WO2010032856A1 - 含窒素複素環化合物およびその用途 - Google Patents

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淳也 白井
英之 杉山
琢 亀井
博信 前▲崎▼
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武田薬品工業株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a novel nitrogen-containing heterocyclic compound having excellent tachykinin receptor antagonistic activity and use thereof.
  • Tachykinin is a general term for a group of neuropeptides.
  • Substance P SP
  • neurokinin-A NK-A
  • NK-B neurokinin-B
  • SP neurokinin-A
  • NK-B neurokinin-B
  • NK-1 neurokinin-1
  • NK-2 neurokinin-2
  • NK-3 neurokinin-3
  • SP has one of the longest history among neuropeptides and has been studied in detail. It was confirmed in 1931 that it was present in horse intestinal extract, and its amino acid 11 was determined in 1971. It is a peptide consisting of individuals.
  • SP is widely distributed in the central and peripheral nervous systems, and functions as a transmitter of primary sensory neurons, as well as vasodilation, vascular permeability enhancement, smooth muscle contraction, nerve cell excitability, and salivary secretion.
  • Physiological effects such as diuretic enhancement and immunity.
  • SP released from the terminal of the dorsal horn of the spinal cord by pain impulses conveys pain information to secondary neurons, and SP released from the peripheral terminal induces an inflammatory reaction at its receptor.
  • SP has various pathological conditions (for example, pain, headache, especially migraine, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, cardiovascular modulation, chronic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, asthma or allergic rhinitis Respiratory disease including ulcerative colitis and Crohn's disease, intestinal inflammatory disease, eye damage and eye inflammatory disease, proliferative vitreoretinopathy, irritable bowel syndrome, frequent urination, psychosis, vomiting, etc.) It is considered to be involved (for example, Physiological Reviews, 1993, Vol. 73, p.229-308, Journal of Autonomic Pharmacology, 1993, 13 Vol., P.23-93).
  • pathological conditions for example, pain, headache, especially migraine, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, cardiovascular modulation, chronic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, asthma or allergic rhinitis Respiratory disease including ulcerative colitis and Crohn's disease, intestinal inflammatory disease, eye damage and eye inflammatory disease, proliferative vitr
  • WO 03/056768 has a formula
  • a ring and B ring each represent an aromatic ring which may have a substituent, and a ring may be formed by bonding of a bond or substituent of A ring and B ring.
  • C ring represents a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring (excluding 2,3-dioxopyrrolidine ring) which may have a substituent other than oxo
  • R 1 represents a hydrogen atom, a substituent A hydrocarbon group which may have or a heterocyclic group which may have a substituent,
  • --- represents a single bond or a double bond.
  • the pamphlet of International Publication No. 03/101964 includes a formula.
  • Ar represents an aryl group, an aralkyl group or an aromatic heterocyclic group each optionally having a substituent
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group; Or a heterocyclic group which may have a substituent
  • X an oxygen atom or an imino group which may have a substituent
  • Z a methylene group which may have a substituent
  • a ring represents a piperidine ring which may further have a substituent
  • ring B represents an aromatic ring which may have a substituent.
  • a ring represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may further have a substituent
  • B ring and C ring each represent an aromatic ring which may have a substituent
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • Z is an optionally halogenated C 1-6 alkyl group
  • Y is a substituted group the methylene group which may have a group, an integer of m and n is 0 respectively 5, m + n an integer of 5 to from 2, --- is a single bond or a double bond.
  • the pamphlet of International Publication No. 2006/030975 includes a formula.
  • Ar represents an aryl group which may have a substituent
  • R represents a C 1-6 alkyl group
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group.
  • X represents an oxygen atom or an imino group which may have a substituent
  • a ring represents a piperidine ring which may further have a substituent
  • Ring B represents a benzene ring having a substituent.
  • a salt thereof The pamphlet of International Publication No. 2006/115286 includes a formula
  • R1 is a hydrogen atom or a group represented by R1′—C ( ⁇ O) — (wherein R1 ′ is (i) an optionally substituted nitrogen-containing 5- or 6-membered heterocyclic group, (ii) an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or (iii) represents an optionally substituted C 1-6 alkoxy group)
  • R2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-3 alkyl group, or a C 3-6 cycloalkyl group (provided that cis-1- (methoxyacetyl) -N- [2-methoxy-5- 5 [5- (Trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl] benzyl] -3-phenyl-4-piperidinamine and cis-1-[(1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl] -N- [2 -Methoxy-5- [5
  • Ar represents a phenyl group which may have a substituent
  • R 1 may have a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a substituent.
  • a heterocyclic group R 2 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group, and Z is a C 1-1 6
  • a methylene group which may have an alkyl group
  • a ring a piperidine ring which may further have a substituent
  • B ring and C ring a benzene ring which may further have a substituent.
  • R 2 may form a ring with a substituent on the adjacent B ring (provided that
  • the pamphlet of International Publication No. 2007/089031 includes a formula
  • Ar represents a phenyl group which may have a substituent
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a heterocyclic group which may have a substituent
  • Z represents a methylene group optionally having a C 1-6 alkyl group
  • Ring A is a piperidine ring which may further have a substituent
  • B represents a monocyclic aromatic heterocyclic group which may have a substituent (substituents of the monocyclic aromatic heterocyclic ring may be bonded to each other to form a ring).
  • a salt thereof The pamphlet of International Publication No. 2008/133344 includes a formula.
  • R 1 is carbamoylmethyl, methylsulfonylethylcarbonyl, etc .; R 2 is methyl or cyclopropyl; R 3 is hydrogen atom or methyl; R 4 is chlorine atom or trifluoromethyl; R 5 is chlorine atom or trimethyl] Fluoromethyl; and formula
  • R 6 represents a hydrogen atom, methyl, ethyl or isopropyl
  • R 7 represents a hydrogen atom, methyl or chlorine atom
  • R 8 represents a hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom or methyl; Or 3-methylthiophen-2-yl; Or a salt thereof.
  • the pamphlet of International Publication No. 2009/072643 includes a formula
  • a ring is a nitrogen-containing heterocyclic ring which may further have a substituent
  • B ring is an aromatic ring which may have a substituent
  • C ring has a substituent.
  • R 1 may have a hydrogen atom, a hydrocarbon group that may have a substituent, an acyl group, a heterocyclic group that may have a substituent, or a substituent.
  • An amino group R 2 is an optionally halogenated C 1-6 alkyl group
  • m and n are each an integer of 0 to 5
  • m + n is an integer of 2 to 5
  • m, n and s are each independently 0 or 1
  • L is —O— or —NR 4 —
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, Aryl, heteroaryl, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-heteroaryl and the like
  • R 3 is hydrogen and the like
  • X and Y are each independently hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl and the like.
  • R 3 , R 4 and R 5 are independently hydrogen, lower alkyl, mono (or di or tri) halo (lower) alkyl, etc .; R 6 and R 7 are each independently hydrogen or lower alkoxy), etc.
  • Z— is a bond or —CH (R 11 ) — (wherein R 11 is hydrogen or lower alkyl); R 1 and R 2 are independently hydrogen or lower alkyl, or taken together to form oxo; R 8 is hydrogen, (5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl) methyl or an amino protecting group; R 9 and R 10 are hydrogen, halogen and the like. ]
  • NK2 receptor selective peptide antagonists of the NK2 receptor are known (Br. J. Pharmacol., 1990, 100, 588-592 and WO 97/31941 pamphlet).
  • these known peptidic NK2 antagonists have low activity and are metabolically unstable, so that it is difficult to provide them as practical preventives or therapeutics.
  • Selective non-peptide NK2 receptor antagonists include SR 48968 (Brit. J. Pharmacol. 1992, 105, 77), GR-159897 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, vol. 1951), CP 96345 (Science, 1991, 251; 435), RP 67580 (Proc. Nat. Acad. Sci. 1991, 88, 10208), ZD 7944 (Abstracts of Papers, Part 1, 214th NATALAL Meeting of the American Chemical Society, Las Vegas, Sakai NV, September 7-11, 1997, MEDI 264), International Publication No. 02/3 547 pamphlet, and WO 02/38548 pamphlet, International Publication No. 02/083663 pamphlet, such as International Publication No. 02/083664 pamphlet is known.
  • JP 2007-277231 A and WO 2006/030984 pamphlet disclose the following compounds as synthetic intermediates of tachykinin receptor antagonists.
  • US Patent Application Publication No. 2007/0167433 includes synthetic intermediates for ⁇ -secretase, cathepsin D, plasmepsin II and / or HIV protease inhibitors, and WO 2006/005741 includes renin.
  • the following compounds are described as synthetic intermediates for inhibitors.
  • MCH-1R melanin-concentrating hormone receptor
  • NK3 receptor has been pointed out to be associated with central diseases, particularly depression (Pharmacol. Biochem. Behav., 83 (2006), 533-539, Nature Rev. Drug Discov., 967-975. , 5 2005). Therefore, a compound having a binding action to the NK3 receptor is considered promising as a therapeutic agent for such central diseases.
  • the object of the present invention is to provide a nitrogen-containing heterocyclic compound having a tachykinin receptor antagonistic action, etc., having a chemical structure different from that of the known compounds including the above-mentioned compounds, and a medicament containing the compound.
  • a nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the following formula (I) (hereinafter sometimes simply referred to as compound (I)) or a salt thereof is Based on a unique chemical structure, it has an unexpectedly strong tachykinin receptor antagonism, in particular, NK-1 receptor antagonism, NK-2 receptor antagonism, NK-3 receptor antagonism, etc.
  • the present invention was found to be sufficiently satisfactory, and the present invention was completed based on these findings.
  • Ring A is a nitrogen-containing heterocycle
  • Ring B represents an aromatic ring which may have a substituent
  • Ring D represents an aromatic ring which may have a substituent
  • L is the formula
  • R 2 , R 3 , R 4a and R 4b each independently represent a hydrogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkyl group or an optionally halogenated C 3-6 cycloalkyl group.
  • R 2 and R 3 may be linked via an alkylene chain or alkenylene chain
  • R 4a and R 4b may be linked via an alkylene chain or alkenylene chain
  • R 1 represents a hydrogen atom or a substituent
  • m and n are each independently an integer of 0 to 5
  • m + n is an integer of 2 to 5
  • --- indicates a single bond or a double bond.
  • L is the formula
  • the D ring is an aromatic ring having a substituent.
  • Embedded image wherein N- (4-amino-2-isopropylquinolin-6-yl) -N ′-[2-phenylpiperidin-3-yl] urea, N- (4-amino-2- Isopropylquinolin-6-yl) -N ′-[1- (tert-butoxycarbonyl) -2-phenylpiperidin-3-yl] urea and N- [4- (biphenyl-4-yl) piperidin-3-yl] -N '-(naphthalen-2-yl) urea is excluded.) Or a salt thereof; [2] The compound according to [1] above, wherein the A ring is a piperidine ring or a pyrrolidine ring; [3] The compound according to [1] above, wherein the ring B is a phenyl group
  • R 3 ′ represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • a compound according to the above [1] [9] The compound according to [1] above, wherein the ring D is a 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl group or a 3,5-dichlorophenyl group; [10] 4- ⁇ [(3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- described in [1] above Methyl (4-fluorophenyl) pyrrolidin-1-yl] carbonyl ⁇ piperidine-1-carboxylate or a salt thereof; [11] 1-[(3S, 4R) -4- (4-Chlorophenyl) -1- ⁇ [4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl] carbonyl ⁇ pyrrolidin-3-yl according to [1] above ]
  • Compound (I) or a salt thereof of the present invention is excellent in tachykinin receptor antagonism, particularly NK-1 receptor antagonism, NK-2 receptor antagonism, NK-3 receptor antagonism and the like, and It is safe as a medicine because of its low toxicity. Therefore, the compound (I) or a salt thereof of the present invention is useful as a pharmaceutical agent, for example, a prophylactic / therapeutic agent for various diseases such as lower urinary tract disease, digestive organ disease or central nervous disease.
  • a ring represents a nitrogen-containing heterocyclic ring, the integer of m and n is 0 respectively 5, m + n is an integer from 2 to 5, --- represents a single bond or a double bond. That is, the A ring contains 1 nitrogen atom and 4 to 7 carbon atoms as ring constituent atoms, R 1 , B ring and partial structure:
  • a ring for example, those having the following structure are preferable.
  • the A ring is preferably a piperidine ring or a pyrrolidine ring.
  • optically active compound represented by this is preferable.
  • B ring and D ring each represent an aromatic ring which may have a substituent.
  • aromatic ring examples include an aryl group or an aromatic heterocyclic group.
  • aryl group for example, a C 6-14 aryl group such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like is used, and phenyl is preferable.
  • aromatic heterocyclic group examples include 5- to 6-membered aromatic heterocycles containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom.
  • a ring group for example, furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, indolyl, thiazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, etc.
  • a bicyclic or tricyclic fused ring group containing 1 to 4 heteroatoms preferably, the 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring is formed from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom.
  • Examples of the substituent of the “aromatic ring” represented by the B ring and the D ring include, for example, (1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), (2) Nitro group, (3) a cyano group, (4) 1 selected from a carbamoyl group, a C 1-3 alkoxy group, a C 1-3 alkyl-carbonylamino group, a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group, a C 6-14 aryl-carbonylamino group, and a halogen atom C 1-6 alkyl group (eg, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl) optionally having 5 to 5 (preferably 1 to 3) substituents 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoro
  • C 1-6 alkoxy group optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, iso Propoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.), (12) C 6-14 aryloxy group (eg, phenyloxy, naphthyloxy, etc.), (13) a mercapto group, (14) a C 1-6 alkylthio group optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4- Trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio, etc.
  • (21) formyl group, (22) C 1-3 alkoxy group, heteroaryl group (eg, tetrazolyl), halogen atom (eg, fluorine atom), cyano group, C 1-3 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl), C 3-8 cyclo C 1 -C 1 may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents selected from an alkyl group, a C 1-3 alkyl-carbonylamino group (eg, acetylcarbonylamino) and a hydroxy group.
  • substituents selected from an alkyl group, a C 1-3 alkyl-carbonylamino group (eg, acetylcarbonylamino) and a hydroxy group.
  • C 1-6 alkyl-carbonylamino group eg, acetylamino etc.
  • C 6-14 aryl-carbonylamino group eg, benzoylamino, naphthoylamino, etc.
  • C 1-6 alkoxy-carbonylamino group eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino, etc.
  • C 1-6 alkylsulfonylamino group eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, etc.
  • C 6-14 arylsulfonylamino group eg, phenylsulfonylamino, 2-naphthylsulfonylamino, 1-naphthylsulfonylamino, etc.
  • C 1-6 alkyl-carbonylamino group e
  • C 6-14 aryl-carbamoyloxy group eg, phenylcarbamoyloxy, naphthylcarbamoyloxy, etc.
  • a C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2 , 2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl , Neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6-trifluorohexyl, etc.), oxyl
  • the ring B is preferably a phenyl group which may have a substituent, a thienyl group or a pyridyl group which may have a substituent, and (1) (i) has 1 to 3 halogen atoms.
  • Optional C 1-6 alkyl groups (eg methyl, trifluoromethyl) and ( ii) a phenyl group optionally having 1 to 2 substituents selected from halogen atoms (eg, fluorine atom, chlorine atom), (2) one C 1-6 alkyl group (eg, methyl) 1 to 2 substitutions selected from a thienyl group which may have or (3) (i) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and (ii) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom)
  • the pyridyl group which may have a group is more preferable.
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl, trifluoromethyl
  • halogen atoms eg, fluorine atom
  • a halogen atom It has one or two substituents selected from (eg, fluorine atom, chlorine atom) or (2) one halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom).
  • a good pyridyl group is preferred.
  • the D ring is preferably a phenyl group, a pyrrolyl group, a thienyl group, a furyl group, a pyrazolyl group, an indolyl group, a benzimidazolyl group, or a pyridyl group, each of which may have a substituent.
  • the D ring is preferably not 6-quinolyl and naphthyl. Ring D is preferably a single ring.
  • a substituent of D ring (1) a C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 halogen atoms, (2) a halogen atom, (3) a C 1-6 alkoxy group optionally having 1 to 3 halogen atoms, (4) a cyano group, (5) a di-C 1-6 alkylamino group, (6) a C 3-8 cycloalkyl group, (7) a C 6-14 aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkoxy group and a halogen atom, (8) selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups optionally having 1 to 3 halogen atoms
  • One to three substituents selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms and 1 to 2 heteroatoms are preferred.
  • D ring for example, [1] (1) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl, tert-butyl, trifluoromethyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), (2) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, trifluoromethoxy) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), (4) a cyano group, (5) di-C 1-6 alkylamino group (eg, dimethylamino), (6) C 3-8 cycloalkyl group (eg, cyclopentyl, cyclohexyl), (7) C 6-14 aryl group (eg, phenyl, chlorophenyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine atom), and (8) having 1 to 3 hal
  • a phenyl group which may have a substituent is preferable, More preferably, (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), (2) a halogen atom (eg, , Chlorine atom, bromine atom), (3) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, trifluoromethoxy) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and (4) A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms, optionally substituted with 1 to 3 nitrogen atoms, sulfur atoms in addition to carbon atoms And 1 to 2 selected from 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups (eg, tetrazolyl, 5-trifluoromethyltetrazolyl) containing 1 to 4 heteroatom
  • D ring When the D ring is a 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl group, it is suitable for expression of NK1 receptor antagonistic activity, and when it is 3,5-dichlorophenyl group, it is suitable for expression of NK3 receptor antagonistic activity. It is.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a substituent.
  • substituents include a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group, a heterocyclic group which may have a substituent, or —NR 5 R 6 (R 5 And R 6 each independently represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or an acyl group, or together, an oxygen atom.) Is mentioned.
  • Examples of the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having a substituent” represented by R 1 include an aliphatic hydrocarbon group, a monocyclic saturated hydrocarbon group, and a monocyclic unsaturated carbon Examples thereof include a hydrogen group and an aromatic hydrocarbon group, and those having 1 to 16 carbon atoms are preferred. Specifically, for example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an aryl group and an aralkyl group are used.
  • alkyl group for example, a C 1-6 alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) and the like are preferable, and C 1-4 An alkyl group is more preferable.
  • alkenyl group examples include C 2-6 alkenyl groups (eg, vinyl, allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-methyl -2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl and the like are preferred.
  • alkynyl group for example, a C 2-6 alkynyl group (for example, ethynyl, propargyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-hexynyl and the like) and the like are preferable.
  • cycloalkyl group for example, a C 3-8 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) and the like are preferable, and a C 3-6 cycloalkyl group is more preferable.
  • cycloalkenyl group for example, a C 3-8 cycloalkenyl group (eg, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, etc.) and the like are preferable, and a C 3-6 cycloalkenyl group is more preferable.
  • aryl group for example, a C 6-14 aryl group (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, 2-anthryl) and the like are preferable.
  • aralkyl group examples include a C 7-16 aralkyl group (for example, benzyl, phenethyl, diphenylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2,2-diphenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl). , 5-phenylpentyl, etc.) are preferred.
  • substituent of the “hydrocarbon group” include, for example, (1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), (2) Nitro group, (3) a cyano group, (4) a C 3-8 cycloalkyl group which may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) halogen atoms (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4,4-dichlorocyclohexyl) 2,2,3,3-tetrafluorocyclopentyl, 4-chlorocyclohexyl, etc.), (5) C 6-14 aryl group (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl, etc.), (6) a hydroxy group, (7) having 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents selected from a halogen atom, an amino
  • C 1-6 alkylthio group optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4- Trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio, etc.)
  • C 6-14 arylthio group eg, phenylthio, naphthylthio, etc.
  • an amino group (14) mono-C 1-6 alkylamino group (eg, methylamino, ethylamino, etc.), (15) a C 3-8 cycloalkyl-carbonylamino group optionally having 1 to 3 halogen atoms, (16) Mono-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino, 1-naphthylamino, 2-naphth
  • C 6-14 aryl-carbamoyl group eg, phenylcarbamoyl, 1-naphthylcarbamoyl, 2-naphthylcarbamoyl, etc.
  • C 1-6 alkylsulfonyl group eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl etc.
  • C 6-14 arylsulfonyl group eg, phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl, etc.
  • C 1-6 alkylsulfinyl group eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl etc.
  • C 6-14 arylsulfinyl group eg, phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl
  • An oxycarbonylamino group eg, tetrahydropyranyloxycarbonylamino
  • (42) a C 6-14 aryloxycarbonylamino group optionally having a nitro group
  • C 1-6 alkoxy-carbonylamino group eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, isobutoxycarbonylamino, tret-butoxycarbonylamino, etc.
  • C 1-6 alkoxy-carbonyl-C 1-6 alkyl-amino group eg, N-methoxycarbonyl-N-methylamino, N-ethoxycarbonyl-N-methyl
  • heterocyclic group of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 1 is, for example, one or two selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon atom 4- to 14-membered (preferably 4- to 10-membered (more preferably 5- to 10-membered)) monocyclic, bicyclic or tricyclic ring containing 1 to 4 (preferably 1 to 3) heteroatoms
  • 4- to 14-membered preferably 4- to 10-membered (more preferably 5- to 10-membered)
  • An aromatic or non-aromatic heterocyclic group of the formula (preferably monocyclic or bicyclic) and the like can be mentioned.
  • a 4-membered cyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom such as 2- or 3-azetinyl, 2- or 3-oxetanyl, etc.
  • Containing 1 to 4 selected heteroatoms 1-2 have 5- or 6-membered ring group fused group formed by) and the like.
  • a 5- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms is preferred. .
  • R 7 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or carbamoyl group
  • R 8 and R 8 ′ are each a hydrogen atom or C 1 -6 alkyl group
  • R 9 represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, and the like.
  • hydrocarbon group optionally having substituent (s) represented by R 7 and R 9 and the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” are the “having substituents” represented by R 1.
  • R 7 and R 9 and the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” are the “having substituents” represented by R 1.
  • R 1 The same as the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” are used.
  • Examples of the “C 1-6 alkyl group” represented by R 8 and R 8 ′ include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • R 1 is preferably (1) a hydrogen atom, (2) (a) a carbamoyl group, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.) and (d) C 1 A carbon atom optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a -6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, etc.) and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, tert-butoxycarbonyl, etc.) 1 to 3 substituents selected from 5- to 7-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic groups (eg piperidyl) containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl, ethyl
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl
  • R 7 ′ is (a) (i) a hydroxy group, (ii) a C 1-6 alkyl-carbonylamino group (eg, acetylamino), (iii) selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), a C 1-3 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl), a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, tert-butoxycarbonyl) and an oxo group 5 to 7-membered aromatic or non-aromatic containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms A heterocyclic group (eg, oxazolidinyl, tetrazolyl, piperidyl), (iv) a C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl), (v) a
  • (B) (i) an oxo group, (ii) (a) halogen atom (eg, fluorine atom), (b) C 1-3 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), (c) C 3-8 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), ( d) selected from cyano group, (e) hydroxy group, (f) C 1-6 alkylsulfonyl group (eg methylsulfonyl), (g) C 1-6 alkyl-carbonyl group and C 1-6 alkoxy-carbonyl group 4 to 7-membered aromatic or non-aromatic containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms C 1-6 alkyl optionally having 1 to 4 substituents selected from a heterocyclic group (eg, tetrazolyl), and (h) a C 1-3 alkyl-carbonylamino group (
  • heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms 4- to 7-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group including 4 (eg, piperidyl, azetinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl) ,
  • 4 eg, piperidyl, azetinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl
  • the nitrogen atom may be substituted with a C 1-3 alkyl group (eg, methyl), and 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a C 1-3 alkoxy group (eg, methoxy) a C 1-6 optionally alkyl - carbonyl amino group (e.g., acetylamino, propionylamino, isobutyrylamino, pivaloylamino), (Ii) a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino), in which the nitrogen atom may be substituted with a C 1-3 alkyl group (eg, methyl), Isobutoxycarbonylamino, tret-butoxycarbonylamino), (Iii) a C 6-14 aryl-carbonylamino group (eg, benzoylamino), (Iv)
  • (D) (I) a C 1-6 alkyl-carbonylamino group (eg, acetylamino) optionally having a hydroxy group, (Ii) a C 1-3 alkoxy group (eg, methoxy, difluoromethoxy) optionally having 1 to 3 halogen atoms, (iii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms and 1 to 3 substituents substituted with an oxo group, other than carbon atoms
  • a 5- to 10-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group eg, tetrazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, morpholinyl
  • a halogen atom eg, fluorine atom
  • a C 6-12 aryl group eg,
  • a group represented by (e) is a carbamoyl group
  • R 7 ′′ is (A) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, tert-butyl), (B) a 5- to 7-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydropyranyl) containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom in addition to carbon atom, or ( c) a C 6-12 aryl group optionally substituted with a nitro group],
  • A a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, tert-butyl)
  • B a 5- to 7-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydropyranyl) containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom in addition to carbon atom, or
  • c a C 6-12 aryl group optionally substituted with a nitro group
  • R 9 ′ is (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), (B) a C 3-8 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), or (c) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl) and a C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl) And a 5- to 7-membered aromatic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms, or 1 to 3 substituents selected from Non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl, pyridyl) A group represented by
  • R 5 ′ and R 6 ′ are independently (A) a hydrogen atom, (B) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (C) may have a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl), or (d) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl).
  • R 5 ′ and R 6 ′ are independently (A) a hydrogen atom, (B) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (C) may have a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl), or (d) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl).
  • R 7 ′ ′′ and R 8 ′′ are independently (A) a hydrogen atom, (B) 1-3 selected from a C 6-12 aryl group (eg, phenyl group), a C 1-3 alkoxy group (eg, methoxy) and a C 1-3 alkyl-carbonylamino group (eg, acetylamino)
  • An optionally substituted C 1-6 alkyl group eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl
  • C C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl), C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl), C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and oxo
  • a 5- to 7-membered aromatic group which may have 1 to 3 substituent
  • R 7 '''' is 5- to 7-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms (eg, imidazolyl) It is a group represented by
  • R 1 is (1) a hydrogen atom, (2) (a) a carbamoyl group, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.) and (d) C 1 A 5- to 7-membered aromatic which may be substituted with a -6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, etc.) and contains 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen in addition to carbon atoms Or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from non-aromatic heterocyclic groups (eg, piperidyl), (3) a C 3-6 cycloalkenyl group (eg, cyclopentenyl, cyclohexenyl, etc.) optionally substituted with an o
  • R 7 ′ is (a) (i) a hydroxy group, (ii) a C 1-6 alkyl-carbonylamino group (eg, acetylamino), (iii) selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), a C 1-3 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl), a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, tert-butoxycarbonyl) and an oxo group 5 to 7-membered aromatic or non-aromatic containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms A heterocyclic group (eg, oxazolidinyl, tetrazolyl, piperidyl), (iv) a C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl), (v) a
  • (B) (i) an oxo group, (ii) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) a C 1-3 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), (c) a C 3-8 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), ( d) selected from cyano group, (e) hydroxy group, (f) C 1-6 alkylsulfonyl group (eg methylsulfonyl), (g) C 1-6 alkyl-carbonyl group and C 1-6 alkoxy-carbonyl group 4 to 7-membered aromatic or non-aromatic containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms C 1-6 alkyl which may have 1 to 4 substituents selected from a heterocyclic group (eg, tetrazolyl), (h) a C 1-3 alkyl-carbonylamino group (e
  • heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms 4- to 7-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group including 4 (eg, piperidyl, azetinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl) ,
  • 4 eg, piperidyl, azetinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl
  • the nitrogen atom may be substituted with a C 1-3 alkyl group (eg, methyl), and 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a C 1-3 alkoxy group (eg, methoxy) a C 1-6 optionally alkyl - carbonyl amino group (e.g., acetylamino, propionylamino, isobutyrylamino, pivaloylamino), (Ii) a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, iso-nitrogen group) in which the nitrogen atom may be substituted with a C 1-3 alkyl group (eg, methyl) Butoxycarbonylamino, tret-butoxycarbonylamino), (Iii) a C 6-14 aryl-carbonylamino group (eg, benzoylamino),
  • (D) (I) a C 1-6 alkyl-carbonylamino group (eg, acetylamino) optionally having a hydroxy group, and (ii) a C 1-6 optionally having 1 to 3 halogen atoms 1 to 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, in addition to a carbon atom, optionally substituted by 1 to 3 alkyl groups (eg, methyl, trifluoromethyl) and an oxo group 5 to 10 membered aromatic or non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, morpholinyl), including 4 A C 6-12 aryl group (eg, phenyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from:
  • a group represented by (e) is a carbamoyl group
  • R 7 ′′ is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, tert-butyl) or 5 containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom.
  • R 9 ′ represents (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), or (b) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl) and a C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group (Eg, benzyloxycarbonyl) may have 1 to 3 substituents, and includes 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms.
  • a group represented by a 7-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group eg, piperidyl, pyridyl
  • R 5 ′ and R 6 ′ are independently (A) a hydrogen atom, (B) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (C) may have a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl), or (d) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl).
  • a 5- to 7-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic carbonyl group eg, piperidylcarbonyl
  • containing 1 to 4 heteroatoms selected from an atom and a nitrogen atom or
  • R 7 ′ ′′ and R 8 ′′ are independently (A) a hydrogen atom, (B) 1 to 3 selected from a C 6-12 aryl group (eg, phenyl group), a C 1-3 alkoxy group (eg, methoxy) and a C 1-3 alkyl-carbonyl group (eg, acetylamino)
  • a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a substituent (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl), (C) C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl), C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl), C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and oxo
  • a 5- to 7-membered aromatic group which may have
  • a 5- to 10-membered aromatic optionally containing 1 to 3 substituents and 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, or C 3-8 cycloal which may have 1 to 3 substituents selected from non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrazolyl, 5-trifluoromethyltetrazolyl, oxazolidinyl)
  • a group represented by a kill group eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl
  • a phenyl group optionally substituted by a C 1-3 alkoxy group (eg, methoxy); It is.
  • L represents the formula
  • R 2 , R 3 , R 4a and R 4b each independently represent a hydrogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkyl group or an optionally halogenated C 3-6 cycloalkyl group.
  • R 2 and R 3 may be linked via an alkylene chain or alkenylene chain, or R 4a and R 4b may be linked via an alkylene chain or alkenylene chain.
  • the “optionally halogenated C 1-6 alkyl group” represented by R 2 , R 3 , R 4a and R 4b is 1 to 5 (preferably 1 to 3) halogen atoms (eg, C 1-6 alkyl group optionally having fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Examples of the “optionally halogenated C 3-6 cycloalkyl group” for R 2 , R 3 , R 4a and R 4b include 1 to 5 (preferably 1 to 3) halogen atoms (eg C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) and the like which may have a fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
  • halogen atoms eg C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) and the like which may have a fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
  • Examples of the alkylene chain via the bond between R 2 and R 3 and R 4a and R 4b include C 2-6 alkylene groups such as ethylene, trimethylene and propylene.
  • the alkenylene chain via the bond between R 2 and R 3 , and R 4a and R 4b includes C 2 ⁇ such as —CH ⁇ CH—, —CH 2 —CH ⁇ CH—, —CH ⁇ CH—CH 2 — and the like.
  • a 6- alkenylene group is mentioned.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, more preferably a C 1-4 alkyl group (eg, methyl, ethyl), and particularly preferably a methyl group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), more preferably a C 1-4 alkyl group (eg, methyl), particularly a hydrogen atom or methyl Groups are preferred.
  • R 2 and R 3 are bonded via ethylene, trimethylene, or —CH ⁇ CH— is also preferable.
  • R 4a and R 4b are both hydrogen atoms or bonded via an alkylene chain (eg, ethylene) is preferred.
  • L is the formula
  • R 3 ′ is preferably a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), and in this case, R 3 ′ is A hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group is preferred, a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group (eg, methyl) is more preferred, and a hydrogen atom or a methyl group is particularly preferred.
  • L represents formula (I)
  • the D ring is an aromatic ring having a substituent, preferably a phenyl group having a substituent.
  • a ring is a piperidine ring or a pyrrolidine ring
  • Ring B is a phenyl group which may have a substituent or a thienyl group which may have a substituent
  • Ring D is a phenyl group which may have a substituent
  • L is the formula
  • a group represented by R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, or are bonded via an alkylene chain or an alkenylene chain;
  • R 4a and R 4b each independently represent a hydrogen atom, or are bonded via an alkylene chain or an alkenylene chain;
  • R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or —NR 5 R 6 (where R 5 and R 6 are independently Each represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or an acyl group),
  • m and n are each independently an integer of 1 or 2
  • m + n is an integer of 2 or 3, --- Is a single bond,
  • L is the formula
  • a ring is a piperidine ring or pyrrolidine ring
  • Ring B may be (1) a phenyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 halogen atoms and a halogen atom, or (2) a thienyl group optionally having 1 to 3 C 1-6 alkyl groups optionally having 1 to 3 halogen atoms
  • Ring D has (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), (2) a halogen atom (eg, , Chlorine atom, bromine atom), (3) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, trifluoromethoxy) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and (4) A nitrogen atom in addition to a carbon atom, optionally substituted
  • a group represented by R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) or are bonded via an alkylene chain;
  • R 4a and R 4b independently represent a hydrogen atom or are bonded via an alkylene chain,
  • R 1 is (1) a hydrogen atom, (2) (a) a carbamoyl group, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.) and (d) C 1 1 to 3 optionally substituted with a -6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl etc.) and containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen in addition to carbon atoms C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, carbamoyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from a member aromatic or non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl) Methyl), (3) a C 3-6 cycloalkenyl group (eg, cyclopentenyl, cyclohexenyl, etc.) optionally substituted with
  • R 7 ′ represents (a) (i) a hydroxy group, (ii) a C 1-6 alkyl-carbonylamino group (eg, acetylamino), (iii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) And a 5- to 7-membered aromatic group which may have 1 to 4 substituents selected from oxo groups and contains 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms group or non-aromatic Hajime Tamaki (e.g., oxazolidinyl) and (iv) C 1-6 alkylsulfonyl group (e.g., methylsulfonyl) which may have 1 to 3 substituents selected from C 1- 6 alkyl groups (eg, methyl, hydroxymethyl, acetylaminomethyl), (B) (i) an o
  • R 7 represents a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, tert-butoxy);
  • R 9 ′ represents (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), or (b) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl) and a C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group (Eg, benzyloxycarbonyl) may have 1 to 3 substituents, and includes 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms. 7-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group (eg piperidyl) Or a group represented by
  • R 5 ′ and R 6 ′ are independently (A) a hydrogen atom, (B) C 1-6 alkyl group (eg, methyl) (C) may have 1 to 3 C 1-6 alkyl-carbonyl groups (eg, acetyl), or (d) C 1-6 alkyl-carbonyl groups (eg, acetyl), in addition to carbon atoms 5- to 7-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic carbonyl group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms (eg, piperidylcarbonyl)
  • Compound (I) which is a group represented by:
  • Ring B may have (1) a phenyl group optionally having 1 to 2 substituents selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom); (2) a thienyl group optionally having one C 1-6 alkyl group (eg, methyl), Ring D has 1 to 2 substituents selected from C 1-6 alkyl groups (eg, methyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atoms).
  • a good phenyl group (particularly preferably 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl group) is the formula
  • a group represented by R 2 and R 3 are each independently a C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
  • R 1 is (1) 1 to 3 substitutions with (a) carbamoyl group, (b) hydroxy group and (c) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.) Selected from 5 to 7-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic groups (eg, piperidyl) containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms.
  • a C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents (eg, methyl, ethyl, carbamoylmethyl), or
  • R 7 ′ ′′ represents (i) an oxo group, (ii) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl) optionally having 1 to 3 hydroxy groups, and (iii) It may have 1 to 3 substituents selected from a C 6-14 aryl-carbonyl group (eg, benzoyl), and in addition to a carbon atom, a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom is 1 Compound (I), which is a group represented by 4 to 7-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group (for example, piperidyl, azetinyl) including ⁇ 4.
  • Ring B may be (1) a phenyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 halogen atoms and a halogen atom, or (2) a pyridyl group (particularly preferably a 5-fluoropyridin-2-yl group) optionally having one halogen atom (eg, fluorine atom);
  • Ring D has (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), (2) a halogen atom (eg, , Chlorine atom, bromine atom), (3) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, trifluoromethoxy) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and (4) Phenyl optionally substituted by a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluor
  • a group represented by R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) or are bonded via an alkylene chain;
  • R 4a and R 4b independently represent a hydrogen atom or are bonded via an alkylene chain,
  • R 1 is (1) a hydrogen atom, (2) (a) a carbamoyl group, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.) and (d) C 1 A 5- to 7-membered aromatic which may be substituted with a -6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, etc.) and contains 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen in addition to carbon atoms Or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally having
  • R 7 ′ is (a) (i) a hydroxy group, (ii) a C 1-6 alkyl-carbonylamino group (eg, acetylamino), (iii) selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), a C 1-3 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl), a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, tert-butoxycarbonyl) and an oxo group 5 to 7-membered aromatic or non-aromatic containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms A heterocyclic group (eg, oxazolidinyl, tetrazolyl, piperidyl), (iv) a C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl), (v) a
  • (B) (i) an oxo group, (ii) (a) halogen atom (eg, fluorine atom), (b) C 1-3 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), (c) C 3-8 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), ( d) selected from cyano group, (e) hydroxy group, (f) C 1-6 alkylsulfonyl group (eg methylsulfonyl), (g) C 1-6 alkyl-carbonyl group and C 1-6 alkoxy-carbonyl group 4 to 7-membered aromatic or non-aromatic containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms C 1-6 alkyl optionally having 1 to 4 substituents selected from a heterocyclic group (eg, tetrazolyl), and (h) a C 1-3 alkyl-carbonylamino group (
  • heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms 4- to 7-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group including 4 (eg, piperidyl, azetinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl) ,
  • 4 eg, piperidyl, azetinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl
  • the nitrogen atom may be substituted with a C 1-3 alkyl group (eg, methyl), and 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a C 1-3 alkoxy group (eg, methoxy) a C 1-6 optionally alkyl - carbonyl amino group (e.g., acetylamino, propionylamino, isobutyrylamino, pivaloylamino), (Ii) a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino), in which the nitrogen atom may be substituted with a C 1-3 alkyl group (eg, methyl), Isobutoxycarbonylamino, tret-butoxycarbonylamino), (Iii) a C 6-14 aryl-carbonylamino group (eg, benzoylamino), (Iv)
  • (D) (I) a C 1-6 alkyl-carbonylamino group (eg, acetylamino) optionally having a hydroxy group, and (ii) a C 1-6 optionally having 1 to 3 halogen atoms 1 to 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, in addition to a carbon atom, optionally substituted by 1 to 3 alkyl groups (eg, methyl, trifluoromethyl) and an oxo group 5- to 10-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, morpholinyl) containing up to 4 A C6-12 aryl group optionally having 1 to 3 substituents selected from: or (e) a carbamoyl group]
  • a C 1-6 alkyl-carbonylamino group eg, acetylamino
  • a C 1-6 optionally having 1
  • R 7 ′′ is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, tert-butyl) or 5 containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom.
  • R 9 ′ represents (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), or (b) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl) and a C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group (Eg, benzyloxycarbonyl) may have 1 to 3 substituents, and includes 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms.
  • a group represented by a 7-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group eg, piperidyl, pyridyl
  • R 5 ′ and R 6 ′ are independently (A) a hydrogen atom, (B) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (C) may have a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl), or (d) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl).
  • R 5 ′ and R 6 ′ are independently (A) a hydrogen atom, (B) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (C) may have a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl), or (d) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl).
  • R 7 ′ ′′ and R 8 ′′ are independently (A) a hydrogen atom, (B) one to three selected from a C 6-12 aryl group (eg, phenyl group), a C 1-3 alkoxy group (eg, methoxy) or a C 1-3 alkyl-carbonyl group (eg, acetylamino)
  • a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a substituent (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl), (C) C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl), C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl), C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and oxo
  • a 5- to 7-membered aromatic group which may have
  • Compound (I) -4 exhibits good NK1 receptor antagonistic activity.
  • Ring B may be (1) a phenyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 halogen atoms and a halogen atom, or (2) a C 1-6 alkyl group which may have 1 to 3 halogen atoms and a pyridyl group which may have 1 to 3 substituents selected from halogen atoms
  • Ring D is (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) or (2) a halogen atom (eg, A phenyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from chlorine atom, bromine atom)
  • L is the formula
  • R 2 and R 3 are each independently a C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
  • (B) (i) an oxo group, (ii) (a) halogen atom (eg, fluorine atom), (b) C 1-3 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), (c) C 3-8 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), ( d) selected from cyano group, (e) hydroxy group, (f) C 1-6 alkylsulfonyl group (eg methylsulfonyl), (g) C 1-6 alkyl-carbonyl group and C 1-6 alkoxy-carbonyl group 4 to 7-membered aromatic or non-aromatic containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms C 1-6 alkyl optionally having 1 to 4 substituents selected from a heterocyclic group (eg, tetrazolyl), and (h) a C 1-3 alkyl-carbonylamino group (
  • the nitrogen atom may be substituted with a C 1-3 alkyl group, or may have 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a C 1-3 alkoxy group (eg, methoxy).
  • a good C 1-6 alkyl-carbonylamino group eg acetylamino, propionylamino, isobutyrylamino, pivaloylamino
  • (Ii) a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino
  • the nitrogen atom may be substituted with a C 1-3 alkyl group (eg, methyl), Isobutoxycarbonylamino, tret-butoxycarbonylamino),
  • Iii) a C 6-14 aryl-carbonylamino group eg, benzoylamino
  • (Iv) a halogen atom e
  • R 7 ′ ′′ and R 8 ′′ are independently (A) a hydrogen atom, (B) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl), (C) C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl), C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl), C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and oxo
  • a 5- to 7-membered aromatic group which may have 1 to 3 substituents selected from the group and contains 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms, or A non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl
  • Compound (I) -5 exhibits good NK2 receptor antagonistic activity.
  • Ring B is a C 1-6 alkyl group which may have 1 to 3 halogen atoms or a phenyl group which may have 1 to 3 substituents selected from halogen atoms
  • Ring D is (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) or (2) a halogen atom (eg, A phenyl group (particularly preferably 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl group, 3,5-dichlorophenyl group, or optionally having 1 to 3 substituents selected from chlorine atom, bromine atom) 4-chlorophenyl group), L is the formula
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) or are bonded via an alkylene chain;
  • (B) (i) an oxo group, (ii) selected from halogen atoms (eg, fluorine atoms), C 1-3 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy), C 3-8 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl and), cyano groups, and hydroxy groups
  • a C 1-6 alkyl-carbonyl group eg, acetyl, propionyl, isobutyryl
  • C 1-6 alkoxy-carbonyl group eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.
  • a C 6-14 aryl-carbonyl group eg, benzoyl
  • (C) (I) a C 1-6 alkyl-carbonylamino group (eg, acetylamino) optionally having a hydroxy group, (Ii) a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, isobutoxycarbonylamino, tret-butoxycarbonylamino), (Iii) a C 6-14 aryl-carbonylamino group (eg, benzoylamino), (Iv) a halogen atom (eg, fluorine atom), (V) having 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms and an oxo group; A 5- to 10-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen
  • R 7 ′ ′′ and R 8 ′′ are independently (A) a hydrogen atom, (B) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl), or (c) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl), C 1-6 alkoxy-carbonyl May have 1 to 3 substituents selected from a group (eg, methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl), a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and an oxo group.
  • R 7 ′ ′′ and R 8 ′′ are independently (A) a hydrogen atom, (B) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl), or (c) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl),
  • Compound (I) -6 exhibits good NK3 receptor antagonistic activity.
  • the compounds exemplified below are particularly preferred: 1-[(3R, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidin-4-yl] -3- [3,5-bis ( Trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea (Example 25) 1-[(3R, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidin-4-yl] -3- [3,5-bis ( (Trifluoromethyl) benzyl] imidazolidin-2-one (Example 37) 1-[(3R, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -3- (4-fluorophenyl) piperidin-4-yl] -3- [
  • Examples of the salt of compound (I) include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
  • the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine.
  • salts with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfone. And salts with acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid and glutamic acid, for example. It is done.
  • an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt)
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, phthalic acid, fumaric acid
  • organic acids such as oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • a prodrug of the compound (I) of the present invention or a salt thereof is a compound that is converted into the compound (I) of the present invention by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed.
  • an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed.
  • the prodrug of the compound (I) of the present invention includes a compound in which the amino group of the compound (I) of the present invention is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the amino group of the compound (I) of the present invention is eicosanoyl , Alanylation, pentylaminocarbonylation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, t -Butylated compounds, etc.); a compound in which the hydroxyl group of the compound (I) of the present invention is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, the hydroxyl group of the compound (I) of the present invention is acetylated) , Palmitoylation, propanoylation, pivaloylation, succinylation, fum
  • the prodrug of the compound (I) of the present invention can be obtained by subjecting the compound (I) of the present invention under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, pages 163 to 198. ) May be changed.
  • the present invention includes within its scope solvates of compound (I) and salts thereof, for example, hydrates.
  • compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.) and the like.
  • Compound (I) may be a deuterium converter.
  • isomers such as enantiomers and diastereomers may exist. All such isomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention. In addition, isomers due to conformation may be produced, and such isomers or mixtures thereof are also included in Compound (I) or a salt thereof.
  • R 1a represents an optionally substituted hydrocarbon group, acyl group, amino group or heterocyclic group
  • R 2a and R 3a represent C 1-6 alkyl optionally substituted with halogen.
  • R 1a The “optionally substituted hydrocarbon group”, “acyl group”, and “heterocyclic group” in R 1a are the “optionally substituted hydrocarbon group” defined in R 1 , It is synonymous with “acyl group” and “heterocyclic group”.
  • Step 1-1 This step can be carried out according to a method known per se (for example, the method described in “The 4th edition, Experimental Chemistry Course 20, Organic Synthesis II” published by the Chemical Society of Japan, 1991) or a method analogous thereto. it can.
  • the rearrangement reaction include the Hofmann rearrangement reaction, the Schmidt rearrangement reaction, the Curtius rearrangement reaction, and the like.
  • the Curtius rearrangement reaction is usually preferably used.
  • the Curtius rearrangement reaction is usually carried out by heating after reacting the azidating agent in a solvent that does not adversely affect the reaction in the presence of a base.
  • the base examples include inorganic bases (alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, alkalis such as sodium carbonate and potassium carbonate, etc.
  • organic bases triethylamine, diisopropylethylamine, etc. are preferred.
  • the amount of the base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (II).
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t -Butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, etc.), sulfoxides (dimethyl sulfoxide, etc.) It is done.
  • hydrocarbons benzene, toluene, xylene, hexane, heptane, etc.
  • halogenated hydrocarbons dichloromethane, chloroform, etc.
  • ethers die
  • the reaction temperature is, for example, in the range of about ⁇ 50 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (II), the reaction temperature, etc., for example, about 0.5 to 24 The time is preferably about 0.5 to 2 hours.
  • the hydrolysis reaction can be carried out by a method known per se, but in the presence of a base, if necessary, in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • a base include inorganic bases (alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, alkalis such as sodium carbonate and potassium carbonate, etc.
  • Metal carbonates such as sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.
  • organic bases amines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, aromatic amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, etc.
  • lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like are preferable.
  • the amount of the base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 1 to 100 molar equivalents, preferably about 1 to 20 molar equivalents, per 1 mol of compound (II).
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t -Butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, etc.), sulfoxides (dimethyl sulfoxide, etc.), water, etc.
  • hydrocarbons benzene, toluene, xylene, hexane, heptane, etc.
  • halogenated hydrocarbons dichloromethane, chloroform, etc.
  • ethers die
  • the reaction temperature is, for example, in the range of about ⁇ 50 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (II), the reaction temperature, etc., for example, about 0.5 to 24 The time is preferably about 0.5 to 2 hours.
  • compound (X) a salt thereof (hereinafter referred to as compound (X)) are reacted with each other to produce a compound represented by formula (IV) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (IV)). It is a process.
  • Compound (X) is commercially available or can be produced according to a known method.
  • the amount of compound (X) used is about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (III).
  • the above reaction is usually carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction, and a convenient base may be added to promote the reaction.
  • solvent examples include hydrocarbons (benzene, toluene, etc.), ethers (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, dichloromethane, etc.), amides, etc. (N, N-dimethylformamide and the like), aromatic amines (pyridine and the like), water and the like can be exemplified and may be mixed as appropriate.
  • hydrocarbons benzene, toluene, etc.
  • ethers diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • esters ethyl acetate, etc.
  • halogenated hydrocarbons chloroform, dichloromethane, etc.
  • amides, etc. N, N-dimethylformamide and the like
  • aromatic amines pyridine and the like
  • Examples of the base include metal hydrides (lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, etc.), alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), bicarbonates ( Sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), acetates (sodium acetate, etc.), tertiary amines (trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, etc.), aromatic amines ( Pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, etc.).
  • metal hydrides lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, etc.
  • alkali metal hydroxides sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • bicarbonates Sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.
  • carbonates sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • acetates sodium acetate,
  • the amount of the base to be used is generally about 1 to 100 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (III).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 to 150 ° C., preferably about 0 to 50 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours, preferably about 0.5 to 16 hours.
  • This step comprises compound (IV) and the formula R 2a -X (XI) or R 3a -X (XI ') [X in the formula represents a leaving group. And a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XI)) are reacted with each other to produce a compound represented by formula (V) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (V)). It is a process.
  • Examples of the leaving group represented by X include a halogen atom (chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.), a substituted sulfonyloxy group (C 1-6 alkylsulfonyloxy group such as methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy, etc.); benzene C 6-14 arylsulfonyloxy group such as sulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy; C 7-16 aralkylsulfonyloxy group such as benzylsulfonyloxy), acyloxy group (acetoxy group, benzoyloxy group etc.), heterocycle or Examples include an oxy group substituted with an aryl group (such as succinimideoxy, benzotriazolyloxy, quinolyloxy, 4-nitrophenoxy), a heterocycle (such as imidazole), and the like, and
  • the amount of compound (XI) to be used is, for example, about 1 to 100 molar equivalents, preferably about 1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (IV). This reaction can be usually carried out by reacting compound (XI) in the presence of a base in a solvent.
  • the solvent examples include alcohols (methanol, ethanol, propanol, etc.), ethers (dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), ketones (acetone, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), amides (N, N— Dimethylformamide and the like), sulfoxides (dimethylsulfoxide and the like), water and the like can be mentioned, and they may be mixed as appropriate.
  • alcohols methanol, ethanol, propanol, etc.
  • ethers diimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • ketones acetone, etc.
  • nitriles acetonitrile, etc.
  • amides N, N— Dimethylformamide and the like
  • sulfoxides dimethylsulfoxide and the like
  • water and the like can be mentioned, and they may be mixed as appropriate.
  • Examples of the base include organic bases (trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, etc.), inorganic bases (potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc.), Includes metal amides (lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, lithium diisopropylamide, etc.), metal hydrides (lithium hydride, sodium hydride, calcium hydride), etc. .
  • organic bases trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, etc.
  • inorganic bases potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc.
  • Includes metal amides lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyl
  • the amount of the base to be used is, for example, about 1 to 100 molar equivalents, preferably about 1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (IV).
  • additives can be added to promote the reaction. Examples of such additives include iodide salts (sodium iodide, potassium iodide, etc.), and the amount used is about 0.1 to 10 molar equivalents relative to 1 mole of compound (XI), The amount is preferably about 0.1 to 5 molar equivalents.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 10 to 200 ° C., preferably about 0 to 110 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours, preferably about 0.5 to 16 hours.
  • This step is a step for producing a compound represented by formula (VI) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (VI)) by subjecting compound (V) to a deprotection reaction.
  • deprotection reactions are well-known methods (e.g., Wiley-Interscience, Inc. 1999 annual “Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed. " (Theodara W. Greene, Peter G. m . Wuts Author)) in accordance with Can be done.
  • it is usually carried out in the presence of an acid in a solvent that does not adversely influence the reaction, if necessary.
  • acids examples include mineral acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, etc.), sulfonic acids (methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, etc.), Lewis acids ( (Aluminum chloride, tin chloride, zinc bromide, etc.) are used, and two or more kinds may be mixed and used if necessary.
  • the amount of acid used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.1 molar equivalents or more per 1 mol of compound (V), and can also be used as a solvent.
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols (methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, t-butanol, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), Aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (Eg, acetonitrile), esters (eg, ethyl acetate), carboxylic acids (eg, acetic acid), amides (eg, N, N-dimethylformamide), sulfoxides (eg, dimethyl sul
  • the reaction temperature is, for example, in the range of about ⁇ 50 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (V), the reaction temperature, etc., for example, about 0.5 to 100 The time is preferably about 0.5 to 24 hours.
  • This step is a step for producing compound (VII) by subjecting compound (VI) to an alkylation reaction, acylation reaction, enamine formation reaction, reductive condensation reaction, or amination reaction.
  • Compound (XII) or compound (XIIa) is commercially available or can be produced according to a known method.
  • the amount of compound (VI) used is about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (VI).
  • the alkylation reaction can be carried out by a method known per se, but can usually be carried out by reacting compound (XIIa) in the presence of a base in a solvent, and the method described in Method A, Step 3 It can be performed by the same method.
  • the acylation reaction can be carried out by a method known per se, for example, the method described in “The 4th edition, Experimental Chemistry Course 22, Organic Synthesis IV” edited by the Chemical Society of Japan, 1991, or a method analogous thereto. it can. Examples of these methods include a method using a condensing agent and a method using a reactive derivative.
  • condensing agent used in the “method using a condensing agent” examples include dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N-ethyl-N′-3-dimethylaminopropylcarbodiimide and its hydrochloride, benzotriazol-1-yl-tris (Dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphide salt, diphenylphosphoryl azide and the like. These are used alone or in combination with an additive (eg, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole or 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine). You can also.
  • the amount of the condensing agent to be used is about 1-10 molar equivalents, preferably about 1-2 molar equivalents, per 1 mol of compound (VI).
  • the amount of the additive to be used is about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (VI).
  • the above reaction is usually carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction, and a convenient base may be added to promote the reaction.
  • the solvent include hydrocarbons (benzene, toluene, etc.), ethers (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, dichloromethane, etc.), amides, etc. (N, N-dimethylformamide and the like), aromatic amines (pyridine and the like), water and the like can be exemplified and may be mixed as appropriate.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), hydrogen carbonates (sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.), carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), and acetic acid. Examples thereof include salts (such as sodium acetate), tertiary amines (such as trimethylamine, triethylamine, and N-methylmorpholine), and aromatic amines (such as pyridine, picoline, and N, N-dimethylaniline).
  • the amount of the base to be used is generally about 1-100 molar equivalents, preferably about 1-5 molar equivalents, per 1 mol of compound (VI).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 to 150 ° C., preferably about 0 to 50 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours, preferably about 0.5 to 16 hours.
  • Examples of the reactive derivative shown in the “method through a reactive derivative” include compounds represented by the formula (XIIa) (for example, acid halides, acid anhydrides, mixed acid anhydrides, active esters, etc.), isocyanate esters, Examples include isothiocyanate.
  • Conversion of compound (XII) to a reactive derivative (compound (XIIa)) can be carried out according to a method known per se. For example, conversion to acid halide includes acid halide (eg, chloride). And a method using a halide of phosphorus and phosphoric acid (eg, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, etc.).
  • reaction using the reactive derivative although it depends on the type of the reactive derivative or compound (VI), it is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, and a convenient base may be added to promote the reaction. good.
  • the kind of solvent and base used in the reaction, the amount used, the reaction temperature and the reaction time are the same as those described above in the “method using a condensing agent”.
  • compound (VI) can be converted to enamine by condensing with aldehydes or ketones.
  • the enamine formation reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • solvents include aromatic hydrocarbons (toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (heptane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, dichloromethane, etc.), ethers (diethyl ether).
  • aldehyde for example, formalin, an aliphatic aldehyde (such as acetaldehyde) which may have a substituent, an aromatic aldehyde (such as benzaldehyde) which may have a substituent, or the like is used.
  • ketones include aliphatic ketones (such as acetone, cyclohexanone, and piperidone) that may have a substituent, and aromatic ketones (such as acetophenone and benzophenone) that may have a substituent.
  • the amount used thereof is, for example, about 1 to 100 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (VI).
  • the reaction can be advantageously advanced by adding a catalyst.
  • catalysts include mineral acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, etc.), sulfonic acids (methanesulfonic acid, p-toluenesulfone, etc.). Acid), Lewis acids (aluminum chloride, zinc chloride, zinc bromide, boron trifluoride, titanium chloride, etc.), acetates (sodium acetate, potassium acetate, etc.), molecular sieves (molecular sieves 3A, 4A, 5A, etc.) Is mentioned.
  • the amount of the catalyst to be used is, for example, about 0.01 to 50 molar equivalents, preferably about 0.1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (VI).
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C. to 200 ° C., preferably about 20 ° C. to 150 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
  • compound (VII) can be produced by subjecting the above enamine or iminium ion to a reduction reaction.
  • the iminium ion can be obtained by the same method as the enamine formation reaction described above.
  • the reduction reaction of enamine or iminium ions can be carried out by a method known per se, and examples thereof include a method using a metal hydride and a method using a catalytic hydrogenation reaction.
  • metal hydride examples include metal hydrides (sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium cyanoborohydride, Dibutylaluminum hydride, aluminum hydride, lithium aluminum hydride, etc.), borane complexes (borane-tetrahydrofuran complex, catecholborane, etc.) and the like.
  • Preferred metal hydrides include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like.
  • the amount of the reducing agent to be used is, for example, about 1 to 50 molar equivalents, preferably about 1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (VI).
  • the reaction solvent include aromatic hydrocarbons (toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (heptane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, dichloromethane, etc.), ethers (diethyl ether).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to 80 ° C., preferably about ⁇ 40 ° C. to 40 ° C., and the reaction time is usually about 5 minutes to 48 hours, preferably about 1 to 24 hours.
  • the catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst.
  • the catalyst used include palladium (palladium carbon, palladium hydroxide, palladium oxide, etc.), nickel (Raney-nickel, etc.), platinum (platinum oxide, platinum carbon, etc.), rhodium (rhodium acetate, etc.).
  • the amount used is about 0.001 to 1 equivalent, preferably about 0.01 to 0.5 equivalent, relative to 1 mol of compound (VI).
  • the catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • solvents examples include alcohols (methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.), hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl, etc.) Ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, etc.), carboxylic acids (acetic acid, etc.), water or mixtures thereof are used.
  • the hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 1 to 50 atm, preferably about 1 to 10 atm.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C., preferably about 20 to 100 ° C., and the reaction time is usually about 5 minutes to 72 hours, preferably about 0.5 to 40 hours.
  • the enamine or iminium ion generation reaction and the reduction reaction can be performed simultaneously without isolating the enamine or iminium ion as an intermediate.
  • the pH of the reaction mixture is preferably about 4-5.
  • the N-nitrosation reaction is carried out by a method known per se, for example, the method described in the 1991 edition of the Chemical Society of Japan, “4th edition, Experimental Chemistry Course 20, Organic Synthesis II”, or a similar method. be able to. Examples of these methods include a method using tert-butyl nitrite or sodium nitrite, and the amount used is 1 equivalent to 20 equivalents, preferably 1 equivalent to 5 equivalents.
  • the reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, and a convenient acid may be added to promote the reaction.
  • solvents examples include hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), carboxylic acids (acetic acid, etc.). Water or a mixture thereof is used.
  • hydrochloric acid or nitric acid is used as the acid.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C., preferably about 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to 72 hours, preferably about 0.5 to 40 hours.
  • the reduction reaction of the N-nitroso form can be usually performed by using a metal, a metal salt, or a metal hydride.
  • metals and metal salts used include alkali metals (lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (magnesium, calcium, etc.), and other metals (zinc, chromium, titanium, iron, samarium, selenium, etc.) Metal salts (zinc-amalgam, zinc-copper alloy, aluminum-almalgam, hydrosulfite sodium, etc.) are preferred.
  • the metal hydride for example, lithium aluminum hydride is used.
  • the amount of the reducing agent used is, for example, about 1 to 50 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents per 1 mol of the substrate.
  • the solvent used in the reaction include alcohols (methanol, ethanol, 2-propanol, t-butanol, benzyl alcohol, etc.), amines (liquid ammonia, methylamine, ethylamine, ethylenediamine, etc.), ethers (diethyl ether).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 to 150 ° C., preferably about ⁇ 80 to 100 ° C., and the reaction time is usually about 5 minutes to 48 hours, preferably about 1 to 24 hours.
  • Step 6 is a step for producing a compound represented by formula (VIII) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (VIII)) by subjecting compound (IV) to a deprotection reaction.
  • This step can be performed by a method similar to the method described in Step A of Method A.
  • Step 7 compound (VIII) is subjected to alkylation reaction, acylation reaction, enamine formation reaction, reductive condensation reaction, or amination reaction to give a compound represented by formula (IX) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound) (Referred to as (IX)).
  • This step can be performed by a method similar to the method described in Step 5 of Method A.
  • Step 8 This step comprises compound (IX) and the formula R 2a -X (XI) or R 3a -X (XI ') [Wherein each symbol is as defined above. ]
  • the compound (VII) is manufactured by making the compound or its salt represented by these react. This step can be performed by the same method as that described in Step 3 of Method A.
  • Step 9 is a step of converting compound (II) into a compound represented by formula (XIII) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XIII)) by subjecting it to a rearrangement reaction.
  • This step can be carried out by the same method as the rearrangement reaction described in Step 1-1 of Method A.
  • compound (XIX) a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XIX)) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XIV)). It is a process.
  • Compound (XIX) is commercially available or can be produced according to a known method. The amount thereof used is about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (XIII). This step can be performed by a method similar to the method described in Step A of Method A.
  • This step comprises compound (XIV) and the formula R 2a -X (XI) [Each symbol in the formula is as defined above.
  • the compound represented by the formula (XV) or a salt thereof (hereinafter referred to as the compound (XV)) is produced by reacting the compound represented by the formula: This step can be performed by the same method as that described in Step 3 of Method A.
  • This step is a step for producing a compound represented by the formula (XVI) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XVI)) by subjecting compound (XV) to a deprotection reaction.
  • This step can be performed by a method similar to the method described in Step A of Method A.
  • This step is a step for producing compound (VIIa) by subjecting compound (XVI) to an alkylation reaction, acylation reaction, enamine formation reaction, reductive condensation reaction, or amination reaction.
  • This step can be performed by a method similar to the method described in Step 5 of Method A.
  • This step is a step for producing a compound represented by the formula (XVII) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XVII)) by subjecting compound (XIV) to a deprotection reaction.
  • This step can be performed by a method similar to the method described in Step A of Method A.
  • Step 6 compound (XVII) is subjected to alkylation reaction, acylation reaction, enamine formation reaction, reductive condensation reaction, or amination reaction to give a compound represented by formula (XVIII) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound) (Referred to as (XVIII)).
  • This step can be performed by a method similar to the method described in Step 5 of Method A.
  • Step 7 This step consists of compound (XVIII) and the formula R 2a -X (XI) [Each symbol in the formula is as defined above.
  • the compound (VIIa) is produced by reacting the compound represented by the formula: This step can be performed by the same method as that described in Step 3 of Method A.
  • Compound (VIIa) can be produced using the following method C. [Method C]
  • This step is a step of producing a compound represented by the formula (XX) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XX)) by subjecting compound (III) to a trifluoroacetylation reaction.
  • Such reactions are known methods (e.g., Wiley-Interscience, Inc. 1999 annual “Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed. " (Theodara W. Greene, Peter G. m . Wuts Author)) to be carried out according I can do it.
  • This reaction can usually be performed in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction with the trifluoroacetylating agent.
  • trifluoroacetylating agent examples include trifluoroacetic acid esters (such as ethyl trifluoroacetate), trifluoroacetic anhydride, trifluoroacetic acid succinimide, and the like.
  • the amount of the trifluoroacetylating agent to be used is generally about 1 to 100 molar equivalents, preferably about 1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (III).
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), bicarbonates (sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), acetates ( Sodium acetate, etc.), tertiary amines (trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, etc.), aromatic amines (pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, etc.) and the like.
  • the amount of the base to be used is generally about 1-100 molar equivalents, preferably about 1-10 molar equivalents, per 1 mol of compound (III).
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols (methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, t-butanol, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), Aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (Acetonitrile, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), carboxylic acids (acetic acid, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, etc.), sulfoxides (dimethylsulfoxide, etc.)
  • the reaction temperature is, for example, in the range of about ⁇ 50 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (III), the reaction temperature, and the like. The time is preferably about 0.5 to 24 hours.
  • This step consists of compound (XX) and the formula R 2a -X (XI) [Each symbol in the formula is as defined above. Wherein the compound represented by the formula (XXI) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XXI)) is produced. This step can be performed by the same method as that described in Step 3 of Method A.
  • This step is a step for producing a compound represented by formula (XXII) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XXII)) by subjecting compound (XXI) to a deprotection reaction.
  • This step can be performed by a method similar to the method described in Step A of Method A.
  • Step 4 compound (XXII) is subjected to alkylation reaction, acylation reaction, enamine formation reaction, reductive condensation reaction, or amination reaction to give a compound represented by formula (XXIII) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound) (XXIII)).
  • This step can be performed by a method similar to the method described in Step 5 of Method A.
  • This step is a step for producing a compound represented by formula (XXIV) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XXIV)) by subjecting compound (XXIII) to a deprotection reaction.
  • Such reactions are known methods (e.g., Wiley-Interscience, Inc. 1999 annual “Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed. " (Theodara W. Greene, Peter G. m . Wuts Author)) to be carried out according I can do it.
  • it depends on the type of compound (XXIII)
  • it is usually carried out in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction, if necessary.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), bicarbonates (sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), acetates ( Sodium acetate, etc.) and ammonium salts (eg benzyltriethylammonium hydroxide).
  • the amount of the base to be used is generally about 1 to 100 molar equivalents, preferably about 1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (XXIII).
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols (methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, t-butanol, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), Aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (Eg, acetonitrile), esters (eg, ethyl acetate), carboxylic acids (eg, acetic acid), amides (eg, N, N-dimethylformamide), sulfoxides (eg, dimethyl sul
  • the reaction temperature is, for example, in the range of about ⁇ 50 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (XXIII), the reaction temperature, and the like, for example, about 0.5 to 400 The time is preferably about 0.5 to 120 hours.
  • Step 6 This step consists of compound (XXIV) and the formula
  • Step 7 This step comprises the steps of compound (XXV) and the formula R 3a -X (XI ′) [Each symbol in the formula is as defined above. ] Or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XI ')) is reacted with compound (VIIa).
  • Compound (XI ′) is commercially available or can be produced according to a known method. The amount thereof used is about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 4 molar equivalents, per 1 mol of compound (XXV). This step can be performed by the same method as that described in Step 3 of Method A.
  • compound (XXXXI) a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XXXXI)) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XXVII)). It is a process.
  • Compound (XXXI) is commercially available or can be produced according to a known method.
  • the amount of compound (XXXI) used is about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (III). This step can be performed by a method similar to the method described in Step A of Method A.
  • compound (XXXII) is reacted with compound (XXVII).
  • Compound (XXXII) is commercially available or can be produced according to a known method.
  • the amount of compound (XXXII) used is about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (XIII). This step can be performed by a method similar to the method described in Step A of Method A.
  • This step comprises the step of compound (XXVII) and the formula R 2a -X (XI) or R 3a -X (XI ′) [Wherein each symbol is as defined above.
  • the compound represented by the formula (XXVIII) or the salt thereof (hereinafter referred to as the compound (XXVIII)) is produced.
  • This step can be performed by the same method as that described in Step 3 of Method A.
  • This step is a step for producing a compound represented by the formula (XXIX) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XXIX)) by subjecting compound (XXVIII) to a deprotection reaction.
  • This step can be performed by a method similar to the method described in Step A of Method A.
  • This step is a step for producing compound (XXX) by subjecting compound (XXIX) to an alkylation reaction, acylation reaction, enamine formation reaction, reductive condensation reaction, or amination reaction.
  • This step can be performed by a method similar to the method described in Step 5 of Method A.
  • Compound (I) is a compound represented by Formula (XXXVII) or a salt thereof (hereinafter referred to as Compound (XXXVII)), it can be produced using Method E shown below. [E method]
  • compound (XXXVIII) a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XXXVIII)) or a salt thereof ( Hereinafter, it is a step of producing compound (XXXIII)).
  • Compound (XXXVIII) is commercially available or can be produced according to a known method.
  • the amount of compound (XXXVIII) used is about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (III). This step can be performed by a method similar to the method described in Step A of Method A.
  • This step is a step of producing a compound represented by formula (XXXIV) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XXXIV)) by treating compound (XXXIII) with a base, and adversely affects the reaction if necessary. It is carried out in a solvent that does not reach.
  • the base examples include organic bases (trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, etc.), inorganic bases (potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc.), Alkali metal alkoxides (sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium-t-butoxide, potassium-t-butoxide, etc.), metal amides (lithium disilazide, sodium disilazide, potassium disilazide, lithium diisopropylamide, etc.), Metal hydrides (lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride) and the like are used.
  • organic bases trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, etc.
  • inorganic bases potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydro
  • the amount of the base to be used is, for example, about 1 to 100 molar equivalents, preferably about 1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (XXXIII).
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols (methanol, ethanol, propanol, etc.), ethers (dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), ketones (acetone, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), amides, and the like. (N, N-dimethylformamide, etc.), sulfoxides (dimethylsulfoxide, etc.), water, etc., may be used as appropriate.
  • additives can be added to promote the reaction.
  • an iodide salt sodium iodide, potassium iodide, tetrabutylammonium iodide, etc.
  • the amount used is about 0.000 per 1 mol of compound (XXXIII). It is about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 0.1 to 5 molar equivalents.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 10 to 200 ° C., preferably about 0 to 120 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours, preferably about 0.5 to 16 hours.
  • compound (XXXIX) a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XXXIX)) or a salt thereof or a salt thereof (Hereinafter referred to as compound (XXXV)).
  • Compound (XXXIX) is commercially available or can be produced according to a known method.
  • the amount of the compound (XXXIV) used is about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (XXXIV). This step can be performed by a method similar to the method described in Step A of Method A.
  • This step is a step for producing a compound represented by the formula (XXXVI) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XXXVI)) by subjecting compound (XXXV) to a deprotection reaction.
  • This step can be performed by a method similar to the method described in Step A of Method A.
  • This step is a step for producing a compound (XXXVII) by subjecting the compound (XXXVI) to an alkylation reaction, an acylation reaction, an enamine formation reaction, a reductive condensation reaction, or an amination reaction.
  • This step can be performed by a method similar to the method described in Step 5 of Method A.
  • Compound (I) is a compound represented by Formula (XLV) or a salt thereof (hereinafter referred to as Compound (XLV)), it can be produced using Method F shown below. [F method]
  • compound (XLVI) is reacted with an imine generated by reacting with the formula (XL ) Or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XL)).
  • Compound (XLVI) is commercially available or can be produced according to a known method.
  • the amount of compound (XLVI) used is about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (III). This step can be performed by the same method as the reductive condensation reaction described in Step 5 of Method A.
  • This step is a step of producing a compound represented by the formula (XLI) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XLI)) by subjecting compound (XL) to a deprotection reaction.
  • This step can be performed by a method similar to the method described in Step A of Method A.
  • This step is a step of producing a compound represented by the formula (XLII) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XLII)) by subjecting compound (XLI) to a tert-butoxycarbonylation reaction.
  • Such reactions are known methods (e.g., Wiley-Interscience, Inc. 1999 annual “Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed. " (Theodara W. Greene, Peter G. m . Wuts Author)) to be carried out according I can do it.
  • XLI a compound represented by the formula (XLII) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XLII)) by subjecting compound (XLI) to a tert-butoxycarbonylation reaction.
  • Such reactions are known methods (e.g., Wiley-Interscience, Inc. 1999 annual “Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed. " (Theodara W. Greene, Peter G. m . Wu
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), bicarbonates (sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), acetates ( Sodium acetate, etc.), tertiary amines (trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, etc.), aromatic amines (pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, etc.) and the like.
  • the amount of the base to be used is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (XLI).
  • tert-butoxycarbonylating agent examples include di-tert-butyl dicarbonate, and the amount thereof is about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to about 1 mol per 1 mol of the compound compound (XLI). About 2 molar equivalents.
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols (methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, t-butanol, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), Aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (Eg, acetonitrile), esters (eg, ethyl acetate), carboxylic acids (eg, acetic acid), amides (eg, N, N-dimethylformamide), sulfoxides (eg, dimethyl sul
  • the reaction temperature is, for example, in the range of about ⁇ 50 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (XLI), the reaction temperature, etc., for example, about 0.5 to 100 The time is preferably about 0.5 to 24 hours.
  • This step is a step of producing a compound represented by the formula (XLIII) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XLIII)) by subjecting compound (XLII) to a carbonylation reaction.
  • a carbonylation reaction carbonate esters such as N, N′-carbonyldiimidazole, phosgene, bis (trichloromethyl) carbonate or diethyl carbonate are used, and usually in a solvent that does not adversely influence the reaction. A convenient base may be added to promote the reaction.
  • the solvent examples include alcohols (methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, t-butanol, etc.), hydrocarbons (benzene, toluene, etc.), ethers (ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.) ), Amides (N, N-dimethylformamide and the like), aromatic amines (pyridine and the like), water and the like, and may be mixed as appropriate.
  • alcohols methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, t-butanol, etc.
  • hydrocarbons benzene, toluene, etc.
  • ethers ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • Amides N, N-dimethylformamide and the like
  • aromatic amines pyridine and the like
  • Examples of the base include metal hydrides (lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, etc.), alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), bicarbonates ( Sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), acetates (sodium acetate, etc.), tertiary amines (trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, etc.), aromatic amines ( Pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, etc.).
  • metal hydrides lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, etc.
  • alkali metal hydroxides sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • bicarbonates Sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.
  • carbonates sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • acetates sodium acetate,
  • the amount of the base to be used is generally about 1-100 molar equivalents, preferably about 1-5 molar equivalents, per 1 mol of compound (XLII).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 to 150 ° C., preferably about 0 to 50 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours, preferably about 0.5 to 16 hours.
  • the reaction temperature is, for example, in the range of about ⁇ 50 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (XLII), the reaction temperature, and the like.
  • the time is preferably about 0.5 to 24 hours.
  • This step is a step of producing a compound represented by the formula (XLIV) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XLIV)) by subjecting compound (XLIII) to a deprotection reaction.
  • This step can be performed by a method similar to the method described in Step A of Method A.
  • Step 6 This step is a step for producing a compound (XLV) by subjecting the compound (XLIV) to an alkylation reaction, an acylation reaction, an enamine formation reaction, a reductive condensation reaction, or an amination reaction.
  • This step can be performed by a method similar to the method described in Step 5 of Method A.
  • Compound (II) used in the above-mentioned methods A and B is a known method (for example, WO2005068427, WO2006004195, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13 (2003), 4431-4435, Bioorganic & Medicinal Chemistry 15 (2). 4028, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17 (2007), 5310-5315, etc.).
  • the target compound In each reaction of the target compound and raw material synthesis, when the raw material compound has an amino group, a carboxyl group, or a hydroxyl group as a substituent, these groups are protected with a protecting group generally used in peptide chemistry and the like. May be. In this case, the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • protecting groups examples include those described in Wiley-Interscience, 1999, “Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed. " (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts Author) It is done.
  • amino-protecting groups include formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (acetyl, propionyl group, etc.), phenylcarbonyl group, C 1-6 alkyl-oxycarbonyl group (methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl group, etc.) ), Aryloxycarbonyl groups (such as phenyloxycarbonyl groups), C 7-10 aralkyl-carbonyl groups (such as benzyloxycarbonyl groups), benzyl groups, benzhydryl groups, trityl groups, phthaloyl groups, etc., and these protecting groups May have a substituent.
  • substituents include halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms, etc.), C 1-6 alkyl-carbonyl groups (acetyl, propionyl, butylcarbonyl groups, etc.), nitro groups, etc.
  • the number of groups is about 1 to 3.
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group include a C 1-6 alkyl group (methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl group, etc.), phenyl group, trityl group, silyl group and the like. These protective groups may have a substituent. Examples of these substituents include halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms, etc.), formyl groups, C 1-6 alkyl-carbonyl groups (acetyl, propionyl, butylcarbonyl groups, etc.), nitro groups and the like. The number of substituents is about 1 to 3.
  • Examples of the protecting group for the hydroxyl group include a C 1-6 alkyl group (methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl group, etc.), phenyl group, C 7-10 aralkyl group (benzyl group). Etc.), formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (acetyl, propionyl group etc.), aryloxycarbonyl group (phenyloxycarbonyl group etc.), C 7-10 aralkyl-carbonyl group (benzyloxycarbonyl group etc.), A pyranyl group, a furanyl group, a silyl group, etc.
  • a C 1-6 alkyl group methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl group, etc.
  • phenyl group C 7-10 aralkyl group (benz
  • These protecting groups may have a substituent.
  • substituents include halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms, etc.), C 1-6 alkyl groups, phenyl groups, C 7-10 aralkyl groups, nitro groups, and the like. The number is about 1 to 4.
  • compound (I) is obtained as a free compound in the above method, according to a conventional method, for example, inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, etc.), organic acid (methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluene) Sulfonic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, etc.), inorganic base (alkali metal such as sodium and potassium, alkaline earth metal such as calcium and magnesium, aluminum or ammonium) or organic base (trimethylamine, triethylamine, Pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, or N, N′-dibenzylethylenediamine, etc.) and the like, and when compound (I) is obtained in the form of a salt According to conventional methods, free compounds or It can also be converted to other salts.
  • inorganic acid hydroochloric acid,
  • the compound when the raw material compound can form a salt, the compound may be used as a salt.
  • a salt for example, those exemplified as the salt of compound (I) are used.
  • the compound (I) of the present invention produced by such a method can be isolated and purified by usual separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compound (I), as well as synthetic methods and separation methods known per se (concentration). , Solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.), each can be obtained as a single product.
  • compound (I) has an optical isomer
  • the optical isomer resolved from the compound is also encompassed in compound (I).
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the final racemate according to a conventional method.
  • optical resolution method a method known per se, for example, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method and the like are used.
  • Racemate and optically active compound for example, (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.
  • Racemate and optically active compound for example, (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.
  • Chiral column method A method in which a racemate or a salt thereof is separated by applying to a column for optical isomer separation (chiral column).
  • a column for optical isomer separation chiral column
  • a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series (manufactured by Daicel Corporation), and water, various buffers (phosphate buffers, etc.), organic Optical isomers are separated by developing a solvent (ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.) as a single or mixed solution.
  • a solvent ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.
  • the separation is performed using a chiral column such as CP-Chirasil-DeX CB (man
  • Diastereomer method The racemic mixture is made into a diastereomer mixture by chemical reaction with an optically active reagent, and this is made into a single substance through ordinary separation means (fractional recrystallization, chromatography method, etc.) Thereafter, an optical isomer is obtained by separating an optically active reagent site by chemical treatment such as hydrolysis.
  • compound (I) when compound (I) has hydroxy or primary or secondary amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (MTPA [ ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid etc.], ( ⁇ ) -Menthoxyacetic acid and the like) are subjected to a condensation reaction to give diastereomers of ester or amide, respectively.
  • MTPA optically active organic acid
  • ⁇ -Menthoxyacetic acid and the like are subjected to a condensation reaction to give diastereomers of ester or amide, respectively.
  • MTPA ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid etc.]
  • ( ⁇ ) -Menthoxyacetic acid and the like are subjected to a condensation reaction to give diastereomers of ester or amide, respectively.
  • an amide or ester diastereomer is obtained by subjecting the compound and an optically active amine or alcohol
  • Compound (I) or a salt thereof may be a crystal.
  • a crystal of compound (I) or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as a crystal of the present invention) is produced by crystallization by applying a crystallization method known per se to compound (I) or a salt thereof. can do.
  • examples of the crystallization method include a crystallization method from a solution, a crystallization method from a vapor, a crystallization method from a melt, and the like.
  • the “crystallization from solution” includes a state in which the compound is not saturated by changing factors related to the solubility of the compound (solvent composition, pH, temperature, ionic strength, redox state, etc.) or the amount of the solvent.
  • solvent composition solvent composition
  • pH pH
  • temperature temperature
  • ionic strength redox state
  • amount of the solvent amount of the solvent.
  • a method of shifting from a supersaturated state to a supersaturated state is exemplified, and specific examples include a concentration method, a slow cooling method, a reaction method (diffusion method, electrolysis method, etc.), a hydrothermal growth method, a flux method, and the like.
  • solvent used examples include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), saturated hydrocarbons (hexane, heptane, cyclohexane, etc.), ethers ( Diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), ketones (acetone, etc.), sulfoxides (dimethyl sulfoxide, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, etc.), esters (acetic acid, etc.) Ethyl), alcohols (methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), water, and the like. These solvents may be used alone or in admixture of two or more at an appropriate ratio (eg, 1: 1 to 1: 100 (volume ratio)).
  • Examples of the “crystallization method from vapor” include a vaporization method (sealed tube method, air flow method, etc.), a gas phase reaction method, a chemical transport method, and the like.
  • Examples of the “crystallization method from melt” include normal freezing method (pulling method, temperature gradient method, Bridgman method, etc.), zone melting method (zone leveling method, float zone method, etc.), special growth method ( VLS method, liquid phase epitaxy method, etc.).
  • compound (I) or a salt thereof is dissolved in an appropriate solvent (alcohols such as methanol and ethanol) at a temperature of 20 to 120 ° C., and the resulting solution is dissolved. And a method of cooling to a temperature below (eg, 0 to 50 ° C., preferably 0 to 20 ° C.).
  • solvent such as methanol and ethanol
  • the melting point means a melting point measured using, for example, a trace melting point measuring device (Yanako, MP-500D type) or a DSC (Differential Scanning Calorimetry) apparatus (SEIKO, EXSTAR6000).
  • the peak by powder X-ray diffraction is measured using, for example, a Cu—K ⁇ 1 line (tube voltage: 40 KV; tube current: 50 mA) as a radiation source and using a RINT2100 type (Rigaku Denki) or the like. Means a peak.
  • specific rotation ([ ⁇ ] D ) is measured using, for example, a polarimeter (JASCO, JA-10, P-1030 polarimeter (No. AP-2)), etc. It means specific rotation.
  • the melting point and the peak due to powder X-ray diffraction may vary depending on the measuring instrument, measurement conditions, and the like.
  • the crystal in the present specification may be a crystal having a value different from the melting point or the peak by powder X-ray diffraction described in the present specification as long as it is within a normal error range.
  • the crystal of the present invention is excellent in physicochemical properties (melting point, solubility, stability, etc.) and biological properties (pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion), drug efficacy, etc.), and is extremely useful as a medicine. is there.
  • the compound (I) of the present invention or a salt or prodrug thereof (hereinafter sometimes abbreviated as the compound of the present invention) has an excellent tachykinin receptor in addition to an inhibitory action on the enhancement of tracheal vascular permeability induced by capsaicin. It has antagonism, for example, SP receptor antagonism (NK-1 receptor antagonism), NK-2 and NK-3 receptor antagonism and the like. NK-1 receptor antagonism and NK-3 receptor antagonism may be combined, or NK-2 receptor antagonism and NK-3 receptor antagonism may be combined .
  • the compounds of the present invention are excellent in NK-1 and NK-2 receptor antagonism, particularly NK-1 receptor antagonism.
  • the compound of the present invention is excellent in NK-1 and NK-2 dual receptor antagonism or NK-1, NK-2 and NK-3 triple receptor antagonism. Such a compound of the present invention has low toxicity and is safe.
  • the compound of the present invention having the above-mentioned excellent action against a mammal (for example, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human etc.) It can be used as a safe preventive or therapeutic drug for related diseases.
  • a mammal for example, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human etc.
  • Lower urinary tract diseases including lower urinary tract abnormalities, lower urinary tract symptoms, etc.
  • overactive bladder benign prostatic hyperplasia, interstitial cystitis, chronic prostatitis, urinary storage symptoms (daytime frequent urination, Nocturia, urgency, urinary incontinence, stress urinary incontinence, urinary incontinence, mixed urinary incontinence, enuresis, nocturnal urine, persistent urinary incontinence, other urinary incontinence, increased bladder perception, decrease and lack
  • Urination symptoms urinary dysfunction, urinary division, urinary scattering, urinary disruption, urination delay, abdominal pressure urination, terminal drop etc.
  • post urination symptoms post urination symptoms (residual urine sensation, post-urine urine drop, etc.), accompanying sexual intercourse Symptoms (sexual intercourse pain, vaginal dryness, urinary incontinence, etc.), pelvic visceral pain, symptoms associated with pelvic organ prolapse (fore
  • Gastrointestinal diseases eg, functional gastrointestinal diseases, irritable bowel syndrome, functional dyspepsia, gastroesophageal reflux disease, defecation disorder, constipation, diarrhea, malabsorption, indigestion, gastritis, duodenal inflammation , Reflux esophagitis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, gastric ulcer, peptic ulcer, gastrointestinal disease due to H. pylori infection, pain (eg, visceral pain, abdominal pain, stomach pain, swelling, body Pain, neuropathic pain, migraine, neuralgia, pruritus)
  • pain eg, visceral pain, abdominal pain, stomach pain, swelling, body Pain, neuropathic pain, migraine, neuralgia, pruritus
  • Inflammatory or allergic diseases eg, inflammatory bowel disease, allergic rhinitis, conjunctivitis, gastrointestinal allergy, hay fever, anaphylaxis, dermatitis, herpes, psoriasis, bronchitis, epilepsy, retinopathy, surgery / trauma Later inflammation, swelling relief, pharyngitis, cystitis, meningitis, inflammatory eye disease, etc.
  • Bone / joint diseases eg, rheumatoid arthritis (rheumatoid arthritis), osteoarthritis, rheumatoid myelitis, osteoporosis, abnormal proliferation of cells, fracture, re-fracture, osteomalacia, osteopenia, bone paget Diseases, ankylosing myelitis, osteoarthritis of the knee and joint tissue destruction in similar diseases
  • Respiratory diseases eg, cold syndrome, pneumonia, asthma, pulmonary hypertension, pulmonary thrombus / pulmonary embolism, pulmonary sarcoidosis, pulmonary tuberculosis, interstitial pneumonia, silicosis, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, cough etc ⁇
  • Infectious diseases e.g., HIV infection, cytomegalovirus, influenza virus, herpes virus and other viral infections, rickettsia infection, bacterial infection, sexually transmitted disease, carini pneumonia, H. pylori infection, systemic fungal infection, tuberculosis, invasive staphylococcal infection, acute viral encephalitis, acute bacterial meningitis, AIDS encephalopathy, sepsis, sepsis, severe sepsis, septic shock, endotoxic shock, toxin Shock syndrome etc.
  • HIV infection e.g., HIV infection, cytomegalovirus, influenza virus, herpes virus and other viral infections, rickettsia infection, bacterial infection, sexually transmitted disease, carini pneumonia, H. pylori infection, systemic fungal infection, tuberculosis, invasive staphylococcal infection, acute viral encephalitis, acute bacterial meningitis, AIDS encephalopathy, sepsis, se
  • Cancer eg, primary, metastatic or recurrent breast cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, lung cancer, colon cancer (colon cancer, rectal cancer, anal cancer), esophageal cancer, duodenal cancer, head and neck cancer (Tongue cancer, pharyngeal cancer, laryngeal cancer), brain tumor, schwannoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, liver cancer, kidney cancer, bile duct cancer, uterine cancer (uterine body cancer, cervical cancer), ovarian cancer , Bladder cancer, skin cancer, hemangioma, malignant lymphoma, malignant melanoma, thyroid cancer, bone tumor, hemangioma, hemangiofibroma, retinal sarcoma, penile cancer, childhood solid cancer, Kaposi's sarcoma, acquired immune deficiency syndrome (AIDS) ) Due to Kaposi's sarcoma, maxillary sinus tumor, fibrous histiocytom
  • CNS diseases eg, neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Down's syndrome, Parkinson's disease, Creutzfeldt-Jakob disease, amyotrophic spinal sclerosis (ALS), Huntington's chorea, diabetic neuropathy, frequent occurrence] Sclerosis), mental illness (eg, schizophrenia (schizophrenia), depression, mania, anxiety, threatening neurosis, panic disorder, epilepsy, alcoholism, anxiety, uncomfortable mental state, etc.
  • neurodegenerative diseases eg, Alzheimer's disease, Down's syndrome, Parkinson's disease, Creutzfeldt-Jakob disease, amyotrophic spinal sclerosis (ALS), Huntington's chorea, diabetic neuropathy, frequent occurrence
  • Sclerosis eg, schizophrenia (schizophrenia), depression, mania, anxiety, threatening neurosis, panic disorder, epilepsy, alcoholism, anxiety, uncomfortable mental state, etc.
  • Central and peripheral neuropathy eg, head trauma, spinal cord injury, brain edema, sensory dysfunction, sensory dysfunction, autonomic dysfunction, autonomic dysfunction, whiplash etc.
  • memory impairment eg, old age
  • Dementia amnesia
  • cerebral vascular dementia etc.
  • cerebrovascular disorders eg, cerebral hemorrhage, cerebral infarction, etc.
  • cerebrovascular disorders eg, neurological symptoms, psychiatric symptoms, subjective symptoms, movements of daily living, etc.
  • central hypofunction after cerebrovascular occlusion ability to automatically regulate cerebral circulation / renal circulation Failure or abnormality
  • Cardiovascular diseases for example, acute coronary syndrome (eg, acute myocardial infarction, unstable angina pectoris), peripheral arterial occlusion, Raynaud's disease, Buerger's disease, coronary intervention (percutaneous coronary angioplasty (PTCA) ), Restenosis after atherectomy (DCA), stent placement, restenosis after coronary artery bypass surgery, other peripheral arterial interventions (angioplasty, atherectomy, stent placement, etc.) and restenosis after bypass surgery , Ischemic heart disease (eg, myocardial infarction, angina pectoris), myocarditis, intermittent claudication, lacunar infarction, arteriosclerosis (eg, atherosclerosis, etc.), heart failure (including acute heart failure, congestive) Chronic heart failure), arrhythmia, arteriosclerotic lesion development, thrombosis, hypertension, hypertensive tinnitus, hypotension etc.)
  • acute coronary syndrome eg, acute my
  • Liver disease eg, chronic hepatitis, cirrhosis, interstitial liver disease, etc.
  • Pancreatic disease eg, chronic pancreatitis, etc.
  • Renal diseases eg, nephritis, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, renal failure, thrombotic microangiopathy, complications of dialysis, organ damage including nephropathy due to radiation, diabetic nephropathy, etc.
  • Metabolic diseases for example, diabetes (insulin-dependent diabetes, diabetic complications, diabetic retinopathy, diabetic microangiopathy, diabetic neuropathy, etc.), impaired glucose tolerance, obesity, prostatic hypertrophy, sex Dysfunction etc.)
  • Endocrine diseases for example, Addison disease, Cushing syndrome, pheochromocytoma, primary aldosteronism, etc.
  • graft rejection for example, rejection after transplantation, post-transplantation erythrocytosis, hypertension, organ damage, vascular thickening, graft-versus-host disease, etc.
  • Abnormal properties of blood and blood cell components eg, increased platelet aggregation ability, abnormal red blood cell deformability, increased white blood cell adhesion, increased blood viscosity, erythrocytosis, vascular purpura, autoimmune hemolytic anemia, Disseminated intravascular coagulation syndrome (DIC), multiple myelopathy, etc.
  • gynecological diseases eg climacteric disorder, pregnancy poisoning, endometriosis, uterine fibroids, ovarian diseases, breast diseases, etc.
  • skin diseases eg keloid, hemangioma, psoriasis, pruritus, etc.
  • Eye diseases eg glaucoma, ocular hypertension, etc.
  • the compound of the present invention is useful as a tachykinin receptor antagonist, particularly as a prophylactic / therapeutic agent for lower urinary tract diseases, digestive organ diseases, central nervous diseases and the like as described above.
  • the pharmaceutical preparation containing the compound of the present invention is any of solid preparations such as powders, granules, tablets, capsules, suppositories, orally disintegrating films, and liquids such as syrups, emulsions, injections, suspensions and the like. May be.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention can be produced by a conventional method such as mixing, kneading, granulation, tableting, coating, sterilization, emulsification, etc., depending on the form of the preparation.
  • a conventional method such as mixing, kneading, granulation, tableting, coating, sterilization, emulsification, etc.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention may be formed into a sustained release agent containing an active ingredient and a biodegradable polymer compound.
  • the sustained-release agent can be prepared according to the method described in JP-A-9-263545.
  • the content of the compound of the present invention or a salt thereof varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to It is about 50% by weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • an appropriate pharmaceutically acceptable carrier for example, an excipient (for example, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.), a binder ( For example, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, alginic acid, gelatin, polyvinylpyrrolidone, etc.), lubricant (eg, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc, etc.), disintegrant (eg, Carboxymethylcellulose calcium, talc, etc.), diluents (for example, water for injection, physiological saline, etc.), additives (stabilizers, preservatives, colorants, fragrances, solubilizers, emulsifiers, buffers, etc.) as necessary Powders, fine granules, etc. Granules, an excipient (for example, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate
  • the dose varies depending on the type of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the route of administration, symptoms, age of the patient, etc., and for example, when administered orally to an adult patient with abnormal urination, 1 About 0.005 to 50 mg, preferably about 0.05 to 10 mg, more preferably about 0.2 to 4 mg as a compound of the present invention per kg body weight per day can be divided into 1 to 3 doses.
  • the dosage is the type and content of compound (I) or a salt thereof, the dosage form, the duration of drug release, the animal to be administered (eg, human, rat, Mammals such as mice, cats, dogs, rabbits, cows, pigs, etc.), which vary depending on the purpose of administration.
  • the animal to be administered eg, human, rat, Mammals such as mice, cats, dogs, rabbits, cows, pigs, etc.
  • the salt may be released from the administration preparation.
  • the compound of the present invention can be appropriately used in combination with or in combination with other pharmaceutically active ingredients.
  • the dosage can be reduced compared with the case where the compound of the present invention or other pharmaceutically active ingredient is administered alone. More specifically, when the compound of the present invention is used in combination with an anticholinergic agent or an NK-2 receptor antagonist, the dose of the anticholinergic agent or NK-2 receptor antagonist is higher than when administered alone.
  • a drug to be used in combination with the compound of the present invention can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.); (3) The treatment period can be set longer by selecting other pharmaceutically active ingredients that have different mechanisms of action from the compounds of the present invention; (4) The therapeutic effect can be sustained by selecting other pharmaceutically active ingredients having a different mechanism of action from the compound of the present invention; (5) By using the compound of the present invention in combination with other pharmaceutically active ingredients, a synergistic effect is obtained. Such excellent effects can be obtained.
  • drugs that can be blended or used in combination with the compound of the present invention (hereinafter abbreviated as concomitant drugs) include the following.
  • Diabetes therapeutic agent Insulin preparations [eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations genetically engineered using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; insulin fragments Or derivatives (eg, INS-1 etc.)], insulin sensitivity enhancers (eg, pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone or its maleate, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570, KRP) -297, FK-614, CS-011, etc.), ⁇ -glucosidase inhibitors (eg, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate, etc.), biguanides (eg, phenformin, metformin, buformin, etc.), sulfonylurea agents (eg, Tolbutami , Glibenclamide, gliclazide, chlor
  • Dipeptidyl peptidase IV inhibitors eg, sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin, etc.
  • ⁇ 3 agonists eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9477, AZ40140, YM178, etc.
  • Amylin agonist eg, pramlintide, etc.
  • phosphotyrosine phosphatase inhibitor eg, vanadic acid, etc.
  • gluconeogenesis inhibitor eg, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phos Fatase inhibitors, glucagon antagonists, etc.
  • SGLT sodium-glucose cotransporter
  • Aldose reductase inhibitors eg, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, fidarestat (SNK-860), minalrestat (ARI-509), CT-112 etc.
  • nerve Nutritional factors eg, NGF, NT-3, etc.
  • AGE inhibitors eg, ALT-945, pimagedin, pyratoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT-766), EXO-226, etc.
  • active oxygen elimination Drugs eg, thioctic acid
  • cerebral vasodilators eg, thioprid
  • Statin compounds that are cholesterol synthesis inhibitors (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin or salts thereof (eg, sodium salt, etc.), squalene synthase inhibition Or a fibrate compound having a triglyceride lowering effect (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.).
  • cholesterol synthesis inhibitors eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin or salts thereof (eg, sodium salt, etc.
  • squalene synthase inhibition Or a fibrate compound having a triglyceride lowering effect (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.).
  • Antihypertensive agent Angiotensin converting enzyme inhibitor (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonist (eg, losartan, candesartan cilexetil, etc.), calcium antagonist (eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine) Etc.), clonidine and the like.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitor eg, captopril, enalapril, delapril, etc.
  • angiotensin II antagonist eg, losartan, candesartan cilexetil, etc.
  • calcium antagonist eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine
  • Anti-obesity agents Central anti-obesity agents (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampepramon, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzorex, etc.), pancreatic lipase inhibitor (Eg, orlistat, etc.), ⁇ 3 agonist (eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9679, AZ40140, etc.), peptidic appetite suppressant (eg, leptin, CNTF (hair-like) Somatic neurotrophic factor)), cholecystokinin agonists (eg, Lynchtripto, FPL-15849, etc.) and the like.
  • ⁇ 3 agonist eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9679, AZ40140, etc.
  • Diuretic xanthine derivatives eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine, etc.
  • thiazide preparations eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benzylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide, methiclo Thiazide, etc.
  • anti-aldosterone preparations eg, spironolactone, triamterene, etc.
  • carbonic anhydrase inhibitors eg, acetazolamide, etc.
  • chlorobenzenesulfonamide preparations eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.
  • azosemide isosorbide, etacrine Acid, piretanide, bumetanide, furosemide,
  • Chemotherapeutic agents Alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin, etc.), plants Derived anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol, etc.), cisplatin, carboplatin, etopoxide, etc., among others, 5-fluorouracil derivatives such as frulturon or neofluturon.
  • Alkylating agents eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.
  • antimetabolites eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.
  • anticancer antibiotics eg, mitomycin, adriamycin, etc.
  • plants Derived anticancer agents eg, vincristine, vindes
  • Immunotherapeutic agents Microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.), polysaccharides with immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), cytokines obtained by genetic engineering techniques (eg, , Interferon, interleukin (IL), etc.), colony stimulating factors (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.), among them IL-1, IL-2, IL-12, etc.
  • IL-1 eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.
  • polysaccharides with immunopotentiating activity eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.
  • cytokines obtained by genetic engineering techniques (eg, , Interferon, interleukin (IL), etc.)
  • colony stimulating factors eg, granul
  • Anti-inflammatory agents Steroid agents (eg, dexamethasone, etc.), sodium hyaluronate, cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin, ketoprofen, loxoprofen, meloxicam, ampiroxicam, celecoxib, rofecoxib, etc.) and the like.
  • cyclooxygenase inhibitors eg, indomethacin, ketoprofen, loxoprofen, meloxicam, ampiroxicam, celecoxib, rofecoxib, etc.
  • Glycation inhibitors eg, ALT-711, etc.
  • nerve regeneration promoters eg, Y-128, VX853, prostide, etc.
  • central nervous system drugs eg, desipramine, amitriptyline, imipramine, floxetine, paroxetine
  • Antidepressants such as doxepin
  • antiepileptic drugs eg, lamotrigine, carbamazepine
  • antiarrhythmic drugs eg, mexiletine
  • acetylcholine receptor ligands eg, ABT-594
  • endothelin receptor antagonists eg, ABT) -627
  • monoamine uptake inhibitors eg, tramadol
  • indoleamine uptake inhibitors eg, floxetine, paroxetine
  • narcotic analgesics eg, morphine
  • opioid receptor full agonists eg, pentazocine
  • anticholinergic agent examples include atropine, scopolamine, homatropin, tropicamide, cyclopentrate, butylscopolamine bromide, propantheline bromide, methylbenactidium bromide, mepenzolate bromide, flavoxate, pirenzepine, ipratropium bromide, trihepium Xyphenidyl, oxybutynin, propiverine, darifenacin, tolterodine, temiverine, trospium chloride or its salts (eg, atropine sulfate, scopolamine hydrobromide, homatropine hydrobromide, cyclopentrate hydrochloride, flavoxate hydrochloride, pirenzepine hydrochloride, trihepine hydrochloride)
  • xyphenidyl, oxybutynin chloride, tolterodine tartrate, etc. examples include atropine, scopolamine,
  • NK-2 receptor antagonist examples include GR159897, GR1499861, SR48968 (saredutant), SR144190, YM35375, YM38336, ZD7944, L-743986, MDL105212A, ZD6021, MDL105172A, SCH205528, SCH62373, R-11321, Perhydroisoindole derivatives such as RPR-106145, quinoline derivatives such as SB-414240, pyrrolopyrimidine derivatives such as ZM-253270, MEN11420 (nepadutant), SCH217048, L-659877, PD-147714 (CAM-2291), MEN10376, Pseudopeptide derivatives such as S16474, etc., GR100679, DNK333, GR94 00, UK-224671, MEN10376, MEN10627, or the like salts thereof.
  • Perhydroisoindole derivatives such as RPR-106145,
  • the pharmaceutical composition in which the compound of the present invention and the concomitant drug are combined or used in combination includes (1) a single pharmaceutical preparation containing the compound of the present invention and the concomitant drug, and (2) the present invention. Any of these compounds and the concomitant drug formulated separately are included. Hereinafter, these are collectively referred to as the combination agent of the present invention.
  • the concomitant drug of the present invention is the same as the pharmaceutical preparation containing the compound of the present invention described above, in which the compound of the present invention and the active ingredient of the concomitant drug are separately or simultaneously mixed with each other as it is or with a pharmaceutically acceptable carrier. It can be formulated by this method.
  • the daily dose of the concomitant drug of the present invention varies depending on the degree of symptoms, age, sex, body weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc.
  • the dose of the compound of the present invention is not particularly limited as long as it does not cause a problem of side effects. Usually, it is about 0.005 to 100 mg, preferably about 0.05 to 50 mg per kg body weight of a mammal by oral administration. Yes, more preferably about 0.2 to 30 mg, which is usually administered in 1 to 3 divided doses per day.
  • the compound or concomitant drug of the present invention can be set in any amount as long as side effects do not become a problem.
  • the daily dose as the compound of the present invention or a concomitant drug is the degree of symptoms, age of the subject, sex, body weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, properties of pharmaceutical preparation, preparation, type, type of active ingredient
  • the amount of active ingredient is usually about 0.001 to 2000 mg per kg body weight of a mammal, preferably about 0.01 to 500 mg, more preferably about 0.1 to
  • the dose is about 100 mg, which is usually administered in 1 to 4 divided doses per day.
  • the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered at the same time, but after the concomitant drug is administered first, the compound of the present invention may be administered.
  • the compound of the present invention may be administered first, followed by administration of the concomitant drug.
  • the time difference varies depending on the active ingredient, dosage form, and administration method to be administered.
  • the concomitant drug first within 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug, preferably Examples include a method of administering the compound of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day after administration of the compound of the present invention, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour. A method is mentioned.
  • a concomitant drug formed into an oral administration preparation is orally administered, and about 0.1 compound of the present invention formed into an oral administration preparation after about 15 minutes.
  • the content of the compound of the present invention relative to the whole preparation varies depending on the form of the preparation, but is usually 0.01 to 100% by weight, preferably 0.1 to 50% by weight based on the whole preparation. %, More preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the precipitate was suspended in ethanol (1000 mL), sodium borohydride (37.8 g) was added while cooling at ⁇ 40 ° C., and then stirred at room temperature for 2 hours. After pouring the reaction mixture into water, ethanol was distilled off under reduced pressure. The product was extracted with ethyl acetate-THF, the organic layer was dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was distilled under reduced pressure to give ethyl 1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-carboxylate (85.8 g, 51%) as a pale yellow oil.
  • Step 1 After adding copper (I) iodide (12.6 g) to the reaction mixture, the compound obtained in Step 1 (56.2 g) was slowly added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and further at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water (40 mL), diethyl ether (500 mL) was added, and the precipitate was removed by decantation. The reaction mixture solution was washed with aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Reference example 2 (3R, 4R) -4-amino-3- (3,4-dichlorophenyl) piperidine-1-carboxylate tert-butyl p-toluenesulfonate (step 1)
  • a solution of the compound (93.6 g) obtained in Step 3 of Reference Example 1 in DMF (750 mL) was heated and stirred at 60 ° C., and (R)-( ⁇ )-1-phenylethylamine (15.1 g) in DMF ( 250 mL) solution and water (100 mL) were added dropwise.
  • Reference Example 5 (3R, 4R) -4-amino-3- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carboxylate tert-butyl p-toluenesulfonate (step 1)
  • a solution of the compound (30.9 g) obtained in Step 1 of Reference Example 4 in acetone (143 mL) was heated to 50 ° C., and (R)-( ⁇ )-1-phenylethylamine (5.79 g) in acetone (95 .6 mL) solution and water (23.9 mL) were added dropwise.
  • the reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour and then allowed to stand at room temperature for 24 hours.
  • Step 2 The compound obtained in Step 1 (9.1 g), DPPA (10.0 g), and triethylamine (5.0 mL) were reacted in the same manner as described in Step 4 of Reference Example 1, and silica gel column chromatography. Purification by chromatography (NH Chromatorex) (solvent gradient; 30% ethyl acetate / hexane) gave the title compound (4.78 g, 57%) as a white powder. MS (ESI +): 289 (M- t Bu + 2H)
  • ACE-Cl (13.9 g) was added to a solution of the compound obtained in step 2 (33.4 g) in acetonitrile (250 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 2 hours. After cooling the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure. Methanol (250 mL) was added to the residue and stirred at 80 ° C. for 2 hours.
  • Step 6 DPPA (16.5 g) and triethylamine (8.36 mL) were added to a toluene (120 mL) solution of the compound obtained in step 5 (14.4 g) at room temperature, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours. The reaction solution was cooled, 8N aqueous sodium hydroxide solution (50 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hr. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 To a DMF (55 mL) solution of the compound obtained in Step 1 (12.1 g), sodium hydride (1.82 g) was added at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 5 min, methyl iodide (11.4 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. The reaction mixture was poured into water and extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 The compound obtained in Step 1 (1.76 g) was dissolved in DMSO (30 mL), sodium hydride (0.59 g) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 5 minutes. 2-Bromo-1-chloroethane (0.77 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. The reaction mixture was poured into water and extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution, dried and concentrated under reduced pressure.
  • This suspension was added to a mixture of (4R) -4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one (100 g), triethylamine (259 g), lithium chloride (108 g) and THF (850 mL) at 5 ° C. for 30 minutes. The mixture was added dropwise and stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was poured into water (850 mL), extracted with ethyl acetate (500 mL), washed with saturated aqueous ammonium chloride (500 mL) and saturated brine (500 mL), dried and concentrated under reduced pressure.
  • Trifluoroacetic acid (1. 07 mL) in toluene (11.7 mL) was added dropwise and stirred at room temperature for 14 hours.
  • the reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution / water, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried, and concentrated under reduced pressure.
  • Triethylamine (20.4 g) and Boc 2 O (46.2 g) were added to the filtrate, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, and then the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous ammonium chloride / water (1: 1) and saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Step 4 To a solution of the compound obtained in Step 3 (96 g) in water / THF (75/222 mL), 4N aqueous sodium hydroxide solution (185 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with methyl tert-butyl ether, and extracted with water. The aqueous layer was acidified with citric acid (62 g), and then stirred at 0 ° C. for 30 minutes.
  • the absolute configuration is (3R, 4S) -3- ⁇ [(4R) -4-benzyl-2-oxo-1,3-oxazolidine-3-yl] carbonyl ⁇ -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine-1- It was determined by single crystal X-ray crystal structure analysis of tert-butyl carboxylate.
  • the reaction mixture was diluted with aqueous sodium thiosulfate solution and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with water, and the product was extracted with 0.5N aqueous sodium hydroxide solution.
  • the extract was washed with ethyl acetate, acidified with 10% aqueous citric acid solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract is washed with water and saturated brine, dried, and concentrated under reduced pressure to give (3R, 4S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid.
  • the acid (0.185 g, 88%) was obtained as a white powder.
  • Step 2 To a solution of the compound obtained in Step 1 (40.0 g) and N-benzyl-1-methoxy-N-((trimethylsilyl) methyl) methanamine (30.5 g) in toluene (230 mL) was added trifluoroacetic acid (0 1.80 mL) in toluene (20 mL) was added and stirred at room temperature for 12 hours. After pouring a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution into the reaction mixture, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 6 DPPA (3.58 g) and triethylamine (1.81 mL) were added to a toluene (15 mL) solution of the compound obtained in Step 5 (3.26 g) at room temperature, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hour.
  • the reaction solution was cooled, 8N aqueous sodium hydroxide solution (15 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (0.76 g, 26%) as a colorless oil.
  • Step 5 To a solution of the compound obtained in Step 4 (8.26 g) in dichloromethane (100 mL) was added N- (methoxymethyl) -N- (trimethylsilylmethyl) benzylamine (9.6 g) and trifluoroacetic acid (0.58 g) at room temperature. ) was added and stirred for 18 hours. The mixture was diluted with water (200 mL), extracted with dichloromethane (2 ⁇ 200 mL), dried and concentrated under reduced pressure.
  • Step 6 (4R) -4-Benzyl-3- ⁇ [(3S, 4S) -1-benzyl-4- (5-fluoropyridin-2-yl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl ⁇ -1 obtained in Step 5 , 3-Oxazolidin-2-one (5.4 g), palladium-carbon (1.26 g) and methanol (118 mL) were stirred at room temperature for 18 hours under 1 atmosphere of hydrogen. The mixture was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give methyl (3S, 4S) -4- (5-fluoropyridin-2-yl) pyrrolidine-3-carboxylate (4.61 g, 98% ) Was obtained as a yellow oil. MS (ESI +): 225 (M + H)
  • Step 7 Boc 2 O (6.0 mL) and triethylamine (3.6 mL) were added to a solution of the compound obtained in step 6 (2.65 g) in dichloromethane (118 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was diluted with water (100 mL), extracted with dichloromethane (100 mL), dried and concentrated under reduced pressure.
  • Step 8 A solution of the compound obtained in step 7 (2.8 g) in methanol was added a solution of sodium hydroxide (0.7 g) in water (30 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with water, and washed with ethyl acetate. The aqueous layer is acidified with acetic acid (pH 5), extracted with dichloromethane, dried, and concentrated under reduced pressure to give (3S, 4S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (5-fluoropyridine-2- Yl) pyrrolidine-3-carboxylic acid (2.3 g, 85%) was obtained as a white oil. MS (ESI +): 311 (M + H)
  • Step 9 DPPA (2.44 g) and triethylamine (1.23 mL) were added to a toluene (24.0 mL) solution of the compound (2.29 g) obtained in Step 8, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 1 hour. The mixture was cooled to ⁇ 10 ° C., 8N aqueous sodium hydroxide solution (9.23 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at ⁇ 10 ° C. to 0 ° C. for 1.5 hours. The mixture was diluted with toluene and extracted with water and 1N aqueous sodium hydroxide. The combined aqueous layer was extracted with ethyl acetate (4 times), dried and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 A solution of the compound obtained in Step 1 (0.38 g), imidazole (0.12 g) and tert-butyldimethylchlorosilane (0.26 g) in DMAc (5 mL) was stirred at room temperature for 14 hours, poured into water, Extracted with. The extract was washed with saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Step 4 A mixed solution of the compound obtained in Step 3 (0.50 g) in acetic acid (6 mL), water (2 mL) and THF (2 mL) was stirred at 50 ° C. for 14 hours, poured into water, and extracted with diethyl ether. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 A mixture of the compound obtained in Step 1 (8.09 g), Raney nickel washed with ethanol (50% water content, 5.18 g) and ammonia (0.5% ethanol solution, 200 mL) at room temperature under a hydrogen atmosphere of 1 atm. For 3 hours. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give ethyl 4- (aminomethyl) tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate (6.79 g, 82%) as a yellow oil.
  • Step 2 A mixture of the compound obtained in Step 1 (1.3 g), benzyl trans-4-aminocyclohexanecarboxylate monohydrochloride (1.1 g), potassium carbonate (0.88 g) and DMF (30 mL) at 60 ° C. Stir for hours. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • step 1 Triethylamine (0.77 mL) and acetic acid (2.0 mL) are added to a mixture of triethyl orthoformate (25 mL) and benzyl-4-aminocyclohexanecarboxylate monohydrochloride (1.4 g), and the mixture is stirred at 90 ° C. for 30 minutes. did.
  • Sodium azide (1.6 g) was added to the mixture, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 12 hours. The mixture was cooled, diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 A mixture of the compound obtained in Step 1 (1.7 g), triphenylphosphine (1.6 g) and carbon tetrachloride (25 mL) was heated to reflux for 12 hours. Triphenylphosphine (1.6 g) was added to the mixture, and the mixture was heated to reflux for 24 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with DMF (30 mL), sodium azide (0.49 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hr. The mixture was diluted with water and extracted with toluene / ethyl acetate. The extract was washed with water, 0.5N hydrochloric acid, water and saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 To a THF / methanol / water (6.0 / 18 / 9.5 mL) solution of the compound obtained in Step 1 (5.2 g) was added 4N aqueous lithium hydroxide solution (9.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. did. The mixture was acidified with 1N hydrochloric acid, concentrated under reduced pressure, diluted with water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried and filtered through silica gel (eluted with ethyl acetate).
  • Example 1 (3R * , 4R * )-4-( ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl ⁇ amino) -3- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carboxylate tert-butyl Reference Example 4
  • the compound (0.93 g) obtained in 1 above was dissolved in THF, and 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl isocyanate (0.38 mL) and triethylamine (0.36 mL) were added dropwise at room temperature.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 days, poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate.
  • Example 2 (3R * , 4R * )-4-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -3- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid tert-Butyl
  • DMF dimethyl methyl
  • sodium hydride (0.21 g) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 15 min.
  • Methyl iodide (0.55 mL) was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • Example 3 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R * , 4R * )-3- (4-fluorophenyl) piperidin-4-yl] -1,3-dimethylurea monohydrochloride Salt 2N hydrogen chloride / 2-propanol (15 mL) was added to the compound obtained in Example 2 (0.83 g), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.71 g, 97%) as a white powder. MS (ESI +): 478 (M-HCl + H)
  • Example 4 1-[(3R * , 4R * )-1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -3- (4-fluorophenyl) piperidin-4-yl] -3- [3,5-bis (Trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea of the compound obtained in Example 3 (0.15 g), 1-acetylpiperidine-4-carboxylic acid (0.06 g), triethylamine (0.05 mL) WSC ⁇ HCl (0.069 g) and HOBt (0.046 g) were added to an acetonitrile (15 mL) solution, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Example 5 (3R * , 4S * )-4-( ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ amino) -3- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carboxylate tert-butyl DPPA (0.36 g) was added to a toluene (5 mL) solution of the compound (0.32 g) obtained in Step 3 of Reference Example 8 and triethylamine (0.18 mL), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour.
  • Example 6 (3R * , 4S * )-4-( ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl ⁇ amino) -3- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carboxylate tert-butyl Reference Example 8 The title compound was obtained by reacting and purifying in the same manner as described in Example 1 using the compound obtained in 1. MS (ESI +): 494 (M- t Bu + 2H)
  • Example 7 (3R * , 4S * )-4-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -3- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid tert-Butyl
  • the title compound was obtained by reaction and purification using the compound obtained in Example 6 in the same manner as in the method described in Example 2.
  • Example 8 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R * , 4S * )-3- (4-fluorophenyl) piperidin-4-yl] -1,3-dimethylurea monohydrochloride Salt
  • Example 9 1-[(3R * , 4S * )-1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -3- (4-fluorophenyl) piperidin-4-yl] -3- [3,5-bis (Trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea
  • Example 10 1-[(3R * , 4R * )-1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidin-4-yl] -3- [3,5- Bis (trifluoromethyl) phenyl] -1-methylurea
  • Example 11 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3- ⁇ (3R * , 4R * )-3- (3,4-dichlorophenyl) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) Carbonyl] piperidin-4-yl ⁇ -1-ethyl-3-methylurea
  • the compound obtained in Example 10 (0.19 g) was dissolved in DMF, and sodium hydride (0.016 g) was added at 0 ° C. Thereafter, the mixture was stirred for 15 minutes. Ethyl iodide was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • Example 12 (3R * , 4R * )-4-( ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl ⁇ amino) -3- (4-methylphenyl) piperidine-1-carboxylate tert-butyl Reference Example 9
  • the title compound was obtained by reacting and purifying in the same manner as described in Example 1 using the compound obtained in 1.
  • Example 13 (3R * , 4R * )-4-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -3- (4-methylphenyl) piperidine-1-carboxylic acid tert-Butyl
  • Example 14 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethyl-3-[(3R * , 4R * )-3- (4-methylphenyl) piperidin-4-yl] urea monohydrochloride Salt
  • Example 15 1-[(3R * , 4R * )-1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -3- (4-methylphenyl) piperidin-4-yl] -3- [3,5-bis (Trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea Using the compound obtained in Example 14, the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in the method described in Example 4. MS (ESI +): 627 (M + H)
  • Example 16 (3R * , 4R * )-4-( ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl ⁇ amino) -3- (4-chlorophenyl) piperidine-1-carboxylate tert-butyl
  • Example 17 (3R * , 4R * )-4-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -3- (4-chlorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid tert -Butyl
  • the title compound was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Example 16 in the same manner as in the method described in Example 2.
  • Example 18 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R * , 4R * )-3- (4-chlorophenyl) piperidin-4-yl] -1,3-dimethylurea monohydrochloride
  • the title compound was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Example 17 in the same manner as in the method described in Example 3.
  • Example 19 1-[(3R * , 4R * )-1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -3- (4-chlorophenyl) piperidin-4-yl] -3- [3,5-bis ( (Trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea
  • Example 20 (3R * , 4R * )-4-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] cyclopropyl ⁇ carbamoyl) amino] -3- (3,5-dichlorophenyl) piperidine-1-carvone Tert-butyl acid DPPA (0.83 g) was added to a solution of the compound (0.6 g) obtained in Reference Example 16 and triethylamine (0.42 mL) in toluene (5 mL), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour. After cooling the reaction solution, the compound (0.69 g) obtained in Reference Example 7 was added and stirred at room temperature for 14 hours.
  • Example 21 (3R * , 4R * )-4- ⁇ [ ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] cyclopropyl ⁇ (methyl) carbamoyl] (methyl) amino ⁇ -3- (3,5-dichlorophenyl ) Piperidine-1-carboxylate tert-butyl Using the compound obtained in Example 20, the title compound was obtained by reacting and purifying in the same manner as described in Example 2. MS (ESI +): 612 (M- t Bu + 2H)
  • Example 22 1- ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] cyclopropyl ⁇ -3-[(3R * , 4R * )-3- (3,5-dichlorophenyl) piperidin-4-yl] -1 , 3-Dimethylurea monohydrochloride
  • the title compound was obtained by reaction and purification using the compound obtained in Example 21 in the same manner as in the method described in Example 3.
  • Example 23 1-[(3R * , 4R * )-1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -3- (3,5-dichlorophenyl) piperidin-4-yl] -3- ⁇ 1- [3 , 5-Bis (trifluoromethyl) phenyl] cyclopropyl ⁇ -1,3-dimethylurea
  • the title compound was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Example 22 in the same manner as described in Example 4. A compound was obtained.
  • Example 24 1-[(3R, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidin-4-yl] -3- [3,5-bis ( (Trifluoromethyl) phenyl] -1-methylurea
  • Example 25 1-[(3R, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidin-4-yl] -3- [3,5-bis ( (Trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea Using the compound obtained in Example 24, the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in Example 2. MS (ESI +): 681 (M + H)
  • Example 26 1-[(3R, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidin-4-yl] -3- [3,5-bis ( (Trifluoromethyl) phenyl] -3-ethyl-1-methylurea Using the compound obtained in Example 24, the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 11. MS (ESI +): 695 (M + H)
  • Example 27 (3R, 4R) -4-( ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] (methyl) carbamoyl ⁇ amino) -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidine-1-carboxylate tert-butyl Reference To a solution of the compound (1.12 g) obtained in Step 1 of Example 2 and DPPA (1.24 g) in toluene (12 mL) was added dropwise triethylamine (0.627 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1.5 hours. did.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] methylamine monohydrochloride (1.32 g) and triethylamine (0.627 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. did.
  • the reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, 1N hydrochloric acid, water and saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Example 28 (3R, 4R) -4-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid tert -Butyl
  • DMF 4.0 mL
  • sodium tert-butoxide 0.14 g
  • methyl iodide 0.13 mL
  • Example 29 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -3-[(3R, 4R) -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidin-4-yl] -1,3-dimethylurea monohydrochloride
  • Example 30 1-[(3R, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidin-4-yl] -3- [3,5-bis ( (Trifluoromethyl) benzyl] -1,3-dimethylurea
  • Example 31 (3R, 4R) -4-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] cyclopropyl ⁇ carbamoyl) amino] -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid tert -Butyl
  • the title compound was obtained by reacting and purifying in the same manner as described in Example 20 using the compound obtained in Reference Example 2 and Reference Example 16.
  • Example 32 (3R, 4R) -4- ⁇ [ ⁇ 1- [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl] cyclopropyl ⁇ (methyl) carbamoyl] (methyl) amino ⁇ -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidine Tert-Butyl-1-carboxylate
  • Example 33 1- ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] cyclopropyl ⁇ -3-[(3R, 4R) -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidin-4-yl] -1,3 -Dimethylurea monohydrochloride
  • the title compound was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Example 32 in the same manner as in the method described in Example 3.
  • Example 34 1-[(3R, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidin-4-yl] -3- ⁇ 1- [3,5 -Bis (trifluoromethyl) phenyl] cyclopropyl ⁇ -1,3-dimethylurea
  • the title compound was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Example 33 in the same manner as described in Example 4.
  • Step 2 To a solution of the compound obtained in Step 1 (0.91 g) in THF (40 mL) was added sodium hydride (0.096 g) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 3 The compound obtained in Step 2 (0.63 g) was dissolved in DMF, and sodium hydride (0.073 g) was added at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 20 min, and 3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl bromide (0.33 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, poured into water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Example 36 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -3-[(3R, 4R) -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidin-4-yl] imidazolidin-2-one monohydrochloride
  • Example 37 1-[(3R, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidin-4-yl] -3- [3,5-bis ( (Trifluoromethyl) benzyl] imidazolidin-2-one Using the compound obtained in Example 36, the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 4. MS (ESI +): 693 (M + H)
  • Example 38 (3R, 4R) -4-( ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ amino) -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidine-1-carboxylate tert-butyl Reference Triethylamine (0.36 mL) was added to a toluene (10 mL) solution of the compound (0.75 g) obtained in Step 1 of Example 2 and DPPA (0.72 g), and the mixture was stirred at 90 ° C. for 1 hour.
  • the reaction mixture was cooled, triethylamine (0.42 mL) and the compound obtained in Reference Example 15 (0.73 g) were added, and the mixture was stirred at 75 ° C. for 14 hr.
  • the reaction mixture was cooled, diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in DMF (15 mL) and sodium hydride (0.16 g) was added at 0 ° C.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, poured into water, and extracted with ethyl acetate.
  • Example 39 1- [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R, 4R) -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidin-4-yl] -1-methylurea monohydrochloride Examples The title compound was obtained by reaction and purification using the compound obtained in 38 in the same manner as in the method described in Example 3. MS (ESI +): 514 (M-HCl + H)
  • Example 40 3-[(3R, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidin-4-yl] -1- [3,5-bis ( (Trifluoromethyl) phenyl] -1-methylurea
  • Example 41 1-[(3R, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidin-4-yl] -3- [3,5-bis ( (Trifluoromethyl) phenyl] -1-ethyl-3-methylurea
  • the title compound was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Example 40 and ethyl iodide in the same manner as described in Example 2. Obtained. MS (ESI +): 695 (M + H)
  • Example 42 (3R, 4R) -3- (3,4-Dichlorophenyl) -4- (2-oxo-3-phenylimidazolidin-1-yl) piperidine-1-carboxylate tert-butyl (Step 1)
  • the compound (0.77 g) obtained in Reference Example 2 the compound (0.35 g) obtained in Reference Example 17 and triethylamine (0.21 mL) in ethyl acetate (10 mL)
  • sodium triacetoxyborohydride (0 .94 g) was added and stirred at room temperature for 14 hours.
  • the reaction mixture was poured into an aqueous sodium bicarbonate solution and extracted twice with ethyl acetate.
  • Example 43 1-[(3R, 4R) -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidin-4-yl] -3-phenylimidazolidin-2-one monohydrochloride
  • Example 43 1-[(3R, 4R) -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidin-4-yl] -3-phenylimidazolidin-2-one monohydrochloride
  • Example 44 1-[(3R, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidin-4-yl] -3-phenylimidazolidin-2-one
  • Example 45 (3R, 4R) -4-( ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl ⁇ amino) -3-phenylpiperidine-1-carboxylate tert-butyl Using the compound obtained in Reference Example 3 The title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in the method described in Example 1. MS (ESI +): 476 (M- t Bu + 2H)
  • Example 46 (3R, 4R) -4-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -3-phenylpiperidine-1-carboxylate tert-butyl
  • the title compound was obtained by the reaction and purification using the obtained compound in the same manner as in the method described in Example 2.
  • Example 47 1- [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethyl-3-[(3R, 4R) -3-phenylpiperidin-4-yl] urea monohydrochloride obtained in Example 46
  • the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 3 using the above compound.
  • Example 48 1- ⁇ (3R, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -3-phenylpiperidin-4-yl ⁇ -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-Dimethylurea Using the compound obtained in Example 47, the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in the method described in Example 4. MS (ESI +): 613 (M + H)
  • Example 49 (3R, 4R) -4-( ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl ⁇ amino) -3- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carboxylate tert-butyl Obtained in Reference Example 5
  • the title compound was obtained by reacting and purifying the obtained compound in the same manner as in the method described in Example 1.
  • Example 50 (3R, 4R) -4-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -3- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid tert- Butyl
  • the title compound was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Example 49 in the same manner as in the method described in Example 2.
  • Example 51 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R, 4R) -3- (4-fluorophenyl) piperidin-4-yl] -1,3-dimethylurea monohydrochloride
  • Example 52 1-[(3R, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -3- (4-fluorophenyl) piperidin-4-yl] -3- [3,5-bis (tri Fluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea
  • Example 53 (3R, 4R) -4-( ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl ⁇ amino) -3- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine-1-carboxylate tert-butyl Reference The title compound was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Example 18 in the same manner as in the method described in Example 1. MS (ESI +): 508 (M- t Bu + 2H)
  • Example 54 (3R, 4R) -4-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -3- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine-1- Tert-butyl carboxylate Using the compound obtained in Example 53, the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in the method described in Example 2. MS (ESI +): 536 (M- t Bu + 2H)
  • Example 55 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R, 4R) -3- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidin-4-yl] -1,3-dimethylurea Monohydrochloride
  • the title compound was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Example 54 in the same manner as in the method described in Example 3.
  • Example 56 1-[(3R, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -3- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidin-4-yl] -3- [3,5 -Bis (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea Using the compound obtained in Example 55, the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in the method described in Example 4. MS (ESI +): 645 (M + H)
  • Example 57 (3R, 4R) -4-( ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl ⁇ amino) -3- (4-chloro-3-methylphenyl) piperidine-1-carboxylate tert-butyl Reference The title compound was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Example 6 in the same manner as in the method described in Example 1. MS (ESI +): 524 (M- t Bu + 2H)
  • Example 58 (3R, 4R) -4-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -3- (4-chloro-3-methylphenyl) piperidine-1- Tert-Butyl carboxylate Using the compound obtained in Example 57, the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in the method described in Example 2. MS (ESI +): 552 (M- t Bu + 2H)
  • Example 59 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R, 4R) -3- (4-chloro-3-methylphenyl) piperidin-4-yl] -1,3-dimethylurea Monohydrochloride
  • the title compound was obtained by reaction and purification using the compound obtained in Example 58 in the same manner as in the method described in Example 3.
  • Example 60 1-[(3R, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -3- (4-chloro-3-methylphenyl) piperidin-4-yl] -3- [3,5 -Bis (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea
  • Example 61 1-[(3R, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidin-4-yl] -3- (4-chlorophenyl) -1 -Methylurea
  • the title compound was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Reference Example 12 and 4-chlorophenyl isocyanate in the same manner as in Example 10.
  • Example 62 1-[(3R, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidin-4-yl] -3- (4-chlorophenyl) -1 , 3-Dimethylurea
  • the title compound was obtained by reaction and purification using the compound obtained in Example 61 in the same manner as in the method described in Example 28.
  • Example 63 (3S * , 4R * )-3-( ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl ⁇ amino) -4- (3,4-dichlorophenyl) pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl Reference Example The title compound was obtained by reaction and purification using 13 compounds in the same manner as described in Example 1. MS (ESI +): 530 (M- t Bu + 2H)
  • Example 64 (3S * , 4R * )-3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (3,4-dichlorophenyl) pyrrolidine-1-carvone Tert-butyl acid
  • Example 65 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S * , 4R * )-4- (3,4-dichlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -1,3-dimethylurea Hydrochloride
  • Example 66 1-[(3S * , 4R * )-1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -4- (3,4-dichlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -3- [3,5- Bis (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea
  • Example 67 (3S * , 4R * )-3-( ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl ⁇ amino) -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl Reference Example 14 The title compound was obtained by reacting and purifying in the same manner as described in Example 1 using the compound obtained in 1. MS (ESI +): 480 (M- t Bu + 2H)
  • Example 68 (3S * , 4R * )-3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-Butyl
  • Example 69 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S * , 4R * )-4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -1,3-dimethylurea monohydrochloride Salt
  • Example 70 1-[(3S * , 4R * )-1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -3- [3,5-bis (Trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea
  • Example 71 1-[(3R, 4S) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -3- [3,5-bis (tri Fluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea (Example 71a) and (1-[(3S, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -4- (4-fluoro Phenyl) pyrrolidin-3-yl] -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea (Example 71b)
  • the compound (0.95 g) obtained in Example 70 was optically resolved by chiral column chromatography.
  • Example 72 1- (4-Chlorophenyl) -3-[(3S * , 4R * )-4- (3,4-dichlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] urea
  • the compound obtained in Reference Example 13 and p-chlorophenyl isocyanate were used.
  • the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 1 and Example 3.
  • Example 73 1-[(3S * , 4R * )-1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -4- (3,4-dichlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -3- (4-chlorophenyl) Urea
  • the title compound was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Example 72 in the same manner as in the method described in Example 4. MS (ESI +): 537 (M + H)
  • Example 74 1-[(3S * , 4R * )-1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -4- (3,4-dichlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -3- (4-chlorophenyl) -1,3-Dimethylurea Using the compound obtained in Example 73, the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in the method described in Example 2. MS (ESI +): 565 (M + H)
  • Example 75 1-[(3R, 4R) -1-acetyl-3- (4-fluorophenyl) piperidin-4-yl] -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea
  • Acetyl chloride (0.038 mL) was added to a solution of the compound obtained in Example 51 (0.18 g) and triethylamine (0.073 mL) in acetonitrile (7.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Example 76 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R, 4R) -3- (4-fluorophenyl) -1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] -1,3 -Dimethylurea
  • the title compound was obtained by reacting and purifying in the same manner as described in Example 75 using the compound obtained in Example 51 and methanesulfonyl chloride.
  • Example 77 (3R, 4R) -4-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -3- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carboxylate methyl
  • the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 75 using the compound obtained in Example 51 and methyl chlorocarbonate.
  • Example 78 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R, 4R) -3- (4-fluorophenyl) -1- (3-oxocyclopent-1-en-1-yl ) Piperidin-4-yl] -1,3-dimethylurea
  • the compound obtained in Example 51 (0.15 g) was dissolved in a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and ethyl acetate, and the separated organic layer was dried and then reduced in pressure. Concentrated.
  • Example 79 2-[(3R, 4R) -4-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -3- (4-fluorophenyl) piperidin-1-yl Acetamide monohydrochloride
  • DMF 6.0 mL
  • potassium carbonate 0.12 g
  • Example 80 (3R, 4R) -4-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -3- (4-fluorophenyl) -1,4'-bipiperidine- Tert-Butyl 1′-carboxylate
  • ethyl acetate 10 mL
  • acetic acid 2.0 mL
  • Example 81 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R, 4R) -3- (4-fluorophenyl) -1,4′-bipiperidin-4-yl] -1,3- Dimethylurea dihydrochloride
  • the title compound was obtained by reacting and purifying using the compound obtained in Example 80 in the same manner as described in Example 3.
  • Example 82 1-[(3R, 4R) -1′-acetyl-3- (4-fluorophenyl) -1,4′-bipiperidin-4-yl] -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea monohydrochloride
  • acetyl chloride 0.032 mL
  • Example 83 4- ⁇ [(3R, 4R) -4-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -3- (4-fluorophenyl) piperidine-1- [Il] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylate tert-butyl 4-methyl-piperidine-1-carboxylate tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate was used in the same manner as described in Example 80. Purification gave the title compound. MS (ESI +): 675 (M + H)
  • Example 84 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R, 4R) -3- (4-fluorophenyl) -1- (piperidin-4-ylmethyl) piperidin-4-yl]- 1,3-Dimethylurea dihydrochloride
  • the title compound was obtained by reaction and purification using the compound obtained in Example 83 in the same manner as in the method described in Example 3.
  • Example 85 1-[(3R, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) methyl] -3- (4-fluorophenyl) piperidin-4-yl] -3- [3,5-bis (tri Fluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea Using the compound obtained in Example 84, the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in the method described in Example 75. MS (ESI +): 617 (M + H)
  • Example 86 3- ⁇ [(3R, 4R) -4-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -3- (4-fluorophenyl) piperidine-1- Yl] carbonyl ⁇ azetidine-1-carboxylate tert-butyl
  • Example 87 1-[(3R, 4R) -1-[(1-acetylazetidin-3-yl) carbonyl] -3- (4-fluorophenyl) piperidin-4-yl] -3- [3,5-bis ( (Trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea Using the compound obtained in Example 86, the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 3 and Example 75. . MS (ESI +): 603 (M + H)
  • Example 88 4- ⁇ [(3R, 4R) -4-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -3- (4-fluorophenyl) piperidine-1- Yl] sulfonyl ⁇ piperidine-1-carboxylate benzyl Using the compound obtained in Example 51 and benzyl 4- (chlorosulfonyl) piperidine-1-carboxylate, reaction and purification in the same manner as described in Example 75 As a result, the title compound was obtained. MS (ESI +): 759 (M + H)
  • Example 89 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R, 4R) -3- (4-fluorophenyl) -1- (piperidin-4-ylsulfonyl) piperidin-4-yl] 1,3-dimethylurea monohydrochloride
  • methanol 4.0 mL
  • ethyl acetate 6.0 mL
  • 10% palladium-carbon 50% wet
  • 0.057 g was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere of 1 atm. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 90 1-[(3R, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) sulfonyl] -3- (4-fluorophenyl) piperidin-4-yl] -3- [3,5-bis (tri Fluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea Using the compound obtained in Example 89, the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in the method described in Example 75. MS (ESI +): 667 (M + H)
  • Example 91 N- ⁇ 2-[(3R, 4R) -4-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -3- (4-fluorophenyl) piperidine- 1-yl] -2-oxoethyl ⁇ acetamide
  • Example 92 1- [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R, 4R) -1-[(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-yl ) Acetyl] -3- (4-fluorophenyl) piperidin-4-yl] -1,3-dimethylurea
  • the compound obtained in Example 51 and (5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3 The title compound was obtained by reacting and purifying in the same manner as described in Example 4 using -oxazolidin-3-yl) acetic acid.
  • Example 93 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R, 4R) -1-[(2,6-dioxopiperidin-4-yl) carbonyl] -3- (4-fluoro Phenyl) piperidin-4-yl] -1,3-dimethylurea Using the compound obtained in Example 51 and 2,6-dioxopiperidine-4-carboxylic acid in the same manner as described in Example 4. The title compound was obtained by reaction and purification. MS (ESI +): 617 (M + H)
  • Example 94 2-[(3R, 4R) -4-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -3- (4-fluorophenyl) piperidin-1-yl ] -2-Oxoacetamide
  • the title compound was obtained by reaction and purification using the compound obtained in Example 51 and oxamic acid in the same manner as in the method described in Example 4.
  • Example 96 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R, 4R) -3- (4-fluorophenyl) -1- (hydroxyacetyl) piperidin-4-yl] -1,3 -Dimethylurea
  • the title compound was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Example 51 and glycolic acid in the same manner as described in Example 4.
  • Example 97 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R, 4R) -3- (4-fluorophenyl) -1- ⁇ [1- (phenylcarbonyl) piperidin-4-yl] Carbonyl ⁇ piperidin-4-yl] -1,3-dimethylurea Reaction and purification using the compound obtained in Example 51 and 1-benzoylpiperidine-4-carboxylic acid in the same manner as described in Example 4. This gave the title compound. MS (ESI +): 693 (M + H)
  • Example 98 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R, 4R) -3- (4-fluorophenyl) -1- ⁇ [1- (hydroxyacetyl) piperidin-4-yl] Carbonyl ⁇ piperidin-4-yl] -1,3-dimethylurea
  • the reaction and reaction were carried out in the same manner as described in Example 4. Purification gave the title compound.
  • Example 99 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3- ⁇ (3R, 4R) -3- (4-fluorophenyl) -1-[(methylsulfonyl) acetyl] piperidin-4-yl ⁇ - 1,3-Dimethylurea
  • the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 4.
  • Example 100 1-acetyl-N-[(3R, 4R) -4-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -3- (4-fluorophenyl) piperidine -1-yl] piperidine-4-carboxamide
  • acetic acid 3.3 mL
  • sodium nitrite 0.089 g
  • water 0.7 mL
  • the solution was added dropwise.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, further sodium nitrite (0.048 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in acetic acid (5.0 mL), zinc dust (0.45 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr.
  • zinc dust (0.45 g)
  • the reaction mixture was diluted with sodium bicarbonate, and insoluble materials were filtered off.
  • the filtrate was extracted with ethyl acetate, dried and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was treated with 2N hydrogen chloride / 2-propanol to give a white powder (0.57 g).
  • Example 101 1-acetyl-N-[(3R, 4R) -4-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -3- (4-fluorophenyl) piperidine -1-yl] -N-methylpiperidine-4-carboxamide Using the compound obtained in Example 100, the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in the method described in Example 2. MS (ESI +): 660 (M + H)
  • Example 102 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R, 4R) -3- (4-fluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) piperidine-4 -Yl] -1,3-dimethylurea monohydrochloride
  • DMF 6.0 mL
  • Triethylamine (0.17 mL) and acetic acid (1.0 mL) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour.
  • Example 103 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R, 4R) -3- (4-fluorophenyl) -1- (1-oxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) Piperidin-4-yl] -1,3-dimethylurea monohydrochloride
  • DMF 5.0 mL
  • m-chloroperbenzoic acid (0 0.048 g) was added and stirred at room temperature overnight.
  • the reaction mixture was diluted with saturated sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate.
  • Example 104 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R, 4R) -1- (1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) -3- (4- Fluorophenyl) piperidin-4-yl] -1,3-dimethylurea monohydrochloride
  • 0 Oxone-persulfate compound (0.18 g) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • Example 105 (3R, 4R) -4-( ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (cyclopropyl) carbamoyl ⁇ amino) -3- (3,4-dichlorophenyl) piperidine-1-carboxylate tert-butyl (Process 1) 3,5-bis (trifluoromethyl) bromobenzene (10 g), cyclopropylamine (2.4 g) and ( ⁇ ) -2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (1.
  • Example 106 (3R * , 4R * )-4-( ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl ⁇ amino) -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine-1-carboxylic acid tert- Butyl (3R * , 4R * )-4-amino-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl p-toluenesulfonate salt, the method described in Example 1 The title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as above. MS (ESI +): 544 (M- t Bu + 2H)
  • Example 107 (3R * , 4R * )-4-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine- Tert-butyl 1-carboxylate
  • Example 108 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethyl-3- ⁇ (3R * , 4R * )-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-4-yl ⁇ Urea monohydrochloride
  • the title compound was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Example 107 in the same manner as described in Example 3 using the compound obtained in Example 107.
  • Example 109 1- ⁇ (3R * , 4R * )-1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-4-yl ⁇ -3- [3 , 5-Bis (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea
  • the title compound was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Example 108 in the same manner as described in Example 4. It was. MS (ESI +): 681 (M + H)
  • Example 110 (3R, 4R) -4-[ ⁇ [4'-Chloro-4- (trifluoromethoxy) biphenyl-3-yl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -3- (4-fluorophenyl) piperidine- Tert-Butyl 1-carboxylate (Step 1)
  • a solution of 4′-chloro-4- (trifluoromethoxy) biphenyl-3-carboxylic acid (0.63 g), DPPA (0.52 mL) and triethylamine (0.34 mL) in toluene (8.0 mL) was added at 80 ° C. After stirring for an hour, it was cooled to room temperature.
  • Example 111 1- [4′-Chloro-4- (trifluoromethoxy) biphenyl-3-yl] -3-[(3R, 4R) -3- (4-fluorophenyl) piperidin-4-yl] -1,3- Dimethylurea monohydrochloride
  • the title compound was obtained by reacting and purifying using the compound obtained in Example 110 in the same manner as described in Example 3.
  • Example 112 1-[(3R, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -3- (4-fluorophenyl) piperidin-4-yl] -3- [4′-chloro-4- (Trifluoromethoxy) biphenyl-3-yl] -1,3-dimethylurea
  • the title compound was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Example 111 in the same manner as described in Example 4. It was.
  • Example 113 (3R, 4R) -4- ⁇ 3- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -2-oxoimidazolidin-1-yl ⁇ -3- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid tert-Butyl
  • the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in the method described in Example 42, using the compound obtained in Reference Example 5 and the compound obtained in Reference Example 29.
  • Example 114 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R, 4R) -3- (4-fluorophenyl) piperidin-4-yl] imidazolidin-2-one monohydrochloride Examples The title compound was obtained by reaction and purification using the compound obtained in 113 in the same manner as in the method described in Example 3. MS (ESI +): 475 (M-HCl + H)
  • Example 115 1-[(3R, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -3- (4-fluorophenyl) piperidin-4-yl] -3- [3,5-bis (tri Fluoromethyl) phenyl] imidazolidin-2-one Using the compound obtained in Example 114, the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in the method described in Example 4. MS (ESI +): 629 (M + H)
  • Example 116 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R, 4R) -1-[(4,4-difluorocyclohexyl) carbonyl] -3- (4-fluorophenyl) piperidine-4 -Yl] -1,3-dimethylurea
  • the title compound was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Example 51 and 4,4-difluorocyclohexanecarboxylic acid in the same manner as described in Example 4. Obtained.
  • Example 117 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R, 4R) -3- (4-fluorophenyl) -1-( ⁇ trans-4- [5- (trifluoromethyl) -1H-tetrazol-1-yl] cyclohexyl ⁇ carbonyl) piperidin-4-yl] -1,3-dimethylurea
  • the compound obtained in Example 51 and the compound obtained in Reference Example 40 were used.
  • the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described. MS (ESI +): 724 (M + H)
  • Example 118 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R, 4R) -3- (4-fluorophenyl) -1-( ⁇ 4- [5- (trifluoromethyl) -1H -Tetrazol-1-yl] phenyl ⁇ carbonyl) piperidin-4-yl] -1,3-dimethylurea
  • the compound obtained in Example 51 and the compound obtained in Reference Example 41 were used and described in Example 4.
  • the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in the method. MS (ESI +): 718 (M + H)
  • Example 120 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3- ⁇ (3R, 4R) -3- (4-fluorophenyl) -1-[(2R) -piperidin-2-ylcarbonyl] piperidine- 4-yl ⁇ -1,3-dimethylurea monohydrochloride
  • Example 121 1-[(3R, 4R) -1- ⁇ [(2R) -1-acetylpiperidin-2-yl] carbonyl ⁇ -3- (4-fluorophenyl) piperidin-4-yl] -3- [3,5 -Bis (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea
  • the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 75.
  • Example 122 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R, 4R) -1-( ⁇ (2R) -1-[(4-cyanophenyl) carbonyl] piperidin-2-yl ⁇ Carbonyl) -3- (4-fluorophenyl) piperidin-4-yl] -1,3-dimethylurea Similar to the method described in Example 75 using the compound obtained in Example 120 and 4-cyanobenzoyl chloride. The title compound was obtained by reaction and purification. MS (ESI +): 718 (M + H)
  • Example 123 (3R, 4R) -4-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -N-ethyl-3- (4-fluorophenyl) piperidine-1- Carboxamide
  • the title compound was obtained by reacting and purifying in the same manner as described in Example 1 using the compound obtained in Example 51 and ethyl isocyanate.
  • Example 124 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R, 4R) -3- (4-fluorophenyl) -1- (2-hydroxyethyl) piperidin-4-yl] -1 , 3-Dimethylurea monohydrochloride N, N-diisopropylethylamine (0.184 mL) was added to a solution of the compound obtained in Example 51 (0.18 g) and 2-iodoethanol (0.055 mL) in DMF (6.0 mL). ) At room temperature, heated to 40 ° C. and stirred overnight.
  • Example 125 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R, 4R) -1- (5-cyanopyridin-2-yl) -3- (4-fluorophenyl) piperidine-4- Yl] -1,3-dimethylurea
  • N, N— Diisopropylethylamine 0.049 mL was added at room temperature, heated to 80 ° C. and stirred for 4 hours.
  • Example 126 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R, 4R) -3- (4-fluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylcarbonyl) piperidine- 4-yl] -1,3-dimethylurea
  • Example 127 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3- ⁇ (3R, 4R) -3- (4-fluorophenyl) -1-[(1-oxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl ) Carbonyl] piperidin-4-yl ⁇ -1,3-dimethylurea
  • DMF 4.0 mL
  • m-chloroperbenzoic acid (0 0.071 g) was added and stirred at room temperature for 10 hours.
  • Example 128 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R, 4R) -1-[(1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) carbonyl] -3- (4-Fluorophenyl) piperidin-4-yl] -1,3-dimethylurea
  • Sulfate compound (0.31 g) was added and stirred at room temperature for 12 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Example 129 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3- ⁇ (3R, 4R) -3- (4-fluorophenyl) -1-[(1-methyl-2,6-dioxopiperidine- 4-yl) carbonyl] piperidin-4-yl ⁇ -1,3-dimethylurea
  • the title compound is obtained by reacting and purifying the compound obtained in Example 93 in the same manner as described in Example 2. Obtained.
  • Example 130a (3R, 4S) -3-( ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl ⁇ amino) -4- (3,4-dichlorophenyl) pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl
  • Example 130b (3S, 4R) -3-( ⁇ [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl ⁇ amino) -4- (3,4-dichlorophenyl) pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl
  • Example 63 The obtained compound (2.7 g) was optically resolved by chiral column chromatography.
  • Example 131 (3S, 4R) -3-( ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl ⁇ amino) -4- (3,4-dichlorophenyl) pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl
  • Example 132 (3R, 4S) -3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (3,4-dichlorophenyl) pyrrolidine-1-carboxylic acid tert -Butyl
  • Example 133 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R, 4S) -4- (3,4-dichlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -1,3-dimethylurea monohydrochloride
  • the title compound was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Example 132 in the same manner as in the method described in Example 3.
  • Example 134 1-[(3R, 4S) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -4- (3,4-dichlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -3- [3,5-bis ( (Trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea
  • Example 135 (3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (3,4-dichlorophenyl) pyrrolidine-1-carboxylic acid tert -Butyl
  • the title compound was obtained by reaction and purification using the compound obtained in Example 130b in the same manner as in the method described in Example 2.
  • Example 136 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -1,3-dimethylurea monohydrochloride
  • the title compound was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Example 135 in the same manner as in the method described in Example 3.
  • Example 137 1-[(3S, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -4- (3,4-dichlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -3- [3,5-bis ( (Trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea
  • Example 138 (3R, 4S) -3-( ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl ⁇ amino) -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl Obtained in Reference Example 20
  • the obtained compound (0.25 g) was dissolved in acetonitrile (5 mL), and 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl isocyanate (0.17 mL) and triethylamine (0.14 mL) were added dropwise at room temperature.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution, and extracted with ethyl acetate.
  • Example 139 (3R, 4S) -3-[ ⁇ [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine-1-carboxylic acid tert- Butyl Compound (0.36 g) obtained in Example 138 was dissolved in DMF (3.6 mL), sodium hydride (0.16 g) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 5 min. Methyl iodide (0.44 mL) was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • Example 140 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R, 4S) -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -1,3-dimethylurea monohydrochloride 2N Hydrogen chloride / 2-propanol (5 mL) was added to the compound obtained in Example 139 (0.30 g), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.23 g, 87%) as a white powder.
  • Example 141 1-[(3R, 4S) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -3- [3,5-bis (tri Fluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea
  • WSC ⁇ HCl (0.14 g)
  • HOBt (0.11 g
  • Example 142 (3S, 4R) -3-( ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl ⁇ amino) -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl Obtained in Reference Example 19
  • a THF (300 mL) solution of the obtained compound (20 g) a THF (50 mL) solution of 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl isocyanate (19.1 g) was added dropwise and stirred at room temperature for 4 hours.
  • Example 143 (3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine-1-carboxylic acid tert- Butyl hydride (4.4 g) was added to a DMF (120 mL) solution of the compound (20 g) obtained in Example 142 at 0 ° C., and the mixture was stirred for 15 minutes. To this mixture, methyl iodide (9.1 mL) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours.
  • Example 144 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -1,3-dimethylurea monohydrochloride
  • a mixture of the compound obtained in Example 143 (20 g) and 2N hydrogen chloride / 2-propanol (130 mL) was stirred at room temperature for 1 hour and then at 45 ° C. for 1.5 hours. The mixture was concentrated and the residue was recrystallized from methanol / ethanol / IPE to give the title compound (15 g, 85%) as a white powder.
  • Example 145 1-[(3S, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -3- [3,5-bis (tri Fluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea
  • 1-acetylpiperidine-4-carboxylic acid (0.62 g)
  • WSC ⁇ HCl (0.69 g)
  • Triethylamine (0.50 mL) was added to a mixture of HOBt (0.41 g) in acetonitrile (15 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 146 (3R * , 4R * )-3-( ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl ⁇ amino) -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl Reference Example 21 The title compound was obtained by reacting and purifying in the same manner as described in Example 1 using the compound obtained in 1. MS (ESI +): 536 (M + H)
  • Example 147 (3R * , 4R * )-3-[ ⁇ [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-Butyl Compound (0.99 g) obtained in Example 146 was dissolved in DMAc (10 mL), sodium hydride (0.44 g) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 5 min. Methyl iodide (1.2 mL) was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • Example 148 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3R * , 4R * )-4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -1,3-dimethylurea monohydrochloride Salt
  • Example 149 1-[(3R * , 4R * )-1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -3- [3,5-bis (Trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea
  • Example 150 (3S, 4R) -3-( ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl ⁇ amino) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl Reference Example 23 The title compound was obtained by reacting and purifying in the same manner as described in Example 1 using the compound obtained in 1. MS (ESI +): 554 (M + H)
  • Example 151 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -1,3-dimethylurea monohydrochloride Salt
  • Example 152 1-[(3S, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -3- [3,5-bis (Trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea
  • the title compound was obtained as a white powder by reaction and purification in the same manner as described in Example 4. .
  • Example 153 (3S, 4R) -3-( ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl ⁇ amino) -4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidine-1-carboxylate
  • Example 154 (3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-Butyl
  • the title compound was obtained by reaction and purification using the compound obtained in Example 153 in the same manner as in the method described in Example 2.
  • Example 155 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S, 4R) -4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -1,3-dimethylurea monohydrochloride Salt
  • Example 156 1-[(3S, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -3- [3,5-bis (Trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea
  • the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in the method described in Example 4.
  • Example 157 (3S, 4R) -3-( ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl ⁇ amino) -4- (4-fluoro-2-methylphenyl) pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl Reference The title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in Example 142 using the compound obtained in Example 27. MS (ESI +): 550 (M + H)
  • Example 158 (3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluoro-2-methylphenyl) pyrrolidine-1- Tert-Butyl carboxylate Using the compound obtained in Example 157, the title compound was obtained by reacting and purifying in the same manner as described in Example 2. MS (ESI +): 522 (M- t Bu + 2H)
  • Example 159 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S, 4R) -4- (4-fluoro-2-methylphenyl) pyrrolidin-3-yl] -1,3-dimethylurea Monohydrochloride
  • the title compound was obtained by reaction and purification using the compound obtained in Example 158 in the same manner as in the method described in Example 3.
  • Example 160 1-[(3S, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -4- (4-fluoro-2-methylphenyl) pyrrolidin-3-yl] -3- [3,5 -Bis (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea
  • Example 161 (3S, 4R) -3-( ⁇ [3-Bromo-5- (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl ⁇ amino) -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl
  • a solution of the obtained compound (0.56 g) and the compound obtained in Reference Example 32 (0.82 g) in 1-methyl-2-pyrrolidone (5.6 mL) was stirred at 110 ° C. for 2 hours.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 162 (3S, 4R) -3-[ ⁇ [3-Bromo-5- (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine-1-carboxylic acid tert -Butyl
  • the title compound was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Example 161 in the same manner as in the method described in Example 2.
  • Example 163 1- [3-Bromo-5- (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -1,3-dimethylurea monohydrochloride
  • the title compound was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Example 162 in the same manner as in the method described in Example 3.
  • Example 164 1-[(3S, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -3- [3-bromo-5- ( (Trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea
  • Example 165 (3S, 4R) -3- ⁇ [(3,5-Dibromophenyl) carbamoyl] amino ⁇ -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl
  • Example 166 (3S, 4R) -3- ⁇ [(3,5-Dibromophenyl) (methyl) carbamoyl] (methyl) amino ⁇ -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl
  • Example 165 The title compound was obtained by the reaction and purification using the obtained compound in the same manner as in the method described in Example 2.
  • Example 167 1- (3,5-Dibromophenyl) -3-[(3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -1,3-dimethylurea monohydrochloride obtained in Example 166
  • the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 3 using the above compound.
  • Example 168 1-[(3S, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -3- (3,5-dibromophenyl) -1,3-Dimethylurea Using the compound obtained in Example 167, the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in the method described in Example 4. MS (ESI +): 639 (M + H)
  • Example 169 (3S, 4R) -3-( ⁇ [3-Chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl ⁇ amino) -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine-1-carboxylate in Reference Example 19 Using the obtained compound and the compound obtained in Reference Example 31, the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in the method described in Example 161. MS (ESI +): 446 (M- t Bu + 2H)
  • Example 170 (3S, 4R) -3-[ ⁇ [3-Chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine-1-carboxylic acid tert -Butyl
  • the title compound was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Example 169 in the same manner as in the method described in Example 2.
  • Example 171 1- [3-Chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -1,3-dimethylurea monohydrochloride
  • Example 172 1-[(3S, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -3- [3-chloro-5- ( (Trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea
  • Example 173 Tert-Butyl (3S, 4R) -3- ⁇ [(3,5-dichlorophenyl) carbamoyl] amino ⁇ -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine-1-carboxylate (1. 0 g) was dissolved in acetonitrile (10 mL), and 3,5-dichlorophenyl isocyanate (0.81 g) and triethylamine (0.60 mL) were added dropwise at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 14 hours, poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Example 174 Tert-butyl (3S, 4R) -3- ⁇ [(3,5-dichlorophenyl) (methyl) carbamoyl] (methyl) amino ⁇ -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine-1-carboxylate obtained in Example 173
  • the title compound was obtained by the reaction and purification using the obtained compound in the same manner as in the method described in Example 2.
  • Example 175 1- (3,5-dichlorophenyl) -3-[(3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -1,3-dimethylurea monohydrochloride obtained in Example 174
  • the title compound was obtained by reaction and purification using the compound in the same manner as described in Example 3.
  • Example 176 1-[(3S, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -3- (3,5-dichlorophenyl)- 1,3-Dimethylurea Using the compound obtained in Example 175, the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in the method described in Example 4. MS (ESI +): 549 (M + H)
  • Example 177 (3R, 4S) -3- (4-Fluorophenyl) -4-( ⁇ [3-methyl-5- (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl ⁇ amino) pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl
  • Example 178 (3R, 4S) -3- (4-Fluorophenyl) -4-( ⁇ methyl ⁇ ⁇ (methyl) [3-methyl-5- (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl ⁇ amino) pyrrolidine-1-carboxylic acid tert -Butyl
  • the title compound was obtained by reaction and purification using the compound obtained in Example 177 in the same manner as in the method described in Example 2.
  • Example 179 1-[(3S, 4R) -4- (4-Fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -1,3-dimethyl-3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) phenyl] urea monohydrochloride
  • Example 180 1-[(3S, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -1,3-dimethyl-3- [3 -Methyl-5- (trifluoromethyl) phenyl] urea Using the compound obtained in Example 179, the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in the method described in Example 4. MS (ESI +): 563 (M + H)
  • Example 181 (3R, 4S) -3- (4-Chlorophenyl) -4- ⁇ [(3,5-dichlorophenyl) carbamoyl] amino ⁇ pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl
  • Reference Example 25 (0.76 g ) was dissolved in acetonitrile (15 mL), and 3,5-dichlorophenyl isocyanate (0.58 g) and triethylamine (0.43 mL) were added dropwise at room temperature.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 14 hours, poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution, and extracted with ethyl acetate.
  • Example 182 Tert-Butyl (3R, 4S) -3- (4-chlorophenyl) -4- ⁇ [(3,5-dichlorophenyl) (methyl) carbamoyl] (methyl) amino ⁇ pyrrolidine-1-carboxylate obtained in Example 181
  • the compound (0.60 g) was dissolved in DMAc (10 mL), sodium hydride (0.30 g) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 5 min.
  • Methyl iodide (0.77 mL) was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • Example 183 1-[(3S, 4R) -4- (4-Chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -3- (3,5-dichlorophenyl) -1,3-dimethylurea monohydrochloride
  • Compound obtained in Example 182 2N Hydrogen chloride / 2-propanol (5 mL) was added to (0.28 g), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.24 g, 98%) as a white powder.
  • Example 184 1-[(3S, 4R) -4- (4-Chlorophenyl) -1- ⁇ [4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl] carbonyl ⁇ pyrrolidin-3-yl] -3- (3,5-dichlorophenyl ) -1,3-Dimethylurea (Step 1)
  • the compound (0.20 g) obtained in Example 183 was dissolved in THF (5 mL), and 4-nitrophenyl chlorocarbonate (0.099 g) and N, N-diisopropylethylamine (0.086 mL) were added at 5 ° C. It was dripped. The reaction mixture was stirred at 5 ° C.
  • Example 185 (3S, 4R) -3- (4-Chlorophenyl) -4- ⁇ [(3,5-dichlorophenyl) carbamoyl] amino ⁇ pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl Carried out using the compound obtained in Reference Example 26 Reaction and purification in the same manner as described in Example 181 gave the title compound. MS (ESI +): 486 (M + H)
  • Example 186 Tert-Butyl (3S, 4R) -3- (4-chlorophenyl) -4- ⁇ [(3,5-dichlorophenyl) (methyl) carbamoyl] (methyl) amino ⁇ pyrrolidine-1-carboxylate obtained in Example 185
  • the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 182 using the above compound.
  • Example 187 1-[(3R, 4S) -4- (4-Chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -3- (3,5-dichlorophenyl) -1,3-dimethylurea monohydrochloride Compound obtained in Example 186 The title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 183. MS (ESI +): 412 (M-HCl + H)
  • Example 188 1-[(3R, 4S) -4- (4-chlorophenyl) -1- ⁇ [4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl] carbonyl ⁇ pyrrolidin-3-yl] -3- (3,5-dichlorophenyl ) -1,3-Dimethylurea Using the compound obtained in Example 187, the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in the method described in Example 184. MS (ESI +): 604 (M + H)
  • Example 189 (3S, 4R) -3-( ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl ⁇ amino) -4- (5-fluoropyridin-2-yl) pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl Reference To a THF (22 mL) solution of the compound obtained in Example 28 (1.9 g), a THF (2.0 mL) solution of 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl isocyanate (1.3 mL) was added dropwise, Stir at room temperature for 3 hours.
  • Example 190 (3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (5-fluoropyridin-2-yl) pyrrolidine-1- Tert-butyl carboxylate
  • the compound (3.1 g) obtained in Example 189 was dissolved in DMF (30 mL), sodium hydride (0.58 g) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 10 min.
  • Methyl iodide (1.1 mL) was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1.5 hours.
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • Example 191 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S, 4R) -4- (5-fluoropyridin-2-yl) pyrrolidin-3-yl] -1,3-dimethylurea Dihydrochloride
  • a mixture of the compound obtained in Example 190 (2.5 g) and 2N hydrogen chloride / 2-propanol (25 mL) was stirred at 45 to 55 ° C. for 4 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and recrystallized from ethanol / IPE to give the title compound.
  • Example 192 1-[(3S, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -4- (5-fluoropyridin-2-yl) pyrrolidin-3-yl] -3- [3,5 -Bis (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea
  • the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in Example 4 using the compound obtained in Example 191.
  • Example 193 (3S, 4R) -3- ⁇ 3- [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl] -2-oxoimidazolidin-1-yl ⁇ -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-Butyl
  • the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in Example 42 using the compound obtained in Reference Example 19 and the compound obtained in Reference Example 29.
  • Example 194 1- [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] imidazolidin-2-one monohydrochloride Examples The title compound was obtained by reaction and purification using the compound obtained in 193 in the same manner as in the method described in Example 3. MS (ESI +): 462 (M-HCl + H)
  • Example 195 1-[(3S, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -3- [3,5-bis (tri Fluoromethyl) phenyl] imidazolidin-2-one Using the compound obtained in Example 194, the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in Example 4. MS (ESI +): 615 (M + H)
  • Example 196 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichlorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylcarbonyl) pyrrolidine -3-yl] -1,3-dimethylurea Reaction and purification using the compound obtained in Example 136 and tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid in the same manner as described in Example 4. Gave the title compound. MS (ESI +): 626 (M + H)
  • Example 197 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S, 4R) -4- (3,4-dichlorophenyl) -1- ⁇ [1- (hydroxyacetyl) piperidin-4-yl ] Carbonyl ⁇ pyrrolidin-3-yl] -1,3-dimethylurea
  • the reaction was carried out in the same manner as described in Example 4. And purification gave the title compound.
  • Example 199 1-[(3S, 4R) -1-acetyl-4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea
  • Example 200 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (methylsulfonyl) pyrrolidin-3-yl] -1,3 -Dimethylurea
  • the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in the method described in Example 75.
  • Example 201 (3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine-1-carboxylate methyl
  • the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 75 using the compound obtained in Example 144 and methyl chlorocarbonate.
  • Example 202 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S, 4R) -1- (cyanoacetyl) -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -1,3 -Dimethylurea
  • the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in the method described in Example 4.
  • Example 203 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (3-oxocyclopent-1-en-1-yl ) Pyrrolidin-3-yl] -1,3-dimethylurea
  • the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in Example 78 using the compound obtained in Example 144.
  • Example 204 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S, 4R) -1-[(2,6-dioxopiperidin-4-yl) carbonyl] -4- (4-fluoro Phenyl) pyrrolidin-3-yl] -1,3-dimethylurea Using the compound obtained in Example 144 and 2,6-dioxopiperidine-4-carboxylic acid in the same manner as described in Example 4. The title compound was obtained by reaction and purification. MS (ESI +): 603 (M + H)
  • Example 205 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- ⁇ [1- (phenylcarbonyl) piperidin-4-yl] Carbonyl ⁇ pyrrolidin-3-yl] -1,3-dimethylurea
  • Example 144 1- (phenylcarbonyl) piperidine-4-carboxylic acid in the same manner as described in Example 4. The title compound was obtained by reaction and purification.
  • Example 206 2-[(3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-1-yl ] -2-Oxoacetamide
  • the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in the method described in Example 4, using the compound obtained in Example 144 and amino (oxo) acetic acid.
  • Example 207 1- [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S, 4R) -1-[(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-yl Acetyl] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -1,3-dimethylurea
  • the compound obtained in Example 144 and (5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3 The title compound was obtained by reacting and purifying in the same manner as described in Example 4 using -oxazolidin-3-yl) acetic acid.
  • Example 208 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- ⁇ [1- (hydroxyacetyl) piperidin-4-yl] Carbonyl ⁇ pyrrolidin-3-yl] -1,3-dimethylurea
  • Example 144 1- (hydroxyacetyl) piperidine-4-carboxylic acid
  • Example 209 N- ⁇ 2-[(3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine- 1-yl] -2-oxoethyl ⁇ acetamide
  • Example 210 N- (trans-4- ⁇ [(3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) ) Pyrrolidin-1-yl] carbonyl ⁇ cyclohexyl) acetamide Reaction and purification using the compound obtained in Example 144 and trans-4- (acetylamino) cyclohexanecarboxylic acid in the same manner as described in Example 4. This gave the title compound. MS (ESI +): 631 (M + H)
  • Example 212 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3- ⁇ (3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1-[(methylsulfonyl) acetyl] pyrrolidin-3-yl ⁇ - 1,3-Dimethylurea
  • the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 4.
  • Example 213 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (1H-tetrazol-1-ylacetyl) pyrrolidin-3-yl ] -1,3-Dimethylurea
  • the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 4. .
  • Example 214 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S, 4R) -1- (5-cyanopyridin-2-yl) -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine-3- Yl] -1,3-dimethylurea
  • the title compound was obtained by reaction and purification using the compound obtained in Example 144 in the same manner as in the method described in Example 125.
  • Example 215 (3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -N-ethyl-4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine-1- Carboxamide
  • the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Example 144 and ethyl isocyanate.
  • Example 216 (3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine-1-carboxylic acid tetrahydro- 2H-pyran-4-yl
  • Compound obtained in Example 144 (0.20 g), tetrahydro-2H-pyran-4-yl 4-nitrophenyl carbonate (0.21 g), potassium carbonate (0.17 g) and DMF (6.0 mL) was stirred at 60 ° C. for 8 hours and then at room temperature for 4 days. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • Example 217 4-[(3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-1-yl Tert-Butyl piperidine-1-carboxylate Using the compound obtained in Example 144, the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 80. MS (ESI +): 647 (M + H)
  • Example 218 4- ⁇ [(3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine-1- [Il] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylate tert-butyl 4-methyl-piperidine-1-carboxylate tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate was used in the same manner as described in Example 80. Purification gave the title compound. MS (ESI +): 661 (M + H)
  • Example 219 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (piperidin-4-ylmethyl) pyrrolidin-3-yl]- 1,3-Dimethylurea dihydrochloride
  • the title compound was obtained by reaction and purification using the compound obtained in Example 218 in the same manner as in the method described in Example 3.
  • Example 220 1-[(3S, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) methyl] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -3- [3,5-bis (tri Fluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea
  • Example 221 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3- ⁇ (3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1-[(1-methyl-6-oxopiperidin-3-yl ) Carbonyl] pyrrolidin-3-yl ⁇ -1,3-dimethylurea Similar to the method described in Example 4 using the compound obtained in Example 144 and 1-methyl-6-oxopiperidine-3-carboxylic acid. The title compound was obtained by reaction and purification. MS (ESI +): 603 (M + H)
  • Example 222 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylcarbonyl) pyrrolidine- 3-yl] -1,3-dimethylurea
  • the reaction and purification were carried out in the same manner as in the method described in Example 4. The title compound was obtained.
  • Example 223 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3- ⁇ (3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1-[(1-oxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl ) Carbonyl] pyrrolidin-3-yl ⁇ -1,3-dimethylurea
  • Example 224 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S, 4R) -1-[(1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) carbonyl] -4- (4-Fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -1,3-dimethylurea
  • the title compound was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Example 222 in the same manner as described in Example 128. Obtained. MS (ESI +): 624 (M + H)
  • Example 225 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylcarbonyl) pyrrolidine- 3-yl] -1,3-dimethylurea
  • Example 226 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S, 4R) -1-[(4,4-difluorocyclohexyl) carbonyl] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine-3 -Yl] -1,3-dimethylurea
  • the title compound was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Example 144 and 4,4-difluorocyclohexanecarboxylic acid in the same manner as described in Example 4. Obtained.
  • Example 227 4- ⁇ 2-[(3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine- 1-yl] -2-oxoethyl ⁇ piperidine-1-carboxylate tert-butyl
  • Example 4 was prepared using the compound obtained in Example 144 and [1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] acetic acid. The title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described.
  • Example 228 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (piperidin-4-ylacetyl) pyrrolidin-3-yl]- 1,3-Dimethylurea monohydrochloride
  • the title compound was obtained by reaction and purification using the compound obtained in Example 227 in the same manner as in the method described in Example 3.
  • Example 229 1-[(3S, 4R) -1-[(1-acetylpiperidin-4-yl) acetyl] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -3- [3,5-bis (tri Fluoromethyl) phenyl] -1,3-dimethylurea Using the compound obtained in Example 228, the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in the method described in Example 75. MS (ESI +): 631 (M + H)
  • Example 230 Trans-4- ⁇ [(3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine -1-yl] carbonyl ⁇ cyclohexyl) tert-butyl carbamate
  • the method described in Example 4 The title compound was obtained by a similar reaction and purification.
  • Example 231 1-[(3S, 4R) -1-[(trans-4-aminocyclohexyl) carbonyl] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -3- [3,5-bis (trifluoromethyl ) Phenyl] -1,3-dimethylurea monohydrochloride
  • the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as in Example 3 using the compound obtained in Example 230.
  • Example 232 N- (trans-4- ⁇ [(3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) ) Pyrrolidin-1-yl] carbonyl ⁇ cyclohexyl) benzamide
  • the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 75.
  • Example 233 Trans-4- ⁇ [(3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine -1-yl] carbonyl ⁇ cyclohexyl) methyl carbamate
  • the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 75.
  • Example 234 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- ⁇ [trans-4- (2-oxopyrrolidine-1- Yl) cyclohexyl] carbonyl ⁇ pyrrolidin-3-yl] -1,3-dimethylurea (Step 1)
  • the compound obtained in Example 231 and 4-chlorobutanoyl chloride were used for the reaction and purification in the same manner as described in Example 75 to give N- (trans-4- ⁇ [(3S, 4R)- 3-[ ⁇ [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-1-yl] carbonyl ⁇ cyclohexyl) -4-chloro Butanamide was obtained.
  • Example 235 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- ⁇ [trans-4- (2-oxo-1,3 -Oxazolidin-3-yl) cyclohexyl] carbonyl ⁇ pyrrolidin-3-yl] -1,3-dimethylurea (Step 1)
  • the compound obtained in Example 231 and 2-chloroethyl chlorocarbonate were reacted and purified in the same manner as described in Example 75 to give (trans-4- ⁇ [(3S, 4R) -3- [ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-1-yl] carbonyl ⁇ cyclohexyl) 2-chloroethyl carbamate is obtained. It was. MS (ESI +
  • Example 236 N- (trans-4- ⁇ [(3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) ) Pyrrolidin-1-yl] carbonyl ⁇ cyclohexyl) -2-methylpropanamide
  • the title compound was prepared by reaction and purification in the same manner as described in Example 75.
  • Example 237 Trans-4- ⁇ [(3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine -1-yl] carbonyl ⁇ cyclohexyl) carbamate 2-methylpropyl
  • the title compound was obtained by reacting and purifying in the same manner as described in Example 75 using the compound obtained in Example 231 and isobutyl chloroformate.
  • Example 238 N- (trans-4- ⁇ [(3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) ) Pyrrolidin-1-yl] carbonyl ⁇ cyclohexyl) -2-hydroxy-2-methylpropanamide
  • the reaction was carried out in the same manner as described in Example 4. And purification gave the title compound.
  • Example 239 (Trans-4- ⁇ [(3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine -1-yl] carbonyl ⁇ cyclohexyl) (methyl) carbamate tert-butyl
  • the title compound was obtained by reacting and purifying in the same manner as described in Example 2. .
  • Example 240 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- ⁇ [trans-4- (methylamino) cyclohexyl] carbonyl ⁇ Pyrrolidin-3-yl] -1,3-dimethylurea monohydrochloride
  • the title compound was obtained by reacting and purifying in the same manner as described in Example 3 using the compound obtained in Example 239.
  • Example 241 Trans-4- ⁇ [(3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine -1-yl] carbonyl ⁇ cyclohexyl) (methyl) carbamate methyl
  • the title compound was obtained by reaction and purification using the compound obtained in Example 240 and methyl chlorocarbonate in the same manner as described in Example 75. Obtained.
  • Example 242 N- (trans-4- ⁇ [(3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) ) Pyrrolidin-1-yl] carbonyl ⁇ cyclohexyl) methanesulfonamide
  • the title compound was obtained by reacting and purifying in the same manner as described in Example 75 using the compound obtained in Example 231 and methanesulfonyl chloride. It was.
  • Example 243 N- (trans-4- ⁇ [(3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) ) Pyrrolidin-1-yl] carbonyl ⁇ cyclohexyl) -N-methylmethanesulfonamide
  • DMF 7.0 mL
  • potassium tert-butoxide 0. 0.079 g
  • methyl iodide 0.055 mL
  • Example 244 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(3S, 4R) -1- ⁇ [trans-4- (1,1-dioxideisothiazolidin-2-yl) cyclohexyl] carbonyl ⁇ -4- (4-Fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] -1,3-dimethylurea (Step 1)
  • N- (trans-4- ⁇ [(3S, 4R) was prepared by reacting and purifying the compound obtained in Example 231 and 3-chloropropane-1-sulfonyl chloride in the same manner as described in Example 75.
  • Example 245 N- (trans-4- ⁇ [(3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) ) Pyrrolidin-1-yl] carbonyl ⁇ cyclohexyl) -2-hydroxyacetamide
  • the title compound was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Example 231 and glycolic acid in the same manner as described in Example 4. Obtained. MS (ESI +): 647 (M + H)
  • Example 246 N- (trans-4- ⁇ [(3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) ) Pyrrolidin-1-yl] carbonyl ⁇ cyclohexyl) cyclopropanecarboxamide
  • the title compound was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Example 231 and cyclopropanecarboxylic acid in the same manner as described in Example 4. Obtained. MS (ESI +): 657 (M + H)
  • Example 247 N- (trans-4- ⁇ [(3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) ) Pyrrolidin-1-yl] carbonyl ⁇ cyclohexyl) -2-methoxyacetamide
  • the title compound was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Example 231 and methoxyacetic acid in the same manner as described in Example 4. Obtained. MS (ESI +): 661 (M + H)
  • Example 248 N- (trans-4- ⁇ [(3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) ) Pyrrolidin-1-yl] carbonyl ⁇ cyclohexyl) -2,2-dimethylpropanamide
  • THF triethylamine
  • pivaloyl chloride (0 .060 mL
  • Example 249 N- (trans-4- ⁇ [(3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) ) Pyrrolidin-1-yl] carbonyl ⁇ cyclohexyl) propanamide
  • the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 248.
  • Example 250 N- (trans-4- ⁇ [(3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) ) Pyrrolidin-1-yl] carbonyl ⁇ cyclohexyl) -3-fluoropyridine-2-carboxamide Similar to the method described in Example 4 using the compound obtained in Example 231 and 3-fluoropyridine-2-carboxylic acid. The title compound was obtained by reaction and purification. MS (ESI +): 712 (M + H)
  • Example 251 N- (trans-4- ⁇ [(3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) ) Pyrrolidin-1-yl] carbonyl ⁇ cyclohexyl) -2-methylpyridine-4-carboxamide
  • the reaction was carried out in the same manner as described in Example 4 using the compound obtained in Example 231 and 2-methylisonicotinic acid. And purification gave the title compound.
  • Example 252 N- (trans-4- ⁇ [(3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) ) Pyrrolidin-1-yl] carbonyl ⁇ cyclohexyl) pyridine-2-carboxamide
  • the title compound was prepared by reaction and purification using the compound obtained in Example 231 and picolinoyl chloride hydrochloride in the same manner as described in Example 248. A compound was obtained.
  • Example 253 N- (trans-4- ⁇ [(3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) ) Pyrrolidin-1-yl] carbonyl ⁇ cyclohexyl) cyclobutanecarboxamide
  • the title compound was obtained by reacting and purifying in the same manner as in Example 4 using the compound obtained in Example 231 and cyclobutanecarboxylic acid. .
  • Example 254 N- (trans-4- ⁇ [(3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) ) Pyrrolidin-1-yl] carbonyl ⁇ cyclohexyl) -N-methylacetamide
  • the title compound was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Example 210 in the same manner as described in Example 2.
  • Example 256 Trans-4- ⁇ [(3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine -1-yl] carbonyl ⁇ cyclohexyl) carbamate tetrahydro-2H-pyran-4-yl
  • the title compound was obtained by reacting and purifying in the same manner as in Example 216, using the compound obtained in Example 231.
  • Example 257 Trans-4- ⁇ [(3S, 4R) -3-[ ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] (methyl) carbamoyl ⁇ (methyl) amino] -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine -1-yl] carbonyl ⁇ cyclohexyl) ethyl carbamate
  • the title compound was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 75.

Abstract

　本発明は、式（Ⅰ）〔式中、Ａ環は含窒素複素環を；Ｂ環は、置換基を有していてもよい芳香環を；Ｄ環は、置換基を有していてもよい芳香環を；Ｌは、式（Ⅱ）で表される基を；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、それぞれ、水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基またはハロゲン化されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基を示し、あるいは、Ｒ２とＲ３は、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖を介して結合していてもよく、または、Ｒ４ａとＲ４ｂは、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖を介して結合していてもよい；Ｒ１は、水素原子または置換基を；ｍおよびｎは独立して、それぞれ０ないし５の整数を；ｍ＋ｎは、２ないし５の整数を；‐‐‐ は、単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物またはその塩等に関する。当該化合物は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、下部尿路疾患、消化器疾患または中枢神経疾患等の各種疾患の予防・治療剤として有用である。

Description

含窒素複素環化合物およびその用途
　本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する新規な含窒素複素環化合物およびその用途に関する。
［発明の背景］
　タキキニンとは一群の神経ペプチドの総称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニン－Ａ（ＮＫ－Ａ）、ニューロキニン－Ｂ（ＮＫ－Ｂ）が知られている。これらのペプチドは、生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキニン－１（ＮＫ－１）、ニューロキニン－２（ＮＫ－２）、ニューロキニン－３（ＮＫ－３））に結合することによって、様々な生理作用を発揮することが知られている。
　その中で、ＳＰは神経ペプチドの中でも最も歴史が長く、詳細に研究されているものの１つであり、１９３１年にウマ腸管抽出物中に存在が確認され、１９７１年に構造決定されたアミノ酸１１個からなるペプチドである。
　ＳＰは中枢および末梢の神経系に広く分布しており、一次知覚ニューロンの伝達物質としての機能のほか、血管拡張作用、血管透過性亢進作用、平滑筋収縮作用、神経細胞興奮作用、唾液分泌作用、利尿亢進作用、免疫作用等の生理作用を有する。特に、痛みインパルスにより脊髄後角の終末から遊離されたＳＰが二次ニューロンに痛み情報を伝えること、末梢終末より遊離されたＳＰがその受容体に炎症反応を惹起することが知られている。このようなことから、ＳＰは種々の病態（例えば、痛み、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、心血管変調、慢性関節リウマチのような慢性炎症性疾患、喘息あるいはアレルギー性鼻炎を含む呼吸器疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む腸の炎症疾患、眼球の損傷および眼球の炎症疾患、増殖性硝子体網膜症、過敏性腸症候群、頻尿、精神病、嘔吐等）に関与していると考えられている（例えば、フィジオロジカル　レヴューズ（Physiological Reviews），1993年，第73巻，ｐ.229-308、ジャーナル　オブ　オートノミック　ファーマコロジー（Journal of Autonomic Pharmacology），1993年，第13巻，ｐ.23-93参照。）。
　現在、ＳＰ受容体拮抗作用を有する化合物として、国際公開第０３／０５７６６８号パンフレットには、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
〔式中、Ａ環およびＢ環は、各々、置換基を有していてもよい芳香環を示し、Ａ環およびＢ環の結合手又は置換基が結合することによって環を形成してもよく、Ｃ環は、オキソ以外に置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環（但し、２，３－ジオキソピロリジン環を除く。）を示し、Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、--- は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物またはその塩が記載されている。
　また、国際公開第０３／１０１９６４号パンフレットには、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
〔式中、Ａｒはそれぞれ置換基を有していてもよいアリール基、アラルキル基または芳香族複素環基を、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｘは酸素原子または置換基を有していてもよいイミノ基を、Ｚは置換基を有していてもよいメチレン基を、Ａ環はさらに置換基を有していてもよいピペリジン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよい芳香環を示す。但し、Ｚがオキソ基で置換されたメチレン基のとき、Ｒ１はメチル基でなく、Ｚがメチル基で置換されたメチレン基のとき、Ｂ環は置換基を有した芳香環を示す。〕で表される化合物またはその塩が記載されている。
　また、国際公開第２００５／０６８４２７号パンフレットには、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
〔式中、Ａ環は、更に置換基を有していてもよい含窒素複素環を、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香環を、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｚはハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基を、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を、ｍおよびｎはそれぞれ０ないし５の整数を、ｍ＋ｎは２ないし５の整数を、‐‐‐は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物またはその塩が記載されている。
　また、国際公開第２００６／０３０９７５号パンフレットには、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を、ＲはＣ１－６アルキル基を、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｘは酸素原子または置換基を有していてもよいイミノ基を、Ａ環は更に置換基を有していてもよいピペリジン環を、Ｂ環は置換基を有するベンゼン環を示す。〕で表される化合物またはその塩が記載されている。
　また、国際公開第２００６／１１５２８６号パンフレットには、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
〔式中、
Ａ環は、さらに置換されていてもよいピペリジン環を示し、
Ｒ１は、水素原子またはＲ１’－Ｃ（＝Ｏ）－で示される基
（式中、Ｒ１’は、
(ｉ)置換されていてもよい含窒素５または６員複素環基、
(ｉｉ)置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または
(ｉｉｉ)置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示す）を示し、
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－３アルキル基、またはＣ３－６シクロアルキル基を示す（ただし、ｃｉｓ－１－（メトキシアセチル）－Ｎ－［２－メトキシ－５－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル］ベンジル］－３－フェニル－４－ピペリジンアミンおよびｃｉｓ－１－［（１－アセチル－４－ピペリジニル）カルボニル］－Ｎ－［２－メトキシ－５－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル］ベンジル］－３－フェニル－４－ピペリジンアミンを除く）。〕で表される、光学活性な化合物またはその塩が記載されている。
　また、国際公開第２００７／０１５５８８号パンフレットには、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基を、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基を、ＺはＣ１－６アルキル基を有していてもよいメチレン基を、Ａ環は更に置換基を有していてもよいピペリジン環を、Ｂ環およびＣ環は更に置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ２は隣接するＢ環上の置換基とともに環を形成してもよい（但し、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
および式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
で表される化合物を除く）。〕で表される化合物またはその塩が記載されている。
　また、国際公開第２００７／０８９０３１号パンフレットには、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
〔式中、
Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基を、
Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、
ＺはＣ１－６アルキル基を有していてもよいメチレン基を、
Ａ環は更に置換基を有していてもよいピペリジン環を、
Ｂは置換基を有していてもよい単環式芳香族複素環基（単環式芳香族複素環の置換基同士が結合して環を形成していてもよい）を示す。〕で表される化合物またはその塩が記載されている。
　また、国際公開第２００８／１３３３４４号パンフレットには、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
〔式中、Ｒ１は、カルバモイルメチル、メチルスルホニルエチルカルボニル等；Ｒ２はメチルまたはシクロプロピル；Ｒ３は水素原子またはメチル；Ｒ４は塩素原子またはトリフルオロメチル；Ｒ５は塩素原子またはトリフルオロメチル；および式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
で表される基は、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｒ６は水素原子、メチル、エチルまたはイソプロピル；Ｒ７は水素原子、メチルまたは塩素原子；およびＲ８は水素原子、フッ素原子、塩素原子またはメチル；を示す）で表される基、または３－メチルチオフェン－２－イル；を示す。〕で表される化合物またはその塩が記載されている。
　また、国際公開第２００９／０７２６４３号パンフレットには、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
〔式中、Ａ環は、さらに置換基を有していてもよい含窒素複素環を、Ｂ環は置換基を有していてもよい芳香環を、Ｃ環は置換基を有していてもよい環状基を、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換基を有していてもよい複素環基または置換基を有していてもよいアミノ基を、Ｒ２はハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基を、ｍおよびｎはそれぞれ０ないし５の整数を、ｍ＋ｎは２ないし５の整数を、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物（但し、Ｎ－［（ｒａｃ．）－（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－フェニルピペリジン－３－イル］－Ｎ－イソプロピル－４－メトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンズアミド、Ｎ－イソプロピル－４－メトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）－Ｎ－［（ｒａｃ．）－（３Ｒ，４Ｒ）－４－フェニルピペリジン－３－イル］ベンズアミド、Ｎ－イソプロピル－４－メトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）－Ｎ－［（ｒａｃ．）－（３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－（メチルスルホニル）アミノ－フェニル）－ピペリジン－３－イル］ベンズアミド、Ｎ－イソプロピル－［（ｒａｃ．）－（３Ｒ，４Ｒ）－４－［１，１’－ビフェニル］－３－イル－３－ピペリジニル］－４－メトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンズアミド、Ｎ－エチル－［（ｒａｃ．）－（３Ｒ，４Ｒ）－４－［１，１’－ビフェニル］－３－イル－３－ピペリジニル］－４－メトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンズアミド、Ｎ－プロピル－［（ｒａｃ．）－（３Ｒ，４Ｒ）－４－［１，１’－ビフェニル］－３－イル－３－ピペリジニル］－４－メトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンズアミド、Ｎ－エチル－［（ｒａｃ．）－（３Ｒ，４Ｒ）－４－［３－［（３，５－ジメトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－３－ピペリジニル］－４－メトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンズアミドおよび４－メトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－［（ｒａｃ．）－４－（４－フェニル－２－オキサゾリル）－３－ピペリジニル］ベンズアミドは除く。）またはその塩が記載されている。
　また、米国特許出願公開第２００５／０２５６１６４号明細書には、ＮＫ－１およびＮＫ－３受容体拮抗薬として、下記化合物が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
［式中、ｍ、ｎおよびｓは、それぞれ独立して、０または１であり、Ｌは、－Ｏ－または－ＮＲ４－であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－へテロアリール等であり、Ｒ３は、水素等であり、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル等である。］
　Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ（２００６），３６（２／３），２３５－２５８には、タキキニン、あるいはＳＰ、ＮＫ－ＡまたはＮＫ－Ｂの受容体拮抗薬として、以下の化合物が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　また、国際公開第２００４／１１１０００号パンフレットには、タキキニン受容体拮抗作用を有する化合物として、以下の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［式中、
－Ｘ－は、－ＮＨ－または－Ｏ－であり、
Ｙは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、低級アルキル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル等であり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素または低級アルコキシである）等であり、
－Ｚ－は、結合または－ＣＨ（Ｒ１１）－（式中、Ｒ１１は水素または低級アルキルである）であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素または低級アルキルであるか、あるいは一緒になってオキソを形成し、
Ｒ８は、水素、（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチルまたはアミノ保護基であり、
Ｒ９およびＲ１０は、水素、ハロゲン等である。〕
　また、ＮＫ２受容体の選択的ペプチド拮抗剤が知られている（Ｂｒ. Ｊ. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９０年, １００巻, ５８８－５９２頁および国際公開第９７／３１９４１号パンフレット）。しかしながら、これら公知のペプチド性ＮＫ２拮抗薬は、活性が弱く、また、代謝的に不安定であることから、実用的な予防薬又は治療薬として供するのは難しい。
　選択的非ペプチド系ＮＫ２受容体拮抗薬としては、ＳＲ ４８９６８（Ｂｒｉｔ. Ｊ. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. １９９２年、１０５巻、 ７７頁）、ＧＲ－１５９８９７（Ｂｉｏｏｒｇ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ. １９９４年, ４巻, １９５１頁）、ＣＰ ９６３４５（Ｓｃｉｅｎｃｅ, １９９１年, ２５１巻, ４３５頁）、ＲＰ　６７５８０（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９１年， ８８巻, １０２０８頁）、ＺＤ　７９４４（Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　ｏｆ　Ｐａｐｅｒｓ， Ｐａｒｔ　１，２１４ｔｈ　ＮＡＴＩＯＮＡＬ　Ｍｅｅｔｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｌａｓ　Ｖｅｇａｓ， ＮＶ，Ｓｅｐｔ　７－１１，１９９７年，ＭＥＤＩ　２６４）、国際公開第０２／３８５４７号パンフレット、国際公開第０２／３８５４８号パンフレット、国際公開第０２／０８３６６３号パンフレット、国際公開第０２／０８３６６４号パンフレットなどが知られている。
　また、含窒素複素環と縮合してなるキノリン誘導体としては、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００, ６５, ６５５－６６６；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．, ２００３, ６８, ４４２－４５１；Ｏｒｇ. Ｌｅｔｔ., ２００１, ３, ２１８９－２１９１；Ｏｒｇ. Ｌｅｔｔ., ２００１, ３, ４２１７－４２２０；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５７, ２００１, ５６１５－５６２４；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　４０， １９９９, １２１５－１２１８；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　４０, １９９９, ３３３９－３３４２；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ, ２００４, ６３, １６８５－１７１２および米国特許第５，２８８，７２５号明細書などに記載の化合物が知られている。さらに、国際公開第０５／１０５８０２号パンフレットが知られている。
　特開２００７－２７７２３１号および国際公開第２００６／０３０９８４号パンフレットには、タキキニン受容体アンタゴニストの合成中間体として、以下の化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　また、国際公開第２００４／１１１０００号パンフレットには、タキキニン受容体アンタゴニストの合成中間体として、以下の化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　また、国際公開第２０００／０１８４０３号パンフレットには、ＮＫ１受容体アンタゴニストの合成中間体として、以下の化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　また、米国特許出願公開第２００７／０１６７４３３号明細書には、β－セクレターゼ、カテプシンＤ、プラスメプシンＩＩおよび／またはＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の合成中間体、および国際公開第２００６／００５７４１号パンフレットには、レニン阻害物質の合成中間体として、下記化合物が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　また、国際公開第２００３／０４５９２０号パンフレットには、メラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨ－１Ｒ）アンタゴニストとして、以下の化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　また、国際公開第２００２／０８８１０１号パンフレットには、ＢＡＣＥ（βアミロイド前駆体蛋白分解酵素）阻害剤として、以下の化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　また、ＮＫ３受容体は、中枢疾患、特にうつとの関連性が指摘されている（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｅｈａｖ．， ８３（２００６）， ５３３－５３９、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．， ４， ９６７－９７５， ２００５）。したがって、ＮＫ３受容体に結合作用を示す化合物は、かかる中枢疾患の治療薬として有望と考えられる。
　本発明は、前記の化合物を含む公知化合物とは化学構造が異なる、タキキニン受容体拮抗作用等を有する含窒素複素環化合物、および該化合物を含む医薬等を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、下記式（Ｉ）で表される含窒素複素環化合物（以下、単に化合物（Ｉ）ということがある）またはその塩が、その特異な化学構造に基づいて予想外にも強いタキキニン受容体拮抗作用、特に、ＮＫ－１受容体拮抗作用、ＮＫ－２受容体拮抗作用、ＮＫ－３受容体拮抗作用等を有し、医薬として十分に満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、
〔１〕式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
〔式中、Ａ環は含窒素複素環を；
Ｂ環は、置換基を有していてもよい芳香環を；
Ｄ環は、置換基を有していてもよい芳香環を；
Ｌは、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
で表される基を；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、それぞれ、水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基またはハロゲン化されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基を示し、あるいは、Ｒ２とＲ３は、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖を介して結合していてもよく、または、Ｒ４ａとＲ４ｂは、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖を介して結合していてもよい；
Ｒ１は、水素原子または置換基を；
ｍおよびｎは独立して、それぞれ０ないし５の整数を；
ｍ＋ｎは、２ないし５の整数を；
‐‐‐ は、単結合または二重結合を示す。
但し、Ｌが式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される基であるとき、Ｄ環は置換基を有する芳香環である。〕で表される化合物（但し、Ｎ－（４－アミノ－２－イソプロピルキノリン－６－イル）－Ｎ’－［２－フェニルピペリジン－３－イル］ウレア、Ｎ－（４－アミノ－２－イソプロピルキノリン－６－イル）－Ｎ’－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－フェニルピペリジン－３－イル］ウレア及びＮ－［４－（ビフェニル－４－イル）ピペリジン－３－イル］－Ｎ’－（ナフタレン－２－イル）ウレアは除く。）またはその塩；
〔２〕Ａ環がピペリジン環またはピロリジン環である、上記〔１〕記載の化合物；
〔３〕Ｂ環が置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいピリジル基である、上記〔１〕記載の化合物；
〔４〕Ｂ環が置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいチエニル基である、上記〔１〕記載の化合物；
〔５〕Ｄ環が置換基を有していてもよいフェニル基である、上記〔１〕記載の化合物；
〔６〕Ｒ１が、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換基を有していてもよい複素環基、または－ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６は独立して、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、またはアシル基を示すか、または一緒になって、酸素原子を示す。)で表される基である、上記〔１〕記載の化合物；
〔７〕Ｒ２が、水素原子またはＣ１－６アルキル基である、上記〔１〕記載の化合物；
〔８〕Ｌが、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
(式中、Ｒ３’は水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す)で表される基である、上記〔１〕記載の化合物；
〔９〕Ｄ環が、３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル基または３，５－ジクロロフェニル基である、上記〔１〕記載の化合物；
〔１０〕上記〔１〕記載の、４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝ピペリジン－１－カルボン酸メチルまたはその塩；
〔１１〕上記〔１〕記載の、１－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－クロロフェニル）－１－｛［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－３－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ジメチル尿素またはその塩；
〔１２〕上記〔１〕記載の、１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－（｛ｔｒａｎｓ－４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素またはその塩；
〔１３〕上記〔１〕記載の化合物のプロドラッグ；
〔１４〕上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
〔１５〕ＮＫ１受容体拮抗剤である、上記〔１４〕記載の医薬；
〔１６〕ＮＫ２受容体拮抗作用および／またはＮＫ３受容体拮抗作用を併有する、上記〔１５〕記載の医薬；
〔１７〕ＮＫ２受容体拮抗剤である、上記〔１４〕記載の医薬；
〔１８〕ＮＫ１受容体拮抗作用および／またはＮＫ３受容体拮抗作用を併有する、上記〔１７〕記載の医薬；
〔１９〕下部尿路疾患、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療剤である上記〔１４〕記載の医薬；
〔２０〕過活動膀胱、過敏性腸症候群、機能性ディスペプシア、炎症性腸疾患、胃食道逆流症、嘔吐、悪心、うつ病、不安神経症、不安症状、骨盤内臓痛または間質性膀胱炎の予防・治療剤である上記〔１４〕記載の医薬；
〔２１〕哺乳動物に対して、上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、下部尿路疾患、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療方法；
〔２２〕下部尿路疾患、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療剤を製造するための上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
等に関する。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、タキキニン受容体拮抗作用、特にＮＫ－１受容体拮抗作用、ＮＫ－２受容体拮抗作用、ＮＫ－３受容体拮抗作用等に優れており、かつ、毒性が小さいので医薬として安全である。そのため、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、医薬、例えば、下部尿路疾患、消化器疾患または中枢神経疾患等の各種疾患の予防・治療剤として有用である。
［発明の詳細な説明］
　以下に、本発明を詳細に説明する。
（Ａ環の説明）
　前記式中、Ａ環は、含窒素複素環を示し、ｍおよびｎはそれぞれ０ないし５の整数を、ｍ＋ｎは２ないし５の整数を、‐‐‐ は単結合または二重結合を示す。すなわち、Ａ環は、環構成原子として１個の窒素原子および４～７個の炭素原子を含有し、Ｒ１、Ｂ環および部分構造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
を置換基として有する、５～８員の飽和または不飽和含窒素複素環を示す。
　Ａ環としては、例えば、下記構造を有するものが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　さらに、Ａ環としては、ピペリジン環またはピロリジン環が好ましい。
　さらに、ｍ＝１、ｎ＝１のときは、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で表される光学活性化合物；または
ｍ＝２、ｎ＝１のときは、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で表される光学活性化合物
が好ましい。
（Ｂ環およびＤ環の説明）
　前記式中、Ｂ環およびＤ環は、それぞれ置換基を有していてもよい芳香環を示す。
　「芳香環」としては、アリール基または芳香族複素環基が挙げられる。
　「アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等のＣ６－１４アリール基等が用いられ、好ましくは、フェニルである。
　「芳香族複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を１～４個含む５～６員の芳香族複素環基（例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等）、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を１～４個含む二環性または三環性縮合環基（好ましくは、上記の５～６員芳香族複素環が、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含んでいてもよい５～６員複素環（例、チエニル等）１～２個、またはベンゼン環と縮合して形成される基；例えば、ベンゾイミダゾリル等）等が用いられる。
　Ｂ環およびＤ環で示される「芳香環」の置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）カルバモイル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキル－カルボニルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１～５個（好ましくは１～３個）の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２－ブロモエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４－トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６－トリフルオロヘキシル等）、
（５）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ２－６アルケニル基（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ－ブテニル、３，３，３－トリフルオロ－１－プロペニル、４，４，４－トリフルオロ－１－ブテニル等）、
（６）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ２－６アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１－ヘキシニル、３，３，３－トリフルオロ－１－プロピニル、４，４，４－トリフルオロ－１－ブチニル等）、
（７）不飽和部分を含んでもよく、オキソ基およびハロゲン原子から選ばれる１～５個（好ましくは１～３個）の置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４－ジクロロシクロヘキシル、２，２，３，３－テトラフルオロシクロペンチル、４－クロロシクロヘキシル等）、
（８）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）およびハロゲン原子（例、塩素原子）から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、ビフェニリル、２－アンスリル等）、
（９）Ｃ７－１６アラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１－ナフチルメチル、２－ナフチルメチル、２，２－ジフェニルエチル、３－フェニルプロピル、４－フェニルブチル、５－フェニルペンチル等）、
（１０）ヒドロキシ基、
（１１）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、
（１２）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、
（１３）メルカプト基、
（１４）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ基（例、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４－トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、
（１５）Ｃ６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ等）、
（１６）アミノ基、
（１７）モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、
（１８）モノ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ、１－ナフチルアミノ、２－ナフチルアミノ等）、
（１９）ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、
（２０）ジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、ジフェニルアミノ等）、
（２１）ホルミル基、
（２２）Ｃ１－３アルコキシ基、ヘテロアリール基（例、テトラゾリル）、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、シアノ基、Ｃ１－３アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－３アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルカルボニルアミノ）およびヒドロキシ基から選ばれる１～５個（好ましくは１～３個）の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ヒドロキシアセチル等）、
（２３）ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１～５個（好ましくは１～３個）の置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル－カルボニル基、
（２４）シアノ基を有していてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル等）、
（２５）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３種のヘテロ原子を、１ないし５個含む３ないし１４員（単環、２環又は３環式）複素環－カルボニル基（例、テトラヒドロピラニルカルボニル）、
（２６）カルボキシ基、
（２７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等）、
（２８）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェノキシカルボニル等）、
（２９）カルバモイル基、
（３０）チオカルバモイル基、
（３１）モノ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、
（３２）ジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、
（３３）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、１－ナフチルカルバモイル、２－ナフチルカルバモイル等）、
（３４）ハロゲン原子を有していてもよい１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等）、
（３５）モノ－、又はジ－Ｃ１－３アルキルアミノスルホニル基（例、ジメチルアミノスルホニル）
（３６）Ｃ３－８シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）
（３７）Ｃ６－１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニル等）、
（３８）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、
（３９）Ｃ６－１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル等）、
（４０）ホルミルアミノ基、
（４１）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ等）、
（４２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、
（４３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、
（４４）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、
（４５）Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、２－ナフチルスルホニルアミノ、１－ナフチルスルホニルアミノ等）、
（４６）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、
（４７）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、
（４８）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、
（４９）モノ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、
（５０）ジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、
（５１）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、
（５２）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２－ブロモエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４－トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６－トリフルオロヘキシル等）、オキソ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等）およびＣ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル等）から選ばれる１～４個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３種のヘテロ原子を、１ないし５個含む３ないし１４員（単環、２環又は３環式）複素環基〔たとえばピロリル（例、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、フリル（例、２－フリル、３－フリル）、チエニル（例、２－チエニル、３－チエニル）、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、イミダゾリル（例、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル，５－イミダゾリル）、イソオキサゾリル（例、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル）、オキサゾリル（例、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソチアゾリル（例、３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、チアゾリル（例、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、トリアゾリル（１，２，３－トリアゾール－４－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル）、オキサジアゾリル（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－オキサジアゾリル－２－イル）、チアジアゾリル（１，２，４－チアジアゾール－３－イル、１，２，４－チアジアゾール－５－イル、１，３，４－チアジアゾール－２－イル）、テトラゾリル、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリダジニル（例、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル）、ピラジニル、イソインドリル（例、１－イソインドリル、２－イソインドリル、３－イソインドリル、４－イソインドリル、５－イソインドリル、６－イソインドリル、７－イソインドリル）、インドリル（例、１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル、４－インドリル、５－インドリル、６－インドリル、７－インドリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例、２－ベンゾ［ｂ］フラニル、３－ベンゾ［ｂ］フラニル、４－ベンゾ［ｂ］フラニル、５－ベンゾ［ｂ］フラニル、６－ベンゾ［ｂ］フラニル、７－ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾ［ｃ］フラニル（例、１－ベンゾ［ｃ］フラニル、４－ベンゾ［ｃ］フラニル、５－ベンゾ［ｃ］フラニル）、ベンゾ［ｂ］チエニル、（例、２－ベンゾ［ｂ］チエニル、３－ベンゾ［ｂ］チエニル、４－ベンゾ［ｂ］チエニル、５－ベンゾ［ｂ］チエニル、６－ベンゾ［ｂ］チエニル、７－ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｃ］チエニル（例、１－ベンゾ［ｃ］チエニル、４－ベンゾ［ｃ］チエニル、５－ベンゾ［ｃ］チエニル）、インダゾリル（例、１－インダゾリル、２－インダゾリル、３－インダゾリル、４－インダゾリル、５－インダゾリル、６－インダゾリル、７－インダゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例、１－ベンゾイミダゾリル、２－ベンゾイミダゾリル、４－ベンゾイミダゾリル、５－ベンゾイミダゾリル）、１，２－ベンゾイソオキサゾリル（例、１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル、１，２－ベンゾイソオキサゾール－４－イル、１，２－ベンゾイソオキサゾール－５－イル、１，２－ベンゾイソオキサゾール－６－イル、１，２－ベンゾイソオキサゾール－７－イル）、ベンゾオキサゾリル（例、２－ベンゾオキサゾリル、４－ベンゾオキサゾリル、５－ベンゾオキサゾリル、６－ベンゾオキサゾリル、７－ベンゾオキサゾリル）、１，２－ベンゾイソチアゾリル（例、１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル、１，２－ベンゾイソチアゾール－４－イル、１，２－ベンゾイソチアゾール－５－イル、１，２－ベンゾイソチアゾール－６－イル、１，２－ベンゾイソチアゾール－７－イル）、ベンゾチアゾリル（例、２－ベンゾチアゾリル、４－ベンゾチアゾリル、５－ベンゾチアゾリル、６－ベンゾチアゾリル、７－ベンゾチアゾリル）、イソキノリル（例、１－イソキノリル、３－イソキノリル、４－イソキノリル、５－イソキノリル）、キノリル（例、２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、５－キノリル、８－キノリル）、シンノリニル（例、３－シンノリニル、４－シンノリニル、５－シンノリニル、６－シンノリニル、７－シンノリニル、８－シンノリニル）、フタラジニル（例、１－フタラジニル、４－フタラジニル、５－フタラジニル、６－フタラジニル、７－フタラジニル、８－フタラジニル）、キナゾリニル（例、２－キナゾリニル、４－キナゾリニル、５－キナゾリニル、６－キナゾリニル、７－キナゾリニル、８－キナゾリニル）、キノキサリニル（例、２－キノキサリニル、３－キノキサリニル、５－キノキサリニル、６－キノキサリニル、７－キノキサリニル、８－キノキサリニル）、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）などの芳香族複素環基；たとえばオキサゾリジニル（例、２－オキサゾリジニル、３－オキサゾリジニル）、イミダゾリニル（例、１－イミダゾリニル、２－イミダゾリニル、４－イミダゾリニル）、アジリジニル（例、１－アジリジニル、２－アジリジニル）、アゼチジニル（例、１－アゼチジニル、２－アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、３－ピロリジニル）、ピペリジル（例、１－ピペリジル、２－ピペリジル、３－ピペリジル、４－ピペリジル）、アゼパニル（例、１－アゼパニル、２－アゼパニル、３－アゼパニル、４－アゼパニル）、アゾカニル（例、１－アゾカニル、２－アゾカニル、３－アゾカニル、４－アゾカニル）、ピペラジニル（例、１，４－ピペラジン－１－イル、１，４－ピペラジン－２－イル）、ジアゼパニル（例、１，４－ジアゼパン－１－イル、１，４－ジアゼパン－２－イル、１，４－ジアゼパン－５－イル、１，４－ジアゼパン－６－イル）、ジアゾカニル（１，４－ジアゾカン－１－イル、１，４－ジアゾカン－２－イル、１，４－ジアゾカン－５－イル、１，４－ジアゾカン－６－イル、１，５－ジアゾカン－１－イル、１，５－ジアゾカン－２－イル、１，５－ジアゾカン－３－イル）、４－モルホリニル、４－チオモルホリニル、２－オキサゾリジニルなどの非芳香族複素環基；前出の芳香族複素環基の一部が水素化された複素環基、たとえば、インドリル、ジヒドロキノリルなどの複素環基；前出の非芳香族複素環基の一部が脱水素化された複素環基、たとえば、、オキサゾリニル（例、２－オキサゾリニル）、ジヒドロフラニル（例、２，５－ジヒドロフラン－３－イル）など〕、
（５３）Ｃ１－３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、
（５４）オキソ基、
（５５）Ｃ７－１４アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル等）
等から選ばれる１～３個が挙げられる。
　Ｂ環は、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいチエニル基またはピリジル基が好ましく、（１）（ｉ）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基および（ｉｉ）ハロゲン原子から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいフェニル基、（２）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基を１～３個有していてもよいチエニル基または（３）（ｉ）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基および（ｉｉ）ハロゲン原子から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいピリジル基がより好ましく、（１）（ｉ）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）および（ｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）から選ばれる１～２個の置換基を有していてもよいフェニル基、（２）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）を１個有していてもよいチエニル基または（３）（ｉ）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）および（ｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）から選ばれる１～２個の置換基を有していてもよいピリジル基がさらに好ましい。中でもとりわけ、（１）（ｉ）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）および（ｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）から選ばれる１～２個の置換基を有していてもよいフェニル基または（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）を1個有していてもよいピリジル基が好ましい。
　Ｄ環は、それぞれ置換基を有していてもよい、フェニル基、ピロリル基、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基またはピリジル基が好ましい。なお、Ｄ環は、好ましくは６－キノリルおよびナフチルではない。Ｄ環は、好ましくは単環である。
　Ｄ環の置換基としては、
（１）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
（２）ハロゲン原子、
（３）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（４）シアノ基、
（５）ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、
（６）Ｃ３－８シクロアルキル基、
（７）Ｃ１－６アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
（８）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基で１～３個置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１～４個含む５～１０員芳香族複素環基
等から選ばれる１～３個の置換基が好ましい。
　さらに好ましいＤ環としては、例えば、
［１］（１）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル）、
（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
（３）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）、
（４）シアノ基、
（５）ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、
（６）Ｃ３－８シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
（７）１～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）を有していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、クロロフェニル）、および
（８）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）で１～３個置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１～４個含む５～１０員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、テトラゾリル、トリフルオロメチルテトラゾリル）
から選ばれる１～２個の置換基を有していてもよいフェニル基、または
［２］Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）で１～３個置換されていてもよいＣ６－１４アリール（例、フェニル）で１～３個（好ましくは１個）置換されていてもよい、ピロリル基、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基、またはピリジル基が挙げられる。
　さらに、Ｄ環としては、置換基を有していてもよいフェニル基が好ましく、
より好ましくは、（１）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、（２）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、（３）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）および（４）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）で１～３個置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１～４個含む５～１０員芳香族複素環基（例、テトラゾリル、５－トリフルオロメチルテトラゾリル）から選ばれる１～２個の置換基を有していてもよいフェニル基であり、
特に好ましくは、３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、４－クロロフェニル基、３，５－ジクロロフェニル基、３，５－ジブロモフェニル基、３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル基、３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル基、３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル基である。
　Ｄ環が３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である場合、ＮＫ１受容体拮抗活性の発現に好適であり、３，５－ジクロロフェニル基である場合、ＮＫ３受容体拮抗活性の発現に好適である。
（Ｒ1の説明）
　前記式中、Ｒ1は水素原子または置換基を示す。
　Ｒ１で示される「置換基」としては、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換基を有していてもよい複素環基、または－ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６は独立して、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、またはアシル基を示すか、または、一緒になって酸素原子を示す。)で表される基が挙げられる。
　Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基、単環式不飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基等が挙げられ、炭素数１～１６個のものが好ましい。具体的には、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびアラルキル基等が用いられる。
　「アルキル基」としては、例えばＣ１－６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が好ましく、Ｃ１－４アルキル基がより好ましい。
　「アルケニル基」としては、例えばＣ２－６アルケニル基（例えば、ビニル、アリル（allyl）、イソプロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－メチル－２－プロペニル、１－メチル－２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル等）等が好ましい。
　「アルキニル基」としては、例えばＣ２－６アルキニル基（例えば、エチニル、プロパルギル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ヘキシニル等）等が好ましい。
　「シクロアルキル基」としては、例えばＣ３－８シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が好ましく、Ｃ３－６シクロアルキル基がより好ましい。
　「シクロアルケニル基」としては、例えばＣ３－８シクロアルケニル基（例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等）等が好ましく、Ｃ３－６シクロアルケニル基がより好ましい。
　「アリール基」としては、例えばＣ６－１４アリール基（例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、２－ビフェニリル、３－ビフェニリル、４－ビフェニリル、２－アンスリル等）等が好ましい。
　「アラルキル基」としては、例えばＣ７－１６アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１－ナフチルメチル、２－ナフチルメチル、２，２－ジフェニルエチル、３－フェニルプロピル、４－フェニルブチル、５－フェニルペンチル等）等が好ましい。
　該「炭化水素基」の置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）１～５個（好ましくは１～３個）のハロゲン原子を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４－ジクロロシクロヘキシル、２，２，３，３－テトラフルオロシクロペンチル、４－クロロシクロヘキシル等）、
（５）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、ビフェニリル、２－アンスリル等）、
（６）ヒドロキシ基、
（７）ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基およびＣ１－３アルキル－カルボニルアミノ基から選ばれる１～５個（好ましくは１～３個）の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
（８）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、
（９）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、
（１０）メルカプト基、
（１１）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ基（例、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４－トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、
（１２）Ｃ６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ等）、
（１３）アミノ基、
（１４）モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、
（１５）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル－カルボニルアミノ基、
（１６）モノ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ、１－ナフチルアミノ、２－ナフチルアミノ等）、
（１７）ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、
（１８）ジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、ジフェニルアミノ等）、
（１９）ホルミル基、
（２０）ヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル等）、
（２１）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル等）、
（２２）カルボキシ基、
（２３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等）、
（２４）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェノキシカルボニル等）、
（２５）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１乃至３種のヘテロ原子を、１ないし５個含む３ないし１４員（単環、２環又は３環式）複素環－カルボニル基（例、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル）、
（２６）Ｃ３－８シクロアルキルカルバモイル基
（２７）カルバモイル基、
（２８）チオカルバモイル基、
（２９）モノ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、
（３０）ジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、
（３１）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、１－ナフチルカルバモイル、２－ナフチルカルバモイル等）、
（３２）Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、
（３３）Ｃ６－１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニル等）、
（３４）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、
（３５）Ｃ６－１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル等）、
（３６）ホルミルアミノ基、
（３７）水酸基およびＣ１－３アルコキシ基から選ばれる１～５個（好ましくは１～３個）の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、イソブチリルアミノ、ピバロイルアミノ等）、
（３８）Ｃ１－６アルキル－カルボニル－Ｃ１－６アルキル－アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（３９）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、
（４０）ハロゲン原子、又はＣ１－３アルキル基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１乃至３種のヘテロ原子を、１ないし５個含む３ないし１４員（単環、２環又は３環式）複素環－カルボニルアミノ基（例、ピリジルカルボニルアミノ）、
（４１）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１乃至３種のヘテロ原子を、１ないし５個含む３ないし１４員（単環、２環又は３環式）複素環－オキシカルボニルアミノ基（例、テトラヒドロピラニルオキシカルボニルアミノ）、
（４２）ニトロ基を有していてもよいＣ６－１４アリールオキシカルボニルアミノ基、
（４３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、ｔｒｅｔ－ブトキシカルボニルアミノ等）、
（４４）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル－Ｃ１－６アルキル－アミノ基（例、Ｎ－メトキシカルボニル－Ｎ－メチルアミノ、Ｎ－エトキシカルボニル－Ｎ－メチルアミノ、Ｎ－プロポキシカルボニル－Ｎ－メチルアミノ、Ｎ－イソブトキシカルボニル－Ｎ－メチルアミノ、Ｎ－ｔｒｅｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－メチルアミノ等）、
（４５）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、
（４６）Ｃ１－６アルキルスルホニル－Ｃ１－６アルキル－アミノ基（例、Ｎ－メチルスルホニル－Ｎ－メチルアミノ、Ｎ－エチルスルホニル－Ｎ－メチルアミノ等）、
（４７）Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、２－ナフチルスルホニルアミノ、１－ナフチルスルホニルアミノ等）、
（４８）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、
（４９）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、
（５０）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、
（５１）モノ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、
（５２）ジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、
（５３）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、
（５４）３－モノ－、又は３，３－ジ－Ｃ１－３アルキルウレイド、
（５５）１，３，３－トリ－Ｃ１－３アルキルウレイド、
（５６）３－Ｃ３－８シクロアルキルウレイド、
（５７）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２－ブロモエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４－トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６－トリフルオロヘキシル等）、オキソ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等）およびＣ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル等）から選ばれる１～４個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１乃至３種のヘテロ原子を、１ないし５個含む３ないし１４員（単環、２環又は３環式）複素環基〔たとえばピロリル（例、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、フリル（例、２－フリル、３－フリル）、チエニル（例、２－チエニル、３－チエニル）、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、イミダゾリル（例、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、イソオキサゾリル（例、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル）、オキサゾリル（例、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソチアゾリル（例、３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、チアゾリル（例、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、トリアゾリル（１，２，３－トリアゾール－４－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル）、オキサジアゾリル（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）、チアジアゾリル（１，２，４－チアジアゾール－３－イル、１，２，４－チアジアゾール－５－イル）、テトラゾリル、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリダジニル（例、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル）、ピラジニル、イソインドリル（例、１－イソインドリル、２－イソインドリル、３－イソインドリル、４－イソインドリル、５－イソインドリル、６－イソインドリル、７－イソインドリル）、インドリル（例、１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル、４－インドリル、５－インドリル、６－インドリル、７－インドリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例、２－ベンゾ［ｂ］フラニル、３－ベンゾ［ｂ］フラニル、４－ベンゾ［ｂ］フラニル、５－ベンゾ［ｂ］フラニル、６－ベンゾ［ｂ］フラニル、７－ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾ［ｃ］フラニル（例、１－ベンゾ［ｃ］フラニル、４－ベンゾ［ｃ］フラニル、５－ベンゾ［ｃ］フラニル）、ベンゾ［ｂ］チエニル、（例、２－ベンゾ［ｂ］チエニル、３－ベンゾ［ｂ］チエニル、４－ベンゾ［ｂ］チエニル、５－ベンゾ［ｂ］チエニル、６－ベンゾ［ｂ］チエニル、７－ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｃ］チエニル（例、１－ベンゾ［ｃ］チエニル、４－ベンゾ［ｃ］チエニル、５－ベンゾ［ｃ］チエニル）、インダゾリル（例、１－インダゾリル、２－インダゾリル、３－インダゾリル、４－インダゾリル、５－インダゾリル、６－インダゾリル、７－インダゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例、１－ベンゾイミダゾリル、２－ベンゾイミダゾリル、４－ベンゾイミダゾリル、５－ベンゾイミダゾリル）、１，２－ベンゾイソオキサゾリル（例、１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル、１，２－ベンゾイソオキサゾール－４－イル、１，２－ベンゾイソオキサゾール－５－イル、１，２－ベンゾイソオキサゾール－６－イル、１，２－ベンゾイソオキサゾール－７－イル）、ベンゾオキサゾリル（例、２－ベンゾオキサゾリル、４－ベンゾオキサゾリル、５－ベンゾオキサゾリル、６－ベンゾオキサゾリル、７－ベンゾオキサゾリル）、１，２－ベンゾイソチアゾリル（例、１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル、１，２－ベンゾイソチアゾール－４－イル、１，２－ベンゾイソチアゾール－５－イル、１，２－ベンゾイソチアゾール－６－イル、１，２－ベンゾイソチアゾール－７－イル）、ベンゾチアゾリル（例、２－ベンゾチアゾリル、４－ベンゾチアゾリル、５－ベンゾチアゾリル、６－ベンゾチアゾリル、７－ベンゾチアゾリル）、イソキノリル（例、１－イソキノリル、３－イソキノリル、４－イソキノリル、５－イソキノリル）、キノリル（例、２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、５－キノリル、８－キノリル）、シンノリニル（例、３－シンノリニル、４－シンノリニル、５－シンノリニル、６－シンノリニル、７－シンノリニル、８－シンノリニル）、フタラジニル（例、１－フタラジニル、４－フタラジニル、５－フタラジニル、６－フタラジニル、７－フタラジニル、８－フタラジニル）、キナゾリニル（例、２－キナゾリニル、４－キナゾリニル、５－キナゾリニル、６－キナゾリニル、７－キナゾリニル、８－キナゾリニル）、キノキサリニル（例、２－キノキサリニル、３－キノキサリニル、５－キノキサリニル、６－キノキサリニル、７－キノキサリニル、８－キノキサリニル）、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）などの芳香族複素環基；たとえばオキサゾリジニル（例、２－オキサゾリジニル、３－オキサゾリジニル）、イミダゾリニル（例、１－イミダゾリニル、２－イミダゾリニル、４－イミダゾリニル）、アジリジニル（例、１－アジリジニル、２－アジリジニル）、アゼチジニル（例、１－アゼチジニル、２－アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、３－ピロリジニル）、ピペリジル（例、１－ピペリジル、２－ピペリジル、３－ピペリジル、４－ピペリジル）、アゼパニル（例、１－アゼパニル、２－アゼパニル、３－アゼパニル、４－アゼパニル）、アゾカニル（例、１－アゾカニル、２－アゾカニル、３－アゾカニル、４－アゾカニル）、ピペラジニル（例、１，４－ピペラジン－１－イル、１，４－ピペラジン－２－イル）、ジアゼパニル（例、１，４－ジアゼパン－１－イル、１，４－ジアゼパン－２－イル、１，４－ジアゼパン－５－イル、１，４－ジアゼパン－６－イル）、ジアゾカニル（１，４－ジアゾカン－１－イル、１，４－ジアゾカン－２－イル、１，４－ジアゾカン－５－イル、１，４－ジアゾカン－６－イル、１，５－ジアゾカン－１－イル、１，５－ジアゾカン－２－イル、１，５－ジアゾカン－３－イル）、４－モルホリニル、４－チオモルホリニル、２－オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル（例、２－イソチアゾリジニル）などの非芳香族複素環基；前出の芳香族複素環基の一部が水素化された複素環基、たとえば、インドリル、ジヒドロキノリルなどの複素環基；前出の非芳香族複素環基の一部が脱水素化された複素環基、たとえば、ジヒドロフラニルなど。〕、
（５８）Ｃ１－３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、
（５９）オキソ基、
（６０）Ｃ７－１４アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル等）
等から選ばれる１～３個が挙げられる。
　Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種の１～４個（好ましくは１～３個）のヘテロ原子を含む４～１４員（好ましくは４～１０員（さらに好ましくは５～１０員））の単環式、二環式または三環式（好ましくは単環式または二環式）の芳香族または非芳香族複素環基等が挙げられる。例えば、２－または３－アゼチニル、２－または３－オキセタニル等の、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む４員環基、例えば、２－または３－チエニル、２－または３－フリル、１－、２－または３－ピロリル、１－、２－または３－ピロリジニル、２－、４－または５－オキサゾリル、３－、４－または５－イソオキサゾリル、２－、４－または５－チアゾリル、３－、４－または５－イソチアゾリル、３－、４－または５－ピラゾリル、２－、３－または４－ピラゾリジニル、２－、４－または５－イミダゾリル、１－、２－または４－イミダゾリジニル、１,２,３－トリアゾリル、１,２,４－トリアゾリル、１Ｈ－または２Ｈ－テトラゾリル、２－または３－テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラン－２または３－イル、２、４－または５－オキサゾリニル等の、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５員環基、例えば、２－、３－または４－ピリジル、Ｎ－オキシド－２－、３－または４－ピリジル、２－、４－または５－ピリミジニル、Ｎ－オキシド－２－、４－または５－ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジノ、２－、３－または４－ピペリジル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１,４－オキサジニル、１,４－チアジニル、１,３－チアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、３－または４－ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ－オキシド－３－または４－ピリダジニル等の、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む６員環基、例えば、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｃ］フリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、１,８－ナフチリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む二環性または三環性縮合環基（好ましくは、上記の５～６員環が、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含んでいてもよい５～６員環基１～２個と縮合して形成される基）等が用いられる。なかでも、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員（好ましくは５または６員）の芳香族または非芳香族複素環基が好ましい。
　該「複素環基」の「置換基」としては、それぞれ、上記Ｂ環およびＤ環の「芳香環」の置換基として例示した（１）～（６０）の置換基と同様の１～３個の置換基が用いられる。
　Ｒ1で示される「アシル基」としては、例えば、式：－(Ｃ＝Ｏ)－Ｒ７、－(Ｃ＝Ｏ)－ＯＲ７、－(Ｃ＝Ｏ)－ＮＲ７Ｒ８、－（Ｃ＝Ｓ）－Ｒ７、－(Ｃ＝Ｓ)－ＮＨＲ７、－(Ｃ＝Ｏ)－ＮＲ８－ＮＲ８’－(Ｃ＝Ｏ)－Ｒ９または－ＳＯ２－Ｒ９〔式中、Ｒ７は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基またはカルバモイル基、Ｒ８およびＲ８’は、それぞれ水素原子またはＣ１－６アルキル基、Ｒ９は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す〕で表されるアシル基が挙げられる。
　Ｒ７およびＲ９で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」としては、Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
　Ｒ８およびＲ８’で示される「Ｃ１－６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
　Ｒ1で示される「－ＮＲ５Ｒ６」におけるＲ５およびＲ６で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「アシル基」としては、Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「アシル基」と同様のものが用いられる。
　「－ＮＲ５Ｒ６」におけるＲ５およびＲ６が、一緒になって、酸素原子を示す場合、Ｒ1はニトロソ基（－ＮＯ）である。
　Ｒ１は、好ましくは、
（１）水素原子、
（２）(a)カルバモイル基、(b)ヒドロキシ基、(c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等）および(d)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル等）およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル）から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
（３）オキソ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等）、
（４）(a)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、(b)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、(c)オキソ基、(d)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）およびオキソ基から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル）、（e）ハロゲン原子および（f）シアノ基から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む４～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、テトラヒドロチオピラニル、オキサジアゾリル、ピリジル、オキサゾリニル、ジヒドロフラニル）、
（５）式：－(Ｃ＝Ｏ)－Ｒ７’
　　　　〔式中、Ｒ７’は
　　　　（ａ）
　　　　　(i)ヒドロキシ基、
　　　　　(ii)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、
　　　　　(iii)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１－３アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）およびオキソ基から選ばれる１～４個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、オキサゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジル）、
　　　　　(iv)Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
　　　　　(v)Ｃ６－１２アリール－カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、
　　　　　(vi)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環－カルボニルアミノ基（例、ピリジルカルボニルアミノ基）および
　　　　　（vii）シアノ基
　　　　　から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
　　　　（ｂ）
　　　　　(i)オキソ基、
　　　　　(ii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、(b)Ｃ１－３アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、(c)Ｃ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、(d)シアノ基、(e)ヒドロキシ基、(f)Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、(g)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む４～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル）、および(h)Ｃ１－３アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）から選ばれる１～４個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、イソブチリル）、
　　　　　(iii)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等）、
　　　　 （iv）シアノ基を有していてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）、
　　　　 （v）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基またはＣ３－６シクロアルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、シクロプロピルスルホニル）、
　　　　 （vi）Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノスルホニル基（例、ジメチルアミノスルホニル）、
　　　　 （vii）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　　 （viii）オキソ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル）、
　　　　 （ix）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、
　　　　 （x）オキソ基で置換されていてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む４～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ジヒドロフラニル、オキサゾリニル）、
　　　　 （xi）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロピラニルカルボニル）、
　　　　 （xii）Ｃ１－６アルキルまたはＣ６－１４アリール－カルバモイル基（例、エチルカルバモイル、フェニルカルバモイル）、
　　　　 （xiii）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、Ｃ１－３アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルカルボニルアミノ）、カルバモイル基およびＣ１－３アルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－３アルキル基（例、メチル）、
　　　　 （xiv）ホルミル基、および
　　　　 （xv）シアノ基
　　　　　から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む４～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、アゼチニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル）、
　　　　（ｃ）
　　　　　（i）窒素原子がＣ１－３アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよく、ヒドロキシ基およびＣ１－３アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、イソブチリルアミノ、ピバロイルアミノ）、
　　　　　（ii）窒素原子がＣ１－３アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、ｔｒｅｔ－ブトキシカルボニルアミノ)、
　　　　　（iii）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、
　　　　　（iv）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　　　（v）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）およびオキソ基から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１～４個含む５～１０員の芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル、５－トリフルオロメチルテトラゾリル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル）、
　　　　　（vi）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、ｔｒｅｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）およびアミノ基から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　　　（vii）Ｃ１－３アルキル基（例、メチル、エチル）およびＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル基）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいウレイド基、
　　　　 　(viii)窒素原子がＣ１－３アルキル基で置換されていてもよい、Ｃ１－３アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）、
　　　　　（ix）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　　　（x）Ｃ１－３アルキル基（例、メチル）およびＣ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいカルバモイル基、
　　　　　（xi）Ｃ１－３アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　　　　　（xii）Ｃ１－３アルキル基（例、メチル）およびハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１～４個含む５～１０員の芳香族または非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピリジルカルボニルアミノ）、
　　　　　（xiii）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ）、
　　　　　（xiv）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環（例、テトラヒドロピラニル）オキシ－カルボニルアミノ基、
　　　　　（xv）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環カルボニル基（例、ピぺリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）、
　　　　　（xvi）ニトロ基で置換されていてもよいＣ６－１２アリールオキシ－カルボニルアミノ基、および
　　　　　（xvii）カルボキシ基
　　　　　から選ばれる置換基を１～３個有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル、シクロブチル）、
　　　　（ｄ）
　　　　　（i）ヒドロキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、
　　　　　（ii）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－３アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ）、
　　　　　 (iii)１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）およびオキソ基で１～３個置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１～４個含む５～１０員芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、モルホリニル）、および
　　　　　（iv）ハロゲン原子（例、フッ素原子）
　　　　　から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ６－１２アリール基（例、フェニル）、または
　　　　（ｅ）カルバモイル基である〕で表される基、
（６）式：－（Ｃ＝Ｏ）－ＯＲ７’’
　　　　　　　〔式中、Ｒ７’’は、
　　　　　（ａ）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、
　　　　　（ｂ）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、または
　　　　　（ｃ）ニトロ基で置換されていてもよいＣ６－１２アリール基
　　　　　である〕で表される基、
（７）式：－ＳＯ２－Ｒ９’
　　　〔式中、Ｒ９’は
　　　　　（ａ）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
　　　　　（ｂ）Ｃ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または
　　　　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）およびＣ７－１４アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、ピリジル）
　　　　　である〕で表される基、
（８）式：－ＮＲ５’Ｒ６’
　　　〔式中、Ｒ５’およびＲ６’は独立して、
　　　　　（ａ）水素原子、
　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、
　　　　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、または
　　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環カルボニル基（例、ピペリジルカルボニル）
であるか、または
　　　　　（ｅ）一緒になって、酸素原子を示す〕で表される基、
（９）式：－(Ｃ＝Ｏ)－ＮＲ７’’’Ｒ８’’
　　　〔式中、Ｒ７’’’およびＲ８’’は独立して、
　　　　　（ａ）水素原子、
　　　　　（ｂ）Ｃ６－１２アリール基（例、フェニル基）、Ｃ１－３アルコキシ基（例、メトキシ）およびＣ１－３アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル）、
　　　　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル）、
　　　　　（ｄ）（i）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ii）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、（iii）Ｃ１－３アルキル基、（iv）アミノ基および（v）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）およびオキソ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１～４個含む５～１０員芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル、５－トリフルオロメチルテトラゾリル、オキサゾリジニル）から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
　　　　　（ｅ）Ｃ１－３アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル基、または
　　　　　（ｆ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１～４個含む５～１０員芳香族または非芳香族複素環－カルボニルアミノ基（例、ピペリジルカルボニルアミノ）
　　　　　　である〕で表される基、または
（１０）式：－（Ｃ＝Ｓ）－Ｒ７’’’’
　　　〔式中、Ｒ７’’’’は、
　　　　　炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、イミダゾリル）
　　　　　である〕で表される基
である。
　より好ましくは、Ｒ１は、
（１）水素原子、
（２）(a)カルバモイル基、(b)ヒドロキシ基、(c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等）および(d)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル等）で置換されていてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル）から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
（３）オキソ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等）、
（４）(a)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、(b)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、(c)オキソ基、(d)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）およびオキソ基から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル）および（e）ハロゲン原子から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む４～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、テトラヒドロチオピラニル、オキサジアゾリル、ピリジル、オキサゾリニル、ジヒドロフラニル）、
（５）式：－(Ｃ＝Ｏ)－Ｒ７’
　　　〔式中、Ｒ７’は
　　　　（ａ）
　　　　　(i)ヒドロキシ基、
　　　　　(ii)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、
　　　　　(iii)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１－３アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）およびオキソ基から選ばれる１～４個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、オキサゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジル）、
　　　　　(iv)Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
　　　　　(v)Ｃ６－１２アリール－カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、および
　　　　　(vi)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環－カルボニルアミノ基（例、ピリジルカルボニルアミノ基）
　　　　　から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
　　　　（ｂ）
　　　　　(i)オキソ基、
　　　　　(ii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、(b)Ｃ１－３アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、(c)Ｃ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、(d)シアノ基、(e)ヒドロキシ基、(f)Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、(g)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む４～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル）、(h)Ｃ１－３アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）から選ばれる１～４個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、イソブチリル）、
　　　　　(iii)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等）、
　　　　 （iv）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）、
　　　　 （v）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基またはＣ３－６シクロアルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、シクロプロピルスルホニル）、
　　　　 （vi）Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノスルホニル基（例、ジメチルアミノスルホニル）、
　　　　 （vii）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　　 （viii）オキソ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル）、
　　　　 （ix）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル－カルボニル基、
　　　　 （x）オキソ基で置換されていてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む４～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ジヒドロフラニル、オキサゾリニル）、
　　　　 （xi）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロピラニルカルボニル）、
　　　　 （xii）Ｃ１－６アルキルまたはＣ６－１４アリール－カルバモイル基（例、エチルカルバモイル、フェニルカルバモイル）、
　　　　 （xiii）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、Ｃ１－３アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルカルボニルアミノ）、カルバモイル基およびＣ１－３アルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－３アルキル基（例、メチル）、
　　　　 （xiv）ホルミル基、および
　　　　 （xv）シアノ基
　　　　　から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む４～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、アゼチニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル）、
　　　　（ｃ）
　　　　　（i）窒素原子がＣ１－３アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよく、ヒドロキシ基およびＣ１－３アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、イソブチリルアミノ、ピバロイルアミノ）、
　　　　　（ii）窒素原子がＣ１－３アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、ｔｒｅｔ－ブトキシカルボニルアミノ)、
　　　　　（iii）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、
　　　　　（iv）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　　　（v）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）およびオキソ基から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１～４個含む５～１０員の芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル、５－トリフルオロメチルテトラゾリル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル）、
　　　　　（vi）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、ｔｒｅｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）およびアミノ基から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　　　（vii）Ｃ１－３アルキル基（例、メチル、エチル）およびまたはＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル基）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいウレイド基、
　　　　 　(viii)窒素原子がＣ１－３アルキル基で置換されていてもよい、Ｃ１－３アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）、
　　　　　（ix）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　　　（x）カルバモイル基、
　　　　　（xi）Ｃ１－３アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　　　　　（xii）Ｃ１－３アルキル基（例、メチル）およびまたはハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１～４個含む５～１０員の芳香族または非芳香族複素環基カルボニルアミノ基（例、ピリジルカルボニルアミノ）、
　　　　　（xiii）Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ）、
　　　　　（xiv）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環（例、テトラヒドロピラニル）オキシ－カルボニルアミノ基
　　　　　から選ばれる置換基を１～３個有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル、シクロブチル）、
　　　　（ｄ）
　　　　　（i）ヒドロキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、および
　　　　 　(ii)１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）およびオキソ基で１～３個置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１～４個含む５～１０員芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、モルホリニル）、
　　　　　から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ６－１２アリール基（例、フェニル）、または
　　　　（ｅ）カルバモイル基である〕で表される基、
（６）式：－（Ｃ＝Ｏ）－ＯＲ７’’
　　　〔式中、Ｒ７’’は、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル）または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）である〕で表される基、
（７）式：－ＳＯ２－Ｒ９’
　　　〔式中、Ｒ９’は
　　　　　（ａ）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、または
　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）およびＣ７－１４アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、ピリジル）である〕で表される基、
　　　　　または
（８）式：－ＮＲ５’Ｒ６’
　　　〔式中、Ｒ５’およびＲ６’は独立して、
　　　　　（ａ）水素原子、
　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、
　　　　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、または
　　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環カルボニル基（例、ピペリジルカルボニル）である〕で表される基、または
（９）式：－(Ｃ＝Ｏ)－ＮＲ７’’’Ｒ８’’
　　　〔式中、Ｒ７’’’およびＲ８’’は独立して、
　　　　　（ａ）水素原子、
　　　　　（ｂ）Ｃ６－１２アリール基（例、フェニル基）、Ｃ１－３アルコキシ基（例、メトキシ）およびＣ１－３アルキル－カルボニル基（例、アセチルアミノ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル）、
　　　　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル）、
　　　　　（ｄ）（i）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ii）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、（iii）Ｃ１－３アルキル基、（iv）アミノ基および（v）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）およびオキソ基でから選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１～４個含む５～１０員芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル、５－トリフルオロメチルテトラゾリル、オキサゾリジニル）から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、または
　　　　　（ｅ）Ｃ１－３アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル基
　　　　　である〕で表される基、
である。
（Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの説明）
　前記式（Ｉ）中、Ｌは式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
で表される基であり、
　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、それぞれ、水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基またはハロゲン化されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基を示し、あるいは、Ｒ２とＲ３は、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖を介して結合していてもよく、または、Ｒ４ａとＲ４ｂは、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖を介して結合していてもよい。
　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂで示される「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基」としては、１～５個（好ましくは１～３個）のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２－ブロモエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４－トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６－トリフルオロヘキシル等）等が挙げられる。
　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂで示される「ハロゲン化されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基」としては、１～５個（好ましくは１～３個）のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が挙げられる。
　Ｒ２とＲ３、およびＲ４ａとＲ４ｂの結合を介する、アルキレン鎖としては、エチレン、トリメチレン、プロピレン等のＣ２－６アルキレン基が挙げられる。
　Ｒ２とＲ３、およびＲ４ａとＲ４ｂの結合を介する、アルケニレン鎖としては、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－等のＣ２－６アルケニレン基が挙げられる。
　Ｒ２は、水素原子またはＣ１－６アルキル基が好ましく、Ｃ１－４アルキル基（例、メチル、エチル）がより好ましく、特にメチル基が好ましい。
　Ｒ３は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基またはＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）が好ましく、Ｃ１－４アルキル基（例、メチル）がより好ましく、特に水素原子またはメチル基が好ましい。
　また、Ｒ２とＲ３が、エチレン、トリメチレンまたは－ＣＨ＝ＣＨ－を介して結合する態様も好ましい。
　Ｒ４ａとＲ４ｂは、共に水素原子であるか、またはアルキレン鎖（例、エチレン）を介して結合している態様が好ましい。
　Ｌとしては、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
(式中、Ｒ３’は水素原子、Ｃ１－６アルキル基またはＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）を示す)で表される基が好ましく、この場合、Ｒ３’としては、水素原子またはＣ１－６アルキル基が好ましく、水素原子またはＣ１－４アルキル基（例、メチル）がより好ましく、特に水素原子またはメチル基が好ましい。
　式（Ｉ）において、Ｌが式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される基あるとき、Ｄ環は置換基を有する芳香環であり、好ましくは置換基を有するフェニル基である。
　また、化合物（Ｉ）において、Ｎ－（４－アミノ－２－イソプロピルキノリン－６－イル）－Ｎ’－［２－フェニルピペリジン－３－イル］ウレア、Ｎ－（４－アミノ－２－イソプロピルキノリン－６－イル）－Ｎ’－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－フェニルピペリジン－３－イル］ウレア及びＮ－［４－（ビフェニル－４－イル）ピペリジン－３－イル］－Ｎ’－（ナフタレン－２－イル）ウレアは除かれる。
　化合物（Ｉ）としては、以下のものが好ましく用いられる。
［化合物（Ｉ）－１］
Ａ環が、ピペリジン環またはピロリジン環であり、
Ｂ環が、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいチエニル基であり、
Ｄ環が、置換基を有していてもよいフェニル基であり、
Ｌが、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
で表される基であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、それぞれ、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示すか、またはアルキレン鎖またはアルケニレン鎖を介して結合し、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、それぞれ、水素原子を示すか、またはアルキレン鎖またはアルケニレン鎖を介して結合し、
Ｒ１が、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換基を有していてもよい複素環基、または－ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６は独立して、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、またはアシル基を示す)で表される基であり、
ｍおよびｎは独立して、それぞれ１または２の整数であり、
ｍ＋ｎは、２または３の整数であり、
‐‐‐ が、単結合であり、
但し、Ｌが式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される基あるとき、Ｄ環は置換基を有するフェニル基である、化合物（Ｉ）。
［化合物（Ｉ）－２］
Ａ環がピペリジン環またはピロリジン環であり、
Ｂ環が、（１）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基およびハロゲン原子から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいフェニル基または（２）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基を１～３個有していてもよいチエニル基であり、
Ｄ環が、（１）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、（２）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、（３）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）および（４）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１～４個含む５～１０員芳香族複素環基（例、テトラゾリル、トリフルオロメチルテトラゾリル、５－トリフルオロメチルテトラゾリル）から選ばれる１～２個の置換基を有していてもよいフェニル基であり、
Ｌが、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
で表される基であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、それぞれ、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）を示すか、またはアルキレン鎖を介して結合し、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、それぞれ、水素原子を示すか、またはアルキレン鎖を介して結合し、
Ｒ１が、
（１）水素原子、
（２）(a)カルバモイル基、(b)ヒドロキシ基、(c) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等）および(d)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル等）で１～３個置換されていてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環基複素環基（例、ピペリジル）から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、カルバモイルメチル）、
（３）オキソ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等）、
（４）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）およびオキソ基から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、テトラヒドロチオピラニル）、
（５）式：－(Ｃ＝Ｏ)－Ｒ７’
　　　〔式中、Ｒ７’は
　　　　　（ａ）(i)ヒドロキシ基、(ii)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、(iii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１～４個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、オキサゾリジニル）および(iv)Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ヒドロキシメチル、アセチルアミノメチル）、
　　　　　（ｂ）(i)オキソ基、(ii)ヒドロキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、ヒドロキシアセチル）、(iii)Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）および（iv）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む４～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、アゼチニル、１－アセチルピペリジル、２，６－ジオキソ－４－ピペリジル）、
　　　　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）を１～３個有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）または
　　　　　（ｄ）カルバモイル基を示す〕で表される基、
（６）式：－（Ｃ＝Ｏ）－ＯＲ７’’
　　　〔式中、Ｒ７’’は、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ－ブトキシ）を示す〕で表される基、
（７）式：－ＳＯ２－Ｒ９’
　　　〔式中、Ｒ９’は
　　　　　（ａ）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、または
　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）およびＣ７－１４アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル）
　　　　　を示す〕で表される基、または
（８）式：－ＮＲ５’Ｒ６’
　　　〔式中、Ｒ５’およびＲ６’は独立して、
　　　　　（ａ）水素原子、
　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
　　　　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、または
　　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）を１～３個有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環カルボニル基（例、ピペリジルカルボニル）
　　　　　を示す〕で表される基である、化合物（Ｉ）。
［化合物（Ｉ）－３］
Ａ環が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
で示されるいずれかの環であり、
Ｂ環が、（１）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）から選ばれる１～２個の置換基を有していてもよいフェニル基または（２）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）を１個有していてもよいチエニル基であり、
Ｄ環が、１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～２個の置換基を有していてもよいフェニル基（特に、好ましくは、３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル基）であり、
Ｌが、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
で表される基であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、それぞれ、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）であり、
Ｒ１が、
（１）(a)カルバモイル基、(b)ヒドロキシ基および(c) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等）で１～３個置換されていてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル）から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、カルバモイルメチル）、または
（２）式：－(Ｃ＝Ｏ)－Ｒ７’’’
〔式中、Ｒ７’’’は、(i)オキソ基、(ii)ヒドロキシ基を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）および(iii)Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む４～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、アゼチニル）を示す〕で表される基である、化合物（Ｉ）。
[化合物（Ｉ）－４]
Ａ環が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
で示されるいずれかの環であり、
Ｂ環が、（１）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基およびハロゲン原子から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいフェニル基または（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）を1個有していてもよいピリジル基（特に好ましくは５－フルオロピリジン－２－イル基）であり、
Ｄ環が、（１）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、（２）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、（３）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）および（４）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、ハロゲン原子、及びシアノ基で置換されていてもよいフェニル基から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいフェニル基であり、
Ｌが、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
で表される基であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、それぞれ、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）を示すか、またはアルキレン鎖を介して結合し、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、それぞれ、水素原子を示すか、またはアルキレン鎖を介して結合し、
Ｒ１が、
（１）水素原子、
（２）(a)カルバモイル基、(b)ヒドロキシ基、(c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等）および(d)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル等）で置換されていてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル）から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
（３）オキソ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等）、
（４）(a)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、(b)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、(c)オキソ基、(d)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）およびオキソ基から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル）および（e）ハロゲン原子から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む４～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、テトラヒドロチオピラニル、オキサジアゾリル、ピリジル、オキサゾリニル、ジヒドロフラニル）、
（５）式：－(Ｃ＝Ｏ)－Ｒ７’
　　　〔式中、Ｒ７’は
　　　　（ａ）
　　　　　(i)ヒドロキシ基、
　　　　　(ii)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、
　　　　　(iii)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１－３アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）およびオキソ基から選ばれる１～４個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、オキサゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジル）、
　　　　　(iv)Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
　　　　　(v)Ｃ６－１２アリール－カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)および
　　　　　(vi)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環－カルボニルアミノ基（例、ピリジルカルボニルアミノ基）
　　　　　から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
　　　　（ｂ）
　　　　　(i)オキソ基、
　　　　　(ii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、(b)Ｃ１－３アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、(c)Ｃ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、(d)シアノ基、(e)ヒドロキシ基、(f)Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、(g)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む４～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル）、および(h)Ｃ１－３アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）から選ばれる１～４個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、イソブチリル）、
　　　　　(iii)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等）、
　　　　 （iv）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）、
　　　　 （v）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基またはＣ３－６シクロアルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、シクロプロピルスルホニル）、
　　　　 （vi）Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノスルホニル基（例、ジメチルアミノスルホニル）、
　　　　 （vii）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　　 （viii）オキソ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル）、
　　　　 （ix）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、
　　　　 （x）オキソ基で置換されていてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む４～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ジヒドロフラニル、オキサゾリニル）、
　　　　 （xi）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロピラニルカルボニル）、
　　　　 （xii）Ｃ１－６アルキルまたはＣ６－１４アリール－カルバモイル基（例、エチルカルバモイル、フェニルカルバモイル）、
　　　　 （xiii）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、Ｃ１－３アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、カルバモイル基およびＣ１－３アルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－３アルキル基（例、メチル）、
　　　　 （xiv）ホルミル基、および
　　　　 （xv）シアノ基
　　　　　から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む４～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、アゼチニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル）、
　　　　（ｃ）
　　　　　（i）窒素原子がＣ１－３アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよく、ヒドロキシ基およびＣ１－３アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、イソブチリルアミノ、ピバロイルアミノ）、
　　　　　（ii）窒素原子がＣ１－３アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、ｔｒｅｔ－ブトキシカルボニルアミノ)、
　　　　　（iii）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、
　　　　　（iv）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　　　（v）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）およびオキソ基から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１～４個含む５～１０員の芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル、５－トリフルオロメチルテトラゾリル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル）、
　　　　　（vi）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、ｔｒｅｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）およびアミノ基から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　　　（vii）Ｃ１－３アルキル基（例、メチル、エチル）およびＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル基）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいウレイド基、
　　　　 　(viii)窒素原子がＣ１－３アルキル基で置換されていてもよいＣ１－３アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）、
　　　　　（ix）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　　　（x）カルバモイル基、
　　　　　（xi）Ｃ１－３アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　　　　　（xii）Ｃ１－３アルキル基（例、メチル）およびハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１～４個含む５～１０員の芳香族または非芳香族複素環基カルボニルアミノ基（例、ピリジルカルボニルアミノ）、
　　　　　（xiii）Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ）、
　　　　　（xiv）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環（例、テトラヒドロピラニル）オキシ－カルボニルアミノ基
　　　　　から選ばれる置換基を１～３個有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル、シクロブチル）、
　　　　（ｄ）
　　　　　（i）ヒドロキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、および
　　　　　(ii)１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）およびオキソ基で１～３個置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１～４個含む５～１０員芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、モルホリニル）
　　　　　から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ６－１２アリール基、または
　　　　（ｅ）カルバモイル基である〕で表される基、
（６）式：－（Ｃ＝Ｏ）－ＯＲ７’’
　　　〔式中、Ｒ７’’は、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル）または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）である〕で表される基、
（７）式：－ＳＯ２－Ｒ９’
　　　〔式中、Ｒ９’は
　　　　　（ａ）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、または
　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）およびＣ７－１４アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、ピリジル）である〕で表される基、
（８）式：－ＮＲ５’Ｒ６’
　　　〔式中、Ｒ５’およびＲ６’は独立して、
　　　　　（ａ）水素原子、
　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、
　　　　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、または
　　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環カルボニル基（例、ピペリジルカルボニル）
　　　　　である〕で表される基、または
（９）式：－(Ｃ＝Ｏ)－ＮＲ７’’’Ｒ８’’
　　　〔式中、Ｒ７’’’およびＲ８’’は独立して、
　　　　　（ａ）水素原子、
　　　　　（ｂ）Ｃ６－１２アリール基（例、フェニル基）、Ｃ１－３アルコキシ基（例、メトキシ）またはＣ１－３アルキル－カルボニル基（例、アセチルアミノ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル）、
　　　　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル）、
　　　　　（ｄ）（i）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ii）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、（iii）Ｃ１－３アルキル基、（iv）アミノ基および（v）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）およびオキソ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１～４個含む５～１０員芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル、５－トリフルオロメチルテトラゾリル、オキサゾリジニル）から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、または
　　　　　（ｅ）Ｃ１－３アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル基
　　　　　を示す〕で表される基である、化合物（Ｉ）。
　化合物（Ｉ）－４は、良好なＮＫ１受容体拮抗活性を示す。
[化合物（Ｉ）－５]
Ａ環が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
で示されるいずれかの環であり、
Ｂ環が、（１）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基およびハロゲン原子から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいフェニル基または（２）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基およびハロゲン原子から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいピリジル基であり、
Ｄ環が、（１）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）または（２）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいフェニル基であり、
Ｌが、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
で表される基であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、それぞれ、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）であり、
Ｒ１が、
（１）式：－(Ｃ＝Ｏ)－Ｒ７’
　　　〔式中、Ｒ７’は
　　　　（ａ）
　　　　　(i)ヒドロキシ基、
　　　　　(ii)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、
　　　　　(iii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１－３アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）およびオキソ基から選ばれる１～４個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、オキサゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジル）および
　　　　　(iv)Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
　　　　　から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
　　　　（ｂ）
　　　　　(i)オキソ基、
　　　　　(ii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、(b)Ｃ１－３アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、(c)Ｃ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、(d)シアノ基、(e)ヒドロキシ基、(f)Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、(g)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む４～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル）、および(h)Ｃ１－３アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）から選ばれる１～４個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、イソブチリル）、
　　　　　(iii)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等）、
　　　　 （iv）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）、
　　　　 （v）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基またはＣ３－６シクロアルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、シクロプロピルスルホニル）、
　　　　 （vi）Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノスルホニル基（例、ジメチルアミノスルホニル）、
　　　　 （vii）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　　 （viii）オキソ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル）、
　　　　 （ix）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、
　　　　 （x）オキソ基で置換されていてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む４～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ジヒドロフラニル、オキサゾリニル）、
　　　　 （xi）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロピラニルカルボニル）、および
　　　　 （xii）Ｃ１－６アルキルまたはＣ６－１４アリール－カルバモイル基（例、エチルカルバモイル、フェニルカルバモイル）
　　　　　から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む４～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、アゼチニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル）、または
　　　　（ｃ）
　　　　　（i）窒素原子がＣ１－３アルキル基で置換されていてもよく、ヒドロキシ基およびＣ１－３アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、イソブチリルアミノ、ピバロイルアミノ）、
　　　　　（ii）窒素原子がＣ１－３アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、ｔｒｅｔ－ブトキシカルボニルアミノ)、
　　　　　（iii）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、
　　　　　（iv）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　　　（v）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）およびオキソ基から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１～４個含む５～１０員の芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル、５－トリフルオロメチルテトラゾリル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル）、
　　　　　（vi）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、ｔｒｅｔ－ブトキシカルボニルアミノ）を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　　　（vii）１～３個のＣ１－３アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよいウレイド基、
　　　　 　(viii)窒素原子がＣ１－３アルキル基で置換されていてもよい、Ｃ１－３アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）、および
　　　　　（ix）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
　　　　　から選ばれる置換基を１～３個有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル、シクロブチル）である〕で表される基、
　または
（２）式：－(Ｃ＝Ｏ)－ＮＲ７’’’Ｒ８’’
　　　〔式中、Ｒ７’’’およびＲ８’’は独立して、
　　　　　（ａ）水素原子、
　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル）、
　　　　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル）、または
　　　　　（ｄ）（i）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ii）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）および（iii）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）およびオキソ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１～４個含む５～１０員芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル、５－トリフルオロメチルテトラゾリル、オキサゾリジニル）から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基（例シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）
　　　　　を示す〕で表される基である、化合物（Ｉ）。
　化合物（Ｉ）－５は、良好なＮＫ２受容体拮抗活性を示す。
[化合物（Ｉ）－６]
　Ａ環が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
で示されるいずれかの環であり、
Ｂ環が、１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基またはハロゲン原子から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいフェニル基であり、
Ｄ環が、（１）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）または（２）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいフェニル基（特に好ましくは３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３，５－ジクロロフェニル基または４－クロロフェニル基）であり、
Ｌが、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
で表される基であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、それぞれ、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）を示すか、またはアルキレン鎖を介して結合し、
Ｒ１が、
（１）式：－(Ｃ＝Ｏ)－Ｒ７’
　　　〔式中、Ｒ７’は
　　　　（ａ）
　　　　　(i)ヒドロキシ基、
　　　　　(ii)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、
　　　　　(iii)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１～４個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、オキサゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジル）および
　　　　　(iv)Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
　　　　　から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
　　　　（ｂ）
　　　　　(i)オキソ基、
　　　　　(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－３アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、Ｃ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピルおよび）、シアノ基、およびヒドロキシ基から選ばれる１～４個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、イソブチリル）、
　　　　　(iii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等）、
　　　　　（iv）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）、
　　　　　（v）Ｃ１－６アルキルスルホニル基またはＣ３－６シクロアルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、シクロプロピルスルホニル）、
　　　　　（vi）Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノスルホニル基（例、ジメチルアミノスルホニル）、
　　　　　（vii）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　　　（viii）オキソ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル）、および
　　　　　（ix）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）
　　　　　から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む４～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、アゼチニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル）、または
　　　　（ｃ）
　　　　　（i）ヒドロキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、
　　　　　（ii）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、ｔｒｅｔ－ブトキシカルボニルアミノ)、
　　　　　（iii）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、
　　　　　（iv）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　　　（v）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）およびオキソ基から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１～４個含む５～１０員の芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル、５－トリフルオロメチルテトラゾリル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル）、
　　　　　（vi）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、ｔｒｅｔ－ブトキシカルボニルアミノ）を有していてもよいＣ１－６アルキル基
　　　　　から選ばれる置換基を１～３個有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル、シクロブチル）である〕で表される基、
　または
（２）式：－(Ｃ＝Ｏ)－ＮＲ７’’’Ｒ８’’
　　　〔式中、Ｒ７’’’およびＲ８’’は独立して、
　　　　　（ａ）水素原子、
　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル）、または
　　　　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル）
　　　　　を示す〕で表される基である、化合物（Ｉ）。
　化合物（Ｉ）－６は、良好なＮＫ３受容体拮抗活性を示す。
　化合物（Ｉ）としては、以下に例示する化合物が特に好ましい：
１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素（実施例２５）
１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］イミダゾリジン－２－オン（実施例３７）
１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素（実施例５２）
１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－（４－クロロ－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素（実施例６０）
（１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素（実施例７１ｂ）
１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素（実施例８５）
Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）アセトアミド（実施例９５）
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）－１－｛［１－（フェニルカルボニル）ピペリジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素（実施例９７）
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－クロロフェニル）－１－｛［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－３－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ジメチル尿素（実施例１８４）
４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝ピペリジン－１－カルボン酸メチル（実施例３０５）
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－（｛ｔｒａｎｓ－４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素（実施例４２５）
　化合物（Ｉ）の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明の化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明の化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
　本発明の化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、本発明の化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、本発明の化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、t－ブチル化された化合物等）；本発明の化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明の化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；本発明の化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、本発明の化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明の化合物（Ｉ）から製造することができる。
　また、本発明の化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明の化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　本発明は、化合物（Ｉ）およびその塩の溶媒和物、例えば、水和物をその範囲内に包含する。また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。化合物（Ｉ）は、重水素変換体であってもよい。
　化合物（Ｉ）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマー等の異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も化合物（Ｉ）またはその塩に含まれる。
　化合物（Ｉ）は、活性面からみて、
ｍ＝１、ｎ＝１のときは、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で表される光学活性化合物；または、
ｍ＝２、ｎ＝１のときは、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で表される光学活性化合物が好ましい。
　次に、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の製造法について説明する。
　以下の製造法において生成する中間体はカラムクロマトグラフィー、再結晶や蒸留などの方法を用いて単離精製してもよく、また単離することなくそのまま次の工程に用いてもよい。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、下記Ａ法からＦ法を用いて製造することができる。
　例えば、化合物（Ｉ）が式（ＶＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＶＩＩ）と称す）であり、かつＲ２ａ＝Ｒ３ａであるとき、以下に示すＡ法を用いて製造することができる。
〔Ａ法〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
［式中、Ｒ１ａは置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、アミノ基または複素環基を、Ｒ２ａ及びＲ３ａはハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキル基またはハロゲンで置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基を、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を、その他の各記号は上記と同意義を示す。］
　Ｒ１ａにおける「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「アシル基」および「複素環基」は、Ｒ１で定義した「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「アシル基」および「複素環基」と同意義である。
（工程１）
　本工程は式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＩＩ）と称す）を転位反応工程（工程１－１）に付し、引き続き加水分解反応工程（工程１－２）に付すことにより式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＩＩＩ）と称す）へ変換する工程である。
（工程１－１）
　本工程は、それ自体公知の方法（例えば、社団法人　日本化学会編１９９１年刊「第４版　実験化学講座２０、有機合成ＩＩ」などに記載されている方法）、あるいはそれに準じる方法に従って行うことができる。
　転位反応としては、Ｈｏｆｍａｎｎ転位反応、Ｓｃｈｍｉｄｔ転位反応、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位反応などが挙げられ、化合物（ＩＩ）によっても異なるが、通常、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位反応が好ましく用いられる。
　Ｃｕｒｔｉｕｓ転位反応では、通常、塩基の存在下、アジド化剤を反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させた後、加熱することにより行われる。
　塩基としては例えば、無機塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン類など）などが用いられ、なかでも有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）などが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＩＩ）１モルに対して約１～１０モル当量であり、好ましくは約１～５モル当量程度である。
　アジド化剤としては例えば、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）を用いるのが好ましい。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、例えば、約－５０～２００℃、好ましくは約０～１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＩＩ）の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５～２４時間、好ましくは約０．５～２時間程度である。
（工程１－２）
　加水分解反応では、それ自体公知の方法により行うことができるが、塩基の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　塩基としては例えば、無機塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン類など）などが用いられ、なかでも水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＩＩ）１モルに対して約１～１００モル当量であり、好ましくは約１～２０モル当量程度である。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、例えば、約－５０～２００℃、好ましくは約０～１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＩＩ）の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５～２４時間、好ましくは約０．５～２時間程度である。
（工程２）
　本工程は、化合物（ＩＩＩ）と、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 ［式中、各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩（以後、化合物（Ｘ）と称す）とを反応させることによって式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＩＶ）と称す）を製造する工程である。化合物（Ｘ）は、市販であるかもしくは公知の方法に準じて製造することができる。それらの使用量は化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、化合物（Ｘ）は約１～１０モル当量であり、好ましくは約１～２モル当量程度である。
　上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）、芳香族アミン類（ピリジンなど）、水などが例示でき、適宜混合しても良い。また、塩基としては、例えば、金属水素化物（水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、３級アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンなど）、芳香族アミン類（ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、約１～１００モル当量、好ましくは約１～５モル当量程度である。反応温度は、通常、約－８０～１５０℃、好ましくは約０～５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５～４８時間、好ましくは０．５～１６時間程度である。
（工程３）
　本工程は化合物（ＩＶ）と、式
　Ｒ２ａ－Ｘ　（ＸＩ）またはＲ３ａ－Ｘ（ＸＩ’）
［式中のＸは脱離基を示す。］で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＩ）と称す）とを反応させることによって式（Ｖ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（Ｖ）と称す）を製造する工程である。
　Ｘで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、置換スルホニルオキシ基（メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシなどのＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシなどのＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基；ベンジルスルホニルオキシなどのＣ７－１６アラルキルスルホニルオキシ基など）、アシルオキシ基（アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基など）、ヘテロ環あるいはアリール基で置換されたオキシ基（コハク酸イミドオキシ、ベンゾトリアゾリルオキシ、キノリルオキシ、４－ニトロフェノキシなど）、ヘテロ環（イミダゾールなど）などが挙げられ、特にハロゲン原子が好ましい。化合物（ＸＩ）の使用量は、例えば、化合物（ＩＶ）１モルに対して約１～１００モル当量、好ましくは約１～１０モル当量程度である。
　本反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＸＩ）を反応させることにより行うことが出来る。溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノールなど）、エーテル類（ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ケトン類（アセトンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水などを挙げることが出来、適宜混合して用いても良い。塩基には、例えば、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンなど）、無機塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）、金属アミド（リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドなど）、金属水素化物（水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウム）などが含まれる。塩基の使用量は、例えば、化合物（ＩＶ）１モルに対して、約１～１００モル当量、好ましくは約１～１０モル当量程度である。
　必要に応じ、添加物を加え、反応を促進させることも出来る。このような添加物としては、例えば、ヨウ化塩（ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなど）などが挙げられ、その使用量は化合物（ＸＩ）１モルに対して約０．１～１０モル当量、好ましくは約０．１～５モル当量程度である。
　反応温度は、通常、－１０～２００℃、好ましくは約０～１１０℃程度であり、反応時間は、通常、０．５～４８時間、好ましくは０．５～１６時間程度である。
（工程４）
　本工程は、化合物（Ｖ）を脱保護反応に付すことにより式（ＶＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＶＩ）と称す）を製造する工程である。
　このような脱保護反応は、公知の方法（例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ.」（Ｔｈｅｏｄａｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ． ｍ． Ｗｕｔｓ著））に準じて行うことが出来る。例えば、化合物（Ｖ）の種類によっても異なるが、通常、酸の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　酸としては、例えば、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など）、スルホン酸類（メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など）などが用いられ、必要に応じ２種以上を混合して用いても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（Ｖ）１モルに対して約０．１モル当量以上であり、溶媒として用いることもできる。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノールなど）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、カルボン酸類（酢酸など）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、例えば、約－５０～２００℃、好ましくは約０～１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（Ｖ）の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５～１００時間、好ましくは約０．５～２４時間程度である。
（工程５）
　本工程は化合物（ＶＩ）を、アルキル化反応、アシル化反応、エナミン生成反応、還元的縮合反応、またはアミノ化反応に付すことにより化合物（ＶＩＩ）を製造する工程である。
　アルキル化反応及びアシル化反応では、化合物（ＶＩ）と、式
Ｒ１ｂ－ＯＨ　（ＸＩＩ）　もしくは　Ｒ１ｂ－Ｘ　（ＸＩＩａ）
〔式中、Ｒ１ｂは置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または複素環基を、その他の各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩（以後、それぞれを化合物（ＸＩＩ）、化合物（ＸＩＩａ）と称す）を反応させることにより、化合物（ＶＩＩ）を製造することができる。Ｒ１ｂにおける「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「アシル基」および「複素環基」は、Ｒ１で定義した「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「アシル基」および「複素環基」と同意義である。化合物（ＸＩＩ）または化合物（ＸＩＩａ）は、市販であるかもしくは公知の方法に準じて製造することができる。それらの使用量は化合物（ＶＩ）１モルに対して、化合物（ＸＩＩ）または化合物（ＸＩＩａ）は約１～１０モル当量であり、好ましくは約１～２モル当量程度である。
　アルキル化反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＸＩＩａ）を反応させることにより行うことが出来、Ａ法の工程３において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
　アシル化反応は、それ自体公知の方法、例えば、社団法人　日本化学会編１９９１年刊「第４版　実験化学講座２２、有機合成ＩＶ」などに記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により行うことができる。それらの方法としては、例えば、縮合剤を用いる方法、反応性誘導体を経る方法などが挙げられる。
　「縮合剤を用いる方法」において使用される縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－エチル－Ｎ’－３－ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびその塩酸塩、ベンゾトリアゾール－１－イル－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、ジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられる。これらは単独で、もしくは添加剤（例、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいは３－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－１，２，３－ベンゾトリアジンなど）と組み合わせて用いることもできる。縮合剤の使用量は化合物（ＶＩ）１モルに対して、約１～１０モル当量であり、好ましくは約１～２モル当量程度である。添加剤の使用量は化合物（ＶＩ）１モルに対して、約１～１０モル当量であり、好ましくは約１～２モル当量程度である。
　上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）、芳香族アミン類（ピリジンなど）、水などが例示でき、適宜混合しても良い。また、塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、３級アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンなど）、芳香族アミン類（ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物（ＶＩ）１モルに対して、約１～１００モル当量、好ましくは約１～５モル当量程度である。反応温度は、通常、約－８０～１５０℃、好ましくは約０～５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５～４８時間、好ましくは０．５～１６時間程度である。
　「反応性誘導体を経る方法」において示される反応性誘導体としては、式（ＸＩＩａ）で表される化合物（例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステルなど）、イソシアン酸エステル、イソチオシアン酸エステルなどが挙げられる。化合物（ＸＩＩ）から反応性誘導体（化合物（ＸＩＩａ））への変換は、それ自体公知の方法に準じて行うことができるが、例えば、酸ハライドへの変換としては、酸ハロゲン化物（例、塩化チオニル、塩化オキサリルなど）を用いる方法、リンおよびリン酸のハロゲン化物（例、３塩化リン、５塩化リンなど）を用いる方法などが挙げられる。上記反応性誘導体を用いる反応では、反応性誘導体あるいは化合物（ＶＩ）の種類によっても異なるが、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。反応で使用される溶媒および塩基の種類、使用量、反応温度ならびに反応時間は、上記「縮合剤を用いる方法」において記載した内容と同様である。
　エナミン生成反応では、化合物（ＶＩ）をアルデヒド類あるいはケトン類と縮合させることによりエナミンとすることが出来る。
　エナミン生成反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる。このような溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘプタン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、アルコール類（メタノール、エタノール、２－プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。アルデヒドとしては、例えば、ホルマリン、置換基を有していても良い脂肪族アルデヒド（アセトアルデヒドなど）、置換基を有していても良い芳香族アルデヒド（ベンズアルデヒドなど）などが用いらる。ケトン類としては、例えば、置換基を有していても良い脂肪族ケトン（アセトン、シクロヘキサノン、ピペリドンなど）、置換基を有していても良い芳香族ケトン（アセトフェノン、ベンゾフェノンなど）が用いられる。これらの使用量は、例えば、化合物（ＶＩ）１モルに対して約１～１００モル当量、好ましくは約１～５モル当量程度である。
　必要に応じ、触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。このような触媒としては、例えば、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸など）、スルホン酸類（メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化チタンなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）、モレキュラーシーブス（モレキュラーシーブス３Ａ、４Ａ、５Ａなど）が挙げられる。触媒の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、例えば、約０．０１～５０モル当量であり、好ましくは約０．１～１０モル当量程度である。
　反応温度は、通常、約０℃～２００℃、好ましくは約２０℃～１５０℃程度であり、反応時間は、通常、０．５～４８時間、好ましくは０．５～２４時間程度である。
　還元的縮合反応では、上記のエナミンあるいはイミニウムイオンを還元反応に付すことによって化合物（ＶＩＩ）を製造することができる。イミニウムイオンは上記のエナミンの生成反応と同様の方法により得ることができる。エナミンあるいはイミニウムイオンの還元反応は、それ自体公知の方法により行うことが出来るが、例えば、金属水素化物を用いる方法や接触水素添加反応による方法が挙げられる。
　還元剤としての金属水素化物としては、例えば、金属水素化物（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ジブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウムなど）、ボラン錯体（ボラン－テトラヒドロフラン錯体、カテコールボランなど）などが挙げられる。好ましい金属水素化物には、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが含まれる。還元剤の使用量は、例えば、化合物（ＶＩ）１モルに対して約１～５０モル当量、好ましくは約１～１０モル当量程度である。また、反応溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘプタン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、アルコール類（メタノール、エタノール、２－プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、約－８０℃～８０℃、好ましくは約－４０℃～４０℃程度であり、反応時間は、通常、５分間～４８時間、好ましくは１～２４時間程度である。
　接触水素添加反応は、水素雰囲気中、触媒存在下に行うことが出来る。用いられる触媒としては、例えば、パラジウム類（パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化パラジウムなど）、ニッケル類（ラネ－ニッケルなど）、白金類（酸化白金、白金炭素など）、ロジウム類（酢酸ロジウムなど）などが挙げられ、その使用量は化合物（ＶＩ）1モルに対して約０．００１～１当量、好ましくは約０．０１～０．５当量程度である。
　接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）、カルボン酸類（酢酸など）、水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応が行われる水素圧は、通常、約１～５０気圧であり、好ましくは約１～１０気圧程度である。反応温度は、通常、約０～１５０℃、好ましくは約２０～１００℃程度であり、反応時間は、通常、５分間～７２時間、好ましくは０．５～４０時間程度である。
　本反応において、中間体であるエナミンあるいはイミニウムイオンを単離することなく、上記エナミンあるいはイミニウムイオンの生成反応および還元反応を同時に行なうこともできる。この場合、反応混合物のｐＨは、約４～５とするのが好ましい。
　アミノ化反応では、化合物（ＶＩ）をＮ－ニトロソ化することによって得られるＮ－ニトロソ体を還元後に、自体公知の方法、例えば上記のアルキル化反応またはアシル化反応などを行うことによって化合物（ＶＩＩ）を得ることが出来る。
　Ｎ－ニトロソ化反応は、それ自体公知の方法、例えば、社団法人　日本化学会編１９９１年刊「第４版　実験化学講座２０、有機合成ＩＩ」などに記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により行うことができる。それらの方法としては、例えば、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルや亜硝酸ナトリウムを用いる方法が挙げられ、その使用量は１当量～２０当量、好ましくは１当量～５当量である。反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の酸を添加しても良い。このような溶媒としては、たとえば炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、カルボン酸類（酢酸など）、水あるいはそれらの混合物が用いられる。酸としては例えば塩酸や硝酸が用いられる。反応温度は、通常、約０～１５０℃、好ましくは約０～１００℃程度であり、反応時間は、通常、５分間～７２時間、好ましくは０．５～４０時間程度である。
　Ｎ－ニトロソ体の還元反応は、通常、金属および金属塩、金属水素化物を用いることによって行うことができる。使用される金属および金属塩としては、例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウムなど）、その他金属（亜鉛、クロム、チタン、鉄、サマリウム、セレンなど）、金属塩（亜鉛－アマルガム、亜鉛－銅合金、アルミニウム－アマルガム、ハイドロサルファイトナトリウムなど）などが好ましい。金属水素化物としては、例えば、水素化アルミニウムリチウムが用いられる。還元剤の使用量は、例えば、基質１モルに対して、１～５０モル当量、好ましくは１～５モル当量程度である。
　反応に用いられる溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｔ－ブタノール、ベンジルアルコールなど）、アミン類（液体アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、エチレンジアミンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（酢酸など）、アミド類（ヘキサメチルホスホアミド）、水などが例示でき、これらの溶媒は単独でまたは混合して使用できる。
　反応温度は通常、約－８０～１５０℃、好ましくは約－８０～１００℃程度であり、反応時間は、通常、５分間～４８時間、好ましくは１～２４時間程度である。
（工程６）
　本工程は化合物（ＩＶ）を脱保護反応に付すことにより式（ＶＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＶＩＩＩ）と称す）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程４において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程７）
　本工程は化合物（ＶＩＩＩ）を、アルキル化反応、アシル化反応、エナミン生成反応、還元的縮合反応、またはアミノ化反応に付すことにより式（ＩＸ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＩＸ）と称す）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程５において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程８）
　本工程は化合物（ＩＸ）と、式
　Ｒ２ａ－Ｘ　（ＸＩ）またはＲ３ａ－Ｘ（ＸＩ’）
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応させることによって化合物（ＶＩＩ）を製造する工程である。
　本工程はＡ法の工程３において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程９）
　本工程は化合物（ＩＩ）を転位反応に付すことにより式（ＸＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＩＩＩ）と称す）へ変換する工程である。本工程はＡ法の工程１－１において記載した転位反応と同様の方法により行うことができる。
（工程１０）
本工程は、化合物（ＸＩＩＩ）と、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＬＶＩＩ）と称す）とを反応させることによって化合物（ＩＶ）を製造する工程である。化合物（ＸＬＶＩＩ）は、市販であるかもしくは公知の方法に準じて製造することができる。それらの使用量は化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して、化合物（ＸＩＸ）は約１～１０モル当量であり、好ましくは約１～２モル当量程度である。本工程はＡ法の工程２において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
　例えば、化合物（Ｉ）が式（ＶＩＩａ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＶＩＩａ）と称す）であるとき、以下に示すＢ法を用いて製造することができる。
〔Ｂ法〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
　本工程は、化合物（ＸＩＩＩ）と、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＩＸ）と称す）とを反応させることによって式（ＸＩＶ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＩＶ）と称す）を製造する工程である。化合物（ＸＩＸ）は、市販であるかもしくは公知の方法に準じて製造することができる。それらの使用量は化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して、化合物（ＸＩＸ）は約１～１０モル当量であり、好ましくは約１～２モル当量程度である。本工程はＡ法の工程２において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程２）
　本工程は化合物（ＸＩＶ）と、式
　Ｒ２ａ－Ｘ　（ＸＩ）
［式中の各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩を反応させることによって式（ＸＶ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＶ）と称す）を製造する工程である。
　本工程はＡ法の工程３において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程３）
　本工程は化合物（ＸＶ）を脱保護反応に付すことにより式（ＸＶＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＶＩ）と称す）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程４において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程４）
　本工程は化合物（ＸＶＩ）を、アルキル化反応、アシル化反応、エナミン生成反応、還元的縮合反応、またはアミノ化反応に付すことにより化合物（ＶＩＩａ）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程５において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程５）
　本工程は、化合物（ＸＩＶ）を脱保護反応に付すことにより式（ＸＶＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＶＩＩ）と称す）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程４において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程６）
　本工程は化合物（ＸＶＩＩ）を、アルキル化反応、アシル化反応、エナミン生成反応、還元的縮合反応、またはアミノ化反応に付すことにより式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＶＩＩＩ）と称す）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程５において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程７）
　本工程は化合物（ＸＶＩＩＩ）と、式
　Ｒ２ａ－Ｘ　（ＸＩ）
［式中の各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩を反応させることによって化合物（ＶＩＩａ）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程３において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
　また、化合物（ＶＩＩａ）は以下に示すＣ法を用いて製造することができる。
〔Ｃ法〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
　本工程は、化合物（ＩＩＩ）をトリフルオロアセチル化反応に付すことにより式（ＸＸ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸ）と称す）を製造する工程である。
　このような反応は、公知の方法（例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ.」（Ｔｈｅｏｄａｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ． ｍ． Ｗｕｔｓ著））に準じて行うことが出来る。本反応は、通常、トリフルオロアセチル化剤を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。
　トリフルオロアセチル化剤としては、例えば、トリフルオロ酢酸エステル類（トリフルオロ酢酸エチルなど）、トリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロ酢酸スクシンイミドなどが用いられる。トリフルオロアセチル化剤の使用量は、通常、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、約１～１００モル当量、好ましくは約１～１０モル当量程度である。
　塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、３級アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンなど）、芳香族アミン類（ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、約１～１００モル当量、好ましくは約１～１０モル当量程度である。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノールなど）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、カルボン酸類（酢酸など）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、例えば、約－５０～２００℃、好ましくは約０～１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＩＩＩ）の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５～１００時間、好ましくは約０．５～２４時間程度である。
（工程２）
　本工程は化合物（ＸＸ）と、式
　Ｒ２ａ－Ｘ　（ＸＩ）
［式中の各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応させることによって式（ＸＸＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＩ）と称す）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程３において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程３）
　本工程は、化合物（ＸＸＩ）を脱保護反応に付すことにより式（ＸＸＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＩＩ）と称す）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程４において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程４）
　本工程は化合物（ＸＸＩＩ）を、アルキル化反応、アシル化反応、エナミン生成反応、還元的縮合反応、またはアミノ化反応に付すことにより式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＩＩＩ）と称す）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程５において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程５）
　本工程は、化合物（ＸＸＩＩＩ）を脱保護反応に付すことにより式（ＸＸＩＶ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＩＶ）と称す）を製造する工程である。
　このような反応は、公知の方法（例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ.」（Ｔｈｅｏｄａｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ． ｍ． Ｗｕｔｓ著））に準じて行うことが出来る。例えば、化合物（ＸＸＩＩＩ）の種類によっても異なるが、通常、塩基の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、アンモニウム塩（ベンジルトリエチルアンモニウム ヒドロキシドなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物（ＸＸＩＩＩ）１モルに対して、約１～１００モル当量、好ましくは約１～１０モル当量程度である。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノールなど）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、カルボン酸類（酢酸など）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、例えば、約－５０～２００℃、好ましくは約０～１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＸＩＩＩ）の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５～４００時間、好ましくは約０．５～１２０時間程度である。
（工程６）
　本工程は、化合物（ＸＸＩＶ）と、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と反応させることによって式（ＸＸＶ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＶ）と称す）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程７）
　本工程は、化合物（ＸＸＶ）と、式
　Ｒ３ａ－Ｘ　（ＸＩ’）
［式中の各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＩ’）と称す）とを反応させることによって化合物（ＶＩＩａ）を製造する工程である。化合物（ＸＩ’）は、市販であるかもしくは公知の方法に準じて製造することができる。それらの使用量は化合物（ＸＸＶ）１モルに対して、化合物（ＸＩ’）は約１～１０モル当量であり、好ましくは約１～４モル当量程度である。本工程はＡ法の工程３において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
　例えば、化合物（Ｉ）が式（ＸＸＸ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＸ）と称す）であり、かつＲ２ａ＝Ｒ３ａであるとき、以下に示すＤ法を用いて製造することができる。
〔Ｄ法〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
　本工程は、化合物（ＩＩＩ）と、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＸＩ）と称す）とを反応させることによって式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＶＩＩ）と称す）を製造する工程である。化合物（ＸＸＸＩ）は、市販であるかもしくは公知の方法に準じて製造することができる。それらの使用量は化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、化合物（ＸＸＸＩ）は約１～１０モル当量であり、好ましくは約１～２モル当量程度である。本工程はＡ法の工程２において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程２）
　本工程は、化合物（ＸＩＩＩ）と、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＸＩＩ）と称す）とを反応させることによって化合物（ＸＸＶＩＩ）を製造する工程である。化合物（ＸＸＸＩＩ）は、市販であるかもしくは公知の方法に準じて製造することができる。それらの使用量は化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して、化合物（ＸＸＸＩＩ）は約１～１０モル当量であり、好ましくは約１～２モル当量程度である。本工程はＡ法の工程２において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程３）
　本工程は化合物（ＸＸＶＩＩ）と、式
　Ｒ２ａ－Ｘ　（ＸＩ）またはＲ３ａ－Ｘ（ＸＩ’）
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩を反応させることによって式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）と称す）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程３において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程４）
　本工程は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を脱保護反応に付すことにより式（ＸＸＩＸ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＩＸ）と称す）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程４において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程５）
　本工程は化合物（ＸＸＩＸ）を、アルキル化反応、アシル化反応、エナミン生成反応、還元的縮合反応、またはアミノ化反応に付すことにより化合物（ＸＸＸ）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程５において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
　例えば、化合物（Ｉ）が式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）と称す）であるとき、以下に示すＥ法を用いて製造することができる。
〔Ｅ法〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
［式中、ｌは１ないし３の整数を、その他の各記号は上記と同意義を示す］
（工程１）
　本工程は化合物（ＩＩＩ）を、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
［式中、各記号は上記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）と称す）を反応させることによって式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）と称す）を製造する工程である。化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）は、市販であるかもしくは公知の方法に準じて製造することができる。それらの使用量は化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）は約１～１０モル当量であり、好ましくは約１～２モル当量程度である。本工程はＡ法の工程２において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程２）
　本工程は化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を塩基で処理することにより式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＸＩＶ）と称す）を製造する工程であり、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　塩基としては、例えば、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンなど）、無機塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム－ｔ－ブトキシド、カリウム－ｔ－ブトキシドなど）、金属アミド（リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドなど）、金属水素化物（水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム）などが用いられる。塩基の使用量は、例えば、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）１モルに対して、約１～１００モル当量、好ましくは約１～１０モル当量程度である。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノールなど）、エーテル類（ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ケトン類（アセトンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水などを挙げることが出来、適宜混合して用いても良い。
　必要に応じ、添加物を加え、反応を促進させることも出来る。このような添加物としては、例えば、ヨウ化塩（ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなど）などが挙げられ、その使用量は化合物（ＸＸＸＩＩＩ）１モルに対して約０．１～１０モル当量、好ましくは約０．１～５モル当量程度である。
　反応温度は、通常、－１０～２００℃、好ましくは約０～１２０℃程度であり、反応時間は、通常、０．５～４８時間、好ましくは０．５～１６時間程度である。
（工程３）
　本工程は化合物（ＸＸＸＩＶ）を、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
［式中、各記号は上記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＸＩＸ）と称す）とを反応させることによって式（ＸＸＸＶ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＸＶ）と称す）を製造する工程である。化合物（ＸＸＸＩＸ）は、市販であるかもしくは公知の方法に準じて製造することができる。それらの使用量は化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対して、化合物（ＸＸＸＩＸ）は約１～１０モル当量であり、好ましくは約１～２モル当量程度である。本工程はＡ法の工程３において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程４）
　本工程は化合物（ＸＸＸＶ）を脱保護反応に付すことにより式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＸＶＩ）と称す）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程４において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程５）
　本工程は化合物（ＸＸＸＶＩ）を、アルキル化反応、アシル化反応、エナミン生成反応、還元的縮合反応、またはアミノ化反応に付すことにより化合物（ＸＸＸＶＩＩ）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程５において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
　例えば、化合物（Ｉ）が式（ＸＬＶ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＬＶ）と称す）であるとき、以下に示すＦ法を用いて製造することができる。
〔Ｆ法〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
［式中、各記号は上記と同意義を示す］
（工程１）
　本工程は化合物（ＩＩＩ）と、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
［式中、各記号は上記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＬＶＩ）と称す）を反応させることによって生成するイミンを還元反応に付すことによって式（ＸＬ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＬ）と称す）を製造する工程である。化合物（ＸＬＶＩ）は、市販であるかもしくは公知の方法に準じて製造することができる。それらの使用量は化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、化合物（ＸＬＶＩ）は約１～１０モル当量であり、好ましくは約１～２モル当量程度である。本工程はＡ法の工程５において記載した還元的縮合反応と同様の方法により行うことができる。
（工程２）
　本工程は化合物（ＸＬ）を脱保護反応に付すことにより式（ＸＬＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＬＩ）と称す）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程４において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程３）
　本工程は、化合物（ＸＬＩ）をｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル化反応に付すことにより式（ＸＬＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＬＩＩ）と称す）を製造する工程である。
　このような反応は、公知の方法（例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ.」（Ｔｈｅｏｄａｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ． ｍ． Ｗｕｔｓ著））に準じて行うことが出来る。例えば、化合物（ＸＬＩ）の種類によっても異なるが、通常、塩基の存在下、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル化剤を必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、３級アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンなど）、芳香族アミン類（ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物（ＸＬＩ）１モルに対して、約１～１０モル当量、好ましくは約１～２モル当量程度である。
　ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル化剤としては、例えば、二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチルなどが挙げられ、その使用量は化合物化合物（ＸＬＩ）１モルに対して、約１～１０モル当量、好ましくは約１～２モル当量程度である。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノールなど）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、カルボン酸類（酢酸など）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、例えば、約－５０～２００℃、好ましくは約０～１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＬＩ）の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５～１００時間、好ましくは約０．５～２４時間程度である。
（工程４）
　本工程は化合物（ＸＬＩＩ）をカルボニル化反応に付すことにより式（ＸＬＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＬＩＩＩ）と称す）を製造する工程である。
　カルボニル化反応に用いられるカルボニル化剤としては、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、炭酸ビス（トリクロロメチル）あるいは炭酸ジエチルなどの炭酸エステルが用いられ、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。
　溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）、芳香族アミン類（ピリジンなど）、水などが例示でき、適宜混合しても良い。また、塩基としては、例えば、金属水素化物（水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、３級アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンなど）、芳香族アミン類（ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物（ＸＬＩＩ）１モルに対して、約１～１００モル当量、好ましくは約１～５モル当量程度である。反応温度は、通常、約－８０～１５０℃、好ましくは約０～５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５～４８時間、好ましくは０．５～１６時間程度である。
　反応温度は、例えば、約－５０～２００℃、好ましくは約０～１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＬＩＩ）の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５～１００時間、好ましくは約０．５～２４時間程度である。
（工程５）
　本工程は化合物（ＸＬＩＩＩ）を脱保護反応に付すことにより式（ＸＬＩＶ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＬＩＶ）と称す）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程４において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程６）
　本工程は化合物（ＸＬＩＶ）を、アルキル化反応、アシル化反応、エナミン生成反応、還元的縮合反応、またはアミノ化反応に付すことにより、化合物（ＸＬＶ）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程５において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
　上記のＡ法およびＢ法において用いられる化合物（ＩＩ）は、公知の方法（例えば、ＷＯ２００５０６８４２７、ＷＯ２００６００４１９５、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　１３（２００３），　４４３１－４４３５、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　１５（２００５），　４０２３－４０２８、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　１７（２００７），　５３１０－５３１５など）に準じて製造することが出来る。
　　目的化合物および原料合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
　このような保護基としては、例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　３ｒｄ　Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．　Ｍ．　Ｗｕｔｓ著）に記載されているものが挙げられる。
　アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（アセチル、プロピオニル基等）、フェニルカルボニル基、Ｃ１－６アルキル－オキシカルボニル基（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基等）、アリールオキシカルボニル基（フェニルオキシカルボニル基等）、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（ベンジルオキシカルボニル基等）、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フタロイル基等が挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子等）、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル基等）、ニトロ基等が挙げられ、置換基の数は１～３個程度である。
　カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基（メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル基等）、フェニル基、トリチル基、シリル基等が挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子等）、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル基等）、ニトロ基等が挙げられ、置換基の数は１～３個程度である。
　ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基（メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル基等）、フェニル基、Ｃ７－１０アラルキル基（ベンジル基等）、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（アセチル、プロピオニル基等）、アリールオキシカルボニル基（フェニルオキシカルボニル基等）、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（ベンジルオキシカルボニル基等）、ピラニル基、フラニル基、シリル基等が挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子等）、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、Ｃ７－１０アラルキル基、ニトロ基等が挙げられ、置換基の数は１～４個程度である。
　保護基の除去は、公知またはＷｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　３ｒｄ　Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．　Ｍ．　Ｗｕｔｓ著）等に記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により行うことができる。例えば、酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法が利用できる。
　上記の方法において化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られる場合、常法に従って、例えば、無機酸（塩酸、硫酸、臭化水素酸等）、有機酸（メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸等）、無機塩基（ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、アルミニウムまたはアンモニウム等）または有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミンまたはＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン等）等との塩を生成させることもでき、化合物（Ｉ）が塩の形態で得られる場合は、常法に従って、遊離の化合物または他の塩に変換することもできる。
　また、前記の各反応において、原料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
　このような方法により生成した本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
　光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
　光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
　ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）－マンデル酸、（－）－マンデル酸、（＋）－酒石酸、（－）－酒石酸、（＋）－１－フェネチルアミン、（－）－１－フェネチルアミン、シンコニン、（－）－シンコニジン、ブルシン等）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
　ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ－ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製　ＣＨＩＲＡＬシリーズ等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（リン酸緩衝液等）、有機溶媒（エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ－Ｃｈｉｒａｓｉｌ－ＤｅＸ　ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
　ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（分別再結晶、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは１、２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（ＭＴＰＡ〔α－メトキシ－α－（トリフルオロメチル）フェニル酢酸等〕、（－）－メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
　化合物（Ｉ）またはその塩は、結晶であってもよい。
　化合物（Ｉ）またはその塩の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）またはその塩に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
　該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法等）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン等）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシド等）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、エステル類（酢酸エチル等）、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水等が用いられる。これらの溶媒は単独あるいは２種以上を適当な割合（例えば、１：１～１：１００（容積比））で混合して用いられる。
　該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法（封管法、気流法等）、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。
　該「溶融体からの結晶化法」としては、例えば、ノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法等）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法等）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法等）等が挙げられる。
　結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）またはその塩を２０～１２０℃の温度下に、適当な溶媒（メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば０～５０℃、好ましくは０～２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。
　このようにして得られる本発明の結晶は、例えばろ過等によって単離することができる。
　本明細書中、融点は、例えば微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ－５００Ｄ型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
　また、本明細書中、粉末Ｘ線回折によるピークは、例えば線源としてＣｕ－Ｋα１線（管電圧：４０ＫＶ；管電流：５０ｍＡ）を用い、ＲＩＮＴ２１００型（理学電気）等を用いて測定されるピークを意味する。
　さらに、本明細書中、比旋光度（［α］Ｄ）は、例えば旋光度計（日本分光（ＪＡＳＣＯ）、Ｐ－１０３０型旋光計（Ｎｏ．ＡＰ－２））等を用いて測定される比旋光度を意味する。
　一般に、融点および粉末Ｘ線回折によるピークは、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点または粉末Ｘ線回折によるピークと異なる値を示す結晶であってもよい。
　本発明の結晶は、物理化学的性質（融点、溶解度、安定性等）および生物学的性質（体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現等）に優れ、医薬として極めて有用である。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその塩あるいはプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は、カプサイシンにより誘発される気管血管透過性の亢進抑制作用のほか、優れたタキキニン受容体拮抗作用、例えば、ＳＰ受容体拮抗作用（ＮＫ－１受容体拮抗作用）、ＮＫ－２およびＮＫ－３受容体拮抗作用等を有する。ＮＫ－１受容体拮抗作用とＮＫ－３受容体拮抗作用とを併有していてもよいし、ＮＫ－２受容体拮抗作用とＮＫ－３受容体拮抗作用とを併有していてもよい。本発明の化合物は、ＮＫ－１およびＮＫ－２受容体拮抗作用、特に、ＮＫ－１受容体拮抗作用に優れている。また、本発明の化合物は、ＮＫ－１およびＮＫ－２デュアル受容体拮抗作用、またはＮＫ－１、ＮＫ－２およびＮＫ－３トリプル受容体拮抗作用に優れている。このような本発明の化合物は、毒性が低く、安全である。
　従って、上記の優れた作用を有する本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、以下のようなＳＰ関連疾患の安全な予防・治療薬として使用することができる。
（１）下部尿路疾患（下部尿路機能異常、下部尿路症状等を含む）〔例えば、過活動膀胱、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎、蓄尿症状（昼間頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、持続性尿失禁、その他の尿失禁、膀胱知覚亢進、低下および欠如等）、排尿症状（尿勢低下、尿線分割、尿線散乱、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿、終末滴下等）、排尿後症状（残尿感、排尿後尿滴下等）、性交に伴う症状（性交痛、膣乾燥、尿失禁等）、骨盤内臓痛、骨盤臓器脱に伴う症状（異物感、腰痛等）、生殖器痛・下部尿路痛（膀胱痛、尿道痛、外陰部痛、膣痛、陰嚢痛、会陰痛、骨盤痛等）、生殖器・尿路痛症候群（膀胱痛症候群、尿道痛症候群、外陰痛症候群、膣症候群、陰嚢痛症候群、会陰痛症候群、骨盤痛症候群等）、下部尿路機能障害を示唆する症状症候群（過活動膀胱症候群、膀胱出口部閉塞を示唆する下部尿路症状等）、多尿、尿路結石（尿管、尿道）等〕
（２）消化器疾患（例、機能性消化管疾患、過敏性腸症候群、機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、胃食道逆流症、排便障害、便秘、下痢、吸収不良、消化不良、胃炎、十二指腸炎、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃潰瘍、消化性潰瘍、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ感染による消化器疾患）、痛み（例、内臓痛、腹痛、胃痛、むねやけ、体性痛、神経因性疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒）
（３）炎症性もしくはアレルギー性疾患〔例えば、炎症性腸疾患、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、気管支炎、喀痰、網膜症、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽頭炎、膀胱炎、髄膜炎、炎症性眼疾患等〕
（４）骨・関節疾患〔例えば、関節リウマチ（慢性関節リウマチ）、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨粗鬆症、細胞等の異常増殖、骨折、再骨折、骨軟化症、骨減少症、骨パジェット病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊等〕
（５）呼吸器疾患〔例えば、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓、肺サルコイドーシス、肺結核、間質性肺炎、珪肺、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、咳等〕
（６）感染症〔例えば、ＨＩＶ感染症、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症、性感染症、カリニ肺炎、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ感染症、全身性真菌感染症、結核、侵襲性ブドウ状球菌感染症、急性ウイルス脳炎、急性バクテリア髄膜炎、エイズ脳症、敗血症、セプシス、重症セプシス、敗血症性ショック、内毒素性ショック、トキシンショック症候群等〕
（７）癌〔例えば、原発性、転移性または再発性の、乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌、肛門癌）、食道癌、十二指腸癌、頭頚部癌（舌癌、咽頭癌、喉頭癌）、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮癌（子宮体癌、子宮頸癌）、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管腫、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、子宮筋腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、癌性の中皮腫瘍、白血病等の腫瘍、ホジキン病等〕
（８）中枢神経疾患〔例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症等）、精神疾患（例、統合失調症（精神分裂病）、うつ病、躁病、不安神経症、脅迫神経症、恐慌性障害、てんかん、アルコール依存症、不安症状、不快精神状態等）、中枢および末梢神経障害（例、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常、むち打ち症等）、記憶障害（例、老年期痴呆、健忘症、脳血管痴呆等）、脳血管障害（例、脳出血、脳梗塞等の障害およびその後遺症・合併症、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳血液関門の障害等）、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害等）、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環・腎循環自動調節能の障害または異常等〕
（９）循環器疾患〔例えば、急性冠動脈症候群（例、急性心筋梗塞、不安定狭心症等）、末梢動脈閉塞症、レイノー病、バージャー病、冠動脈インターベンション（経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、アテレクトミー（ＤＣＡ）、ステント留置等）後の再狭搾、冠動脈バイパス手術後の再狭窄、その他の末梢動脈におけるインターベンション（血管形成術、アテレクトミー、ステント留置等）およびバイパス手術後の再狭窄、虚血性心疾患（例、心筋梗塞、狭心症等）、心筋炎、間歇性跛行、ラクネ梗塞、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症等）、心不全（急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全）、不整脈、動脈硬化巣の進展、血栓症、高血圧症、高血圧性耳鳴り、低血圧症等〕
（１０）疼痛〔例えば、偏頭痛、神経痛等〕
（１１）自己免疫疾患〔例えば、膠原病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ベーチェット病等〕
（１２）肝疾患〔例えば、慢性を含む肝炎、肝硬変、間質性肝疾患等〕
（１３）膵疾患〔例えば、慢性を含む膵炎等〕
（１４）腎疾患〔例えば、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害、糖尿病性腎症等〕
（１５）代謝性疾患〔例えば、糖尿病（インスリン依存性糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性神経障害等）、耐糖能異常、肥満、前立腺肥大症、性的機能不全等〕
（１６）内分泌疾患〔例えば、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アルドステロン症等〕
（１７）その他の疾患
（i）移植片拒絶反応〔例えば、移植後の拒絶反応、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植片対宿主疾患等〕
（ii）血液・血球成分の性状異常〔例えば、血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度上昇、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、多発性骨髄症等〕
（iii）婦人科疾患〔例えば、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患等〕
（iv）皮膚疾患〔例えば、ケロイド、血管腫、乾癬、掻痒等〕
（v）眼疾患〔例えば、緑内障、高眼圧症等〕
（vi）耳鼻咽喉疾患〔例えば、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害等〕
（vii）環境・職業性因子による疾患〔例えば、放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病等〕
（viii）運動失調
（ix）慢性疲労症候群
　本発明の化合物は、タキキニン受容体拮抗剤として、特に、上記のような下部尿路疾患、消化器疾患、中枢神経疾患等の予防・治療剤として有用である。
　本発明の化合物を含む医薬製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、坐剤、口腔内崩壊フィルム等の固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤、懸濁剤等の液剤のいずれであってもよい。
　本発明の医薬製剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化等の慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局法製剤総則の各項等を参照できる。また本発明の医薬製剤は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平９－２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。
　本発明の医薬製剤において、本発明の化合物またはその塩の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。
　本発明の化合物を前記の医薬製剤として用いる場合、そのまま、あるいは適宜の薬学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルク等）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水等）、必要に応じて添加剤（安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤等）等と常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊フィルム等の固形剤または注射剤等の液剤の形態で経口的または非経口的に投与することができる。
　投与量は、本発明の化合物または薬学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、排尿異常の成人患者に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり本発明の化合物として約０．００５～５０ｍｇ、好ましくは約０．０５～１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２～４ｍｇを１～３回に分割投与できる。
　本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）またはその塩の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、牛、豚等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与により適用する場合には、1週間に約０．１から約１００ｍｇの化合物（Ｉ）またはその塩が投与製剤から放出されるようにすればよい。
　本発明の化合物は、適宜、他の医薬活性成分と適量配合または併用して使用することもできる。
　本発明の化合物と他の医薬活性成分とを併用することにより、
（１）本発明の化合物または他の医薬活性成分を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる。より具体的には、本発明の化合物と抗コリン剤またはＮＫ－２受容体アンタゴニストを併用した場合、抗コリン剤またはＮＫ－２受容体アンタゴニストを単独投与する場合に比べて、それらの投与量を軽減することができるので、例えば、口渇等の副作用の軽減を図ることができる；
（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる；
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる他の医薬活性成分を選択することにより、治療期間を長く設定することができる；
（４）本発明の化合物と作用機序が異なる他の医薬活性成分を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる；
（５）本発明の化合物と他の医薬活性成分とを併用することにより、相乗効果が得られる、
等の優れた効果を得ることができる。
　本発明の化合物と配合または併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、以下のようなものが用いられる。
（１）糖尿病治療剤
　インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ－１等）等〕、インスリン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＪＴＴ－５０１、ＭＣＣ－５５５、ＹＭ－４４０、ＧＩ－２６２５７０、ＫＲＰ－２９７、ＦＫ－６１４、ＣＳ－０１１等）、α－グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ－１、ナテグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ－３１６２４３、ＳＲ－５８６１１－Ａ、ＵＬ－ＴＧ－３０７、ＡＪ－９６７７、ＡＺ４０１４０、ＹＭ１７８等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース－６－ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、Ｔ－１０９５等）等。
（２）糖尿病性合併症治療剤
　アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ－８６０）、ミナルレスタット（ＡＲＩ－５０９）、ＣＴ－１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ－３等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ－９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ－フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ－７６６）、ＥＸＯ－２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チオプリド等）等。
（３）抗高脂血剤
　コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）等。
（４）降圧剤
　アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン シレキセチル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等。
（５）抗肥満剤
　中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルアミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ－３１６２４３、ＳＲ－５８６１１－Ａ、ＵＬ－ＴＧ－３０７、ＡＪ－９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ－１５８４９等）等。
（６）利尿剤
　キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。
（７）化学療法剤
　アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５－フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシド等、なかでも５－フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等。
（８）免疫療法剤
　微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでもＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－１２等。
（９）動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
　プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Journal of Clinical Oncology）、第１２巻、２１３～２２５頁、１９９４年〕、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（British Journal of Cancer）、第６８巻、３１４～３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ－１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ－α、ＬＩＦ、ＩＬ－６、オンコスタチンＭに対する抗体等。
（１０）消炎剤
　ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）等。
（１１）その他
　糖化阻害剤（例、ＡＬＴ－７１１等）、神経再生促進薬（例、Ｙ－１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ等）、中枢神経系作用薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピン等の抗うつ薬）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ－５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ－６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、インドールアミン取り込み阻害薬（例、フロキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、オピオイド受容体完全作動薬（例、ペンタゾシン）、オピオイド受容体部分作動薬（例、ブプレノルフィン、アクソマゾール、ＴＲＫ－１３０）、γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体作動薬、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬（例、チアガビン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（例、ＬＹ－３３３５３１）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ドーパミン受容体拮抗薬（例、ハロペリドール）、セロトニン受容体作動薬（例、クエン酸タンドスピロン、スマトリプタン）、セロトニン受容体拮抗薬（例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、セロトニンノルアドレナリン取り込み阻害薬（例、デュロキセチン、ベンラファキシン）、睡眠導入剤（例、トリアゾラム、ゾルピデム）、抗コリン剤、α１受容体遮断薬（例、タムスロシン、ナフトピジル、シロドシン）、筋弛緩薬（例、バクロフェン等）、カリウムチャンネル開口薬（例、ニコランジル）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、ニフェジピン、ギャバペンチン）、アルツハイマー病予防・治療薬（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ－ドーパ）、多発性硬化症予防・治療薬（例、インターフェロンβ－１ａ）、ヒスタミンＨ１受容体阻害薬（例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬（例、ランソプラゾール、オメプラゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、ＮＫ－２受容体アンタゴニスト、ＨＩＶ感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラスト）等。
　抗コリン剤としては、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンゼピン、臭化イプラトロピウム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウムまたはその塩（例、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンゼピン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩化オキシブチニン、酒石酸トルテロジン等）等が用いられ、なかでも、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウムまたはその塩（例、塩化オキシブチニン、酒石酸トルテロジン等）が好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬(例、ジスチグミン等)等も使用することができる。
　ＮＫ－２受容体アンタゴニストとしては、例えば、ＧＲ１５９８９７、ＧＲ１４９８６１、ＳＲ４８９６８（saredutant）、ＳＲ１４４１９０、ＹＭ３５３７５、ＹＭ３８３３６、ＺＤ７９４４、Ｌ－７４３９８６、ＭＤＬ１０５２１２Ａ、ＺＤ６０２１、ＭＤＬ１０５１７２Ａ、ＳＣＨ２０５５２８、ＳＣＨ６２３７３、Ｒ－１１３２８１等のピペリジン誘導体、ＲＰＲ－１０６１４５等のペルヒドロイソインドール誘導体、ＳＢ－４１４２４０等のキノリン誘導体、ＺＭ－２５３２７０等のピロロピリミジン誘導体、ＭＥＮ１１４２０（nepadutant）、ＳＣＨ２１７０４８、Ｌ－６５９８７７、ＰＤ－１４７７１４(CAM-2291)、ＭＥＮ１０３７６、Ｓ１６４７４等のプソイドペプチド誘導体、その他、ＧＲ１００６７９、ＤＮＫ３３３、ＧＲ９４８００、ＵＫ－２２４６７１、ＭＥＮ１０３７６、ＭＥＮ１０６２７、またはそれらの塩等が挙げられる。
　本発明の化合物と併用薬物とを配合または併用する医薬組成物には、（１）本発明の化合物と併用薬物を含有する医薬組成物として単一に製剤化されたもの、（２）本発明の化合物と併用薬物とが別個に製剤化されたもののいずれも含まれる。以下、これらを総称して本発明の併用剤と略記する。
　本発明の併用剤は、本発明の化合物および併用薬物の有効成分を、別々にあるいは同時に、そのままもしくは薬学的に許容され得る担体等と混合し、上述した本発明の化合物を含む医薬製剤と同様の方法により製剤化することができる。
　本発明の併用剤の１日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されない。本発明の化合物として、その投与量は、副作用の問題とならない範囲で、特に限定されないが、通常、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００５～１００ｍｇ、好ましくは約０.０５～５０ｍｇであり、さらに好ましくは約０.２～３０ｍｇであり、これを通常１日１～３回に分けて投与する。
　本発明の化合物または併用剤は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。本発明の化合物または併用剤としての１日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、活性成分の量として通常、例えば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１～２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１～５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１～１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１～４回に分けて投与する。
　本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明の化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分～３日以内、好ましくは１０分～１日以内、より好ましくは１５分～１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分～１日以内、好ましくは１０分～６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
　好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約０.００１～２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に製形された本発明の化合物約０.００５～１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。
　本発明の併用剤において、製剤全体に対する本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して０．０１～１００重量％、好ましくは０．１～５０重量％、さらに好ましくは０．５～２０重量％程度である。
　以下に、参考例、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ　Ｌａｙｅｒ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル６０（７０－２３０メッシュ）を用いた。室温とあるのは通常約１０℃から３５℃の温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを用いた。
　実施例、参考例における略号の意味は以下の通りである。
　ＬＣ：液体クロマトグラフィー
　ＭＳ：質量分析スペクトル
　ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
　ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
　Ｈz：ヘルツ
　Ｊ：カップリング定数
　ｍ：マルチプレット
　ｑ：クワルテット
　ｔ：トリプレット
　ｄ：ダブレット
　ｓ：シングレット
　ｂｒ：ブロード
　ｔＢｕ：ｔｅｒｔ－ブチル基、ｔ－ブチル基
　Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
　Ｒｆ：リターデーション　ファクター
　Ｒｔ：リテンション　タイム
　Ｎ：規定濃度
　Ｍ：モル濃度
　ＭＰａ：メガパスカル
　ｗｔ％：重量パーセント
　ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
　ＤＭＡｃ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
　ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
　ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
　ｐ-ＴｓＯＨ：ｐ-トルエンスルホン酸
　ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
　ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
　ＷＳＣ・ＨＣｌ：１－エチル－３－（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
　Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
　ＤＰＰＡ：アジ化ジフェニルホスホリル
　ＤＥＰＣ：ホスホロシアニド酸ジエチル
　実施例、参考例におけるＬＣ－ＭＳは以下の条件により測定した。
ＬＣ－ＭＳによる分析
　測定機器：ウォーターズ社　ＬＣ－ＭＳシステム
　ＨＰＬＣ部：アジレント社　ＨＰ１１００
　ＭＳ部：マイクロマス社　ＺＭＤ
ＨＰＬＣ条件
　カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ＵＧ１２０、Ｓ－３μｍ、１．５×３５ｍｍ（資生堂）
　溶媒：Ａ液；０．０５％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
　グラジエントサイクル：０．００分（Ａ液/Ｂ液＝９０/１０）、２．００分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、２．７５分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、２．７６分（Ａ液/Ｂ液＝９０/１０）、３．６０分（Ａ液/Ｂ液＝９０/１０）
　注入量：２μＬ、流速：０．５ｍＬ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
ＭＳ条件
　イオン化法：ＥＳＩ
　以下に例示する化合物の質量分析の記載では、対応する化合物の分子量をＭと表記する。
ＬＣによる分析
　測定機器：島津製作所　ＣＬＡＳＳ－ＶＰシステム
ＨＰＬＣ条件
　カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ　ＯＤＳ－２、ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ＵＧ１２０、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ（ＧＬ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　Ｉｎｃ．）
　溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
　グラジエントサイクル：０．００分（Ａ液/Ｂ液＝７０/３０）、１５．００分（Ａ液/Ｂ液＝１５/８５）、１５．０１分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、２０．００分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、２０．０１分（Ａ液/Ｂ液＝７０/３０）、２５．００分（Ａ液/Ｂ液＝７０/３０）
　注入量：１０μＬ、流速：１．０ｍＬ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
　実施例、参考例における分取ＨＰＬＣによる精製は以下の条件により行った。
　機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
　カラム：ＹＭＣ　ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ－Ａ Ｓ－５μｍ、５０×２０ｍｍ
　溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
　グラジエントサイクル：０．００分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、１．００分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、５．２０分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、６．４０分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、６．５０分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、６．６０分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）
　流速：２５ｍＬ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
　１Ｈ－ＮＭＲは３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定した。
　化合物名の立体配置の“＊”は、相対配置を表わし、特に記載がない場合はラセミ混合物を示す。
参考例１
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－４－アミノ－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル　ｐ－トルエンスルホン酸塩
（工程１）
　イソニコチン酸エチル（１５１ｇ）の酢酸エチル（１０００ｍＬ）溶液にヨウ化メチル（１２６ｍＬ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却後、オレンジ色の析出物をろ取した。析出物をエタノール（１０００ｍＬ）に懸濁した後、水素化ホウ素ナトリウム（３７．８ｇ）を－４０℃で冷却しながら加え、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、エタノールを減圧下に留去した。生成物を酢酸エチル－ＴＨＦで抽出した後、有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を減圧下に蒸留することにより１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボン酸エチル（８５．８ｇ，５１％）を淡黄色油状物として得た。
沸点：６４－７７℃（１ｍｍＨｇ）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２９ (３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)，２．３７（３Ｈ， ｓ）， ２．４０－２．５０（２Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ ＝３．３Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ ＝３．０Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ ＝７．２Ｈｚ），６．８６－６．９１（１Ｈ，ｍ）
（工程２）
　マグネシウム（１０．７６ｇ）のジエチルエーテル（１１０ｍＬ）懸濁液に、微量のヨウ素を加えた。３，４－ジクロロブロモベンゼン（１００ｇ）のジエチルエーテル（１１０ｍＬ）溶液の約１０分の１量を３５－４０℃でゆっくり加え、反応が始まるまで激しく撹拌した。反応が開始したら、残りの３，４－ジクロロブロモベンゼン／ジエチルエーテル溶液を反応温度が３５－４０℃に保たれるよう冷却しながらゆっくり加えた。全てを加えた後、４０℃で１時間撹拌し、その後０℃に冷却した。反応混合物にヨウ化銅（Ｉ）（１２．６ｇ）を加えた後、工程１で得られた化合物（５６．２ｇ）を０℃でゆっくり滴下した。反応混合物を０℃で１時間、さらに室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）に注いだ後、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を加え、沈殿物をデカンテーションにより取り除いた。反応混合溶液を塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０％酢酸エチル／ヘキサン→２．５％アンモニア水／１７．５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより、粗３－（３，４－ジクロロフェニル）－１－メチルピペリジン－４－カルボン酸エチル（シス／トランス混合物）（７５．５ｇ）を褐色油状物として得た。
（工程３）
　工程２で得られた化合物（７５．１ｇ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液にα-クロロエチルクロロギ酸（ＡＣＥ－Ｃｌ）（３８．４ｇ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣にメタノール（３００ｍＬ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をアセトニトリル（４００ｍＬ）溶液に懸濁させ、トリエチルアミン（３６．４ｍＬ）を加えた。Ｂｏｃ２Ｏ（５７．０ｇ）のアセトニトリル（２８ｍＬ）溶液をゆっくり加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより淡黄色油状物（７３．７ｇ）を得た。得られた油状物（７０．０ｇ）をエタノール（３４８ｍＬ）に溶解させた。１Ｎナトリウムエトキシド／エタノール溶液（３４８ｍＬ）を加えた後、９０℃で２時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）および水（４７８ｍＬ）を加え，９０℃で２時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、クエン酸（１７３ｇ）を加えた。エタノールを減圧下に留去した後、酢酸エチル（５００ｍＬ）で加温しながら抽出した。さらに酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で加温しながら抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより淡黄色粉末を得た。得られた淡黄色粉末をＴＨＦ―ＩＰＥから再結晶することにより（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（５８．６ｇ，４７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６５-１．８０（１Ｈ，ｍ）, ２．００－２．１０ （１Ｈ，ｍ），２．６０－２．９５ （４Ｈ，ｍ），４．００－４．３５ （２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１＆２．１Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
（工程４）
　工程３で得られた化合物（２．０ｇ）のトルエン（１３．６ｍＬ）溶液にＤＰＰＡ（１．６２ｇ）およびトリエチルアミン（０．８２ｍＬ）を室温で加え、１００℃で３０分間撹拌した。反応溶液を冷却した後、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．８ｍＬ）および水（４７８ｍＬ）を加え，室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．６２ｇ）を加えた。析出物をろ取することにより（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－４－アミノ－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル　ｐ－トルエンスルホン酸塩（１．５８ｇ，５７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６０－１．８０（１Ｈ，ｍ），２．２０－２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．６０－２．９５（４Ｈ，ｍ），３．２８－３．３８（１Ｈ，ｍ），３．９５－４．３０（２Ｈ，ｂｒ），７．１０－７．２０（３Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．９０－８．２０（２Ｈ，ｂｒ）
参考例２
（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル　ｐ－トルエンスルホン酸塩
（工程１）
　参考例１の工程３で得られた化合物（９３．６ｇ）のＤＭＦ（７５０ｍＬ）溶液を６０℃に加熱撹拌し、（Ｒ）－（－）－１－フェニルエチルアミン（１５．１ｇ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液及び水（１００ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で１日静置し、析出物をろ取した後、ＤＭＦ及び酢酸エチルで洗浄することにより（３Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸の（Ｒ）－（－）－１－フェニルエチルアミン塩（３９．１ｇ，３２％，９８．８％ｄｅ）を白色粉末として得た。得られた白色粉末（３９．１ｇ（９８．８％ｄｅ））をクエン酸（１６．７ｇ）の水（２５０ｍＬ）溶液及び酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解させて室温で１時間撹拌した。有機層を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、（３Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（２８．７ｇ，９７％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３００（Ｍ－ｔＢｕＯ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物を用い、参考例１の工程４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより、標題化合物を得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８９（Ｍ－ｐ－ＴｓＯＨ－ｔＢｕ＋Ｈ）
参考例３
（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－３－フェニルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル　ｐ－トルエンスルホン酸塩
（工程１）
　水素化ナトリウム（６０％油性、６．３６ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に１－ベンジル－３－オキソピペリジン－４－カルボン酸エチル一塩酸塩（１９．０ｇ）を０℃で加え、５分間攪拌した。Ｎ－フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)（２５．０ｇ）を加え、０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣のトルエン（１２５ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）混合液にジヒドロキシフェニルボラン（５．８２ｇ）、炭酸カリウム（４．４０ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．６７ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下１００℃で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより１－ベンジル－５－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボン酸エチル（１０．２ｇ）が淡黄色油状物として得られた。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，２Ｈｚ），２．５４－２．６２（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０８－７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２０－７．４０（８Ｈ，ｍ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（１０．５ｇ）の２０％水酸化パラジウム－炭素（５０％ｗｅｔ，２．６３ｇ）のエタノール（２５０ｍＬ）溶液を１気圧の水素雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４．６ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（７．１４ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより（３Ｒ＊，４Ｓ＊）－３－フェニルピペリジン－１，４－ジカルボン酸４－エチル１－ｔｅｒｔ－ブチル（８．３１ｇ，７６％）が無色油状物として得られた。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．８０－２．０５（２Ｈ，ｍ），２．９３－３．００（１Ｈ，ｑ　ｌｉｋｅ），３．１０－３．２０（１Ｈ，ｑ　ｌｉｋｅ），３．５０－４．１０（６Ｈ，ｍ），７．０５－７．３０（５Ｈ，ｍ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（６．３ｇ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液に、ｔＢｕＯＮａ（３．６３ｇ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）を加え，８５℃で２時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、クエン酸（５１ｇ）を加えた。エタノールを減圧下に留去した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、酢酸エチル－ＩＰＥ－ヘキサンから結晶化することにより（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボン酸（５．２６ｇ，９１％）が白色粉末として得られた。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６５－１．７５（１Ｈ，ｍ），１．９８－２．０５（１Ｈ，ｍ），２．６５－３．００（４Ｈ，ｍ），４．００－４．４０（２Ｈ，ｍ），７．１７－７．３２（５Ｈ，ｍ）
（工程４）
　工程３で得られた化合物（３０．５ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を５５℃に加熱し、（Ｒ）－（－）－１－フェニルエチルアミン（６．０６ｇ）のＴＨＦ（９９ｍＬ）溶液及び水（３０．０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で２４時間撹拌後、析出物をろ取し、ＴＨＦ及びヘキサンで洗浄することにより（３Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボン酸の（Ｒ）－（－）－１－フェニルエチルアミン塩（１４．９ｇ，３５％，９８．９％ｄｅ）を白色粉末として得た。得られた白色粉末（１４．９ｇ（９８．９％ｄｅ））とクエン酸（８．０７ｇ）を水及びＴＨＦ／酢酸エチルに溶解させた後、有機層を分離した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、（３Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボン酸（１０．１ｇ，９５％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３２（Ｍ－ｔＢｕＯ）
（工程５）
　工程４で得られた化合物を用い、参考例１の工程４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２１（Ｍ－ｐ－ＴｓＯＨ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
参考例４
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－４－アミノ－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル　ｐ－トルエンスルホン酸塩
（工程１）
　４－フルオロフェニルボロン酸を用い、参考例３の工程１から３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５０（Ｍ－ｔＢｕＯ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物を用い、参考例１の工程４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３９（Ｍ－ｐ－ＴｓＯＨ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
参考例５
（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル　ｐ－トルエンスルホン酸塩
（工程１）
　参考例４の工程１で得られた化合物（３０．９ｇ）のアセトン（１４３ｍＬ）溶液を５０℃に加熱し、（Ｒ）－（－）－１－フェニルエチルアミン（５．７９ｇ）のアセトン（９５．６ｍＬ）溶液及び水（２３．９ｍＬ）を滴下した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌後、室温で２４時間静置した。反応混合物にアセトン（１００ｍＬ）を加えた後、析出物をろ取し、アセトンで洗浄することにより（３Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸の（Ｒ）－（－）－１－フェニルエチルアミン塩（１６．２ｇ，３８％，＞９９．９％ｄｅ）を淡褐色粉末として得た。得られた粉末（１８．７ｇ（＞９９．９％ｄｅ））とクエン酸（８．８８ｇ）を水及びＴＨＦ／酢酸エチルに溶解させた後、有機層を分離した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、（３Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（１３．０ｇ，９６％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）２５０（Ｍ－ｔＢｕＯ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物を用い、参考例１の工程４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４０（Ｍ－ｐ－ＴｓＯＨ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
参考例６
（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－３－（４－クロロ－３－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル　ｐ－トルエンスルホン酸塩
（工程１）
　５－ブロモ－２－クロロトルエンを用い、参考例１の工程１から３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（４－クロロ－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８０（Ｍ－ｔＢｕＯ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（１９．１ｇ）のＴＨＦ（２１６ｍＬ）溶液を６０℃に加熱し、（Ｒ）－（－）－１－フェニルエチルアミン（３．２７ｇ）のＴＨＦ（５４ｍＬ）溶液及び水（２７ｍＬ）を滴下した。種晶を加えた後、室温で２４時間静置した。反応混合物を室温で６時間撹拌後、析出物をろ取し、ＴＨＦ及びヘキサンで洗浄することにより（３Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（４－クロロ－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（２．６５ｇ，８６％）の（Ｒ）－（－）－１－フェニルエチルアミン塩（３．５８ｇ，１４％，９８％ｄｅ）を白色粉末として得た。得られた粉末（３．５８ｇ（９８％ｄｅ）及び０．５７ｇ（９６％ｄｅ））とクエン酸（２．５２ｇ）を水及びＴＨＦ／酢酸エチルに溶解させた後、有機層を分離した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、（３Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（４－クロロ－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（２．６５ｇ，８６％）を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）２８０（Ｍ－ｔＢｕＯ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物を用い、参考例１の工程４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６９（Ｍ－ｐ－ＴｓＯＨ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
参考例７
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－４－アミノ－３－（３，５－ジクロロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（工程１）
　３，５－ジクロロ－ブロモベンゼンを用い、参考例１の工程１から３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（３，５－ジクロロメチルフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸を得た。
（工程２）
　工程１で得られた化合物（９．１ｇ）、ＤＰＰＡ（１０．０ｇ）、及びトリエチルアミン（５．０ｍＬ）を用い、参考例１の工程４に記載する方法と同様にして反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（４．７８ｇ，５７％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８９（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
参考例８
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）－４－アミノ－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル　ｐ－トルエンスルホン酸塩
（工程１）
　４－フルオロフェニルボロン酸を用い、参考例３の工程１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより１－ベンジル－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボン酸エチルを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４０（Ｍ＋２Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（１１．１ｇ）に酢酸（２５ｍＬ）及び塩酸（２５ｍＬ）を加え、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却後、濃縮することにより１－ベンジル－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボン酸　一塩酸塩（８．８２ｇ，７８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．７０－２．８０（２Ｈ，ｍ），３．１０－３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８５－４．００（２Ｈ，ｍ），４．３０－４．５０（２Ｈ，ｍ），７．１８－７．２５（４Ｈ，ｍ），７．４２－７．４８（３Ｈ，ｍ），７．６２－７．６８（２Ｈ，ｍ），１１．３－１１．５（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４－１３．０（１Ｈ，ｂｒ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（８．７８ｇ）と１０％パラジウム－炭素（５０％ｗｅｔ，１．５ｇ）のエタノール（２００ｍＬ）混合物を、５気圧の水素雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、２０％水酸化パラジウム（５０％ｗｅｔ，１．４ｇ）を加え、５気圧の水素雰囲気下、６０℃で６時間撹拌した。触媒をろ別した後、減圧下濃縮した。得られた残渣とトリエチルアミン（６．４８ｍＬ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６．４２ｇ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて１日撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、生成物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で２回抽出した。抽出液を酢酸エチルで洗浄後、クエン酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、減圧下濃縮することにより（３Ｒ＊，４Ｓ＊）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（１．６６ｇ，２６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４２（９Ｈ，ｓ），１．８０－２．０５（２Ｈ，ｍ），２．９２－３．００（１Ｈ，ｍ），３．１０－３．２０（１Ｈ，ｍ），３．３０－４．１０（４Ｈ，ｍ），６．９０－６．９７（２Ｈ，ｍ），７．１５－７．２６（２Ｈ，ｍ）
（工程４）
　工程３で得られた化合物を用い、参考例１の工程４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３９（Ｍ－ｐ－ＴｓＯＨ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
参考例９
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－４－アミノ－３－（４－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル　ｐ－トルエンスルホン酸塩
　４－メチルフェニルボロン酸を用い、参考例３の工程１から３及び参考例１の工程４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９１（Ｍ－ｐ－ＴｓＯＨ＋Ｈ）
参考例１０
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－４－アミノ－３－（４－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル　ｐ－トルエンスルホン酸塩
　ｐ－ブロモクロロベンゼンを用い、参考例１の工程１から４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５５（Ｍ－ｐ－ＴｓＯＨ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
参考例１１
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－（３，４－ジクロロフェニル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－アミン
（工程１）
　参考例１で得られた化合物（１．０３ｇ）およびピリジン（０．４０ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸無水物（０．３５ｍＬ）を０℃で加え、０℃で３時間撹拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－３－（３，４－ジクロロフェニル）－４－［（トリフルオロアセチル）アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８４ｇ，９５％）を白色非晶質固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８５（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（０．８０ｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，０．０９４ｇ）を０℃で加え、０℃で１５分間撹拌した。さらにヨウ化メチル（０．１７ｍＬ）を０℃で加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－３－（３，４－ジクロロフェニル）－４－［メチル（トリフルオロアセチル）アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７２ｇ，８９％）を淡黄色非晶質固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８１（Ｍ－ｔＢｕＯ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（０．６９ｇ）の酢酸エチル（６ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３ｍＬ）を室温で加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液を減圧下に留去することによりＮ－［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－イル］－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド　一塩酸塩（０．５１ｇ，８５％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５５（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
（工程４）
　工程３で得られた化合物（０．４９ｇ）、１－アセチルピペリジン－４－カルボン酸（０．３３ｇ）およびトリエチルアミン（０．５３ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＥＰＣ（０．２９ｍＬ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→９％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより、Ｎ－［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－イル］－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド（０．６６ｇ，１００％）を白色非晶質固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０８（Ｍ＋Ｈ）
（工程５）
　工程４で得られた化合物（０．６６ｇ）のメタノール（６．５ｍＬ）および水（１．３ｍＬ）混合溶液に炭酸カリウム（０．３５ｇ）を室温で加え、５０℃で２４時間撹拌した。さらに炭酸カリウム（１．７０ｇ）を加え、５０℃で６日間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去した後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに注いだ。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→９％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより、標題化合物（０．３０ｇ，５８％）を白色非晶質固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１２（Ｍ＋Ｈ）
参考例１２
（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－（３，４－ジクロロフェニル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－アミン
　参考例２で得られた化合物を用い、参考例１１の工程１から５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１２（Ｍ＋Ｈ）
参考例１３
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）－３－アミノ－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（工程１）
　３，４－ジクロロケイ皮酸（２１．７ｇ）および炭酸セシウム（２２．８ｇ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液にヨウ化メチル（７．４７ｍＬ）を０℃で加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより３，４－ジクロロケイ皮酸メチル（２２．４ｇ，９７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８１（３Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６－７．６１（２Ｈ，ｍ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（２０．４ｇ）およびＮ－（メトシキメチル）－Ｎ－（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（２２．０ｇ）のトルエン（１８０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．３１ｍＬ）のトルエン（１８ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で１４時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、（３Ｒ＊，４Ｓ＊）－１－ベンジル－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル（３３．４ｇ，１００％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６４（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（３３．４ｇ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）溶液にＡＣＥ－Ｃｌ（１３．９ｇ）を室温で加え、９０℃で２時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣にメタノール（２５０ｍＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル／ＩＰＥで洗浄することにより（３Ｒ＊，４Ｓ＊）－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル　一塩酸塩（２６．９ｇ，９８％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７４（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
（工程４）
　工程３で得られた化合物（２６．４ｇ）およびトリエチルアミン（１３．０ｍＬ）のアセトニトリル（２６０ｍＬ）溶液にＢｏｃ２Ｏ（２０．４ｇ）を０℃で加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、（３Ｒ＊，４Ｓ＊）－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－１，３－ジカルボン酸 ３－メチル１－ｔｅｒｔ－ブチル（３１．２ｇ，９８％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１８（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
（工程５）
　工程４で得られた化合物（３１．２ｇ）のエタノール（１６０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（３１．３ｍＬ）混合溶液に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３１．３ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応溶液を０℃まで冷却した後、反応溶液を１Ｎ塩酸（２７０ｍＬ）溶液で弱酸性とした。有機溶媒を減圧下に留去した後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、（３Ｒ＊，４Ｓ＊）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸（１９．２ｇ，６４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４７（９Ｈ，ｓ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１＆１７．０Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．８０－３．９０（２Ｈ，ｂｒ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３＆８．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
（工程６）
　工程５で得られた化合物（１４．４ｇ）のトルエン（１２０ｍＬ）溶液にＤＰＰＡ（１６．５ｇ）およびトリエチルアミン（８．３６ｍＬ）を室温で加え、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮することにより（３Ｒ＊，４Ｓ＊）－３－アミノ－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．３ｇ，１００％）を橙色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５８（Ｍ－ｔＢｕＯ＋Ｈ）
参考例１４
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）－３－アミノ－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　４－フルオロケイ皮酸を用い、参考例１３の工程１から工程６に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２５（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
参考例１５
Ｎ－メチル－３，５－ビス（トリフルオロメチル）アニリン　一塩酸塩
（工程１）
　３，５－ビス（トリフルオロメチル）アニリン（１０．０ｇ）、トリエチルアミン（７．３７ｍＬ）及びジメチルアミノピリジン（０．５４ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液にＢｏｃ２Ｏ（１１．５ｇ）を室温にて加え、１４時間撹拌した。反応混合物にＢｏｃ２Ｏ（６．０ｇ）を追加し、さらに１日室温にて撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解させ、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４．７４ｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。メタノールを減圧下留去し、残渣を水及び酢酸エチルで分配した。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄後し、乾燥後、減圧下で濃縮し、［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．５ｇ，８６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５３（９Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（１２．１ｇ）のＤＭＦ（５５ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（１．８２ｇ）を加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌後、ヨウ化メチル（１１．４ｍＬ）を滴下し、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．５ｇ，９９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４９（９Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｓ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（１２．４ｇ）を２Ｎ塩化水素／２－プロパノール（１００ｍＬ）を加え、５０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物（９．３６ｇ，９３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ２．７６（３Ｈ，ｓ），７．０４（３Ｈ，ｓ），６．００－９．００（２Ｈ，ｂｒ）
参考例１６
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
（工程１）
　［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（１０ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に濃硫酸（０．５ｍＬ）を加え、８０℃にて１４時間撹拌した。反応液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。水層を再度酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を乾燥後、濃縮して［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸メチル（１０．８ｇ，１００％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），７．７４（２Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（１．７６ｇ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃にて水素化ナトリウム（０．５９ｇ）を加えた後、５分間撹拌した。反応混合物に２－ブロモ－１－クロロエタン（０．７７ｍＬ）を加え、室温で４５分撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（１．８０ｇ，９４％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．２Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．２Ｈｚ），２．０４（３Ｈ，ｓ），７．７８（３Ｈ，ｓ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（１．８０ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、６０℃にて１．５時間撹拌した。反応液を冷却し、６Ｎ塩酸で酸性にした後、減圧下メタノールを留去した。残渣を酢酸エチルで２回抽出し、乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物（１．３９ｇ，８１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．２Ｈｚ），１．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．２Ｈｚ），７．７８（３Ｈ，ｓ）
参考例１７
（２－オキソエチル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（工程１）
　２－（フェニルアミノ）エタノール（１０．０ｇ）及びＢｏｃ２Ｏ（２３．９ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、５５℃で７時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄して、（２－ヒドロキシエチル）（フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．０ｇ，８８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（９Ｈ，ｓ），１．６０－１．８０（１Ｈ，ｂｒ），３．７４－３．８５（４Ｈ，ｍ），７．１７－７．２４（３Ｈ，ｍ），７．２９－７．３７（２Ｈ，ｍ）
（工程２）
　オキザリルクロリド（０．３７ｍＬ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、ＤＭＳＯ（０．３９ｍＬ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）をゆっくり滴下した。反応液を５分間撹拌後、工程１で得られた化合物（０．５０ｇ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を－７８℃から－２０℃で１時間撹拌した後、トリエチルアミン（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１５％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより標題化合物（０．３８ｇ，７７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４４（９Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｓ），７．１７－７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３０－７．３７（２Ｈ，ｍ），９．７０（１Ｈ，ｓ）
参考例１８
（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－３－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　公知の方法（ＷＯ２００６／００４１９５）によって合成した（３Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（４．３３ｇ）のトルエン（２４ｍＬ）溶液にＤＰＰＡ（５．３０ｇ）およびトリエチルアミン（２．７ｍＬ）を室温で加え、１００℃で１時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；３０→７０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（３．７９ｇ，９６％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５３（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
　参考例１～１８に記載される化合物は以下の通りである（表Ａ－１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
参考例１９
（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（工程１）
　４－フルオロケイ皮酸（８５ｇ）及びＤＭＦ（２．５ｍＬ）のＴＨＦ（８５０ｍＬ）溶液に、５℃でオキサリルクロリド（９７．４ｇ）を１０分かけて滴下し、５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をＴＨＦ（３００ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液を、５℃で（４Ｒ）－４－ベンジル－１，３－オキサゾリジン－２－オン（１００ｇ）、トリエチルアミン（２５９ｇ）、塩化リチウム（１０８ｇ）及びＴＨＦ（８５０ｍＬ）の混合物に３０分かけて滴下し、室温で１時間撹拌した。混合物を水（８５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル／ＩＰＥから再結晶し、（４Ｒ）－４－ベンジル－３－［（２Ｅ）－３－（４－フルオロフェニル）プロパ－２－エノイル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン（１３４ｇ，８０％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２６（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．３Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．０Ｈｚ），４．１８－４．２９（２Ｈ，ｍ），４．７６－４．８４（１Ｈ，ｍ），７．０４－７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２０－７．４０（５Ｈ，ｍ），７．５８－７．６８（２Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｓ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（２３．４ｇ）及びＮ－（メトキシメチル）－Ｎ－（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（１７．９ｇ）のトルエン（２３８ｍＬ）溶液に、５℃でトリフルオロ酢酸（１．０７ｍＬ）のトルエン（１１．７ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→７５％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより（４Ｒ）－４－ベンジル－３－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－１，３－オキサゾリジン－２－オン（低極性生成物，１７．１ｇ，５２％）及び（４Ｒ）－４－ベンジル－３－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－１－ベンジル－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－１，３－オキサゾリジン－２－オン（高極性生成物，１４．５ｇ，４４％）をそれぞれ白色粉末として得た。
（４Ｒ）－４－ベンジル－３－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－１，３－オキサゾリジン－２－オン（低極性生成物）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６１－２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７４－２．８８（２Ｈ，ｍ），３．１４－３．２９（３Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．０２－４．２０（４Ｈ，ｍ），４．６０－４．７０（１Ｈ，ｍ），６．９２－７．００（２Ｈ，ｍ），７．１５－７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２５－７．４０（１０Ｈ，ｍ）
（４Ｒ）－４－ベンジル－３－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－１－ベンジル－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－１，３－オキサゾリジン－２－オン（高極性生成物）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６４－２．８２（３Ｈ，ｍ），３．１３－３．２３（３Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．００－４．２８（４Ｈ，ｍ），４．６２－４．７０（１Ｈ，ｍ），６．９５－７．０６（３Ｈ，ｍ），７．１８－７．３６（１１Ｈ，ｍ）
（工程３）
　工程２で得られた（４Ｒ）－４－ベンジル－３－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－１，３－オキサゾリジン－２－オン（９２．４ｇ）のＤＭＡｃ（５００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で２０％水酸化パラジウム（９．２ｇ）を加えた後、４０℃で４時間水素をバブリング後、セライトを用いて触媒をろ別した。ろ液にトリエチルアミン（２０．４ｇ）及びＢｏｃ２Ｏ（４６．２ｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した後、混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液／水（１：１）及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより、（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛［（４Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９６ｇ，１００％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６９（Ｍ－Ｂｏｃ＋２Ｈ）
（工程４）
　工程３で得られた化合物（９６ｇ）の水／ＴＨＦ（７５／２２２ｍＬ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１８５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで希釈した後、水で抽出した。水層にクエン酸（６２ｇ）を加えて酸性にした後、０℃で３０分撹拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチル／ＩＰＥから再結晶することにより（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸（４８．７ｇ，７８％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５４（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
（工程５）
　工程４で得られた化合物（２４．７ｇ）のトルエン（２４０ｍＬ）溶液に、ＤＰＰＡ（２６．４ｇ）及びトリエチルアミン（１３．４ｍＬ）を加え、６５℃で３０分撹拌した。混合物を－１０℃に冷却し、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を滴下し、－１０℃から０℃で２時間撹拌した。混合物をトルエン（４００ｍＬ）で希釈し、水（４００ｍＬ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた水層を酢酸エチル（４００ｍＬ、３回）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）を用いてろ過した（酢酸エチルで溶出）。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をＩＰＥで希釈した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することにより標題化合物（２１．７ｇ，９７％）を桃色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０８（Ｍ－ｔＢｕＯ＋Ｈ）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６－１．４９（１１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．０１－３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２７－３．５８（２Ｈ，ｍ），３．７０－４．００（２Ｈ，ｍ），６．９８－７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１７－７．３０（２Ｈ，ｍ）
参考例２０
（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（工程１）
　４－フルオロケイ皮酸を用い、参考例１３の工程１から工程５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより（３Ｒ＊，４Ｓ＊）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４７（９Ｈ，ｓ），３．１０－３．２２（１Ｈ，ｍ），３．３０－３．４４（１Ｈ，ｍ），３．５４－３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８０－３．９６（２Ｈ，ｍ），６．９７－７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１８－７．２５（２Ｈ，ｍ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（１．０４ｇ）およびＤＭＦ（２２μＬ）のＴＨＦ（２２ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（５７８μＬ）を０℃で加え４５分間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキサゾリジノン（０．６５３ｇ）、トリエチルアミン（２．３４ｍＬ）および塩化リチウム（０．７１ｇ）を０℃で加え、室温で１４時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、１Ｎ水酸化ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）によって分離・精製することにより（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛［（４Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（低極性生成物，０．７６ｇ，４８％）を無色油状物として、（３Ｒ，４Ｓ）－３－｛［（４Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（高極性生成物，０．５６ｇ，３６％）を白色粉末として得た。絶対配置は（３Ｒ，４Ｓ）－３－｛［（４Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの単結晶Ｘ線結晶構造解析により決定した。
（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛［（４Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（低極性生成物）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５０（９Ｈ、ｓ），２．７２－２．８３（１Ｈ，ｍ），３．１８－３．２８（１Ｈ，ｍ），３．３８－３．５８（２Ｈ，ｍ），３．７８－４．２０（５Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．５６－４．６４（１Ｈ，ｍ），６．９６－７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１４－７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２４－７．３６（５Ｈ，ｍ）
（３Ｒ，４Ｓ）－３－｛［（４Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（高極性生成物）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（９Ｈ、ｓ），２．５８－２．７０（１Ｈ，ｍ），２．９８－３．０６（１Ｈ，ｍ），３．３８－３．５６（２Ｈ，ｍ），３．８０－４．００（３Ｈ，ｍ），４．０８－４．１６（２Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．６２－４．７２（１Ｈ，ｍ），６．８０－６．９７（２Ｈ，ｍ），７．００－７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１８－７．２７（３Ｈ，ｍ），７．２８－７．３５（２Ｈ，ｍ）
（工程３）
　工程２で得られた（３Ｒ，４Ｓ）－３－｛［（４Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３２ｇ）のＴＨＦ（１４．４ｍＬ）および水（４．８ｍＬ）混合溶液に３０％過酸化水素水（９３９μＬ）および４Ｎ水酸化リチウム水溶液（５１８μＬ）を０℃で加え、室温で８時間攪拌した。反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、生成物を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。抽出液を酢酸エチルで洗浄後、１０％クエン酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮することにより、（３Ｒ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸（０．１８５ｇ、８８％）を白色粉末として得た。
［α］Ｄ ２５＋３４．６°（ｃ０．２５，ＭｅＯＨ）
（工程４）
　工程３で得られた化合物（０．２５ｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１５０μＬ）およびＤＰＰＡ（０．２９ｇ）を室温で加え、９５℃で１．５時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）を加え，室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮することにより標題化合物（０．２５ｇ，定量的）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２５（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
参考例２１
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－３－アミノ－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル　ｐ－トルエンスルホン酸塩
（工程１）
　［ビス（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ホスホリル］酢酸メチル（５．０ｇ）及び１８－クラウン－６（１０．３ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、－７８℃でビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（１５％トルエン溶液，２１ｍＬ）を滴下した後、４－フルオロベンズアルデヒド（１．９５ｇ）を加えた。反応混合物を－７８℃で２０分間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１５％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより、（２Ｚ）－３－（４－フルオロフェニル）プロパ－２－エン酸メチル（２．２４ｇ，７９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２７（３Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．００－７．０６（２Ｈ，ｍ），７．６１－７．６６（２Ｈ，ｍ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物を用い、参考例１３の工程２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－１－ベンジル－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸メチルを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１４（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（２．９７ｇ）、１０％パラジウム炭素（０．３０ｇ）及びジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）の混合物を、３気圧の水素雰囲気下５０℃で２時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（２．１ｇ）及びトリエチルアミン（１．３ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、セライトろ過により触媒をろ別した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより、（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１，３－ジカルボン酸３－メチル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２．７ｇ，８９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５０（９Ｈ，ｓ），３．３０－３．５０（１Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．６０－３．８５（５Ｈ，ｍ），６．９４－７．００（２Ｈ，ｍ），７．０７－７．１６（２Ｈ，ｍ）
（工程４）
　工程３で得られた化合物（２．７ｇ）及び濃塩酸／酢酸（４．２／４．２ｍＬ）の混合物を９０～１００℃で３時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をＤＭＡｃ（８．０ｍＬ）に溶解させ、０℃でＢｏｃ２Ｏ（２．８ｇ）及びトリエチルアミン（３．０ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を水で２回及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮することによって（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸（１．５ｇ，５６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４４（９Ｈ，ｓ），３．１０－３．４４（１Ｈ，ｍ），３．６０－３．８０（５Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８－７．１８（２Ｈ，ｍ）
（工程５）
　工程４で得られた化合物を用い、参考例１の工程４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２５（Ｍ－ｐ-ＴｓＯＨ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
参考例２２
（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（工程１）
　参考例１３の工程５で得られた化合物を用い、参考例２０の工程２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより、（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛［（４Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（低極性生成物）及び（３Ｒ，４Ｓ）－３－｛［（４Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（高極性生成物）をそれぞれ白色粉末として得た。
（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛［（４Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（低極性生成物）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８－１．５０（９Ｈ、ｍ），２．６６－２．８８（１Ｈ，ｍ），３．１８－３．２３（１Ｈ，ｍ），３．３２－３．５９（２Ｈ，ｍ），３．７２－４．２２（５Ｈ，ｍ），４．２３－４．３８（１Ｈ，ｍ），４．５３－４．７０（１Ｈ，ｍ），７．１０－７．２２（３Ｈ，ｍ），７．２７－７．４４（５Ｈ，ｍ）
（３Ｒ，４Ｓ）－３－｛［（４Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（高極性生成物）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（９Ｈ、ｓ），２．７０－２．７４（１Ｈ，ｍ），３．０４－３．０９（１Ｈ，ｍ），３．３１－３．５６（２Ｈ，ｍ），３．７２－４．０４（３Ｈ，ｍ），４．１０－４．３１（２Ｈ，ｍ），４．３６－４．５２（１Ｈ，ｍ），４．５７－４．７７（１Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１５－７．２９（４Ｈ，ｍ），７．３９－７．４７（２Ｈ，ｍ）
（工程２）
　工程１で得られた（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛［（４Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、参考例２０の工程３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４７（９Ｈ，ｓ），３．０５－３．２６（１Ｈ，ｍ），３．２７－３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５２－３．７１（２Ｈ，ｍ），３．７７－４．０３（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物を用い、参考例１３の工程６に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５８（Ｍ－ｔＢｕＯ＋Ｈ）
参考例２３
（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　公知の方法（ＵＳ２００３／１４８８８８）を参考にして合成される（Ｅ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－プロペン酸を用い、参考例２５の工程１～２、参考例２１の工程３および参考例２５の工程５～６に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９９（Ｍ＋Ｈ）
参考例２４
（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　２，４－ジフルオロケイ皮酸を用い、参考例１９の工程１から工程５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４３（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
参考例２５
（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（工程１）
　（２Ｅ）－３－（４－クロロフェニル）プロパ－２－エン酸（３０．０ｇ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．９０ｍＬ）混合溶液に５℃で塩化オキサリル（２１．６ｍＬ）をゆっくり加えた後、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させた。このＴＨＦ溶液を、５℃で、（Ｒ）－４－ベンジルオキサゾリジン－２－オン（３１．０ｇ）、トリエチルアミン（１１４ｍＬ）および塩化リチウム（３４．８ｇ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）懸濁液に加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に水および酢酸エチルを加えた。有機層を１０％クエン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮することにより、（４Ｒ）－４－ベンジル－３－［（２Ｅ）－３－（４－クロロフェニル）プロパ－２－エノイル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン（４０．０ｇ，７１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．６Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．２Ｈｚ），４．１８－４．３２（２Ｈ，ｍ），４．７５－４．８７（１Ｈ，ｍ），７．２１－７．３２（３Ｈ，ｍ），７．３２－７．４２（４Ｈ，ｍ），７．５４－７．６０（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（４０．０ｇ）およびＮ－ベンジル－１－メトキシ－Ｎ－（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（３０．５ｇ）のトルエン（２３０ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（１．８０ｍＬ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、低極性化合物として（４Ｒ）－４－ベンジル－３－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－１，３－オキサゾリジン－２－オン（２０．０ｇ，３６％）を、高極性化合物として（４Ｒ）－４－ベンジル－３－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－１－ベンジル－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－１，３－オキサゾリジン－２－オン（１５．６ｇ，２８％）をそれぞれ白色粉末として得た。
低極性化合物の物性データ：
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６０－２．６８（１Ｈ，ｍ），２．７４－２．８６（２Ｈ，ｍ），３．１３－３．３０（３Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．０２－４．１０（２Ｈ，ｍ），４．１２－４．１８（２Ｈ，ｍ），４．６０－４．６９（１Ｈ，ｍ），７．１４－７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２３－７．２９（８Ｈ，ｍ），７．３０－７．３９（４Ｈ，ｍ）
高極性化合物の物性データ：
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６３－２．８２（３Ｈ，ｍ），３．１０－３．２８（３Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．０９－４．２８（３Ｈ，ｍ），４．６１－４．７２（１Ｈ，ｍ），７．１０－７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１８－７．２８（５Ｈ，ｍ），７．２８－７．３８（７Ｈ，ｍ）
（工程３）
　工程２で得られた低極性化合物（２１．６ｇ）のジクロロメタン（９０ｍＬ）溶液にＡＣＥ－Ｃｌ（７．８１ｇ）を室温で加えた後、２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣にメタノール（９０ｍＬ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加え、晶出した結晶をジエチルエーテルおよびジクロロメタンでろ取することにより（４Ｒ）－４－ベンジル－３－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－１，３－オキサゾリジン－２－オン　一塩酸塩（１５．５ｇ，８１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＨ－ｄ４）δ２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．４Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．４Ｈｚ），３．４２－３．５８（２Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．８Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．８Ｈｚ），４．０２－４．１２（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．３８－４．４７（１Ｈ，ｍ），４．６４－４．７２（１Ｈ，ｍ），７．２０－７．２９（３Ｈ，ｍ），７．３０－７．４２（６Ｈ，ｍ）（ＮＨおよびＨＣｌのプロトンは観測されなかった）
（工程４）
　工程３で得られた化合物（１５．５ｇ）のアセトニトリル（７３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（６．１５ｍＬ）を加えた後、Ｂｏｃ２Ｏ（９．６２ｇ）を０℃で加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより、（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛［（４Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７．８ｇ，定量的）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８＆１．５０（９Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ），２．７０－２．８５（１Ｈ，ｍ），３．１５－３．２６（１Ｈ，ｍ），３．３５－３．５８（２Ｈ，ｍ），３．７５－４．２０（５Ｈ，ｍ），４．２９－４．４０（１Ｈ，ｍ），４．５２－４．６５（１Ｈ，ｍ），７．１４－７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２４－７．３７（７Ｈ，ｍ）
（工程５）
　工程４で得られた化合物（１７．０ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）混合溶液に、０℃で４Ｎ水酸化リチウム（３５．１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、２Ｎ塩酸で酸性にした。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸（７．３５ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４７（９Ｈ，ｓ），３．０７－３．２２（１Ｈ，ｍ），３．２７－３．４５（１Ｈ，ｍ），３．５０－３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７５－３．９８（２Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）（ＣＯＯＨのプロトンは観測されなかった）
光学純度：９９．９％ｅｅ
（工程６）
　工程５で得られた化合物（３．２６ｇ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液にＤＰＰＡ（３．５８ｇ）およびトリエチルアミン（１．８１ｍＬ）を室温で加え、７０℃で１時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物（０．７６ｇ、２６％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２４（Ｍ－ｔＢｕＯ＋Ｈ）
参考例２６
（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例２５の工程２で得られた高極性化合物を用い、参考例２５の工程３～６に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２４（Ｍ－ｔＢｕＯ＋Ｈ）
参考例２７
（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（工程１）
　ピリジン（０．０３５ｍＬ）及びピペリジン（１．４３ｍＬ）の混合物にマロン酸（３０ｇ）を加え、７５℃に加熱した。この混合物に４－フルオロ－２－メチルベンズアルデヒド（２０ｇ）を滴下し、９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した後、減圧下濃縮した。残渣を０．１Ｎ塩酸（２５０ｍＬ）に懸濁させ、室温で３０分間撹拌した。析出物をろ取し、０．１Ｎ塩酸（２５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ、３回）で洗浄し、乾燥させて４－フルオロ－２－メチルケイ皮酸（２４ｇ，９３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ２．４０（３Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），６．９５－７．２６（２Ｈ，ｍ），７．６５－７．８８（２Ｈ，ｍ），１２．４６（１Ｈ，ｂｒｓ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物を用い、参考例１９の工程１から工程５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２２（Ｍ－ｔＢｕＯ＋Ｈ）
参考例２８
（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（工程１）
　２－ブロモ－５－フルオロピリジン（２５ｇ）のトルエン（１４２ｍＬ）溶液に、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍトルエン溶液，６８ｍＬ）を加え、－７８℃で１時間撹拌した。この混合物に－７８℃でＤＭＦ（１６．５ｍＬ）を加え、－７８℃で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより、５－フルオロピリジン－２－カルバルデヒド（４．７ｇ，２６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５７－７．６２（１Ｈ、ｍ），８．０３－８．０７（１Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）
（工程２）
　水素化ナトリウム（５５ｗｔ％，１．９７ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）懸濁液に、０℃で（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（９．３ｇ）を加え、３０分間撹拌した。この混合物に工程１で得られた化合物（４．７ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で１２時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより、（２Ｅ）－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）プロパ－２－エン酸エチル（６．２ｇ，８５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，０．８Ｈｚ），７．３９－７．４７（２Ｈ、ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（４．７ｇ）のエタノール（４８ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２４ｍＬ）を室温で加え、５０℃で２時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。水層にトリフルオロ酢酸を加えて酸性（ｐＨ２）とし、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。抽出液を減圧下濃縮して、（２Ｅ）－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）プロパ－２－エン酸　トリフルオロ酢酸塩（４．７ｇ，７０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，０．８Ｈｚ），７．６２－７．７３（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）
（工程４）
　工程３で得られた化合物（２．５ｇ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液に、－７８℃で塩化ピバロイル（１２．９ｇ）及びトリエチルアミン（２．２５ｇ）を加えて２時間撹拌した。この混合物に－７８℃でオキサゾリジノンのリチウムアニオン溶液（（Ｒ）－４－ベンジルオキサゾリジン－２－オン（１．７３ｇ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液に、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液，５．３４ｍＬ）を加えて１時間撹拌することで調製）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加えて停止させ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより、（４Ｒ）－４－ベンジル－３－［（２Ｅ）－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）プロパ－２－エノイル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン（２．３ｇ，８０％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．４Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．４Ｈｚ），４．２１－４．２９（２Ｈ，ｍ），４．７８－４．８４（１Ｈ，ｍ），７．２３－７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４１－７．４６（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．６Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．４，０．６Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）
（工程５）
　工程４で得られた化合物（８．２６ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、室温でＮ－（メトキシメチル）－Ｎ－（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（９．６ｇ）及びトリフルオロ酢酸（０．５８ｇ）を加え、１８時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより、（４Ｒ）－４－ベンジル－３－｛［（３Ｓ，４Ｓ）－１－ベンジル－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－１，３－オキサゾリジン－２－オン（低極性生成物，１１．８ｇ，４７％）を黄色油状物として、（４Ｒ）－４－ベンジル－３－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－１，３－オキサゾリジン－２－オン（高極性生成物，１０．５ｇ，４１％）を黄色油状物として得た。
（４Ｒ）－４－ベンジル－３－｛［（３Ｓ，４Ｓ）－１－ベンジル－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－１，３－オキサゾリジン－２－オン（低極性生成物）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．２Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．０Ｈｚ），３．２０－３．３０（３Ｈ，ｍ），３．６６ａｎｄ３．７５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），４．１１－４．２４（２Ｈ，ｍ），４．２６－４．３６（１Ｈ，ｍ），４．３７－４．４０（１Ｈ，ｍ），４．６５－４．７１（１Ｈ，ｍ），７．１６－７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２４－７．３６（１０Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
（４Ｒ）－４－ベンジル－３－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－１，３－オキサゾリジン－２－オン（高極性生成物）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．２Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．２Ｈｚ），３．１５－３．２９（３Ｈ，ｍ），３．３４ａｎｄ３．７３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），４．１１－４．１９（２Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．６Ｈｚ），４．４８－４．５３（１Ｈ，ｍ），４．６４－４．７０（１Ｈ，ｍ），７．１４－７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２４－７．３６（１０Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）
（工程６）
　工程５で得られた（４Ｒ）－４－ベンジル－３－｛［（３Ｓ，４Ｓ）－１－ベンジル－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－１，３－オキサゾリジン－２－オン（５．４ｇ）、パラジウム－炭素（１．２６ｇ）及びメタノール（１１８ｍＬ）の混合物を１気圧の水素雰囲気下室温で、１８時間撹拌した。混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮することにより（３Ｓ，４Ｓ）－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル（４．６１ｇ，９８％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２５（Ｍ＋Ｈ）
（工程７）
　工程６で得られた化合物（２．６５ｇ）のジクロロメタン（１１８ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６．０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３．６ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより、（３Ｓ，４Ｓ）－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－１，３－ジカルボン酸３－メチル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２．８ｇ，７４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４７（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４６－３．６４（３Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．６６－３．９７（３Ｈ，ｍ），７．１９－７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３２－７．３７（１Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ）
（工程８）
　工程７で得られた化合物（２．８ｇ）のメタノール溶液に水酸化ナトリウム（０．７ｇ）の水（３０ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、水で希釈した後、酢酸エチルで洗浄した。水層を酢酸で酸性（ｐＨ５）とし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥後、減圧下濃縮することによって（３Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸（２．３ｇ，８５％）を白色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１１（Ｍ＋Ｈ）
（工程９）
　工程８で得られた化合物（２．２９ｇ）のトルエン（２４．０ｍＬ）溶液に、ＤＰＰＡ（２．４４ｇ）及びトリエチルアミン（１．２３ｍＬ）を加え、６５℃で１時間撹拌した。混合物を－１０℃に冷却し、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９．２３ｍＬ）を滴下し、－１０℃から０℃で１．５時間撹拌した。混合物をトルエンで希釈し、水及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。合わせた水層を酢酸エチル（４回）で抽出し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ別後、減圧下濃縮することにより標題化合物（１．８３ｇ，８８％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３８－１．５５（９Ｈ，ｍ），２．９８－３．２７（２Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．６５－４．０２（３Ｈ，ｍ），７．１４－７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．３，３．０Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例２９
［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（工程１）
　３，５－ビス（トリフルオロメチル）アニリン（４．６ｇ）の２－ブロモエタノール（２５．０ｇ）溶液を７０℃で１４時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより２－｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝エタノール（３．１ｇ、５８％）を茶褐色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ）（ＮＨおよびＯＨのプロトンは観測されなかった）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（０．３８ｇ）、イミダゾール（０．１２ｇ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（０．２６ｇ）のＤＭＡｃ（５ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→１０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することによりＮ－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）－３，５－ビス（トリフルオロメチル）アニリン（０．４８ｇ、８９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０１（６Ｈ、ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），３．２３－３．３０（２Ｈ，ｍ），３．８１－３．８９（２Ｈ，ｍ），４．４０－４．５０（１Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（０．４８ｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（０．４１ｇ）、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ）およびジメチルアミノピリジン（０．１５ｇ）のＤＭＡｃ（５ｍＬ）溶液を室温で１．５時間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→１０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５３ｇ、８８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０３（６Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８６（２Ｈ，ｓ）
（工程４）
　工程３で得られた化合物（０．５０ｇ）の酢酸（６ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）混合溶液を５０℃で１４時間撹拌した後、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３４ｇ、８７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５（９Ｈ，ｓ），２．１０－２．３０（１Ｈ，ｂｒ），３．８５（４Ｈ，ｓ　ｌｉｋｅ），７．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７７（２Ｈ，ｓ）
（工程５）
　オキザリルクロリド（０．１５ｍＬ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、ＤＭＳＯ（０．１７ｍＬ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）をゆっくり滴下した。反応液を５分間撹拌後、工程４で得られた化合物（０．３４ｇ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を－７８℃から－２０℃で１時間撹拌した後、トリエチルアミン（０．８８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより標題化合物（０．２３ｇ，６９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（９Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），７．６９（３Ｈ，ｓ　ｌｉｋｅ），９．７１（１Ｈ，ｓ）
参考例３０
［３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸４－ニトロフェニル
　公知の方法（ＵＳ４５３２３５３）を参考にして合成される３－メチル－５－（トリフルオロメチル）アニリン　一塩酸塩（２．９３ｇ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、クロロ炭酸４－ニトロフェニル（３．０７ｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．９７ｍＬ）を５℃にて滴下した。反応混合物を５℃にて１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮することにより標題化合物（４．６６ｇ）を白色粉末として得た。
融点：１３６－１３８℃
参考例３１
［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸４－ニトロフェニル
　公知の方法（ＵＳ２００３／１５８４０９）を参考にして合成される３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）アニリン　一塩酸塩を用い、参考例３０に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより、標題化合物を得た。
融点：１４４－１４６℃
参考例３２
［３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸４－ニトロフェニル
　３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）アニリンを用い、参考例３０に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより、標題化合物を得た。
融点：１４０－１４２℃
参考例３３
（３，５－ジブロモフェニル）カルバミン酸４－ニトロフェニル
　３，５－ジブロモアニリンを用い、参考例３０に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより、標題化合物を得た。
融点：１７１－１７３℃
参考例３４
４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸
（工程１）
　シアノ酢酸エチル（７．０ｇ）及び１，８－ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデカ－７－エン（１９ｍＬ）のＤＭＦ（３１０ｍＬ）溶液を室温にて１０分間撹拌後、０℃に冷却した。この混合物に１，１’－オキシビス（２－ブロモエタン）（１５．８ｇ）を０℃で加え、８０℃で４時間撹拌後、室温まで冷却した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮して４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸エチル（１０．１ｇ，８９％）を濃褐色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９９－２．０７（２Ｈ，ｍ），２．１０－２．２０（２Ｈ，ｍ），３．７０－３．８０（２Ｈ，ｍ），３．９５－４．０３（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（８．０９ｇ）、エタノールで洗浄したラネーニッケル（５０％含水，５．１８ｇ）及びアンモニア（０．５％エタノール溶液、２００ｍＬ）の混合物を１気圧の水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。混合物をろ過し、減圧下濃縮することにより４－（アミノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸エチル（６．７９ｇ，８２％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１５（２Ｈ，ｂｒｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４５－１．５５（２Ｈ，ｍ），２．０５－２．１２（２Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｓ），３．４２－３．５２（２Ｈ，ｍ），３．８０－３．９０（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（８．２９ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、室温でＢｏｃ２Ｏ（１９．３ｇ）を加え、２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、減圧下濃縮することにより４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸エチル（１１．７ｇ，８９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５０－１．５７（２Ｈ，ｍ），２．０４－２．１１（２Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４６－３．５６（２Ｈ，ｍ），３．７９－３．８８（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６６－４．８８（１Ｈ，ｍ）
（工程４）
　工程３で得られた化合物（１１．３ｇ）のメタノール（１９０ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７９ｍＬ）を加え、４０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸で中和した。分離した水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥後、減圧下濃縮することにより、標題化合物（９．３ｇ，９１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．３７（９Ｈ，ｓ），１．３６－１．４４（２Ｈ，ｍ），１．７６－１．８４（２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２４－３．３４（２Ｈ，ｍ），３．６１－３．７６（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
参考例３５
４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸
（工程１）
　テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（４．８ｇ）及び炭酸カリウム（７．６ｇ）及びＤＭＦ（７３ｍＬ）の混合物に、０℃でベンジルブロミド（４．６ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で１日撹拌した後、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、０．５Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することによりテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸ベンジル（７．６ｇ，９４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６７－１．９７（４Ｈ，ｍ），２．４６－２．７０（１Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．０，３．４Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，３．５Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．２８－７．４４（５Ｈ，ｍ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（０．２２ｇ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）溶液に、－７８℃でビス（トリメチルシリル）アミドリチウム（１．１Ｍ　ＴＨＦ溶液，１．８２ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌後、０℃に昇温して１５分間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却後、Ｎ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（０．６３ｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を滴下し、－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸ベンジル（０．１０ｇ，４４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７９－１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０４－２．３３（２Ｈ，ｍ），３．６８－３．８１（２Ｈ，ｍ），３．８１－３．９５（２Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），７．２８－７．４５（５Ｈ，ｍ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（０．１８ｇ）及び２０％水酸化パラジウム（０．０２ｇ）のエタノール／酢酸エチル（２／１ｍＬ）混合物を、１気圧の水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化させて標題化合物（０．０８４ｇ，７８％）を灰色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．６７－１．８８（２Ｈ，ｍ），１．８８－２．１９（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．１Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．０，２．６Ｈｚ），１３．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例３６
ｔｒａｎｓ－４－（５，５－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル）シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
　２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸エチル（１．２ｇ）及びクロロ炭酸４－ニトロフェニル（１．２ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＭＡＰ（０．７７ｇ）を加え、室温で３日間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→２５％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより２－メチル－２－｛［（４－ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝プロパン酸エチル（１．３ｇ，７４％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２４－１．３５（３Ｈ，ｍ），１．７０（６Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３４－７．４４（２Ｈ，ｍ），８．２３－８．３３（２Ｈ，ｍ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（１．３ｇ）、ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキサンカルボン酸ベンジル　一塩酸塩（１．１ｇ）、炭酸カリウム（０．８８ｇ）及びＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物を６０℃で６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→２５％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することによりｔｒａｎｓ－４－（５，５－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル）シクロヘキサンカルボン酸ベンジル（１．２ｇ，８１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５－１．６６（８Ｈ，ｍ），１．７１－１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０７－２．２９（４Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．３，３．５Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．２，３．９Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．２８－７．４４（５Ｈ，ｍ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物を用い、参考例３５の工程３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４２－１．６６（８Ｈ，ｍ），１．７２－１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０７－２．３１（４Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．４，３．４Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．１，４．０Ｈｚ）
参考例３７
ｔｒａｎｓ－４－（２，４－ジオキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル）シクロヘキサンカルボン酸
　グリコール酸エチルを用い、参考例３６の工程１から工程３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４３－１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７４－１．９２（２Ｈ，ｍ），２．１０－２．３１（４Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．３，３．４Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．１，４．０Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ）
参考例３８
ｔｒａｎｓ－４－（２，５－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸
　イソシアナト酢酸エチルを用い、参考例３６の工程２及び工程３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．２３－１．４８（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．４Ｈｚ），１．９０－２．２６（５Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．１，３．８Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），１２．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例３９
ｔｒａｎｓ－４－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
　オルトギ酸トリエチル（２５ｍＬ）及びｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキサンカルボン酸ベンジル　一塩酸塩（１．４ｇ）の混合物に、トリエチルアミン（０．７７ｍＬ）及び酢酸（２．０ｍＬ）を加え、９０℃で３０分間撹拌した。この混合物にアジ化ナトリウム（１．６ｇ）を加え、９０℃で１２時間撹拌した。混合物を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄後、シリカゲルを用いてろ過（酢酸エチルで溶出）し、ろ液を濃縮することによりｔｒａｎｓ－４－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸ベンジル（０．７８ｇ，５４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．６３－１．８１（２Ｈ，ｍ），１．８２－２．０１（２Ｈ，ｍ），２．２０－２．４３（４Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），７．２９－７．４３（５Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｓ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物を用い、参考例３５の工程３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．４３－１．６６（２Ｈ，ｍ），１．７３－１．９３（２Ｈ，ｍ），１．９７－２．１２（２Ｈ，ｍ），２．１３－２．２５（２Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ），１２．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例４０
ｔｒａｎｓ－４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
　ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキサンカルボン酸ベンジル　一塩酸塩（２．７ｇ）、ピリジン（２．０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に、０℃で無水トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を滴下し、０℃で２．５時間撹拌した。混合物を氷水で希釈し、トルエン／酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、１Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することによりｔｒａｎｓ－４－［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸ベンジル（１．７ｇ，５１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１０－１．４３（２Ｈ，ｍ），１．４８－１．８０（２Ｈ，ｍ），２．０９－２．１３（４Ｈ，ｍ），２．２３－２．４７（１Ｈ，ｍ），３．６５－４．００（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２８－７．４９（５Ｈ，ｍ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（１．７ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．６ｇ）及び四塩化炭素（２５ｍＬ）の混合物を１２時間加熱還流した。この混合物にトリフェニルホスフィン（１．６ｇ）を追加し、２４時間加熱還流した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をＤＭＦ（３０ｍＬ）で希釈し、アジ化ナトリウム（０．４９ｇ）を加えて室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、トルエン／酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、０．５Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することによりｔｒａｎｓ－４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸ベンジル（１．７ｇ，９３％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６０－１．８０（２Ｈ，ｍ），２．０６－２．３９（６Ｈ，ｍ），２．４５－２．６６（１Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．５，５．２Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），７．２９－７．５０（５Ｈ，ｍ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物を用い、参考例３５の工程３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．４５－１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８６－２．２５（６Ｈ，ｍ），２．３０－２．４６（１Ｈ，ｍ），４．５１－４．８９（１Ｈ，ｍ），１２．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例４１
４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル］安息香酸
（工程１）
　ｐ－アミノ安息香酸メチルを用い、参考例４０の工程１及び工程２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル］安息香酸メチルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．００（３Ｈ，ｓ），７．５７－７．７０（２Ｈ，ｍ），８．２５－８．３５（２Ｈ，ｍ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（５．２ｇ）のＴＨＦ／メタノール／水（６．０／１８／９．５ｍＬ）溶液に、４Ｎ水酸化リチウム水溶液（９．５ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸で酸性にし、減圧下濃縮した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、シリカゲルを用いてろ過した（酢酸エチルで溶出）。ろ液を減圧下濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させることにより標題化合物（４．３ｇ，８６％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１３－８．３６（２Ｈ，ｍ），１３．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例４２
４－［５－（メチルスルホニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（工程１）
　４－（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９７ｇ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）溶液に１，１’－チオカルボニルジイミダゾール（０．８６ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物を１００℃で２時間加熱した後、０℃に冷却し、ヨウ化メチル（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより４－［５－（メチルスルファニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ，９１％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４４（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（０．１１ｇ）の酢酸エチル（４．０ｍＬ）溶液に、０℃でｍ－クロロ安息香酸（０．３５ｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより標題化合物（０．０８２ｇ，６８％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７６（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
　参考例１９～４２に記載される化合物は以下の通りである（表Ａ－２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
実施例１
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－４－（｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例４で得られた化合物（０．９３ｇ）をＴＨＦに溶解させ、イソシアン酸３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル（０．３８ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．３６ｍＬ）を室温にて滴下した。反応混合物を室温にて４日間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより標題化合物（０．９９ｇ，９０％）を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９４（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例２
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－４－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１で得られた化合物（０．９７ｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃にて水素化ナトリウム（０．２１ｇ）を加えた後、１５分間撹拌した。反応液にヨウ化メチル（０．５５ｍＬ）を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を０．５Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより標題化合物（０．８５ｇ，８４％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２２（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例３
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例２で得られた化合物（０．８３ｇ）に２Ｎ塩化水素／２－プロパノール（１５ｍＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物（０．７１ｇ，９７％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７８（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例４
１－［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３で得られた化合物（０．１５ｇ）、１－アセチルピペリジン－４－カルボン酸（０．０６ｇ）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．０６９ｇ）およびＨＯＢｔ（０．０４６ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．１８ｇ，９７％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例５
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）－４－（｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝アミノ）－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例８の工程３で得られた化合物（０．３２ｇ）及びトリエチルアミン（０．１８ｍＬ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ＤＰＰＡ（０．３６ｇ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却後、トリエチルアミン（０．２１ｇ）及び参考例１５で得られた化合物（０．４２ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．０２２ｇ，４％）を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０８（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例６
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）－４－（｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例８で得られた化合物を用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９４（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例７
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）－４－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例６で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２２（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例８
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例７で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７８（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例９
１－［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例８で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０
１－［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１－メチル尿素
　参考例１１で得られた化合物（０．２１ｇ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液にイソシアン酸３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル（０．１３ｍＬ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより、標題化合物（０．３２ｇ，９４％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－｛（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－３－（３，４－ジクロロフェニル）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］ピペリジン－４－イル｝－１－エチル－３－メチル尿素
　実施例１０で得られた化合物（０．１９ｇ）をＤＭＦに溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（０．０１６ｇ）を加えた後、１５分間撹拌した。反応混合物にヨウ化エチルを加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．１４ｇ，７１％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－４－（｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－３－（４－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例９で得られた化合物を用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９０（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１３
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－４－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－３－（４－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１２で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１８（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１４
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル－３－［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－３－（４－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル］尿素　一塩酸塩
　実施例１３で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７４（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１５
１－［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－（４－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－４－（｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－３－（４－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例１０で得られた化合物を用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１０（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１７
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－４－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－３－（４－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１６で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３８（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１８
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－３－（４－クロロフェニル）ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例１７で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９４（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１９
１－［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－（４－クロロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１８で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－４－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルバモイル）アミノ］－３－（３，５－ジクロロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例１６で得られた化合物（０．６ｇ）及びトリエチルアミン（０．４２ｍＬ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ＤＰＰＡ（０．８３ｇ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応液を冷却後、参考例７で得られた化合物（０．６９ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３３→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．８３ｇ，６５％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８４（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例２１
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－４－｛［｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝（メチル）カルバモイル］（メチル）アミノ｝－３－（３，５－ジクロロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例２０で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１２（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例２２
１－｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝－３－［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－３－（３，５－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例２１で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６８（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２３
１－［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－（３，５－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝－１，３－ジメチル尿素
　実施例２２で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４
１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１－メチル尿素
　参考例１２で得られた化合物を用い、実施例１０に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５
１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例２４で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６
１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－エチル－１－メチル尿素
　実施例２４で得られた化合物を用い、実施例１１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）カルバモイル｝アミノ）－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例２の工程１で得られた化合物（１．１２ｇ）及びＤＰＰＡ（１．２４ｇ）のトルエン（１２ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（０．６２７ｍＬ）を滴下し、１００℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、Ｎ－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］メチルアミン　一塩酸塩（１．３２ｇ）及びトリエチルアミン（０．６２７ｍＬ）を加えた後、室温で３日間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（１．８３ｇ，９７％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７２（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例２８
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例２７で得られた化合物（０．６３ｇ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に、０℃でナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．１４ｇ）及びヨウ化メチル（０．１３ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物にナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０７２ｇ）及びヨウ化メチル（０．０６２ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．５ｇ，７８％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８６（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例２９
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例２８で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４２（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例３０
１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例２９で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルバモイル）アミノ］－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例２及び参考例１６で得られた化合物を用い、実施例２０に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８４（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例３２
（３Ｒ，４Ｒ）－４－｛［｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝（メチル）カルバモイル］（メチル）アミノ｝－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例３１で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１２（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例３３
１－｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例３２で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６８（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例３４
１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝－１，３－ジメチル尿素
　実施例３３で得られた化合物を用いて、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５
（３Ｒ，４Ｒ）－４－｛３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］－２－オキソイミダゾリジン－１－イル｝－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（工程１）
　参考例２で得られた化合物（１．０３ｇ）及びイソシアン酸２－クロロエチル（０．２１ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、（３Ｒ，４Ｒ）－４－｛［（２－クロロエチル）カルバモイル］アミノ｝－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９１ｇ，１００％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９６（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（０．９１ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．０９６ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、（３Ｒ，４Ｒ）－３－（３，４－ジクロロフェニル）－４－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６５ｇ，７８％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５８（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（０．６３ｇ）をＤＭＦに溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（０．０７３ｇ）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌後、３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．３３ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．７７ｇ，８０％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８４（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例３６
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－イル］イミダゾリジン－２－オン　一塩酸塩
　実施例３５で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４０（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例３７
１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］イミダゾリジン－２－オン
　実施例３６で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝アミノ）－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例２の工程１で得られた化合物（０．７５ｇ）及びＤＰＰＡ（０．７２ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．３６ｍＬ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却後、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ）及び参考例１５で得られた化合物（０．７３ｇ）を加え、７５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（０．１６ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．８０ｇ，６５％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５８（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例３９
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－イル］－１－メチル尿素　一塩酸塩
　実施例３８で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１４（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例４０
３－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－イル］－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１－メチル尿素
　実施例３９で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６７（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１
１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１－エチル－３－メチル尿素
　実施例４０で得られた化合物及びヨウ化エチルを用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９５（Ｍ＋Ｈ）
実施例４２
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（３，４－ジクロロフェニル）－４－（２－オキソ－３－フェニルイミダゾリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（工程１）
　参考例２で得られた化合物（０．７７ｇ）、参考例１７で得られた化合物（０．３５ｇ）及びトリエチルアミン（０．２１ｍＬ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．９４ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；４０→６６％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（フェニル）アミノ］エチル｝アミノ）－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６７ｇ，８０％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６４（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（０．４９ｇ）に２Ｎ塩化水素／２－プロパノールを加え、５０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ’－フェニルエタン－１，２－ジアミン　三塩酸塩（０．４１ｇ，１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６４（Ｍ－３ＨＣｌ＋Ｈ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（０．３１ｇ）及びトリエチルアミン（０．２７ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、５℃でＢｏｃ２Ｏ（０．１４ｇ）を加えた。反応混合物を５℃で３０分間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、（３Ｒ，４Ｒ）－３－（３，４－ジクロロフェニル）－４－｛［２－（フェニルアミノ）エチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２７ｇ，９０％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６４（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
　工程３で得られた化合物（０．２１ｇ）及びトリエチルアミン（０．１９ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、５℃で炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．１３ｇ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間、室温で１時間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．０４ｇ，１８％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３４（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例４３
１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－フェニルイミダゾリジン－２－オン　一塩酸塩
　実施例４２で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９０（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例４４
１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－フェニルイミダゾリジン－２－オン
　実施例４３で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４５
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－３－フェニルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例３で得られた化合物を用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７６（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例４６
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－３－フェニルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例４５で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０４（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例４７
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－イル］尿素　一塩酸塩
　実施例４６で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６０（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例４８
１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－イル｝－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例４７で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４９
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例５で得られた化合物を用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９４（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例５０
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例４９で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２２（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例５１
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例５０で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７８（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例５２
１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例５１で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例５３
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例１８で得られた化合物を用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０８（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例５４
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－３－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例５３で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３６（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例５５
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例５４で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９２（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例５６
１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例５５で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４５（Ｍ＋Ｈ）
実施例５７
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－３－（４－クロロ－３－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例６で得られた化合物を用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２４（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例５８
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－３－（４－クロロ－３－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例５７で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５２（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例５９
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（４－クロロ－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例５８で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０８（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例６０
１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－（４－クロロ－３－メチルフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例５９で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例６１
１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－（４－クロロフェニル）－１－メチル尿素
　参考例１２で得られた化合物及びイソシアン酸４－クロロフェニルを用い、実施例１０に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６７（Ｍ＋Ｈ）
実施例６２
１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－（４－クロロフェニル）－１，３－ジメチル尿素
　実施例６１で得られた化合物を用い、実施例２８に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８１（Ｍ＋Ｈ）
実施例６３
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）－３－（｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例１３の化合物を用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３０（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例６４
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例６３で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５８（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例６５
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例６４で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１４（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例６６
１－［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例６５で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６７（Ｍ＋Ｈ）
実施例６７
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）－３－（｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例１４で得られた化合物を用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８０（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例６８
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例６７で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０８（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例６９
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例６８で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６４（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例７０
１－［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例６９で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例７１
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素（実施例７１ａ）及び（１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素（実施例７１ｂ）
　実施例７０で得られた化合物（０．９５ｇ）をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより１－［（３Ｒ，４Ｓ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素（０．４４ｇ）を、保持時間大の分取画分を濃縮することにより１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素（０．４２ｇ）をそれぞれ無色油状物として得た。
　キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
　　カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ　５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
　　溶媒：ヘキサン／２－プロパノール＝３００／７００
　　流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ
　　温度：３０℃
　　検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素（実施例７１ａ，保持時間小の化合物）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１７（Ｍ＋Ｈ）
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素（実施例７１ｂ，保持時間大の化合物）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例７２
１－（４－クロロフェニル）－３－［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－３－イル］尿素
　参考例１３で得られた化合物及びイソシアン酸ｐ－クロロフェニルを用いて、実施例１及び実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８４（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例７３
１－［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－（４－クロロフェニル）尿素
　実施例７２で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３７（Ｍ＋Ｈ）
実施例７４
１－［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－（４－クロロフェニル）－１，３－ジメチル尿素
　実施例７３で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６５（Ｍ＋Ｈ）
実施例７５
１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－アセチル－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例５１で得られた化合物（０．１８ｇ）及びトリエチルアミン（０．０７３ｍＬ）のアセトニトリル（７．０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．０３８ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．１５ｇ，８２％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２０（Ｍ＋Ｈ）
実施例７６
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例５１で得られた化合物及びメタンスルホニルクロリドを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５６（Ｍ＋Ｈ）
実施例７７
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸メチル
　実施例５１で得られた化合物及びクロロ炭酸メチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３６（Ｍ＋Ｈ）
実施例７８
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（３－オキソシクロペンタ－１－エン－１－イル）ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例５１で得られた化合物（０．１５ｇ）を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルに溶解させ、分離した有機層を乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣及び１，３－シクロペンタンジオン（０．０４３ｇ）のトルエン（４．５ｍＬ）溶液にｐ－トルエンスルホン酸－水和物（０．００６ｇ）を加え、１００℃で終夜撹拌した。冷却した反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより、標題化合物（０．１４ｇ，８７％）を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５８（Ｍ＋Ｈ）
実施例７９
２－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル］アセトアミド　一塩酸塩
　実施例５１で得られた化合物（０．１５ｇ）及び２－ヨードアセトアミド（０．０８３ｇ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．１２ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、４Ｎ塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物（０．１５ｇ，８９％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３５（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例８０
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－３－（４－フルオロフェニル）－１，４’－ビピペリジン－１’－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例５１で得られた化合物（１．０ｇ）及び１－Ｂｏｃ－４－ピペリドン（１．９４ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．３２ｍＬ）及び酢酸（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２４ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（１．１９ｇ，９２％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例８１
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）－１，４’－ビピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素　二塩酸塩
　実施例８０で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６１（Ｍ－２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例８２
１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１’－アセチル－３－（４－フルオロフェニル）－１，４’－ビピペリジン－４－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例８１で得られた化合物（０．１８ｇ）及びトリエチルアミン（０．１３ｍＬ）のアセトニトリル（６．０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．０３２ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；６０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、２Ｎ塩化水素／２－プロパノールで処理することにより、標題化合物（０．１５ｇ，８０％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０３（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例８３
４－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例５１で得られた化合物及び４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、実施例８０に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例８４
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素　二塩酸塩
　実施例８３で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７５（Ｍ－２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例８５
１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例８４で得られた化合物を用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例８６
３－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例５１で得られた化合物及び１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６１（Ｍ－Ｂｏｃ＋２Ｈ）
実施例８７
１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルアゼチジン－３－イル）カルボニル］－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例８６で得られた化合物を用い、実施例３及び実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０３（Ｍ＋Ｈ）
実施例８８
４－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル］スルホニル｝ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
　実施例５１で得られた化合物及び４－（クロロスルホニル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７５９（Ｍ＋Ｈ）
実施例８９
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（ピペリジン－４－イルスルホニル）ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例８８で得られた化合物（０．５７ｇ）のメタノール（４．０ｍＬ）／酢酸エチル（１６．０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム－炭素（５０％ｗｅｔ，０．０５７ｇ）を加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣及び１０％パラジウム－炭素（５０％ｗｅｔ，０．０５７ｇ）のメタノール（８．０ｍＬ）混合物を、１気圧の水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を２Ｎ塩化水素／２－プロパノールで処理することにより標題化合物（０．４３ｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２５（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例９０
１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）スルホニル］－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例８９で得られた化合物を用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６７（Ｍ＋Ｈ）
実施例９１
Ｎ－｛２－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソエチル｝アセトアミド
　実施例５１で得られた化合物及びＮ－アセチルグリシンを用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７７（Ｍ＋Ｈ）
実施例９２
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（５，５－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル）アセチル］－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例５１で得られた化合物及び（５，５－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル）酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例９３
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（２，６－ジオキソピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例５１で得られた化合物及び２，６－ジオキソピペリジン－４－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例９４
２－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド
　実施例５１で得られた化合物及びオキサミド酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４９（Ｍ＋Ｈ）
実施例９５
Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）アセトアミド
　実施例５１で得られた化合物及びｔｒａｎｓ－４－（アセチルアミノ）シクロヘキシルカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４５（Ｍ＋Ｈ）
実施例９６
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（ヒドロキシアセチル）ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例５１で得られた化合物及びグリコール酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３６（Ｍ＋Ｈ）
実施例９７
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）－１－｛［１－（フェニルカルボニル）ピペリジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例５１で得られた化合物及び１－ベンゾイルピペリジン－４－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９３（Ｍ＋Ｈ）
実施例９８
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）－１－｛［１－（ヒドロキシアセチル）ピペリジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例５１で得られた化合物及び１－グリコロイルピペリジン－４－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例９９
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－｛（３Ｒ，４Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）－１－［（メチルスルホニル）アセチル］ピペリジン－４－イル｝－１，３－ジメチル尿素
　実施例５１で得られた化合物及び（メチルスルホニル）酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１００
１－アセチル－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド
　実施例５１で得られた化合物（０．６ｇ）の酢酸（３．３ｍＬ）溶液に、室温で亜硝酸ナトリウム（０．０８９ｇ）の水（０．７ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌後、さらに亜硝酸ナトリウム（０．０４８ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸（５．０ｍＬ）に溶解させ、亜鉛末（０．４５ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に亜鉛末（０．４５ｇ）を追加し、室温で２時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウムで希釈し、不溶物をろ別した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を２Ｎ塩化水素／２－プロパノールで処理することにより、白色粉末（０．５７ｇ）を得た。得られた白色粉末（０．５７ｇ）、１－アセチルピペリジン－４－カルボン酸（０．２４ｇ）、トリエチルアミン（０．１９ｍＬ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．２７ｇ）およびＨＯＢｔ（０．２１ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．２５ｇ，３３％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０１
１－アセチル－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
　実施例１００で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０２
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例５１で得られた化合物（０．５１ｇ）及びテトラヒドロ－４Ｈ－チオピラン－４－オン（０．５８ｇ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．１７ｍＬ）及び酢酸（１．０ｍＬ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６４ｇ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、２Ｎ塩化水素／２－プロパノールで処理することにより、標題化合物（０．５７ｇ，９２％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７８（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１０３
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例１０２で得られた化合物（０．１５ｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０℃でｍ－クロロ過安息香酸（０．０４８ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、２Ｎ塩化水素／２－プロパノールで処理することにより、標題化合物（０．０９４ｇ，６０％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９４（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１０４
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例１０２で得られた化合物（０．１５ｇ）の水（２．０ｍＬ）／アセトン（４．０ｍＬ）溶液に、０℃でオキソン－過硫酸塩化合物（０．１８ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、２Ｎ塩化水素／２－プロパノールで処理することにより、標題化合物（０．１１ｇ，６９％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１０（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１～１０４に記載される化合物は以下の通りである（表Ｂ－１～Ｂ－９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
実施例１０５
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（シクロプロピル）カルバモイル｝アミノ）－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（工程１）
　３，５－ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン（１０ｇ）、シクロプロピルアミン（２．４ｇ）及び（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１．３ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で酢酸パラジウム（０．１６ｇ）を加え、室温で２０分撹拌した。この混合物にナトリウムtert-ブトキシド（４．７ｇ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、シリカゲルを用いてろ過（２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）し、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで希釈し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することによりＮ－シクロプロピル－３，５－ビス（トリフルオロメチル）アニリン（７．０ｇ，７４％）を橙色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．５１－０．６０（２Ｈ，ｍ），０．７９－０．８９（２Ｈ，ｍ），２．４２－２．５６（１Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１１（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ）
（工程２）
　参考例２の工程１で得られた化合物（０．７５ｇ）、ＤＰＰＡ（０．７２ｇ）及びトリエチルアミン（０．３６ｍＬ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を９０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣及び工程１で得られたＮ－シクロプロピル－３，５－ビス（トリフルオロメチル）アニリン（０．７ｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（０．１６ｇ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌させた後、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、１Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより標題化合物（０．２６ｇ，２０％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８４（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１０６
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－４－（｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－４－アミノ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル　ｐ－トルエンスルホン酸塩を用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４４（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１０７
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－４－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１０６で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７２（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１０８
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル－３－｛（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝尿素　一塩酸塩
　実施例１０７で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２８（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１０９
１－｛（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－４－イル｝－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１０８で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１０
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［｛［４’－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）ビフェニル－３－イル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（工程１）
　４’－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）ビフェニル－３－カルボン酸（０．６３ｇ）、ＤＰＰＡ（０．５２ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．３４ｍＬ）のトルエン（８．０ｍＬ）溶液を８０℃で１時間撹拌した後室温まで冷却した。この混合物に、参考例５で得られた化合物（０．９３ｇ）及びトリエチルアミン（０．６７ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。この混合物にトリエチルアミン（０．６７ｍＬ）及びＴＨＦ（４．０ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［４’－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）ビフェニル－３－イル］カルバモイル｝アミノ）－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７０ｇ，５７％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５２（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８０（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１１１
１－［４’－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）ビフェニル－３－イル］－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例１１０で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３６（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１１２
１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－［４’－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）ビフェニル－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１１１で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１３
（３Ｒ，４Ｒ）－４－｛３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－２－オキソイミダゾリジン－１－イル｝－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例５で得られた化合物および参考例２９で得られた化合物を用い、実施例４２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２０（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１１４
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］イミダゾリジン－２－オン　一塩酸塩
　実施例１１３で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７５（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１１５
１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン－２－オン
　実施例１１４で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１６
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例５１で得られた化合物及び４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１７
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（｛ｔｒａｎｓ－４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例５１で得られた化合物及び参考例４０で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１８
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（｛４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例５１で得られた化合物及び参考例４１で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７１８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１９
（２Ｒ）－２－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例５１で得られた化合物及び（２Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２０
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－｛（３Ｒ，４Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）－１－［（２Ｒ）－ピペリジン－２－イルカルボニル］ピペリジン－４－イル｝－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例１１９で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８９（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１２１
１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－｛［（２Ｒ）－１－アセチルピペリジン－２－イル］カルボニル｝－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１２０で得られた化合物を用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２２
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（｛（２Ｒ）－１－［（４－シアノフェニル）カルボニル］ピペリジン－２－イル｝カルボニル）－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１２０で得られた化合物及び塩化４－シアノベンゾイルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７１８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２３
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－Ｎ－エチル－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボキサミド
　実施例５１で得られた化合物及びイソシアン酸エチルを用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２４
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例５１で得られた化合物（０．１８ｇ）及び２－ヨードエタノール（０．０５５ｍＬ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１８４ｍＬ）を室温で加え、４０℃まで加熱して終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、２Ｎ塩化水素／２－プロパノールで処理することにより、標題化合物（０．１６ｇ，８３％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２２（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１２５
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－シアノピリジン－２－イル）－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例５１で得られた化合物（０．１５ｇ）及び６－クロロピリジン－３－カルボニトリル（０．０６１ｇ）のＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４９ｍＬ）を室温で加え、８０℃まで加熱して４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；２５→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、標題化合物（０．１１ｇ，６７％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２６
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルカルボニル）ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例５１で得られた化合物及びテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２７
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－｛（３Ｒ，４Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）－１－［（１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）カルボニル］ピペリジン－４－イル｝－１，３－ジメチル尿素
　実施例１２６で得られた化合物（０．２３ｇ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に、０℃でｍ－クロロ過安息香酸（０．０７１ｇ）を加え、室温で１０時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（０．１８ｇ，７６％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２８
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）カルボニル］－３－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１２６で得られた化合物（０．２５ｇ）の水／アセトン（２／８ｍＬ）溶液に、０℃でオキソン－過硫酸塩化合物（０．３１ｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより標題化合物（０．２３ｇ，８６％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２９
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－｛（３Ｒ，４Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）－１－［（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－４－イル）カルボニル］ピペリジン－４－イル｝－１，３－ジメチル尿素
　実施例９３で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３０ａ
（３Ｒ，４Ｓ）－３－（｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例１３０ｂ
（３Ｓ，４Ｒ）－３－（｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例６３で得られた化合物（２．７ｇ）をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより（３Ｒ，４Ｓ）－３－（｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３６ｇ）を、保持時間大の分取画分を濃縮することにより（３Ｓ，４Ｒ）－３－（｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４１ｇ）をそれぞれ白色粉末として得た。
　キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
　　カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ　５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
　　溶媒：ヘキサン／２－プロパノール＝９５０／５０
　　流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ
　　温度：３０℃
　　検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
（３Ｒ，４Ｓ）－３－（｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（保持時間小の化合物、実施例１３０ａ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３０（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
［α］Ｄ ２５＋２０．９°（ｃ０．２５，ＭｅＯＨ）
（３Ｓ，４Ｒ）－３－（｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（保持時間大の化合物、実施例１３０ｂ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３０（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
［α］Ｄ ２５－２１．４°（ｃ０．２５，ＭｅＯＨ）
実施例１３１
（３Ｓ，４Ｒ）－３－（｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例２２で得られた化合物を用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３０（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
［α］Ｄ ２５－２２．６°（ｃ０．２５，ＭｅＯＨ）
実施例１３２
（３Ｒ，４Ｓ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１３０ａで得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５８（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１３３
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例１３２で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１４（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１３４
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１３３で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３５
（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１３０ｂで得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５８（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１３６
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例１３５で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１４（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１３７
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－４－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１３６で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３８
（３Ｒ，４Ｓ）－３－（｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例２０で得られた化合物（０．２５ｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、イソシアン酸３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル（０．１７ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１４ｍＬ）を室温にて滴下した。反応混合物を室温にて３時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより標題化合物（０．３６ｇ，８３％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８０（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１３９
（３Ｒ，４Ｓ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１３８で得られた化合物（０．３６ｇ）をＤＭＦ（３．６ｍＬ）に溶解させ、０℃にて水素化ナトリウム（０．１６ｇ）を加えた後、５分間撹拌した。反応液にヨウ化メチル（０．４４ｍＬ）を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより標題化合物（０．３０ｇ，７９％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４０
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例１３９で得られた化合物（０．３０ｇ）に２Ｎ塩化水素／２－プロパノール（５ｍＬ）を加え、５０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物（０．２３ｇ，８７％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６４（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
［α］Ｄ ２５＋９０．８°（ｃ０．２６，ＭｅＯＨ）
実施例１４１
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４０で得られた化合物（０．１８ｇ）、１－アセチルピペリジン－４－カルボン酸（０．０９２ｇ）及びトリエチルアミン（０．０５０ｍＬ）のアセトニトリル（４．５ｍＬ）溶液に、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１４ｇ）およびＨＯＢｔ（０．１１ｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→２０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより、標題化合物（０．１１ｇ，５０％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１７（Ｍ＋Ｈ）
［α］Ｄ ２５＋９８．９°（ｃ０．２５，ＭｅＯＨ）
実施例１４２
（３Ｓ，４Ｒ）－３－（｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例１９で得られた化合物（２０ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、イソシアン酸３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル（１９．１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で４時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより標題化合物（４０ｇ，１００％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８０（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１４３
（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１４２で得られた化合物（２０ｇ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（４．４ｇ）を加え、１５分間撹拌した。この混合物に、０℃でヨウ化メチル（９．１ｍＬ）を加え、０℃で２時間撹拌した。混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより標題化合物（２０ｇ，９５％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０８（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１４４
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例１４３で得られた化合物（２０ｇ）および２Ｎ塩化水素／２－プロパノール（１３０ｍＬ）の混合物を室温で１時間、次いで４５℃で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をメタノール／エタノール／ＩＰＥから再結晶することにより標題化合物（１５ｇ，８５％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６４（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１４５
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物（１．５ｇ）、１－アセチルピペリジン－４－カルボン酸（０．６２ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．６９ｇ）およびＨＯＢｔ（０．４１ｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）混合物に、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ＩＰＥから再結晶することにより、標題化合物（１．７ｇ，９１％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１７（Ｍ＋Ｈ）
［α］Ｄ ２５－１０４．７°（ｃ０．２６，ＭｅＯＨ）
実施例１４６
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－３－（｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例２１で得られた化合物を用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４７
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１４６で得られた化合物（０．９９ｇ）をＤＭＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃にて水素化ナトリウム（０．４４ｇ）を加えた後、５分間撹拌した。反応液にヨウ化メチル（１．２ｍＬ）を滴下し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより標題化合物（１．０８ｇ、定量的）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０８（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１４８
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例１４７で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６４（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１４９
１－［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４８で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５０
（３Ｓ，４Ｒ）－３－（｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－４－（３，４－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例２３で得られた化合物を用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５１
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（３，４－ジフルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例１５０で得られた化合物を用い、実施例２～３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８２（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１５２
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－４－（３，４－ジフルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１５１で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５３
（３Ｓ，４Ｒ）－３－（｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例２４で得られた化合物を用い、実施例１４２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９８（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１５４
（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１５３で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２６（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１５５
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例１５４で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８２（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１５６
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１５５で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５７
（３Ｓ，４Ｒ）－３－（｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－４－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例２７で得られた化合物を用い、実施例１４２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５８
（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１５７で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２２（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１５９
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例１５８で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７８（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１６０
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－４－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１５９で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６１
（３Ｓ，４Ｒ）－３－（｛［３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例１９で得られた化合物（０．５６ｇ）および参考例３２で得られた化合物（０．８２ｇ）の１－メチル－２－ピロリドン（５．６ｍＬ）溶液を１１０℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．９２ｇ、８４％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６２
（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１６１で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１８（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１６３
１－［３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例１６２で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７４（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１６４
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１６３で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６５
（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛［（３，５－ジブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例１９で得られた化合物および参考例３３で得られた化合物を用い、実施例１６１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０２（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１６６
（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛［（３，５－ジブロモフェニル）（メチル）カルバモイル］（メチル）アミノ｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１６５で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３０（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１６７
１－（３，５－ジブロモフェニル）－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例１６６で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８６（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１６８
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－（３，５－ジブロモフェニル）－１，３－ジメチル尿素
　実施例１６７で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６９
（３Ｓ，４Ｒ）－３－（｛［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例１９で得られた化合物および参考例３１で得られた化合物を用い、実施例１６１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４６（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１７０
（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１６９で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７４（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１７１
１－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例１７０で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３０（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１７２
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１７１で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７３
（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛［（３，５－ジクロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例１９で得られた化合物（１．０ｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、イソシアン酸３，５－ジクロロフェニル（０．８１ｇ）及びトリエチルアミン（０．６０ｍＬ）を室温にて滴下した。反応混合物を室温にて１４時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２５→５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより標題化合物（０．９９ｇ，９０％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１２（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１７４
（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛［（３，５－ジクロロフェニル）（メチル）カルバモイル］（メチル）アミノ｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１７３で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４０（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１７５
１－（３，５－ジクロロフェニル）－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例１７４で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９６（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１７６
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ジメチル尿素
　実施例１７５で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７７
（３Ｒ，４Ｓ）－３－（４－フルオロフェニル）－４－（｛［３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例１９で得られた化合物および参考例３０で得られた化合物を用い、実施例１６１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２６（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１７８
（３Ｒ，４Ｓ）－３－（４－フルオロフェニル）－４－（｛メチル｝｛（メチル）［３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１７７で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５４（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１７９
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル－３－［３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］尿素　一塩酸塩
　実施例１７８で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１０（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１８０
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル－３－［３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
　実施例１７９で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８１
（３Ｒ，４Ｓ）－３－（４－クロロフェニル）－４－｛［（３，５－ジクロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例２５で得られた化合物（０．７６ｇ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させ、イソシアン酸３，５－ジクロロフェニル（０．５８ｇ）及びトリエチルアミン（０．４３ｍＬ）を室温にて滴下した。反応混合物を室温にて１４時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→３０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより標題化合物（０．６２ｇ，５０％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８２
（３Ｒ，４Ｓ）－３－（４－クロロフェニル）－４－｛［（３，５－ジクロロフェニル）（メチル）カルバモイル］（メチル）アミノ｝ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１８１で得られた化合物（０．６０ｇ）をＤＭＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃にて水素化ナトリウム（０．３０ｇ）を加えた後、５分間撹拌した。反応液にヨウ化メチル（０．７７ｍＬ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→３０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより標題化合物（０．３２ｇ，５１％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５６（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１８３
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例１８２で得られた化合物（０．２８ｇ）に２Ｎ塩化水素／２－プロパノール（５ｍＬ）を加え、５０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物（０．２４ｇ，９８％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１２（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１８４
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－クロロフェニル）－１－｛［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－３－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ジメチル尿素
（工程１）
　実施例１８３で得られた化合物（０．２０ｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、クロロ炭酸４－ニトロフェニル（０．０９９ｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８６ｍＬ）を５℃にて滴下した。反応混合物を５℃にて１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→３０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより白色粉末（０．２３ｇ）を得た。
（工程２）
　工程１で得られた化合物（０．２３ｇ）および１－（メチルスルホニル）ピペラジン（０．２２ｇ）の１－メチル－２－ピロリドン（５ｍＬ）溶液を１３５℃で１１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより、標題化合物（０．２５ｇ，９３％）を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０４（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５０（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．１０－３．５５（１１Ｈ，ｍ），３．６０－３．８０（２Ｈ，ｍ），４．８４－４．９４（１Ｈ，ｍ），６．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１８－７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３４－７．３７（２Ｈ，ｍ）
［α］Ｄ ２５－８７．１°（ｃ０．２７，ＭｅＯＨ）
実施例１８５
（３Ｓ，４Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）－４－｛［（３，５－ジクロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例２６で得られた化合物を用い、実施例１８１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８６
（３Ｓ，４Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）－４－｛［（３，５－ジクロロフェニル）（メチル）カルバモイル］（メチル）アミノ｝ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１８５で得られた化合物を用い、実施例１８２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５６（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１８７
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例１８６で得られた化合物を用い、実施例１８３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１２（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１８８
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－１－｛［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－３－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ジメチル尿素
　実施例１８７で得られた化合物を用い、実施例１８４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８９
（３Ｓ，４Ｒ）－３－（｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例２８で得られた化合物（１．９ｇ）のＴＨＦ（２２ｍＬ）溶液に、イソシアン酸３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル（１．３ｍＬ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（３．３ｇ，９１％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９０
（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１８９で得られた化合物（３．１ｇ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃にて水素化ナトリウム（０．５８ｇ）を加えた後、１０分間撹拌した。反応液にヨウ化メチル（１．１ｍＬ）を滴下し、０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水（２回）及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより標題化合物（２．６ｇ，７９％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９１
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素　二塩酸塩
　実施例１９０で得られた化合物（２．５ｇ）及び２Ｎ塩化水素／２－プロパノール（２５ｍＬ）の混合物を４５～５５℃で４時間撹拌した。この混合物を減圧下濃縮し、エタノール／ＩＰＥから再結晶することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６５（Ｍ－２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１９２
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１９１で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９３
（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－２－オキソイミダゾリジン－１－イル｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例１９で得られた化合物および参考例２９で得られた化合物を用い、実施例４２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０６（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１９４
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］イミダゾリジン－２－オン　一塩酸塩
　実施例１９３で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６２（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１９５
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン－２－オン
　実施例１９４で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９６
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルカルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１３６で得られた化合物及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９７
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１－｛［１－（ヒドロキシアセチル）ピペリジン－４－イル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１３６で得られた化合物及び１－グリコロイルピペリジン－４－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９８
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－｛［１－（フェニルカルボニル）ピペリジン－４－イル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び１－（フェニルカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９９
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物を用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２００
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び塩化メタンスルホニルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０１
（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸メチル
　実施例１４４で得られた化合物及びクロロ炭酸メチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０２
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－（シアノアセチル）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及びシアノ酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０３
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（３－オキソシクロペンタ－１－エン－１－イル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物を用い、実施例７８に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０４
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（２，６－ジオキソピペリジン－４－イル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び２，６－ジオキソピペリジン－４－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０５
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－｛［１－（フェニルカルボニル）ピペリジン－４－イル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び１－（フェニルカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０６
２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソアセトアミド
　実施例１４４で得られた化合物及びアミノ（オキソ）酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０７
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（５，５－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル）アセチル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び（５，５－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル）酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０８
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－｛［１－（ヒドロキシアセチル）ピペリジン－４－イル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び１－（ヒドロキシアセチル）ピペリジン－４－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０９
Ｎ－｛２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル｝アセトアミド
　実施例１４４で得られた化合物及びＮ－アセチルグリシンを用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１０
Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）アセトアミド
　実施例１４４で得られた化合物及びｔｒａｎｓ－４－（アセチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１１
Ｎ－｛２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル｝ピリジン－２－カルボキサミド
　実施例１４４で得られた化合物及びＮ－（ピリジン－２－イルカルボニル）グリシンを用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１２
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－｛（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－［（メチルスルホニル）アセチル］ピロリジン－３－イル｝－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び（メチルスルホニル）酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１３
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（１Ｈ－テトラゾール－１－イルアセチル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び１Ｈ－テトラゾール－１－イル酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１４
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－シアノピリジン－２－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物を用い、実施例１２５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１５
（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－Ｎ－エチル－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド
　実施例１４４で得られた化合物及びイソシアン酸エチルを用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１６
（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル
　実施例１４４で得られた化合物（０．２０ｇ）、炭酸テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル４－ニトロフェニル（０．２１ｇ）、炭酸カリウム（０．１７ｇ）及びＤＭＦ（６．０ｍＬ）の混合物を６０℃で８時間、ついで室温で４日間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより標題化合物（０．２３ｇ，９６％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１７
４－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１４４で得られた化合物を用い、実施例８０に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１８
４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１４４で得られた化合物及び４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、実施例８０に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１９
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素　二塩酸塩
　実施例２１８で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６１（Ｍ－２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２２０
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例２１９で得られた化合物を用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２１
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－｛（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－［（１－メチル－６－オキソピペリジン－３－イル）カルボニル］ピロリジン－３－イル｝－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び１－メチル－６－オキソピペリジン－３－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２２
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルカルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及びテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２３
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－｛（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－［（１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）カルボニル］ピロリジン－３－イル｝－１，３－ジメチル尿素
　実施例２２２で得られた化合物を用い、実施例１２７に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２４
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例２２２で得られた化合物を用い、実施例１２８に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２５
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルカルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２６
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２７
４－｛２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１４４で得られた化合物及び［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８９（Ｍ－Ｂｏｃ＋２Ｈ）
実施例２２８
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（ピペリジン－４－イルアセチル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例２２７で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８９（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２２９
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アセチル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例２２８で得られた化合物を用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３０
（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１４４で得られた化合物及びｔｒａｎｓ－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３３（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例２３１
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例２３０で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８９（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２３２
Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）ベンズアミド
　実施例２３１で得られた化合物及び塩化ベンゾイルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３３
（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸メチル
　実施例２３１で得られた化合物及びクロロ炭酸メチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３４
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－｛［ｔｒａｎｓ－４－（２－オキソピロリジン－１－イル）シクロヘキシル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
（工程１）
　実施例２３１で得られた化合物及び塩化４－クロロブタノイルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することによりＮ－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）－４－クロロブタンアミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９３（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（０．２ｇ）のＤＭＦ（５．６ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．０１７ｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。混合物に水素化ナトリウム（０．０１７ｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した後、水素化ナトリウム（０．０１７ｇ）をさらに追加した。混合物を室温で６時間撹拌した後、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％メタノール／酢酸エチル）にて分離・精製することにより標題化合物（０．１４ｇ，７６％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３５
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－｛［ｔｒａｎｓ－４－（２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル）シクロヘキシル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
（工程１）
　実施例２３１で得られた化合物及びクロロ炭酸２－クロロエチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸２－クロロエチルを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９５（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（０．１９ｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．０２２ｇ）を加え、室温で４日間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより標題化合物（０．１２ｇ，６５％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３６
Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）－２－メチルプロパンアミド
　実施例２３１で得られた化合物及び塩化イソブチリルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３７
（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸２－メチルプロピル
　実施例２３１で得られた化合物及びクロロぎ酸イソブチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３８
Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミド
　実施例２３１で得られた化合物及び２－ヒドロキシイソ酪酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３９
（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例２３０で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４７（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例２４０
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－｛［ｔｒａｎｓ－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例２３９で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０３（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２４１
（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸メチル
　実施例２４０で得られた化合物及びクロロ炭酸メチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４２
Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）メタンスルホンアミド
　実施例２３１で得られた化合物及び塩化メタンスルホニルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４３
Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド
　実施例２４２で得られた化合物（０．２３ｇ）のＤＭＦ（７．０ｍＬ）溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０７９ｇ）及びヨウ化メチル（０．０５５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した後、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより標題化合物（０．１７ｇ，７０％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４４
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［ｔｒａｎｓ－４－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）シクロヘキシル］カルボニル｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
（工程１）
　実施例２３１で得られた化合物及び塩化３－クロロプロパン－１－スルホニルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することによりＮ－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）－３－クロロプロパン－１－スルホンアミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２９（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（０．２９ｇ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０９０ｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、１Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより標題化合物（０．２１ｇ，７５％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４５
Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）－２－ヒドロキシアセトアミド
　実施例２３１で得られた化合物及びグリコール酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４６
Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）シクロプロパンカルボキサミド
　実施例２３１で得られた化合物及びシクロプロパンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４７
Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）－２－メトキシアセトアミド
　実施例２３１で得られた化合物及びメトキシ酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４８
Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）－２，２－ジメチルプロパンアミド
　実施例２３１で得られた化合物（０．２０ｇ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に塩化ピバロイル（０．０６０ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→５％メタノール／酢酸エチル）にて精製することにより標題化合物（０．２１ｇ、９５％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４９
Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）プロパンアミド
　実施例２３１で得られた化合物および塩化プロピオニルを用い、実施例２４８に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５０
Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）－３－フルオロピリジン－２－カルボキサミド
　実施例２３１で得られた化合物および３－フルオロピリジン－２－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７１２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５１
Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）－２－メチルピリジン－４－カルボキサミド
　実施例２３１で得られた化合物および２－メチルイソニコチン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７０８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５２
Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）ピリジン－２－カルボキサミド
　実施例２３１で得られた化合物および塩化ピコリノイル塩酸塩を用い、実施例２４８に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５３
Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
　実施例２３１で得られた化合物およびシクロブタンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５４
Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）－Ｎ－メチルアセトアミド
　実施例２１０で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５５
Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）－４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド
　実施例２３１で得られた化合物及び４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７３５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５６
（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル
　実施例２３１で得られた化合物を用い、実施例２１６に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５７
（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸エチル
　実施例２３１で得られた化合物及びクロロ炭酸エチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５８
（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸１－メチルエチル
　実施例２３１で得られた化合物及びクロロ炭酸１－メチルエチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５９
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－（｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチルカルバモイル）アミノ］シクロヘキシル｝カルボニル）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例２３１で得られた化合物及びイソシアン酸エチルを用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６０
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－（｛ｔｒａｎｓ－４－［（シクロプロピルカルバモイル）アミノ］シクロヘキシル｝カルボニル）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例２３１で得られた化合物（０．２０ｇ）をＴＨＦに溶解させ、クロロ炭酸４－ニトロフェニル（０．０７７ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌後、シクロプロピルアミン（０．０２７ｍＬ）を加え、さらに室温にて２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄して、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製し、標題化合物（０．２０ｇ，９１％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６１
（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸４－ニトロフェニル
　実施例２３１で得られた化合物及びクロロ炭酸４－ニトロフェニルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７５４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６２
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（ｔｒａｎｓ－４－｛［エチル（メチル）カルバモイル］アミノ｝シクロヘキシル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例２６１で得られた化合物（０．２０ｇ）およびＮ－メチルエタンアミン（０．１１ｍＬ）のアセトニトリル（２．７ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；８０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．１５ｇ、８３％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６３
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（ｔｒａｎｓ－４－｛［エチル（メチル）カルバモイル］（メチル）アミノ｝シクロヘキシル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例２５９で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６４
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－｛（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－［（ｔｒａｎｓ－４－（モルホリン－４－イル）シクロヘキシル）カルボニル］ピロリジン－３－イル｝－１，３－ジメチル尿素
　実施例２３１で得られた化合物（０．２２ｇ）、１，１’－オキシビス（２－ブロモエタン）（０．０４６ｍＬ）、炭酸カリウム（０．１９ｇ）及びＤＭＦ（６．０ｍＬ）の混合物を６０℃で６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；５→１００％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより標題化合物（０．０９８ｇ，４３％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６５
（ｃｉｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１４４で得られた化合物及びｃｉｓ－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６６
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキシル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例２６５で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８９（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２６７
Ｎ－（ｃｉｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）アセトアミド
　実施例２６６で得られた化合物を用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６８
（ｃｉｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸メチル
　実施例２６６で得られた化合物及びクロロ炭酸メチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６９
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［ｔｒａｎｓ－４－（５，５－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル）シクロヘキシル］カルボニル｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び参考例３６で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７０１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７０
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［ｔｒａｎｓ－４－（２，４－ジオキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル）シクロヘキシル］カルボニル｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び参考例３７で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７１
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［ｔｒａｎｓ－４－（２，５－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル］カルボニル｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び参考例３８で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７２
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－｛［ｔｒａｎｓ－４－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）シクロヘキシル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び参考例３９で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７３
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（｛ｔｒａｎｓ－４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び参考例４０で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７１０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７４
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（｛ｃｉｓ－４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
（工程１）
　実施例２６６で得られた化合物（０．２７ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．３７ｇ）、トリフルオロ酢酸（０．０３５ｍＬ）及び四塩化炭素（８．０ｍＬ）の混合物に室温でトリエチルアミン（０．１４ｍＬ）を加えた。混合物を２４時間加熱還流した後、減圧下濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣に四塩化炭素（８．０ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（０．１７ｇ）を加え、６時間加熱還流した。再度トリフェニルホスフィン（０．１７ｇ）を加え、１２時間加熱還流した。混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した後、シリカゲルを用いてろ過した（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１で溶出）。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、塩化Ｎ－（ｃｉｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）－２，２，２－トリフルオロエタンイミドイル（０．２２ｇ，７４％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７０３（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（０．２２ｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（０．０２７ｇ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（０．２０ｇ，８９％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７１０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７５
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－｛［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及びｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７６
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－｛（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－［（４－フルオロフェニル）カルボニル］ピロリジン－３－イル｝－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び４－フルオロ安息香酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７７
Ｎ－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝フェニル）アセトアミド
　実施例１４４で得られた化合物及び４－（アセチルアミノ）安息香酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７８
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（ピリジン－２－イルカルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及びピリジン－２－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７９
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（ピリミジン－５－イルカルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及びピリミジン－５－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８０
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（１，３－チアゾール－２－イルカルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び１，３－チアゾール－２－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８１
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（｛４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル］フェニル｝カルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び参考例４１で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７０４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８２
［（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１４４で得られた化合物及びＢｏｃ－トラネキサム酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４７（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例２８３
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［ｔｒａｎｓ－４－（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例２８２で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０３（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２８４
Ｎ－［（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］アセトアミド
　実施例２８３で得られた化合物および塩化アセチルを用い、実施例２４８に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８５
［（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸メチル
　実施例２８３で得られた化合物およびクロロ炭酸メチルを用い、実施例２４８に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８６
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－｛［４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８７
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８８
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－｛（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－［（４－｛モルホリン－４－イル｝フェニル）カルボニル］ピロリジン－３－イル｝－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び４－（モルホリン－４－イル）安息香酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８９
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－｛［４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）安息香酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９０
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－｛［４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９１
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－｛［４－（５－メチル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び４－（５－メチル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）安息香酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９２
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－｛［４－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び４－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）安息香酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９３
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－｛（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルカルボニル］ピロリジン－３－イル｝－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９４
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－｛（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イルカルボニル］ピロリジン－３－イル｝－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９５
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－（シクロヘキシルカルボニル）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及びシクロへキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９６
［（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１４４で得られた化合物及び参考例３４で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７０５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９７
Ｎ－［（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル］アセトアミド
（工程１）
　実施例２９６で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［４－（アミノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］カルボニル｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０５（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物を用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９８
Ｎ－［（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル］ベンズアミド
　実施例２９７の工程１で得られた化合物及び塩化ベンゾイルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７０９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９９
［（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル］カルバミン酸メチル
　実施例２９７工程１で得られた化合物及びクロロ炭酸メチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３００
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０１
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－｛（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－［（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルボニル］ピロリジン－３－イル｝－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９０（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０２
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－｛（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－［（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルボニル］ピロリジン－３－イル｝－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び参考例３５で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０３
４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１４４で得られた化合物（９．４ｇ）、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（５．４ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（４．３ｇ）、ＨＯＢｔ（２．５ｇ）及びアセトニトリル（９４ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（３．１ｍＬ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、シリカゲル（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）を用いてろ過（６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル／ＩＰＥ／ヘキサンより再結晶することにより、標題化合物（１２ｇ，９２％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７５（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５ａｎｄ１．４７（９Ｈ，ｓ　ｘ２），１．７０（４Ｈ，ｂｒｓ），２．３５－２．５４（１Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．６２－２．８６（２Ｈ，ｍ），３．２０ａｎｄ３．２１（３Ｈ，ｓ　ｘ２），３．２４－３．６６（３Ｈ，ｍ），３．８５－４．４０（４Ｈ，ｍ），４．７８－５．１０（１Ｈ，ｍ），７．００－７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１４－７．３４（４Ｈ，ｍ），７．４３－７．６１（１Ｈ，ｍ）
実施例３０４
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（ピペリジン－４－イルカルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例３０３で得られた化合物（１２ｇ）及び２Ｎ塩化水素／２－プロパノール（３５ｍＬ）の混合物を４５℃で３時間撹拌し、減圧下濃縮することにより標題化合物（１１ｇ，１００％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７６（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．８０（４Ｈ，ｂｒｓ），２．５９－３．０２（６Ｈ，ｍ），３．０３－４．１１（１０Ｈ，ｍ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ　ｗｉｔｈ　Ｈ２Ｏ），４．６５－４．９６（１Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．９，４．１Ｈｚ），７．２２－７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．９，５．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５３－９．２９（２Ｈ，ｍ）
実施例３０５
４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝ピペリジン－１－カルボン酸メチル
　実施例３０４で得られた化合物（０．２０ｇ）、クロロ炭酸メチル（０．０３８ｍＬ）、及びトリエチルアミン（０．１４ｍＬ）のアセトニトリル（３．３ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；８０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルより結晶化することにより、標題化合物（０．２１ｇ，８１％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３３（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６６－１．８４（３Ｈ，ｍ），２．４０－２．６３（４Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．１８－３．６４（８Ｈ，ｍ），３．６７－３．７５（３Ｈ，ｍ），３．９０－４．３５（３Ｈ，ｍ），４．８５－５．０３（１Ｈ，ｍ），７．０２－７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１５－７．３２（４Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）
［α］Ｄ ２５－１０６．１°（ｃ０．２５，ＭｅＯＨ）
実施例３０６
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［１－（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン－４－イル］カルボニル｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３０４で得られた化合物及びシクロプロパンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０７
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－（｛１－［（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］ピペリジン－４－イル｝カルボニル）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３０４で得られた化合物及び４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０８
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－｛［１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）ピペリジン－４－イル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３０４で得られた化合物及び２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０９
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（｛１－［（１－ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］ピペリジン－４－イル｝カルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３０４で得られた化合物及び１－ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１０
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－（｛１－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）カルボニル］ピペリジン－４－イル｝カルボニル）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３０４で得られた化合物及び３，３－ジフルオロシクロブタンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１１
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－｛（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－［（１－プロパノイルピペリジン－４－イル）カルボニル］ピロリジン－３－イル｝－１，３－ジメチル尿素
　実施例３０４で得られた化合物及び塩化プロパノイルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１２
４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝ピペリジン－１－カルボン酸エチル
　実施例３０４で得られた化合物及びクロロ炭酸エチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１３
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－｛［１－（メトキシアセチル）ピペリジン－４－イル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３０４で得られた化合物およびメトキシ酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１４
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－｛［１－（１Ｈ－テトラゾール－１－イルアセチル）ピペリジン－４－イル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３０４で得られた化合物及び１Ｈ－テトラゾール－１－イル酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１５
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［１－（ジフルオロアセチル）ピペリジン－４－イル］カルボニル｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３０４で得られた化合物およびジフルオロ酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１６
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－｛［１－（トリフルオロアセチル）ピペリジン－４－イル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３０４で得られた化合物（０．２０ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸無水物（０．０９１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０９１ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．１５ｇ，７０％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１７
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［１－（シアノアセチル）ピペリジン－４－イル］カルボニル｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３０４で得られた化合物およびシアノ酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１８
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［１－（シクロプロピルアセチル）ピペリジン－４－イル］カルボニル｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３０４で得られた化合物およびシクロプロピル酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１９
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（｛１－［（メチルスルホニル）アセチル］ピペリジン－４－イル｝カルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３０４で得られた化合物及び（メチルスルホニル）酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２０
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－｛［１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルカルボニル）ピペリジン－４－イル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３０４で得られた化合物及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８－２．０３（８Ｈ，ｍ），２．４６－２．８５（６Ｈ，ｍ），２．９３－３．１７（１Ｈ，ｍ），３．１７－３．７０（８Ｈ，ｍ），３．８５－４．１９（５Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８０－５．０９（１Ｈ，ｍ），７．０１－７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１５－７．３３（４Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）
実施例３２１
Ｎ－［２－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル］アセトアミド
　実施例３０４で得られた化合物及びアセチルグリシンを用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７４（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２２
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［１－（エトキシアセチル）ピペリジン－４－イル］カルボニル｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３０４で得られた化合物及びエトキシ酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２３
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－｛［１－（３－メトキシプロパノイル）ピペリジン－４－イル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３０４で得られた化合物及び３－メトキシプロパン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２４
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－｛（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－［（１－ホルミルピペリジン－４－イル）カルボニル］ピロリジン－３－イル｝－１，３－ジメチル尿素
　実施例３０４で得られた化合物およびギ酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２５
４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－エチルピペリジン－１－カルボキサミド
　実施例３０４で得られた化合物及びイソシアン酸エチルを用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４６（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２６
４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－フェニルピペリジン－１－カルボキサミド
　実施例３０４で得られた化合物及びイソシアナトベンゼンを用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２７
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－｛［１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３０４で得られた化合物及び塩化メタンスルホニルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２８
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［１－（エチルスルホニル）ピペリジン－４－イル］カルボニル｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３０４で得られた化合物および塩化エタンスルホニルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２９
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（｛１－［（１－メチルエチル）スルホニル］ピペリジン－４－イル｝カルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３０４で得られた化合物および塩化プロパン－２－スルホニルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３０
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［１－（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン－４－イル］カルボニル｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３０４で得られた化合物および塩化シクロプロパンスルホニルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３１
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（｛１－［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペリジン－４－イル｝カルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３０４で得られた化合物及びトリフルオロメタンスルホニルクロリドを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７０７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３２
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（｛１－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルホニル］ピペリジン－４－イル｝カルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３０４で得られた化合物及び２，２，２－トリフルオロエタンスルホニルクロリドを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３３
４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－１－スルホンアミド
　実施例３０４で得られた化合物及び塩化ジメチルスルファモイルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３４
２－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝ピペリジン－１－イル）アセトアミド
　実施例３０４で得られた化合物（０．２１ｇ）、２－ヨードアセトアミド（０．０７８ｇ）、炭酸カリウム（０．１２ｇ）及びＤＭＦ（５．０ｍＬ）の混合物を４５～５５℃で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２回）及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→６％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（０．１９ｇ，８５％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３５
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－｛［１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３０４で得られた化合物及び２－ブロモエチルメチルエーテルを用い、実施例３３４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３６
ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル
　実施例１４４で得られた化合物及びｔｒａｎｓ－４－（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３７
ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸
　実施例３３６で得られた化合物（２．７ｇ）のＴＨＦ／メタノール（４／１６ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．４ｍＬ）を室温で加え、３日間撹拌した。混合物に１Ｎ塩酸（８ｍＬ）を加えて酸性にし、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、シリカゲルを用いてろ過した（酢酸エチルで溶出）。ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物（２．５ｇ，９５％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１８（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３８
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－（｛ｔｒａｎｓ－４－［（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）カルボニル］シクロヘキシル｝カルボニル）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３３７で得られた化合物及び４，４－ジフルオロピペリジン　一塩酸塩を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３９
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－｛［ｔｒａｎｓ－４－（モルホリン－４－イルカルボニル）シクロヘキシル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３３７で得られた化合物（０．２２ｇ）、モルホリン（０．０３７ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．０８１ｇ）及びＨＯＢｔ（０．０４７ｇ）のアセトニトリル（６．０ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；５→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．２２ｇ，９３％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４０
ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－シクロプロピルシクロヘキサンカルボキサミド
　実施例３３７で得られた化合物及びシクロプロピルアミンを用い、実施例３３９に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４１
ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
　実施例３３７で得られた化合物及びジメチルアミン（２．０ｍｏｌ／Ｌ　ＴＨＦ溶液）を用い、実施例３３９に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４２
ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキサミド
　実施例３３７で得られた化合物（０．２２ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．０８１ｇ）及びＨＯＢｔ・ＮＨ３（０．０６４ｇ）のアセトニトリル（６．０ｍＬ）溶液を室温で２日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより標題化合物（０．１７ｇ，７８％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４３
３－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝アゼチジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１４４で得られた化合物及び１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４４
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（１－アセチルアゼチジン－３－イル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
（工程１）
　実施例３４３で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－（アゼチジン－３－イルカルボニル）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４７（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物を用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４５
３－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝アゼチジン－１－カルボン酸メチル
　実施例３４４の工程１で得られた化合物及びクロロ炭酸メチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４６
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－｛［１－（フェニルカルボニル）アゼチジン－３－イル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３４４の工程１で得られた化合物及び塩化ベンゾイルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４７
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及び３，３－ジフルオロシクロブタンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４８
４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１４４で得られた化合物及び１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９３（Ｍ－Ｂｏｃ＋２Ｈ）
実施例３４９
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－｛（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－［（４－フルオロピペリジン－４－イル）カルボニル］ピロリジン－３－イル｝－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例３４８で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９３（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例３５０
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（１－アセチル－４－フルオロピペリジン－４－イル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３４９で得られた化合物を用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５１
４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロピペリジン－１－カルボン酸メチル
　実施例３４９で得られた化合物及びクロロ炭酸メチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５２
（ｔｒａｎｓ－３－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロブチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１４４で得られた化合物及びｔｒａｎｓ－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブタンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５３
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（ｔｒａｎｓ－３－アミノシクロブチル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素　一塩酸塩
　実施例３５２で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６１（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例３５４
Ｎ－（ｔｒａｎｓ－３－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロブチル）アセトアミド
　実施例３５３で得られた化合物を用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５５
（ｔｒａｎｓ－３－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロブチル）カルバミン酸メチル
　実施例３５３で得られた化合物及びクロロ炭酸メチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５６
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物（０．２０ｇ）、イソシアン酸クロロアセチル（０．０４１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ）及びＴＨＦ（６．０ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物に再度イソシアン酸クロロアセチル（０．０１０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に水（２．０ｍＬ）及びトルエン（６．０ｍＬ）を加え、１００℃で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣に１，８－ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデカ－７－エン（０．０９０ｍＬ）及びＴＨＦ（６．０ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（０．０５４ｇ，２５％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５７
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（５－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－イル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物及びテトロン酸を用い、実施例３５８に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４６（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５８
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－｛［１－（３－オキソシクロペンタ－１－エン－１－イル）ピペリジン－４－イル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３０４で得られた化合物（０．２１ｇ）、１，３－シクロペンタンジオン（０．０４１ｇ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．００７ｇ）、トリエチルアミン（０．０５９ｍＬ）及びトルエン（６．０ｍＬ）の混合物を２０時間加熱還流した。冷却後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→６％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（０．１９ｇ，８３％）を淡褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５９
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－｛［１－（５－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－イル）ピペリジン－４－イル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３０４で得られた化合物及びテトロン酸を用い、実施例３５８に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３６０
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－｛［１－（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３０４で得られた化合物を用い、実施例３５６に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７５－２．０６（４Ｈ，ｍ），２．４８－２．７９（４Ｈ，ｍ），３．０３－３．７１（８Ｈ，ｍ），３．８９－４．１５（２Ｈ，ｍ），４．１５－４．３１（１Ｈ，ｍ），４．３５－４．５３（１Ｈ，ｍ），４．５３－４．７０（２Ｈ，ｍ），４．８１－５．１０（１Ｈ，ｍ），７．０１－７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１５－７．３２（４Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）
実施例３６１
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－ニトロソピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物（１．０ｇ）の酢酸（６．０ｍＬ）溶液に亜硝酸ナトリウム（０．２８ｇ）の水（２．０ｍＬ）溶液を加え、室温で３日間撹拌した。この混合物に亜硝酸ナトリウム（０．０２８ｇ）を加えて、室温で５日間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（０．９８ｇ，１００％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３６２
（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸４－ニトロフェニル
　実施例１４４で得られた化合物を用い、実施例４１９に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３６３
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルカルボノチオイル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物（１．５ｇ）及び１，１’－チオカルボニルジイミダゾール（０．５９ｇ）及びＴＨＦ（１２ｍＬ）の混合物に、０℃でトリエチルアミン（０．５０ｍＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；９０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（１．８ｇ，１００％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７４（Ｍ＋Ｈ）
実施例３６４
４－［（２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝ヒドラジノ）カルボニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１４４で得られた化合物（１．５ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．９７ｍＬ）を加え、０℃で１０分撹拌した。この混合物に、０℃で炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．４５ｇ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で４時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより塩化（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボニル（１．５ｇ，９２％）を白色粉末として得た。得られた化合物（１．４ｇ）、４－（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７ｇ）及びＴＨＦ（１４．０ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（１．１ｍＬ）を加え、５５℃で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→９％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（１．８ｇ，８７％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３３（Ｍ－Ｂｏｃ＋２Ｈ）
実施例３６５
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－ベンジル－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド
　実施例１４４で得られた化合物（０．２０ｇ）、イソシアン酸ベンジル（０．０７４ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；７５→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．２３ｇ，９７％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３６６
（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－プロピルピロリジン－１－カルボキサミド
　実施例１４４で得られた化合物およびイソシアン酸プロピルを用い、実施例３６５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３６７
（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－Ｎ－シクロプロピル－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド
　シクロプロパンカルボン酸（０．０９６ｍＬ）及びＤＰＰＡ（０．２６ｍＬ）のトルエン（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１７ｍＬ）を加え、７０℃で２０分間撹拌した。反応液を冷却後、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ）及び実施例１４４で得られた化合物（０．２０ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．１８ｇ，８１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．７５－０．９０（２Ｈ，ｍ），０．９５－１．０５（２Ｈ，ｍ），１．５０－１．６５（１Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．１８－３．３０（４Ｈ，ｍ），３．３５－３．６５（３Ｈ，ｍ），３．９０－４．２０（２Ｈ，ｍ），４．９０－５．００（１Ｈ，ｍ），７．０２－７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１４－７．３０（４Ｈ，ｍ），７．４８－７．５１（１Ｈ，ｍ）
実施例３６８
（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
　実施例１４４で得られた化合物およびメトキシ酢酸を用い、実施例３６７に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５７（３Ｈ，ｓ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．２５－３．６０（３Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．８１－３．９５（２Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８８－４．９８（１Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０２－７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１９－７．２４（４Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ）
実施例３６９
（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－Ｎ－シクロペンチル－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド      
　実施例１４４で得られた化合物およびイソシアン酸シクロペンチルを用い、実施例３６５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７０
（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド
　実施例１４４で得られた化合物およびイソシアン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、実施例３６５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７１
（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド
　実施例１４４で得られた化合物およびイソシアン酸（４－メトシキフェニル）を用い、実施例３６５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７２
（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチルエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド
　実施例１４４で得られた化合物およびイソシアン酸イソプロピルを用い、実施例３６５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７３
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－［（アセチルアミノ）メチル］－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド
　実施例１４４で得られた化合物およびＮ－アセチルグリシンを用い、実施例３６７に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９５－２．１０（３Ｈ，ｍ），２．５０－２．６５（３Ｈ，ｍ），３．２０－４．６０＆５．４０－５．５０（ｔｏｔａｌ　１１Ｈ，ｍ），４．８６－４．９９（１Ｈ，ｍ），６．４２－６．５０＆６．６２－６．７４（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｍ），７．００－７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１６－７．３０（４Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ）
実施例３７４
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド
　実施例１４４で得られた化合物および１－アセチルピペリジン－４－カルボン酸を用い、実施例３６７に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７５
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物（０．２０ｇ）および塩化シクロプロパンスルホニル（０．０６１ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより標題化合物（０．１９ｇ，８４％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６８（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７６
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－｛（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルホニル］ピロリジン－３－イル｝－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物および塩化２，２，２－トリフルオロエタンスルホニルを用い、実施例３７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１０（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７７
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（ピリジン－３－イルスルホニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１４４で得られた化合物および塩化３－ピリジンスルホニルを用い、実施例３７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７８
（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピロリジン－１－カルボキサミド
　実施例１４４で得られた化合物およびテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸を用い、実施例３６７に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７９
［ｔｒａｎｓ－４－（｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１４４で得られた化合物およびｔｒａｎｓ－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例３６７に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７０４（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８０
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド　一塩酸塩
　実施例３７９で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０４（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例３８１
［ｔｒａｎｓ－４－（｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸メチル
　実施例３８０で得られた化合物及びクロロ炭酸メチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８２
［ｔｒａｎｓ－４－（｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸エチル
　実施例３８０で得られた化合物及びクロロ炭酸エチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７６（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８３
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（ピロリジン－１－イルカルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３６２で得られた化合物およびピロリジンを用い、実施例４２０に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８４
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（モルホリン－４－イルカルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３６２で得られた化合物およびモルホリンを用い、実施例４２０に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８５
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（チオモルホリン－４－イルカルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３６２で得られた化合物およびチオモルホリンを用い、実施例４２０に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８６
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例３６２で得られた化合物及び４，４－ジフルオロピペリジンを用い、実施例４２０に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８７
（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－｛ｔｒａｎｓ－４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル］シクロヘキシル｝ピロリジン－１－カルボキサミド
　実施例１４４で得られた化合物及び参考例４０で得られた化合物を用い、実施例３６７に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８８
（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド
　実施例１４４で得られた化合物及び４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例３６７に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８９
（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ピロリジン－１－カルボキサミド
　実施例１４４で得られた化合物及びテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボン酸を用い、実施例３６７に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９０
（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－Ｎ－（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド
　実施例３８９で得られた化合物を用い、実施例１２８に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９１
４－（｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝アミノ）－４－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１４４で得られた化合物及び１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸を用い、実施例３６７に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０４（Ｍ－Ｂｏｃ＋２Ｈ）
実施例３９２
（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－メチルピペリジン－４－イル）ピロリジン－１－カルボキサミド　一塩酸塩
　実施例３９１で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０４（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例３９３
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（１－アセチル－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド
　実施例３９２で得られた化合物を用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４６（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９４
４－（｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝アミノ）－４－メチルピペリジン－１－カルボン酸メチル
　実施例３９２で得られた化合物及びクロロ炭酸メチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９５
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［５－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジメチル尿素
（工程１）
　実施例１４４で得られた化合物（０．１２ｇ）、参考例４２で得られた化合物（０．０８２ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）の混合物を８０℃で１４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４－｛５－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１０ｇ，６２％）を褐色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７１５（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（０．１０ｇ）及び２Ｎ塩化水素／２－プロパノールの混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣に塩化アセチル（０．０１６ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０７１ｍＬ）及びアセトニトリル（４．０ｍＬ）を加えて室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（０．０４１ｇ，４３％）を淡褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９６
Ｎ－｛２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（３，４－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル｝ベンズアミド
　実施例１５１で得られた化合物および馬尿酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９７
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルカルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１５１で得られた化合物及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９８
（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（３，４－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸メチル
　実施例１５１で得られた化合物及びｔｒａｎｓ－４－［（メトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９９
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］－４－（３，４－ジフルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１５１で得られた化合物及び４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２８（Ｍ＋Ｈ）
実施例４００
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（｛ｔｒａｎｓ－４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１５１で得られた化合物及び参考例４０で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２８（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０１
（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸メチル
　実施例１５５で得られた化合物及びｔｒａｎｓ－４－［（メトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６５（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０２
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルカルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１５５で得られた化合物及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０３
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１５５で得られた化合物及び４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２８（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０４
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（｛ｔｒａｎｓ－４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１５５で得られた化合物及び参考例４０で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２８（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０５
（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸メチル
　実施例１６３で得られた化合物およびｔｒａｎｓ－４－［（メトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５７（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０６
１－［３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１６３で得られた化合物および４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２０（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０７
１－［３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルカルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１６３で得られた化合物およびテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８６（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０８
１－［３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（｛ｔｒａｎｓ－４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１６３で得られた化合物および参考例４０で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２０（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０９
（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛［（３，５－ジブロモフェニル）（メチル）カルバモイル］（メチル）アミノ｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸メチル
　実施例１６７で得られた化合物およびｔｒａｎｓ－４－［（メトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６９（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１０
１－（３，５－ジブロモフェニル）－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１６７で得られた化合物および４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３２（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１１
１－（３，５－ジブロモフェニル）－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルカルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１６７で得られた化合物およびテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９８（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１２
（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸メチル
　実施例１７１で得られた化合物およびｔｒａｎｓ－４－［（メトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１３
１－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１７１で得られた化合物および４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７６（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１４
１－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルカルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１７１で得られた化合物およびテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４２（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１５
１－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（｛ｔｒａｎｓ－４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１７１で得られた化合物および参考例４０で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７６（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１６
（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛［（３，５－ジクロロフェニル）（メチル）カルバモイル］（メチル）アミノ｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸メチル
　実施例１７５で得られた化合物およびｔｒａｎｓ－４－［（メトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７９（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１７
１－（３，５－ジクロロフェニル）－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１７５で得られた化合物および４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４２（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１８
１－（３，５－ジクロロフェニル）－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルカルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１７５で得られた化合物およびテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０８（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１９
（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛［（３，５－ジクロロフェニル）（メチル）カルバモイル］（メチル）アミノ｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボン酸４－ニトロフェニル
　実施例１７５で得られた化合物（０．３４ｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、クロロ炭酸４－ニトロフェニル（０．１７ｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ）を５℃にて滴下した。反応混合物を５℃にて１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより標題化合物（０．９９ｇ，９０％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例４２０
１－（３，５－ジクロロフェニル）－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－｛［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例４１９で得られた化合物（０．３１ｇ）および１－（メチルスルホニル）ピペラジン（０．１４ｇ）の１－メチル－２－ピロリドン（５ｍＬ）溶液を１１０℃で２４時間、１３５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；７５→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．１６ｇ，４８％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８６（Ｍ＋Ｈ）
実施例４２１
（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－（４－フルオロフェニル）－４－（［メチル］｛（メチル）［３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸メチル
　実施例１７９で得られた化合物およびｔｒａｎｓ－４－［（メトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４２２
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル－３－［３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
　実施例１７９で得られた化合物および４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５６（Ｍ＋Ｈ）
実施例４２３
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルカルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル－３－［３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
　実施例１７９で得られた化合物およびテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２２（Ｍ＋Ｈ）
実施例４２４
（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸メチル
　実施例１９１で得られた化合物及びｔｒａｎｓ－４－［（メトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４８（Ｍ＋Ｈ）
実施例４２５
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－（｛ｔｒａｎｓ－４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素
　実施例１９１で得られた化合物（０．１８ｇ）、参考例４０で得られた化合物（０．１０ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．０８１ｇ）およびＨＯＢｔ（０．０４７ｇ）のアセトニトリル（６．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより標題化合物（０．２１ｇ，８５％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７１１（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７０－１．９７（２Ｈ，ｍ），１．９７－２．３４（６Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．８，３．２Ｈｚ），２．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．３４－４．２１（５Ｈ，ｍ），４．４５－４．６７（１Ｈ，ｍ），４．８９－５．２４（１Ｈ，ｍ），７．１３－７．３３（３Ｈ，ｍ），７．３３－７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．８Ｈｚ）
［α］Ｄ ２５－８９．７°（ｃ０．２７，ＭｅＯＨ）
実施例４２６
［ｔｒａｎｓ－４－（｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸メチル
　実施例１９１で得られた化合物及びｔｒａｎｓ－４－［（メトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例３６７に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４２７
（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキサミド
　実施例１９１で得られた化合物及び４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例３６７に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３３－１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７１－２．２４（６Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．３１－３．５１（２Ｈ，ｍ），３．６４－３．９７（４Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．９８－５．２０（１Ｈ，ｍ），７．１３－７．３１（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．３，３．０Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）
実施例４２８
１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルカルボニル）ピロリジン－３－イル］イミダゾリジン－２－オン
　実施例１９４で得られた化合物およびテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７４（Ｍ＋Ｈ）
実施例４２９
（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－２－オキソイミダゾリジン－１－イル｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
　実施例１９４で得られた化合物およびｔｒａｎｓ－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８７（Ｍ＋Ｈ）
実施例４３０
１－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン－２－オン　一塩酸塩
　実施例４２９で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８７（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例４３１
（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－２－オキソイミダゾリジン－１－イル｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸メチル
　実施例４３０で得られた化合物及びクロロ炭酸メチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４５（Ｍ＋Ｈ）
実施例４３２
Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－２－オキソイミダゾリジン－１－イル｝－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロヘキシル）－６－フルオロピリジン－２－カルボキサミド
　実施例４３０で得られた化合物及び６－フルオロピリジン－２－カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７１０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０５～４３２に記載される化合物は以下の通りである（表Ｂ－１０～Ｂ－３７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
製剤例１
（１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　１０ｍｇ
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ
（３）コーンスターチ　　　　　　　　　　　３５ｍｇ
（４）ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　３ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　２ｍｇ
　実施例１で得られた化合物１０ｍｇと乳糖６０ｍｇおよびコーンスターチ３５ｍｇとの混合物を、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液０．０３ｍＬ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして３ｍｇ）を用いて顆粒化した後、４０℃で乾燥し篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２ｍｇと混合し、圧縮する。得られる素錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
製剤例２
（１）実施例１の化合物　　　　　　　１０ｍｇ
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　７０ｍｇ
（３）コーンスターチ　　　　　　　　５０ｍｇ
（４）可溶性デンプン　　　　　　　　　７ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　３ｍｇ
　実施例１で得られた化合物１０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍＬ（可溶性デンプンとして７ｍｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０ｍｇおよびコーンスターチ５０ｍｇと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
参考製剤例１
（１）ロフェコキシブ　　　　　　　　　　　　　　５．０ｍｇ
（２）食塩　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０．０ｍｇ
（３）蒸留水　　　　　　　　　　　　　　　　　全量２ｍＬとする
　ロフェコキシブ５．０ｍｇおよび食塩２０．０ｍｇを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２．０ｍＬとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２ｍＬのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
参考製剤例２
（１）ロフェコキシブ　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
（２）ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　３４ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　　　１０．６ｍｇ
（４）トウモロコシ澱粉（のり状）　　　　　　　　　　５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　２０ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　計　　　　１２０ｍｇ
　常法に従い上記（１）～（６）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得る。
製剤例３
　製剤例１または２で製造された製剤と、参考製剤例１または２で製造された製剤とを組み合わせる。
試験例１（ヒトＮＫ１受容体結合活性の試験）
ラジオリガンド　レセプター結合阻害活性（ヒトリンパ芽球細胞（ＩＭ－９）からの受容体を用いた結合阻害活性）
　エム・エー・カシエリ（Ｍ．Ａ．Ｃａｓｃｉｅｒｉ）〔モレキュラー　ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）〕４２巻，４５８頁（１９９２年発行）〕らの方法を改変して用いた。受容体はヒトリンパ芽球細胞（ＩＭ－９）より調製した。
　ＩＭ－９細胞（２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）を接種後３日間培養した後、５００×ｇで１０分間遠心し、細胞ペレットを得た。得られたペレットをＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－Ｂｕｆｆｅｒｅｄ　ｓａｌｉｎｅ）（ＧＩＢＣＯ）を用いて洗浄した後、緩衝液Ａ（１２０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２μｇ／ｍＬキモスタチン、４０μｇ／ｍＬバシトラシン、４０μｇ／ｍＬ　ＡＰＭＳＦ（ｐ－ａｍｉｄｉｎｏｐｈｅｎｙｌ　ｍｅｔｈａｎｅ　ｓｕｌｆｏｎｙｌ　ｆｌｕｏｒｉｄｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含む５０ｍＭトリス－塩酸緩衝液（Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ）（ｐＨ７．４））中でポリトロン・ホモゲナイザー〔キネマチカ（Ｋｉｎｅｍａｔｉｋａ）社製、ドイツ〕を用いて破砕し、１００，０００×ｇで４０分間遠心分離した。沈殿画分を緩衝液Ｂ（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ(ｐＨ７．４)、０．０２％牛血清アルブミン、２μｇ／ｍＬ　キモスタチン、４０μｇ／ｍＬ　バシトラシン、４０μｇ／ｍＬ　ＡＰＭＳＦ、３ｍＭ　二塩化マンガン（ＭｎＣｌ２））に懸濁し、受容体標品として凍結（－８０℃）保存した。
　９６ウェルマイクロアッセイプレート（コーニング社）に緩衝液Ｂを５０μＬ添加した。そこに２５０μｇ／ｍＬに緩衝液Ｂで懸濁した膜標品を５０μＬ添加した。総結合を調べるために２％ジメチルスルホキシドを含む測定用バッファーを５０μＬ、非特異的結合を調べるために２％ジメチルスルホキシドを含む測定用バッファーで希釈した４μＭの非標識ＳＰを５０μＬ、試験化合物の結合阻害活性を調べるために測定用バッファーで希釈した試験化合物（２％ジメチルスルホキシドを含む）を５０μＬそれぞれ添加した。さらに各ウェルに４００μＭの１２５Ｉ-Ｂｏｌｔｏｎ-Ｈｕｎｔｅｒ-ＳＰ(ＢＨ-ＳＰ)溶液を５０μＬ添加した。
　室温で３０分反応させた後、セルハーベスター（パーキンエルマー社製）を用いてＧＦ／Ｃフィルタープレート（パーキンエルマー社製）上に急速濾過して反応を停止し、さらに２５０μＬの０．０２％牛血清アルブミンを含む５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４)で１０回洗浄した。ＧＦ／Ｃフィルタープレートを乾燥させ、マイクロシンチ０を２０μＬ添加し、トップカウント（パーキンエルマー社製）で放射活性を測定した。ＧＦ／Ｃフィルタープレートは使用前に０．３％ポリエチレンイミンに一昼夜浸漬したものを用いた。
　特異的結合量は、総結合量から非特異的結合量を減じた値である。試験化合物の結合阻害活性は、総結合量から試験化合物を加えた場合の測定値を減じた値の特異的結合量に対する比率で示される。
　そして、実施例で得られた化合物の拮抗活性を、それぞれ、上記の条件下で５０％阻害を示すに必要な薬剤濃度（ＩＣ５０値）として求めたところ、表の結果を得た（表Ｃ）。
試験例２（ヒトＮＫ２受容体結合活性の試験）
ヒトＮＫ２（ｈＮＫ２）受容体発現ＣＨＯ細胞の膜画分を用いたラジオリガンド受容体結合阻害活性
　ｈＮＫ２受容体発現ＣＨＯ細胞を、４００μｇ／ｍＬジェネテシン、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび１０％非働化血清を含むＨＡＭ－Ｆ１２培地で培養した。培地を除き、接着している細胞をＰＢＳで洗浄し、５ｍＭ ＥＤＴＡを含むＰＢＳを添加して、細胞をフラスコから剥がした。遠心分離により細胞を回収し、懸濁用緩衝液Ａ（１５ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ（ＥＤＴＡ），１ｍＭ　Ｏ，Ｏ’-ｂｉｓ(２-ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ)ｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ-Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（ＥＧＴＡ）に懸濁し、ポリトロンホモジナイザー（キネマチカ社製）で破砕し、８００×ｇで１０分間遠心分離し、その上清を回収して１０００００×ｇで２５分間超遠心した。沈殿画分を懸濁用緩衝液Ｂ（７．５ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５） 、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ ＥＤＴＡ，１ｍＭ ＥＧＴＡ，２５０ｍＭ　スクロース）に懸濁し、受容体標品として凍結（－８０℃）保存した。
　９６ウェルマイクロアッセイプレートに、測定用緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４），０．０２％牛血清アルブミン，２μｇ／ｍＬ キモスタチン、４０μｇ／ｍＬ バシトラシン、４０μｇ／ｍＬ ＡＰＭＳＦ、３ｍＭ ＭｎＣｌ２）５０μＬを添加した。そこに測定用緩衝液に懸濁した膜標品（２０μｇ／ｍＬ）５０μＬを添加した。総結合量を調べるために、２％ジメチルスルホキシドを含む測定用緩衝液（５０μＬ）を加え、非特異的結合量を調べるために、２％ジメチルスルホキシドを含む測定用バッファーで希釈した４μＭの非標識ＮＫ－Ａ（ペプチド研究所株式会社製）溶液（５０μＬ）を加え、試験化合物の結合阻害活性を調べるために測定用緩衝液で希釈した試験化合物（５０μＬ、２％ジメチルスルホキシドを含む）を添加した。さらに各ウェルに４００μＭの［１２５Ｉ］－ＮＫ－Ａ（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス社製）溶液（５０μＬ）を添加した。
　２５℃で３０分反応させた後、セルハーベスター（パーキンエルマー社製）を用いてＧＦ／Ｃフィルタープレート上で急速濾過して反応を停止し、０．０２％牛血清アルブミンを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液（２５０μＬ）で細胞を５回洗浄した。ＧＦ／Ｃフィルタープレートを乾燥し、２０μＬのマイクロシンチ０（パーキンエルマー社製）を添加し、トップカウント（パーキンエルマー社製）で放射活性を測定した。ＧＦ／Ｃフィルタープレートは、０．３％ポリエチレンイミンに一日間浸漬しておいたものを用いた。
　特異的結合量は、総結合量から非特異的結合量を減じて得られる値で示される。試験化合物の結合阻害活性は、総結合量から試験化合物を加えた場合の測定値を減じて得られる値の、特異的結合量の値に対する比率で示される。
　そして、実施例で得られた化合物の拮抗活性を、それぞれ、上記の条件下で５０％阻害を示すに必要な薬剤濃度（ＩＣ５０値）として求めたところ、表の結果を得た（表Ｃ）。
試験例３（ヒトＮＫ３受容体結合活性の試験）
ヒトＮＫ３（ｈＮＫ３）受容体発現ＣＨＯ細胞の膜画分を用いたラジオリガンド受容体結合阻害活性
　ｈＮＫ３受容体発現ＣＨＯ細胞を、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび１０％非働化透析血清を含むＭＥＭα培地（日研生物医学研究所）で培養した。培地を除き、接着している細胞をＰＢＳで洗浄し、５ｍＭ ＥＤＴＡを含むＰＢＳを添加して、細胞をフラスコから剥がした。遠心分離により細胞を回収し、懸濁用緩衝液Ａ（１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２μｇ／ｍＬキモスタチン、４０μｇ／ｍＬバシトラシン、４０μｇ／ｍＬ　ＡＰＭＳＦ、１ｍＭ　ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４））に懸濁し、ポリトロンホモジナイザー（キネマチカ社製）で破砕し、８００×ｇで１０分間遠心分離し、その上清を回収して１０００００×ｇで２５分間超遠心した。沈殿画分を懸濁用緩衝液Ｂ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．０２％牛血清アルブミン、２μｇ／ｍＬ　キモスタチン、４０μｇ／ｍＬ バシトラシン、４０μｇ／ｍＬ　ＡＰＭＳＦ、３ｍＭ　ＭｎＣｌ２）に懸濁し、受容体標品として凍結（－８０℃）保存した。
　９６ウェルマイクロアッセイプレートに、測定用緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．０２％牛血清アルブミン、２μｇ／ｍＬ キモスタチン、４０μｇ／ｍＬ バシトラシン、４０μｇ／ｍＬ ＡＰＭＳＦ、３ｍＭ ＭｎＣｌ２）５０μＬを添加した。そこに測定用緩衝液に懸濁した膜標品（３００μｇ／ｍＬ）５０μＬを添加した。総結合量を調べるために、２％ジメチルスルホキシドを含む測定用緩衝液（５０μＬ）を加え、非特異的結合量を調べるために、２％ジメチルスルホキシドを含む測定用バッファーで希釈した１６μＭの非標識ＮＫ－Ｂ（ペプチド研究所株式会社製）溶液（５０μＬ）を加え、試験化合物の結合阻害活性を調べるために測定用緩衝液で希釈した試験化合物（５０μＬ、２％ジメチルスルホキシドを含む）を添加した。さらに各ウェルに４００μＭの［１２５Ｉ］－ＮＫ－Ｂ（Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ－Ｂ （Ｎ－Ｍｅ－Ｐｈｅ７）, ［１２５Ｉ］Ｈｉｓ３－）（パーキンエルマー社製）溶液（５０μＬ）を添加した。
　２５℃で３０分反応させた後、セルハーベスター（パーキンエルマー社製）を用いてＧＦ／Ｃフィルタープレート上で急速濾過して反応を停止し、０．０２％牛血清アルブミンを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液（２５０μＬ）で細胞を５回洗浄した。ＧＦ／Ｃフィルタープレートを乾燥し、２０μＬのマイクロシンチ－０（パーキンエルマー社製）を添加し、トップカウント（パーキンエルマー社製）で放射活性を測定した。ＧＦ／Ｃフィルタープレートは、０．３％ポリエチレンイミンに一日間浸漬しておいたものを用いた。
　特異的結合量は、総結合量から非特異的結合量を減じて得られる値で示される。試験化合物の結合阻害活性は、総結合量から試験化合物を加えた場合の測定値を減じて得られる値の、特異的結合量の値に対する比率で示される。
　そして、実施例で得られた化合物の拮抗活性を、それぞれ、上記の条件下で５０％阻害を示すに必要な薬剤濃度（ＩＣ５０値）として求めたところ、表の結果を得た（表Ｃ）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
　表Ｃの結果より、本発明の化合物が優れたサブスタンスＰ受容体、ＮＫ－Ａ受容体、ＮＫ－Ｂ受容体拮抗作用を有することが分かった。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその塩あるいはプロドラッグは、タキキニン受容体拮抗作用が高く、持続性に富んでおり、毒性が小さく医薬として安全であり、他剤への影響が少ない。そのため、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩あるいはプロドラッグは医薬、例えば、タキキニン受容体拮抗剤、下部尿路疾患、消化器疾患または中枢神経疾患等の予防・治療剤として有用である。
　本出願は、米国で出願された仮出願Ｎｏ．６１／１３６，６２５を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (22)

  1. 　式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、Ａ環は含窒素複素環を；
    Ｂ環は、置換基を有していてもよい芳香環を；
    Ｄ環は、置換基を有していてもよい芳香環を；
    Ｌは、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で表される基を；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、それぞれ、水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基またはハロゲン化されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基を示し、あるいは、Ｒ２とＲ３は、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖を介して結合していてもよく、または、Ｒ４ａとＲ４ｂは、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖を介して結合していてもよい；
    Ｒ１は、水素原子または置換基を；
    ｍおよびｎは独立して、それぞれ０ないし５の整数を；
    ｍ＋ｎは、２ないし５の整数を；
    ‐‐‐ は、単結合または二重結合を示す。
    但し、Ｌが式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、各記号は前記と同義である。）で表される基であるとき、Ｄ環は置換基を有する芳香環である。〕で表される化合物（但し、Ｎ－（４－アミノ－２－イソプロピルキノリン－６－イル）－Ｎ’－［２－フェニルピペリジン－３－イル］ウレア、Ｎ－（４－アミノ－２－イソプロピルキノリン－６－イル）－Ｎ’－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－フェニルピペリジン－３－イル］ウレア及びＮ－［４－（ビフェニル－４－イル）ピペリジン－３－イル］－Ｎ’－（ナフタレン－２－イル）ウレアは除く。）またはその塩。
  2. 　Ａ環がピペリジン環またはピロリジン環である、請求項１記載の化合物。
  3. 　Ｂ環が置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいピリジル基である、請求項１記載の化合物。
  4. 　Ｂ環が置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいチエニル基である、請求項１記載の化合物。
  5. 　Ｄ環が置換基を有していてもよいフェニル基である、請求項１記載の化合物。
  6. 　Ｒ１が、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換基を有していてもよい複素環基、または－ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６は独立して、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、またはアシル基を示すか、または一緒になって、酸素原子を示す。)で表される基である、請求項１記載の化合物。
  7. 　Ｒ２が、水素原子またはＣ１－６アルキル基である、請求項１記載の化合物。
  8. 　Ｌが、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     (式中、Ｒ３’は水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す)で表される基である、請求項１記載の化合物。
  9. 　Ｄ環が、３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル基または３，５－ジクロロフェニル基である、請求項１記載の化合物。
  10. 　請求項１記載の、４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－［｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝ピペリジン－１－カルボン酸メチルまたはその塩。
  11. 　請求項１記載の、１－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－クロロフェニル）－１－｛［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－３－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ジメチル尿素またはその塩。
  12. 　請求項１記載の、１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－（｛ｔｒａｎｓ－４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－ジメチル尿素またはその塩。
  13. 　請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
  14. 　請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
  15. 　ＮＫ１受容体拮抗剤である、請求項１４記載の医薬。
  16. 　ＮＫ２受容体拮抗作用および／またはＮＫ３受容体拮抗作用を併有する、請求項１５記載の医薬。
  17. 　ＮＫ２受容体拮抗剤である、請求項１４記載の医薬。
  18. 　ＮＫ１受容体拮抗作用および／またはＮＫ３受容体拮抗作用を併有する、請求項１７記載の医薬。
  19. 　下部尿路疾患、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療剤である請求項１４記載の医薬。
  20. 　過活動膀胱、過敏性腸症候群、機能性ディスペプシア、炎症性腸疾患、胃食道逆流症、嘔吐、悪心、うつ病、不安神経症、不安症状、骨盤内臓痛または間質性膀胱炎の予防・治療剤である請求項１４記載の医薬。
  21. 　哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、下部尿路疾患、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療方法。
  22. 　下部尿路疾患、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療剤を製造するための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
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