WO2010081341A1 - N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的i型结晶及其制造方法 - Google Patents

N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的i型结晶及其制造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2010081341A1
WO2010081341A1 PCT/CN2009/074688 CN2009074688W WO2010081341A1 WO 2010081341 A1 WO2010081341 A1 WO 2010081341A1 CN 2009074688 W CN2009074688 W CN 2009074688W WO 2010081341 A1 WO2010081341 A1 WO 2010081341A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
crystal
methylphenyl
propyl
dihydropyrrole
methanesulfonylphenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2009/074688
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
孙飘扬
陈永江
刘全文
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd filed Critical Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Publication of WO2010081341A1 publication Critical patent/WO2010081341A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a crystalline form of an antibacterial drug, particularly N-n-propyl-3-(4-methylphenyl)-4-(4-methanesulfonylphenyl)-2,5-dihydropyrrole- 2-keto type I crystal and a preparation method thereof.
  • an antibacterial drug particularly N-n-propyl-3-(4-methylphenyl)-4-(4-methanesulfonylphenyl)-2,5-dihydropyrrole- 2-keto type I crystal and a preparation method thereof.
  • Cyclooxygenase 1 is a structural enzyme present in normal tissues. Its physiological function is to catalyze the oxidation of arachidonic acid to prostaglandins, maintaining the protective function of the gastrointestinal mucosa and the normal function of the kidney; cyclooxygenase 2 is Inducible enzyme, which is produced by stimulating cells such as endotoxin, cytokines or hormones, and can catalyze the production of prostaglandins to cause inflammation.
  • cyclooxygenase 2 At present, most of the non-inflammatory anti-inflammatory drugs are known to act on the above two enzymes, and they inhibit cyclooxygenase 2 and also inhibit cyclooxygenase 1. In the long-term use of these drugs to treat chronic inflammation, it can cause damage to the gastrointestinal tract and kidneys. Therefore, selective inhibitors of cyclooxygenase 2 should have only anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects. In addition, cyclooxygenase 2 inhibitors also inhibit hormone-induced uterine contractions and potential anticancer activity, but Eliminates or reduces toxic effects on the gastrointestinal tract and kidneys.
  • CN1318541A (ZL00105899.1) discloses a 3,4-diphenyl 2,5-dihydropyrrole-2-one derivative containing a sulfonyl group, which has better COX-2 selective inhibition .
  • the structure of the compound is as follows:
  • crystalline structure of the pharmaceutically active compound often affects the chemical stability of the drug, and the difference in crystallization conditions and storage conditions may result in changes in the crystal structure of the compound, sometimes accompanied by other Form of crystal form.
  • amorphous drug products do not have a regular crystal structure, and often have other defects, such as fine crystallization of the product, difficulty in filtration, agglomeration, and poor fluidity. Therefore, we need to improve the various properties of the above products, and further research is necessary to find new crystal forms with high crystal purity and good chemical stability. Summary of the invention
  • the invention discloses a crystal form of N-n-propyl-3-(4-methylphenyl)-4-(4-methanesulfonylphenyl:)-2,5-dihydropyrrole-2-one.
  • the object of the present invention is to provide selective production of N-n-propyl-3-(4-methylphenyl)-4-(4-methanesulfonylphenyl)-2,5-dihydropyrrole-2-one
  • the method of stabilizing the crystal form strives to use a low toxicity solvent to obtain a stable crystal form having high purity and low solvent residue.
  • the present inventors have solved the above problems for N-n-propyl-3-(4-methylphenyl)-4-(4-methanesulfonylphenyl)-2,5-dihydropyrrole-2-one.
  • the crystal form and preparation method have been further studied.
  • N-n-propyl-3-(4-methylphenyl:)-4-(4-methanesulfonylphenyl)-2,5-dihydropyrrole-2-one obtained under different crystallization conditions.
  • the type I crystal of the present application has a melting endothermic peak at 184 ° C in the DSC pattern.
  • the Form I crystal has an X-ray powder diffraction pattern as shown in Figure 1, using Cu-Ka radiation, an X-ray powder diffraction pattern expressed at 2 ⁇ angle and interplanar spacing (d value), wherein at 6.74 ( 13.10) 9.22 (9.58), 10.46, (8.45), 14.70 (6.02), 15.52 (5.70), 17.44 (5.08), 19.12 (4.64), 20.30 (4.37), 21.88 (4.06), 23.68 (3.75), 25.22 (3.53) ) and 27.54 (3.24) have characteristic peaks.
  • a single solvent may be used for the crystallization, or a mixed solvent selected from the above organic solvents or an aqueous solution of a polar organic solvent may be used.
  • the ratio of the polar organic solvent to water is not particularly limited and may be any, generally limited to 20:80 to 100:0. If the ratio of the polar organic solvent is too low, the crystal solvent may be increased to a large extent.
  • the present invention provides the preparation of N-n-propyl-3-(4-methylphenyl: )-4-(4-methanesulfonylphenyl)-2,5-dihydropyrrole-2-one I
  • the method of crystallization includes the following steps:
  • N-N-propyl-3-(4-methylphenyl)-4-(4-methanesulfonylphenyl)-2,5-dihydropyrrole-2-one is dissolved in an appropriate amount of organic In the solvent or its aqueous solution, crystallization is placed;
  • the polar organic solvent used in the step (1) is selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, acetone, acetonitrile or ethyl acetate.
  • the polar organic solvent used in the step (1) is preferably ethanol, isopropanol or acetone, and most preferably ethanol.
  • the method of recrystallization is not particularly limited and can be carried out by a usual recrystallization operation method.
  • the starting material N-n-propyl-3-(4-methylphenyl: )-4-(4-methanesulfonylphenyl)-2,5-dihydropyrrole-2-one can be used in an organic solvent and The mixture of water is heated and dissolved, and then slowly cooled and crystallized, and then the precipitated crystals are collected by filtration; in order to crystallize the object with high efficiency, it may be first dissolved by heating with an organic solvent, and then an appropriate amount of water is added to cool and crystallize; The crystals to be collected are usually dried under reduced pressure at a temperature of about 40 to 100 ° C, preferably 60 to 80 ° C, to obtain an effect of removing the recrystallization solvent.
  • the confirmation of the crystal form can be used as an important reference in addition to the powder X-ray diffraction measurement by differential scanning calorimetry and capillary method.
  • N-n-propyl-3-(4-methylphenyl: )-4-(4-methanesulfonylphenyl)-2,5-dihydropyrrole-2-one produced according to the process of the invention does not crystallize
  • the crystallization of the present invention can be preferably used as a pharmaceutically active ingredient, with or without a low content of residual solvent, in accordance with the limit requirements of the Pharmacopoeia of the Pharmacopoeia.
  • N-n-propyl-3-(4-methylphenyl)-4-(4-methanesulfonylphenyl: )-2,5-dihydropyrrole-2-one type I crystal prepared by the invention has good Crystalline stability, controllable product quality, easy to produce, transport and store. Tests have shown that the new crystalline form of N-n-propyl-3-(4-methylphenyl)-4-(4-methanesulfonylphenyl)-2,5-dihydropyrrole-2-one can be Under normal temperature conditions, the crystal form does not change for more than 3 years, and the drug content does not decrease, which fully meets the requirements of pharmaceuticals.
  • Figure 1 X-ray powder of N-n-propyl-3-(4-methylphenyl)-4-(4-methanesulfonylphenyl)-2,5-dihydropyrrol-2-one type I crystal Diffraction pattern.
  • the X-ray diffraction spectrum of the crystal sample is shown in Fig. 1, which is type I crystal.
  • the DSC spectrum is shown in Figure 2 with a sharp melting endotherm of 183.87 °C.
  • the sample was dried under reduced pressure at 80 ° C for 4 hours, and the dried sample was subjected to capillary method to measure a melting point of 181.5 to 183.0 ° C, and the X-ray diffraction spectrum was type I crystal.
  • the DSC spectrum has a sharp melting endotherm of 184.11 °C.
  • the obtained sample had a residual methanol solvent of 200 ppm and a melting point of 181.0 to 183.0 °C by capillary method; the characteristic peak of the X-ray diffraction spectrum of the crystal sample was the same as that of Fig. 1, which was type I crystal.
  • the DSC spectrum has a sharp melting endotherm of 184.0 °C.
  • the sample was dried under reduced pressure at 80 ° C for 4 hours, and the dried sample was subjected to capillary method to measure a melting point of 181.5 to 183.0 ° C, and the X-ray diffraction spectrum was type I crystal.
  • the DSC spectrum has a sharp melting endotherm peak of 184.29 °C.
  • the DSC spectrum has a sharp melting endotherm peak of 184.42 °C.
  • the sample was vacuum dried at 80 ° C for 4 hours, the moisture content of the dried sample was 0.20%, and the melting point was measured by a capillary method of 181.0 to 182.5 ° C, and the X-ray diffraction spectrum was type I crystal.
  • the DSC spectrum has a sharp melting endotherm peak of 184.60 °C.
  • the obtained sample had an isopropanol solvent residue of 1400 ppm and a melting point of 181.0 to 182.0 °C by capillary method; the X-ray diffraction spectrum of the crystal sample was type I crystal.
  • the DSC spectrum has a sharp melting endotherm of 183.88 °C.
  • the sample was dried under reduced pressure at 80 ° C for 4 hours, and the dried sample was subjected to a capillary method to measure a melting point of 181.0 to 182.0 V, and the X-ray diffraction spectrum was a type I crystal.
  • the DSC spectrum has a sharp melting endotherm peak of 184.14 °C.
  • the obtained sample had a residual acetone solvent of 1600 ppm and a melting point of 181.0 to 182.0 °C by capillary method; the X-ray diffraction spectrum of the crystal sample was type I crystal.
  • the DSC spectrum has a sharp melting endotherm peak of 184.11 °C.
  • the sample was dried under reduced pressure at 80 ° C for 4 hours.
  • the dried sample was measured by a capillary method at a melting point of 181.0 to 182.5 ° C.
  • the X-ray diffraction spectrum was a type I crystal, and the DSC spectrum had a sharp melting endothermic peak of 184.31 ° C. .
  • the obtained sample had an ethyl acetate solvent residue of 1800 ppm and a melting point of 181.0 to 182.5 °C by capillary method; the X-ray diffraction spectrum of the crystal sample was type I crystal.
  • the DSC spectrum has a sharp melting endotherm peak of 184.50 °C.
  • the sample was dried under reduced pressure at 80 ° C for 4 hours, and the dried sample was subjected to a capillary method to measure a melting point of 180.5 to 182.0 ° C, and the X-ray diffraction spectrum was a type I crystal.
  • the DSC spectrum has a sharp melting endotherm peak of 184.99 °C.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及 N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮 I型结晶及其制备方法。该方法包括将任意晶型或无定型的 N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮固体用极性有机溶剂或者它们的水溶液结晶得到 N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮 I型结晶。本发明所得到的 N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮 I型结晶具备良好的晶型稳定性和化学稳定性，并且所用结晶溶剂低毒低残 留，可更好地用于临床治疗。

Description

N-正丙基 -3-(4-甲基苯基) -4-(4-甲磺酰基苯基 )-2，5-二氢吡咯 -2-酮的 I型 结晶及其制造方法
技术领域
本发明涉及一种抗菌药物的结晶形态，特别是 N-正丙基 -3-(4-甲基 苯基) -4-(4-甲磺酰基苯基 )-2,5-二氢吡咯 -2-酮 I型结晶体及其制备方法。 背景技术
迄今已知环氧合酶同功酶有两种亚型： 环氧合酶 1 (COX-1 )和环 氧合酶 2 (COX-2)。 环氧合酶 1为结构型酶， 存在于正常组织中， 其 生理功能是催化花生四烯酸氧化成前列腺素， 维持对胃肠道粘膜的保 护功能和肾脏正常功能； 环氧合酶 2为诱导型酶， 它是由于例如内毒 素、 细胞因子或激素等刺激细胞而生成， 并可以催化产生前列腺素引 起炎症。 目前， 公知多数非 体抗炎药物对上述的两种酶的作用， 它 们在抑制环氧合酶 2的同时， 也抑制环氧合酶 1。在长时间服用这类药 物治疗慢性炎症时， 会引起胃肠道和肾脏损伤。 因此， 环氧合酶 2 的 选择性抑制剂应只具有抗炎、 止痛和解热作用， 此外， 环氧合酶 2抑 制剂还会抑制激素诱发的子宫收縮和潜在的抗癌活性， 但却具有消除 或降低对胃肠道和肾脏的毒性作用。
CN1318541A ( ZL00105899.1)公开了一种含有磺酰基的 3,4-二苯 基 2,5-二氢吡咯 -2-酮类衍生物， 该衍生物具有较好的 COX-2选择性抑 制作用。 该化合物的结构如下：
Figure imgf000003_0001
经研究发现， 其中的化合物 "N-正丙基 -3-(4-甲基苯基) -4-(4-甲磺酰 基苯基 )-2,5-二氢吡咯 -2-酮"具有最好的效果， 该化合物为白色固体粉 末， 上述文献尽管给出了该化合物的一般制备方法， 但并没有给出该 化合物的精制方法和晶型结构。
本领域技术人员知道， 药用的活性化合物的晶型结构往往影响到 该药物的化学稳定性， 结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物 的晶型结构的变化， 有时还会伴随着产生其他形态的晶型。 一般来说， 无定型的药物产品没有规则的晶型结构， 往往具有其他缺陷， 比如产 物析晶较细， 过滤难较， 易结块， 流动性差等。 因此， 我们需要改善 上述产物的各方面性质， 进一歩地研究， 找到晶型纯度较高并且具备 良好化学稳定的新晶型， 很有必要。 发明内容
本发明公开了一种 N-正丙基 -3 -(4-甲基苯基 )-4-(4-甲磺酰基苯 基：) -2,5-二氢吡咯 -2-酮的结晶形态， 本发明的目的是提供选择性制造 N-正丙基 -3-(4-甲基苯基) -4-(4-甲磺酰基苯基 )-2,5-二氢吡咯 -2-酮的稳 定晶型的方法， 力求使用低毒性溶剂,得到纯度高、 溶剂残留低的稳定 晶型。 本发明人为了解决上述问题，对 N-正丙基 -3-(4-甲基苯基 )-4-(4- 甲磺酰基苯基 )-2,5-二氢吡咯 -2-酮的结晶晶型和制备方法进行了进一 歩的研究。
我们考察了 N-正丙基 -3-(4-甲基苯基:) -4-(4-甲磺酰基苯基 )-2,5-二氢 吡咯 -2-酮在不同结晶条件下得到的一系列产物， 对结晶产物进行了晶 型研究， 寻找并发现了 "N-正丙基 -3 -(4-甲基苯基 )-4-(4-甲磺酰基苯 基:) -2,5-二氢吡咯 -2-酮"的热稳定性最强的晶型， 我们称其为 I型结晶。 本申请中的 I型结晶在 DSC图谱中 184°C有熔融吸热峰。 该 I型结晶 具有如图 1所示的 X-射线粉末衍射图谱， 使用 Cu-Ka辐射， 以 2Θ角 度和晶面间距 (d值)表示的 X-射线粉末衍射图谱，其中在 6.74( 13.10)、 9.22 (9.58)、 10.46、 （8.45 )、 14.70 (6.02)、 15.52 (5.70), 17.44 (5.08)、 19.12 (4.64)、 20.30 (4.37 )、 21.88 (4.06)、 23.68 (3.75 )、 25.22 (3.53 ) 和 27.54 (3.24) 有特征峰。
本发明制备 I型结晶的方法中， 可作为原料使用的 N-正丙基 -3-(4- 甲基苯基 HK4-甲磺酰基苯基 )-2,5-二氢吡咯 -2-酮的种类没有特别限 定，可以使用任意晶型的结晶或无定型固体。本发明的 I型晶型的制备 方法为：
在用某些低级有机溶剂， 优选含碳原子数小于 3的、 同时能够挥发 并可用作结晶溶剂的醇类， 酮类等极性有机溶剂， 或它们的混合物及 其水溶液； 更优选为乙醇或甲醇或它们的混合物， 或它们与水的混合 物作为 N-正丙基 -3-(4-甲基苯基 )-4-(4-甲磺酰基苯基 )-2,5-二氢吡咯 -2- 酮结晶的重结晶溶剂。 析晶时可以用单一溶剂， 也可以用选自以上有 机溶剂的混合溶剂， 或者极性有机溶剂的水溶液。 极性有机溶剂与水 两者的比例没有特别限制， 可以是任意的， 一般限定在 20: 80至 100: 0， 极性有机溶剂的比例如果过低， 可能会导致较大幅度地增加结晶溶 剂的体积， 而当水的比例为 0时， 实际上指的就是纯的有机溶剂或混 合有机溶剂。
具体的， 本发明提供的制备 N-正丙基 -3-(4-甲基苯基: )-4-(4-甲磺酰 基苯基 )-2,5-二氢吡咯 -2-酮 I型结晶的方法包括以下歩骤：
( 1 ) 将 N-正丙基 -3-(4-甲基苯基) -4-(4-甲磺酰基苯基 )-2,5-二氢吡 咯 -2-酮加热溶解于适量的有机溶剂或其水溶液中， 放置析晶；
(2) 过滤， 洗涤； 进行干燥， 优选于 60〜100°C真空干燥。
在歩骤（1 )所用的极性有机溶剂选自甲醇、 乙醇、 异丙醇、 丙酮、 乙腈或乙酸乙酯。
进一歩地， 在歩骤 （1 ) 中所用的极性有机溶剂优选乙醇、 异丙醇 或丙酮， 最优选乙醇。
重结晶的方法没有特别限定， 可以用通常的重结晶操作方法进行。 例如， 可以用原料 N-正丙基 -3-(4-甲基苯基: )-4-(4-甲磺酰基苯基 )-2,5- 二氢吡咯 -2-酮在有机溶剂和水的混合物中加热溶解后慢慢冷却析晶， 然后滤取所析出的结晶;为了使目的物高效率地结晶， 也可以先用有机 溶剂加热溶解， 然后添加适量的水， 冷却析晶;所滤取的结晶体通常在 减压下， 在 40〜100°C左右， 优选 60〜80°C的加热条件下进行干燥， 就能达到去除重结晶溶剂的效果。
结晶晶型的确认， 除了通过进行粉末 X射线衍射测定外， 差示扫描 热分析及毛细管法测定的熔点数据也可作为重要的参考。
通过测熔点、 差示扫描热分析 （DSC)、 以及 X—衍射图谱测定， 发明者对得到的 N-正丙基 -3-(4-甲基苯基: )-4-(4-甲磺酰基苯基 )-2,5-二 氢吡咯 -2-酮结晶体进行了晶型研究。
按照本发明的方法制造的 N-正丙基 -3-(4-甲基苯基: )-4-(4-甲磺酰基 苯基) -2,5-二氢吡咯 -2-酮结晶不含有或仅含有较低含量的残留溶剂， 符 合国家药典规定的有关医药产品残留溶剂的限量要求， 因而本发明的 结晶可以较好地作为医药活性成分使用。
本发明制备的 N-正丙基 -3-(4-甲基苯基 )-4-(4-甲磺酰基苯基: )-2,5- 二氢吡咯 -2-酮 I型结晶具有良好的晶型稳定性， 产品质量可控， 便于 生产、 运输和储存。 经试验表明， 新晶型的 N-正丙基 -3-(4-甲基苯 基) -4-(4-甲磺酰基苯基 )-2,5-二氢吡咯 -2-酮可在常温条件下保持 3年以 上晶型不改变， 药物含量不降低， 完全符合制药的要求。 附图说明
图 1 N-正丙基 -3-(4-甲基苯基) -4-(4-甲磺酰基苯基 )-2,5-二氢吡咯 -2-酮 I型结晶的 X-射线粉末衍射图谱。
图 2 N-正丙基 -3-(4-甲基苯基) -4-(4-甲磺酰基苯基 )-2,5-二氢吡咯 -2-酮 I型结晶的 DSC谱图。 具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明， 本发明的实施例仅用于说 明本发明的技术方案， 并非限定本发明的实质和范围。 实验所用的测试仪器
1. DSC谱
仪器型号： Perkin-Elmer Pyris 7 Series Thermal Analysis System 吹扫气： 氮气
升温速率： 10.0 °C/min
温度范围： 50-250°C
2. X-射线衍射谱
仪器型号： D/Max-RA 日本 RigakuX-射线粉末衍射仪
射线： 单色 Cu-Κα射线 （λ=1.5418 Α) 扫描方式： Θ/2Θ, 扫描范围： 3— 40θ
电压： 30KV电流： 50mA 实施例 1
将 N-正丙基 -3-(4-甲基苯基) -4-(4-甲磺酰基苯基 )-2,5-二氢吡咯 -2- 酮 lO.Og (按专利 CN1318541A所公开的方法制备而得） 加入乙醇 ( 150ml) 中， 加热回流溶解， 缓慢冷却析晶， 继续析晶至室温， 滤取 析出的结晶。所得到的结晶在室温减压干燥过夜， 得到结晶 8.86g， 收 率 88.6%。所得样品中乙醇溶剂残留 lOOppm,毛细管法测熔点 181.0〜 182.0 °C ;该结晶样品的 X-射线衍射谱见图 1，为 I型结晶。 DSC谱见图 2, 有尖锐熔融吸热峰 183.87 °C。 将样品在 80°C减压干燥 4小时， 该烘 干样品的毛细管法测熔点 181.5〜183.0 °C，X-射线衍射谱图为 I型结晶。 DSC谱图有尖锐熔融吸热峰 184.11 °C。 实施例 2
将 N-正丙基 -3-(4-甲基苯基) -4-(4-甲磺酰基苯基 )-2,5-二氢吡咯 -2- 酮 lO.Og加入甲醇 （150ml) 中， 加热回流溶解， 缓慢冷却至 35 开 始析晶， 继续析晶至室温， 滤取析出的结晶。 所得到的结晶在室温减 压干燥过夜， 得到结晶 8.3g， 收率 83%。 所得样品甲醇溶剂残留 200ppm,毛细管法测熔点 181.0〜183.0 °C ;该结晶样品的 X-射线衍射谱 的特征峰同图 1， 为 I型结晶。 DSC谱有尖锐熔融吸热峰 184.0 °C。 然 后将样品在 80°C减压干燥 4 小时， 该烘干样品的毛细管法测熔点 181.5〜183.0 °C， X-射线衍射谱为 I型结晶。 DSC谱有尖锐熔融吸热 峰 184.29 °C。 实施例 3
将 N-正丙基 -3-(4-甲基苯基) -4-(4-甲磺酰基苯基 )-2,5-二氢吡咯 -2- 酮 lO.Og加入 50%乙醇 （200ml) 中， 加热回流溶解， 缓慢冷却析晶， 至 65 °C开始析出晶体， 60 °C大量析出晶体， 继续析晶至室温， 滤取析 出的结晶。 所得到的结晶在 60°C减压干燥过夜， 得到结晶 9.1g， 收率 91%。 所得样品乙醇溶剂残留 500ppm， 含 0.45%水份,毛细管法测熔点 181.0〜182.0 °C;该结晶样品的 X-射线衍射谱为 I型结晶。 DSC谱有尖 锐熔融吸热峰 184.42 °C。 然后将样品在 80°C真空干燥 4小时， 该烘干 样品的水份 0.20%,毛细管法测熔点 181.0〜182.5 °C， X-射线衍射谱为 I 型结晶。 DSC谱有尖锐熔融吸热峰 184.60 °C。 实施例 4
将 N-正丙基 -3-(4-甲基苯基) -4-(4-甲磺酰基苯基 )-2,5-二氢吡咯 -2- 酮 lO.Og加入异丙醇（150ml) 中， 加热回流溶解， 缓慢冷却至 56 °C开 始析晶， 继续析晶至室温， 滤取析出的结晶。 所得到的结晶在室温减 压干燥过夜， 得到结晶 9.4g， 收率 94%。 所得样品异丙醇溶剂残留 1400ppm, 毛细管法测熔点 181.0〜182.0 °C;该结晶样品的 X-射线衍射 谱为 I型结晶。 DSC谱有尖锐熔融吸热峰 183.88 °C。然后将样品在 80°C 减压干燥 4小时， 该烘干样品毛细管法测熔点 181.0〜182.0 V， X-射 线衍射谱为 I型结晶。 DSC谱有尖锐熔融吸热峰 184.14 °C。 实施例 5
将 N-正丙基 -3-(4-甲基苯基) -4-(4-甲磺酰基苯基 )-2,5-二氢吡咯 -2- 酮 lO.Og加入丙酮（150ml) 中， 加热回流溶解， 蒸出 70ml丙酮后， 缓 慢冷却至 30 °C开始析晶， 继续析晶至室温， 冰水浴冷却过夜。 滤取析 出的结晶。 所得到的结晶在室温减压干燥过夜， 得到结晶 7.8g， 收率 78%。所得样品丙酮溶剂残留 1600ppm， 毛细管法测熔点 181.0〜182.0 °C;该结晶样品的 X-射线衍射谱为 I型结晶。 DSC谱有尖锐熔融吸热峰 184.11 °C。 然后将样品在 80°C减压干燥 4小时， 该烘干样品毛细管法 测熔点 181.0〜182.5 °C， X-射线衍射谱图为 I型结晶， DSC谱图有尖 锐熔融吸热峰 184.31 °C。 实施例 6
将 N-正丙基 -3-(4-甲基苯基) -4-(4-甲磺酰基苯基 )-2,5-二氢吡咯 -2- 酮 lO.Og加入乙腈（150ml) 中， 加热回流溶解， 静置冷却至室温开始 在底部析出晶体， 冰水浴冷却过夜。 滤取析出的结晶。 所得到的结晶 在室温减压干燥过夜， 得到结晶 6.1g， 收率 61%。 所得样品乙腈溶剂 残留 950ppm， 毛细管法测熔点 181.0〜182.0 °C ;该结晶样品的 X-射线 衍射谱为 I型结晶。 DSC谱有尖锐熔融吸热峰 184.40 °C。 然后将样品 在 80°C减压干燥 4小时，该烘干样品毛细管法测熔点 181.0〜182.0 °C， X-射线衍射谱为 I型结晶。 DSC谱有尖锐熔融吸热峰 184.01 °C。 实施例 7
将 N-正丙基 -3-(4-甲基苯基) -4-(4-甲磺酰基苯基 )-2,5-二氢吡咯 -2- 酮 lO.Og加入乙酸乙酯（150ml)中， 加热回流溶解， 静置冷却至 60 °C 开始析出晶体， 冷至室温， 冰水浴冷却过夜。 滤取析出的结晶。 所得 到的结晶在室温减压干燥过夜， 得到结晶 8.6g， 收率 86%。 所得样品 乙酸乙酯溶剂残留 1800ppm， 毛细管法测熔点 181.0〜182.5 °C;该结晶 样品的 X-射线衍射谱为 I型结晶。 DSC谱有尖锐熔融吸热峰 184.50 °C。 然后将样品在 80°C减压干燥 4小时，该烘干样品毛细管法测熔点 180.5〜 182.0 °C， X-射线衍射谱为 I型结晶。 DSC谱有尖锐熔融吸热峰 184.99 °C。 实施例 8
将实施例 1 中所得 N-正丙基 -3-(4-甲基苯基: )-4-(4-甲磺酰基苯 基:) -2,5-二氢吡咯 -2-酮 I型结晶和按专利 CN1318541A所公开的方法 制备而得的无定型产物 (X-射线衍射谱无明显特征峰，判断为无定型物) 分别敞口平摊放置，考察在光照（4500Lux)，加热 (60°C;)，高湿 (RH90%:> 条件下样品的稳定性。 考察取样时间为 5天和 10天， HPLC检测纯度 见表 1。 表 1. N-正丙基 -3-(4-甲基苯基) -4-(4-甲磺酰基苯基 )-2,5-二氢吡咯 -2-酮
I型结晶和无定型产物的稳定性比较 批号 晶型 时间 J光八昭、、 60 V RH90%
(天） 4500Lux
0 99.72% 99.72% 99.72%
20080409 I型结晶
5 99.65% 99.68% 99.66%
10 99.67% 99.66% 99.67%
Figure imgf000010_0001
稳定性考察结果表明， N-正丙基 -3-(4-甲基苯基： HK4-甲磺酰基苯 基:) -2,5-二氢吡咯 -2-酮 I型结晶在光照和加热和高湿条件下的稳定性良 好， 纯度无明显变化； 而无定型产物高湿条件下的纯度无明显变化； 光 照和加热条件下的稳定性有明显下降。

Claims

权利要求书:
1、 一种 N-正丙基 -3-(4-甲基苯基) -4-(4-甲磺酰基苯基 )-2,5-二氢吡 咯 -2-酮 I型结晶， 其特征在于使用 Cu-Ka辐射， 得到以 2Θ角度和晶面 间距 （d值） 表示的 X-射线粉末衍射图谱， 所述结晶具有如图 1所示 的 X-射线粉末衍射图谱， 其中在 6.74 ( 13.10)、 9.22 (9.58 )、 10.46、 ( 8.45 )、 14.70 ( 6.02)、 15.52 ( 5.70)、 17.44 ( 5.08 )、 19.12 (4.64)、 20.30 (4.37)、 21.88 (4.06)、 23.68 (3.75 )、 25.22 (3.53 )和 27.54 (3.24) 有特征峰。
2、 根据权利要求 1所述的结晶， 其特征在于所述结晶在差示扫描 热分析中在 184±1 °C附近有单一熔融吸热峰。
3、 一种制备如权利要求 1或 2所述的结晶的方法， 所述方法包括 下述歩骤：
( 1 )将任意晶型或无定型的 N-正丙基 -3-(4-甲基苯基：) -4-(4-甲磺酰 基苯基 )-2,5-二氢吡咯 -2-酮固体加热溶解于适量的有机溶剂或该有机 溶剂的水溶液中， 放置析晶；
(2) 过滤结晶并洗涤， 干燥。
4、 根据权利要求 3所述的方法， 其特征在于在歩骤（1 ) 中将任意 晶型或无定型的 N-正丙基 -3-(4-甲基苯基： )-4-(4-甲磺酰基苯基 )-2,5-二 氢吡咯 -2-酮固体在适量有机溶剂或其水溶液中加热溶解后慢慢冷却析 曰
曰曰
5、 根据权利要求 3所述的方法， 其特征在于在歩骤（1 ) 中将任意 晶型或无定型的 N-正丙基 -3-(4-甲基苯基： )-4-(4-甲磺酰基苯基 )-2,5-二 氢吡咯 -2-酮固体在适量有机溶剂中加热溶解， 然后添加适量的水， 冷 却析晶。
6、根据权利要求 3所述的方法， 其特征在于在歩骤（2)中于 20〜 100°C干燥， 优选 40〜80°C干燥。
7、 根据权利要求 3-6任一项所述的方法， 其特征在于在歩骤 （1 ) 中所述的有机溶剂选自甲醇、 乙醇、 异丙醇、 丙酮、 乙腈或乙酸乙酯， 优选乙醇、 异丙醇或丙酮， 最优选乙醇。
8、 如权利要求 1或 2所述的结晶在制备抗菌药物中的用途。
9、 一种药物组合物， 所述组合物含有如权利要求 1或 2所述的结 晶以及药学上可接受的载体。
10、 如权利要求 9所述的药物组合物在制备抗菌药物中的用途。
PCT/CN2009/074688 2009-01-13 2009-10-29 N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的i型结晶及其制造方法 Ceased WO2010081341A1 (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200910003043.4 2009-01-13
CN2009100030434A CN101774958B (zh) 2009-01-13 2009-01-13 N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的i型结晶及其制造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010081341A1 true WO2010081341A1 (zh) 2010-07-22

Family

ID=42339421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2009/074688 Ceased WO2010081341A1 (zh) 2009-01-13 2009-10-29 N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的i型结晶及其制造方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN101774958B (zh)
WO (1) WO2010081341A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114394972A (zh) * 2021-12-22 2022-04-26 西安近代化学研究所 一种低熔点三乙烯二胺晶体及其制备方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104193664B (zh) * 2014-08-22 2016-08-24 山东铂源药业有限公司 一种艾瑞昔布的合成方法
TWI751220B (zh) * 2016-11-07 2022-01-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 一種ＧｎＲＨ受體拮抗劑的多晶型及其製備方法
CN109553564A (zh) * 2017-09-25 2019-04-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种艾瑞昔布的纯化方法
CN109553563A (zh) * 2017-09-25 2019-04-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吡咯类化合物及其制备方法、用途
CN109678775B (zh) * 2017-10-18 2020-12-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种cox-2选择性抑制剂的晶型及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1318541A (zh) * 2000-04-17 2001-10-24 中国医学科学院药物研究所 含有磺酰基吡咯烷酮化合物及其制法和药物用途
US20040029951A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-12 Research Institute Of Material Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences; Sulfonyl-containing 3,4-diaryl-3-pyrrolin-2-ones, preparation method, and medical use thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1318541A (zh) * 2000-04-17 2001-10-24 中国医学科学院药物研究所 含有磺酰基吡咯烷酮化合物及其制法和药物用途
US20040029951A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-12 Research Institute Of Material Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences; Sulfonyl-containing 3,4-diaryl-3-pyrrolin-2-ones, preparation method, and medical use thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AI PING BAI ET AL.: "Design, Synthesis and in vitro Evaluation of a New Class of Novel Cyclooxygenase-2 Inhibitors: 3,4-diaryl-3-pyrrolin-2-ones.", CHINESE CHEMICAL LETTERS, vol. 12, no. 9, 2001, pages 775 - 778 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114394972A (zh) * 2021-12-22 2022-04-26 西安近代化学研究所 一种低熔点三乙烯二胺晶体及其制备方法
CN114394972B (zh) * 2021-12-22 2024-04-30 西安近代化学研究所 一种低熔点三乙烯二胺晶体及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
HK1145674A1 (zh) 2011-04-29
CN101774958B (zh) 2012-01-11
CN101774958A (zh) 2010-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102522895B1 (ko) Jak 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법
CN104411700B (zh) 4-[5-(吡啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的多晶型及其制造方法
TWI597277B (zh) 一種酪胺酸激酶抑制劑的二馬來酸鹽的第ｉ型結晶及製備方法
WO2010081341A1 (zh) N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的i型结晶及其制造方法
CN105263917B (zh) 新abexinostate盐、相关的晶体形式、其制备方法以及含有其的药物组合物
KR20170057441A (ko) Jak 억제제의 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법
US20210292276A1 (en) Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof
CN102656175B (zh) 普拉格雷盐的晶形
WO2012022240A1 (zh) 一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法
EA019689B1 (ru) Бензолсульфонат 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-n-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, его кристаллы, его полиморфы и способы их получения
CN102199145B (zh) 一种治疗胃肠疾病的化合物
JP7450842B2 (ja) フェニルピリミドン化合物の塩、結晶多形並びにその医薬組成物及び使用
CN102675395A (zh) 醋酸乌利司他的多晶型及其制备方法
CN103228617A (zh) 制备盐酸芬戈莫德晶体的方法
CN102079767B (zh) 卤甲松单水合物的制备方法
TWI468391B (zh) Ｎ－正丙基－３－（４－甲基苯基）－４－（４－甲磺醯基苯基）－２，５－二氫吡咯－２－酮的ｉ型結晶及其製造方法
CN112679428A (zh) 罗沙司他新晶型及其制备方法
CN111465597A (zh) 依达拉奉盐
JP2013518091A (ja) （４−ヒドロキシカルバモイル−フェニル）−カルバミン酸（６−ジメチルアミノメチル−２−ナフタレニル）エステルの塩酸塩の新規結晶多形
HK1145674B (zh) N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮的i型结晶及其制造方法
CN108026043A (zh) 一种萘环化合物的晶型
CN105859748B (zh) 多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用
JP6147432B2 (ja) サルポグレラート塩酸塩のｉｉ型結晶の製造方法
US11390582B2 (en) Polymorphs of 1-(4-benzyloxy-benzyl)-3-methyl-thiourea
WO2025232904A1 (zh) 替戈拉生富马酸单乙酯、其制备方法、药物组合物及应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09838128

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 09838128

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1