WO2010024325A1 - 血液採取容器 - Google Patents

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WO2010024325A1
WO2010024325A1 PCT/JP2009/064947 JP2009064947W WO2010024325A1 WO 2010024325 A1 WO2010024325 A1 WO 2010024325A1 JP 2009064947 W JP2009064947 W JP 2009064947W WO 2010024325 A1 WO2010024325 A1 WO 2010024325A1
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WO
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blood
blood collection
collection container
coagulation promoter
antifoaming agent
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PCT/JP2009/064947
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English (en)
French (fr)
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智雅 井上
瀬戸口　雄二
隆介 岡本
勝也 戸川
Original Assignee
積水メディカル株式会社
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Publication date
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Priority to JP2009552947A priority patent/JP4521840B2/ja
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    • B01L2300/161—Control and use of surface tension forces, e.g. hydrophobic, hydrophilic
    • B01L2300/163—Biocompatibility
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    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/508—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes rigid containers not provided for above
    • B01L3/5082—Test tubes per se

Definitions

  • the present invention relates to a blood collection container used for clinical tests such as serum biochemical tests and serum immunology tests.
  • Blood tests are widely performed for the purpose of disease prevention and diagnosis. Many of the blood tests are serum tests such as serum biochemical tests, serum immunology tests, serum endocrine substance tests, serum tumor marker tests, and serum drug concentration tests.
  • blood collection containers such as vacuum blood collection tubes and blood collection tubes are widely used to collect serum from blood. Blood is collected in a blood collection container, and after the collected blood is coagulated, serum is separated from clots having different specific gravity by centrifugation, and the serum is taken out.
  • a glass container or a container made of synthetic resin such as polystyrene, polymethyl methacrylate, polyethylene, polyethylene terephthalate or the like is used.
  • synthetic resin such as polystyrene, polymethyl methacrylate, polyethylene, polyethylene terephthalate or the like.
  • a glass blood collection container When a glass blood collection container is used, blood can be coagulated in a relatively short time, but it took about 40 to 60 minutes for the blood to coagulate.
  • blood test containers made of synthetic resin were used, it took more than 4 hours for blood to clot. Therefore, in order to coagulate blood in a shorter time, a blood coagulation promoter that promotes blood coagulation is used.
  • Blood clotting is known to occur by multiple pathways that begin with the activation of blood clotting factor XII and then go through a number of reaction stages and eventually end when fibrinogen is converted to fibrin. ing.
  • an enzyme drug such as thrombin or snake venom enzyme that promotes a reaction in which fibrinogen, which is the final stage of blood coagulation, is converted to fibrin is used as a blood coagulation promoter that promotes blood coagulation. It has been.
  • these enzyme drugs as blood coagulation promoters, blood can be coagulated within 5 minutes.
  • the object of the present invention is to allow the blood to coagulate in a short time and to coagulate the blood in a state containing bubbles when the blood is collected in the blood collection container.
  • An object of the present invention is to provide a blood collection container that can suppress the formation of a blood clot.
  • a blood coagulation promoter and an antifoaming agent that is polyoxyalkylene or a derivative thereof are accommodated, and the amount of the antifoaming agent is 2 per 1 mL of blood collected in a blood collection container.
  • a blood collection container is provided, characterized in that it is in the range of 0.0 ⁇ 10 ⁇ 3 to 0.2 mg.
  • a water-soluble binder is further contained in the blood collection container.
  • the blood coagulation promoter or antifoaming agent adheres more uniformly to the inner surface of the blood collection container, and peeling of the blood coagulation promoter or antifoaming agent from the inner surface of the blood collection container is also suppressed. After blood has flowed into it, when it comes into contact with the blood by mixing, it quickly dissolves, and the blood coagulation promoter can be uniformly dispersed in the blood.
  • the water-soluble binder is preferably at least one selected from the group consisting of polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, acrylic acid copolymers and polyoxyalkylene block copolymers. When these water-soluble binders are used, peeling of the blood coagulation promoter or antifoaming agent from the inner surface of the blood sampling container is less likely to occur.
  • the defoaming is performed so that the first height position above the liquid level of the blood collected in the blood collection container reaches the second height position below. Agent is placed.
  • the blood comes into contact with the antifoaming agent, so that even if bubbles are generated, the bubbles disappear quickly.
  • a tubular container having an opening at one end and a stopper attached airtight to the opening are provided.
  • the antifoaming agent is applied to substantially the entire inner surface of the tubular container, whereby the bubbles disappear more effectively.
  • the blood coagulation promoter contained in the blood collection container preferably contains a serine protease.
  • serine protease When serine protease is included, blood coagulation efficiency is further enhanced.
  • the blood flow directly hits the bottom inside the blood collection container, so that the serine protease is accommodated in a position not in direct contact with the blood flow. Yes. Therefore, almost simultaneously with blood collection, serine protease and blood are not in contact with each other, and blood coagulation proceeds immediately after blood collection, so blood does not coagulate and does not contain air bubbles when it contains air bubbles. The blood coagulation efficiency is further increased.
  • the serine protease is preferably spray-coated on the inner surface of the blood collection container.
  • the serine protease is spray-applied, blood is rapidly coagulated when the collected blood is brought into contact with serine protease.
  • the blood coagulation promoter preferably contains an adsorptive inorganic substance.
  • an adsorptive inorganic substance blood in contact with the blood coagulation promoter coagulates more rapidly.
  • the first height position above the liquid level of the blood collected in the blood collection container reaches the second height position below.
  • the adsorptive inorganic substance is disposed. In this case, when blood is collected in the blood collection container, the blood comes into contact with the adsorptive inorganic substance, so that the blood coagulates uniformly in a shorter time.
  • the adsorptive inorganic substance is applied to substantially the entire inner surface of the tubular container, whereby blood is coagulated uniformly in a shorter time.
  • the blood collection container according to the present invention is preferably a vacuum blood collection tube having a reduced pressure inside. In this case, a predetermined amount of blood can be collected easily.
  • the blood coagulation promoter since the blood coagulation promoter is housed in the blood collection container, the blood can be coagulated in a short time. Furthermore, since the antifoaming agent which is the specific amount of polyoxyalkylene or a derivative thereof is contained in the blood collection container, when blood is collected in the blood collection container, the blood is faster than the blood clots, Air bubbles are completely eliminated by the antifoaming agent. Therefore, blood is difficult to coagulate in a state containing bubbles, and a foamy clot is difficult to be generated. Therefore, it is possible to suppress red blood cells from being mixed into the serum during centrifugation. Furthermore, collection of the separated serum is difficult to be inhibited by the foamy clot after centrifugation.
  • FIGS. 1A and 1B are an external perspective view and a front sectional view showing a blood collection container according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 1 (a) and 1 (b) show an external perspective view and a front sectional view of a blood collection container according to an embodiment of the present invention.
  • a blood collection container 1 from which blood is collected includes a tubular container 2 and a stopper 3.
  • the tubular container 2 has an opening 2a at one end and a bottom 2b at the other end opposite to the one end.
  • the plug 3 has a large diameter portion 3a and a small diameter portion 3b having a smaller diameter than the large diameter portion 3a.
  • the small diameter portion 3b of the plug body 3 is press-fitted into the opening 2a of the tubular container 2, and the plug body 3 is attached in an airtight and liquid tight manner.
  • thermoplastic resins such as polyethylene, polypropylene, polystyrene, polyethylene terephthalate, polymethyl methacrylate, and polyacrylonitrile
  • thermosetting resins such as unsaturated polyester resins, epoxy resins, and epoxy-acrylate resins
  • Modified natural resins such as cellulose, cellulose propionate, ethyl cellulose and ethyl chitin
  • silicate glass such as soda lime glass, phosphosilicate glass and borosilicate glass, glass such as quartz glass, and those mainly composed of these Used.
  • the plug 3 is made of a material and a shape that can be airtight and liquid tightly attached to the opening 2 a of the tubular container 2. It is preferable that the stopper 3 is configured so that a blood collection needle can be pierced.
  • the plug body 3 in addition to a rubber plug body having a shape that fits into the opening 2a, when the plug body 3 is pulled out from the opening 2a after blood collection, it is made of plastic or the like that makes it difficult for blood to come into contact with the human body. Examples thereof include a rubber plug whose surface is covered and a sheet-like sealing member.
  • Examples of the material of the plug 3 include synthetic resin, elastomer, rubber such as butyl rubber and halogenated butyl rubber, and metal foil such as aluminum foil. Of these, butyl rubber is preferable because the sealing performance is improved.
  • a blood coagulation promoter-containing composition 4 and an antifoaming agent-containing composition 5 are accommodated.
  • the blood coagulation promoter-containing composition 4 contains a blood coagulation promoter (A) described later.
  • the antifoamer-containing composition 5 includes a blood coagulation promoter (B) described later and an antifoamer that is polyoxyalkylene or a derivative thereof. Therefore, the blood collection container 1 contains a blood coagulation promoter (A), a blood coagulation promoter (B), and an antifoaming agent that is polyoxyalkylene or a derivative thereof.
  • the blood coagulation promoter-containing composition 4 is contained in a position where it does not come into direct contact with blood flow when blood is collected in the blood collection container 1. Therefore, the housing position of the blood coagulation promoter-containing composition 4 is preferably within a region of 7 mm to 50 mm from the opening of the tubular container 2, more preferably within a region of 7 mm to 40 mm, and even more preferably within a region of 7 mm to 30 mm. . Therefore, after blood collection, for example, in a state where the blood collection container 1 is upright, it is difficult for blood to come into contact with the blood coagulation promoter (A). It is suppressed that the blood coagulates in the containing state.
  • the blood coagulation promoter-containing composition 4 is spray-applied to the inner surface 2c of the tubular container 2 and adhered substantially uniformly to the inner surface 2c of the tubular container 2. Since it can adhere more uniformly by the inner surface 2c of the tubular container 2, the blood coagulation promoter-containing composition 4 containing the blood coagulation promoter (A) is preferably spray-coated.
  • the spray coating method uses a double-tube structure spray nozzle and sprays two fluids of air and drug solution as an aerosol by the pressure of compressed gas, or one or more fine through-holes with a single tube structure. And a method of spraying liquid droplets by applying a compressed gas pressure to the drug solution.
  • the antifoam-containing composition 5 is arranged so as to reach from the first height position above the liquid level of the blood collected in the blood collection container 1 to the second height position below. ing. That is, the antifoam-containing composition 5 is accommodated so that blood is collected in the blood collection container 1 so as to come into contact with the blood. Therefore, since blood contacts the antifoaming agent after blood collection, even if bubbles are generated, the bubbles can be quickly removed.
  • the antifoam-containing composition 5 is spray-applied to substantially the entire inner surface 2c of the tubular container 2, and is applied substantially uniformly to the substantially entire inner surface 2c of the tubular container 2.
  • the blood coagulation promoter (B) such as an adsorptive inorganic substance and the antifoaming agent which is polyoxyalkylene or a derivative thereof are provided on substantially the entire inner surface 2 c of the tubular container 2.
  • the substantially entire surface of the inner surface 2c of the tubular container 2 refers to the region of the portion where the plug 3b attached to the opening 2a of the tubular container 2 is in contact with the inner wall surface 2c of the tubular container 2. The case where it is not included shall be included.
  • the anticoagulant-containing composition 5 is applied to the inner surface 2c of the tubular container 2, and then the blood coagulation promoter-containing composition 4 is applied. Before the antifoamer-containing composition 5 is applied, the blood coagulation promoter-containing composition 4 may be applied.
  • the blood coagulation promoter (A) contained in the composition 4 containing blood coagulation promoter contains a bond between arginine of peptide chain and any amino acid residue and / or a bond between lysine and any amino acid residue. It is a hydrolase that can be hydrolyzed.
  • the blood coagulation promoter (A) include, for example, serine proteases such as trypsin, thrombin and snake venom thrombin-like enzymes; thiol proteases such as cathepsin B and ficin; hydrolysis of metal proteases such as kininase I and the like. Enzymes. Especially, since the coagulation efficiency of blood is improved, serine protease is preferable as the blood coagulation promoter (A), and thrombin is preferable as the serine protease.
  • the amount of the blood coagulation promoter (A) accommodated in the blood collection container 1 is preferably 0.5 to 50 units, more preferably 1 to 20 units, per 1 mL of blood after collection.
  • the blood coagulation promoter-containing composition 4 preferably contains a blood coagulation promoter (A) stabilizer.
  • the blood collection container 1 preferably contains a stabilizer.
  • the stabilizer for example, an enzyme inactivated product obtained by inactivating the hydrolase as a blood coagulation promoter (A) by irradiation and ⁇ -alanine are used. Examples of the radiation in radiation irradiation include gamma rays and electron beams. Enzyme inactivated materials may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the enzyme deactivator accommodated in the blood collection container 1 is preferably 0.001 to 100 ⁇ g, more preferably 0.01 to 10 ⁇ g, and still more preferably, per unit of the blood coagulation promoter (A). 0.03 to 5 ⁇ g. If there are too few enzyme deactivation substances, the hydrolase may not be sufficiently stabilized, and if it is too much, it will be disadvantageous in production cost.
  • the amount of the enzyme deactivator is preferably the minimum necessary amount that can achieve the desired performance.
  • the enzyme-inactivated substance As the method for adding the enzyme-inactivated substance, it may be added as an enzyme-inactivated substance after being deactivated by irradiation, and after adding the active hydrolase, the hydrolase is irradiated with radiation. By irradiating, a part of the hydrolase may be inactivated to obtain an enzyme inactivated product.
  • the amount of ⁇ -alanine accommodated in the blood collection container 1 is preferably 0.01 to 1000 ⁇ g, more preferably 0.1 to 200 ⁇ g, most preferably, per unit of the blood coagulation promoter (A). 0.5 to 50 ⁇ g. If the amount of ⁇ -alanine is too small, the hydrolase may not be sufficiently stabilized. If the amount is too large, ⁇ -alanine is not sufficiently dissolved in the solution containing the hydrolase, and a blood coagulation promoter is contained. Ingredients in the composition 4 may become non-uniform, and spray coating of the blood coagulation promoter-containing composition 4 may be difficult.
  • the amount of ⁇ -alanine is preferably an amount that can be uniformly dissolved in the hydrolase.
  • the antifoaming agent contained in the antifoaming agent-containing composition 5 is polyoxyalkylene or a derivative thereof. Although it does not specifically limit as polyoxyalkylene or its derivative (s), A substance with low solubility to water and high dispersibility is used suitably.
  • polyoxyalkylene ether is preferable because of its excellent defoaming effect.
  • examples of the polyoxyalkylene ether include polyoxypropylene, polyoxypropylene glyceryl ether, polyoxyethylene, polyoxyethylene glyceryl ether, poly (oxyethylene oxypropylene), poly (oxyethylene oxypropylene) glyceryl ether, and the like. Can be mentioned.
  • the amount of antifoam contained in the blood collection container 1 is in the range of 2.0 ⁇ 10 ⁇ 3 to 0.2 mg per 1 ml of collected blood. If the amount of the antifoaming agent is too small, the antifoaming effect may not be sufficiently obtained. If the amount is too large, insoluble matter remains, and when blood is collected during a clinical test, it is used as a sample collecting nozzle. Insoluble materials are likely to be clogged, which may cause problems in clinical examinations. Therefore, the amount of the antifoaming agent accommodated in the blood collection container 1 is preferably in the range of 3.0 ⁇ 10 ⁇ 3 to 0.11 mg per 1 mL of collected blood.
  • the blood coagulation promoter (B) contained in the antifoam-containing composition 5 is an adsorptive substance.
  • the antifoam-containing composition 5 preferably contains a blood coagulation promoter (B) that is an adsorbent substance.
  • the blood collection container 1 preferably contains a blood coagulation promoter (B) that is an adsorptive substance.
  • the adsorptive substance examples include silica, glass, kaolin, celite, bentonite and the like. Since the adsorptive inorganic substance has a large specific surface area, the blood can be uniformly coagulated in a shorter time by bringing the blood into contact with the blood coagulation promoter (B), which is the adsorptive inorganic substance. Since blood can be coagulated uniformly in a shorter time, the blood coagulation promoter (B) is preferably in the form of a powder having a large specific surface area.
  • the amount of the blood coagulation promoter (B) stored in the blood collection container 1 is preferably 1 ⁇ 10 ⁇ 6 to 1 ⁇ 10 ⁇ 2 g per 1 mL of blood after collection, and 1 ⁇ 10 ⁇ 5 to 1 ⁇ 10 ⁇ 3 g is more preferable.
  • Both the blood coagulation promoter-containing composition 4 and the antifoaming agent-containing composition 5 preferably contain a water-soluble binder.
  • the blood collection container 1 preferably contains a water-soluble binder.
  • a blood coagulation promoter or antifoaming agent adheres more evenly to the inner surface of the blood collection container 1 and from the inner surface of the blood collection container 1 of the blood coagulation promoter or antifoaming agent. Is also prevented from peeling. Further, after the blood has flowed in, when it comes into contact with the blood by mixing, it dissolves quickly, and the blood coagulation promoter is uniformly dispersed in the blood.
  • the water-soluble binder is not particularly limited as long as it is a compound that does not affect the inspection, but for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, acrylic acid copolymer, polyoxyalkylene block copolymer and the like are suitable. Among these, polyvinyl pyrrolidone is more preferable because the blood coagulation promoter and the antifoaming agent are more difficult to peel from the inner surface of the blood collection container 1.
  • the weight average molecular weight of the polyvinyl pyrrolidone is preferably 1 to 600,000, more preferably 3 to 500,000. If the weight average molecular weight is too small, hemolysis is likely to occur. If the weight average molecular weight is too large, solubility in blood is insufficient and the action of the hydrolase may be inhibited.
  • the amount of the water-soluble binder added to the antifoam-containing composition 5 contained in the blood collection container 1 is preferably 1 ⁇ 10 ⁇ 4 to 2 mg per 1 ml of collected blood, and 1 ⁇ 10 ⁇ 3. ⁇ 1 mg is more preferred.
  • a serum separating agent 6 is accommodated in the bottom 2b of the blood collection container 1.
  • the blood separating container 6 contains the serum separating agent 6.
  • the serum separating agent 6 moves between the clot and the serum during centrifugation, and a partition is formed, so that the serum is effectively separated. Is done.
  • the serum separating agent 6 is a gel-like substance having thixotropic properties.
  • an additive such as a thixotropic property imparting agent, a specific gravity adjusting agent, a compatibilizing agent, or a viscosity adjusting agent is added to a synthetic resin having fluidity at room temperature. Is added and mixed.
  • a plasticizer such as a thixotropy imparting agent, a specific gravity regulator, a compatibilizer, or a viscosity modifier.
  • Examples of the synthetic resin include dicyclopentadiene oligomers.
  • Examples of the thixotropic property-imparting agent include condensates of sorbitol and aromatic aldehyde, polyoxyethylene polyoxyalkylene block copolymers, and the like.
  • Examples of the specific gravity adjusting agent include silica.
  • Examples of the viscosity modifier and the plasticizer include phthalic acid esters and trimellitic acid esters.
  • Examples of the compatibilizing agent include partially hydrogenated triphenyl.
  • the antifoaming agent is mixed with the blood coagulation promoter (B) and stored, but the blood coagulation promoter (B) and the antifoaming agent are separated by being carried on a carrier, respectively. May be. Further, the antifoaming agent may be added to the blood coagulation promoter-containing composition 4 and mixed with the blood coagulation promoter (A). The blood coagulation promoter and the antifoaming agent may be accommodated in the blood collection container 1 so as to be mixed at the time of use.
  • all components contained in the blood collection container 1 or an aqueous solution or aqueous dispersion of each component are applied by spraying, or the carrier is supported by immersing the carrier in the aqueous solution or aqueous dispersion. Methods and the like.
  • the blood coagulation promoter containing composition 4 and the antifoaming agent containing composition 5 are each spray-applied to the inner surface 2c of the tubular container 2, It is obtained by airtightly attaching the plug 3 to the opening 2a of the tubular container 2.
  • the inside of blood collection container 1 is preferably decompressed. In this case, the blood collection container 1 can be used as a vacuum blood collection tube.
  • Blood coagulation promoter (A): Thrombin (trade name: Thrombin Ito, manufactured by Ito Pharmaceutical Co., Ltd.) Blood coagulation promoter (B): Silica (made by UNIMIN SPECIALTY MINALAL) Antifoam: Polyoxypropylene glyceryl ether (Adeka Polyether G-4000, manufactured by Adeka) Poly (oxyethylene oxypropylene) glyceryl ether (Adeka Polyether AM-502, manufactured by Adeka) Polyoxypropylene ether (Adeka Polyether P-3000, manufactured by Adeka) Water-soluble binder: Polyvinylpyrrolidone (PVP-K30, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Tubular container: Polyethylene terephthalate tubular container (internal volume 7.8 mL, inner diameter 10.8 mm ⁇ length 100 mm, manufactured by Sekisui Chemical Co., Ltd.) Serum separating agent: thixotropic separating agent (manu
  • Example 1 The bottom of the tubular container was filled with 0.8 mL of a thixotropic separating agent as a serum separating agent.
  • thrombin as a blood coagulation promoter (A) was dissolved in 0.008 mg of polyvinylpyrrolidone as a water-soluble binder per mL of blood to obtain a blood coagulation promoter-containing composition.
  • the obtained blood coagulation promoter-containing composition was spray-applied uniformly to the inner surface of the tubular container in an area of 7 to 30 mm from the opening of the tubular container so that the thrombin amount was 9.5 units per mL of blood. .
  • the stopper was airtightly attached to the opening of the tubular container, and the inside was depressurized so that the amount of blood collected was 5 mL, whereby a vacuum blood collection tube was obtained.
  • Example 2 to 15 A vacuum blood collection tube was obtained in the same manner as in Example 1 except that the type of the antifoaming agent and the blending amount thereof were changed as shown in Table 1 below.
  • Example 16 to 19 A vacuum blood collection tube was obtained in the same manner as in Example 4 except that the amount of the water-soluble binder in the antifoamer-containing composition was changed as shown in Table 1 below.
  • Example 20 to 23 A vacuum blood collection tube was obtained in the same manner as in Example 4 except that the blending amount of the blood coagulation promoter (A) was changed as shown in Table 1 below.
  • Example 24 A vacuum blood collection tube was obtained in the same manner as in Example 4 except that the blood coagulation promoter-containing composition was sprayed uniformly over the entire inner surface of the tubular container.
  • Example 25 A vacuum blood collection tube was obtained in the same manner as in Example 24 except that the type of antifoaming agent was changed as shown in Table 1 below.
  • Example 27 A vacuum blood collection tube was obtained in the same manner as in Example 4 except that no water-soluble binder was added to the antifoamer-containing composition.
  • Example 28 A vacuum blood collection tube was obtained in the same manner as in Example 4 except that the amount of the water-soluble binder in the antifoamer-containing composition was changed as shown in Table 1 below.
  • Example 29 and 30 A vacuum blood collection tube was obtained in the same manner as in Example 4 except that the blending amount of the blood coagulation promoter (A) was changed as shown in Table 1 below.
  • Example 31 A vacuum blood collection tube was obtained in the same manner as in Example 4 except that the blood coagulation promoter-containing composition was spray-applied uniformly to the inner surface of the tubular container in an area of 7 to 40 mm from the opening of the tubular container.
  • Example 32 A vacuum blood collection tube was obtained in the same manner as in Example 4 except that the blood coagulation promoter-containing composition was spray-applied uniformly to the inner surface of the tubular container in a region 7 to 50 mm from the opening of the tubular container.
  • Example 3 A vacuum blood collection tube was obtained in the same manner as in Example 1 except that the type of the antifoaming agent and the blending amount thereof were changed as shown in Table 1 below.
  • Example 4 A vacuum blood collection tube was obtained in the same manner as in Example 1 except that the antifoaming agent and the blood coagulation promoter (B) were not used.
  • Example 5 A vacuum blood collection tube was obtained in the same manner as in Example 24 except that the antifoaming agent was not used.
  • Example 6 A vacuum blood collection tube was obtained in the same manner as in Example 24 except that the antifoaming agent and the blood coagulation promoter (B) were not used.
  • Example 7 A vacuum blood collection tube was obtained in the same manner as in Example 1 except that no antifoam was used.
  • the blood clotting time was evaluated by measuring the time from when the blood was aspirated until the blood coagulation was confirmed visually. Furthermore, in each obtained vacuum blood collection tube, the presence or absence of peeling of the blood coagulation promoter-containing composition (drug) and the antifoaming agent-containing composition (drug) from the inner surface of the tubular container was evaluated. In addition, the presence or absence of suspended matters on the upper surface of the serum after centrifugation was evaluated.
  • the vacuum blood collection tubes of Comparative Examples 1 to 3 to which 0.25 mg / mL of antifoam was added per 1 mL of blood had excellent antifoaming effects, but the antifoaming agent concentration was high and a large amount of the antifoaming agent was added to the upper surface of the serum after centrifugation Floating material was seen. From the above results, the amount of the antifoaming agent is more preferably 3 ⁇ 10 ⁇ 3 to 0.11 mg per 1 mL of collected blood.
  • Example 28 In the vacuum blood collection tube of Example 28 in which 5 mg of water-soluble binder was added to 1 mL of blood to the antifoaming agent-containing composition, the elution rate of the blood coagulation accelerator was slow, so the coagulation time was long and the test value could be affected There is. From the above results, it is preferable that a water-soluble binder is added to the antifoaming agent-containing composition, and the amount of the water-soluble binder in the antifoaming agent-containing composition is 1 ⁇ 10 ⁇ 4 per 1 mL of collected blood. ⁇ 2 mg is preferable, and 1 ⁇ 10 ⁇ 3 to 1 mg is more preferable.
  • the amount of the blood coagulation promoter (A) is preferably 0.5 to 50 units, more preferably 1 to 20 units, per 1 mL of collected blood.
  • the accommodation position of the blood coagulation promoter-containing composition 4 is preferably within a region of 7 mm to 50 mm, more preferably within a region of 7 mm to 40 mm, most preferably within a region of 7 mm to 30 mm from the opening of the tubular container 2. .
  • the blood coagulation promoter (A) is present at a position not in direct contact with the blood flow after blood collection in order to suppress the occurrence frequency of foam clots. Moreover, since the blood coagulation time (B) can be shortened and uniform coagulation can be achieved by adding the blood coagulation promoter (B), the blood coagulation promoter (B) is preferably contained in the blood collection container.

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Abstract

　血液を短時間で凝固させることができ、かつ血液採取容器内に血液を採取した際に、気泡を含む状態で血液が凝固し、泡状の血餅が生成されるのを抑制することができる血液採取容器を提供する。 　血液の凝固を促進する血液凝固促進剤４と、ポリオキシアルキレン又はその誘導体である消泡剤５とが収容されており、消泡剤５の量が、血液採取容器１内に採取される血液１ｍＬあたり２．０×１０－３～０．２ｍｇの範囲とされている、血液採取容器１。

Description

血液採取容器
　本発明は、血清生化学検査や血清免疫学検査などの臨床検査等に用いられる血液採取容器に関する。
病気の予防や診断を目的として、血液検査が広く行われている。血液検査の多くは、血清生化学検査、血清免疫学検査、血清内分泌物質検査、血清腫瘍マーカー検査及び血清薬物濃度検査などの血清検査である。
　血清検査に際して、血液から血清を採取するために、真空採血管や採血管などの血液採取容器が広く用いられている。血液採取容器に血液が採取され、採取された血液が凝固した後に、遠心分離によって血清が比重の異なる血餅と分離され、血清が取り出されている。
　血液が採取される血液採取容器としては、従来、ガラス製の容器や、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート等の合成樹脂製の容器が使用されている。ガラス製の血液採取容器を用いた場合には、血液を比較的短時間で凝固させることができるが、血液が凝固するまでに４０～６０分程度要していた。一方、合成樹脂製の血液検査用容器を用いた場合には、血液が凝固するまでに４時間以上要していた。そこで、血液をより一層短時間で凝固させるために、血液の凝固を促進する血液凝固促進剤が用いられている。
　血液の凝固は、血液凝固第ＸＩＩ因子の活性化により開始し、その後、多くの反応段階を経て、最終的にフィブリノーゲンがフィブリンに転化した時点で終了する複雑な複数の経路によって起こることが知られている。下記の特許文献１～３では、血液の凝固を促進する血液凝固促進剤として、血液の凝固の最終段階であるフィブリノーゲンがフィブリンに転化する反応を促進するトロンビンや蛇毒酵素等の酵素系薬剤が用いられている。これらの酵素系薬剤を血液凝固促進剤として用いることにより、５分以内に血液を凝固させることができる。
特開平１０－２６０１８０号公報 特開２００１－２６９３２８号公報 特開２００２－３２３４８８号公報
　ところで、血液採取容器に血液を添加あるいは真空吸引する際には、気泡が発生することがある。特許文献１に記載のような従来の血液凝固促進剤を用いた場合には、気泡の発生と同時に血液の凝固が瞬時に起こり、気泡を含む状態の泡状の血餅が生成しがちであった。比重の軽い泡状の血餅が生成している状態で遠心分離を行うと、泡状の血餅が血清と接触し、血清中に赤血球が混入することがあった。さらに、遠心分離後に、泡状の血餅によって、分離された血清の採取が阻害されることがあった。
　本発明の目的は、上述した従来技術の現状に鑑み、血液を短時間で凝固させることができ、かつ血液採取容器内に血液を採取した際に、気泡を含む状態で血液が凝固し、泡状の血餅が生成されるのを抑制することができる血液採取容器を提供することにある。
　本発明によれば、血液凝固促進剤と、ポリオキシアルキレン又はその誘導体である消泡剤とが収容されており、前記消泡剤の量が、血液採取容器内に採取される血液１ｍＬあたり２．０×１０－３～０．２ｍｇの範囲とされていることを特徴とする、血液採取容器が提供される。
　本発明では、血液採取容器内に水溶性バインダーがさらに収容されていることが好ましい。それによって、血液凝固促進剤や消泡剤が血液採取容器の内面により一層均一に付着し、かつ血液凝固促進剤や消泡剤の血液採取容器の内面からの剥離も抑制され、さらに血液採取容器内に血液が流入した後、混和によって血液と接触した際には速やかに溶解し、血液凝固促進剤を血液中に均一に分散させることができる。
　また、上記水溶性バインダーとしては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アクリル酸系共重合体及びポリオキシアルキレンブロック共重合体からなる群から選ばれた少なくとも１種が好ましい。これらの水溶性バインダーを用いた場合には、血液凝固促進剤や消泡剤の血液採取容器の内面からの剥離がより一層生じ難い。
　本発明のある他の特定の局面では、血液採取容器内に採取される血液の液面よりも上方の第１の高さ位置から下方の第２の高さ位置に至るように、前記消泡剤が配置されている。この場合、血液採取容器内に血液が採取されたときに、血液が消泡剤と接触するので、気泡が発生したとしても、気泡が速やかに消失する。
　本発明に係る血液採取容器の他の特定の局面では、一端に開口を有する管状容器と、該開口に気密的に取付けられた栓体とが備えられている。
　また、本発明では、前記管状容器の内面の略全面に、前記消泡剤が付与されていることが好ましく、それによって、気泡がより一層効果的に消失する。
　本発明では、血液採取容器内に収容される血液凝固促進剤は、セリンプロテアーゼを含むことが好ましい。セリンプロテアーゼを含む場合には、血液の凝固効率がより一層高められる。
　本発明に係る血液採取容器のさらに他の特定の局面では、真空採血を行うと血流が血液採取容器内側の底部に直接当たるため、前記セリンプロテアーゼは血流と直接接触しない位置に収容されている。よって、採血とほぼ同時には、セリンプロテアーゼと血液とが接触せず、採血直後に血液の凝固が進行するのが抑制されるので、気泡を含む状態では血液は凝固せず、気泡を含まない状態での血液の凝固効率がより一層高められる。
　また、本発明では、セリンプロテアーゼは、血液採取容器の内面にスプレー塗布されていることが好ましい。セリンプロテアーゼがスプレー塗布されている場合には、採取された血液をセリンプロテアーゼに接触させると、血液が速やかに凝固する。
　また、本発明では、血液凝固促進剤は、吸着性無機物質を含むことがより好ましい。吸着性無機物質を含む場合には、血液凝固促進剤に接触した血液がより一層速やかに凝固する。
　本発明に係る血液採取容器の他の特定の局面では、血液採取容器内に採取される血液の液面よりも上方の第１の高さ位置から下方の第２の高さ位置に至るように、前記吸着性無機物質が配置されている。この場合、血液採取容器内に血液が採取されたときに、血液が吸着性無機物質と接触するので、血液がより一層短時間で均一に凝固する。
　本発明では、前記管状容器の内面の略全面に、前記吸着性無機物質が付与されていることが好ましく、それによって、血液がより一層短時間で均一に凝固する。
　本発明に係る血液採取容器は、内部が減圧されて真空採血管とされていることが好ましい。この場合、所定量の血液を容易に採取することができる。
　本発明では、血液採取容器内に血液凝固促進剤が収容されているので、血液を短時間で凝固させることができる。さらに、上記特定の量のポリオキシアルキレン又はその誘導体である消泡剤が血液採取容器内に収容されているので、血液採取容器内に血液を採取したときに、血液が凝固するよりも早く、気泡が消泡剤によって充分に消失される。よって、気泡を含む状態で血液が凝固し難く、泡状の血餅が生成され難い。従って、遠心分離時に血清中に赤血球が混入することが抑制される。さらに、遠心分離後に泡状の血餅によって、分離された血清の採取が阻害され難い。
図１（ａ）及び（ｂ）は、本発明の一実施形態に係る血液採取容器を示す外観斜視図及び正面断面図である。
　以下、図面を参照しつつ、本発明の具体的な実施形態を説明することにより、本発明を明らかにする。
　図１（ａ），（ｂ）に本発明の一実施形態に係る血液採取容器を外観斜視図及び正面断面図で示す。
　図１（ａ），（ｂ）に示すように、血液が採取される血液採取容器１は、管状容器２と栓体３とを備える。管状容器２は、一端に開口２ａを有し、一端とは反対側の他端に底部２ｂを有する。栓体３は、大径部３ａと、大径部３ａよりも径が小さな小径部３ｂとを有する。管状容器２の開口２ａに、栓体３の小径部３ｂが圧入されて、栓体３が気密的かつ液密的に取付けられている。
　上記管状容器２の素材としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリル等の熱可塑性樹脂；不飽和ポリエステル樹脂、エポキシ樹脂、エポキシ－アクリレート樹脂等の熱硬化性樹脂；酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、エチルセルロース、エチルキチン等の変性天然樹脂；ソーダ石灰ガラス、リンケイ酸ガラス、ホウケイ酸ガラス等のケイ酸塩ガラス、石英ガラスなどのガラス、及びこれらを主成分とするもののいずれもが用いられる。
　上記栓体３としては、管状容器２の開口２ａに気密的かつ液密的に取付けることが可能な素材、形状からなるものが用いられる。栓体３は、採血針が刺通され得るように構成されていることが好ましい。栓体３としては、開口２ａに嵌合する形状を有するゴム製栓体のほか、血液採取後に開口２ａから栓体３を引き抜く際に、血液が人体と接触し難くされているプラスチック等で外表面が覆われたゴム製栓体や、シート状のシール部材等が挙げられる。
　上記栓体３の素材としては、例えば、合成樹脂、エラストマー、ブチルゴムやハロゲン化ブチルゴムなどのゴム、アルミニウム箔などの金属箔等が挙げられる。なかでも、密封性が高められるので、ブチルゴムが好ましい。
　血液採取容器１内には、血液凝固促進剤含有組成物４と、消泡剤含有組成物５とが収容されている。血液凝固促進剤含有組成物４は、後述する血液凝固促進剤（Ａ）を含む。消泡剤含有組成物５は、後述する血液凝固促進剤（Ｂ）と、ポリオキシアルキレン又はその誘導体である消泡剤とを含む。よって、血液採取容器１内には、血液凝固促進剤（Ａ）と、血液凝固促進剤（Ｂ）と、ポリオキシアルキレン又はその誘導体である消泡剤とが収容されている。
　上記血液凝固促進剤含有組成物４は、血液採取容器１内に血液が採取されたときに、血流と直接接触しない位置に収容されている。よって、血液凝固促進剤含有組成物４の収容位置は好ましくは管状容器２の開口より７ｍｍ～５０ｍｍの領域内、より好ましくは７ｍｍ～４０ｍｍの領域内、さらに好ましくは７ｍｍ～３０ｍｍの領域内である。よって、採血後に、例えば血液採取容器１が正立された状態においては、血液凝固促進剤（Ａ）に血液が接触し難いので、血液が凝固する前に気泡が充分に消失されて、気泡を含む状態で血液が凝固するのが抑制される。
　上記血液凝固促進剤含有組成物４は、管状容器２の内面２ｃにスプレー塗布されて、管状容器２の内面２ｃに略均一に付着されている。管状容器２の内面２ｃにより一層均一に付着させることができるので、血液凝固促進剤（Ａ）を含む血液凝固促進剤含有組成物４は、スプレー塗布されていることが好ましい。
　スプレー塗布方法としては、二重管構造のスプレーノズルを用い、エアーと薬剤溶液の２流体を圧縮ガスの圧力によりエアロゾルとして噴霧する方法や、一重管構造で微細な貫通孔を１つまたは複数個有するスプレーノズルを用い、薬剤溶液に圧縮ガスの圧力をかけて液滴を噴霧する方法等が挙げられる。
　一方、上記消泡剤含有組成物５は、血液採取容器１内に採取される血液の液面よりも上方の第１の高さ位置から下方の第２の高さ位置に至るように配置されている。すなわち、血液採取容器１内に血液が採取されたときに、血液と接触するように、消泡剤含有組成物５が収容されている。よって、採血後に、消泡剤に血液が接触するので、気泡が発生したとしても、気泡を速やかに消泡させることができる。
　上記消泡剤含有組成物５は、管状容器２の内面２ｃの略全面にスプレー塗布されて、管状容器２の内面２ｃの略全面に略均一に付与されている。吸着性無機物質等の血液凝固促進剤（Ｂ）と、ポリオキシアルキレン又はその誘導体である消泡剤とは、管状容器２の内面２ｃの略全面に付与されていることが好ましい。なお、本明細書において、管状容器２の内面２ｃの略全面とは、管状容器２の開口２ａに取付けられている栓体３ｂが管状容器２の内壁面２ｃと接触している部分の領域を含まない場合を含むものとする。
　血液採取容器１では、管状容器２の内面２ｃに消泡剤含有組成物５が塗布された後に、血液凝固促進剤含有組成物４が塗布されている。消泡剤含有組成物５が塗布される前に、血液凝固促進剤含有組成物４が塗布されてもよい。
　上記血液凝固促進剤含有組成物４に含まれている血液凝固促進剤（Ａ）は、ペプチド鎖のアルギニンと任意のアミノ酸残基との結合及び／又はリジンと任意のアミノ酸残基との結合を加水分解し得る加水分解酵素である。
　上記血液凝固促進剤（Ａ）としては、具体的には、例えば、トリプシン、トロンビン、蛇毒トロンビン様酵素等のセリンプロテアーゼ；カテプシンＢ、フィシン等のチオールプロテアーゼ；キニナーゼＩ等の金属プロテアーゼ等の加水分解酵素が挙げられる。中でも、血液の凝固効率が高められるので、血液凝固促進剤（Ａ）としては、セリンプロテアーゼが好ましく、セリンプロテアーゼとしては、トロンビンが好ましい。
　上記血液凝固促進剤（Ａ）は少なすぎると、凝固が不完全になることがあり、多すぎると、検査値に悪影響を及ぼすおそれがある。よって、血液採取容器１内に収容されている血液凝固促進剤（Ａ）の量は、採取後の血液１ｍＬあたり０．５～５０単位が好ましく、１～２０単位がより好ましい。
　上記血液凝固促進剤含有組成物４は、血液凝固促進剤（Ａ）の安定化剤を含むことが好ましい。血液採取容器１内には、安定化剤が収容されていることが好ましい。安定化剤としては、例えば、放射線照射により血液凝固促進剤（Ａ）としての上記加水分解酵素を失活させた酵素失活物とβ－アラニンとが用いられる。放射線照射における放射線とは、例えばガンマ線、電子線などが挙げられる。酵素失活物は単独で用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。
　上記血液採取容器１内に収容される酵素失活物の量は、上記血液凝固促進剤（Ａ）１単位あたり、好ましくは０．００１～１００μｇ、より好ましくは０．０１～１０μｇ、さらに好ましくは０．０３～５μｇである。酵素失活物が少なすぎると、上記加水分解酵素が充分に安定化しないことがあり、多すぎると、製造コストにおいて不利となる。酵素失活物の量は、望む性能を達成できる必要最小量であることが好ましい。
　上記酵素失活物の添加方法としては、放射線照射により失活させた後に酵素失活物として添加されてもよく、活性のある上記加水分解酵素を添加した後に、該加水分解酵素に放射線照射を照射することにより一部の該加水分解酵素を失活させて酵素失活物としてもよい。
　上記血液採取容器１内に収容されるβ－アラニンの量としては、上記血液凝固促進剤（Ａ）１単位あたり、好ましくは０．０１～１０００μｇ、より好ましくは０．１～２００μｇ、最も好ましくは０．５～５０μｇである。β－アラニンが少なすぎると、上記加水分解酵素が充分に安定化しないことがあり、多すぎると、上記加水分解酵素を含む溶液中にβ－アラニンが充分に溶解せず、血液凝固促進剤含有組成物４中の成分が不均一となったり、血液凝固促進剤含有組成物４のスプレー塗布が困難なことがある。β－アラニンの量は、上記加水分解酵素中に均一に溶解できる量であることが好ましい。
　上記消泡剤含有組成物５に含まれている上記消泡剤は、ポリオキシアルキレン又はその誘導体である。ポリオキシアルキレン又はその誘導体としては特に限定されないが、水への溶解性が低く、分散性の高い物質が好適に用いられる。
　上記ポリオキシアルキレン又はその誘導体としては、消泡効果に優れているので、ポリオキシアルキレンエーテルが好ましい。ポリオキシアルキレンエーテルとしては、例えば、ポリオキシプロピレン、ポリオキシプロピレングリセリルエーテル、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレングリセリルエーテル、ポリ（オキシエチレン・オキシプロピレン）、ポリ（オキシエチレン・オキシプロピレン）グリセリルエーテル等が挙げられる。
　血液採取容器１内に収容されている消泡剤の量は、採取される血液１ｍＬあたり２．０×１０－３～０．２ｍｇの範囲とされている。上記消泡剤は少なすぎると、消泡効果が充分に得られないことがあり、多すぎると、不溶物が残存して、臨床検査時の血液採取の際などに、検体採取用のノズルに不溶物が詰まり易く、臨床検査上トラブルが発生するおそれがある。よって、血液採取容器１内に収容されている消泡剤の量は、採取される血液１ｍＬあたり３．０×１０－３～０．１１ｍｇの範囲が好ましい。
　上記消泡剤含有組成物５に含まれている上記血液凝固促進剤（Ｂ）は、吸着性物質である。消泡剤含有組成物５は、吸着性物質である血液凝固促進剤（Ｂ）を含むことが好ましい。血液採取容器１内には、吸着性物質である血液凝固促進剤（Ｂ）が収容されていることが好ましい。
　上記吸着性物質としては、シリカ、ガラス、カオリン、セライト、ベントナイト等が挙げられる。吸着性無機物質は比表面積が大きいため、吸着性無機物質である血液凝固促進剤（Ｂ）に血液を接触させることにより、血液をより一層短時間で均一に凝固させることができる。血液をさらに一層短時間で均一に凝固させることができるので、上記血液凝固促進剤（Ｂ）は比表面積の大きい粉末状であることが好ましい。
　上記血液凝固促進剤（Ｂ）は少なすぎると、血液の凝固時間が長くなり、凝固が不完全になることがあり、多すぎると、検査値に悪影響を及ぼすおそれがある。よって、血液採取容器１内に収容される血液凝固促進剤（Ｂ）の量は、採取後の血液１ｍＬあたり１×１０－６～１×１０－２ｇが好ましく、１×１０－５～１×１０－３ｇがより好ましい。
　上記血液凝固促進剤含有組成物４及び上記消泡剤含有組成物５はいずれも、水溶性バインダーを含むことが好ましい。血液採取容器１内には、水溶性バインダーが収容されていることが好ましい。水溶性バインダーを用いた場合には、血液採取容器１の内面に血液凝固促進剤や消泡剤がより一層均一に付着し、かつ血液凝固促進剤や消泡剤の血液採取容器１の内面からの剥離も抑制される。さらに血液が流入した後、混和によって血液と接触した際には速やかに溶解し、血液凝固促進剤が血液中に均一に分散する。
　上記水溶性バインダーとしては、検査時に影響を与えない化合物であれば特に限定されないが、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アクリル酸系共重合体、ポリオキシアルキレンブロック共重合体等が好適である。中でも、血液凝固促進剤や消泡剤が血液採取容器１の内面からより一層剥がれ難いので、ポリビニルピロリドンがより好ましい。
　上記ポリビニルピロリドンの重量平均分子量は１～６０万が好ましく、より好ましくは３～５０万である。重量平均分子量が小さすぎると、溶血が生じ易くなり、大きすぎると、血液への溶解性が不足して、上記加水分解酵素の作用を阻害するおそれがある。
　上記水溶性バインダーは少なすぎると、血液凝固促進剤や消泡剤が血液採取容器１の内面から剥がれ落ちるおそれがあり、多すぎると、検査値への影響や血液への溶解性が不足して、上記加水分解酵素の作用を阻害するおそれがある。よって、血液採取容器１内に収容される消泡剤含有組成物５に添加される水溶性バインダーの量は、採取される血液１ｍＬあたり１×１０－４～２ｍｇが好ましく、１×１０－３～１ｍｇがより好ましい。また、血液採取容器1内に収容される血液凝固促進剤含有組成物４に添加される水溶性バインダーの量は、採取される血液１ｍＬあたり１×１０－４～２ｍｇが好ましく、１×１０－３～１ｍｇがより好ましい。さらに、血液採取容器１内に収容される水溶性バインダーの合計量は、採取される血液１ｍＬあたり２×１０－４～４ｍｇが好ましく、２×１０－３～２ｍｇがより好ましい。
　血液採取容器１内の底部２ｂには、血清分離剤６が収容されている。このように血液採取容器１内には、血清分離剤６が収容されていることが好ましい。血液採取容器１内に血液分離剤６が収容されている場合には、遠心分離時に血清分離剤６が血餅と血清との間に移動し、隔壁が形成されて、血清が効果的に分離される。
　上記血清分離剤６はチクソトロピー性を有するゲル状物質であり、例えば、常温で流動性を有する合成樹脂などに、チクソトロピー性付与剤、比重調整剤、相溶化剤、又は粘度調整剤などの添加剤を添加して、混合することにより得られる。また、常温で固形である樹脂に可塑剤を添加して流動性を付与した後、チクソトロピー性付与剤、比重調整剤、相溶化剤、又は粘度調整剤などの添加剤を付与してもよい。
　上記合成樹脂としては、例えば、ジシクロペンタジエンのオリゴマー等が挙げられる。上記チクソトロピー性付与剤としては、例えば、ソルビトールと芳香族アルデヒドとの縮合物、ポリオキシエチレンポリオキシアルキレンブロック共重合体等が挙げられる。上記比重調整剤としては、例えば、シリカ等が挙げられる。上記粘度調整剤、可塑剤としては、例えば、フタル酸エステル、トリメリット酸エステル等が挙げられる。上記相溶化剤としては部分水素化トリフェニル等が挙げられる。
　血液採取容器１では、消泡剤は血液凝固促進剤（Ｂ）と混合されて収容されているが、血液凝固促進剤（Ｂ）と消泡剤とがそれぞれ担体に担持されるなどして分離されていてもよい。また、消泡剤は、血液凝固促進剤含有組成物４に添加されて、血液凝固促進剤（Ａ）と混合されて用いられてもよい。血液凝固促進剤と消泡剤とは、使用時に混合されるように血液採取容器１内に収容されていてもよい。
　担体に担持させる方法としては、血液採取容器１内に収容される全成分または各成分の水溶液又は水分散液をスプレーにより塗布したり、該水溶液又は水分散液に担体を浸漬することにより担持させる方法等が挙げられる。
　血液採取容器１の製造方法としては特に限定されないが、例えば、上記管状容器２の内面２ｃに、血液凝固促進剤含有組成物４と、消泡剤含有組成物５とをそれぞれスプレー塗布などし、管状容器２の開口２ａに上記栓体３を気密的に取付けることにより得られる。血液採取容器１の内部は、減圧されていることが好ましい。この場合、血液採取容器１を真空採血管として用いることができる。
　以下、実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
　実施例及び比較例では、血液採取容器を構成するのに下記試薬及び容器を用いた。
　血液凝固促進剤（Ａ）：トロンビン（商品名：トロンビン伊藤、伊藤製薬社製）
　血液凝固促進剤（Ｂ）：シリカ（ＵＮＩＭＩＮ　ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ　ＭＩＮＥＲＡＬ社製）
　消泡剤：
　ポリオキシプロピレングリセリルエーテル（アデカポリエーテルＧ－４０００、アデカ社製）　　
　ポリ（オキシエチレン・オキシプロピレン）グリセリルエーテル（アデカポリエーテルＡＭ－５０２、アデカ社製）
　ポリオキシプロピレンエーテル（アデカポリエーテルＰ－３０００、アデカ社製）
　水溶性バインダー：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ－Ｋ３０、和光純薬社製）
　管状容器：ポリエチレンテレフタレート製管状容器（内容積７．８ｍＬ、内径１０．８ｍｍ×長さ１００ｍｍ、積水化学工業社製）
　血清分離剤：チクソトロピー性分離剤（積水化学工業社製）
　栓体：ブチルゴム製栓体
　（実施例１）
　上記管状容器の底部に血清分離剤としてのチクソトロピー性分離剤を０．８ｍＬ充填した。
　次に、血液１ｍＬあたり２．０×１０－３ｍｇの消泡剤としてのポリオキシプロピレングリセリルエーテルを注射用水に溶解させて溶液を得た。得られた溶液に、血液１ｍＬあたり０．０８８ｍｇの水溶性バインダーとしてのポリビニルピロリドンを溶解させた。次に、この溶液に、血液１ｍＬあたり０．１１ｍｇの血液凝固促進剤（Ｂ）としてのシリカをさらに添加し、分散させ、消泡剤含有組成物を得た。得られた消泡剤含有組成物を管状容器の内面の全面に均一にスプレーし、風乾した。
　次に、血液凝固促進剤（Ａ）としてのトロンビンを、血液１ｍＬあたり０．００８ｍｇの水溶性バインダーとしてのポリビニルピロリドンに溶解させ、血液凝固促進剤含有組成物を得た。得られた血液凝固促進剤含有組成物を、トロンビンの量が血液１ｍＬあたり９．５単位となるように、管状容器の開口から７～３０ｍｍの領域において、管状容器の内面に均一にスプレー塗布した。
　さらに、管状容器の開口に上記栓体を気密的に取付け、血液採取量が５ｍＬとなるように内部を減圧し、真空採血管を得た。
　（実施例２～１５）　　
　消泡剤の種類及びその配合量を下記の表１に示すように代えたこと以外は実施例１と同様にして、真空採血管を得た。
　（実施例１６～１９）　　
　上記消泡剤含有組成物における水溶性バインダーの配合量を下記の表１に示すように代えたこと以外は実施例４と同様にして、真空採血管を得た。
　（実施例２０～２３）　　
　血液凝固促進剤（Ａ）の配合量を下記の表１に示すように代えたこと以外は実施例４と同様にして、真空採血管を得た。
　（実施例２４）　　
　上記血液凝固促進剤含有組成物を管状容器の内面の全面に均一にスプレー塗布したこと以外は、実施例４と同様にして、真空採血管を得た。
　（実施例２５，２６）　　
　消泡剤の種類を下記の表１に示すように代えたこと以外は実施例２４と同様にして、真空採血管を得た。
　（実施例２７）　　
　上記消泡剤含有組成物に水溶性バインダーを添加しなかったこと以外は実施例４と同様にして、真空採血管を得た。
　（実施例２８）　　
　上記消泡剤含有組成物における水溶性バインダーの配合量を下記の表１に示すように代えたこと以外は実施例４と同様にして、真空採血管を得た。
　（実施例２９，３０）　
　血液凝固促進剤（Ａ）の配合量を下記の表１に示すように代えたこと以外は実施例４と同様にして、真空採血管を得た。
　（実施例３１）　　
　上記血液凝固促進剤含有組成物を、管状容器の開口から７～４０ｍｍの領域において、管状容器の内面に均一にスプレー塗布したこと以外は実施例４と同様にして、真空採血管を得た。
　（実施例３２）
　上記血液凝固促進剤含有組成物を、管状容器の開口から７～５０ｍｍの領域において、管状容器の内面に均一にスプレー塗布したこと以外は実施例４と同様にして、真空採血管を得た。
　（比較例１～３）
　消泡剤の種類及びその配合量を下記の表１に示すように代えたこと以外は実施例１と同様にして、真空採血管を得た。
　（比較例４）
　消泡剤及び血液凝固促進剤（Ｂ）を用いなかったこと以外は実施例１と同様にして、真空採血管を得た。
　（比較例５）
　消泡剤を用いなかったこと以外は実施例２４と同様にして、真空採血管を得た。
　（比較例６）
　消泡剤及び血液凝固促進剤（Ｂ）を用いなかったこと以外は実施例２４と同様にして、真空採血管を得た。
　（比較例７）
　消泡剤を用いなかったこと以外は実施例１と同様にして、真空採血管を得た。
　（評価）
　各真空採血管の栓体を上方に向けた状態で、管状容器内にヒト新鮮血液を真空吸引した。しかる後、真空採血管を５秒かけて５回転倒混和し、５分間静置した。次に、遠心分離を行い、各３０個の評価サンプルについて泡状の血餅の発生頻度及び凝固不良により発生するフィブリン析出の発生頻度（遅延フィブリン）を評価した。また、各真空採血管に５％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）溶液を吸引した後、５秒後の気泡の高さを測定し、気泡残存量を評価した。
　また、血液を吸引してから血液の凝固が目視で確認されるまでの時間を測定することにより、血液凝固時間を評価した。さらに、得られた各真空採血管において、管状容器の内面からの血液凝固促進剤含有組成物（薬剤）及び消泡剤含有組成物（薬剤）の剥がれの有無を評価した。また、遠心分離後の血清上面における浮遊物の有無を評価した。
　結果を下記の表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　消泡剤を血液１ｍＬあたり２．０×１０－３ｍｇ添加した実施例１，６，１１の真空採血管では、消泡剤を用いなかった比較例７の真空採血管と比較して消泡効果は認められたが、消失せずに残存した気泡が一部見られた。しかし、消泡剤を用いなかった比較例７の真空採血管と比較すると、泡状血餅の発生は抑制されていた。消泡剤を血液１ｍＬあたり０．２ｍｇ添加した実施例５，１０，１５の真空採血管では、消泡効果に優れていたが、消泡剤濃度が高いため、遠心分離後の血清上面に、検査値には影響しない程度の微量の浮遊物が確認された。また、消泡剤を血液１ｍＬあたり３×１０－３～０．１１ｍｇの範囲で添加した実施例２～４，７～９，１２～１４の真空採血管では、浮遊物が無く、またいずれも消泡効果に優れ、泡状血餅の発生も確認されなかった。
　消泡剤を血液１ｍＬあたり０．２５ｍｇ/ｍＬ添加した比較例１～３の真空採血管では
、消泡効果に優れていたが、消泡剤濃度が高く、遠心分離後の血清上面に多量の浮遊物が見られた。以上の結果から、消泡剤の量は、採取される血液１ｍＬあたり、３×１０－３～０．１１ｍｇがより好ましい。
　なお、消泡剤を用いなかった比較例７の真空採血管では、採血後の気泡の消失が見られなかった。しかし、血液凝固促進剤（Ａ）が血流と直接接触しない位置に塗布されているので、血液凝固促進剤（Ａ）を管状容器の内面の全面に塗布した比較例６の真空採血管と比較すると、泡状の血餅の発生頻度が低かった。
　消泡剤含有組成物に水溶性バインダーを血液１ｍＬあたり１×１０－４～２ｍｇ添加した実施例１６～１９の真空採血管では、泡状血餅はいずれも発生せず、浮遊物も見られなかった。消泡剤含有組成物に水溶性バインダーを添加しなかった実施例２７の真空採血管では、管状容器の内面から薬剤が剥がれ落ち、また、血液凝固促進剤が血液中に均一に分散しないため、不均一凝固が起こった。消泡剤含有組成物に水溶性バインダーを血液１ｍＬあたり５ｍｇ添加した実施例２８の真空採血管では、血液凝固促進剤の溶出速度が遅いため、凝固時間が長く、また検査値に影響を及ぼすおそれがある。以上の結果より、消泡剤含有組成物に水溶性バインダーが添加されていることが好ましく、消泡剤含有組成物おける水溶性バインダーの量は、採取される血液１ｍＬあたり、１×１０－４～２ｍｇが好ましく、１×１０－３～１ｍｇがより好ましい。
　血液凝固促進剤（Ａ）を血液１ｍＬあたり０．５～５０単位の範囲で添加した実施例２０～２３の真空採血管では、泡状血餅はいずれも発生せず、浮遊物も見られなかった。しかし、血液凝固促進剤（Ａ）を血液１ｍＬあたり０．１単位添加した実施例２９の真空採血管では、凝固時間が長かった。一方、血液凝固促進剤（Ａ）を血液１ｍＬあたり１００単位添加した実施例３０の真空採血管では、機能上の問題はなかったが、検査値に影響を及ぼすおそれがあり、さらにコストが高くつくため、工業製品としては一般的ではない。以上の結果から、血液凝固促進剤（Ａ）の量は、採取される血液１ｍＬあたり、０．５～５０単位が好ましく、１～２０単位がより好ましい。
　血液凝固促進剤（Ａ）の塗布領域を変更した実施例３１、３２では浮遊物が無く、またいずれも消泡効果に優れ、泡状血餅の発生頻度も低かった。よって、血液凝固促進剤含有組成物４の収容位置は好ましくは管状容器２の開口より７ｍｍ～５０ｍｍの領域内、より好ましくは７ｍｍ～４０ｍｍの領域内、最も好ましくは７ｍｍ～３０ｍｍの領域内である。
　消泡剤及び血液凝固促進剤（Ｂ）を用いなかった比較例４の真空採血管では、採血後の気泡の消失が見られなかった。しかし、血液凝固促進剤（Ａ）が血流と直接接触しない位置に塗布されているので、血液凝固促進剤（Ａ）が管状容器の内面の全面に塗布された比較例６の真空採血管と比較すると、泡状の血餅の発生頻度が低かった。一方、血液凝固促進剤（Ｂ）の未添加による血液の凝固不良が生じ、遅延フィブリンの発生頻度が高かった。
　血液凝固促進剤（Ａ）が管状容器の内面の全面に塗布された実施例２４～２６の真空採血管では、消泡するよりも早く血液凝固反応が進行したため、遠心分離後の検体中に泡状の血餅の発生頻度が高かった。しかし、消泡剤を用いなかった比較例５の真空採血管と比較すると、泡状の血餅の発生頻度は低かった。
　また、血液凝固促進剤（Ａ）が管状容器の内面の全面に塗布されており、かつ消泡剤を用いなかった比較例５の真空採血管では、凝固時間は短かったが、遠心分離後の検体中に泡状の血餅の発生頻度が高かった。
　以上の結果より、泡状血餅の発生頻度が抑制するためには、血液凝固促進剤（Ａ）は、採血した後の血流と直接接触しない位置に存在していることが好ましい。また、血液凝固促進剤（Ｂ）を添加することで血液の凝固時間短縮及び、均一凝固ができるため、血液採取容器内に血液凝固促進剤（Ｂ）が収容されていることが好ましい。
　１…血液採取容器
　２…管状容器
　２ａ…開口
　２ｂ…底部
　２ｃ…内壁面
　３…栓体
　３ａ…大径部
　３ｂ…小径部
　４…血液凝固促進剤含有組成物
　５…消泡剤含有組成物
　６…血清分離剤

Claims (12)

  1. 　血液凝固促進剤と、ポリオキシアルキレン又はその誘導体である消泡剤とが収容されており、
    　前記消泡剤の量が、血液採取容器内に採取される血液１ｍＬあたり２．０×１０－３～０．２ｍｇの範囲とされていることを特徴とする、血液採取容器。
  2. 　水溶性バインダーがさらに収容されている、請求項１に記載の血液採取容器。
  3. 　前記水溶性バインダーが、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アクリル酸系共重合体及びポリオキシアルキレンブロック共重合体からなる群から選ばれた少なくとも１種である、請求項２に記載の血液採取容器。
  4. 　血液採取容器内に採取される血液の液面よりも上方の第１の高さ位置から下方の第２の高さ位置に至るように、前記消泡剤が配置されている、請求項１～３のいずれか１項に記載の血液採取容器。
  5. 　一端に開口を有する管状容器と、該開口に気密的に取付けられた栓体とを備える、請求項１～４のいずれか１項に記載の血液採取容器。
  6. 　前記管状容器の内面の略全面に、前記消泡剤が付与されている、請求項５に記載の血液採取容器。
  7. 　前記血液凝固促進剤が、セリンプロテアーゼを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の血液採取容器。
  8. 　前記セリンプロテアーゼが、血液採取容器の内面にスプレー塗布されている、請求項７に記載の血液採取容器。
  9. 　前記血液凝固促進剤が、吸着性無機物質を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の血液採取容器。
  10. 　血液採取容器内に採取される血液の液面よりも上方の第１の高さ位置から下方の第２の高さ位置に至るように、前記吸着性無機物質が配置されている、請求項９に記載の血液採取容器。
  11. 　前記管状容器の内面の略全面に、前記吸着性無機物質が付与されている、請求項９または１０に記載の血液採取容器。
  12. 　血液採取容器内が減圧されて真空採血管とされている、請求項１～１１のいずれか１項に記載の血液採取容器。
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