日間にわたって毎日腹腔内注射することによって、ＰＳＡＰＰマウスを処置した。本発明者らは、Ｐ２Ｙ６受容体活性の調節に関して、化合物５のヌクレオシドが化合物５の活性と同様の活性を有することを発見した。理論に縛られるものではないが、化合物５のヌクレオシドを投与すると、それがリン酸化されて化合物５（これは、Ｐ２Ｙ６受容体活性を刺激することができる）を生成し得る（例えば、化合物５に変換される）。したがって、この特定のヌクレオシドを用いて得られたデータは、化合物５の投与を反映している。
処置後、記憶形成に関する恐怖条件付けタスクにおいて、マウスを評価した。続いて、マウスにおけるプラーク負荷も評価した。実施例１４および１５に示されているデータは、１９匹のビヒクル処置マウスおよび２２匹の化合物処置マウスに関するものである。ビヒクル処置群について示されているデータはこれらのマウス全体の平均であり、エラーバーは標準誤差（ＳＥＭ）を示す。同様に、化合物処置群について示されているデータはこれらのマウス全体の平均であり、エラーバーはＳＥＭを示す。
化合物５のヌクレオシドによる処置は、文脈恐怖記憶の障害を予防した。換言すれば、処置は、さもなければ発症する記憶喪失であって、ＰＳＡＰＰマウスで観察される記憶喪失を低減した。恐怖を引き起こす電気ショックの２４時間後にマウスが「凍結」する％時間によって、記憶を評価する。凍結が大きいほど、過去のショックの記憶が大きい。図１４に示されているように、化合物５のヌクレオシドで処置したマウスでは、ビヒクル処置マウスと比較して、この凍結時間の統計的に有意な増加を示す。
加えて、化合物５のヌクレオシドで処置したマウスは、プラーク負荷が軽減していた。これは、化合物処置マウスにおけるアミロイドβ蓄積が、ビヒクル処置マウスと対比して減少していることを反映している。図１５を参照のこと。
実施例１５
ＰＳＡＰＰマウスの血漿中のサイトカインレベルの低下
実施例１４に記載されている研究の一環として、ビヒクルまたは化合物５のヌクレオシドで処置したマウスの血漿中の多数のサイトカインのレベルも評価した。実施例１４に記載されているように、マウスが約３カ月齢のときに処置を開始した。１０μｇ／ｋｇの化合物５のヌクレオシドまたはビヒクルを１００日間にわたって毎日注射することによって、ＰＳＡＰＰマウスを処置した。処置および恐怖条件付けタスク実験の後、ビヒクル処置対化合物処置ＰＳＡＰＰマウスにおける循環サイトカインレベルの多重サイトカイン分析のために、血漿を採取した。試験した各分析物に対して特異的な捕捉抗体でビーズを標識する多重システムを使用して、サイトカインレベルをアッセイする。各ビーズセットは特異的捕捉抗体にカップリングされており、異なる捕捉抗体にカップリングしたビーズと区別可能である。したがって、各分析物のレベルを評価および区別することができる。これらの結果を図１６〜１９に要約し、各分析物のレベルをｐｇ／ｍｌ単位で示す。
簡潔に言えば、化合物５のヌクレオシド（これは、ｉｎ ｖｉｖｏで化合物５に変換され得る）で１００日間処置した後、ヒクル対照処置マウスと比較して、ＩＬ−４、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２（ＩＬ−１２（ｐ７０）とも称される）の血漿濃度の統計的に有意な減少が観察された。図１６を参照のこと。ＩＬ−１２については、観察された減少は、複数のサイトカインに共通するｐ４０サブユニットの減少だけではなく、機能的なＩＬ−１２（ヘテロ二量体サイトカイン）の実際の減少に相当する。具体的には、ｐ４０サブユニットのみを検査したデータ（ＩＬ−１２（ｐ４０）と示されている；ｐ４０サブユニットを測定する捕捉抗体を使用）は、化合物による処置後の変化を反映していないが、ＩＬ−１２（ｐ７０）データは、化合物による処置後の統計的に有意な減少を示している（図１６を参照のこと）。ＩＬ−１２が減少する作用機序にかかわらず、これらの結果は、それが、ｐ４０サブユニットを共有するすべてのサイトカインに一般的な機構を単に介したものではないことを示している。本出願を通して、本発明者らは、互換的に「ＩＬ−１２」または「ＩＬ−１２（ｐ７０）」のいずれかを参照することによって、ＩＬ−１２サイトカインレベルの減少について言及する。
加えて、ＩＦＮ−ｒ、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７、ＬＩＦ、ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βなどの多数の他のサイトカインの平均血漿レベルも減少した。しかしながら、処置マウスでは、いくつかのサイトカインのレベルは不変であったので、化合物の投与は全身の免疫抑制をもたらさなかった。例えば、Ｍ−ＣＳＦ、ＭＩＰ−２、エオタキシン、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＬＩＸ、ＭＣＰ−１、ＩＬ−１αおよびＩＰ−１０のレベルについては、変化が全くまたは実質的に観察されなかった。

Claims (13)

  1. 緑内障の処置を必要とする被験体における緑内障の処置に使用するための、化合物を含む組成物であって、該化合物は、式Ｉ：
    Figure 0006913698
    （式中、Ａは、
    Figure 0006913698
    であり、必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換され；
    Ｘは、−Ｏ−であり；
    Ｙは、結合であるか、または独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
    ＺおよびＷはそれぞれ、独立して＝Ｏであり；
    Ｒ１は、−Ｈであり；
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して−ＯＨであり；
    出現するＲ４はそれぞれ、
    ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
    出現するＲ５はそれぞれ、
    Ｈ−、
    （Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
    （Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
    ［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
    （Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
    （Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
    （Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
    （Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
    （Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
    （Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
    ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
    ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
    出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
    出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−または（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の化合物またはその塩である、組成物。
  2. 前記緑内障が、高眼圧を特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記緑内障が、開放隅角緑内障（原発性緑内障または慢性緑内障）、閉塞隅角緑内障（急性緑内障または狭角緑内障）、先天性緑内障および続発性緑内障からなる群から選択される、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 前記緑内障が、開放隅角緑内障（原発性緑内障または慢性緑内障）である、請求項３に記載の組成物。
  5. 前記緑内障が、閉塞隅角緑内障（急性緑内障または狭角緑内障）である、請求項３に記載の組成物。
  6. 開放隅角緑内障（原発性緑内障または慢性緑内障）または閉塞隅角緑内障（急性緑内障または狭角緑内障）が、続発性緑内障、色素性緑内障、偽剥脱性緑内障、外傷性緑内障、血管新生緑内障、および虹彩角膜内皮症候群（ＩＣＥ）からなる群から選択される、請求項４または５に記載の組成物。
  7. 前記緑内障が、低眼圧緑内障または正常眼圧緑内障である、請求項１に記載の組成物。
  8. 眼圧の低下を必要とする被験体における眼圧の低下に使用するための、化合物を含む組成物であって、該化合物は、式Ｉ：
    Figure 0006913698

    （式中、Ａは、
    Figure 0006913698
    であり、必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換され；
    Ｘは、−Ｏ−であり；
    Ｙは、結合であるか、または独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
    ＺおよびＷはそれぞれ、独立して＝Ｏであり；
    Ｒ１は、−Ｈであり；
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して−ＯＨであり；
    出現するＲ４はそれぞれ、
    ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
    出現するＲ５はそれぞれ、
    Ｈ−、
    （Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
    （Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
    ［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
    （Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
    （Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
    （Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
    （Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
    （Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
    （Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
    ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
    ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
    出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
    出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−または（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）の化合物またはその塩である、組成物。
  9. Ｒ１は、Ｈである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. Ｙは、−ＣＨ２−である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. Ａは、
    Figure 0006913698
    である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 前記化合物が、以下：
    Figure 0006913698
    Figure 0006913698
    の１つまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 前記化合物が、
    Figure 0006913698
    （化合物５）またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。

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