WO2010009630A1 - R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法 - Google Patents

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WO2010009630A1
WO2010009630A1 PCT/CN2009/071259 CN2009071259W WO2010009630A1 WO 2010009630 A1 WO2010009630 A1 WO 2010009630A1 CN 2009071259 W CN2009071259 W CN 2009071259W WO 2010009630 A1 WO2010009630 A1 WO 2010009630A1
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acid
tartaric acid
toluoyl
formula
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孙飘扬
陈永江
郁光亮
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江苏恒瑞医药股份有限公司
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    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a process for obtaining a single optical configuration of an R- ⁇ -aminophenylbutyric acid derivative (I) by a chemical synthesis method including a resolution method, and the compound of the formula (I) obtained by the process of the present invention can be used for a plurality of Synthesis of chiral drugs.
  • the selectivity of the chiral reduction catalyst tends to be low, the optical purity of the product is therefore unsatisfactory, and the product often needs to undergo multiple recrystallization steps to meet the requirements, and it is difficult to achieve industrialized large-scale production.
  • the method of splitting a single optical configuration target with a resolving agent demonstrates its advantages in all of the above aspects.
  • the object of the present invention is to provide a method for preparing a chiral pharmaceutical intermediate R- ⁇ -aminophenylbutyric acid derivative represented by formula (I).
  • Ar is a substituted or unsubstituted phenyl group, and when Ar is a substituted phenyl group, the substituent is 1-5 selected from fluorine, methyl, trifluoromethyl or tri a fluoromethoxy group; a hydrogen or a lower fluorenyl group having 1 to 6 carbon atoms; R 2 is a hydrogen or amino protecting group, including a fluorenyloxy group and an acyl group; and the methoxycarbonyl group is selected from the group consisting of methoxy a carbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a tert-butoxycarbonyl group; the acyl group is selected from the group consisting of formyl, acetyl, chloroacetyl, trichloroacetyl, benzoyl or phenylacetyl,
  • the chiral pharmaceutical intermediate R- ⁇ -aminophenylbutyric acid derivative represented by the formula (I) obtained in the step (3) is further reacted with hydrochloric acid to form a hydrochloride.
  • the first product (la) wherein Ar in the formula (I) is 2,4,5-trifluorophenyl, and Ri, R 2 are each a hydrogen atom;
  • the second product (lb) wherein Ar in the formula (I) is 2,4,5-trifluorophenyl, is ethyl, and R 2 is a hydrogen atom;
  • the third product (Ic) wherein Ar in the formula (I) is 2,4,5-trifluorophenyl, which is a hydrogen atom, is a tert-butoxycarbonyl group.
  • the preparation process of R- ⁇ -amino-2,4,5-trifluorobenzenebutyric acid comprises the following steps: First, reacting with ammonium formate to form an imine with 2,4,5-trifluorophenylacetoacetate as a raw material After reduction with sodium cyanoborohydride to obtain ⁇ -amino-2,4,5-trifluorophenylbutyric acid ethyl ester; then using a chiral resolving agent in an alcohol solvent or alcohol aqueous solution to form a salt crystallization, split The above-mentioned ethyl ⁇ -amino-2,4,5-trifluorobenzenebutanoate, the corresponding chiral R- ⁇ -amino 2,4,5-trifluorophenylbutyric acid ethyl ester and the decomposed a salt formed by the partitioning agent; a salt formed by the final free hydrolysis of the chiral R- ⁇ -amino-2,4,5-trifluoropheny
  • the reducing agent used in the step (1) is sodium cyanoborohydride.
  • the chiral resolving agent described in the step (2) is a diacylated substituted chiral tartaric acid, and the chiral tartaric acid includes dibenzoyl-D-tartaric acid, dibenzoyl-L-tartaric acid, and di-p-toluene. Acyl-D-tartaric acid or di-p-toluoyl-L-tartaric acid.
  • the chiral resolving agent is selected from the group consisting of di-p-toluoyl-D-tartaric acid or di-p-benzoyl-L-tartaric acid.
  • the di-p-toluoyl-L-tartaric acid or di-p-toluoyl-D-tartaric acid may be used singly; or the di-p-toluoyl-L- Tartaric acid or di-p-toluoyl-D-tartaric acid.
  • the alcohol solvent described in the step (2) is a lower aliphatic alcohol having a carbon number of less than 3.
  • the alcohol solvent is preferably methanol.
  • the aqueous alcohol solution described in the step (2) of the present invention is an aqueous solution of a lower aliphatic alcohol having a carbon number of less than 3.
  • the problem to be solved by the present invention is that the method of chemical synthesis involves the use of a resolving agent to resolve a mixed body of a ⁇ -aminophenylbutyric acid derivative, thereby obtaining the desired specific optical configuration as defined above.
  • the compound II (which is a fluorenyl group or a hydrogen atom having 1 to 6 carbon atoms) can be obtained by a method described in U.S. Patent No. 5,928,482.
  • 2,4,5-trifluorobromobenzene as raw material, thiolation with diethyl malonate, followed by hydrolysis and decarboxylation to obtain 2,4,5-trifluorophenylacetic acid, 2,4,5-trifluoro Phenylacetic acid is condensed with Meldrum's acid, then alcoholyzed and then decarboxylated to obtain ethyl 2,4,5-trifluorophenylacetoacetate; ethyl 2,4,5-trifluorophenylacetoacetate in the above reaction It is used as a raw material for preparing the target (I).
  • Ethyl 2,4,5-trifluorophenylacetoacetate (II, R ⁇ Et) is converted to the imine with ammonium formate and then reduced with sodium cyanoborohydride to give compound III III. , IV is freely hydrolyzed or subjected to amino protection to obtain the target (1).
  • the target (I) represents a specific compound at a different stage, such as the above reaction formula. Ia, lb and Ic are shown.
  • the inventors found that in the above-mentioned disintegration process, the commonly used acidic resolving agent, in addition to R-camphorsulfonic acid, has certain selectivity for the resolution of the mixed formula of the formula (III),
  • the various resolving agents are basically ineffective for the resolution of the mixed formula of formula (III); some can not effectively form crystal precipitation with the mixed formula of formula (III) in various solvents, and some can be combined with (III)
  • the mixed crystal forms a crystalline precipitate in the solvent, but has no resolution, and the precipitate is still a mixed-rotator; the inventors have confirmed that the resolving agent which does not produce the desired resolution is L-tartaric acid after experimental research. , R-mandelic acid, N-acetyl-L-glutamic acid, L-leucine, and the like.
  • the inventors have unexpectedly found that among the large number of commonly used acidic resolving agents tested, only chiral tartaric acid such as dibenzoyl-L-tartaric acid protected by benzoyl or substituted benzoyl bisacylation (L-DBTA), dibenzoyl-D-tartaric acid (D-DBTA), di-p-toluoyl-L-tartaric acid (L-DTTA) or di-p-toluoyl-D-tartaric acid (D-DTTA)
  • L-DBTA dibenzoyl-D-tartaric acid
  • L-DTTA di-p-toluoyl-L-tartaric acid
  • D-DTTA di-p-toluoyl-D-tartaric acid
  • the present invention relates to a process for the preparation of a pharmaceutical intermediate R- ⁇ -aminophenylbutyric acid derivative (I), which comprises both a chemical preparation process of a mixed formula of formula (III) and a use of a resolving agent.
  • a step of salting and crystallizing a mixture of the formula (III) in an alcohol solvent or an aqueous alcohol solution the resolving agent being dibenzoyl-L-tartaric acid (L-DBTA), dibenzoyl -D-tartaric acid (D-DBTA), di-p-toluoyl-L-tartaric acid (L-DTTA) or di-p-toluoyl-D-tartaric acid (D-DTTA), further preferably di-p-toluoyl-L - tartaric acid or di-p-toluoyl-D-tartaric acid, wherein the target product structure obtained is an R- ⁇ -aminophenylbutyric acid derivative represented by the formula (I) or a corresponding S- ⁇ -aminophenylbutyric acid derivative.
  • the target product structure obtained is an R- ⁇ -aminophenylbutyric acid derivative represented by the formula (I) or a corresponding S- ⁇ -
  • the resolution method according to the present invention includes a recrystallization process after salt formation and crystallization.
  • the resolving agent di-p-formyl-L-tartaric acid (L-DTTA) and di-p-toluoyl-D-tartaric acid (D-DTTA) used in the method of the present invention may be used singly or in combination.
  • the invention relates to a process for the resolution of the intermediate ⁇ -aminophenylbutyric acid derivatives of formula (I).
  • the problem addressed by the present invention is to obtain a pharmaceutically acceptable optically pure compound of formula (I) in the above R-configuration in excellent yield by resolution using di-p-toluoyl-L-tartaric acid.
  • the method is characterized in that a mixed salt of the formula (III) is formed with a chiral resolving agent in a specific solvent to selectively precipitate a desired chiral intermediate ⁇ -aminophenylbutyric acid derivative. Crystallization of the salt of the substance.
  • the resolution process of the intermediate amine of the formula (III) described by the present inventors refers to salt crystallization from the intermediate amine of the formula (III) and a chiral resolving agent, recrystallization recrystallization, free extraction to obtain an intermediate amine.
  • the entire process of lb further includes a process of hydrolyzing lb to obtain la or amino group protection to obtain Ic.
  • the molar ratio of the intermediate amine to the resolving agent may be 2:1 according to the correspondence of the acid base salt forming reaction; if only the corresponding configuration is considered, the molar ratio may be taken.
  • the ratio is 4:1; if the equimolar salt is considered to obtain the acid salt, the molar ratio may also be 1:1; and the inventors have found through research that a higher ratio of the resolving agent is beneficial to the desired ratio.
  • the rate gives a high optical purity of the resolved product.
  • the molar ratio of the intermediate amine to the resolving agent may suitably range from 4:1 to 1:1, preferably in a ratio of from 2:1 to 1:1, and the excess resolving agent does not have a resolution Bigger help.
  • the separation process of the mixed formula of the formula (III) is carried out in a conventional solvent, preferably in an organic solvent, and the organic solvent is more preferably an alcohol solvent, which may be used alone or in combination with other organic solvents.
  • the solvent is used in combination.
  • the alcohol solvent used in the method of the present invention includes an alcohol solvent used alone and a mixed solvent mainly composed of an alcohol, and the alcohol solvent is a lower aliphatic alcohol having 3 or less carbon atoms, more preferably methanol.
  • the alcohol solution is an aqueous solution of the above lower aliphatic alcohol.
  • a step of recrystallizing the resolving agent salt obtained by the resolution is sometimes necessary.
  • the process of the separation can generally be carried out at normal temperature, if necessary under heating conditions, and the recrystallization step can generally be carried out under heating conditions, first heating to dissolve the resolved salt in a specific solvent. Then, the process of recrystallization is slowly completed at room temperature.
  • the product of secondary recrystallization is often satisfactory in optical purity, and its ee value is generally above 99%.
  • the process of the free intermediate is conventional, and the base used for the free is preferably sodium hydrogencarbonate; the solvent used for the extraction is generally selected from hydrophobic organic solvents conventionally used for extraction, such as ethyl acetate, dichloromethane, chloroform, etc., preferably acetic acid. Ethyl ester and chloroform.
  • the process of hydrolysis of the compound of formula (I) is also conventional, and the base used is preferably sodium hydroxide.
  • the acid used for salt formation is preferably hydrochloric acid, and the method of salt formation is conventional, and it is relatively easy for a professionally trained person to do so.
  • the ester or acid of the compound of formula (I) obtained according to the process of the invention has an optical purity of up to 99% or more, and is particularly suitable for use as a pharmaceutical intermediate for the synthesis of chiral drugs.
  • the yield of the S-structure split obtained by the reverse splitting was 53.3%. HPLC analysis of the S configuration accounted for 98.4%.
  • the mother liquor obtained by splitting and recrystallization in the above-mentioned reverse resolution was combined, concentrated to dryness and then freed with a saturated solution of sodium hydrogencarbonate, and extracted with chloroform to obtain 1.9 g of a mixed form mainly in the R configuration, and the R structure was analyzed by HPLC.
  • the type is 67.4%, dissolved in 20 ml of methanol, added with 1.5 g of D-DTTA, heated to clarify, allowed to cool, precipitated solid, filtered, and the crude solid obtained is added to ethanol 20 ml, refluxed to clarify, allowed to cool, precipitated solid, filtered , dried to obtain 0.92g.
  • HPLC analysis The R configuration accounted for 99.30%.
  • the obtained solid was dissolved in a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with chloroform to give an intermediate amine ( lb) of " The total resolution was 71.4%.
  • the oil was further added with 60 ml of methanol, and D-DTTA (3.86 g (10 mmol) was added with stirring. A large amount of white solid was quickly precipitated, heated under reflux for 1 to 2 hours, and then cooled to below 10 ° C. The precipitated solid was filtered and washed with a small amount of methanol.
  • the resolved product (lb) lg (3.84 mmol) was added to a mixture of 10 ml of a sodium carbonate solution having a pH of 10 and 10 ml of methanol, and then 1.0 g of (BOC) 20 acid was added, and the reaction was carried out at 30 ° C for 3 hours. After completion, 4 ml of 4 M NaOH was added, and hydrolysis was carried out at 40-45 ° C, and the reaction was carried out for 2 hours and then detected by TLC.

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Description

R-P-氨基苯丁酸衍生物的制备方法 技术领域
本发明涉及通过化学合成方法包括拆分方法得到单一光学构型的 R-β-氨基苯丁酸衍生物 （I) 的方法， 根据本发明的方法制备而获得的 式 （I) 化合物可用于多种手性药物的合成。
Figure imgf000003_0001
NHR0 0 背景技术
随着药物合成技术的发展，越来越多的含手性原子的药物倾向于被 做成单一光学构型的药物，手性 β-氨基苯基丁酸衍生物作为一种重要的 手性药物中间体， 通过手性催化还原制备的方法常见诸报道； 例如参考 文献： JACS., 1987, 5856描述了以 2,4,5-三氟苯乙酰乙酸乙酯为原料制 备上述目标物的方法， 用手性还原催化剂 Ru-(S)-BINAP还原， 得到手 性的 β-羟基 -2,4,5-三氟苯丁酸乙酯， 然后胺化得到 R-β-氨基 2,4,5-三氟 苯丁酸乙酯； 参考文献： JACS., 1986， 7117介绍了筛选不同的配体进 行手性氢化还原而得到手性的 R-β-氨基苯丁酸衍生物的过程； PCT专 利说明书 WO2004085661 也详细的描述了 R-β-氨基苯丁酸衍生物的合 成路线， 该专利说明书公开了手性还原法制备上述手性中间体的方法， 用 S-α-苯基甘氨酸酰胺和 2,4,5-三氟苯乙酰乙酰胺类衍生物反应， 生成 带手性配体的 α,β-不饱和 β-氨基 -2,4,5-三氟苯基丁酸衍生物， 然后用氧 化铂催化手性还原， 最终得到手性的 β-氨基 -2,4,5-三氟苯基丁酸衍生 物； WO2005020920描述了用氯化环辛二烯合铑和叔丁基 Josiphos催化 剂还原 α,β-不饱和的 β-氨基 -2,4,5-三氟苯基丁酸衍生物来制备上述式 (I) 所示的手性中间体的方法。
尽管手性还原法制备手性 β-氨基苯基丁酸衍生物的文献报道很多， 但是手性还原法所得到的结果往往不能让人满意。首先是该方法使用的 手性还原催化剂价格往往比较昂贵， 从而大幅度地提高了目标化合物 的制造成本。从实践上说， 虽然均相催化有可能得到较高光学纯度的目 标物，但均相催化的催化剂回收困难， 这往往导致合成目标化合物的成 本过高， 使得合成路线失去工业化生产的价值。 其次是手性还原反应 条件苛刻， 手性还原催化剂本身不易制取， 手性还原的工艺操作过程也 相对繁琐。 三是由于手性还原催化剂的选择性往往偏低， 产物的光学 纯度因此而不能令人满意， 产物常常需经过多次重结晶的步骤才能达 到要求， 很难实现工业化大生产。 相比较而言， 利用拆分剂拆分得到单 一光学构型目标物的方法便体现出它在上述各方面的优势。
就目前而言， 用拆分剂拆分制备 R-β-氨基苯丁酸衍生物， 尚没有可 供参考的资料。鉴于 R-β-氨基苯丁酸衍生物的药用价值，寻找有效的拆 分方法，通过拆分以高效率和高收率得到高光学纯度的上述 R-构型的 β- 氨基苯丁酸衍生物是十分必要的。 发明内容
为了克服现有技术的不足之处， 本发明的目的在于提供一种如式 (I) 所示的手性药物中间体 R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法，
OR,
Ar
匿 2 0
(I) 其中式 （I) 中， Ar为取代的或未取代的苯基， 当 Ar为取代的苯基 时， 取代基是 1-5个选自氟、 甲基、 三氟甲基或三氟甲氧基的基团； 是氢或者是含 1-6个碳原子的低级垸基； R2是氢或氨基保护基， 包括垸 氧羰基和酰基； 所述的垸氧羰基选自甲氧羰基、 乙氧羰基或叔丁氧羰 基； 所述的酰基选自甲酰基、 乙酰基、 氯乙酰基、 三氯乙酰基、 苯甲 酰基或苯乙酰基，
其特征在于该制备方法包括下列步骤：
( 1 ) 以所述的取代的或未取代的苯基乙酰乙酸酯作原料， 与甲酸 铵反应生成亚胺后用还原剂还原得到相应的 β-氨基苯丁酸酯混旋体； (2) 利用手性拆分剂在醇类溶剂或醇类水溶液中成盐析晶， 拆分 上述步骤所得的 β-氨基苯丁酸酯混旋体， 得到相应的手性 β-氨基苯丁酸 酯和拆分剂所成的盐；
(3 ) 游离水解上述步骤所得的手性的 β-氨基苯丁酸酯和拆分剂所 成的盐， 或进行氨基保护得到如式（I)所示的手性药物中间体 R-β-氨基 苯丁酸衍生物。
在本发明的技术方案中， 进一步包括将步骤（3 )得到的式（I)所 示的手性药物中间体 R-β-氨基苯丁酸衍生物与盐酸反应生成盐酸盐。
本发明所要开公的手性药物中间体 R-β-氨基苯丁酸衍生物 （I) 的 制备方法， 具有如下反应方案所示的反应过程：
0C
Figure imgf000005_0001
优选的是， 第一种产物 （la): 其中式 （I) 中 Ar为 2,4,5-三氟苯基， Ri, R2均为氢原子；
优选的是， 第二种产物 （lb): 其中式 （I) 中 Ar为 2,4,5-三氟苯基， 为乙基、 R2为氢原子；
优选的是， 第三种产物（Ic): 其中式 （I) 中 Ar为 2,4,5-三氟苯基， 为氢原子， 为叔丁氧羰基。
为了更好的理解本发明的实质，以优选的常用手性药物中间体 R-β- 氨基 -2,4,5-三氟苯丁酸或其药用盐的制备方法为实例， 对本发明逐步加 以阐述。
R-β-氨基 -2,4,5-三氟苯丁酸的制备反应过程包括下列步骤： 首先以 2,4,5-三氟苯乙酰乙酸酯作原料， 与甲酸铵反应生成亚胺后 用氰基硼氢化钠还原得到 β-氨基 -2,4,5-三氟苯丁酸乙酯； 然后利用手性 拆分剂在醇类溶剂或醇类水溶液中成盐析晶，拆分上述的 β-氨基 -2,4,5- 三氟苯丁酸乙酯， 得到相应的手性 R-β-氨基 2,4,5-三氟苯丁酸乙酯和拆 分剂所成的盐； 最后游离水解得到的手性的 R-β-氨基 -2,4,5-三氟苯丁酸 乙酯和拆分剂所成的盐， 或进行氨基保护得到如式 （I) 所示的手性药 物中间体 R-β-氨基苯丁酸衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的技术方案，步骤（1 )所用的还原剂为氰基硼氢化钠。 步骤 （2) 中所述的手性拆分剂为双酰化取代的手性酒石酸， 该手性酒 石酸包括二苯甲酰 -D-酒石酸、 二苯甲酰 -L-酒石酸、 二对甲苯甲酰 -D- 酒石酸或二对甲苯甲酰 -L-酒石酸。
优选地， 所述的手性拆分剂选自二对甲苯甲酰 -D-酒石酸或二对甲 苯甲酰 -L-酒石酸。
在本发明所述的制备方法中， 可以单独使用所述的二对甲苯甲酰 -L-酒石酸或二对甲苯甲酰 -D-酒石酸；或者联合使用所述的二对甲苯甲 酰 -L-酒石酸或二对甲苯甲酰 -D-酒石酸。
另外， 在所述的手性药物中间体 R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方 法中， 步骤 （2) 中所述的醇类溶剂为碳原子数小于 3的低级脂肪醇。 所述的醇类溶剂优选为甲醇。
在本发明步骤 （2) 中所述的醇类水溶液为碳原子数小于 3的低级 脂肪醇的水溶液。
由此可见， 本发明所要解决的问题是通过化学合成的方法包括使 用拆分剂来拆分 β-氨基苯丁酸衍生物的混旋体，从而得到所需要的具有 特定光学构型的如上限定的式 （I) 目标物：
Figure imgf000006_0001
NHR0 0
上述反应式中， 化合物 II ( 为含 1-6个碳原子的垸基或氢原子） 可参照美国专利说明书 US5296482描述的方法制备而得到。 以 2,4,5-三 氟溴苯为原料，与丙二酸二乙酯进行垸基化反应，再水解脱羧得到 2,4,5- 三氟苯乙酸, 2,4,5-三氟苯乙酸与麦氏酸（Meldrum's acid)缩合， 然后醇 解再加热脱羧， 得到 2,4,5-三氟苯乙酰乙酸乙酯； 2,4,5-三氟苯乙酰乙酸 乙酯在上述反应式中用作制备目标物 （I) 的原料。 2,4,5-三氟苯乙酰乙酸乙酯 (II, R^Et)与甲酸铵成亚胺后， 用氰基 硼氢化钠还原得到化合物 III III用拆分剂拆分得到化合物 IV
Figure imgf000007_0001
, IV经游离水解或进行氨基保护得到目标物 （1)， 当式 （I) 中的 R^P R2有不同的表述时， 目标物（I)便代表不同阶段的具体化合 物， 比如上述反应式中所示的 Ia， lb和 Ic。
发明人经广泛深入地研究后发现， 在上述的拆分工艺过程中， 常 用的酸性拆分剂， 除了 R-樟脑磺酸对式 （III) 混旋体的拆分有一定的 选择性外， 各种拆分剂对式 （III) 混旋体的拆分基本上是无效的； 有 的不能和式 （III) 混旋体在各种溶剂中有效地生成结晶沉淀， 有的虽 然能够和式 （III) 混旋体在溶剂中生成结晶沉淀， 却并无拆分选择性， 沉淀仍是混旋体； 本发明人经实验研究后确认不能产生理想拆分效果 的拆分剂有 L-酒石酸， R-扁桃酸， N-乙酰 -L-谷氨酸， L-亮氨酸等。
进一步， 本发明人出乎意外地发现， 在所试验的大量常用酸性拆 分剂中， 只有经苯甲酰基或取代苯甲酰基双酰化保护的手性酒石酸如 二苯甲酰 -L-酒石酸 （L-DBTA)、 二苯甲酰 -D-酒石酸 （D-DBTA)、 二 对甲苯甲酰 -L-酒石酸（L-DTTA)或二对甲苯甲酰 -D-酒石酸（D-DTTA) 可使 R-构型和 S-构型的 β-氨基苯丁酸衍生物得到有效的分离。
概括的说， 本发明涉及药物中间体 R-β-氨基苯丁酸衍生物 （I) 的 制备方法， 所述方法既包括式 （III) 混旋体的化学制备过程， 也包括 利用拆分剂与式 （III) 混旋体在醇类溶剂或醇类水溶液中成盐析晶拆 分的步骤， 所述拆分剂为二苯甲酰 -L-酒石酸（L-DBTA)、 二苯甲酰 -D- 酒石酸 （D-DBTA)、 二对甲苯甲酰 -L-酒石酸 （L-DTTA) 或二对甲苯 甲酰 -D-酒石酸（D-DTTA) ,进一步优选为二对甲苯甲酰 -L-酒石酸或二 对甲苯甲酰 -D-酒石酸， 其中所得到的目标产物结构为式 （I) 所示的 R-β-氨基苯丁酸衍生物或相对应的 S-β-氨基苯丁酸衍生物。
要得到单一光学构型的式 （I) 化合物， 如 R构型的 Ib， 使用 lmol 的 D-DTTA与 2mol的式 III化合物混旋体 ( =Ε 在甲醇中成盐， 析出 固体后精制得到 R构型化合物的 D-DTTA的盐 （IV, =Et)， 游离后便 可得到单一的 R构型化合物 Ib。 反之， 如需要 S 构型的化合物， 用 L-DTTA来拆分即可得到相应的 S构型化合物。
进一步， 本发明涉及的拆分方法包括在成盐析晶后的重结晶过程。 本发明方法中所使用的拆分剂二对甲苯甲酰 -L-酒石酸（L-DTTA)和二 对甲苯甲酰 -D-酒石酸（D-DTTA)可单独使用或联合使用。 具体地说， 本发明涉及式 （I) 中间体 β-氨基苯丁酸衍生物的拆分制备方法。 本发 明解决的问题是通过使用二对甲苯甲酰 -L-酒石酸拆分，以优异的产率得 到药学上可接受的光学纯的上述 R-构型的式 （I) 化合物。 该方法的特 征在于， 将式 （III) 的混旋体， 与手性拆分剂在特定的溶剂中生成相 应的盐， 选择性地析出希望得到的手性中间体 β-氨基苯丁酸衍生物的 盐的结晶。
本发明人所述的式 （III) 中间体胺的拆分过程， 指的是由式 （III) 中间体胺和手性拆分剂成盐析晶、 重结晶精制、 游离萃取得到中间体 胺 lb的整个过程， 进一步， 也包括将 lb进行水解反应得到 la或进行 氨基保护得到 Ic的过程， 这些有用的手性药物中间体， 可用于合成多 种活性药用化合物。
关于拆分剂的用量， 理论上讲， 按酸碱基成盐反应的对应性， 中 间体胺和拆分剂的摩尔比可以是 2: 1； 如果仅考虑对应想要的构型， 可 以取摩尔比为 4: 1； 如果考虑等摩尔成盐得到酸式盐， 也可以取摩尔比 为 1 : 1； 而本发明人经过研究后发现， 较高的拆分剂比例有利于以较 理想的收率得到高光学纯度的拆分产物。 一般的讲， 中间体胺和拆分 剂的摩尔比， 合适的范围可以是 4: 1至 1 : 1， 优选的比例在 2: 1至 1 : 1， 而过量的拆分剂对拆分没有更大的帮助。
所述的式 （III) 混选体的拆分过程在常规溶剂中进行， 优选在有 机溶剂中进行， 所述的有机溶剂更优选为醇类溶剂， 该醇类溶剂可以 单独或者与其他的有机溶剂混合使用。 本发明方法中所使用的醇类溶 剂包括单独使用的醇溶剂以及以醇类为主的混合溶剂， 所述的醇类溶 剂为碳原子数在 3 以下的低级脂肪醇， 更优选甲醇， 所述的醇类溶液 为上述低级脂肪醇的水溶液。
为了提高拆分所得到的式 （I) 中间体胺的光学纯度， 对拆分所得 到的拆分剂盐进行重结晶的步骤有时是必要的。 拆分的过程一般可以 在常温下进行， 必要时也可以在加热的条件下进行， 而重结晶的步骤 一般可以在加热的条件下进行， 先加热使拆分得到的盐在特定的溶剂 中溶解， 然后在室温条件下缓慢地完成重结晶的过程。 一般来说， 经 过二次重结晶的产物，光学纯度往往是令人满意的，其 ee值一般在 99% 以上。
游离中间体的过程是常规的， 游离所用的碱优选为碳酸氢钠； 萃 取所用的溶剂， 一般选用常规用做萃取的疏水有机溶剂， 如乙酸乙酯、 二氯甲垸和氯仿等， 优选乙酸乙酯和氯仿。 式 （I) 化合物水解的过程 也是常规的， 所用的碱优选为氢氧化钠。 成盐所用的酸优选盐酸， 成 盐采用的方法是常规的， 对于受过专业训练的业内人士来说， 做到这 一点较为容易。
根据本发明的方法获得的式 （I) 化合物的酯或酸具有高达 99%以 上的光学纯度， 尤其适合作为合成手性药物的药物中间体来使用。 具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明， 本发明的实施例仅用于 说明本发明的技术方案， 并非限定本发明的实质。 制备例 1
2,4,5-三氟苯乙酸 114g (0.60 mol)， 加入 THF 600ml， 搅拌下慢慢 加入 N，N-羰基二咪唑 107g (0.66 mol) (加入一部分后会出现大量固体， 然后随着进一步加入会溶清）， 加完后升温到 50°C， 加入麦氏酸 95.1g (0.66mol)， 保温反应 3小时。浓缩除去 THF, 加水 600ml和二氯 甲垸 800ml， 调水层 pH到 2， 分出有机相用 0.1N HC1洗涤， 再用水 600ml洗涤， 干燥浓缩得固体缩合物 182g 2,2-二甲基 -5-[2- (2,4,5-三氟 苯基) -乙酰基] -[1,3]二噁戊院 -4,6-二酮 （乙酸乙酯可以重结晶得白色固 体粉末）， 熔点： 101.5〜103.5°C， 收率 96%。 实施例 1
将制备例 1的缩合物 60g (0.190mol)， 加入乙醇 600ml， 搅拌加热 到 70°C反应 3小时， 此时得到的是 2,4,5-三氟苯乙酰乙酸乙酯 （II) 的 乙醇溶液， 再向该反应液中加入甲酸铵 70g ( l.llmol), 回流 3小时， 稍冷却至 40°C左右， 慢慢加入氰基硼氢化钠 15g (0.239mol)， 再回流 2小时。 冷却后浓缩除去乙醇， 然后加入水， 调 pH值至 9， 二氯甲垸 萃取， 少量水洗， 干燥浓缩得棕色油状物 β-氨基 -2,4,5-三氟苯丁酸乙酯 45g, 收率 90.5%。 实施例 2
β-氨基 -2,4,5-三氟苯丁酸乙酯外消旋体 5.18g (20mmol)，溶于甲醇
60ml, 搅拌下加入0-0^ 3.868 ( 1011111101)， 很快析出大量白色固体， 加热回流 1〜2小时 （固体不能完全溶解）， 然后冷却至 10°C以下， 过 滤析出的固体， 少量甲醇洗， 再加入甲醇重结晶二次后干燥得白色固 体粉末 3.37g，熔点： 187.0〜188.0°C， [a]D 25= +96.7° (CI, O.lM NaOH) , 取白色固体 3.0g游离得到光学纯 99.7%以上的 R-β-氨基 -2,4,5-三氟苯丁 酸乙酯 (lb) 1.20go 一次拆分收率 52.2%。
将上述拆分及两次析晶过程中所得的母液合并， 浓缩至干然后用 碳酸氢钠饱和溶液游离，用氯仿萃取，得到以 S构型为主的混旋体 4.7g， HPLC分析 S构型占 71.3%,加入甲醇 60ml溶解，再加入 L-DTTA 3.86g ( lOmmol)反拆分，加热使澄清，放冷，析出固体，过滤，干燥。 HPLC 分析 S构型占 95.6%。 将所得 S构型粗产物固体加入甲醇 60ml， 回流 至澄清， 放冷， 析出固体， 过滤， 干燥得 S构型物的 L-DTTA盐 3.44g， 熔点： 182.0〜183.5°C ， [a]D 25=-90.3° (C1, 0.1 M NaOH)。 反拆分所得 S 构型拆分物得率 53.3%。 HPLC分析 S构型占 98.4%。
将上述反拆分过程中拆分及重结晶所得的母液合并， 浓缩至干然 后用碳酸氢钠饱和溶液游离， 用氯仿萃取得到以 R构型为主的混旋体 1.9g, HPLC分析 R构型占 67.4%,加入甲醇 20ml溶解，再加入 D-DTTA 1.5g， 加热使澄清， 放冷， 析出固体， 过滤， 将所得粗产物固体加入乙 醇 20ml， 回流至澄清， 放冷， 析出固体， 过滤， 干燥得 0.92g。 HPLC 分析 R构型占 99.30%。 所得固体用碳酸氢钠饱和溶液游离， 用氯仿萃 取， 得到 R构型的中间体胺 （lb) 0.5g， 收率 19.5%, HPLC分析 R构 型占 99.3%。 总拆分收率 71.4%。 实施例 3
β-氨基 -2,4,5-三氟苯丁酸乙酯外消旋体 5.18g (20mmol)， 溶于甲醇 60ml, 搅拌下加入 3.86g ( lOmmol) L-DTTA固体， 很快析出大量白色 固体， 加热回流 1〜2小时 （固体不能完全溶解）， 然后冷却至 10°C以 下， 过滤析出的固体， 少量甲醇洗， 母液浓缩至干， 加入水 70ml， 饱 和碳酸钠调 pH值为 8， 二氯甲垸萃取， 水洗干燥后浓缩得油状物。
油状物再加入甲醇 60ml， 搅拌下加入 D-DTTA3.86g ( lOmmol), 很 快析出大量白色固体， 加热回流 1〜2小时后冷却至 10°C以下， 过滤析 出的固体， 少量甲醇洗， 固体再加入甲醇重结晶一次得白色固体粉末 4.17g, 熔点： 185.0〜186.5°C， [a]D 25= +95.8° (CI, O.lM NaOH) , 取 4.0g 游离得到光学纯 99.7%以上的 R-β-氨基 -2,4,5-三氟苯丁酸乙酯 （lb) 1.61go 拆分收率 64.8%。 实施例 4
β-氨基 -2,4,5-三氟苯丁酸乙酯外消旋体 5.18g (20mmol)，加入乙醇 120ml溶解， 再加入 D-DTTA 3.86g(10mmol)， 加热到回流澄清， 放冷， 析出固体， 过滤， 干燥。 HPLC分析 R构型占 89.4%。
将粗产物固体用乙醇 120ml重结晶二次,得白色固体 2.82g， 熔点：
186.0〜187.0°C， [a]D 25= +96.4。 （CI, 0.1M NaOH), HPLC分析 R构型 占 99.1%。 固体加水 20ml， 用无水碳酸钠调 pH值至 8〜9， 用二氯甲 垸萃取两次 （10mlx2)， 合并有机相水洗一次， 浓缩除去二氯甲垸， 浓 缩至干得到 R-β-氨基 -2,4,5-三氟苯丁酸乙酯 （lb ) 1.13g， [a]D 25=- 2.6°(C=0.8, 甲醇）， 拆分收率 43.6%。 实施例 5
β-氨基 -2,4,5-三氟苯丁酸乙酯外消旋体 5.18g (20mmol)，加入乙醇 100ml溶解，再加入 D-DBTA3.58g ( 10mmol)，加热到回流澄清，放冷， 析出固体， 过滤， 干燥。 HPLC分析 R构型占 83.37%。
将粗产物固体用乙醇 100ml重结晶二次，得白色固体 2.59g， HPLC 分析 R构型占 99.2%。固体加水 18ml，用无水碳酸钠调 pH值至 8〜9， 用二氯甲垸萃取两次（10mlx2)， 合并有机相水洗一次， 浓缩除去二氯 甲院，浓缩至干得到 R-β-氨基 -2,4,5-三氟苯丁酸乙酯（lb) 1.03g, [a]D 25=- 2.7。（C=0.8, 甲醇）， 拆分收率 39.8%。 实施例 6
将拆分产物（lb) lg (3.84mmol)， 加入到 pH值 10的碳酸钠溶液 10ml和甲醇 10ml的混合液中， 再加 (BOC)20酸 1.0g， 30°C反应 3小 时， 反应完全后再加 4M NaOH 8ml, 于 40-45°C水解， 反应 2小时后 TLC检测。 蒸甲醇， 调 pH值至 3， 慢调不能过， 用乙酸乙酯萃取， 酸 水洗涤， 干燥， 浓缩， 析晶， 得产物 R-β-叔丁氧羰基氨基 -2,4,5-三氟苯 丁酸 （Ic) 1.14g。 熔点： 127-128°C， [a]D 25 = 14.2。（C=l, 甲醇）， 收率 89· 1%。 实施例 7
R-β-叔丁氧羰基氨基 -2,4,5-三氟苯丁酸 （Ic ) l.Og (3.0mmol)， 加 入 2M HC1-乙酸乙酯 20ml， 常温搅拌反应 4小时， 低温浓缩至剩余一 半体积， 析出固体， 过滤， 干燥， 得 R-β-氨基 -2,4,5-三氟苯丁酸盐酸 盐（Ia) 0.67g。 熔点： 204.5〜207.5°C， [a]D 25=-6.8° (C=0.8, 甲醇）， 收率 82.8%。 实施例 8
将拆分产物（Ib)lg(3.84mmol)，加入甲醇 10ml中， 再加 4M NaOH 6ml, 于 40°C水解， 反应 2小时后 TLC检测。 调 pH值至 3， 蒸干甲醇 和水， 所得残留物用氯仿 /甲醇 （4: 1 ) 溶解， 滤去不溶物， 滤液上短 硅胶柱， 收集正组分浓缩至干， 加乙酸乙酯 16ml， 常温搅拌 2小时， 过滤， 干燥， 得 R-β-氨基 -2,4,5-三氟苯丁酸盐酸盐 (Ia) 0.90g。 熔点： 203.0〜206.0°C， [a]D 25=-6.4。（C=0.8, 甲醇）， 收率 87.1%。

Claims

权利要求书:
1、 一种如式 （I)所示的手性药物中间体 R-β-氨基苯丁酸衍生 制备方法，
Figure imgf000013_0001
其中式 （I) 中， Ar为取代的或未取代的苯基， 当 Ar为取代的苯 基时， 取代基是 1-5个选自氟、 甲基、 三氟甲基或三氟甲氧基的基团； 是氢或者是含 1-6个碳原子的低级垸基； R2是氢或氨基保护基， 包括 垸氧羰基和酰基； 所述的垸氧羰基选自甲氧羰基、 乙氧羰基或叔丁氧 羰基； 所述的酰基选自甲酰基、 乙酰基、 氯乙酰基、 三氯乙酰基、 苯 甲酰基或苯乙酰基，
其特征在于该制备方法包括下列步骤：
( 1 ) 以所述的取代的或未取代的苯基乙酰乙酸酯作原料， 与甲酸 铵反应生成亚胺后用还原剂还原得到相应的 β-氨基苯丁酸酯混旋体；
(2) 利用手性拆分剂在醇类溶剂或醇类水溶液中成盐析晶， 拆分 上述的 β-氨基苯丁酸酯混旋体， 得到相应的手性 β-氨基苯丁酸酯和拆分 剂所成的盐；
(3 ) 游离水解上述步骤所得到的手性的 β-氨基苯丁酸酯和拆分剂 所成的盐， 或进行氨基保护得到如式 （I) 所示的手性药物中间体 R-β- 氨基苯丁酸衍生物。
2、根据权利要求 1所述的手性药物中间体 R-β-氨基苯丁酸衍生物的 制备方法， 其特征在于式 （I) 中 Ar为 2,4,5-三氟苯基， 、 均为氢原 子。
3、根据权利要求 1所述的手性药物中间体 R-β-氨基苯丁酸衍生物的 制备方法， 其特征在于式 （I) 中 Ar为 2,4,5-三氟苯基， 1^为乙基， R2 为氢原子。 4、根据权利要求 1所述的手性药物中间体 R-β-氨基苯丁酸衍生物的 制备方法， 其特征在于式 （I) 中 Ar为 2,
4,5-三氟苯基， 为氢原子， R2 为叔丁氧羰基。
5、根据权利要求 1所述的手性药物中间体 R-β-氨基苯丁酸衍生物的 制备方法， 其特征在于步骤（3 )得到的式（I)所示的手性药物中间体 R-β-氨基苯丁酸衍生物与盐酸反应生成盐酸盐。
6、根据权利要求 1-4中任何一项所述的手性药物中间体 R-β-氨基苯 丁酸衍生物的制备方法， 其特征在于步骤 （I) 所用的还原剂为氰基硼 氢化钠。
7、根据权利要求 1-4中任何一项所述的手性药物中间体 R-β-氨基取 代苯丁酸衍生物的制备方法， 其特征在于步骤 （2) 中所述的手性拆分 剂为双酰化取代的手性酒石酸， 该手性酒石酸包括二苯甲酰 -D-酒石 酸、 二苯甲酰 -L-酒石酸、 二对甲苯甲酰 -D-酒石酸或二对甲苯甲酰 -L- 酒石酸。
8、根据权利要求 1-4中任何一项所述的制备方法，其特征在于所述 的手性拆分剂选自二对甲苯甲酰 -D-酒石酸或二对甲苯甲酰 -L-酒石酸。
9、 根据权利要求 7所述的制备方法， 其特征在于单独使用所述的 二对甲苯甲酰 -L-酒石酸或二对甲苯甲酰 -D-酒石酸。
10、 根据权利要求 7所述的制备方法， 其特征在于联合使用所述的 二对甲苯甲酰 -L-酒石酸或二对甲苯甲酰 -D-酒石酸。
11、根据权利要求 1-4中任何一项所述的手性药物中间体 R-β-氨基 苯丁酸衍生物的制备方法， 其特征在于步骤 （2) 中所述的醇类溶剂为 碳原子数小于 3的低级脂肪醇。
12、 根据权利要求 1-4中任何一项所述的手性药物中间体 R-β-氨 基苯丁酸衍生物的制备方法， 其特征在于所述的醇类溶剂为甲醇。
13、 根据权利要求 1-4中任何一项所述的手性药物中间体 R-β-氨 基苯丁酸衍生物的制备方法， 其特征在于步骤 （2 ) 中所述的醇类水溶 液为碳原子数小于 3的低级脂肪醇的水溶液。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN118063351A (zh) * 2024-04-18 2024-05-24 北京元延医药科技股份有限公司 使用生物酶绿色合成手性β氨基酸和使用的固定化转氨酶
WO2024121301A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Krka, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of sitagliptin

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2430025A1 (en) 2009-05-11 2012-03-21 Generics [UK] Limited Sitagliptin synthesis
CN102471294B (zh) * 2010-04-12 2013-11-20 上海源力生物技术有限公司 手性环状β-氨基芳基丁酸衍生物、其制备方法及通过其制备手性β-氨基芳基丁酸衍生物的方法
SI2736909T1 (sl) 2011-07-27 2017-08-31 Farma Grs, D.O.O. Proces za pripravo sitagliptina in njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
CN102391142B (zh) * 2011-09-30 2013-08-07 山东铂源药业有限公司 一种3-(s)-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸酯回收利用方法
CN103172539B (zh) * 2011-12-23 2016-08-03 上海阳帆医药科技有限公司 糖尿病新药西格列汀中间体氨基苯丁酸衍生物的制备方法
EP2615080A1 (en) * 2012-01-12 2013-07-17 LEK Pharmaceuticals d.d. Preparation of Optically Pure ß-Amino Acid Type Active Pharmaceutical Ingredients and Intermediates thereof
CN102702205B (zh) * 2012-05-16 2014-01-15 苏州新凯生物医药技术有限公司 西他列汀的制备方法
WO2015189862A1 (en) * 2014-06-10 2015-12-17 Council Of Scientific & Industrial Research Chiral amines, a process for preparation and use thereof
CN105254519B (zh) * 2015-11-25 2017-05-17 常州吉恩药业有限公司 一种西他列汀关键中间体的合成方法
CN108239091B (zh) * 2016-12-26 2021-08-13 中国医学科学院药物研究所 1-环己基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚)乙基-1-酮的拆分

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5296482A (en) 1991-09-27 1994-03-22 Adir Et Compagnie (Benzocycloalkyl) alkylamines
CN1371356A (zh) * 1999-08-31 2002-09-25 佳根基因组学公司 具有光可裂解的键的富含对映体的化合物以及与其有关的方法
WO2004085661A2 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc Process to chiral beta-amino acid derivatives
WO2005020920A2 (en) 2003-09-02 2005-03-10 Merck & Co., Inc. Novel crystalline forms of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
US7385080B2 (en) * 2002-02-15 2008-06-10 Ajinomoto Co., Inc. Method for producing optically active β-phenylalanine compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE496980C (de) * 1927-12-07 1930-05-07 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Aminen
US5264577A (en) * 1992-04-22 1993-11-23 Warner-Lambert Company Cyclic amino acids and derivatives thereof
US6646130B2 (en) * 2001-07-19 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Process to chiral integrin antagonist beta-amino acid intermediate
JP4352001B2 (ja) * 2002-10-18 2009-10-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病の治療または予防のためのベータ−アミノ複素環式ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
JP4705031B2 (ja) * 2003-09-18 2011-06-22 高砂香料工業株式会社 アミノ酸誘導体を製造するためのケト酸誘導体の還元的不斉アミノ化
EP1932824A4 (en) * 2005-09-14 2011-11-02 Japan Science & Tech Agency PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF KETO-ACID OR AMINO ACID BY MOISTURIZING AN ACETHYLENE COMPOUND
AU2011327903A1 (en) * 2010-11-11 2013-05-02 Redx Pharma Plc Drug derivatives

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5296482A (en) 1991-09-27 1994-03-22 Adir Et Compagnie (Benzocycloalkyl) alkylamines
CN1371356A (zh) * 1999-08-31 2002-09-25 佳根基因组学公司 具有光可裂解的键的富含对映体的化合物以及与其有关的方法
US7385080B2 (en) * 2002-02-15 2008-06-10 Ajinomoto Co., Inc. Method for producing optically active β-phenylalanine compounds
WO2004085661A2 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc Process to chiral beta-amino acid derivatives
WO2005020920A2 (en) 2003-09-02 2005-03-10 Merck & Co., Inc. Novel crystalline forms of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
CN1845674A (zh) * 2003-09-02 2006-10-11 默克公司 一种二肽基肽酶iv抑制剂的磷酸盐新晶体

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. AM. CHEM. SOC, 1986, pages 7117
J. AM. CHEM. SOC, 1987, pages 5856
See also references of EP2308829A4

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024121301A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Krka, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of sitagliptin
CN118063351A (zh) * 2024-04-18 2024-05-24 北京元延医药科技股份有限公司 使用生物酶绿色合成手性β氨基酸和使用的固定化转氨酶

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