WO2009123316A1 - 複素環誘導体及びその用途 - Google Patents

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伸之 松永
善久 中田
雄介 大場
秀行 中川
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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention has an action of activating soluble guanylate cyclase (sometimes abbreviated as sGC in the present specification), and has hypertension, ischemic heart disease, heart failure, kidney disease, arteriosclerotic disease (such as stroke). , Compounds having a specific structure useful for the prevention and treatment of atrial fibrillation, pulmonary hypertension, diabetes, diabetic complications, metabolic syndrome, peripheral arterial occlusion, erectile dysfunction, etc., or salts thereof, or prodrugs thereof, And its manufacturing method and application.
  • soluble guanylate cyclase sometimes abbreviated as sGC in the present specification
  • sGC is a heterodimeric heme protein present in the cytoplasm and an enzyme that catalyzes the biosynthesis of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) from guanosine triphosphate (GTP).
  • the activator of sGC existing in the living body is nitric oxide (NO) and its similar molecular species (such as carbon monoxide).
  • NO nitric oxide
  • cGMP is an important cell transmitter in mammalian cells, and thus exhibits various biological responses through the regulation of cGMP-dependent protein kinase, cGMP-dependent ion channel and cGMP-dependent phosphodiesterase.
  • Examples include smooth muscle relaxation, natriuresis, platelet activation inhibition, cell proliferation inhibition, leukocyte adhesion inhibition, and glucose uptake promotion into tissues.
  • a decrease in sGC or a decrease in the ability to activate sGC leads to, for example, an increase in blood pressure, platelet activation, an increase in cell proliferation and cell adhesion, an increase in blood sugar, and a decrease in renal function.
  • hypertension, endothelial dysfunction, atherosclerosis, stable or unstable angina, thrombosis, myocardial infarction, erectile dysfunction, nephropathy, nephritis, diabetes, metabolic syndrome, and the like occur.
  • a compound having an sGC activation action normalizes these and exhibits therapeutic and prophylactic effects.
  • Reduced vascular endothelial function (eg, endothelium-dependent vascular relaxation, suppression of platelet activation, suppression of cell proliferation, suppression of inflammatory cell infiltration, suppression of inflammatory substance production) is the cause in hypertension, diabetes and various diseases related thereto. Plays an important role.
  • the decrease in endothelial function is caused by a decrease in the production of nitric oxide, which is an endogenous sGC activator, and a decrease in the ability to activate sGC.
  • sGC activation can normalize the functions of vascular endothelium and vascular smooth muscle, restore circulation and metabolic functions to peripheral tissues, protect tissues from organ damage, and achieve progression and prevention of pathological conditions.
  • CGMP is generated by sGC activation, and vascular smooth muscle is relaxed through a decrease in intracellular calcium and various protein phosphorylations. Therefore, a compound having an sGC activation action exerts an antihypertensive action in a hypertensive disease state.
  • ischemic heart disease coronary blood flow is increased, and an antianginal action, prevention of myocardial infarction and improvement of myocardial infarction prognosis are exhibited.
  • insulin resistance is deeply involved in the progression of the disease state and tissue damage.
  • Insulin causes various biological reactions via the NO-cGMP signal, but in the previous pathology, these insulin signals are attenuated.
  • Activation of sGC exerts normalization of insulin signal, promotion of transfer of glucose transporter to cell membrane, and the like.
  • the compound having sGC activation action improves insulin resistance, improves metabolic function by promoting glucose uptake into peripheral tissues, corrects hyperglycemia, normalizes lipid abnormalities, or protects pancreas, etc. Shows the effect of preventing the onset and progression.
  • sGC function decline is involved in the attenuation of diuretic action in the kidney accompanying blood pressure increase.
  • the living body produces NO due to the share stress resulting from an increase in renal perfusion pressure, and through the production of cGMP due to sGC activation, the reabsorption of sodium in the tubule is reduced, and natriuresis is reduced. When triggered, it lowers blood pressure. Since the NO-cGMP signal is attenuated in the above pathological conditions, natriuresis is promoted by sGC activation in these pathological conditions, resulting in decreased blood pressure and decreased intraglomerular pressure, and a renal protective effect can be expected.
  • compounds having sGC activation action include hypertension, ischemic heart disease, heart failure, kidney disease, arteriosclerotic disease (including atherosclerosis, stroke, peripheral arterial occlusion, etc.), atrial fibrillation, diabetes, diabetes It is extremely useful for the prevention and treatment of sexual complications and cardiovascular and metabolic diseases associated with metabolic syndrome.
  • a 1 is a divalent residue selected from the group of phenylene, naphthylene and heteroarylene, each of which may be substituted;
  • Ring A 2 can be a benzene ring, a naphthalene ring, a saturated or partially unsaturated 3 to 7 membered carbocyclic ring, a saturated or partially unsaturated or aromatic monocyclic 5 to 7 membered heterocyclic ring, or saturated or A partially unsaturated or aromatic bicyclic 8- to 10-membered heterocyclic ring;
  • R 1 is aryl, heterocyclyl, or alkyl which may be substituted;
  • R 2 is an optionally substituted alkyl;
  • R 3 is hydrogen, halogen, CF 3 , OH, —O-alkyl, etc .;
  • n is 0, 1 or 2;
  • X is O or NH]
  • a physiologically acceptable salt thereof wherein the compound has an activating action of soluble guanylate cyclase
  • V is absent or O, NR 4 , NR 4 CONR 4 (R 4 is alkyl, cycloalkyl, etc.), etc .; Q is absent, alkylene, alkenediyl, alkynediyl, etc .; Y is hydrogen, NR 8 R 9 (R 8 and R 9 are each independently hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, aromatic heterocycle, cycloalkyl, etc.), aryl, aromatic or saturated heterocycle, cycloalkyl R 3 is hydrogen, halogen, alkyl, halogenoalkyl, etc .; m is an integer from 1 to 4; W is alkylene, alkenediyl, etc .; U is alkyl; A is aryl, aromatic R 2 is tetrazolyl, COOR 24 , CONR 25 R 26 (R 24 is hydrogen, alkyl or cycloalkyl) And R 25 and R 26 are each independently hydrogen, alkyl, cyclo
  • Z is a heterocyclic ring, a carbocyclic ring or a phenyl ring condensed with a heterocyclic ring;
  • V is absent, or O, NR 4 , NR 4 CONR 4 (R 4 is alkyl, cycloalkyl, etc.)
  • Q is absent or is alkylene, alkenediyl, alkynediyl, etc .
  • Y is hydrogen, NR 8 R 9 (R 8 and R 9 are independently of each other hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, aromatic heterocycle
  • R 3 is hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, etc .
  • m is an integer from 1 to 4; and W is alkylene.
  • X is alkylene, and the like alkenediyl N is 1 or 2;
  • R 1 is tetrazolyl, COOR 30 , or CONR 31 R 32 (R 30 is hydrogen, alkyl or cycloalkyl; R 31 and R 32 are independently of each other hydrogen, alkyl, Such as cycloalkyl)]
  • the stereoisomers and salts thereof are described, and the compound has an activating action of soluble guanylate cyclase, and is useful as a preventive / therapeutic agent for cardiovascular diseases, hypertension, thrombosis, etc. It is described that there is.
  • Example 1 is tetrazol
  • B is an aryl or aromatic heterocycle; r is 0 or 1; V is absent or O, NR 4 , NR 4 CONR 4 , NR 4 CO (R 4 is alkyl, cycloalkyl Q is absent or is alkylene, alkenediyl, alkynediyl, etc .; Y is hydrogen, NR 6 R 7 (R 6 and R 7 are independently of each other hydrogen, alkyl, alkoxy, alkyloxy) Alkyl, cycloalkyl, aryl, etc.), aryl, aromatic or saturated heterocycle, cycloalkyl, etc .; R 3 is hydrogen, halogen, alkyl, halogenoalkyl, alkoxy, halogenoalkoxy, etc .; W is alkylene, alkenediyl and the like; U is alkylene, O, NH, S, be a SO or SO 2; or A are not present, A Lumpur, aromatic heterocycle and the like; R
  • L 1 is O, S or the like;
  • L 2 is a C 2-4 alkylene group or the like;
  • Ring E is a 6 to 10-membered aryl ring or the like;
  • R 4 is a halogen atom or a C 1-6 alkyl group;
  • R 5 is a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, etc .;
  • R 8 is a C 1-4 alkyl group, a C 2-4 alkenyl group, etc .;
  • R 11 is a hydrogen atom or A C 1-6 alkyl group]
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein the compound has an action of activating soluble guanylate cyclase, and is used for the prevention / treatment of cardiovascular diseases, hypertension, heart
  • R 0 is substituted with R 8 (R 8 is a 6 to 14-membered aromatic hydrocarbon ring (monocyclic or condensed ring) optionally substituted with a halogen atom or alkoxy), etc.] 4 to 15 membered monocyclic or condensed ring (including 1 to 4 heteroatoms) and the like; R 3 and R 4 are each alkyl, carboxyl and the like; R 1 is C 1-4 alkyl and the like And R 2 is a bond, C 1-4 alkyl, etc .; V is a 3- to 7-membered ring; M is C 1-8 alkyl, etc.] It is described as having FXa or VIIIa inhibitory activity (see Patent Document 6).
  • V is N or CH; W is S or O; m is 0, 1 or 2; n is 0 or an integer of 1 to 4; and R 1 and R 2 are each H or C 1-4 alkyl;
  • X is pyrazole or the like;
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, trihalomethyl or the like;
  • R is a carboxyl or the like;
  • L is methylene, arylene or the like;
  • A is alkylene; s is 0 or 1; Z is aryl or the like]
  • the compound has protein tyrosine phosphatase 1B inhibitory activity and is diabetic And is useful for treatment of hyperlipidemia and the like (see Patent Document 7).
  • R 1 and R 3 are each an aryl group, a heterocyclic residue or the like which may have a substituent; R 4 is a halogen atom, an alkyl group or the like; n is an integer of 0 or more and 2 or less And k is an integer of 0 or more; L represents a divalent linking group] is described, and it is described that the compound is useful as a color photographic agent (patent) Reference 8).
  • W is S or O;
  • R is —COOR 7 , —X 1 —A 1 —COOR 7 (R 7 is H or alkyl; A 1 is lower alkylene) or tetrazolyl; R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are H and the like; A is — (CH 2 ) m —X— (m is 0 or an integer of 1 to 3;
  • X is —N (R 8 ) — , -C (R 9 ) (R 10 )-, -CO- or -CO-N (R 8 )-(R 8 is H or the like;
  • R 9 and R 10 are H or the like).
  • B is an aryl or aromatic heterocyclic group;
  • R 5 is H or the like;
  • R 6 is — (Y) s1 — (A 2 ) s —Z (s1 is 0 or 1; s is 0 Y is —O—, —S (O) t — (t is 0, 1 or 2), —N (R 13 ) — (R 13 is H, etc.), —N ( R 14 ) -C O -, - N (R 14 ) -SO 2 -, - SO 2 -N (R 14) - (R 14 is H or lower alkyl) or the like,
  • a 2 is an alkylene
  • Z is cycloalkyl , Aryl, aromatic heterocyclic group, indanyl, piperazinyl and the like)
  • the compound has protein tyrosine phosphatase 1B inhibitory activity, and treats diabetes, hyperlipidemia, etc.
  • Japanese Patent Laid-Open No. 4-154773 discloses a formula
  • R 1 and R 2 are each phenyl or the like; R 3 is a hydroxyl group or the like; R 4 is a hydrogen atom or the like; X is alkylene or the like; It is described that the compound has an anti-inflammatory action (see Patent Document 10).
  • X 1 , X 2 , X 3 , Z, Y 1 and Y 2 are carbon atoms or nitrogen atoms; R, R 1 , R 5 and R 6 are hydrogen atoms, alkyl groups and the like; R 7 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a 5-membered to 6-membered saturated heterocyclic group, an aromatic heterocyclic group, etc.], and the compound is represented by SyK (Spleen It has a tyrosine kinase) inhibitory effect and is useful for diseases derived from immediate allergic reactions or late inflammatory reactions, diseases involving antibodies, eosinophilic inflammation, diseases involving platelet activation, etc. (See Patent Document 11).
  • the object of the present invention is hypertension, ischemic heart disease, heart failure, kidney disease, arteriosclerotic disease (including atherosclerosis, stroke, peripheral arterial occlusion, etc.), atrial fibrillation, pulmonary hypertension, diabetes, diabetic
  • An object of the present invention is to provide a compound that is useful for the prevention and treatment of complications and cardiovascular system related to metabolic syndrome, metabolic diseases and the like, and has excellent pharmacological action and physicochemical properties.
  • a compound represented by the following formula (I) has a activating action of soluble guanylate cyclase (sGC), and has hypertension, ischemic heart disease, heart failure, kidney disease, arteriosclerotic disease ( (Including atherosclerosis, stroke, peripheral arterial occlusion, etc.), atrial fibrillation, pulmonary hypertension, diabetes, diabetic complications and cardiovascular system related to metabolic syndrome, metabolic disease, etc.
  • sGC soluble guanylate cyclase
  • Ring A 1 is an optionally substituted aromatic hydrocarbon ring, or an optionally further substituted 5- or 6-membered aromatic heterocycle
  • Ring B 1 is an optionally substituted 5-membered aromatic heterocycle, or a 5-membered aromatic heterocycle which is condensed with a 5-membered or 6-membered hydrocarbon ring or heterocycle.
  • Ring D 1 is an optionally substituted aromatic hydrocarbon ring, or an optionally substituted aromatic heterocycle
  • R 1 is a carboxyl group, a tetrazolyl group, an oxooxadiazolyl group, or —C ( ⁇ O) NH—S ( ⁇ O) 2 R 11 (wherein R 11 is an optionally substituted lower alkyl group, acyl A group, an optionally substituted aromatic hydrocarbon ring group, or an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group);
  • X 1 is a bond or an optionally substituted lower alkylene group;
  • Y 1 is a lower alkylene group which may be bonded or substituted, or L 1a -E 1 -L 1b (wherein L 1a and L 1b are the same or different and may be bonded or substituted)
  • E 1 is O, S, SO, SO 2 , NR 12 , C ( ⁇ O), C ( ⁇ O) NR 13 , NR 13 —C (
  • L1i is selected from the group consisting of O, S, C (R 12i ) 2 and CF 2 ;
  • L2i is selected from the group consisting of a C 2-4 alkylene group, —C (R 12i ) 2 , —CF 2 O and S (provided that when L1i is O or S, L2i is not O or S);
  • R 12i is independently selected from the group consisting of a hydrogen atom and a C 1-3 alkyl group (wherein the C 1-3 alkyl group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms);
  • E is 1) 6-10 membered aryl ring, 2) 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of 0, 1, 2 or 3 N atoms, 0 or 1 O atoms and 0 or 1 S atoms A 5-10 membered heteroaryl ring having, and 3) a ring selected from the group consisting of C 3-8 cyclo
  • R 6i is 1) halogen, OH, CN, C 1-4 alkyl group (the alkyl group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms), —O—C 1-4 alkyl group (the alkyl group is Optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms), NO 2 , S (O) n ′ C 1-4 alkyl group (where n ′ is an integer of 0 to 2), C 2 -4 alkenyl group, -O-C 2-4 alkenyl group, NR 9i R 10i (wherein R 9i and R 10i are groups independently selected from the group consisting of a hydrogen atom and a C 1-6 alkyl group) And phenyl) optionally substituted with a group selected from the group consisting of COOH, and 2) having 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, and halogen , OH, CN, C 1-4 alkyl group (the alkyl group has 1 to 3
  • a 1 ring is (1) a halogen atom or a C 1-6 alkoxy group optionally substituted by a C 1-6 alkyl group, (2) a cycloalkyl group, and (3) C 1-
  • [1-5] The sGC activator according to [1] above, wherein A 1 ring is a 6-membered aromatic hydrocarbon ring which may be further substituted.
  • a 1 ring is an optionally substituted benzene ring.
  • a 1 ring is (1) a halogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group, (3) a C 1-6 alkoxy group, (4) an amino group, (5) an oxo group, (6
  • B 1 ring is an optionally substituted 5-membered aromatic heterocycle.
  • B 1 ring may be an optionally substituted thiazole ring, an optionally substituted isoxazole ring, an optionally substituted oxazole ring, an optionally substituted furan ring, an optionally substituted
  • B 1 ring may be substituted with (1) a halogen atom, (2) a C 3-6 cycloalkyl group, (3) a C 2-6 alkenyl group, and (4) a halogen atom.
  • B 1 ring is a thiazole ring optionally substituted with a C 1-6 alkyl group.
  • D 1 ring has (1) a halogen atom, (2) (i) a halogen atom, (ii) a hydroxy group, (iii) an aryloxy group, (iv) an aryl group, or (v) a substituent.
  • a 3- to 8-membered nitrogen-containing complex which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon and 1 nitrogen atom
  • a C 1-6 alkyl group (3) (i) a halogen atom, (ii) a cycloalkyl group, (iii) a C 1-6 alkoxy group, (iv) a substituent which may be substituted with a ring group
  • a 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon and 1 nitrogen atom group, optionally substituted by (v) may have a substituent group, mono -C 1-6 alkylamino group, (vi) an arylthio group or (vii) aryl groups , C 1-6 alkoxy group, (4) amino group, (5) nitro group, (6) a hydroxy group or a C 1-6 alkoxy group may be substituted, C 1-6 alkyl - carbon
  • sGC activator Selected from the group consisting of an optionally substituted carbonylamino-C 1-6 alkyl group, (17) an aralkyl group optionally substituted with a C 1-6 alkyl-carbonyl group, and (18) a cycloalkyloxy group.
  • D 1 ring is the same or different and is substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and an optionally substituted C 1-6 alkyl group
  • D is a benzene ring in which one ring is the same or different and is substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and a trihalo (C 1-6 ) alkyl group
  • [1-19] The sGC activator according to [1] above, wherein D 1 ring is a benzene ring substituted with a trihalo (C 1-6 ) alkyl group which may be further substituted.
  • R 1 is a carboxyl group, a tetrazolyl group, an oxooxadiazolyl group, or —C ( ⁇ O) NH—S ( ⁇ O) 2 R 11 , wherein R 11 is an optionally substituted C
  • X 1 is a C 1-6 alkylene group which may be bonded or substituted.
  • C 1-6 alkylene group optionally substituted by Y 1 or L 1a ′ -E 1 ′ -L 1b ′ (where L 1a ′ is a bond or C 1-6 alkylene)
  • E 1 ′ represents C ( ⁇ O) NH, O, S, or NH
  • L 1b ′ represents a bond or a C 1-6 alkylene group.
  • a 2 ring is a pyrazole ring which may be further substituted;
  • B 2 ring is an optionally substituted 5-membered aromatic heterocycle, or a 5-membered aromatic heterocycle which is condensed with a 5-membered or 6-membered hydrocarbon ring or heterocycle.
  • D 2 ring is an optionally substituted aromatic hydrocarbon ring, or an optionally substituted aromatic heterocyclic ring;
  • R 2 represents a carboxyl group, a tetrazolyl group, an oxooxadiazolyl group, or —C ( ⁇ O) NH—S ( ⁇ O) 2 R 21 (wherein R 21 represents an optionally substituted lower alkyl group, acyl A group, an optionally substituted aromatic hydrocarbon ring group, or an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group);
  • X 2 is an optionally substituted lower alkylene group;
  • Y 2 is a lower alkylene group which may be bonded or substituted, or L 2a -E 2 -L 2b (wherein L 2a and L 2b are the same or different and may be bonded or substituted)
  • E 2 is O, S, SO, SO 2 , NR 22 , C ( ⁇ O), C ( ⁇ O) NR 23 , NR 23 —C
  • a pyrazole ring in which the A 2 ring may be further substituted with a substituent selected from the group consisting of a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom and a C 1-6 alkoxy group The compound according to [3] above.
  • [5] The compound of the above-mentioned [3], wherein A 2 ring is pyrazole.
  • the B 2 ring may be an optionally substituted thiazole ring, an optionally substituted oxazole ring, an optionally substituted furan ring, an optionally substituted thiophene ring, or an optionally substituted ring.
  • the B 2 ring may be substituted with a halogen atom, a C 3-6 cycloalkyl group, a C 2-6 alkenyl group, or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom.
  • An oxazole ring optionally substituted with a halogen atom, a C 3-6 cycloalkyl group, a C 2-6 alkenyl group, or a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom;
  • a furan ring optionally substituted with a halogen atom, a C 3-6 cycloalkyl group, a C 2-6 alkenyl group, or a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom;
  • a thiophene ring optionally substituted with a halogen atom, a C 3-6 cycloalkyl group, a C 2-6 alkenyl group, or a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom;
  • a halogen atom, a C 3-6 cycloalkyl group, a C 2-6 alkenyl group, or an oxadiazole ring optionally substituted with
  • D 2 ring is an optionally substituted benzene ring.
  • D 2 ring is (1) a halogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom or an aryl group, (3) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, (4) It is substituted with a carbonyl group, and (8) aryl groups - a nitro group, (5) C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl optionally substituted by a group - carbonylamino group, (7) C 1-6 alkyl
  • the compound of the above-mentioned [3] which is a benzene ring optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of an optionally substituted C 2-6 alkenyl group.
  • D 2 ring is (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group, (2) an optionally substituted C 2-6 alkynyl group, (3) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, (4 ) An optionally substituted cycloalkyl group, (5) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, (6) an optionally substituted cycloalkyloxy group, (7) an optionally substituted [3] above, which is a benzene ring substituted with a substituent selected from the group consisting of an amino group, (8) an optionally substituted cyano group, and (9) an optionally substituted sulfonyl group Compound.
  • D 2 ring is (1) a halogen atom, (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group, (3) an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group, (4 The above [3], which is a benzene ring optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of: (C) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group; and (5) an optionally substituted amino group. ] The compound of description. [11] The compound of the above-mentioned [3], wherein the D 2 ring is a benzene ring substituted with a C 1-6 alkyl group which may be further substituted and optionally substituted with a halogen atom.
  • D 2 ring is substituted with a halogen atom and a substituent selected from a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom (preferably 1 or 2, more preferably 2).
  • a halogen atom preferably 1 or 2, more preferably 2.
  • R 2 is a carboxyl group.
  • R 2 is a carboxyl group, a tetrazolyl group, an oxooxadiazolyl group, or —C ( ⁇ O) NH—S ( ⁇ O) 2 R 21 ′ (wherein R 21 ′ is substituted)
  • R 21 ′ is substituted
  • the compound of the above-mentioned [3] which is a group represented.
  • R 2 is a carboxyl group, a tetrazolyl group, an oxooxadiazolyl group, or —C ( ⁇ O) NH—S ( ⁇ O) 2 R 21 ′′ (wherein R 21 ′′ is substituted) Or a C 1-6 alkyl group which may be substituted ).
  • R 21 ′′ is substituted
  • R 21 ′′ is substituted
  • C 1-6 alkyl group which may be substituted which may be substituted .
  • a 2 ring is further optionally pyrazole ring optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of even a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group optionally substituted by a halogen atom Is;
  • R 2 is a carboxyl group;
  • D 2 ring is a benzene ring substituted with a halogen atom and a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom.
  • a 2 ring is a pyrazole ring;
  • B 2 ring is a thiazole ring optionally substituted with a C 1-6 alkyl group;
  • Ring D 2 is a benzene ring optionally substituted with a halogen atom and a substituent selected from the group consisting of a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom;
  • R 2 is a carboxyl group;
  • X 2 is a C 1-6 alkylene group;
  • a 3 ring is a benzene ring which may be further substituted;
  • B 3 ring is an optionally substituted thiazole ring, an optionally substituted oxazole ring, an optionally substituted furan ring, an optionally substituted thiophene ring, an optionally substituted oxadiazole ring Or an optionally substituted thiadiazole ring;
  • One of R 31 and R 32 is a carboxyl group, a tetrazolyl group, an oxooxadiazolyl group, or —C ( ⁇ O) NH—S ( ⁇ O) 2 R 33 (wherein R 33 may be substituted) A C 1-6 alkyl group,
  • a 3 ring is a benzene ring which may further be substituted with a halogen atom, the above-mentioned [23]
  • the compound according. [24-1] 1 to 3 A 3 rings which are the same or different and are selected from the group consisting of a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, and a C 1-6 alkoxy group
  • the compound of the above-mentioned [23] which is a benzene ring which may be further substituted with a substituent.
  • a 3 ring, a benzene ring, the [23] The compound according.
  • D 3 rings are the same or different and are substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and an optionally substituted C 1-6 alkyl group
  • the above D 3 rings are the same or different and are benzene rings substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom or a trihalo (C 1-6 ) alkyl group, 23] The compound described.
  • a 3 ring is a benzene ring;
  • the ring B 3 is a thiazole ring optionally substituted with a C 1-6 alkyl group;
  • D 3 ring is a benzene ring substituted with a trihalo (C 1-6 ) alkyl group, which may be further substituted;
  • R 31 is a carboxyl group;
  • R 32 is a hydrogen atom or a halogen atom;
  • X 3 is a C 1-6 alkylene group, The compound according to the above [23].
  • a medicament comprising the compound according to any of [2] to [32] above or a prodrug thereof as an active ingredient.
  • [36] From the group consisting of hypertension, ischemic heart disease, heart failure, kidney disease, arteriosclerotic disease, atrial fibrillation, pulmonary hypertension, diabetes, diabetic complications, metabolic syndrome, peripheral arterial occlusion and erectile dysfunction
  • the medicament according to [34] above which is at least one preventive or therapeutic agent selected.
  • [37] From the group consisting of hypertension, ischemic heart disease, heart failure, kidney disease, arteriosclerotic disease, atrial fibrillation, pulmonary hypertension, diabetes, diabetic complications, metabolic syndrome, peripheral arterial occlusion and erectile dysfunction
  • [39] Hypertension, ischemic heart disease in the mammal, which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound according to any of [3] to [33] above, or a prodrug thereof, At least one prophylactic or therapeutic method selected from the group consisting of heart failure, kidney disease, arteriosclerotic disease, atrial fibrillation, pulmonary hypertension, diabetes, diabetic complications, metabolic syndrome, peripheral arterial occlusion and erectile dysfunction .
  • the compound of the present invention exhibits an sGC activation action
  • the compound is used as an sGC activator, and also has hypertension, ischemic heart disease, heart failure, kidney disease, arteriosclerotic disease, atrial fibrillation, pulmonary hypertension It is very useful as a preventive and / or therapeutic agent for diseases such as diabetes, diabetic complications, metabolic syndrome, peripheral artery occlusion and erectile dysfunction.
  • aromatic hydrocarbon ring of the “optionally substituted aromatic hydrocarbon ring” used in the present specification, for example, C 6-14 arene (for example, benzene, naphthalene, etc.) is preferable, and C 6 -10 arene is more preferred, and benzene is particularly preferred.
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted aromatic hydrocarbon ring” include: (1) a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine; preferably fluorine), (2) a lower alkyl group (for example, a C 1-6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), (3) a cycloalkyl group (for example, a C 3-6 cycloalkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), (4) a lower alkynyl group (for example, a C 2-6 alkynyl group such as ethynyl, 1-propynyl, propargyl, etc.), (5) a lower
  • aromatic hydrocarbon ring of the “optionally substituted aromatic hydrocarbon ring” has 1 to 5 substituents, preferably 1 at the substitutable position of the aromatic hydrocarbon ring. -3 may be present, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different. Further, these substituents may be substituted with the substituent group (a).
  • aromatic hydrocarbon ring group of the “optionally substituted aromatic hydrocarbon ring group” used in the present specification, for example, C 6-14 aryl (eg, phenyl, naphthyl etc.) is preferable, C 6-10 aryl is more preferred, and phenyl is particularly preferred.
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted aromatic hydrocarbon ring group” include those exemplified in the substituent group (a).
  • the “hydrocarbon ring group” of the “optionally substituted aromatic hydrocarbon ring group” has 1 to 5 of the above-mentioned substituents at substitutable positions of the aromatic hydrocarbon ring group, preferably 1 to 3 may be present, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different. Further, these substituents may be substituted with the substituent group (a).
  • optionally substituted aromatic heterocycle includes, for example, 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocycle or condensed aromatic heterocycle.
  • the condensed aromatic heterocycle include these 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocycles, 6-membered rings containing 1 to 2 nitrogen atoms, benzene rings, or 5 containing 1 sulfur atom. And a group condensed with a member ring.
  • aromatic heterocycle examples include furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxa Diazole, 1,3,4-oxadiazole, furazane, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3-triazole, 1,2 , 4-triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, etc.
  • 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocycles for example, benzofuran, isobenzofuran, benzo [b] thiophene, benzo [c] thiophene, Indole, isoindole, 1H-indazole, benzimidazole, benzoxazol , 1,2-benzisoxazole, benzothiazole, 1,2-benzisothiazole, 1H-benzotriazole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, quinazoline, quinoxaline, phthalazine, naphthyridine, purine, pteridine, carbazole, ⁇ -carboline, ⁇ -Carboline, ⁇ -carboline, acridine, phenoxazine, phenothiazine, phenazine, phenoxathiin, thianthrene, phenanthridine, phenanthroline, indolizine, pyrrolo
  • substituents in the “optionally substituted aromatic heterocycle” include those exemplified in the substituent group (a).
  • the “aromatic heterocycle” of the “optionally substituted aromatic heterocycle” has 1 to 5, preferably 1 to 3, of the above substituents at substitutable positions of the ring. Alternatively, when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different. Further, these substituents may be substituted with the substituent group (a).
  • Examples of the “optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring” used in the present specification include, for example, the 5-membered or 6-membered “optionally substituted aromatic heterocyclic ring” described above. Of the staff.
  • Suitable examples of “5-membered or 6-membered aromatic heterocycle” include furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3-oxadiazole, 1, 2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, furazane, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3- Examples thereof include 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycles such as triazole, 1,2,4-triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring” include those exemplified in the above substituent group (a).
  • the “5-membered or 6-membered aromatic heterocycle” of the “optionally substituted 5-membered or 6-membered aromatic heterocycle” has 1 to 5 of the above substituents at substitutable positions of the ring. 1 to 3 may be preferable, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different. Further, these substituents may be substituted with the substituent group (a).
  • Examples of the “optionally substituted 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group” used in the present specification include, for example, 5-membered members of the above-mentioned “optionally substituted aromatic heterocyclic group” or Examples include groups derived from 6-membered ones.
  • Suitable examples of the “5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group” include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyridyl (eg, 2).
  • pyrimidinyl eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl
  • pyridazinyl eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl
  • pyrazinyl eg, 2-pyrazinyl
  • pyrrolyl eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl
  • imidazolyl eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1-pyrazolyl) , 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl
  • thiazolyl eg, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl
  • isothia Ril eg, 4-isothiazolyl
  • oxazolyl eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group” include those exemplified in the substituent group (a).
  • the “5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group” of the “optionally substituted 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group” is a group in which the above-described substituent is substituted at a substitutable position of the ring. It may have 5, preferably 1 to 3, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different. Further, these substituents may be substituted with the substituent group (a).
  • Examples of the “optionally substituted 5-membered aromatic heterocycle” used in the present specification include 5-membered ones of the above-mentioned “optionally substituted aromatic heterocycle”.
  • Preferred examples of the “5-membered aromatic heterocycle” include furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4- Oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, furazane, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3-triazole, 1, And 5-membered monocyclic aromatic heterocycles such as 2,4-triazole and tetrazole.
  • Examples of the “optionally substituted condensed heterocycle in which a 5-membered aromatic heterocycle is condensed with a 5-membered or 6-membered hydrocarbon ring or heterocycle” as used herein include the following: It is done. (I) an optionally substituted condensed heterocyclic ring in which a 5-membered aromatic heterocyclic ring is condensed with a 5-membered or 6-membered hydrocarbon ring.
  • the “5-membered aromatic heterocyclic ring” is the above-mentioned “substituted
  • the same thing as the “5-membered aromatic heterocycle” in “optional 5-membered aromatic heterocycle” is exemplified.
  • Examples of the “5-membered or 6-membered hydrocarbon ring” include a 6-membered aromatic hydrocarbon ring (that is, benzene), a 5-membered or 6-membered non-aromatic hydrocarbon ring.
  • Examples of the “5-membered or 6-membered non-aromatic hydrocarbon ring” include 5-membered or 6-membered cycloalkane, cycloalkene, cycloalkadiene, etc., and specifically include cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene. , Cyclohexene, cyclopentadiene, and cyclohexadiene.
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted condensed heterocycle in which a 5-membered aromatic heterocycle is condensed with a 5-membered or 6-membered hydrocarbon ring” are those exemplified in the above substituent group (a) Is mentioned.
  • the condensed heterocyclic ring may have 1 to 5, preferably 1 to 3, of the above substituents at substitutable positions of the ring. When the number of substituents is 2 or more, The groups may be the same or different. Further, these substituents may be substituted with the substituent group (a).
  • the “5-membered aromatic heterocyclic ring” is the above-mentioned “substituted
  • the same thing as the “5-membered aromatic heterocycle” in the “optional 5-membered aromatic heterocycle” is exemplified.
  • Examples of the “5-membered or 6-membered heterocyclic ring” include a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic ring or a 5-membered or 6-membered non-aromatic heterocyclic ring.
  • the “5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic ring” is the same as the “5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic ring” in the “optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring” described above. Is exemplified.
  • Examples of the “5-membered or 6-membered non-aromatic heterocyclic ring” include 5-membered or 6-membered saturated or unsaturated (preferably unsaturated) non-aromatic heterocyclic ring, and specifically, pyrrolidine, Tetrahydrofuran, thiolane, piperidine, tetrahydropyran, thiane, morpholine, thiomorpholine, piperazine and the like can be mentioned.
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted condensed heterocyclic ring in which a 5-membered aromatic heterocyclic ring is condensed with a 5-membered or 6-membered heterocyclic ring” include those exemplified in the substituent group (a) above. Can be mentioned.
  • the condensed heterocyclic ring may have 1 to 5, preferably 1 to 3, of the above substituents at substitutable positions of the ring. When the number of substituents is 2 or more, The groups may be the same or different. Further, these substituents may be substituted with the substituent group (a).
  • lower alkyl group in the “optionally substituted lower alkyl group” used in the present specification includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl , isopentyl, neopentyl, tert- pentyl, hexyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, straight-chain or optionally C 1 over be either branched octyl There may be mentioned 8 alkyl groups, among which C 1-6 alkyl groups are preferred.
  • substituents in the “optionally substituted lower alkyl group” include those exemplified in the substituent group (a).
  • the “lower alkyl group” of the “optionally substituted lower alkyl group” may have 1 to 5, preferably 1 to 3, of the above substituents at substitutable positions. When the number of groups is 2 or more, each substituent may be the same or different. Further, these substituents may be substituted with the substituent group (a).
  • acyl group used herein include an optionally substituted hydrocarbon group-carbonyl group, an optionally substituted heterocyclic group-carbonyl group, and an optionally substituted hydrocarbon.
  • optionally substituted hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group-carbonyl group” and the “optionally substituted hydrocarbon group-sulfonyl group” include aliphatic hydrocarbons. Group, monocyclic saturated hydrocarbon group, aromatic hydrocarbon group and the like, and those having 1 to 16 carbon atoms are preferable.
  • an alkyl group an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, and an aryl group are used.
  • the “alkyl group” is preferably, for example, a C 1-6 alkyl group, and for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like are generally used.
  • alkenyl group is preferably, for example, a C 2-6 alkenyl group, and for example, vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl and the like are generally used.
  • alkynyl group is preferably, for example, a C 2-6 alkynyl group, and for example, ethynyl, propargyl, 1-propynyl and the like are generally used.
  • cycloalkyl group is preferably, for example, a C 3-6 cycloalkyl group, and for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl is generally used.
  • the “aryl group” is preferably a C 6-14 aryl group such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl, etc., more preferably a C 6-10 aryl group, such as a phenyl group. Is widely used.
  • substituents in the “optionally substituted hydrocarbon group” include those exemplified in the substituent group (a).
  • the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” may have 1 to 5, preferably 1 to 3, of the above substituents at substitutable positions. When the number of groups is 2 or more, each substituent may be the same or different. Further, these substituents may be substituted with the substituent group (a).
  • Examples of the “optionally substituted heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group-carbonyl group” and the “optionally substituted heterocyclic group-sulfonyl group” include aromatic heterocycles.
  • a cyclic group and a non-aromatic heterocyclic group are mentioned.
  • Examples of the aromatic heterocyclic group include 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocycles containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms. Examples thereof include a cyclic group and a condensed aromatic heterocyclic group.
  • condensed aromatic heterocyclic group examples include these 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups, 5- to 6-membered rings containing 1 to 2 nitrogen atoms, and 1 sulfur atom. And a group in which one or two 5-membered rings or benzene rings are condensed.
  • Furyl eg, 2-furyl, 3-furyl
  • thienyl eg, 2-thienyl, 3-thienyl
  • pyridyl eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
  • pyrimidinyl eg, 2-pyrimidinyl
  • pyridazinyl eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl
  • pyrazinyl eg, 2-pyrazinyl
  • pyrrolyl eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3- Pyrrolyl
  • imidazolyl eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl
  • non-aromatic heterocyclic group examples include a 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom.
  • examples include heterocyclic groups and fused non-aromatic heterocyclic groups.
  • Examples of the fused non-aromatic heterocyclic group include these 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic groups, 5- or 6-membered rings containing 1 to 2 nitrogen atoms, and one sulfur atom. And a group in which 1 to 2 5-membered rings or benzene rings are condensed.
  • a non-aromatic heterocyclic group Pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl), piperidinyl (eg, piperidino), morpholinyl (eg, morpholino), thiomorpholinyl (eg, thiomorpholino), piperazinyl (eg, 1-piperazinyl), hexamethyleneiminyl (eg, hexamethyleneimine) -1-yl), oxazolidinyl (eg, oxazolidin-3-yl), thiazolidinyl (eg, thiazolidin-3-yl), imidazolidinyl (eg, imidazolidin-3-yl), dioxolyl (eg, 1,3-dioxole- 4-yl), dioxolanyl (eg, 1,3-dioxolan-4-yl), dihydrooxadiazolyl (eg, 4,5),
  • substituents in the “optionally substituted heterocyclic group” include those exemplified in the substituent group (a).
  • the “heterocyclic group” of the “optionally substituted heterocyclic group” may have 1 to 5, preferably 1 to 3, of the above substituents at substitutable positions. When the number of groups is 2 or more, each substituent may be the same or different. Further, these substituents may be substituted with the substituent group (a).
  • the “optionally substituted lower alkylene group” includes, for example, methylene, ethylene, — (CH 2 ) 3 —, — (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 —. , — (CH 2 ) 6 —, —CH (CH 3 ) —, —C (CH 3 ) 2 —, —CH (CH 3 ) —CH 2 —, —CH 2 —CH (CH 3 ) —, —C (CH 3) 2 -CH 2 - , - CH 2 -C (CH 3) 2 - include straight-chain or a C 1-6 alkylene group be either branched, such as.
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted lower alkylene group” include those exemplified in the substituent group (a).
  • the “lower alkylene group” of the “optionally substituted lower alkylene group” may have 1 to 5, preferably 1 to 3, of the above substituents at substitutable positions. When the number of groups is 2 or more, each substituent may be the same or different. Further, these substituents may be substituted with the substituent group (a).
  • the present invention provides an sGC activator comprising a compound represented by formula (I) or a salt thereof (hereinafter, the compound or salt thereof is also simply referred to as a compound of formula (I)) as an active ingredient.
  • a compound represented by formula (I) or a salt thereof hereinafter, the compound or salt thereof is also simply referred to as a compound of formula (I)
  • the compound of formula (I) will be described. Unless otherwise specified, each group has the same definition as described above.
  • ring A 1 is an optionally substituted aromatic hydrocarbon ring or an optionally further substituted 5- or 6-membered aromatic heterocycle.
  • “may be further substituted” means that the A 1 ring may be substituted with a substituent other than R 1 . That is, the substituents in the “optionally substituted aromatic hydrocarbon ring” and the “optionally substituted 5-membered or 6-membered aromatic heterocycle” are other than R 1 on the A 1 ring. Intended for substituents.
  • the A 1 ring is preferably “an optionally further substituted 5- or 6-membered aromatic heterocycle”, and particularly preferably “an optionally further substituted 5-membered aromatic heterocycle”. is there.
  • the A 1 ring is a “optionally substituted pyrazole ring”.
  • substituent group (a) examples, C 1-6 alkoxy group
  • a lower alkoxy group examples, C 1-6 alkoxy group
  • a lower alkoxy group e.g., C 1- 6 alkoxy groups
  • a lower alkyl group e.g., C 1-6 alkyl group
  • a lower alkoxy group e.g., C 1-6 alkyl group
  • the A 1 ring is a benzene ring which may be further substituted.
  • substituent groups in the “optionally further substituted benzene ring” as A 1 ring include those exemplified in the above substituent group (a), and include (1) a halogen atom, (2) C 1-6 alkyl group, (3) C 1-6 alkoxy group, (4) amino group, (5) oxo group, (6) C 1-6 alkyl-carbonylamino group and (7) sulfonylamino group Selected from the group, more preferably selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom, and a C 1-6 alkoxy group, and particularly preferably a halogen atom.
  • each group illustrated as a preferable substituent is synonymous with the definition of each group referred in substituent group (a).
  • the number of the substituents is 1 or 2, preferably 1, and when the number of substituents is 2, each substituent may be the same or different.
  • a particularly preferred as a ring is a benzene ring having no substituent in addition to the pyrazole ring or R 1 does not contain a substituent group other than R 1.
  • the ring B 1 is an optionally substituted 5-membered aromatic heterocyclic ring, or a substituted 5-membered aromatic heterocyclic ring with a 5-membered or 6-membered hydrocarbon ring or heterocyclic ring. It may be a condensed heterocyclic ring.
  • ring B 1 is an optionally substituted 5-membered aromatic heterocycle.
  • ring B 1 is an optionally substituted thiazole ring, an optionally substituted oxazole ring, an optionally substituted furan ring, an optionally substituted thiophene ring, or an optionally substituted ring.
  • a good oxadiazole ring or an optionally substituted thiadiazole ring Preferable B 1 ring as “optionally substituted thiazole ring”, “optionally substituted oxazole ring”, “optionally substituted furan ring”, “optionally substituted thiophene ring”,
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted oxadiazole ring” and the “optionally substituted thiadiazole ring” include those exemplified in the above-mentioned substituent group (a), (1) Selected from the group consisting of a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom, (2) a C 2-6 alkenyl group, (3) a halogen atom, and (4) a C 3-6 cycloalkyl group.
  • each group illustrated as a preferable substituent is synonymous with the definition of each group referred in substituent group (a).
  • the number of the substituents is 1 to 3, preferably 1, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • ring B 1 is an optionally substituted thiazole ring, more preferably (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom, (2) a C 2-6 alkenyl group , (3) a thiazole ring optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of a halogen atom and (4) a C 3-6 cycloalkyl group, particularly preferably an unsubstituted thiazole ring.
  • the ring D 1 is an optionally substituted aromatic hydrocarbon ring (preferably an optionally substituted C 6-14 arene (eg, benzene, naphthalene, etc .; particularly preferably benzene)) Or an optionally substituted aromatic heterocycle (preferably an optionally substituted 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocycle).
  • the ring D 1 is an optionally substituted aromatic hydrocarbon ring, and particularly preferably an optionally substituted benzene ring. Examples of the substituent on the ring D 1 include those exemplified in the substituent group (a).
  • a halogen atom (2) (i) a halogen atom, (ii) a hydroxy group, (iii) an aryloxy group, (iv) an aryl group, or (v) an optionally substituted carbon atom and one nitrogen atom
  • a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom
  • a halogen atom (ii) a cycloalkyl group, (iii) a C 1-6 alkoxy group, (iv) an optionally substituted carbon atom and one nitrogen atom
  • a 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, (v) an optionally substituted mono- A C 1-6 alkylamin
  • the number of the substituents is 1 to 5, preferably 1 or 2, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • the D 1 ring is preferably a benzene ring substituted with a trihalo (C 1-6 ) alkyl group, which may be further substituted with a halogen atom or the like.
  • the definition of each group illustrated as a preferable substituent is synonymous with the definition of each group referred in substituent group (a).
  • R 1 is a carboxyl group, a tetrazolyl group, an oxooxadiazolyl group, or —C ( ⁇ O) NH—S ( ⁇ O) 2 R 11 .
  • R 11 is an optionally substituted lower alkyl group (eg, C 1-6 alkyl group), acyl group, optionally substituted aromatic hydrocarbon ring group, or optionally substituted. It is a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group, and preferably R 11 is an optionally substituted lower alkyl group (eg, C 1-6 alkyl group).
  • R 1 is particularly preferably a carboxyl group.
  • X 1 is an optionally bonded or substituted lower alkylene group (preferably a C 1-6 alkylene group such as methylene group or ethylene group).
  • substituents in the “optionally substituted lower alkylene group” include those exemplified in the substituent group (a), preferably a carboxyl group or an equivalent thereof (tetrazolyl group, A lower alkyl group (eg, a C 1-6 alkyl group) optionally substituted with an oxooxadiazolyl group and the like.
  • the number of the substituents is 1 to 5, preferably 1 or 2, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • the definition of each group illustrated as a preferable substituent is synonymous with the definition of each group referred in substituent group (a).
  • Y 1 is a bond, an optionally substituted lower alkylene group (eg, a C 1-6 alkylene group), or L 1a -E 1 -L 1b .
  • L 1a and L 1b are the same or different and are a lower alkylene group (eg, a C 1-6 alkylene group) which may be bonded or substituted;
  • E 1 is O, S, SO, SO 2 , NR 12 , C ( ⁇ O), C ( ⁇ O) NR 13 , NR 13 —C ( ⁇ O), S ( ⁇ O) 2 NR 13 , or NR 13 —S ( ⁇ O) 2 (wherein R 12 represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (eg, C 1-6 alkyl group), an acyl group, an optionally substituted aromatic hydrocarbon ring group, or an optionally substituted group.
  • R 12 represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (eg, C 1-6 alkyl group),
  • R 13 represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted aromatic hydrocarbon ring, or an optionally substituted 5 Or a 6-membered aromatic heterocyclic group).
  • the “optionally substituted lower alkylene group” for Y 1 is preferably an unsubstituted lower alkylene group (eg, C 1-6 alkylene group).
  • L 1a -E 1 -L 1b is L 1a ′ (L 1a ′ is a bonded or unsubstituted lower alkylene group (eg, C 1-6 alkylene group))-E 1 ′ (E 1 ′ is , C ( ⁇ O) NH, O, S, or NH) —L 1b ′ (L 1b ′ represents a bonded or unsubstituted lower alkylene group (eg, C 1-6 alkylene group)) preferable.
  • Y 1 is particularly preferably a bonded or unsubstituted lower alkylene (eg, C 1-6 alkylene group).
  • L1i is selected from the group consisting of O, S, C (R 12i ) 2 and CF 2 ;
  • L2i is selected from the group consisting of a C 2-4 alkylene group, —C (R 12i ) 2 , —CF 2 O and S (provided that when L1i is O or S, L2i is not O or S);
  • R 12i is independently selected from the group consisting of a hydrogen atom and a C 1-3 alkyl group (wherein the C 1-3 alkyl group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms);
  • E is 1) 6-10 membered aryl ring, 2) 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of 0, 1, 2 or 3 N atoms, 0 or 1 O atoms and 0 or 1 S atoms A 5-10 membered heteroaryl ring having, and 3) a ring selected from the group consisting of C 3-8 cyclo
  • R 6i is 1) halogen, OH, CN, C 1-4 alkyl group (the alkyl group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms), —O—C 1-4 alkyl group (the alkyl group is Optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms), NO 2 , S (O) n ′ C 1-4 alkyl group (where n ′ is an integer of 0 to 2), C 2 -4 alkenyl group, -O-C 2-4 alkenyl group, NR 9i R 10i (wherein R 9i and R 10i are groups independently selected from the group consisting of a hydrogen atom and a C 1-6 alkyl group) And phenyl) optionally substituted with a group selected from the group consisting of COOH, and 2) having 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, and halogen , OH, CN, C 1-4 alkyl group (the alkyl group has 1 to 3
  • examples of the C 1-6 alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • examples of the C 1-4 alkyl group and the C 1-3 alkyl group include those having 1 to 4 and 1 to 3 carbon atoms, respectively, among those exemplified above for the C 1-6 alkyl group.
  • Examples of the C 3-8 cycloalkyl ring include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane and the like, and examples of the C 3-8 cycloalkyl group and the C 3-6 cycloalkyl group include the above C 3 Among monovalent groups derived from a 3-8 cycloalkyl ring, those having 3 to 8 and 3 to 6 carbon atoms, respectively, can be mentioned.
  • C 2-6 alkenyl groups include vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl and the like.
  • Examples of the C 2-4 alkenyl group include those having 2 to 4 carbon atoms among those exemplified above for the C 2-6 alkenyl group.
  • Examples of the C 5-8 cycloalkenyl group include cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl and the like.
  • Examples of the 6 to 10-membered aryl ring include C 6-10 arenes exemplified as the above “aromatic hydrocarbon ring”.
  • the 5- to 10-membered heteroaryl ring is independently selected from the group consisting of 0, 1, 2 or 3 N atoms, 0 or 1 O atoms, and 0 or 1 S atoms; Specific examples include those having 2 or 3 heteroatoms, and specifically those exemplified as the above “aromatic heterocycle”.
  • Examples of the 5- to 6-membered heterocyclic group include 5- to 6-membered groups among those exemplified as the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group”. Other groups are as defined above.
  • the substituent in the optionally substituted aromatic hydrocarbon ring of the D 1 ring, or the optionally substituted 5-membered or 6-membered is preferably selected from a halogen atom, an alkyl group substituted with a halogen atom, and an alkoxy group substituted with a halogen atom.
  • a compound represented by the following formula (II) is a novel compound, and the present invention relates to a compound represented by the following formula (II) or a salt thereof (hereinafter also referred to as compound (II)).
  • compound (II) is demonstrated. Unless otherwise specified, each group has the same definition as described above.
  • the A 2 ring is a pyrazole ring which may be further substituted.
  • the substituent in the “optionally substituted pyrazole ring” intends a substituent other than R 2 on the A 2 ring.
  • the “substituent” in the “optionally substituted pyrazole ring” include those exemplified in the above-mentioned substituent group (a), and (i) a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom.
  • the ring B 2 is an optionally substituted 5-membered aromatic heterocyclic ring, or a substituted 5-membered aromatic heterocyclic ring fused to a 5-membered or 6-membered hydrocarbon ring or heterocyclic ring. It may be a condensed heterocyclic ring.
  • the B 2 ring is an optionally substituted 5-membered aromatic heterocycle. More preferably, the B 2 ring may be an optionally substituted thiazole ring, an optionally substituted oxazole ring, an optionally substituted furan ring, an optionally substituted thiophene ring, or an optionally substituted.
  • An oxadiazole ring or an optionally substituted thiadiazole ring examples include those exemplified in the above substituent group (a), and include (1) a halogen atom, (2) a C 3-6 cycloalkyl group, and (3) a C 2-6 alkenyl. It is preferably selected from the group consisting of a group and (4) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom.
  • the B 2 ring is an optionally substituted thiazole ring, and examples of the substituent on the B 2 ring include those exemplified in the above substituent group (a), and (1) a halogen atom And (2) a C 3-6 cycloalkyl group, (3) a C 2-6 alkenyl group, and (4) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom.
  • the substituent is a C 1-6 alkyl group, more preferably methyl.
  • the ring D 2 is an optionally substituted aromatic hydrocarbon ring (preferably an optionally substituted C 6-14 arene (eg, benzene, naphthalene, etc .; particularly preferably benzene)) Or an optionally substituted aromatic heterocycle (preferably an optionally substituted 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocycle).
  • D 2 ring is a benzene ring which may be substituted.
  • Examples of the substituent on the ring D 2 include those exemplified in the above substituent group (a), and (1) a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom, (2) a halogen atom or an aryl group (Eg, C 1-6 alkyl group), (3) lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom (eg, C 1-6 alkoxy group), (4) nitro group, (5) lower alkoxy group ( Example, lower alkyl-carbonylamino group (eg, C 1-6 alkyl-carbonylamino group) optionally substituted with C 1-6 alkoxy group), (6) lower alkanoyl group (eg, C 1-6 alkyl) -Carbonyl group) and (7) a lower alkenyl group (eg, C 2-6 alkenyl group) optionally substituted with an aryl group.
  • a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom
  • Examples of the substituent on the ring D 2 include (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group, (2) an optionally substituted C 2-6 alkynyl group, and (3) a substituted group.
  • An optionally substituted C 2-6 alkenyl group (4) an optionally substituted cycloalkyl group, (5) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, (6) an optionally substituted cycloalkyl It is preferably selected from the group consisting of an oxy group, (7) an optionally substituted amino group, (8) an optionally substituted cyano group, and (9) an optionally substituted sulfonyl group.
  • Examples of the substituent on the ring D 2 include (1) a halogen atom, (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group, (3) an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group, ( It is particularly preferred to be selected from the group consisting of 4) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group and (5) an optionally substituted amino group.
  • the number of the substituents is 1 to 3, preferably 1 or 2, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • the D 2 ring is preferably a benzene ring which is further substituted with a halogen atom or the like, or is substituted with a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom.
  • the “optionally substituted C 1-6 alkyl group” include those having 1 to 6 carbon atoms among the above “optionally substituted lower alkyl groups”.
  • the “C 2-6 alkynyl group” in the “optionally substituted C 2-6 alkynyl group” has 2 carbon atoms among those exemplified as the “lower alkynyl group” in the above substituent group (a). Up to six.
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted C 2-6 alkynyl group” include those exemplified in the above substituent group (a).
  • Examples of the “optionally substituted C 2-6 alkenyl group” include those having 2 to 6 carbon atoms among the above “optionally substituted lower alkenyl groups”.
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted C 2-6 alkenyl group” include those exemplified in the above substituent group (a).
  • Examples of the “cycloalkyl group” in the “optionally substituted cycloalkyl group” include those exemplified as the “cycloalkyl group” in the substituent group (a).
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted cycloalkyl group” include those exemplified in the substituent group (a).
  • the “C 1-6 alkoxy group” includes those exemplified as the “lower alkoxy group” in the above substituent group (a) and having a carbon number of 1-6 are listed.
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted lower alkoxy group” include those exemplified in the substituent group (a).
  • Examples of the “cycloalkyloxy group” in the “optionally substituted cycloalkyloxy group” include those exemplified as the “cycloalkyloxy group” in the substituent group (a).
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted cycloalkyloxy group” include those exemplified in the substituent group (a).
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted amino group” include those exemplified in the above substituent group (a).
  • C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl-carbonylamino eg, methoxymethylcarbonylamino, ethoxymethylcarbonylamino, etc.
  • hydroxy-C 1 -6 alkyl-carbonylamino for example, hydroxymethylcarbonylamino and the like.
  • substituent group (a) examples include those exemplified in the above substituent group (a).
  • R 2 is a carboxyl group, a tetrazolyl group, an oxooxadiazolyl group, or —C ( ⁇ O) NH—S ( ⁇ O) 2 R 21 .
  • R 21 is an optionally substituted lower alkyl group (eg, C 1-6 alkyl group), an acyl group, an optionally substituted aromatic hydrocarbon ring group, or an optionally substituted group. It is a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group, and preferably R 21 is an optionally substituted lower alkyl group (eg, C 1-6 alkyl group).
  • R 2 is preferably a carboxyl group.
  • R 2 is preferably present at the 4-position of the “optionally substituted pyrazole ring” as the A 2 ring.
  • X 2 is an optionally substituted lower alkylene group (eg, a C 1-6 alkylene group), preferably an optionally substituted methylene group.
  • substituent examples include those exemplified in the above-mentioned substituent group (a), and preferably a lower alkyl group (eg, C 1-6 alkyl group) optionally substituted with a carboxyl group.
  • X 2 is preferably a methylene group optionally substituted with 1 or 2 methyls.
  • the definition of each group illustrated as a preferable substituent is synonymous with the definition of each group referred in substituent group (a).
  • Y 2 is a bond, an optionally substituted lower alkylene group (eg, a C 1-6 alkylene group), or L 2a -E 2 -L 2b .
  • L 2a and L 2b are the same or different and are a lower alkylene group (eg, a C 1-6 alkylene group) which may be bonded or substituted;
  • E 2 is O, S, SO, SO 2 , NR 22 , C ( ⁇ O), C ( ⁇ O) NR 23 , NR 23 —C ( ⁇ O), S ( ⁇ O) 2 NR 23 , or NR 23 —S ( ⁇ O) 2 (wherein R 22 represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (eg, a C 1-6 alkyl group), an acyl group, an optionally substituted aromatic hydrocarbon ring group, or an optionally substituted group.
  • R 22 represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (eg, a C 1-6 al
  • R 23 represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (eg, C 1-6 alkyl group), an optionally substituted aromatic hydrocarbon; A cyclic group or an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group It is.
  • Y 2 is preferably a lower alkylene group (eg, C 1-6 alkylene group) which may be substituted. Y 2 is preferably a bond.
  • the compound (II) when the B 2 ring is not an isoxazole ring, the B 2 ring is a thiazole ring and the D 2 ring is a benzene ring, the substituent on the D 2 ring is [4- (1 -Propylbutyl) phenoxy] methyl group and when the B 2 ring is a pyrrole ring or an indole ring, X 2 is not a substituted oxoethylene group. Further, the compound (II) does not include 1-[(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl) methyl] -1H-pyrazole-3-carboxylic acid.
  • Ring A 2 is a pyrazole ring which may be further substituted with a substituent selected from the group consisting of a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom and a C 1-6 alkoxy group;
  • R 2 is a carboxyl group; a compound in which D 2 ring is a halogen atom and a benzene ring substituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom, and
  • a 2 ring is pyrazole B 2 ring is a thiazole ring optionally substituted with a C 1-6 alkyl group;
  • D 2 ring is a halogen atom, and C 1-6 alkyl optionally substituted with a halogen atom
  • a benzene ring optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of a group;
  • R 2 is a carboxyl group;
  • X 2 is a C 1-6 alkylene
  • a compound represented by the following formula (III) is also a novel compound, and the present invention is a compound represented by the following formula (III) or a salt thereof (hereinafter also referred to as compound (III)).
  • I will provide a.
  • compound (III) is demonstrated. Unless otherwise specified, each group has the same definition as described above.
  • a 3 rings are benzene ring which may be further substituted.
  • the substituent in the “optionally substituted benzene ring” intends a substituent other than R 31 and R 32 on the A 3 ring.
  • the “substituent” in the “optionally substituted benzene ring” include those exemplified in the above substituent group (a), and (i) a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom. It is preferably selected from the group consisting of (eg, C 1-6 alkyl group) and (ii) a lower alkoxy group (eg, C 1-6 alkoxy group).
  • a halogen atom is also preferable.
  • the number of the substituents is 1 to 3, preferably 1 or 2, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • the definition of each group illustrated as a preferable substituent is synonymous with the definition of each group referred in substituent group (a).
  • the ring B 3 is an optionally substituted thiazole ring, an optionally substituted oxazole ring, an optionally substituted furan ring, an optionally substituted thiophene ring, or a substituted ring.
  • Examples of the substituent on each ring include those exemplified in the substituent group (a).
  • the B 2 ring is an optionally substituted thiazole ring, and examples of the substituent on the B 2 ring include those exemplified in the above substituent group (a).
  • a thiazole ring optionally substituted with a C 1-6 alkyl group is preferable.
  • the ring D 3 is a benzene ring substituted with a halogen atom, a benzene ring substituted with a C 1-6 alkoxy group, or a C atom substituted with a halogen atom, which may be further substituted.
  • the D 3 ring may be further substituted, a benzene ring substituted with a trihalo (C 1-6 ) alkyl group; the same or different, and may be substituted with a halogen atom and a halogen atom
  • a benzene ring substituted with three substituents a benzene ring substituted with a trihalo (C 1-6 ) alkyl group optionally substituted with a halogen atom; and the same or different, 1 or 2
  • benzene ring substituted with a halogen atom To a benzene ring substituted with three substituents; a benzene ring substituted with a trihalo (C 1-6 ) alkyl group
  • substituent group (a) examples include those exemplified above, and preferably a halogen atom.
  • substituent group (a) examples include those exemplified above, and preferably a halogen atom.
  • substituent group (a) examples include those exemplified above, and preferably a halogen atom.
  • substituent group (a) examples include those exemplified above, and preferably a halogen atom.
  • substituent group (a) examples include those exemplified above, and preferably a halogen atom.
  • substituent group (a) examples include those exemplified above, and preferably a halogen atom.
  • substituent group (a) examples include those exemplified above, and preferably a halogen atom.
  • substituent group (a) examples include those exemplified above, and preferably a halogen atom.
  • substituent group (a) examples include those exemplified above, and preferably a
  • R 31 and R 32 are a carboxyl group, a tetrazolyl group, an oxooxadiazolyl group, or —C ( ⁇ O) NH—S ( ⁇ O) 2 R 33 (wherein R 33 represents An optionally substituted C 1-6 alkyl group, an acyl group, an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, or an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group). And the other is a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R 31 is preferably a carboxyl group.
  • R 32 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom.
  • X 3 is an optionally substituted methylene group.
  • substituents in the “optionally substituted methylene group” include those exemplified in the substituent group (a).
  • X 3 is preferably an unsubstituted methylene group.
  • a 3 ring is a benzene ring; B 3 ring is a thiazole ring optionally substituted with a C 1-6 alkyl group; D 3 ring may be further substituted, trihalo (C 1 -6 ) a benzene ring substituted with an alkyl group; R 31 is a carboxyl group; A compound in which R 32 is a hydrogen atom or a halogen atom; and X 3 is a C 1-6 alkylene group is preferred as compound (III).
  • the present invention provides, as a preferred embodiment, a compound represented by the following formula (IA) or a salt thereof (hereinafter also referred to as compound (IA)).
  • compound (IA) is demonstrated. Unless otherwise specified, each group has the same definition as described above.
  • a 3 ring is further optionally substituted pyrazole ring.
  • the substituent in the “optionally substituted pyrazole ring” intends a substituent other than R a on the A a ring.
  • the “substituent” in the “optionally substituted pyrazole ring” include those exemplified in the above substituent group (a), and a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom is preferable.
  • the definition of each group illustrated as a preferable substituent is synonymous with the definition of each group referred in substituent group (a).
  • the Ba ring is an optionally substituted 5-membered aromatic heterocycle, or a 5-membered aromatic heterocycle substituted with a 5-membered or 6-membered hydrocarbon ring or heterocycle. It may be a condensed heterocyclic ring.
  • the Ba ring is an optionally substituted 5-membered aromatic heterocycle. More preferably, B a ring is a good thiazole ring optionally substituted.
  • the Da ring is an optionally substituted aromatic hydrocarbon ring (preferably an optionally substituted C 6-14 arene (eg, benzene, naphthalene, etc .; particularly preferably benzene) or substituted aromatic heterocyclic ring also may 5- or 6-membered.
  • D a ring as a substituent on .D a ring that is C 6-14 arene
  • the substituent group and those exemplified in a) are selected from the group consisting of (1) a halogen atom, and (2) a lower alkyl group (eg, a C 1-6 alkyl group) optionally substituted with a halogen atom.
  • the definition of each group illustrated as a preferable substituent is synonymous with the definition of each group referred in substituent group (a).
  • R a is a carboxyl group, a tetrazolyl group, an oxooxadiazolyl group, or —C ( ⁇ O) NH—S ( ⁇ O) 2 R a1 .
  • R a1 is an optionally substituted lower alkyl group, an acyl group, an optionally substituted aromatic hydrocarbon ring group, or an optionally substituted 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group. It is.
  • Ra is preferably a carboxyl group.
  • Xa is an optionally substituted lower alkylene group (eg, a C 1-6 alkylene group), preferably an optionally substituted methylene group.
  • substituent include those exemplified in the above-mentioned substituent group (a), and preferably a lower alkyl group (eg, C 1-6 alkyl group) optionally substituted with a carboxyl group.
  • Xa an unsubstituted methylene group is preferable.
  • the compound (I) is a concept including the compound (II), the compound (III) and the compound (Ia).
  • these compounds will be collectively referred to for convenience in the present invention. Also referred to as a compound.
  • examples of the salt of the compound represented by each formula (formula (I), formula (II), formula (III) and formula (IA)) include pharmacologically acceptable salts.
  • Acid addition salts with acids such as nitric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfamic acid, sulfuric acid; for example, metal salts such as sodium, potassium, magnesium, calcium; for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline,
  • salts with organic bases such as N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine and N-methylmorpholine.
  • the compound of the present invention is provided as a prodrug and can be used.
  • a prodrug is a compound that is converted into the compound of the present invention by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc., and converted into the compound of the present invention, gastric acid The compound which raise
  • a compound wherein the amino group of the compound of the present invention is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the amino group of the compound of the present invention is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5 -Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation or tert-butylated compounds), compounds of the present invention Compounds in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, the hydroxyl group of the compound of the present invention is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated or dimethyla
  • the prodrug of the compound of the present invention changes to the compound of the present invention under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990 "Pharmaceutical Development” Vol. 7, pages 163 to 198. May be.
  • any one isomer or a mixture of isomers is included in the compound of the present invention.
  • an optical isomer exists in the compound of the present invention
  • an optical isomer resolved from a racemate is also included in the compound of the present invention.
  • Each of these isomers can be obtained as a single product by a known synthesis method or separation method (concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.).
  • the compound of the present invention may be crystalline or amorphous.
  • the compound of the present invention is a crystal, a single crystal form or a crystal form mixture is included in the compound of the present invention.
  • the crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • the compound of the present invention may be a solvate (such as a hydrate) or a non-solvate, and both are included in the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.).
  • an isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has a strong sGC activation action, the compound of the present invention is suitable for mammals (eg, humans, monkeys, cats, pigs, horses, cows, mice, rats, guinea pigs, dogs, rabbits, etc.) Diseases caused by factors induced by the presence of active oxygen or active oxygen due to decrease in tissue blood flow due to vasoconstriction expressed through attenuation of sGC action, cell proliferation and organ damage (or diseases whose onset is accelerated) It is useful as a preventive or therapeutic agent for Such diseases include, for example, hypertension, abnormal blood pressure fluctuations, heart disease (eg, cardiac hypertrophy, acute heart failure, chronic heart failure including congestion, diastolic dysfunction, cardiomyopathy, angina pectoris, myocarditis, atrial fibrillation , Arrhythmia, tachycardia, myocardial infarction, etc.), cerebrovascular disorder (eg, asymptomatic cerebrovascular disorder, transient
  • the compound of the present invention improves or enhances a disorder or abnormality of biological functions and physiological actions that cause various diseases associated with adult diseases and aging by continuously activating sGC over a long period of time. And the primary and secondary prevention or progression of diseases or pathologies caused by these can be suppressed.
  • disorders or abnormalities of biological functions and physiological functions include, for example, disorders or abnormalities in cerebral circulation / renal circulation automatic regulation ability, circulatory disorders (eg, peripheral, brain, microcirculation, etc.), cerebral blood barrier disorders, Salt sensitivity, abnormal coagulation / fibrinolytic system, abnormal blood / blood cell properties (eg, increased platelet aggregation, abnormal red blood cell deformability, increased white blood cell adhesion, increased blood viscosity), growth factors and cytokines (eg, PDGF, VEGF, FGF, interleukin, TNF- ⁇ , MCP-1, etc.) production and action enhancement, inflammation cell production and infiltration enhancement, free radical production enhancement, fat deposition promotion, endothelial dysfunction, endothelium, cells And morphological changes of cells such as organ damage, edema and smooth muscle (morphological change to proliferative type, etc.), vasoactive substances and thrombus-inducing substances (eg, endothelin, thromboxane A
  • the compound of the present invention is primarily used for organ damages associated with various diseases (eg, cerebrovascular disorders and accompanying organ disorders, organ disorders associated with cardiovascular diseases, organ disorders associated with diabetes, organ disorders after intervention, etc.).
  • various diseases eg, cerebrovascular disorders and accompanying organ disorders, organ disorders associated with cardiovascular diseases, organ disorders associated with diabetes, organ disorders after intervention, etc.
  • the compound of the present invention since the compound of the present invention has a pressure diuretic action and a natriuretic action, the compound of the present invention can be used as a nephroprotective agent. Accordingly, the compound of the present invention can be advantageously used even when a patient with insulin resistance, impaired glucose tolerance, diabetes, or hyperinsulinemia has the above-mentioned disease or pathological condition.
  • the compound of the present invention can be used as an insulin resistance improver or an insulin sensitivity enhancer.
  • the compound of the present invention has a blood glucose lowering action, a blood lipid lowering action, an insulin resistance improving action, and an insulin sensitivity enhancing action. Since the compound of the present invention normalizes the intracellular insulin signal transduction mechanism, which is the main cause of insulin resistance, reduces insulin resistance, enhances insulin action, and has glucose tolerance improving action,
  • the compound or a salt thereof or a prodrug thereof is resistant to insulin against mammals (eg, humans, monkeys, cats, pigs, horses, cows, mice, rats, guinea pigs, dogs, rabbits, etc.).
  • diabetes eg. type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, obesity diabetes
  • hyperlipidemia eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, Preventive / therapeutic agent for hypoHDLemia, postprandial hyperlipidemia
  • insulin resistance improver e.g, insulin sensitivity enhancer
  • IIGT insulin Glucose Tolerance
  • the compounds of the present invention are hyperinsulinemia, hypertension with insulin resistance, hypertension with impaired glucose tolerance, hypertension with diabetes (eg, type 2 diabetes), hypertension with hyperinsulinemia, It can be used as a prophylactic / therapeutic agent for insulin resistance associated with hypertension, impaired glucose tolerance associated with hypertension, diabetes associated with hypertension, and hyperinsulinemia associated with hypertension.
  • the compound of the present invention or a salt thereof or a prodrug thereof can also be used for the treatment of patients with normal high blood pressure who have developed diabetes.
  • the compound of the present invention can be used, for example, for diabetic complications [eg, neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataract, macrovascular disorder, osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, infection (eg, respiratory infection, urine] Tract infection, digestive tract infection, skin soft tissue infection, leg infection), diabetic gangrene, xerostomia, hearing loss, cerebrovascular disorder, peripheral blood circulation disorder], obesity, osteoporosis, cachexia (example , Cancer cachexia, tuberculous cachexia, diabetic cachexia, hematological cachexia, endocrine cachexia, infectious cachexia or acquired immunodeficiency syndrome), fatty liver, hypertension, Polycystic ovary syndrome, kidney disease (eg, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive nephropathy, end-stage renal disease), muscular dystrophy, myocardial infarction, angina, cerebro
  • the compound of the present invention has an apoptosis-inhibiting action, and is also used as a prophylactic / therapeutic agent for diseases involving the promotion of apoptosis.
  • diseases involving promotion of apoptosis include viral diseases (eg, AIDS, fulminant hepatitis), neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, retinitis pigmentosa, Cerebellar degeneration), spinal dysplasia disease (eg, aplastic anemia), ischemic disease (eg, myocardial infarction, stroke), liver disease (eg, alcoholic hepatitis, hepatitis B, hepatitis C), joint disease ( Examples include osteoarthritis), atherosclerosis and the like.
  • viral diseases eg, AIDS, fulminant hepatitis
  • neurodegenerative diseases eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral
  • the compound of the present invention reduces visceral fat, suppresses visceral fat accumulation, improves glucose metabolism, improves lipid metabolism, improves insulin resistance, suppresses oxidized LDL production, improves lipoprotein metabolism, improves coronary metabolism, prevents cardiovascular complications It is also used for treatment, prevention and treatment of heart failure complications, blood remnant reduction, anovulation prevention and treatment, hirsutism prevention and treatment, hyperandrogenemia prevention and treatment, etc.
  • the compound of the present invention is also used for secondary prevention and progression suppression of the various diseases described above (eg, cardiovascular events such as myocardial infarction).
  • cardiovascular events such as myocardial infarction
  • diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or higher, and a 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl or higher.
  • 75 gOGTT 75 g oral glucose tolerance test
  • a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is less than 110 mg / dl or a 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is 140 mg / dl.
  • a state that is not “a state indicating less than dl” (normal type) is referred to as a “boundary type”.
  • ADA American Diabetes Association
  • WHO World Health Organization
  • diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or more, and a 2-hour value of 75 g oral glucose tolerance test (glucose concentration in venous plasma) is 200 mg / dl.
  • This is a state showing dl or more.
  • abnormal glucose tolerance means that fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is less than 126 mg / dl and 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) Is a state showing 140 mg / dl or more and less than 200 mg / dl.
  • IFG Impaired Fasting Glucose
  • IFG is a state in which the 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is less than 140 mg / dl as IFG (Impaired Fasting Glycemia) Call.
  • the compound of the present invention is further used as an improvement agent or preventive / therapeutic agent for diabetes, borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) and IFG (Impaired Fasting Glycemia) determined by new criteria.
  • it is also used as a therapeutic agent for hypertension in hypertensive patients whose fasting blood glucose level is 126 mg / dl or more.
  • the compound of the present invention can also prevent progression from borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG (Impaired Fasting Glycemia) to diabetes.
  • the compound of the present invention is used for heart diseases having diabetes (eg, cardiac hypertrophy, acute heart failure, chronic heart failure including congestion, diastolic failure, cardiomyopathy, angina pectoris, myocarditis, atrial fibrillation, arrhythmia, tachycardia, myocardial infarction. Etc.) It is useful as a patient's cardiac function lowering, cardiac remodeling progress, symptom deterioration suppressing or improving drug, or survival rate decreasing drug.
  • diabetes eg, cardiac hypertrophy, acute heart failure, chronic heart failure including congestion, diastolic failure, cardiomyopathy, angina pectoris, myocarditis, atrial fibrillation, arrhythmia, tachycardia, myocardial infarction. Etc.
  • It is useful as a patient's cardiac function lowering, cardiac remodeling progress, symptom deterioration suppressing or improving drug, or survival rate decreasing drug.
  • Diabetic heart disease eg, cardiac hypertrophy, acute heart failure, chronic heart failure including congestion, diastolic failure, cardiomyopathy, angina pectoris, myocarditis, atrial fibrillation, arrhythmia, tachycardia, myocardial infarction
  • vascular disorders eg, asymptomatic cerebrovascular disorders, transient ischemic attack, stroke, cerebrovascular dementia, hypertensive encephalopathy, cerebral infarction, etc.
  • the compound of the present invention is also useful as a prophylactic / therapeutic agent for metabolic syndrome (metabolic syndrome).
  • metabolic syndrome has a significantly higher rate of developing cardiovascular disease than patients with a single lifestyle-related disease, so preventing or treating metabolic syndrome prevents cardiovascular disease It is extremely important to do.
  • the compound of the present invention can be used for the treatment of hypertensive patients who develop metabolic syndrome (metabolic syndrome). Patients with metabolic syndrome have a significantly higher rate of developing cardiovascular disease than patients with a single lifestyle-related disease, so preventing or treating metabolic syndrome prevents cardiovascular disease It is extremely important to do. Criteria for metabolic syndrome were published by WHO in 1999 and NCEP in 2001.
  • metabolic syndrome is diagnosed when there are two or more of visceral obesity, dyslipidemia (high TG or low HDL), and hypertension, based on hyperinsulinemia or impaired glucose tolerance.
  • World Health Organization Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999).
  • the compound of the present invention can be used as an anti-inflammatory agent and a prophylactic / therapeutic agent for inflammatory diseases.
  • Inflammatory diseases include, for example, arthritis (eg, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rheumatoid myelitis, gouty arthritis, synovitis), asthma, allergic diseases, atherosclerosis including atherosclerosis (aneurysm, Coronary arteriosclerosis, cerebral arteriosclerosis, peripheral arteriosclerosis, atrial fibrillation, etc.) digestive diseases such as inflammatory bowel disease (eg Crohn's disease, ulcerative colitis), diabetic complications (diabetic neuropathy, Diabetic vascular disorder), atopic dermatitis, chronic obstructive pulmonary disease, systemic lupus erythematosus, visceral inflammatory disease (nephritis, hepatitis), autoimmune hemolytic anemia, psoriasis, neurodeficid arthritis, rheuma
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition is usually about 0.01 to about 99.9% by weight, preferably about 0.1 to about 50% by weight, based on the whole preparation.
  • the dose of the compound of the present invention depends on age, body weight, general health condition, sex, meal, administration time, administration method, excretion rate, drug combination, and the degree of the medical condition being treated at the time of the patient, It is decided in consideration of these and other factors.
  • the dose varies depending on the target disease, symptom, administration subject, administration method and the like. For example, when the compound of the present invention is orally administered to an adult as a therapeutic agent for essential hypertension, a daily dose of 0.1 to 600 mg is given once. Or it is preferable to administer in 2 or 3 divided doses. Further, since the compound of the present invention is excellent in safety, it can be administered over a long period of time.
  • the compound of the present invention comprises a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, an antihyperlipidemic agent, an antiarteriosclerotic agent, an antihypertensive agent, an antiobesity agent, a diuretic, an antigout agent, an antithrombotic agent, an antiinflammatory agent, It can be used in combination with a drug (hereinafter abbreviated as a concomitant drug) such as a chemotherapeutic agent, immunotherapeutic agent, osteoporosis therapeutic agent, anti-dementia agent, erectile dysfunction improving agent, urinary incontinence / frequent urination therapeutic agent.
  • a drug hereinafter abbreviated as a concomitant drug
  • concomitant drugs may be low molecular compounds, or may be high molecular weight proteins, polypeptides, antibodies, vaccines, or the like.
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be combined at the time of administration. Examples of such administration forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) formulating the compound of the present invention and the concomitant drug separately.
  • Simultaneous administration of the two obtained preparations by the same administration route (3) administration of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug with a time difference in the same administration route, (4) Simultaneous administration by different administration routes of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, (5) 2 obtained by formulating the compound of the present invention and the concomitant drug separately Administration of different preparations at different time intervals (for example, administration in the order of the compound of the present invention ⁇ concomitant drug, or administration in the reverse order).
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • insulin preparations eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations genetically engineered using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; insulin fragments or Derivatives (eg, INS-1), oral insulin preparations, insulin resistance improving agents (eg, pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), rosiglitazone or a salt thereof (preferably maleate), netoglitazone (Netoglitazone ) (MCC-555), Riboglitazone (CS-011), FK-614, compounds described in WO01 / 38325, Tesaglitazar (AZ-242), Ragaglitazar (NN-622), Muraglitazar (BMS-298585), Edaglitazone (BM-13-1258), Metaglidacene (Metaglidacene) dasen) (MBX-102), Naveglitazar (LY-519818),
  • insulin resistance improving agents
  • aldose reductase inhibitors eg, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minarerestat, fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201)
  • neurotrophic factor and its Increaser eg, NGF, NT-3, BDNF, neurotrophin production / secretion promoter described in WO01 / 14372 (eg 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl)) 5- [3- (2-methylphenoxy) propyl] oxazole)
  • PKC inhibitors eg, ruboxistaurin mesylate
  • AGE inhibitors eg, ALT946, pimagedin, N-phenacylthiazo) Lilium bromide (ALT766), EXO-226, pyridrin (Pyridorin), pyridoki Min
  • active oxygen scavengers eg, thioctic acid
  • Antihyperlipidemic agents include, for example, statins that are cholesterol synthesis inhibitors (eg, cerivastatin, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, itavastatin, or salts thereof (eg, sodium salt), etc.
  • statins that are cholesterol synthesis inhibitors (eg, cerivastatin, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, itavastatin, or salts thereof (eg, sodium salt), etc.
  • a squalene synthase inhibitor eg, TAK-475, etc.
  • a fibrate compound having a triglyceride lowering effect eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.
  • a cholesterol absorption inhibitor eg, zetia
  • Anion exchange resins eg, cholestyramine
  • probucol nicotinic acid drugs
  • nicotinic acid drugs eg, nicomol, niceritrol
  • plant sterols eg, soysterol, gamma-oryzanol
  • Anti-arteriosclerotic agents include acylcoenzyme A cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitors (eg, merinamide, (eg, Avasimibe, Eflucimibe, etc.) and lipid rich plaque reductants (eg, international And the like, etc.) and the like.
  • ACAT acylcoenzyme A cholesterol acyltransferase
  • antihypertensive agent examples include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, candesartan, losartan, losartan potassium, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan , Olmesartan, olmesartan, medoxomil, etc.), calcium antagonists (eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine), ⁇ -blockers (eg, metoprolol, atenolol, propranolol, carvedilol, pindolol), clonidine, etc.
  • angiotensin converting enzyme inhibitors eg, captopril, enalapri
  • Anti-obesity agents include, for example, central anti-obesity drugs (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampepramon, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzorex, etc.)
  • Body antagonists eg, SB-568849; SNAP-7941; compounds described in WO01 / 82925 and WO01 / 87834
  • neuropeptide Y antagonists eg, CP-422935
  • cannabinoid receptor antagonists eg, SR- 141716, SR-147778
  • ghrelin antagonist 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor (eg, BVT-3498)
  • pancreatic lipase inhibitor eg, orlistat, etc.
  • ⁇ 3 agonist eg, CL-316243, SR-586) 11-A, UL-TG-30
  • diuretic examples include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopentiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, penflux.
  • xanthine derivatives eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine
  • thiazide preparations eg, etiazide, cyclopentiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, penflux.
  • anti-aldosterone preparations eg, spironolactone, triamterene, etc.
  • carbonic anhydrase inhibitors eg, acetazolamide, etc.
  • chlorobenzenesulfonamide preparations eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.
  • Azosemide is
  • anti-gout agents examples include allopurinol, probenecid, colchicine, benzbromarone, febuxostat, citrate and the like.
  • Antithrombotic agents include blood coagulation inhibitors (eg, heparin sodium, heparin calcium, warfarin calcium (warfarin), antithrombin drugs (eg, argatroban), activated blood coagulation factor X inhibitors (eg, international) Etc.)), thrombolytic agents (eg, tPA, urokinase), antiplatelet agents (eg, aspirin, sulfinpyrazone (antulan), dipyridamole (persantin), ticlopidine ( Panaldine), cilostazol (pretal), GPIIb / IIIa antagonist (eg, leopro, etc.), clopidogrel, etc.].
  • blood coagulation inhibitors eg, heparin sodium, heparin calcium, warfarin calcium (warfarin), antithrombin drugs (eg, argatroban), activated blood coagulation factor X inhibitors (eg, international) Etc.
  • thrombolytic agents
  • Anti-inflammatory agents include acetaminophen, phenacetin, ethenamide, sulpyrine, antipyrine, migrenin, aspirin, mefenamic acid, flufenamic acid, diclofenac sodium, loxoprofen sodium, phenylbutazone, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin, flurbi Profen, fenbufen, pranoprofen, fructophenine, epilysole, tiaramid hydrochloride, zaltoprofen, gabexate mesilate, camostat mesilate, urinastatin, colchicine, probenade, sulfinpyrazone, benzbromarone, allopurinol, sodium gold thiomalate, sodium hyaluronate , Sodium salicylate, morphine hydrochloride, salicylic acid, atropy ,
  • chemotherapeutic agents include alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin, etc.) Plant-derived anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol, etc.), cisplatin, carboplatin, etoposide and the like. Of these, 5-fluorouracil derivatives such as furtulon or neofluturon are preferred.
  • alkylating agents eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.
  • antimetabolites eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.
  • anticancer antibiotics eg, mitomycin, adriamycin, etc.
  • Plant-derived anticancer agents eg, vincristine, vindes
  • immunotherapeutic agents include microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), cytokines obtained by genetic engineering techniques (Eg, interferon, interleukin (IL), etc.), colony stimulating factor (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.) and the like are mentioned, among which IL-1, IL-2, IL-12 and the like are preferable.
  • microorganisms or bacterial components eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.
  • polysaccharides having immunopotentiating activity eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.
  • cytokines obtained by genetic engineering techniques
  • Eg interferon, interleukin (IL), etc.
  • osteoporosis therapeutic agents include alfacalcidol, calcitriol, elcaltonin, salmon calcitonin (calcitonintrisalmon), estriol, ipriflavone, pamidronate disodium), alendronate sodium hydrate, minderonate disodium, and the like.
  • anti-dementia agents examples include tacrine, donepezil, rivastigmine, galantamine and the like.
  • erectile dysfunction ameliorating agent examples include apomorphine, PDE5 (phosphodiesterase 5) inhibitor (eg, sildenafil citrate) and the like.
  • urinary incontinence therapeutic agent examples include flavoxate hydrochloride, oxybutynin hydrochloride, propiverine hydrochloride and the like.
  • dysuria therapeutic agent examples include acetylcholinesterase inhibitors (eg, distigmine).
  • drugs that have been shown to improve cachexia in animal models and clinically ie, cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin, etc.) [Cancer Research, 49, 5935-5939, 1989] ], Progesterone derivatives (eg, megesterol acetate) [Journal of Clinical Oncology, Vol. 12, pp. 213-225, 1994], carbohydrate steroids (eg, dexamethasone, etc.), metoclopramide Drugs, tetrahydrocannabinol drugs (the literature is the same as above), fat metabolism improvers (eg, eicosapentaenoic acid, etc.) [British Journal of Cancer, Vol.
  • growth hormone, GF-1, or TNF-alpha is a factor which induce cachexia, LIF, IL-6, also including oncostatin M and antibodies to their production inhibitors can be used in combination with the compounds of the present invention.
  • the concomitant drugs include nerve regeneration promoting drugs (eg, Y-128, VX-853, prosapide), antidepressants (eg, desipramine, amitriptyline, imipramine), antiepileptic drugs (eg, lamotrigine), antiarrhythmic drugs.
  • nerve regeneration promoting drugs eg, Y-128, VX-853, prosapide
  • antidepressants eg, desipramine, amitriptyline, imipramine
  • antiepileptic drugs eg, lamotrigine
  • acetylcholine receptor ligand eg, ABT-594
  • endothelin receptor antagonist eg, ABT-627
  • monoamine uptake inhibitor eg, tramadol
  • narcotic analgesic eg, morphine
  • GABA receptor agonist eg, gabapentin
  • ⁇ 2 receptor agonist eg, clonidine
  • local analgesic eg, capsaicin
  • anxiolytic eg, benzodiazepine
  • dopamine agonist eg, apomorphine
  • Midazolam ketoconazole, etc.
  • the concomitant drugs are preferably diuretics, insulin preparations, insulin resistance improving agents, ⁇ -glucosidase inhibitors, biguanides, insulin secretion promoters (preferably sulfonylurea agents) and the like.
  • diuretics such as hydrochlorothiazide and insulin resistance improving agents such as pioglitazone hydrochloride are preferred.
  • Two or more of the above concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
  • the amount of each agent can be reduced within a safe range in consideration of the opposite effect of these agents.
  • the insulin resistance improving agent, insulin secretagogue and biguanide can be reduced from the usual dose.
  • the dosage of diabetic complication therapeutics, hyperlipidemia therapeutics, antihypertensives can be reduced, and the adverse effects that would be caused by these agents can be effectively prevented.
  • the compound of the present invention enhances the hypoglycemic action of other insulin resistance improving agents, the compound of the present invention or a salt thereof or a prodrug thereof (particularly the compound of the present invention) and another insulin resistance improving agent (preferably In combination with pioglitazone hydrochloride, the preventive and / or therapeutic effect of diseases associated with insulin resistance such as type 2 diabetes can be remarkably enhanced.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally as it is or with a pharmacologically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention containing the compound of the present invention is, for example, a tablet (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets), pills, granules, powders when administered orally. , Capsules (including soft capsules and microcapsules), syrups, emulsions, suspensions, films (eg, orally disintegrating films) and the like, and dosage forms for parenteral administration For example, injections, injections, drops, suppositories and the like can be mentioned.
  • an appropriate base eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, a mixture of butyric acid polymer and glycolic acid polymer, polyglycerol fatty acid ester, etc.
  • an appropriate base eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, a mixture of butyric acid polymer and glycolic acid polymer, polyglycerol fatty acid ester, etc.
  • a method for producing the compound of the present invention into the above-mentioned dosage form a known production method generally used in the art can be applied.
  • excipients when manufacturing into the above-mentioned dosage forms, excipients, binders, disintegrants, lubricants, sweeteners, interfaces commonly used in the pharmaceutical field when manufacturing into the dosage forms, if necessary.
  • An activator, a suspending agent, an emulsifier, etc. can be appropriately contained and produced.
  • the compound of the present invention when produced into tablets, it can be produced by containing excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc., and when produced into pills and granules, It can be produced by containing an excipient, a binder, a disintegrant and the like.
  • excipients and the like are used for powders and capsules
  • sweeteners are used for syrups
  • suspending agents and surfactants are used for emulsions and suspensions. It can be produced by adding an emulsifier and the like.
  • excipients include lactose, sucrose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sodium bicarbonate, calcium phosphate, calcium sulfate and the like.
  • binder examples include 5 to 10 wt% starch paste solution, 10 to 20 wt% gum arabic solution or gelatin solution, 1 to 5 wt% tragacanth solution, carboxymethylcellulose solution, sodium alginate solution, glycerin and the like.
  • disintegrants examples include starch and calcium carbonate.
  • lubricants examples include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, and purified talc.
  • sweeteners examples include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, simple syrup and the like.
  • surfactants include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, polyoxyl 40 stearate, and the like.
  • suspending agent examples include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, bentonite and the like.
  • emulsifiers examples include gum arabic, tragacanth, gelatin, polysorbate 80 and the like.
  • an appropriate amount of a colorant, a preservative, a fragrance, a corrigent, a stabilizer, a thickener and the like that are commonly used in the pharmaceutical field are added as desired. can do.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered parenterally, it is usually administered in the form of a liquid (for example, an injection).
  • a liquid for example, an injection.
  • the single dose varies depending on the administration subject, target organ, symptom, administration method, and the like, but is usually about 0.01 mg to about 100 mg per kg body weight, preferably about 0.01 It is convenient to administer about 50 mg, more preferably about 0.01 to about 20 mg by intravenous injection.
  • subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, infusions, and the like are included as injections, and sustained-release preparations include iontophoretic transdermal agents and the like.
  • Such an injection is prepared by a method known per se, that is, by dissolving, suspending or emulsifying Compound (I) in a sterile aqueous or oily liquid.
  • Aqueous solutions for injection include isotonic solutions (eg, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride) containing physiological saline, glucose and other adjuvants, and suitable solubilizers such as alcohol (For example, ethanol), polyalcohol (for example, propylene glycol, polyethylene glycol), nonionic surfactant (for example, polysorbate 80, HCO-50) and the like may be used in combination.
  • oily liquid examples include sesame oil and soybean oil, which may be used in combination with benzyl benzoate, benzyl alcohol or the like as a solubilizer.
  • Buffers eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer
  • soothing agents eg, benzalkonium chloride, procaine hydrochloride, etc.
  • stabilizers eg, human serum albumin, polyethylene glycol, etc.
  • preservatives eg, benzyl alcohol, phenol, etc.
  • the prepared injection solution is usually filled in an ampoule.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the method shown below or a method analogous thereto.
  • the raw material compounds in the following reaction formulas 1 to 8 are commercially available unless otherwise specified, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. Each raw material compound may be used as a salt. Hereafter, the manufacturing method of this invention compound is demonstrated.
  • R 4 represents an optionally substituted lower alkyl group.
  • step A compound (V) is obtained by hydrolyzing compound (V).
  • This reaction generally employs a method of hydrolyzing an ester group, and is performed, for example, by a method of treating with an alkali such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide, or a method of treating with an inorganic acid such as hydrochloric acid. .
  • Preferable specific examples of the method of treating with alkali include compound (V) dissolved in alcohols such as methanol and ethanol; water-soluble solvents such as tetrahydrofuran and dioxane or a mixed solvent thereof, and an aqueous sodium hydroxide solution, water It is performed by treating with an alkaline aqueous solution such as an aqueous lithium oxide solution. This reaction is usually carried out at 0 ° C. to 150 ° C., preferably 20 ° C. to 100 ° C.
  • the method of treating with an acid it is carried out by treating the compound (V) with an inorganic acid aqueous solution such as an aqueous hydrochloric acid solution or an aqueous sulfuric acid solution.
  • an inorganic acid aqueous solution such as an aqueous hydrochloric acid solution or an aqueous sulfuric acid solution.
  • a solvent such as acetic acid and formic acid; a water-soluble solvent such as tetrahydrofuran and dioxane may be added.
  • This reaction is usually carried out at 0 ° C. to 150 ° C., preferably 20 ° C. to 100 ° C.
  • step B compound (IX) is hydrolyzed to obtain compound (VI).
  • This reaction generally employs a method of hydrolyzing a nitrile group, and a method of treating compound (IX) with an alkali such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide, or an inorganic acid such as hydrochloric acid. This is done by the processing method.
  • Preferable specific examples of the method of treating with alkali include compound (IX) dissolved in alcohols such as methanol and ethanol; water-soluble solvents such as tetrahydrofuran and dioxane or a mixed solvent thereof, and an aqueous sodium hydroxide solution, water It is performed by treating with an alkaline aqueous solution such as an aqueous lithium oxide solution. This reaction is usually carried out at 0 ° C. to 150 ° C., preferably 20 ° C. to 100 ° C.
  • the compound (IX) is treated with an inorganic acid aqueous solution such as an aqueous hydrochloric acid solution or an aqueous sulfuric acid solution.
  • a solvent such as acetic acid and formic acid; a water-soluble solvent such as tetrahydrofuran and dioxane may be added.
  • This reaction is usually carried out at 0 ° C. to 150 ° C., preferably 20 ° C. to 100 ° C.
  • Step C compound (VII) can be produced by reacting compound (VI) with a sulfonamide derivative.
  • This reaction sulfonamide derivatives and the compound (VI) used in place of the compound in step L 1 in Scheme 5 below (XXXIII) and compound (XXXIV), as described in step L 1 (2) or ( It can be carried out in the same manner as the method 3).
  • Examples of the sulfonamide derivative include compounds represented by the following formula.
  • Step D compound (VIII) can be obtained by amidating compound (VI).
  • This reaction is used compounds in step L 1 in Scheme 5 below (XXXIII) and compound ammonia or a salt thereof and compounds instead of (XXXIV) (VI), described in step L 1 (2) or It can be carried out in the same manner as the method (3).
  • the salt of ammonia include ammonium salts of inorganic acids such as ammonium chloride, ammonium sulfate, and ammonium carbonate; ammonium salts of lower (1 to 3 carbon atoms) organic acids such as ammonium acetate, ammonium formate, and ammonium lactate.
  • Ammonia or a salt thereof may be used by dissolving in an aqueous solution or other solvent that does not adversely affect the reaction.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and diethyl ether; chloroform, And halogenated hydrocarbons such as dichloromethane. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the amount of ammonia or a salt thereof to be used is generally 1 mol to large excess, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (VI).
  • step E compound (IX) is obtained by subjecting compound (VIII) to a dehydration reaction.
  • This reaction is performed by a method known per se, for example, by reacting 1,1′-carbonyldiimidazole and allyl bromide in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the amount of 1,1′-carbonyldiimidazole to be used is preferably about 1 to about 10 mol per 1 mol of compound (VIII).
  • the amount of allyl bromide to be used is preferably about 1 to about 10 mol with respect to 1,1′-carbonyldiimidazole.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and diethyl ether; chloroform, And halogenated hydrocarbons such as dichloromethane. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • step E for example, compound (VIII) is treated with a dehydrating agent such as phosphorus oxychloride, phosphorus pentoxide, phosphorus pentachloride, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide in a solvent that does not adversely influence the reaction. It can also be carried out by a method known per se.
  • a base such as pyridine or triethylamine may be added or used as a solvent.
  • the amount of the dehydrating agent to be used is preferably about 1 to about 10 mol per 1 mol of compound (VIII).
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and diethyl ether; chloroform, And halogenated hydrocarbons such as dichloromethane. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • step F the cyano isomer (IX) is converted to an amide oxime, and then the ring is closed to obtain the oxadiazolone isomer (X).
  • the reaction for obtaining an amide oxime is carried out, for example, in an organic solvent inert to the reaction using about 1 to 20 mol of hydroxylamine per 1 mol of compound (IX).
  • the organic solvent include sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; alcohols such as methanol and ethanol; 1,4-dioxane and tetrahydrofuran. And ethers.
  • Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • an inorganic acid salt such as hydroxylamine hydrochloride or hydroxylamine sulfate or an organic acid salt such as hydroxylamine oxalate
  • a suitable base such as potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, triethylamine is used.
  • Sodium methoxide, sodium hydride and the like may be allowed to coexist in an equivalent amount or in a slight excess.
  • the reaction may be carried out by adding about 5 to 20% of water to the organic solvent.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 ° C.
  • the reaction for obtaining the oxadiazolone form (X) from the amide oxime form is carried out using an equivalent amount or a slight excess in a solvent that does not adversely affect the reaction, using about 1 to 3 molar equivalents of the carbonylation reagent with respect to the amide oxime form. In the presence of a certain amount of base.
  • Such carbonylating reagents include N, N′-carbonyldiimidazole, triphosgene, methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate and the like.
  • Such bases include organic amines such as triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene; inorganic salts such as potassium carbonate and sodium carbonate.
  • the solvent include halogenated carbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; ethers such as diethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran And the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 ° C. to about 100 ° C., preferably about 0 ° C. to about 50 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 5 hours.
  • compound (XI) can be produced by reacting compound (IX) with sodium azide. This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the amount of sodium azide to be used is preferably about 1 to about 10 mol per 1 mol of compound (IX).
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as nitrobenzene; amides such as N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; water. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 to about 180 ° C., preferably about 20 to about 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • a 1 ′ is a 5-membered aromatic heterocyclic ring containing a nitrogen atom which may be further substituted
  • Lg 1 is a leaving group (for example, chlorine, bromine, iodine, etc.)
  • a substituted sulfonic acid ester such as methanesulfonic acid ester).
  • R 1 ′ is a substituent defined by R 1 , or a group that can be easily converted to R 1 (eg, an alkoxycarbonyl group (eg, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.) ), Cyano group, carbamoyl group, protected tetrazolyl group (for example, N-triphenylmethyltetrazolyl group), protected oxooxadiazolyl group (for example, 4- [4- (tert-butoxycarbonyl) ) -5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl group, 2- (tert-butoxycarbonyl) -5-oxo-2,5-dihydro-1,2, 4-oxadiazol-3-yl group, 5-[(tert-butoxycarbonyl) oxy] -1,2,4-oxadiazol-3-yl group, etc. It represents, etc
  • Step H Compound (XIV) is obtained by reacting Compound (XII) with Compound (XIII).
  • bases include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate; pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0].
  • Examples include amines such as undec-7-ene; metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
  • the amount of these bases to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (XIII).
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and diethyl ether; Examples thereof include ketones such as acetone and 2-butanone; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; amides such as N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • nitriles such as acetonitrile and propionitrile
  • ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and diethyl ether
  • ketones such as acetone and 2-but
  • the compound (XIII) is usually used in an amount of about 0.3 to 3 mol per 1 mol of the compound (XII).
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 50 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • Lg 2 represents a leaving group (for example, a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine; a substituted sulfonic acid ester such as trifluoromethanesulfonic acid ester).
  • R 5 represents an optionally substituted lower alkyl group, and a ring structure may be constructed by two adjacent R 5 groups.
  • Y 1a and Y 1b are the same or different and represent a lower alkylene which may be bonded or substituted, or L 1a -E 1 -L 1b , and X 1a and X 1b are the same or different and are bonded or substituted It represents the lower alkylene which may be present.
  • R 1 ′ is a substituent defined by R 1 , or a group that can be easily converted to R 1 (eg, an alkoxycarbonyl group (eg, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.) ), Cyano group, carbamoyl group, protected tetrazolyl group (for example, N-triphenylmethyltetrazolyl group), protected oxooxadiazolyl group (for example, 4- [4- (tert-butoxycarbonyl) ) -5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl group, 2- (tert-butoxycarbonyl) -5-oxo-2,5-dihydro-1,2, 4-oxadiazol-3-yl group, 5-[(tert-butoxycarbonyl) oxy] -1,2,4-oxadiazol-3-yl group, etc. It represents, etc
  • Step I 1 is to obtain the compound (XV) Compound (XVI) and reacted compound (I '). This reaction does not adversely affect the reaction in the presence of a base and a metal catalyst by a method known per se, for example, the method described in Tetrahedron Letters, 39, 2933 (1998) or the like. It is carried out in a solvent.
  • bases examples include inorganic salts such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate; metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide; pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1, And amines such as 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene. Two or more of these bases may be mixed at an appropriate ratio. The amount of these bases to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (XVI).
  • metal catalysts examples include palladium compounds (eg, palladium acetate, palladium chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloro).
  • palladium eg, palladium
  • nickel compounds eg, tetrakis (triphenylphosphine) nickel
  • rhodium compounds eg, tris (triphenylphosphine) rhodium chloride
  • platinum compounds eg, and the like.
  • the amount of these metal catalysts to be used is about 0.000001 mol-5 molar equivalents, preferably 0.0001 mol-1 molar equivalents, relative to compound (XVI).
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and diethyl ether; ketones such as acetone and 2-butanone; Halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; Amides such as N, N-dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Alcohols such as ethanol; Water and the like.
  • This reaction is preferably performed in an atmosphere of an inert gas (for example, argon, nitrogen, etc.).
  • the compound (XVI) is usually used in an amount of about 0.3 to 3 mol per 1 mol of the compound (XV).
  • the reaction temperature is generally about 0 ° C. to about 200 ° C., preferably 20 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 to about 96 hours.
  • Step I 2 , Step I 3 , Step I 4 Step I 2 , Step I 3 , and Step I 4 can be performed in the same manner as Step I 1 .
  • R 6 represents, for example, a triarylphosphonium group (eg, triphenylphosphonium group), a dialkoxyphosphoryl group (eg, dimethoxyphosphoryl group), etc.
  • XXIV), (XXV), (XXIX), (XXX) may constitute a salt.
  • the salt form of these compounds include triphenylphosphonium chloride, triphenylphosphonium bromide, and triphenylphosphonium iodide.
  • Y 1c and Y 1d are the same or different and represent a lower alkylene which may be bonded or substituted, or L 1a -E 1 -L 1b , and X 1c and X 1d are the same or different and are bonded or substituted It represents the lower alkylene which may be present.
  • R 1 ′ is a substituent defined by R 1 , or a group that can be easily converted to R 1 (eg, an alkoxycarbonyl group (eg, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.) ), Cyano group, carbamoyl group, protected tetrazolyl group (for example, N-triphenylmethyltetrazolyl group), protected oxooxadiazolyl group (for example, 4- [4- (tert-butoxycarbonyl) ) -5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl group, 2- (tert-butoxycarbonyl) -5-oxo-2,5-dihydro-1,2, 4-oxadiazol-3-yl group, 5-[(tert-butoxycarbonyl) oxy] -1,2,4-oxadiazol-3-yl group, etc. It represents, etc
  • Step J 1 is intended to obtain the compound (XXIII) with the compound (XXIV) is reacted compound (XXVII), carried out by a method known per se or a method analogous thereto.
  • R 6 of compound (XXIV) is a triarylphosphonium group
  • the reaction is usually performed in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • bases examples include inorganic salts such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate; metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide; pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1, Examples include amines such as 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, and alkyl metals such as n-butyllithium. Two or more of these bases may be mixed at an appropriate ratio. The amount of these bases to be used is preferably about 1 to about 3 molar equivalents relative to compound (XXIV).
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane Amides such as N, N-dimethylformamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, alcohols such as ethanol, and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • compound (XXIII) is usually used in an amount of about 0.3 to 3 mol per 1 mol of compound (XXIV).
  • the reaction temperature is generally about 0 ° C.
  • reaction time is usually about 1 to about 48 hours.
  • R 6 of compound (XXIV) is a dialkoxyphosphoryl group
  • the reaction is usually carried out in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • bases include metal hydrides such as sodium hydride, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide, and inorganic salts such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate. . Two or more of these bases may be mixed at an appropriate ratio.
  • the amount of these bases to be used is preferably about 1 to about 3 molar equivalents relative to compound (XXIV).
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane Amides such as N, N-dimethylformamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, alcohols such as ethanol, and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • compound (XXIII) is usually used in an amount of about 0.3 to 3 mol per 1 mol of compound (XXIV).
  • the reaction temperature is generally about 0 ° C. to about 150 ° C., preferably 10 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 48 hours.
  • Process J 2 , Process J 3 , Process J 4 Step J 2 , Step J 3 and Step J 4 can be performed in the same manner as Step J 1 .
  • Step K 1 is to obtain compound by reducing a compound (XXVII) and (I ').
  • This reaction is performed, for example, by a method of hydrogenation in the presence of a catalyst such as palladium.
  • a catalyst such as palladium.
  • this reaction is carried out in a solvent such as compound (XXVII) in alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate, and acetic acid. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the catalyst include a palladium catalyst such as palladium-carbon, a platinum catalyst such as platinum-carbon, and a rhodium catalyst.
  • This reaction is preferably carried out under a hydrogen atmosphere of 1 to 10 atm.
  • the reaction is usually carried out using a catalyst of 5 to 100% by weight with respect to compound (XXVII).
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • Step K 2 Step K 2 can be carried out in the same manner as Step K 1.
  • R 8 represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group or the like.
  • R 1 ′ is a substituent defined by R 1 , or a group that can be easily converted to R 1 (eg, an alkoxycarbonyl group (eg, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.) ), Cyano group, carbamoyl group, protected tetrazolyl group (for example, N-triphenylmethyltetrazolyl group), protected oxooxadiazolyl group (for example, 4- [4- (tert-butoxycarbonyl) ) -5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl group, 2- (tert-butoxycarbonyl) -5-oxo-2,5-dihydro-1,2, 4-oxadiazol-3-yl group, 5-
  • Step L 1 is a method of obtaining a compound (XXXIII) and compound (XXXIV) with a compound by reacting (XXXV), for example, it can be produced by performing one of the following reactions: (1) When R 8 is an optionally substituted lower alkyl group, a method of reacting compound (XXXIII) with compound (XXXIV), (2) when R 8 is a hydrogen atom, a method of condensing compound (XXXIII) and compound (XXXIV) with a dehydrating condensing agent; (3) A method in which when R 8 is a hydrogen atom, the carboxylic acid of the compound (XXXIV) is activated by a generally known activation method and reacted with the compound (XXXIII).
  • the amount of compound (XXXIII) to be used in the method (1) is preferably 0.3 to 3 mol per 1 mol of compound (XXXIV).
  • the reaction temperature of this method is usually 0 to 200 ° C., and the reaction time is usually 1 to 24 hours.
  • Examples of the dehydrating condensing agent used in the method (2) include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, carbonyldiimidazole, N, N′-disc.
  • the amount of the dehydrating condensing agent to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (XXXIV).
  • the amount of compound (XXXIII) to be used in this method is preferably 0.3 to 3 mol per 1 mol of compound (XXXIV).
  • the reaction temperature of this method is usually 0 to 200 ° C., and the reaction time is usually 1 to 24 hours.
  • Examples of the method for activating carboxylic acid in (3) above include the following: (A) A method in which a carboxylic acid moiety of compound (XXXIV) is mixed with a chloroformate, pivaloyl chloride or the like to react with compound (XXXIII), (B) A method in which the carboxylic acid moiety of compound (XXXIV) is converted to an acid chloride with oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.
  • the reaction temperature of this method is usually 0 to 200 ° C., and the reaction time is usually 1 to 24 hours.
  • the amount of oxalyl chloride, thionyl chloride and the like to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (XXXIV).
  • the amount of compound (XXXIII) to be used in this method is preferably 0.3 to 3 mol per 1 mol of compound (XXXIV).
  • the reaction temperature of this method is usually 0 to 200 ° C., and the reaction time is usually 0.5 to 24 hours.
  • the amount of 1-hydroxylbenzotriazole to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (XXXIV).
  • the dehydrating condensing agent used in this method include those exemplified in the above method (2).
  • the amount of the dehydrating condensing agent to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (XXXIV).
  • the amount of compound (XXXIII) to be used in this method is preferably 0.3 to 3 mol per 1 mol of compound (XXXIV).
  • the reaction temperature is usually 0 to 200 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 24 hours.
  • Step L 2 is, instead of the compound of step L 1 (XXXIII) and compound (XXXIV), it can be carried out in the same manner as in Step L 1 by using a compound (XXXVII) and compound (XXXVI).
  • R 9 represents O, S, NR 12 (the same meaning as described above).
  • Lg 3 represents a leaving group (for example, a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine; a substituted sulfonic acid ester such as methanesulfonic acid ester).
  • R 1 ′ is a substituent defined by R 1 , or a group that can be easily converted to R 1 (eg, an alkoxycarbonyl group (eg, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.) ), Cyano group, carbamoyl group, protected tetrazolyl group (for example, N-triphenylmethyltetrazolyl group), protected oxooxadiazolyl group (for example, 4- [4- (tert-butoxycarbonyl) ) -5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl group, 2- (tert-butoxycarbonyl) -5-oxo-2,5-dihydro-1,2, 4-oxadiazol-3-yl group, 5-[(tert-butoxycarbonyl) oxy] -1,2,4-oxadiazol-3-yl group, etc. It represents, etc
  • Step M 1 is to obtain the compound (XXXIX) Compound (XXXX) and reacted compound (XXXXIII). Usually, it is carried out according to a conventional method in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • bases include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate; pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0].
  • Examples include amines such as undec-7-ene; metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
  • the amount of these bases to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (XXXIX).
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and diethyl ether; Examples thereof include ketones such as acetone and 2-butanone; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; amides such as N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature of this method is usually about ⁇ 50 ° C.
  • reaction time for this process is usually from about 0.5 to about 20 hours.
  • Step M 2 is, instead of the compound of step M 1 (XXXIX) and compound (XXXX), it may be carried out in the same manner as step M 1 by using the compound (XXXXII) and compound (XXXXI).
  • R 41 is, for example, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted aromatic hydrocarbon ring group, or an optionally substituted 5-membered member. Or a 6-membered aromatic heterocyclic group is represented.
  • Lg 4 represents a leaving group (for example, a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine; a substituted sulfonic acid ester such as methanesulfonic acid ester).
  • R 1 ′ is a substituent defined by R 1 , a group that can be easily converted to R 1 (for example, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), a cyano group, A carbamoyl group, a protected tetrazolyl group (eg, N-triphenylmethyltetrazolyl group), a protected oxooxadiazolyl group (eg, 4- [4- (tert-butoxycarbonyl) -5-oxo- 4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl group, 2- (tert-butoxycarbonyl) -5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazole- 3-yl group, 5-[(tert-butoxycarbonyl) oxy] -1,2,4-oxadiazol-3-yl group and the like).
  • R 1 a group that can be
  • Step N Compound (XXXXVI) is reacted with Compound (XXXXV) to obtain Compound (XXXXVI).
  • This reaction is usually carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction under the condition where no base is added or in the presence of a base.
  • a base include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate; pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0].
  • amines such as undec-7-ene.
  • the amount of these bases to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (XXXXIV).
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and diethyl ether; Examples include ketones such as acetone and 2-butanone; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; amides such as N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; alcohols such as ethanol.
  • the compound (XXXXV) is usually used in an amount of about 0.3 to 3 mol per 1 mol of the compound (XXXXIV).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 ° C. to about 150 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 48 hours.
  • R 42 represents, for example, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted aromatic hydrocarbon ring group, or an optionally substituted 5-membered member. Or a 6-membered aromatic heterocyclic group is represented.
  • R 43 represents, for example, a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group.
  • R 1 ′ is a substituent defined by R 1 , a group that can be easily converted to R 1 (for example, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), a cyano group, A carbamoyl group, a protected tetrazolyl group (eg, N-triphenylmethyltetrazolyl group), a protected oxooxadiazolyl group (eg, 4- [4- (tert-butoxycarbonyl) -5-oxo- 4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl group, 2- (tert-butoxycarbonyl) -5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazole- 3-yl group, 5-[(tert-butoxycarbonyl) oxy] -1,2,4-oxadiazol-3-yl group and the like).
  • R 1 a group that can be
  • Step O is a method of obtaining a compound (XXXXIX) by reacting the compound (XXXXVII) with the compound (XXXXVIII). Step O is in place the compound of step L 1 (XXXIII) and compound (XXXIV), it can be carried out in the same manner as in Step L 1 by using a compound (XXXXVII) and compound (XXXXVIII).
  • Step P is a step of obtaining a compound (XXXX) from the compound (XXXIX).
  • This reaction is carried out using a thiocarbonylating reagent such as 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide (Lawson reagent).
  • Lawson reagent 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane. And so on. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3,2,4-dithiadiphosphatane-2,4-disulfide is preferably added to 1 mol of compound (XXXXIV), preferably 1
  • the reaction is carried out using about ⁇ 5 mol.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 ° C. to about 150 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 48 hours.
  • the functional groups of the compounds obtained in the above reaction formulas 1 to 8 are known per se or a method analogous thereto (for example, oxidation reaction, reduction reaction, hydrolysis reaction, acylation reaction, alkylation reaction, amidation) Reaction, amination reaction, transfer reaction, etc.) to obtain a compound represented by the formula (I).
  • a protecting group generally used for these groups May be introduced, and the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • Examples of the protecting group for the hydroxy group include (C 1 -C 6 ) alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl), phenyl groups, trityl groups, (C 7 -C 10 ) Aralkyl group (eg, benzyl), formyl group, (C 1 -C 6 ) alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl), benzoyl group, (C 7 -C 10 ) aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl) 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), (C
  • These groups include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), (C 1 -C 6 ) alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl), (C 1 -C 6 ) alkoxy groups (eg, (Methoxy, ethoxy, propoxy), a nitro group and the like may be substituted with 1 to 3 substituents.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • C 1 -C 6 alkyl groups eg, methyl, ethyl, propyl
  • C 1 -C 6 alkoxy groups eg, (Methoxy, ethoxy, propoxy
  • a nitro group and the like may be substituted with 1 to 3 substituents.
  • amino-protecting groups include formyl group, (C 1 -C 6 ) alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl), (C 1 -C 6 ) alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxy) Carbonyl, tert-butoxycarbonyl), benzoyl group, (C 7 -C 10 ) aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), (C 7 -C 14 ) aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, 9- (Fluorenylmethoxycarbonyl), trityl group, phthaloyl group, N, N-dimethylaminomethylene group, silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-
  • These groups have 1 to 3 substituents selected from halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), (C 1 -C 6 ) alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy), nitro groups and the like. It may be substituted with a group.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • C 1 -C 6 alkoxy groups eg, methoxy, ethoxy, propoxy
  • nitro groups and the like It may be substituted with a group.
  • Examples of the carboxyl-protecting group include (C 1 -C 6 ) alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl), (C 7 -C 10 ) aralkyl groups (eg, benzyl).
  • Phenyl group, trityl group, silyl group eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl
  • C 2 -C 6 alkenyl group (For example, 1-allyl) and the like.
  • These groups have 1 to 3 substituents selected from halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), (C 1 -C 6 ) alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy), nitro groups and the like.
  • the protecting group for the carbonyl group examples include cyclic acetals (eg, 1,3-dioxane), acyclic acetals (eg, di- (C 1 -C 6 ) alkylacetal) and the like.
  • the method for removing these protecting groups may be carried out according to a method known per se, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980).
  • a reduction method or the like is used.
  • the compound (I) obtained by the above reaction formulas 1 to 8 can be isolated and purified by usual separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • the compound (I) of the present invention thus obtained is obtained in a free form, it can be converted into a salt by a method known per se or a method analogous thereto (for example, neutralization etc.). In this case, it can be converted into a free form or other salt by a method known per se or a method analogous thereto.
  • the resulting compound is a racemate, it can be separated into d-form and l-form by a conventional optical resolution means.
  • These compounds or salts thereof can be preferably included as an active ingredient in the sGC activator of the present invention.
  • % Means% by weight unless otherwise specified.
  • the ratio of the elution solvent in silica gel chromatography indicates a volume ratio unless otherwise specified.
  • room temperature normal temperature
  • d doublet
  • t triplet
  • q quartet
  • dd double doublet
  • dt double triplet
  • ddd double doublet
  • m multiplet
  • br. s. Wide singlet
  • J Coupling constant LC / MS analysis of the reference examples and examples was carried out under the following conditions.
  • Measuring instrument Waters LC / MS system HPLC part: Agilent HP1100 MS Department: Waters ZQ2000 Column: SHISEIDO CAPCELLPAK C18 UG120 1.5 mm ID x 35 mm S-3 ⁇ m
  • Solvent Solution A; 0.05% trifluoroacetic acid aqueous solution, Solution B; 0.04% trifluoroacetic acid acetonitrile solution
  • Injection volume 10 ⁇ L, flow rate: 0.5 mL / min, detection method: UV 220 nm, column temperature: 40 degrees MS conditions
  • Ionization method ESI Purification by preparative HPLC in Reference Examples and Examples
  • Reference example 1 1- [4- (3,4-Dichlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid
  • Reference Example 1a Ethyl 1- [4- (3,4-dichlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate
  • Reference Example 20 1- ⁇ 4-[(3-Chlorophenyl) carbamoyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid
  • Reference Example 20a 2- [4- (Ethoxycarbonyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid
  • Example 1 1-( ⁇ 4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 1a) Ethyl 1- (cyanomethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate
  • Example 1a To the compound obtained in Example 1a (1.14 g, 6.34 mmol) were added 4M hydrogen chloride-ethyl acetate solution (12 mL) and diethyl dithiophosphate (1.59 mL, 9.51 mmol), and the mixture was stirred for 23 hours.
  • the reaction mixture was made alkaline with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and 8N aqueous sodium hydroxide, extracted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 1b To a solution of the compound obtained in Example 1b (2.99 g, 14.0 mmol) in ethanol (30 mL) was added 2-bromo-1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] ethanone (3.74 g, 14.0 mmol), The mixture was heated to reflux for 14 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was extracted with ethyl acetate, washed successively with dilute aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 2 1- ⁇ [4- (3,4-Dichlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 2a) Ethyl 1- ⁇ [4- (3,4-dichlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ -1H-pyrazole-4-carboxylate
  • Example 1b Using the compound (213 mg, 1.00 mmol) obtained in Example 1b and 2-bromo-1- (3,4-dichlorophenyl) ethanone (268 mg, 1.00 mmol), the same reaction as in Example 1c was performed. The title compound (290 mg, 76%) was obtained as colorless crystals.
  • Example 2a Using the compound (290 mg, 0.76 mmol) obtained in Example 2a, the same reaction as in Example 1 was performed to obtain the title compound (219 mg, 81%) as colorless crystals.
  • Example 3 1-( ⁇ 4- [3- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 3a) Ethyl 1-( ⁇ 4- [3- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate
  • Example 1c using the compound (213 mg, 1.00 mmol) obtained in Example 1b and 2-bromo-1- [3- (trifluoromethoxy) phenyl] ethanone (283 mg, 1.00 mmol). The title compound (343 mg, 86%) was obtained as colorless crystals.
  • Example 3a Using the compound (343 mg, 0.86 mmol) obtained in Example 3a, the same reaction as in Example 1 was performed to obtain the title compound (248 mg, 78%) as colorless crystals.
  • Example 4 1-[(4- ⁇ [3- (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl ⁇ -1,3-thiazol-2-yl) methyl] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 4a) 2- ⁇ [4- (Ethoxycarbonyl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid
  • Example 1b Using the compound (1.07 g, 5.0 mmol) obtained in Example 1b and bromopyruvic acid (920 mg, 5.5 mmol), the same reaction as in Example 1c was carried out, and the title compound (814 mg, 57%) was obtained as brown crystals.
  • Example 4a Using the compound obtained in Example 4a (281 mg, 1.00 mmol) and 3- (trifluoromethyl) aniline (0.149 mL, 1.20 mmol), the same reaction as in Reference Example 19 was carried out to give the title compound (368 mg, 86%) was obtained as a colorless oil.
  • Example 4b Using the compound (368 mg, 0.868 mmol) obtained in Example 4b, the same reaction as in Example 1 was performed to obtain the title compound (260 mg, 78%) as colorless crystals.
  • Example 5 5-Methyl-1-( ⁇ 4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (Example 5a) [3- (Ethoxycarbonyl) -5-methyl-1H-pyrazol-1-yl] acetic acid
  • Benzyl hydrazinoacetate hydrochloride (2.17 g, 10.0 mmol) in a mixture of ethyl 2,4-dioxopentanoate (1.74 g, 11.0 mmol), ammonium acetate (1.16 g, 15.0 mmol) and ethanol (20 mL) And stirred at room temperature for 1 hour and at 80 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with water, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 5a Using the compound (0.59 g, 2.77 mmol) obtained in Example 5a, the same reaction as in Reference Example 18a was carried out to obtain ethyl 1- (2-amino-2-oxoethyl) -5-methyl-1H-pyrazole-3. -Carboxylate was obtained. Tetrahydrofuran (10 mL) and 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3-dithia-2,4-diphosphetane-2,4-disulfide (Lawson reagent, 1.68 g, 4.15 mmol) were added to the obtained compound. And heated to reflux overnight.
  • Lawson reagent 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3-dithia-2,4-diphosphetane-2,4-disulfide
  • Example 5d Using the compound (310 mg, 0.784 mmol) obtained in Example 5d, the same reaction as in Example 1 was performed to obtain the title compound (262 mg, 91%) as colorless crystals.
  • Example 6 1- ⁇ [4- (3,4-Dichlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ -5-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (Example 6a) Ethyl 1- ⁇ [4- (3,4-dichlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ -5-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylate
  • Example 5d Using the compound (227 mg, 1.0 mmol) obtained in Example 5c and 2-bromo-1- (3,4-dichlorophenyl) ethanone (268 mg, 1.0 mmol), the same reaction as in Example 5d was performed. The title compound (360 mg, 90%) was obtained as colorless crystals.
  • Example 6a Using the compound (360 mg, 0.908 mmol) obtained in Example 6a, the same reaction as in Example 1 was performed to obtain the title compound (308 mg, 92%) as colorless crystals.
  • Example 7 3-Methyl-1-( ⁇ 4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid (Example 7a) [5- (Ethoxycarbonyl) -3-methyl-1H-pyrazol-1-yl] acetic acid
  • Example 7c Ethyl 3-methyl-1-( ⁇ 4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-5-carboxylate
  • Example 7c Using the compound obtained in Example 7c (374 mg, 0.946 mmol), the same reaction as in Example 1 was performed to obtain the title compound (229 mg, 66%) as colorless crystals.
  • Example 8 5-Ethoxy-1-( ⁇ 4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 8a) [5-Ethoxy-4- (ethoxycarbonyl) -1H-pyrazol-1-yl] acetic acid
  • reaction mixture was extracted with water and washed with ether.
  • the aqueous layer was neutralized with 1N hydrochloric acid (2 mL), extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (401 mg, 80%) as colorless crystals.
  • Example 8a Using the compound (401 mg, 1.66 mmol) obtained in Example 8a, the same reaction as in Example 5c was performed to obtain the title compound (312 mg, 73%) as colorless crystals.
  • Example 1c Similar to Example 1c using the compound obtained in Example 8b (200 mg, 0.78 mmol) and 2-bromo-1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] ethanone (0.53 g, 2.0 mmol). The reaction was performed to give the title compound (275 mg, 83%) as colorless crystals.
  • Example 8c Using the compound (275 mg, 0.646 mmol) obtained in Example 8c, the same reaction as in Example 1 was performed to obtain the title compound (200 mg, 78%) as colorless crystals.
  • Example 10 1- ⁇ [5- (3,4-Dichlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 10a) [4- (Ethoxycarbonyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] acetic acid
  • Example 10a To a solution of the compound obtained in Example 10a (1.06 g, 4.0 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mL) was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC, 1.15 g, 6.0 mmol) and 1-hydroxy-1H-benzotriazole monohydrate (0.92 g, 6.0 mmol) were added and stirred for 10 minutes, and then 2-amino-1- (3,4-dichlorophenyl) ethanone hydrochloride (1.44 g, 6.0 mmol) and triethylamine (1.12 mL, 8.0 mmol) were added and stirred for 2.5 days.
  • WSC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • 1-hydroxy-1H-benzotriazole monohydrate (0.92 g, 6.0 mmol
  • Example 10b Using the compound (158 mg, 0.351 mmol) obtained in Example 10b, the same reaction as in Example 1 was performed to obtain the title compound (115 mg, 77%) as colorless crystals.
  • Example 11 1- ⁇ [4- (3,4-Dichlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ -5-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 11a) [4- (tert-Butoxycarbonyl) -5-methyl-1H-pyrazol-1-yl] acetic acid
  • Example 11 Using the compound (0.96 g, 4.00 mmol) obtained in Example 11a, the same reaction as in Example 5c was performed to obtain the title compound (0.64 g, 62%) as colorless crystals.
  • Example 11 1- ⁇ [4- (3,4-Dichlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ -5-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid
  • Example 11b The same reaction as in Example 1c was carried out using the compound obtained in Example 11b (200 mg, 0.783 mmol) and 2-bromo-1- (3,4-dichlorophenyl) ethanone (210 mg, 0.783 mmol). It was. As a result, the title compound (230 mg, 79%) in which the tert-butyl ester was hydrolyzed by hydrobromic acid generated under the reaction conditions was obtained as colorless crystals.
  • Example 11b Similar to Example 1c using the compound obtained in Example 11b (200 mg, 0.783 mmol) and 2-bromo-1- [3- (trifluoromethoxy) phenyl] ethanone (222 mg, 0.783 mmol). Reaction was performed. As a result, the title compound (224 mg, 74%) in which the tert-butyl ester was hydrolyzed with hydrobromic acid generated under the reaction conditions was obtained as colorless crystals.
  • Example 11b Similar to Example 1c using the compound obtained in Example 11b (200 mg, 0.783 mmol) and 2-bromo-1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] ethanone (209 mg, 0.783 mmol). Reaction was performed. As a result, the title compound (235 mg, 81%) in which the tert-butyl ester was hydrolyzed by hydrobromic acid generated under the reaction conditions was obtained as colorless crystals.
  • Example 14 1- (1- ⁇ 4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ ethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 14a) 2- [4- (Ethoxycarbonyl) -1H-pyrazol-1-yl] propanoic acid
  • Example 14a Using the compound (1.85 g, 8.72 mmol) obtained in Example 14a, the same reaction as in Example 5c was performed to obtain the title compound (0.79 g, 40%) as colorless crystals.
  • Example 1c using the compound (227 mg, 1.00 mmol) obtained in Example 14b and 2-bromo-1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] ethanone (267 mg, 1.00 mmol). The title compound (358 mg, 90%) was obtained as colorless crystals.
  • Example 14c Using the compound (358 mg, 0.905 mmol) obtained in Example 14c, the same reaction as in Example 1 was performed to obtain the title compound (268 mg, 80%) as colorless crystals.
  • Example 15 1- ⁇ 1- [4- (3,4-Dichlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] ethyl ⁇ -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 15a) Ethyl 1- ⁇ 1- [4- (3,4-dichlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] ethyl ⁇ -1H-pyrazole-4-carboxylate
  • Example 14b Using the compound (227 mg, 1.00 mmol) obtained in Example 14b and 2-bromo-1- (3,4-dichlorophenyl) ethanone (268 mg, 1.00 mmol), the same reaction as in Example 1c was performed. The title compound (359 mg, 90%) was obtained as a colorless oil.
  • Example 15a Using the compound (359 mg, 0.906 mmol) obtained in Example 15a, the same reaction as in Example 1 was performed to obtain the title compound (287 mg, 86%) as colorless crystals.
  • Example 16 1- (1-Methyl-1- ⁇ 4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ ethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 16a) 2- [4- (Ethoxycarbonyl) -1H-pyrazol-1-yl] -2-methylpropanoic acid
  • Example 16a Using the compound (1.88 g, 7.97 mmol) obtained in Example 16a, the same reaction as in Example 5c was performed to obtain the title compound (1.22 g, 63%) as colorless crystals.
  • Example 1c using the compound (241 mg, 1.00 mmol) obtained in Example 16b and 2-bromo-1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] ethanone (267 mg, 1.00 mmol). The title compound (374 mg, 91%) was obtained as a colorless oil.
  • Example 16c Using the compound (374 mg, 0.913 mmol) obtained in Example 16c, the same reaction as in Example 1 was carried out to obtain the title compound (280 mg, 73%) as colorless crystals.
  • 1 H NMR 400 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ ppm 2.13 (6 H, s) 7.66-7.75 (2 H, m) 7.94 (1 H, s) 8.23-8.28 (2 H, m) 8.33 (1 H , s) 8.55 (1 H, s) 12.51 (1 H, br.s.) LCMS (ESI +) M + H: 382.
  • Example 17 1- ⁇ 1- [4- (3,4-Dichlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -1-methylethyl ⁇ -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 17a) Ethyl 1- ⁇ 1- [4- (3,4-dichlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -1-methylethyl ⁇ -1H-pyrazole-4-carboxylate
  • Example 16b Using the compound (241 mg, 1.00 mmol) obtained in Example 16b and 2-bromo-1- (3,4-dichlorophenyl) ethanone (268 mg, 1.00 mmol), the same reaction as in Example 1c was performed. The title compound (402 mg, 98%) was obtained as a colorless oil.
  • Example 17a Using the compound (402 mg, 0.913 mmol) obtained in Example 17a, the same reaction as in Example 1 was performed to obtain the title compound (304 mg, 81%) as colorless crystals.
  • Example 18 5- [1-( ⁇ 4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazol-4-yl] -2H-tetrazole (Example 18a) 1-( ⁇ 4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
  • Example 18a Using the compound (2.39 g, 6.79 mmol) obtained in Example 18a, the same reaction as in Reference Example 18b was performed to obtain the title compound (1.87 g, 82%) as colorless crystals.
  • Example 18b The compound (334 mg, 1.00 mmol) obtained in Example 18b was used for the same reaction as in Reference Example 18 to obtain the title compound (314 mg, 83%) as colorless crystals.
  • 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ ppm 5.95 (2 H, s), 7.67-7.75 (2 H, m), 8.14 (1 H, s), 8.27 (1 H, d, J 7.1 Hz), 8.29 (1 H, s), 8.39 (1 H, s), 8.66 (1 H, s) LCMS (ESI +) M + H: 378.
  • Tetrahydrofuran (10 mL), 1,1′-carbonyldiimidazole (365 mg, 2.25 mmol) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (0.224 mL, 1.5 mmol) were added to the residue.
  • the mixture was further heated to reflux for 1.5 hours.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, washed successively with 1N hydrochloric acid and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 21 1-( ⁇ 2- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 21a) 4- (Chloromethyl) -2- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazole
  • reaction mixture was diluted with water, extracted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • residue was purified by column chromatography (carrier: silica gel, eluent: hexane-ethyl acetate) to give the title compound (273 mg, 71%) as colorless crystals.
  • Example 21b Using the compound (273 mg, 0.716 mmol) obtained in Example 21b, the same reaction as in Example 1 was performed to obtain the title compound (215 mg, 85%) as colorless crystals.
  • Example 22 1- ⁇ [5- (3,4-Dichlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 22a) [5- (3,4-dichlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] methanol
  • reaction mixture was extracted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. To the residue was added tetrahydrofuran (30 mL) and 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfide (Lawson reagent, 2.56 g, 6.34 mmol). Heated to reflux for 1 hour.
  • Methanesulfonyl chloride (0.093 mL, 1.20 mmol) was added to a solution of the compound obtained in Example 22a (260 mg, 1.00 mmol) and triethylamine (0.21 mL, 1.50 mmol) in tetrahydrofuran (4 mL) and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (5 mL), ethyl 1H-pyrazole-4-carboxylate (140 mg, 1.00 mmol) and potassium carbonate (207 mg, 1.50 mmol) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 15 minutes. Stir for hours.
  • reaction mixture was extracted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • residue was purified by column chromatography (carrier: silica gel, eluent: hexane-ethyl acetate) to give the title compound (85 mg, 22%) as colorless crystals.
  • Example 22b Using the compound (85 mg, 0.222 mmol) obtained in Example 22b, the same reaction as in Example 1 was performed to obtain the title compound (29 mg, 37%) as colorless crystals.
  • Example 23 1-( ⁇ 5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 23a) ⁇ 5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ methanol
  • Example 23 Using the compound (259 mg, 1.00 mmol) obtained in Example 23a, the same reaction as in Example 22b was performed to obtain the title compound (141 mg, 37%) as colorless crystals.
  • Example 23 1-( ⁇ 5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid
  • Example 23b Using the compound (141 mg, 0.370 mmol) obtained in Example 23b, the same reaction as in Example 1 was performed to obtain the title compound (109 mg, 84%) as yellow crystals.
  • 1 H NMR 400 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ ppm 5.80 (2 H, s) 7.64-7.69 (1 H, m) 7.70-7.75 (1 H, m) 7.91-7.96 (2 H, m) 8.01 ( 1 H, s) 8.38 (1 H, s) 8.50 (1 H, s) 12.50 (1H, br.s.) LCMS (ESI +) M + H: 354.
  • Example 24 1-( ⁇ 2- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-5-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 24a) ⁇ 2- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-5-yl ⁇ methanol
  • Example 24 Using the compound (334 mg, 1.29 mmol) obtained in Example 24a, the same reaction as in Example 22b was performed to obtain the title compound (334 mg, 67%) as colorless crystals.
  • Example 24 1-( ⁇ 2- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-5-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid
  • Example 24b Using the compound (332 mg, 0.871 mmol) obtained in Example 24b, the same reaction as in Example 1 was performed to obtain the title compound (275 mg, 77%) as colorless crystals.
  • Example 25 1- ⁇ [4- (3-Nitrophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 25a) Ethyl 1- ⁇ [4- (3-nitrophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ -1H-pyrazole-4-carboxylate
  • Example 26 1-[(4- ⁇ 3-[(methoxyacetyl) amino] phenyl ⁇ -1,3-thiazol-2-yl) methyl] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 26a) Ethyl 1- ⁇ [4- (3-aminophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ -1H-pyrazole-4-carboxylate
  • Example 26b A 2N aqueous sodium hydroxide solution (1.7 mL, 3.4 mmol) was added to an ethanol solution (4 mL) of the compound (339 mg, 0.85 mmol) obtained in Example 26b, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction mixture was neutralized with 1N aqueous hydrochloric acid, saturated brine was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the resulting crude title compound was purified by recrystallization (ethyl acetate-hexane) to give the title compound (221 mg, 70%) as colorless crystals.
  • Example 27 1-[(4- ⁇ 3-[(E) -2-Phenylethenyl] phenyl ⁇ -1,3-thiazol-2-yl) methyl] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 27a) Ethyl 1- ⁇ [4- (3-bromophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ -1H-pyrazole-4-carboxylate
  • Example 27a Under an argon atmosphere, the compound obtained in Example 27a (400 mg, 1.02 mmol), [(E) -2-phenylethenyl] boronic acid (200 mg, 1.33 mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium (118 mg, (0.10 mmol), potassium carbonate (282 mg, 2.04 mmol), dimethoxyethane (5 mL), and water (1 mL) were stirred at 150 ° C. for 10 minutes under microweb conditions. After cooling to room temperature, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 27b The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the compound shown (85 mg, 27%) was obtained as a pale red oil.
  • Example 27b To a solution of the compound obtained in Example 27b (49 mg, 0.12 mmol) in ethanol (2 mL) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.24 mL, 0.48 mmol), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was neutralized with 1N aqueous hydrochloric acid, saturated brine was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained crude title compound was purified by recrystallization (ethyl acetate-hexane) to give the title compound (7 mg, 15%) as colorless crystals.
  • Example 27 The compound obtained in Example 27 (40 mg, 0.10 mmol) was dissolved in ethanol (2 mL), Pd—C (10% wet., Ca. 1 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours in a hydrogen atmosphere. did. After confirming the completion of the reaction by TLC, Pd—C was removed, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by preparative high performance liquid chromatography to give the title compound (12 mg, 29%) as a colorless oil.
  • Example 27c To a solution of the compound obtained in Example 27c (85 mg, 0.27 mmol) in ethanol (2 mL) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.54 mL, 1.08 mmol), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was neutralized with 1N aqueous hydrochloric acid, saturated brine was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by recrystallization (ethyl acetate-hexane) to give the title compound (56 mg, 73%) as colorless crystals.
  • Example 30 1- ⁇ [4- (3-acetylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 30a) (4-Bromo-1,3-thiazol-2-yl) methanol
  • N-Butyllithium (1.6 M hexane solution, 15.4 mL, 24.7 mmol) was added to a diethyl ether solution (20 mL) of 2,4-dibromothiazole (5 g, 20.6 mmol) at ⁇ 78 ° C. under a nitrogen atmosphere. Stir at warm for 30 minutes. N-N-dimethylformamide (2.3 g, 30.9 mmol) was added to the reaction solution at ⁇ 78 ° C., and the temperature was gradually raised to room temperature. After confirming the completion of the reaction by TLC, hexane was added.
  • thionyl chloride (1.3 mL, 18.2 mmol) was added to a tetrahydrofuran solution (9 mL) of the compound obtained in Example 30a (1.77 g, 9.12 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
  • a saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 31 1- ⁇ [4- (4-Acetylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 31a) Ethyl 1- ⁇ [4- (4-acetylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ -1H-pyrazole-4-carboxylate
  • Example 31 1- ⁇ [4- (4-Acetylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ -1H-pyrazole-4-carboxylic acid
  • Example 32 1-( ⁇ 4- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 32a) Ethyl 1-( ⁇ 4- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate
  • Example 30c The title compound was obtained from the compound (250 mg, 0.79 mmol) obtained in Example 30c and 3,5-bis (trifluoromethyl) phenylboronic acid (245 mg, 0.95 mmol) using a method similar to that of Example 30d. (143 mg, 40%) was obtained as a yellow oil.
  • Example 33 1-( ⁇ 4- [4,6-Bis (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 33a) 2- ⁇ [4- (Ethoxycarbonyl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid
  • N-dimethylformamide solution 7 mL of the compound obtained in Example 33a (1.0 g, 3.56 mmol) was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC, 820 mg, 4.27 mmol) and 1-hydroxy-1H-benzotriazole ammonium salt (704 mg, 4.63 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After confirming the completion of the reaction by TLC, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • WSC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • 1-hydroxy-1H-benzotriazole ammonium salt 704 mg, 4.63 mmol
  • Example 33c To a solution of the compound obtained in Example 33c (200 mg, 0.67 mmol) in anhydrous acetone (6 mL) was added iodomethane (0.21 mL, 3.37 mmol), and the mixture was stirred at room temperature overnight. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in anhydrous methanol (6 mL), ammonium acetate (260 mg, 3.37 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in absolute ethanol (4 mL), 1,1,1,5,5,5-hexafluoropentane-2,4-dione (209 mg, 1.01 mmol) was added, Heated to reflux overnight.
  • Example 33d The crude compound (100 mg) obtained in Example 33d was dissolved in ethanol (2 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.44 mL, 0.88 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was neutralized with 1N aqueous hydrochloric acid, saturated brine was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by preparative high performance liquid chromatography and then recrystallized (ethyl acetate-hexane) to give the title compound (6 mg, 7% in 2 steps) as colorless crystals.
  • Example 34 1-( ⁇ 5-Methyl-4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 34a) Ethyl 1-( ⁇ 5-methyl-4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate
  • Example 1b The residue was dissolved in ethanol (4 mL), the compound obtained in Example 1b (175 mg, 0.82 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. After allowing the reaction solution to cool, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by recrystallization (ethyl acetate-hexane) to give the title compound (112 mg, 35%) as colorless crystals.
  • Example 34a A 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.56 mL, 1.08 mmol) was added to an ethanol solution (3 mL) of the compound (112 mg, 0.28 mmol) obtained in Example 34a, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
  • the reaction mixture was neutralized with 1N aqueous hydrochloric acid solution, saturated brine was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained crude product was purified by recrystallization (ethyl acetate-hexane) to give the title compound (49 mg, 48%) as colorless crystals.
  • Example 35 1-( ⁇ 5- (trifluoromethyl) -2- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 35a ) 5-Iodo-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] -2- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazole
  • N-Butyllithium (2.6 M hexane solution, 5.6 mL, 11 mmol) was added to a tetrahydrofuran solution (20 mL) of the compound obtained in Example 89a (3.2 g, 9.3 mmol) at ⁇ 78 ° C. under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Iodine (2.4 g, 19 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred overnight from ⁇ 78 ° C. to room temperature with natural temperature rise. A sodium sulfite aqueous solution was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate.
  • Example 36 1-[(4- ⁇ 4-[(methoxyacetyl) amino] phenyl ⁇ -1,3-thiazol-2-yl) methyl] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 36a) Ethyl 1- ⁇ [4- (4-nitrophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ -1H-pyrazole-4-carboxylate
  • Example 36c To a solution of the compound obtained in Example 36c (250 mg, 0.62 mmol) in ethanol (4 mL) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (1.6 mL, 3.2 mmol), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was neutralized with 1N aqueous hydrochloric acid solution, saturated brine was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting crude title compound was purified by recrystallization (ethyl acetate-hexane) to give the title compound (110 mg, 49%) as colorless crystals.
  • Example 37 1-[(4- ⁇ 4-[(Ethoxycarbonyl) amino] phenyl ⁇ -1,3-thiazol-2-yl) methyl] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 37a) Ethyl 1-[(4- ⁇ 4-[(ethoxycarbonyl) amino] phenyl ⁇ -1,3-thiazol-2-yl) methyl] -1H-pyrazole-4-carboxylate
  • Example 37a A 2N aqueous sodium hydroxide solution (1.6 mL, 3.2 mmol) was added to an ethanol solution (4 mL) of the compound obtained in Example 37a (180 mg, 0.45 mmol), and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction mixture was neutralized with 1N aqueous hydrochloric acid solution, saturated brine was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the resulting crude title compound was purified by recrystallization (ethyl acetate-hexane) to give the title compound (95 mg, 57%) as colorless crystals.
  • Example 38 1-( ⁇ 4- [3- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 38a) 1- (3 ⁇ [tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ phenyl) ethanone
  • Phenyltrimethylammonium tribromide 14 g, 37 mmol was added to a diethyl ether solution (40 mL) of the compound (9.4 g, 37 mmol) obtained in Example 38a, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After confirming completion of the reaction by TLC, an aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the crude title compound as a colorless oil.
  • Example 1b The compound (7.0 g, 33 mmol) obtained in Example 1b was added to an ethanol solution (40 mL) of the crude compound (37 mmol) obtained in Example 38b, followed by stirring at 70 ° C. for 3 hours. After confirming the completion of the reaction by TLC, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting crude title compound was purified by recrystallization (tetrahydrofuran-ethyl acetate-hexane) to give the title compound (11 g, 100% in 2 steps). Obtained as colorless crystals.
  • Example 38c The compound obtained in Example 38c (300 mg, 0.91 mmol) was added to an N, N-dimethylformamide solution (2 mL) of sodium hydride (60% in mineral oil, 44 mg, 1.1 mmol) at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. ) In N, N-dimethylformamide (2 mL) was added dropwise and stirred at room temperature for 30 minutes. Next, 2,2,2-trifluoroethyl-p-toluenesulfonate (280 mg, 1.1 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 48 hours.
  • Example 38d To an ethanol solution (2 mL) of the compound (24 mg, 0.058 mmol) obtained in Example 38d was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.12 mL, 0.24 mmol), and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the aqueous layer was washed with diethyl ether, neutralized with 1N aqueous hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 39 1-( ⁇ 5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] thiophen-2-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 39a) Ethyl 5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] thiophene-2-carboxylate
  • Example 40 1-( ⁇ 4- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 40a) Ethyl 1-( ⁇ 4- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate
  • 1,2-Dimethoxyethane / ethanol of the compound obtained in Example 30c 300 mg, 0.95 mmol
  • 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylboronic acid 260 mg, 1.1 mmol
  • Example 41 1-( ⁇ 4- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 41a) Ethyl 1-( ⁇ 4- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate
  • Example 40a Analogously to Example 40a, the compound obtained in Example 30c (300 mg, 0.95 mmol), 4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenylboronic acid (240 mg, 1.1 mmol), 2N aqueous sodium carbonate solution (0.57 mL, 1.1 mmol) and tetrakistriphenylphosphine palladium (55 mg, 0.048 mmol) gave the title compound (380 mg, 100%) as a brown oil.
  • Example 42 1-( ⁇ 4- [2-Fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 42a) Ethyl 1-( ⁇ 4- [2-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate
  • Example 40a Analogously to Example 40a, the compound obtained in Example 30c (300 mg, 0.95 mmol), 2-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenylboronic acid (240 mg, 1.1 mmol), 2N aqueous sodium carbonate solution (0.57 mL, 1.1 mmol) and tetrakistriphenylphosphine palladium (55 mg, 0.048 mmol) gave the title compound (100 mg, 27%) as a pale yellow solid.
  • Example 43 1-( ⁇ 4- [3-Fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 43a) Ethyl 1-( ⁇ 4- [3-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ methyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate
  • Example 40a Analogously to Example 40a, the compound obtained in Example 30c (300 mg, 0.95 mmol), 3-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenylboronic acid (240 mg, 1.1 mmol), 2N aqueous sodium carbonate solution (0.57 mL, 1.1 mmol) and tetrakistriphenylphosphine palladium (55 mg, 0.048 mmol) gave the title compound (220 mg, 57%) as a pale yellow solid.
  • Example 44 1- ⁇ [4- (3,4-Difluorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 44a) Ethyl 1- ⁇ [4- (3,4-difluorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ -1H-pyrazole-4-carboxylate
  • Example 40a Analogously to Example 40a, the compound obtained in Example 30c (300 mg, 0.95 mmol), 3,4-difluorophenylboronic acid (180 mg, 1.1 mmol), 2N aqueous sodium carbonate solution (0.57 mL, 1.1 mmol) ) And tetrakistriphenylphosphine palladium (55 mg, 0.048 mmol) to give the title compound (260 mg, 79%) as a pale yellow solid.
  • Example 45 1-[(4- ⁇ 3-[(hydroxyacetyl) amino] phenyl ⁇ -1,3-thiazol-2-yl) methyl] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Example 45a) Ethyl 1- ⁇ [4- (3- ⁇ [(acetyloxy) acetyl] amino ⁇ phenyl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ -1H-pyrazole-4-carboxylate

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Abstract

　本発明は、ｓＧＣ活性化薬、特に高血圧症、虚血性心疾患、心不全、腎臓病、動脈硬化性疾患、心房細動、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、末梢動脈閉塞症及び勃起不全等の疾患の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬理作用、物理化学的性質などを有する化合物を提供することを目的とする。 　一般式（ＩＩ）：[式中の各記号は、明細書記載のとおり]で表される化合物又はその塩を有効成分として含有するｓＧＣ活性化薬。

Description

複素環誘導体及びその用途
　本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（本明細書中、ｓＧＣと略記することがある）活性化作用を有し、高血圧症、虚血性心疾患、心不全、腎臓病、動脈硬化性疾患（脳卒中など）、心房細動、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、末梢動脈閉塞症、勃起不全などの予防・治療に有用な特定構造を有する化合物、若しくはその塩、又はそれらのプロドラッグ、並びにその製造法及び用途などに関する。
（発明の背景）
　ｓＧＣは、細胞質内に存在するヘテロ２量体ヘムタンパクであり、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からの環状グアノシン１リン酸（ｃＧＭＰ）の生合成を触媒する酵素である。生体内に存在するｓＧＣの活性化物質は一酸化窒素（ＮＯ）とその類似分子種（一酸化炭素など）である。ｃＧＭＰは哺乳類動物細胞における重要な細胞伝達物質で、これにより、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼ、ｃＧＭＰ依存性イオンチャンネル及びｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラーゼなどの調節を介して、種々の生体反応を示す。例えば、平滑筋弛緩、ナトリウム利尿、血小板活性化抑制、細胞増殖抑制、白血球接着抑制、組織への糖取り込み促進、などである。病的な状態下では、ｓＧＣが減少、あるいはｓＧＣ活性化能の減弱により、例えば、血圧上昇、血小板活性化、細胞増殖及び細胞接着の増加、血糖上昇、腎機能低下につながる。結果として、高血圧、内皮機能障害、アテローム性動脈硬化症、安定若しくは不安定狭心症、血栓症、心筋梗塞、勃起不全、腎症、腎炎、糖尿病、メタボリックシンドロームなどが起こる。ｓＧＣ活性化作用を有する化合物は、これらを正常化し、治療及び予防効果を示す。
　高血圧、糖尿病及びそれに関わる種々の疾患において、血管内皮機能（たとえば内皮依存性血管弛緩、血小板活性化抑制、細胞増殖抑制、炎症性細胞浸潤抑制、起炎物質産生抑制など）の減弱がその成因に重要な役割を果たしている。内皮機能の減弱は内因性ｓＧＣ活性化物質である一酸化窒素の産生減少とｓＧＣ活性化能の減弱により生ずる。従って、ｓＧＣ活性化により血管内皮及び血管平滑筋の機能を正常化させ、末梢組織への循環及び代謝機能を回復すると共に、臓器障害から組織を保護し、病態進行及び予防を達成できる。
　ｓＧＣ活性化によりｃＧＭＰが生成され、細胞内カルシウムの低下、種々のタンパク質リン酸化などを介して、血管平滑筋が弛緩する。従って、ｓＧＣ活性化作用を有する化合物は、高血圧病態では降圧作用を発揮する。また、虚血性心疾患では、冠血流を増加させ、抗狭心症作用、心筋梗塞発症予防及び心筋梗塞予後改善作用を示す。
　高血圧、心臓病、腎臓病、糖尿病、メタボリックシンドロームなどの疾患において、病態の進行と組織障害にはインスリン抵抗性が深く関与している。インスリンは、ＮＯ－ｃＧＭＰシグナルを介して、種々の生体反応を引き起こすが、先の病態では、これらインスリンシグナルが減弱している。ｓＧＣ活性化により、インスリンシグナルの正常化、細胞膜へのグルコーストランスポーターの転移促進などが発揮される。ｓＧＣ活性化作用を有する化合物は、インスリン抵抗性を改善し、末梢組織への糖取り込み促進による代謝機能改善、高血糖の是正、脂質異常の正常化又は膵臓保護作用、などを介して、上記疾患の発症、進展予防効果を示す。
　高血圧、心臓病、腎臓病、肥満及び糖尿病などの疾患において、血圧上昇に伴う腎臓での利尿作用の減弱にｓＧＣ機能低下が関与している。生体は、血圧上昇に対する反応として、腎潅流圧の上昇の結果生じるシェアストレスによりＮＯが産生され、ｓＧＣ活性化によるｃＧＭＰ産生を介して、尿細管でのナトリウムの再吸収が低下し、ナトリウム利尿が惹起される事で血圧を低下させる。先の病態では、ＮＯ－ｃＧＭＰシグナルが減弱している事から、これら病態ではｓＧＣ活性化によりナトリウム利尿が促進され降圧と腎糸球体内圧の低下が生じ、腎保護作用が期待できる。
　従って、ｓＧＣ活性化作用を有する化合物は、高血圧症、虚血性心疾患、心不全、腎臓病、動脈硬化性疾患（アテローム性を含む。脳卒中や末梢動脈閉塞症など）、心房細動、糖尿病、糖尿病性合併症及びメタボリックシンドロームと関連する心血管系、代謝疾患などの予防及び治療に極めて有用である。
　米国特許公報第６３３５３３４号明細書には、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、Ａ１は、それぞれ置換されていてもよいフェニレン、ナフチレン及びヘテロアリーレンの群から選択された２価残基であり；
環Ａ２は、ベンゼン環、ナフタレン環、飽和若しくは部分的不飽和の３員ないし７員炭素環、飽和若しくは部分的不飽和若しくは芳香族の単環式５員ないし７員複素環、又は飽和若しくは部分不飽和若しくは芳香族の２環式８員ないし１０員複素環であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロシクリル、又は置換されていてもよいアルキルなどであり；
Ｒ２は、置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、－Ｏ－アルキルなどであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｘは、Ｏ又はＮＨなどである］
で表される化合物、及びその生理学的に許容し得る塩が記載され、当該化合物が、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化作用を有し、心血管系疾患、高血圧、心筋梗塞、心不全などの予防・治療剤として有用であることが記載されている。さらに実施例１２９には下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
で表される化合物（ＨＭＲ－１７６６）が開示されている（特許文献１参照）。
　米国特許公報第７０８７６４４号明細書には、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式中、Ｖは存在しないか、Ｏ、ＮＲ４、ＮＲ４ＣＯＮＲ４（Ｒ４はアルキル、シクロアルキルなどである）などであり；Ｑは存在しないか、アルキレン、アルケンジイル、アルキンジイルなどであり；Ｙは水素、ＮＲ８Ｒ９（Ｒ８及びＲ９は互いに独立して水素、アルキル、アルケニル、アリール、芳香族複素環、シクロアルキルなどである）、アリール、芳香族もしくは飽和複素環、シクロアルキルなどであり；Ｒ３は水素、ハロゲン、アルキル、ハロゲノアルキルなどであり；ｍは１～４の整数であり；Ｗはアルキレン、アルケンジイルなどであり；Ｕはアルキルであり；Ａはアリール、芳香族複素環などであり；Ｒ２はテトラゾリル、ＣＯＯＲ２４、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６（Ｒ２４は水素、アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ２５及びＲ２６は互いに独立してそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキルなどである）などであり；Ｘはアルキレン、アルケンジイルなどであり；ｎは１又は２であり；Ｒ１はテトラゾリル、ＣＯＯＲ３０又はＣＯＮＲ３１Ｒ３２（Ｒ３０は水素、アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ３１及びＲ３２は互いに独立してそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキルなどである）などである］
で表される化合物ならびにその立体異性体及び塩が記載され、当該化合物が、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化作用を有し、心血管系疾患、高血圧、血栓症などの予防・治療剤として有用であることが記載されている。さらに実施例８には下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
で表される化合物（ＢＡＹ５８－２６６７）が開示されている（特許文献２参照）。
　米国特許出願公開公報第２００７／０１７９１３９号明細書には、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［式中、Ｚはヘテロ環、炭素環又は複素環と縮合したフェニル環などであり；Ｖは存在しないか、Ｏ、ＮＲ４、ＮＲ４ＣＯＮＲ４（Ｒ４はアルキル、シクロアルキルなどである）などであり；Ｑは存在しないか、アルキレン、アルケンジイル、アルキンジイルなどであり；Ｙは水素、ＮＲ８Ｒ９（Ｒ８及びＲ９は互いに独立して水素、アルキル、アルケニル、アリール、芳香族複素環、シクロアルキルなどである）、アリール、芳香族又は飽和複素環、シクロアルキルなどであり；Ｒ３は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルなどであり；ｍは１～４の整数であり；Ｗはアルキレン、アルケンジイルなどであり；Ｕはアルキレンであり；Ａはアリール、芳香族複素環などであり；Ｒ２はテトラゾリル、ＣＯＯＲ２４、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６（Ｒ２４は水素、アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ２５及びＲ２６は互いに独立してそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキルなどである）などであり；Ｘは、アルキレン、アルケンジイルなどであり；ｎは１又は２であり；Ｒ１はテトラゾリル、ＣＯＯＲ３０、又はＣＯＮＲ３１Ｒ３２（Ｒ３０は水素、アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ３１及びＲ３２は互いに独立してそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキルなどである）などである］
で表される化合物ならびにその立体異性体及び塩が記載され、当該化合物が、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化作用を有し、心血管系疾患、高血圧、血栓症などの予防・治療剤として有用であることが記載されている。さらに実施例１には下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
で表される化合物が開示されている（特許文献３参照）。
　米国特許出願公開公報第２００８／００５８３１４号明細書には、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
［式中、Ｂはアリール又は芳香族複素環であり；ｒは０又は１であり；Ｖは存在しないか、Ｏ、ＮＲ４、ＮＲ４ＣＯＮＲ４、ＮＲ４ＣＯ（Ｒ４はアルキル、シクロアルキルなどである）などであり；Ｑは存在しないか、アルキレン、アルケンジイル、アルキンジイルなどであり；Ｙは水素、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は互いに独立して水素、アルキル、アルコキシ、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、アリールなどである）、アリール、芳香族又は飽和複素環、シクロアルキルなどであり；Ｒ３は水素、ハロゲン、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシなどであり；Ｗはアルキレン、アルケンジイルなどであり；Ｕはアルキレン、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；Ａは存在しないか、アリール、芳香族複素環などであり；Ｒ２はＣＮ、テトラゾリル、ＣＯＯＲ２６又はＣＯＮＲ２７Ｒ２８（Ｒ２６は水素、アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ２７及びＲ２８は互いに独立して水素、アルキル、シクロアルキルなどである）などであり；Ｘはアルキレン、アルケンジイルなどであり；Ｒ１はＣＮ、テトラゾリル、ＣＯＯＲ３５又はＣＯＮＲ３６Ｒ３７であり（Ｒ３５は水素、アルキル、シクロアルキルなどであり、Ｒ３６及びＲ３７は各場合とも互いに独立して水素、アルキル、シクロアルキルなどである）などである］
で表される化合物ならびにその立体異性体類及び塩類が記載され、当該化合物が可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化作用を有し、心血管系疾患、高血圧、心不全、狭心症などの予防・治療剤として有用であることが記載されている。さらに実施例３４には下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
で表される化合物が開示されている（特許文献４参照）。
　国際公開第２００９／０３２２４９号には、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
［式中、Ｚ１はＣＨ又はＮであり；環Ａはベンゼン環、ピリジン環等であり；Ｄ１はＣＨ、Ｎ等であり；Ｒ７は水素原子、Ｃ１－６アルキル基等であり；Ｌ１はＯ、Ｓ等であり；Ｌ２はＣ２－４アルキレン基等であり；環Ｅは６～１０員のアリール環等であり；Ｒ４はハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基等であり；Ｒ５はＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基等であり；Ｒ８はＣ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基等であり；Ｒ１１は水素原子又はＣ１－６アルキル基である］
で表される化合物及びその医薬上許容され得る塩が記載され、当該化合物が可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化作用を有し、心血管系疾患、高血圧、心不全、狭心症などの予防・治療剤として有用であることが記載されている（特許文献５参照）。
　国際公開第２００４／０５６８１５号には、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
［式中、Ｒ０はＲ８（Ｒ８はハロゲン原子又はアルコキシで置換されていてもよい６～１４員芳香族炭化水素環（単環又は縮合環）等である）で置換されていてもよい４～１５員の単環又は縮合環（１～４個のヘテロ原子を含む）等であり；Ｒ３及びＲ４はそれぞれアルキル、カルボキシル等であり；Ｒ１はＣ１－４アルキル等であり；Ｒ２は結合手、Ｃ１－４アルキル等であり；Ｖは３～７員環であり；ＭはＣ１－８アルキル等である］で表される化合物が記載され、当該化合物がＦＸａ又はＶＩＩＩａ阻害活性を有することが記載されている（特許文献６参照）。
　米国特許出願公開公報第２００６／１２２１８１号明細書には、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［式中、ＶはＮ又はＣＨであり；ＷはＳ又はＯであり；ｍは０、１又は２であり；ｎは０、又は１～４の整数であり；Ｒ１及びＲ２はそれぞれＨ又はＣ１－４アルキルであり；Ｘはピラゾール等であり；Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル等であり；Ｒはカルボキシル等であり；Ｌはメチレン、アリーレン等であり；ｐは０又は１であり；Ａはアルキレンであり；ｓは０又は１であり；Ｚはアリール等である］で表される化合物が記載され、当該化合物が蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害活性を有し、糖尿病や高脂血症等の治療に有用であることが記載されている（特許文献７参照）。
　米国特許出願公開公報第２００３／１０４３２４号明細書には、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
［式中、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ置換基を有してもよいアリール基、ヘテロ環残基などであり；Ｒ４はハロゲン原子、アルキル基などであり；ｎは０以上２以下の整数であり；ｋは０以上の整数であり；Ｌは２価の連結基を表す］で表される化合物が記載され、当該化合物はカラー写真感剤として有用であることが記載されている（特許文献８参照）。
　米国特許出願公開公報第２００５／６５１９６号明細書には、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
［式中、ＷはＳ又はＯであり；Ｒは－ＣＯＯＲ７、－Ｘ１－Ａ１－ＣＯＯＲ７（Ｒ７はＨ又はアルキルであり；Ａ１は低級アルキレンである）又はテトラゾリルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はＨ等であり；Ａは－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ－（ｍは０又は１～３の整数であり；Ｘは－Ｎ（Ｒ８）－、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－、－ＣＯ－又は－ＣＯ－Ｎ（Ｒ８）－（Ｒ８はＨ等であり；Ｒ９及びＲ１０はＨ等である）である）であり；Ｂはアリール又は芳香族ヘテロ環基であり；Ｒ５はＨ等であり；Ｒ６は－（Ｙ）ｓ１－（Ａ２）ｓ－Ｚ（ｓ１は０又は１であり；ｓは０又は１であり；Ｙは－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｔ－（ｔは０、１又は２である）、－Ｎ（Ｒ１３）－（Ｒ１３はＨ等である）、－Ｎ（Ｒ１４）－ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ１４）－ＳＯ２－、－ＳＯ２－Ｎ（Ｒ１４）－（Ｒ１４はＨ又は低級アルキルである）等であり、Ａ２はアルキレンであり、Ｚはシクロアルキル、アリール、芳香族ヘテロ環基、インダニル、ピペラジニル等である）である］で表される化合物が記載され、当該化合物が蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害活性を有し、糖尿病や高脂血症等の治療に有用であることが記載されている（特許文献９参照）。
　特開平４－１５４７７３号公報には、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれフェニル等であり；Ｒ３は水酸基等であり；Ｒ４は水素原子等であり；Ｘはアルキレン等である］で表される化合物が記載され、当該化合物が抗炎症作用を有していることが記載されている（特許文献１０参照）。
　米国特許出願公開公報第２００６／２０５７３１号明細書には、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ、Ｙ１及びＹ２は、炭素原子又は窒素原子であり；Ｒ、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６は水素原子、アルキル基等であり；Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、５員乃至６員の飽和複素環基、芳香属複素環基等である］で表される化合物が記載され、当該化合物がＳｙＫ（Spleen tyrosine kinase）阻害作用を有し、即時型アレルギー反応や遅発炎症性反応に由来する疾患、抗体が関与する疾患、好酸球性炎症、血小板活性化が関与する疾患等に有用であることが記載されている（特許文献１１参照）。
　国際公開第９２／１６５２７号には、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
［式中、Ａはアリール等であり；Ｂは酸素原子等であり；ｎは０又は１であり；Ｄは－Ｃ（Ｒ）＝、Ｎ等であり（Ｒは水素原子、ハロゲン原子等である）；ｍは０、１又は２であり；ｑは０又は１であり；Ｙは低級アルキル等である］で表される化合物が記載され、農園芸用殺菌剤としての用途が記載されている（特許文献１２参照）。
米国特許公報第６３３５３３４号明細書 米国特許公報第７０８７６４４号明細書 米国特許出願公開公報第２００７／０１７９１３９号明細書 米国特許出願公開公報第２００８／００５８３１４号明細書 国際公開第２００９／０３２２４９号 国際公開第２００４／０５６８１５号 米国特許出願公開公報第２００６／１２２１８１号明細書 米国特許出願公開公報第２００３／１０４３２４号明細書 米国特許出願公開公報第２００５／６５１９６号明細書 特開平４－１５４７７３号公報 米国特許出願公開公報第２００６／２０５７３１号明細書 国際公開第９２／１６５２７号
　本発明の目的は、高血圧症、虚血性心疾患、心不全、腎臓病、動脈硬化性疾患（アテローム性を含む。脳卒中や末梢動脈閉塞症など）、心房細動、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病性合併症及びメタボリックシンドロームと関連する心血管系、代謝疾患などの予防及び治療に有用であり、かつ優れた薬理作用、物理化学的性質などを有する化合物を提供することにある。
　本発明者らは、下記式（Ｉ）で表される化合物が、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）活性化作用を有し、高血圧症、虚血性心疾患、心不全、腎臓病、動脈硬化性疾患（アテローム性を含む。脳卒中や末梢動脈閉塞症など）、心房細動、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病性合併症及びメタボリックシンドロームと関連する心血管系、代謝疾患などの予防及び治療に有用であることを初めて見出した。本発明者らは、この知見に基づき、鋭意研究を行った結果、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、
［１］式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［式中、
Ａ１環はさらに置換されていてもよい芳香族炭化水素環、又はさらに置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環であり；
Ｂ１環は置換されていてもよい５員芳香族複素環、又は５員芳香族複素環が５員若しくは６員の炭化水素環あるいは複素環と縮合した置換されていてもよい縮合複素環であり；
Ｄ１環は置換されていてもよい芳香族炭化水素環、又は置換されていてもよい芳香族複素環であり；
Ｒ１はカルボキシル基、テトラゾリル基、オキソオキサジアゾリル基、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１（式中、Ｒ１１は置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基である）で表される基であり；
Ｘ１は結合、又は置換されていてもよい低級アルキレン基であり；
Ｙ１は結合、置換されていてもよい低級アルキレン基、又はＬ１ａ－Ｅ１－Ｌ１ｂ（式中、Ｌ１ａ及びＬ１ｂは同一又は異なって、結合、又は置換されていてもよい低級アルキレン基であり、Ｅ１はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３、ＮＲ１３－Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３、又はＮＲ１３－Ｓ（＝Ｏ）２（式中、Ｒ１２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基であり、Ｒ１３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基である）である）で表される基である、
但し、Ｘ１及びＹ１の両方が結合である場合、Ｄ１環の置換されていてもよい芳香族炭化水素環における置換基、あるいは、置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環における置換基は、下記式（ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、
ｍは０又は１であり；
ｎは０～２の整数であり；
Ｌ１ｉは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ１２ｉ）２及びＣＦ２からなる群より選択され；
Ｌ２ｉは、Ｃ２－４アルキレン基、－Ｃ（Ｒ１２ｉ）２、－ＣＦ２Ｏ及びＳからなる群より選択され（但し、Ｌ１ｉがＯ又はＳの場合、Ｌ２ｉはＯ又はＳではない）；
Ｒ１２ｉは、水素原子及びＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）からなる群より独立して選択され；
Ｅは、
１）６～１０員のアリール環、
２）０、１、２又は３個のＮ原子、０又は１個のＯ原子、及び０又は１個のＳ原子からなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリール環、及び
３）Ｃ３－８シクロアルキル環
からなる群より選択される環であり;
ここで、上記アリール環、ヘテロアリール環及びシクロアルキル環が０又は１個のＲ５ｉで置換されているか、あるいは０、１又は２個のＲ８ｉで置換されている場合、
Ｒ５ｉは、
１）Ｒ６ｉ、
２）－ＯＲ６ｉ、
３）１～３個のフッ素原子で置換されていてもよく、及びＣ３－６シクロアルキル基、－Ｏ－Ｃｌ－４アルキル基、ＯＨ、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ－４アルキル基（式中、ｎ’は０～２の整数である）、－ＯＲ６ｉ及びＲ６ｉからなる群より選択される基で１置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
４）１～３個のフッ素原子で置換されていてもよく、及び－Ｏ－Ｃｌ－４アルキル基、ＯＨ、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ－４アルキル基（式中、ｎ’は０～２の整数である）、－ＯＲ６及びＲ６からなる群より選択される基で１置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、
５）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよく、及びＣ３－６シクロアルキル基及びＲ６からなる群より選択される基で１置換されていてもよい）、
６）－Ｓ－Ｃ１－６アルキル基、
７）フルオロ及びＣ１－４アルキル基からなる群より独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよく、及びＣ１－４アルキル基（該アルキル基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、－Ｏ－Ｃ１－４アルキル基、ＯＨ、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ－４アルキル基（式中、ｎ’は０～２の整数である）、－ＯＲ６ｉ、Ｒ６ｉ及びＮＲ９ｉＲ１０ｉからなる群より選択される基で１置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
８）フルオロ及びＣ１－４アルキル基からなる群より独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよく、及びＣ１－４アルキル基（該アルキル基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、－Ｏ－Ｃ１－４アルキル基、ＯＨ、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ－４アルキル基（式中、ｎ’は０～２の整数である）、及びＲ６ｉからなる群より選択される基で１置換されていてもよいＣ５－８シクロアルケニル基、
９）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、Ｃ１－４アルキル基（該アルキル基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、－Ｏ－Ｃ１－４アルキル基、及び＝Ｏからなる群より選択される基で１置換されていてもよい５～６員の複素環基、及び
１０）ハロゲン原子
からなる群より選択される基であり；
Ｒ６ｉは、
１）ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル基（該アルキル基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、－Ｏ－Ｃ１－４アルキル基（該アルキル基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ－４アルキル基（式中、ｎ’は０～２の整数である）、Ｃ２－４アルケニル基、－Ｏ－Ｃ２－４アルケニル基、ＮＲ９ｉＲ１０ｉ（式中、Ｒ９ｉ及びＲ１０ｉは、水素原子及びＣ１－６アルキル基からなる群より独立して選択される基である）、及びＣＯＯＨからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、及び
２）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル基（該アルキル基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、－Ｏ－Ｃ１－４アルキル基（該アルキル基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ－４アルキル基（式中、ｎ’は０～２の整数である）、Ｓ（Ｏ）ｎ’アリール基（式中、ｎ’は０～２の整数である）、Ｃ２－６アルケニル基、－Ｏ－Ｃ２－６アルケニル基、ＮＲ９ｉＲ１０ｉ（式中、Ｒ９ｉ及びＲ１０ｉは、水素原子及びＣ１－６アルキル基からなる群より独立して選択される基である）、及びＣＯＯＨからなる群より選択される基で置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基
からなる群より選択される基であり；
Ｒ８ｉは、
Ｃ１－４アルキル基（該アルキル基は１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
Ｃ２－４アルケニル基、
ハロゲン原子、
Ｃ３－６シクロアルキル基（該シクロアルキル基は１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
－Ｏ－Ｃ１－４アルキル基（該アルキル基は１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
－Ｏ－Ｃ２－４アルケニル基、
ＮＯ２、
Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ－４アルキル基（式中、ｎ’は０～２の整数である）、及び
ＣＮからなる群より選択される基である）で示される基ではない。］
で表される化合物又はその塩、若しくはそのプロドラッグを有効成分として含有するｓＧＣ活性化薬。
［２］式［Ｉ］中、Ｘ１及びＹ１の両方が結合である場合、Ｄ１環の置換されていてもよい芳香族炭化水素環における置換基、あるいは、置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環における置換基が、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたアルキル基、及びハロゲン原子で置換されたアルコキシ基からなる群より選択される、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１－１］Ａ１環がさらに置換されていてもよい５員若しくは６員の芳香族複素環である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１－２］Ａ１環がさらに置換されていてもよい５員の芳香族複素環である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１－３］Ａ１環がさらに置換されていてもよいピラゾール環である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１－４］Ａ１環が、(1)ハロゲン原子又はＣ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、(2)シクロアルキル基、及び(3)Ｃ１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいピラゾール環である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１－５］Ａ１環がさらに置換されていてもよい６員の芳香族炭化水素環である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１－６］Ａ１環がさらに置換されていてもよいベンゼン環である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１－７］Ａ１環が、(1)ハロゲン原子、(2)Ｃ１－６アルキル基、(3)Ｃ１－６アルコキシ基、(4)アミノ基、(5)オキソ基、(6)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基及び(7)スルフォニルアミノ基からなる群より選択される置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１－８］Ｂ１環が置換されていてもよい５員芳香族複素環である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１－９］Ｂ１環が置換されていてもよいチアゾール環、置換されていてもよいイソオキサゾール環、置換されていてもよいオキサゾール環、置換されていてもよいフラン環、置換されていてもよいチオフェン環、置換されていてもよいオキサジアゾール環、又は置換されていてもよいチアジアゾール環である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１－１０］Ｂ１環が置換されていてもよいチアゾール環である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１－１１］Ｂ１環が、(1)ハロゲン原子、(2)Ｃ３－６シクロアルキル基、(3)Ｃ２－６アルケニル基、及び(4)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいチアゾール環である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１－１２］Ｂ１環がＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいチアゾール環である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１－１３］Ｄ１環が置換されていてもよいＣ６－１４アレーンである、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１－１４］Ｄ１環が置換されていてもよいベンゼン環である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１－１５］Ｄ１環が置換されていてもよい５から７員の単環式芳香族複素環である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１－１６］Ｄ１環が、(1)ハロゲン原子、(2)(i)ハロゲン原子、(ii)ヒドロキシ基、(iii)アリールオキシ基、(iv)アリール基又は(v)置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１～３個含んでいてもよい３～８員の含窒素複素環基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキル基、(3)(i)ハロゲン原子、(ii)シクロアルキル基、(iii)Ｃ１－６アルコキシ基、(iv)置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１～３個含んでいてもよい３～８員の含窒素複素環基、(v)置換基を有していてもよい、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、(vi)アリールチオ基又は(vii)アリール基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルコキシ基、(4)アミノ基、(5)ニトロ基、(6)ヒドロキシ基又はＣ１－６アルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、(7)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、(8)アリール基又は置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１～３個含んでいてもよい３～８員の含窒素複素環基で置換されていてもよい、Ｃ２－６アルケニル基、(9)Ｃ１－６アルキルアミノ基、(10)Ｃ１－６アルキルスルホニル基、(11)アリール基、(12)シアノ基、(13)シクロアルキル基、(14)ハロゲン原子で置換されていてもよいアラルキルオキシ基、(15)置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１～３個含んでいてもよい３～８員の含窒素複素環基で置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、(16)置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１～３個含んでいてもよい３～８員の含窒素複素環基で置換されていてもよいカルボニルアミノ－Ｃ１－６アルキル基、(17)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基で置換されていてもよいアラルキル基、(18)シクロアルキルオキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいベンゼン環である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１－１７］Ｄ１環が、同一又は異なって、ハロゲン原子、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されたベンゼン環である上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１－１８］Ｄ１環が、同一又は異なって、ハロゲン原子、及びトリハロ（Ｃ１－６）アルキル基からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されたベンゼン環である上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１－１９］Ｄ１環が、さらに置換されていてもよい、トリハロ（Ｃ１－６）アルキル基で置換されたベンゼン環である上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１－２０］Ｄ１環が、さらにハロゲン原子で置換されていてもよい、トリハロ（Ｃ１－６）アルキル基で置換されたベンゼン環である上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１－２１］Ｄ１環が、同一又は異なって、１又は２個のハロゲン原子で置換されたベンゼン環である上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１－２２］Ｒ１がカルボキシル基、テトラゾリル基、オキソオキサジアゾリル基、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１であり、Ｒ１１は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１－２３］Ｒ１がカルボキシル基である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１－２４］Ｘ１が結合、又は置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１－２５］Ｙ１が結合、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基、又は
Ｌ１ａ’－Ｅ１’－Ｌ１ｂ’（式中、Ｌ１ａ’は結合又はＣ１－６アルキレン基、Ｅ１’はＣ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｏ、Ｓ、又はＮＨ、Ｌ１ｂ’は結合又はＣ１－６アルキレン基を意味する。）
である、上記［１］記載のｓＧＣ活性化薬。
［１－２６］Ｙ１がＣ１－６アルキレン基である、上記［１］記載のＧＣ活性化薬。
［３］式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
［式中、
Ａ２環はさらに置換されていてもよいピラゾール環であり；
Ｂ２環は置換されていてもよい５員芳香族複素環、又は５員芳香族複素環が５員若しくは６員の炭化水素環あるいは複素環と縮合した置換されていてもよい縮合複素環であり；
Ｄ２環は置換されていてもよい芳香族炭化水素環、又は置換されていてもよい芳香族複素環であり；
Ｒ２はカルボキシル基、テトラゾリル基、オキソオキサジアゾリル基、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１（式中、Ｒ２１は置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基である）で表される基であり；
Ｘ２は置換されていてもよい低級アルキレン基であり；
Ｙ２は結合、置換されていてもよい低級アルキレン基、又はＬ２ａ－Ｅ２－Ｌ２ｂ（式中、Ｌ２ａ及びＬ２ｂは同一又は異なって、結合、又は置換されていてもよい低級アルキレン基であり、Ｅ２はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３－Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３、又はＮＲ２３－Ｓ（＝Ｏ）２（式中、Ｒ２２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基であり、Ｒ２３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基である）である）で表される基である、
この場合において、Ｂ２環はイソオキサゾール環ではなく、Ｂ２環がチアゾール環でありかつＤ２環がベンゼン環である場合のＤ２環の置換基は［４－（１－プロピルブチル）フェノキシ］メチル基ではなく、Ｂ２環がピロール環又はインドール環である場合Ｘ２は置換されたオキソエチレン基ではない］
で表される化合物又はその塩、
但し、１－［（５－フェニル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を除く。
［４］Ａ２環が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基でさらに置換されていてもよいピラゾール環である、上記［３］記載の化合物。
［４－１］Ａ２環が、同一又は異なって、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、及びＣ１－６アルコキシ基からなる群より選択される１から３個の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾール環である、上記［３］記載の化合物。
［５］Ａ２環が、ピラゾールである、上記［３］記載の化合物。
［６］Ｂ２環が、置換されていてもよい５員芳香族複素環である、上記［３］記載の化合物。
［７］Ｂ２環が、置換されていてもよいチアゾール環、置換されていてもよいオキサゾール環、置換されていてもよいフラン環、置換されていてもよいチオフェン環、置換されていてもよいオキサジアゾール環、又は置換されていてもよいチアジアゾール環である、上記［３］記載の化合物。
［７－１］Ｂ２環がハロゲン原子、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいチアゾール環；
ハロゲン原子、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいオキサゾール環；
ハロゲン原子、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいフラン環；
ハロゲン原子、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいチオフェン環；
ハロゲン原子、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいオキサジアゾール環；あるいは
ハロゲン原子、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいチオジアゾール環である、上記［３］記載の化合物。
［８］Ｂ２環が、置換されていてもよいチアゾール環である、上記［３］記載の化合物。
［８－１］Ｂ２環が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、ハロゲン原子及びＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいチアゾール環である、上記［３］記載の化合物。
［８－２］Ｂ２環が、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいチアゾール環である、上記［３］記載の化合物。
［８－３］Ｂ２環がメチル基で置換されていてもよいチアゾール環である、上記［３］記載の化合物。
［９］Ｄ２環が、置換されていてもよい芳香族炭化水素環である、上記［３］記載の化合物。
［９－１］Ｄ２環が、置換されていてもよいＣ６－１４アレーンである、上記［３］記載の化合物。
［９－２］Ｄ２環が、置換されていてもよい芳香族複素環である、上記［３］記載の化合物。
［９－３］Ｄ２環が、置換されていてもよい５から７員の単環式芳香族複素環である、上記［３］記載の化合物。
［１０］Ｄ２環が、置換されていてもよいベンゼン環である、上記［３］記載の化合物。
［１０－１］Ｄ２環が、
(1)ハロゲン原子、(2)ハロゲン原子又はアリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、(3)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、(4)ニトロ基、(5)Ｃ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、(7)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、及び(8)アリール基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいベンゼン環である、上記［３］記載の化合物。
［１０－２］Ｄ２環が、
(1)置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、(2)置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、(3)置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、(4)置換されていてもよいシクロアルキル基、(5)置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、(6)置換されていてもよいシクロアルキルオキシ基、(7)置換されていてもよいアミノ基、(8)置換されていてもよいシアノ基、及び(9)置換されていてもよいスルホニル基
からなる群より選択される置換基で置換されたベンゼン環である、上記［３］記載の化合物。
［１０－３］Ｄ２環が(1)ハロゲン原子、(2)置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、(3)置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、(4)置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、及び(5)置換されていてもよいアミノ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいベンゼン環である、上記［３］記載の化合物。
［１１］Ｄ２環が、さらに置換されていてもよい、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されたベンゼン環である、上記［３］記載の化合物。
［１２］Ｄ２環が、ハロゲン原子、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選択される置換基（好ましくは１または２個、より好ましくは２個）で置換されたベンゼン環である、上記［３］記載の化合物。
［１３］Ｒ２が、カルボキシル基である、上記［３］記載の化合物。
［１３－１］Ｒ２が、カルボキシル基、テトラゾリル基、オキソオキサジアゾリル基、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１’（式中、Ｒ２１’は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、アシル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基を意味する。）で表される基である、上記［３］記載の化合物。
［１３－２］Ｒ２がカルボキシル基、テトラゾリル基、オキソオキサジアゾリル基、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１”（式中、Ｒ２１”は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を意味する。）である、上記［３］記載の化合物。
［１４］Ｒ２が、ピラゾール環上の４位に存在する、上記［３］記載の化合物。
［１５］Ｘ２が、Ｃ１－６アルキレン基である、上記［３］記載の化合物。
［１５－１］Ｘ２がカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である、上記［３］記載の化合物。
［１５－２］Ｘ２が１から２個のメチルで置換されていてもよいメチレンである、上記［３］記載の化合物。
［１６］Ｙ２が、結合又は置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基である、上記［３］記載の化合物。
［１７］Ｙ２が、結合である、上記［３］記載の化合物。
［１７－１］Ｙ２が、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基である上記［３］記載の化合物。
［１８］Ａ２環が、さらに、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいピラゾール環であり；
Ｒ２が、カルボキシル基であり；
Ｄ２環が、ハロゲン原子、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されたベンゼン環である、上記［３］記載の化合物。
［１８－１］Ａ２環が、ピラゾール環であり；
Ｂ２環が、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいチアゾール環であり；
Ｄ２環が、ハロゲン原子、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒ２が、カルボキシル基であり；
Ｘ２が、Ｃ１－６アルキレン基であり；
Ｙ２が、結合である、上記［３］記載の化合物。
［１９］１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸又はその塩。
［２０］１－（｛４－［２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸又はその塩。
［２１］１－（｛２－［２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸又はその塩。
［２２］１－（｛２－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸又はその塩。
［２３］式(ＩＩＩ)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
［式中、
Ａ３環はさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｂ３環は置換されていてもよいチアゾール環、置換されていてもよいオキサゾール環、置換されていてもよいフラン環、置換されていてもよいチオフェン環、置換されていてもよいオキサジアゾール環、又は置換されていてもよいチアジアゾール環であり；
Ｄ３環はハロゲン原子で置換されたベンゼン環、Ｃ１－６アルコキシ基で置換されたベンゼン環、又は、さらに置換されていてもよい、ハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基で置換されたベンゼン環であり；
Ｒ３１又はＲ３２の一方はカルボキシル基、テトラゾリル基、オキソオキサジアゾリル基、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３３（式中、Ｒ３３は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、アシル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基である）で表される基であり、他方は水素原子又はハロゲン原子であり；
Ｘ３は置換されていてもよいメチレンである］
で表される化合物又はその塩。
［２４］Ａ３環が、ハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、上記［２３］記載の化合物。
［２４－１］Ａ３環が、同一又は異なって、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、及びＣ１－６アルコキシ基からなる群より選択される１から３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、上記［２３］記載の化合物。
［２５］Ａ３環が、ベンゼン環である、上記［２３］記載の化合物。
［２６］Ｂ３環が、置換されていてもよいチアゾール環である、上記［２３］記載の化合物。
［２６－１］Ｂ３環が、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいチアゾール環である上記［２３］記載の化合物。
［２７］Ｄ３環が、さらに置換されていてもよい、トリハロ（Ｃ１－６）アルキル基で置換されたベンゼン環である、上記［２３］記載の化合物。
［２７－１］Ｄ３環が、同一又は異なって、ハロゲン原子、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されたベンゼン環である、上記［２３］記載の化合物。
［２７－２］Ｄ３環が、同一又は異なって、ハロゲン原子、又はトリハロ（Ｃ１－６）アルキル基から選択された１から３個の置換基で置換されたベンゼン環である、上記［２３］記載の化合物。
［２７－３］Ｄ３環が、さらにハロゲン原子で置換されていてもよい、トリハロ（Ｃ１－６）アルキル基で置換されたベンゼン環である、上記［２３］記載の化合物。
［２７－４］Ｄ３環が、同一又は異なって、１又は２個のハロゲン原子で置換されたベンゼン環である上記［２３］記載の化合物。
［２８］Ｒ３１がカルボキシル基、Ｒ３２が水素原子又はハロゲン原子である、上記［２３］記載の化合物。
［２９］Ｘ３が、メチレンである、上記［２３］記載の化合物。
［２８－１］Ａ３環が、ベンゼン環であり；
Ｂ３環が、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいチアゾール環であり；
Ｄ３環が、さらに置換されていてもよい、トリハロ（Ｃ１－６）アルキル基で置換されたベンゼン環であり；
Ｒ３１が、カルボキシル基であり；
Ｒ３２が水素原子又はハロゲン原子であり；及び
Ｘ３が、Ｃ１－６アルキレン基である、
上記［２３］記載の化合物。
［３０］４－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸又はその塩。
［３１］４－｛［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸又はその塩。
［３２］４－（｛４－［２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸又はその塩。
［３３］上記［２］～［３２］のいずれかに記載の化合物のプロドラッグ。
［３４］上記［２］～［３２］のいずれかに記載の化合物、又はそのプロドラッグを有効成分として含有する医薬。
［３５］ｓＧＣ活性化薬である、上記［３４］記載の医薬。
［３６］高血圧症、虚血性心疾患、心不全、腎臓病、動脈硬化性疾患、心房細動、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、末梢動脈閉塞症及び勃起不全からなる群から選択される少なくとも１種の予防又は治療剤である、上記［３４］記載の医薬。
［３７］高血圧症、虚血性心疾患、心不全、腎臓病、動脈硬化性疾患、心房細動、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、末梢動脈閉塞症及び勃起不全からなる群から選択される少なくとも１種の予防又は治療剤を製造するための、上記［３］～［３３］のいずれかに記載の化合物、又はそのプロドラッグの使用。
［３８］高血圧症、虚血性心疾患、心不全、腎臓病、動脈硬化性疾患、心房細動、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、末梢動脈閉塞症及び勃起不全からなる群から選択される少なくとも１種の予防又は治療剤として使用される、上記［３］～［３３］のいずれかに記載の化合物、又はそのプロドラッグ。
［３９］上記［３］～［３３］のいずれかに記載の化合物、又はそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における高血圧症、虚血性心疾患、心不全、腎臓病、動脈硬化性疾患、心房細動、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、末梢動脈閉塞症及び勃起不全からなる群から選択される少なくとも１種の予防又は治療方法。
　本発明化合物は、ｓＧＣ活性化作用を示すので、当該化合物は、ｓＧＣ活性化薬として、また、高血圧症、虚血性心疾患、心不全、腎臓病、動脈硬化性疾患、心房細動、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、末梢動脈閉塞症及び勃起不全等の疾患の予防及び／又は治療剤として非常に有用である。
（発明の詳細な説明）
　以下、本明細書で用いられる各記号の定義について詳述する。
　本明細書中で用いられる「置換されていてもよい芳香族炭化水素環」の「芳香族炭化水素環」としては、例えばＣ６－１４アレーン（例えば、ベンゼン、ナフタレンなど）が好ましく、Ｃ６－１０アレーンがさらに好ましく、ベンゼンが特に好ましい。
　「置換されていてもよい芳香族炭化水素環」における「置換基」としては、例えば、
（１）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素；好ましくはフッ素）、
（２）低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１－６アルキル基など）、
（３）シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３－６シクロアルキル基など）、
（４）低級アルキニル基（例えば、エチニル、１－プロピニル、プロパルギルなどのＣ２－６アルキニル基など）、
（５）低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどのＣ２－６アルケニル基など）、
（６）アラルキル基（例えば、ベンジル、α－メチルベンジル、フェネチルなどのＣ７－１２アラルキル基など）、
（７）アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ６－１０アリール基など、好ましくはフェニル基）、
（８）低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどのＣ１－６アルコキシ基など）、
（９）アリールオキシ基（例えば、フェノキシなどのＣ６－１０アリールオキシ基など）、
（１０）ホルミル基又は低級アルカノイル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどのＣ１－６アルキル－カルボニル基など）、
（１１）アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイルなどのＣ６－１０アリール－カルボニル基など）、
（１２）ホルミルオキシ基又は低級アルカノイルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなどのＣ１－６アルキル－カルボニルオキシ基など）、
（１３）アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシなどのＣ６－１０アリール－カルボニルオキシ基など）、
（１４）カルボキシル基、
（１５）低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルなどのＣ１－６アルコキシ－カルボニル基など）、
（１６）アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニルなどのＣ７－１２アラルキルオキシ－カルボニル基など）、
（１７）カルバモイル基、
（１８）モノ－、ジ－又はトリ－ハロゲノ－低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２、２、２－トリフルオロエチルなどのモノ－、ジ－又はトリ－ハロゲノ－Ｃ１－６アルキル基など）、
（１９）オキソ基、
（２０）アミジノ基、
（２１）イミノ基、
（２２）アミノ基、
（２３）置換基を有していてもよいモノ－低級アルキルアミノ基（例えば、Ｃ６－１０アリール基で置換されていてもよいモノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基；メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、
（２４）ジ－低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノなどのジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基など）、
（２５）置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１～３個含んでいてもよい３～８員の含窒素複素環基（例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、アミノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、カルバモイル基、モノ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、ジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、Ｃ６－１０アリール－カルバモイル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ７－１２アラルキル基、Ｃ６－１０アリールオキシ基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、オキソ基などから選ばれる１～５個の置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１～３個含んでいてもよい３～８員の含窒素複素環基；例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピリジル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、Ｎ－メチルピペラジニル、Ｎ－エチルピペラジニルなど）、
（２６）アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ１－３アルキレンジオキシ基など）、
（２７）ヒドロキシ基、
（２８）ニトロ基、
（２９）シアノ基、
（３０）メルカプト基、
（３１）スルホ基、
（３２）スルフィノ基、
（３３）ホスホノ基、
（３４）スルファモイル基、
（３５）モノ－低級アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ－エチルスルファモイル、Ｎ－プロピルスルファモイル、Ｎ－イソプロピルスルファモイル、Ｎ－ブチルスルファモイルなどのモノ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基など）、
（３６）ジ－低級アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ、Ｎ－ジメチルスルファモイル、Ｎ、Ｎ－ジエチルスルファモイル、Ｎ、Ｎ－ジプロピルスルファモイル、Ｎ、Ｎ－ジブチルスルファモイルなどのジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基など）、
（３７）低級アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオなどのＣ１－６アルキルチオ基など）、
（３８）アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオなどのＣ６－１０アリールチオ基など）、
（３９）低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどのＣ１－６アルキルスルフィニル基など）、
（４０）アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニルなどのＣ６－１０アリールスルフィニル基など）、
（４１）低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどのＣ１－６アルキルスルホニル基など）、
（４２）アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルなどのＣ６－１０アリールスルホニル基など）、
（４３）低級アルキル－カルボニルアミノ基（例えば、メチルカルボニルアミノなどのＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基など）、
（４４）低級アルコキシ－カルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノなどのＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基など）、
（４５）カルボニルアミノ基－低級アルキル基（例えば、カルボニルアミノメチルなどのカルボニルアミノ－Ｃ１－６アルキル基など）、
（４６）アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシなどのＣ７－１２アラルキルオキシ基など）、
（４７）シクロアルキルオキシ基（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどのＣ３－６シクロアルキルオキシ基など）、
などからなる群（本明細書中、置換基群（ａ）という）からなる群より選択される置換基が用いられる。
　当該「置換されていてもよい芳香族炭化水素環」の「芳香族炭化水素環」は、前記の置換基を、該芳香族炭化水素環の置換可能な位置に１～５個、好ましくは１～３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は置換基群（ａ）で置換されていてもよい。
　本明細書中で用いられる「置換されていてもよい芳香族炭化水素環基」の「芳香族炭化水素環基」としては、例えばＣ６－１４アリール（例えば、フェニル、ナフチルなど）が好ましく、Ｃ６－１０アリールがさらに好ましく、フェニルが特に好ましい。
　当該「置換されていてもよい芳香族炭化水素環基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられる。
　当該「置換されていてもよい芳香族炭化水素環基」の「炭化水素環基」は、前記の置換基を、該芳香族炭化水素環基の置換可能な位置に１～５個、好ましくは１～３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は置換基群（ａ）で置換されていてもよい。
　本明細書中で用いられる「置換されていてもよい芳香族複素環」としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至７員の単環式芳香族複素環又は縮合芳香族複素環が挙げられる。該縮合芳香族複素環としては、例えばこれら５乃至７員の単環式芳香族複素環と、１乃至２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環、又は１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した基などが挙げられる。
　「芳香族複素環」の好適な例としては、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、フラザン、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジンなどの５乃至７員の単環式芳香族複素環；例えば、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、ベンゾ〔ｃ〕チオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ－インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、１，２－ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、１，２－ベンズイソチアゾール、１Ｈ－ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾール、α－カルボリン、β－カルボリン、γ－カルボリン、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン、フェノキサチイン、チアントレン、フェナントリジン、フェナントロリン、インドリジン、ピロロピリジン、ピロロ〔１，２－ｂ〕ピリダジン、ピラゾロ〔１，５－ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２－ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，５－ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２－ｂ〕ピリダジン、イミダゾ〔１，２－ａ〕ピリミジン、１，２，４－トリアゾロ〔４，３－ａ〕ピリジン、１，２，４－トリアゾロ〔４，３－ｂ〕ピリダジンなどの８乃至１６員（好ましくは、８乃至１２員）の縮合芳香族複素環（好ましくは、前記した５乃至７員の単環式芳香族複素環１～２個（好ましくは、１個）がベンゼン環１～２個（好ましくは、１個）と縮合した複素環、又は前記した５乃至７員の単環式芳香族複素環の同一又は異なった複素環２～３個（好ましくは、２個）が縮合した複素環）などが挙げられる。
　当該「置換されていてもよい芳香族複素環」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられる。
　当該「置換されていてもよい芳香族複素環」の「芳香族複素環」は、前記の置換基を、該環の置換可能な位置に１～５個、好ましくは１～３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は、置換基群（ａ）で置換されていてもよい。
　本明細書中で用いられる「置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環」としては、例えば、上記した「置換されていてもよい芳香族複素環」のうちの５員若しくは６員のものが挙げられる。「５員若しくは６員芳香族複素環」の好適な例としては、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、フラザン、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジンなどの５乃至６員の単環式芳香族複素環が挙げられる。
　当該「置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられる。
　当該「置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環」の「５員若しくは６員芳香族複素環」は、前記の置換基を、該環の置換可能な位置に１～５個、好ましくは１～３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は、置換基群（ａ）で置換されていてもよい。
　本明細書中で用いられる「置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基」としては、例えば、上記した「置換されていてもよい芳香族複素環」のうちの５員若しくは６員のものに由来する基が挙げられる。「５員若しくは６員芳香族複素環基」の好適な例としては、フリル（例、２－フリル、３－フリル）、チエニル（例、２－チエニル、３－チエニル）、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、６－ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピラジニル（例、２－ピラジニル）、ピロリル（例、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、チアゾリル（例、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、イソチアゾリル（例、４－イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４－チアジアゾール－２－イル）、トリアゾリル（例、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－２－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール－１－イル、テトラゾール－５－イル）、トリアジニル（例、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル）などの５乃至６員の単環式芳香族複素環基が挙げられる。
　当該「置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられる。
　当該「置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基」の「５員若しくは６員芳香族複素環基」は、前記の置換基を、該環の置換可能な位置に１～５個、好ましくは１～３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は、置換基群（ａ）で置換されていてもよい。
　本明細書中で用いられる「置換されていてもよい５員芳香族複素環」としては、例えば、上記した「置換されていてもよい芳香族複素環」のうちの５員のものが挙げられる。「５員芳香族複素環」の好適な例として、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、フラザン、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、テトラゾールなどの５員の単環式芳香族複素環が挙げられる。
　本明細書中で用いられる「５員芳香族複素環が５員若しくは６員の炭化水素環あるいは複素環と縮合した置換されていてもよい縮合複素環」としては、例えば、以下のものが挙げられる。
（ｉ）５員芳香族複素環が５員若しくは６員の炭化水素環と縮合した置換されていてもよい縮合複素環
　ここで、「５員芳香族複素環」としては、上記した「置換されていてもよい５員芳香族複素環」における「５員芳香族複素環」と同様なものが例示される。「５員若しくは６員の炭化水素環」としては、６員の芳香族炭化水素環（すなわちベンゼン）、５員若しくは６員の非芳香族炭化水素環が挙げられる。「５員若しくは６員の非芳香族炭化水素環」としては、例えば、５員若しくは６員のシクロアルカン、シクロアルケン、シクロアルカジエン等が挙げられ、具体的には、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエンが挙げられる。
　「５員芳香族複素環が５員若しくは６員の炭化水素環と縮合した置換されていてもよい縮合複素環」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられる。
　当該縮合複素環は、前記の置換基を、該環の置換可能な位置に１～５個、好ましくは１～３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は、置換基群（ａ）で置換されていてもよい。
（ｉｉ）５員芳香族複素環が５員若しくは６員の複素環と縮合した置換されていてもよい縮合複素環
　ここで、「５員芳香族複素環」としては、上記した「置換されていてもよい５員芳香族複素環」における「５員芳香族複素環」と同様なものが例示される。「５員若しくは６員の複素環」としては、５員若しくは６員の芳香族複素環又は５員若しくは６員の非芳香族複素環が挙げられる。「５員若しくは６員の芳香族複素環」としては、上記した「置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環」における「５員若しくは６員芳香族複素環」と同様なものが例示される。「５員若しくは６員の非芳香族複素環」としては、５員若しくは６員の飽和あるいは不飽和（好ましくは不飽和）の非芳香族複素環等が挙げられ、具体的には、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等が挙げられる。
　「５員芳香族複素環が５員若しくは６員の複素環と縮合した置換されていてもよい縮合複素環」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられる。
　当該縮合複素環は、前記の置換基を、該環の置換可能な位置に１～５個、好ましくは１～３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は、置換基群（ａ）で置換されていてもよい。
　本明細書中で用いられる「置換されていてもよい低級アルキル基」における「低級アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、ヘプチル、オクチルなどの直鎖又は分枝鎖のいずれであってもよいＣ１ー８アルキル基が挙げられ、なかでもＣ１－６アルキル基が好ましい。
　当該「置換されていてもよい低級アルキル基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられる。
　当該「置換されていてもよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」は、前記の置換基を、置換可能な位置に１～５個、好ましくは１～３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は、置換基群（ａ）で置換されていてもよい。
　本明細書中で用いられる「アシル基」としては、例えば、置換されていてもよい炭化水素基－カルボニル基、置換されていてもよい複素環基－カルボニル基、置換されていてもよい炭化水素基－スルホニル基、置換されていてもよい複素環基－スルホニル基等が挙げられる。
　「置換されていてもよい炭化水素基－カルボニル基」及び「置換されていてもよい炭化水素基－スルホニル基」における「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基等が挙げられ、炭素数１～１６個のものが好ましい。具体的には、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびアリール基等が用いられる。
　「アルキル基」は、例えば、Ｃ１－６アルキル基等が好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル等が汎用される。
　「アルケニル基」は、例えば、Ｃ２－６アルケニル基等が好ましく、例えば、ビニル、１－プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル等が汎用される。
　「アルキニル基」は、例えば、Ｃ２－６アルキニル基等が好ましく、例えば、エチニル、プロパルギル、１－プロピニル等が汎用される。
　「シクロアルキル基」は、例えば、Ｃ３－６シクロアルキル基等が好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが汎用される。　「アリール基」は、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、ビフェニリル、２－アンスリル等のＣ６－１４アリール基等が好ましく、Ｃ６－１０アリール基がより好ましく、例えば、フェニル基等が汎用される。
　当該「置換されていてもよい炭化水素基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられる。
　当該「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、前記の置換基を、置換可能な位置に１～５個、好ましくは１～３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は、置換基群（ａ）で置換されていてもよい。
　「置換されていてもよい複素環基－カルボニル基」及び「置換されていてもよい複素環基－スルホニル基」における、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
　該芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含有する５～７員の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら５～７員の単環式芳香族複素環基と、１乃至２個の窒素原子を含む５又は６員環、１個の硫黄原子を含む５員環又はベンゼン環等が１乃至２個縮合した基等が挙げられる。
　芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２－フリル、３－フリル）、チエニル（例、２－チエニル、３－チエニル）、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、６－ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピラジニル（例、２－ピラジニル）、ピロリル（例、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、チアゾリル（例、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、イソチアゾリル（例、４－イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４－チアジアゾール－２－イル）、トリアゾリル（例、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－２－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール－１－イル、テトラゾール－５－イル）、トリアジニル（例、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、６－キノリル）、イソキノリル（例、３－イソキノリル）、キナゾリル（例、２－キナゾリル、４－キナゾリル）、キノキサリル（例、２－キノキサリル、６－キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２－ベンゾフリル、３－ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２－ベンゾチエニル、３－ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル（例、２－ベンゾオキサゾリル）、ベンゾイソオキサゾリル（例、７－ベンゾイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２－ベンゾチアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例、ベンゾイミダゾール－１－イル、ベンゾイミダゾール－２－イル、ベンゾイミダゾール－５－イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－イル）、インドリル（例、インドール－１－イル、インドール－２－イル、インドール－３－イル、インドール－５－イル）、インダゾリル（例、１Ｈ－インダゾール－３－イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル、２Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］チオフェン－２－イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）等の縮合芳香族複素環基；等が挙げられる。
　該非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含有する５～７員の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら５～７員の単環式非芳香族複素環基と、１乃至２個の窒素原子を含む５又は６員環、１個の硫黄原子を含む５員環又はベンゼン環等が１乃至２個縮合した基等が挙げられる。
　非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル（例、１－ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１－ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン－１－イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン－３－イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン－３－イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン－３－イル）、ジオキソリル（例、１，３－ジオキソール－４－イル）、ジオキソラニル（例、１，３－ジオキソラン－４－イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）、２－チオキソ－１，３－オキサゾリジン－５－イル、テトラヒドロピラニル（例、４－テトラヒドロピラニル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロイソインドリル（例、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラニル（例、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル）、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチエニル（例、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－３－イル）、インダニル（例、インダン－５－イル）、クロメニル（例、４Ｈ－クロメン－２－イル、２Ｈ－クロメン－３－イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４－ジヒドロフタラジン－４－イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン－１－イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）等の縮合非芳香族複素環基；等が挙げられる。
　当該「置換されていてもよい複素環基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられる。
　当該「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」は、前記の置換基を、置換可能な位置に１～５個、好ましくは１～３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は、置換基群（ａ）で置換されていてもよい。
　本明細書中で用いられる「置換されていてもよい低級アルキレン基」としては、例えば、メチレン、エチレン、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－、－（ＣＨ２）６－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－などの直鎖又は分枝鎖のいずれであってもよいＣ１－６アルキレン基が挙げられる。
　当該「置換されていてもよい低級アルキレン基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられる。
　当該「置換されていてもよい低級アルキレン基」の「低級アルキレン基」は、前記の置換基を、置換可能な位置に１～５個、好ましくは１～３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は、置換基群（ａ）で置換されていてもよい。
　本願発明は式（Ｉ）で表される化合物又はその塩（以下、化合物又はその塩を併せて、単に式（Ｉ）化合物とも称する）を有効成分として含有するｓＧＣ活性化薬を提供する。以下、式（Ｉ）化合物について説明する。尚、特に記載のない限り、各基の定義は上述したものと同義である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　式（Ｉ）において、Ａ１環は、さらに置換されていてもよい芳香族炭化水素環又はさらに置換されていてもよい５員若しくは６員の芳香族複素環である。ここで、「さらに置換されていてもよい」とは、Ａ１環がＲ１以外の置換基で置換されていてもよいことを意味する。すなわち、「さらに置換されていてもよい芳香族炭化水素環」及び「さらに置換されていてもよい５員若しくは６員の芳香族複素環」における置換基は、Ａ１環上のＲ１以外の置換基を意図する。
　Ａ１環は、好ましくは、「さらに置換されていてもよい５員若しくは６員の芳香族複素環」であり、特に好ましくは「さらに置換されていてもよい５員の芳香族複素環」である。いっそう好ましくは、Ａ１環は「さらに置換されていてもよいピラゾール環」である。好ましいＡ１環としての「置換されていてもよいピラゾール環」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられ、(1)ハロゲン原子又は低級アルコキシ基（例、Ｃ１－６アルコキシ基）で置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１－６アルキル基）、(2)シクロアルキル基、及び(3)低級アルコキシ基（例、Ｃ１－６アルコキシ基）からなる群より選択されることが好ましく、特に好ましくは、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１－６アルキル基）、及び低級アルコキシ基（例、Ｃ１－６アルコキシ基）からなる群より選択されることが好ましい。
　Ａ１環がさらに置換されていてもよいベンゼン環であることもまた好ましい。好ましいＡ１環としての「さらに置換されていてもよいベンゼン環」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられ、(1)ハロゲン原子、(2)Ｃ１－６アルキル基、(3)Ｃ１－６アルコキシ基、(4)アミノ基、(5)オキソ基、(6)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基及び(7)スルフォニルアミノ基からなる群より選択されることが好ましく、より好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、及びＣ１－６アルコキシ基からなる群より選択され、特に好ましくはハロゲン原子である。
　尚、好ましい置換基として例示された各基の定義は、置換基群（ａ）において言及された各基の定義と同義である。当該置換基の数は、１又は２個、好ましくは１個であり、置換基数が２個の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
　Ａ１環として特に好ましくはＲ１以外に置換基を有さないピラゾール環又はＲ１以外に置換基を有さないベンゼン環である。
　式（Ｉ）において、Ｂ１環は、置換されていてもよい５員芳香族複素環、又は５員芳香族複素環が５員若しくは６員の炭化水素環あるいは複素環と縮合した置換されていてもよい縮合複素環である。好ましくは、Ｂ１環は、置換されていてもよい５員芳香族複素環である。特に好ましくは、Ｂ１環は、置換されていてもよいチアゾール環、置換されていてもよいオキサゾール環、置換されていてもよいフラン環、置換されていてもよいチオフェン環、置換されていてもよいオキサジアゾール環、又は置換されていてもよいチアジアゾール環である。好ましいＢ１環としての「置換されていてもよいチアゾール環」、「置換されていてもよいオキサゾール環」、「置換されていてもよいフラン環」、「置換されていてもよいチオフェン環」、「置換されていてもよいオキサジアゾール環」及び「置換されていてもよいチアジアゾール環」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられ、(1)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、(2)Ｃ２－６アルケニル基、(3)ハロゲン原子及び(4)Ｃ３－６シクロアルキル基からなる群より選択されることが好ましい。尚、好ましい置換基として例示された各基の定義は、置換基群（ａ）において言及された各基の定義と同義である。当該置換基の数は、１～３個、好ましくは１個であり、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
　好ましくは、Ｂ１環は置換されていてもよいチアゾール環であり、より好ましくは、(1)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、(2)Ｃ２－６アルケニル基、(3)ハロゲン原子及び(4)Ｃ３－６シクロアルキル基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいチアゾール環であり、特に好ましくは無置換のチアゾール環である。
　式（Ｉ）において、Ｄ１環は、置換されていてもよい芳香族炭化水素環（好ましくは置換されていてもよいＣ６－１４アレーン（例えば、ベンゼン、ナフタレンなど；特に好ましくはベンゼン））又は置換されていてもよい芳香族複素環（好ましくは置換されていてもよい５から７員の単環式芳香族複素環）である。好ましくは、Ｄ１環は置換されていてもよい芳香族炭化水素環であり、特に好ましくは置換されていてもよいベンゼン環である。Ｄ１環上の置換基としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられ、
(1)ハロゲン原子、
(2)(i)ハロゲン原子、(ii)ヒドロキシ基、(iii)アリールオキシ基、(iv)アリール基又は(v)置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１～３個含んでいてもよい３～８員の含窒素複素環基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキル基、
(3)(i)ハロゲン原子、(ii)シクロアルキル基、(iii)Ｃ１－６アルコキシ基、(iv)置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１～３個含んでいてもよい３～８員の含窒素複素環基、(v)置換基を有していてもよい、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、(vi)アリールチオ基又は(vii)アリール基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルコキシ基、
(4)アミノ基、
(5)ニトロ基、
(6)ヒドロキシ基又はＣ１－６アルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
(7)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、
(8)アリール基、又は置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１～３個含んでいてもよい３～８員の含窒素複素環基で置換されていてもよい、Ｃ２－６アルケニル基、
(9)Ｃ１－６アルキルアミノ基、
(10)Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
(11)アリール基、
(12)シアノ基、
(13)シクロアルキル基、
(14)ハロゲン原子で置換されていてもよいアラルキルオキシ基、
(15)置換基を有していてもよい、
炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１～３個含んでいてもよい３～８員の含窒素複素環基で置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、
(16)置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１～３個含んでいてもよい３～８員の含窒素複素環基で置換されていてもよいカルボニルアミノ－Ｃ１－６アルキル基、
(17)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基で置換されていてもよいアラルキル基、
(18)シクロアルキルオキシ基
からなる群より選択されることが好ましく、特に好ましくは、ハロゲン原子、及びハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１－６アルキル基）（例、トリハロ（Ｃ１－６）アルキル基）からなる群より選択されることが好ましい。当該置換基の数は、１～５個、好ましくは１又は２個であり、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。例えば、Ｄ１環として、ハロゲン原子等でさらに置換されていてもよい、トリハロ（Ｃ１－６）アルキル基で置換されたベンゼン環が好ましい。
　尚、好ましい置換基として例示された各基の定義は、置換基群（ａ）において言及された各基の定義と同義である。
　式（Ｉ）において、Ｒ１は、カルボキシル基、テトラゾリル基、オキソオキサジアゾリル基、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１である。ここで、Ｒ１１は、置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１－６アルキル基）、アシル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基であり、好ましくは、Ｒ１１は、置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１－６アルキル基）である。
　Ｒ１として特に好ましくはカルボキシル基である。
　式（Ｉ）において、Ｘ１は、結合又は置換されていてもよい低級アルキレン基（好ましくはメチレン基、エチレン基などのＣ１－６アルキレン基）である。ここで、「置換されていてもよい低級アルキレン基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられ、好ましくはカルボキシル基又はその等価体（テトラゾリル基、オキソオキサジアゾリル基など）で置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１－６アルキル基）が例示される。当該置換基の数は、１～５個、好ましくは１又は２個であり、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
　尚、好ましい置換基として例示された各基の定義は、置換基群（ａ）において言及された各基の定義と同義である。
　式（Ｉ）において、Ｙ１は、結合、置換されていてもよい低級アルキレン基（例、Ｃ１－６アルキレン基）、又はＬ１ａ－Ｅ１－Ｌ１ｂである。ここで、Ｌ１ａ及びＬ１ｂは同一又は異なって、結合、又は置換されていてもよい低級アルキレン基（例、Ｃ１－６アルキレン基）であり；Ｅ１はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３、ＮＲ１３－Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３、又はＮＲ１３－Ｓ（＝Ｏ）２（式中、Ｒ１２は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１－６アルキル基）、アシル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基であり；Ｒ１３は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基である）である。Ｙ１としての「置換されていてもよい低級アルキレン基」として好ましくは、無置換の低級アルキレン基（例、Ｃ１－６アルキレン基）が挙げられる。Ｌ１ａ－Ｅ１－Ｌ１ｂとしては、Ｌ１ａ’（Ｌ１ａ’は結合又は無置換の低級アルキレン基（例、Ｃ１－６アルキレン基）を意味する）－Ｅ１’（Ｅ１’は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｏ、Ｓ、又はＮＨを意味する）－Ｌ１ｂ’（Ｌ１ｂ’は結合又は無置換の低級アルキレン基（例、Ｃ１－６アルキレン基）を意味する）が好ましい。
　Ｙ１として特に好ましくは結合又は無置換の低級アルキレン（例、Ｃ１－６アルキレン基）である。
　式［Ｉ］中、Ｘ１及びＹ１の両方が結合である場合、Ｄ１環の置換されていてもよい芳香族炭化水素環における置換基、あるいは、置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環における置換基は、下記式（ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、
ｍは０又は１であり；
ｎは０～２の整数であり；
Ｌ１ｉは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ１２ｉ）２及びＣＦ２からなる群より選択され；
Ｌ２ｉは、Ｃ２－４アルキレン基、－Ｃ（Ｒ１２ｉ）２、－ＣＦ２Ｏ及びＳからなる群より選択され（但し、Ｌ１ｉがＯ又はＳの場合、Ｌ２ｉはＯ又はＳではない）；
Ｒ１２ｉは、水素原子及びＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）からなる群より独立して選択され；
Ｅは、
１）６～１０員のアリール環、
２）０、１、２又は３個のＮ原子、０又は１個のＯ原子、及び０又は１個のＳ原子からなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリール環、及び
３）Ｃ３－８シクロアルキル環
からなる群より選択される環であり;
ここで、上記アリール環、ヘテロアリール環及びシクロアルキル環が０又は１個のＲ５ｉで置換されているか、あるいは０、１又は２個のＲ８ｉで置換されている場合、
Ｒ５ｉは、
１）Ｒ６ｉ、
２）－ＯＲ６ｉ、
３）１～３個のフッ素原子で置換されていてもよく、及びＣ３－６シクロアルキル基、－Ｏ－Ｃｌ－４アルキル基、ＯＨ、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ－４アルキル基（式中、ｎ’は０～２の整数である）、－ＯＲ６ｉ及びＲ６ｉからなる群より選択される基で１置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
４）１～３個のフッ素原子で置換されていてもよく、及び－Ｏ－Ｃｌ－４アルキル基、ＯＨ、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ－４アルキル基（式中、ｎ’は０～２の整数である）、－ＯＲ６及びＲ６からなる群より選択される基で１置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、
５）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよく、及びＣ３－６シクロアルキル基及びＲ６からなる群より選択される基で１置換されていてもよい）、
６）－Ｓ－Ｃ１－６アルキル基、
７）フルオロ及びＣ１－４アルキル基からなる群より独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよく、及びＣ１－４アルキル基（該アルキル基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、－Ｏ－Ｃ１－４アルキル基、ＯＨ、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ－４アルキル基（式中、ｎ’は０～２の整数である）、－ＯＲ６ｉ、Ｒ６ｉ及びＮＲ９ｉＲ１０ｉからなる群より選択される基で１置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
８）フルオロ及びＣ１－４アルキル基からなる群より独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよく、及びＣ１－４アルキル基（該アルキル基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、－Ｏ－Ｃ１－４アルキル基、ＯＨ、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ－４アルキル基（式中、ｎ’は０～２の整数である）、及びＲ６ｉからなる群より選択される基で１置換されていてもよいＣ５－８シクロアルケニル基、
９）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、Ｃ１－４アルキル基（該アルキル基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、－Ｏ－Ｃ１－４アルキル基、及び＝Ｏからなる群より選択される基で１置換されていてもよい５～６員の複素環基、及び
１０）ハロゲン原子
からなる群より選択される基であり；
Ｒ６ｉは、
１）ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル基（該アルキル基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、－Ｏ－Ｃ１－４アルキル基（該アルキル基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ－４アルキル基（式中、ｎ’は０～２の整数である）、Ｃ２－４アルケニル基、－Ｏ－Ｃ２－４アルケニル基、ＮＲ９ｉＲ１０ｉ（式中、Ｒ９ｉ及びＲ１０ｉは、水素原子及びＣ１－６アルキル基からなる群より独立して選択される基である）、及びＣＯＯＨからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、及び
２）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル基（該アルキル基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、－Ｏ－Ｃ１－４アルキル基（該アルキル基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ－４アルキル基（式中、ｎ’は０～２の整数である）、Ｓ（Ｏ）ｎ’アリール基（式中、ｎ’は０～２の整数である）、Ｃ２－６アルケニル基、－Ｏ－Ｃ２－６アルケニル基、ＮＲ９ｉＲ１０ｉ（式中、Ｒ９ｉ及びＲ１０ｉは、水素原子及びＣ１－６アルキル基からなる群より独立して選択される基である）、及びＣＯＯＨからなる群より選択される基で置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基
からなる群より選択される基であり；
Ｒ８ｉは、
Ｃ１－４アルキル基（該アルキル基は１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
Ｃ２－４アルケニル基、
ハロゲン原子、
Ｃ３－６シクロアルキル基（該シクロアルキル基は１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
－Ｏ－Ｃ１－４アルキル基（該アルキル基は１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
－Ｏ－Ｃ２－４アルケニル基、
ＮＯ２、
Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ－４アルキル基（式中、ｎ’は０～２の整数である）、及び
ＣＮからなる群より選択される基である）で示される基ではない。
　式（ｉ）の定義中、Ｃ１－６アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。Ｃ１－４アルキル基及びＣ１－３アルキル基としては、上記Ｃ１－６アルキル基で例示されたもののうち、炭素数が、それぞれ、１～４、及び１～３のものが挙げられる。Ｃ３－８シクロアルキル環としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が挙げられ、Ｃ３－８シクロアルキル基及びＣ３－６シクロアルキル基としては、上記Ｃ３－８シクロアルキル環から誘導される1価の基のうち、炭素数が、それぞれ３～８、及び３～６のものが挙げられる。Ｃ２－６アルケニル基としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル等が挙げられる。Ｃ２－４アルケニル基としては、上記Ｃ２－６アルケニル基で例示されたもののうち、炭素数が２～４のものが挙げられる。Ｃ５－８シクロアルケニル基としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等が挙げられる。６～１０員のアリール環としては、上記「芳香族炭化水素環」として例示されたＣ６－１０アレーンが挙げられる。５～１０員のヘテロアリール環は、０、１、２又は３個のＮ原子、０又は１個のＯ原子、及び０又は１個のＳ原子からなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、具体的には、上記「芳香族複素環」として例示されたものが挙げられる。５～６員の複素環基としては、上記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示されたもののうち、５～６員のものが例示される。
　それ以外の基については前述と同義である。
　式［Ｉ］中、Ｘ１及びＹ１の両方が結合である場合、Ｄ１環の置換されていてもよい芳香族炭化水素環における置換基、あるいは、置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環における置換基が、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたアルキル基、及びハロゲン原子で置換されたアルコキシ基から選択されることが好ましい。
　式（Ｉ）中、下記式（ＩＩ）で表される化合物は新規な化合物であり、本願発明は下記式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩（以下、化合物（ＩＩ）とも称する）を提供する。以下、化合物（ＩＩ）について説明する。尚、特に記載のない限り、各基の定義は上述したものと同義である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　式（ＩＩ）において、Ａ２環は、さらに置換されていてもよいピラゾール環である。ここで、「さらに置換されていてもよいピラゾール環」における置換基は、Ａ２環上のＲ２以外の置換基を意図する。「さらに置換されていてもよいピラゾール環」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられ、（ｉ）ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、及び（ｉｉ）低級アルコキシ基からなる群より選択されることが好ましく、特に好ましくは、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、及びＣ１－６アルコキシ基からなる群より選択されることが好ましい。当該置換基の数は、１～３個、好ましくは１又は２個であり、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
　尚、好ましい置換基として例示された各基の定義は、置換基群（ａ）において言及された各基の定義と同義である。
　式（ＩＩ）において、Ｂ２環は、置換されていてもよい５員芳香族複素環、又は５員芳香族複素環が５員若しくは６員の炭化水素環あるいは複素環と縮合した置換されていてもよい縮合複素環である。好ましくは、Ｂ２環は、置換されていてもよい５員芳香族複素環である。いっそう好ましくは、Ｂ２環は置換されていてもよいチアゾール環、置換されていてもよいオキサゾール環、置換されていてもよいフラン環、置換されていてもよいチオフェン環、置換されていてもよいオキサジアゾール環、又は置換されていてもよいチアジアゾール環である。各環上の置換基としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられ、(1)ハロゲン原子、(2)Ｃ３－６シクロアルキル基、(3)Ｃ２－６アルケニル基基及び(4)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基からなる群より選択されることが好ましい。特に好ましくはＢ２環は、置換されていてもよいチアゾール環であり、Ｂ２環上の置換基としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられ、(1)ハロゲン原子、(2)Ｃ３－６シクロアルキル基、(3)Ｃ２－６アルケニル基及び(4)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基からなる群より選択されることが好ましい。特に好ましくは該置換基はＣ１－６アルキル基であり、メチルがいっそう好ましい。
　式（ＩＩ）において、Ｄ２環は、置換されていてもよい芳香族炭化水素環（好ましくは置換されていてもよいＣ６－１４アレーン（例えば、ベンゼン、ナフタレンなど；特に好ましくはベンゼン））又は置換されていてもよい芳香族複素環（好ましくは置換されていてもよい５乃至７員の単環式芳香族複素環）である。好ましくは、Ｄ２環は置換されていてもよいベンゼン環である。Ｄ２環上の置換基としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられ、(1)ハロゲン原子、(2)ハロゲン原子又はアリール基で置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１－６アルキル基）、(3)ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基（例、Ｃ１－６アルコキシ基）、(4)ニトロ基、(5)低級アルコキシ基（例、Ｃ１－６アルコキシ基）で置換されていてもよい低級アルキル－カルボニルアミノ基（例、Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基）、(6)低級アルカノイル基（例、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基）、及び(7)アリール基で置換されていてもよい低級アルケニル基（例、Ｃ２－６アルケニル基）からなる群より選択されることが好ましい。
　Ｄ２環上の置換基としては、又、(1)置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、(2)置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、(3)置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、(4)置換されていてもよいシクロアルキル基、(5)置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、(6)置換されていてもよいシクロアルキルオキシ基、(7)置換されていてもよいアミノ基、(8)置換されていてもよいシアノ基、及び(9)置換されていてもよいスルホニル基からなる群より選択されることが好ましい。
　Ｄ２環上の置換基としては、(1)ハロゲン原子、(2)置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、(3)置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、(4)置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、及び(5)置換されていてもよいアミノ基からなる群より選択されることが特に好ましい。
　当該置換基の数は、１～３個、好ましくは１又は２個であり、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
　例えば、Ｄ２環として、ハロゲン原子等でさらに置換されていてもよい、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されたベンゼン環が好ましい。
　「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」としては、上記「置換されていてもよい低級アルキル基」のうち、炭素数が１～６のものが挙げられる。
　「置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基」における「Ｃ２－６アルキニル基」としては、上記置換基群（ａ）で「低級アルキニル基」として例示されたもののうち、炭素数が２～６のものが挙げられる。「置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）で例示されたものが挙げられる。
　「置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基」としては、上記「置換されていてもよい低級アルケニル基」のうち、炭素数が２～６のものが挙げられる。「置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）で例示されたものが挙げられる。
　「置換されていてもよいシクロアルキル基」における「シクロアルキル基」としては、上記置換基群（ａ）で「シクロアルキル基」として例示されたものが挙げられる。「置換されていてもよいシクロアルキル基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）で例示されたものが挙げられる。
　「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」における、「Ｃ１－６アルコキシ基」としては、上記置換基群（ａ）で「低級アルコキシ基」として例示されたもののうち、炭素数が１～６のものが挙げられる。「置換されていてもよい低級アルコキシ基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）で例示されたものが挙げられる。
　「置換されていてもよいシクロアルキルオキシ基」における「シクロアルキルオキシ基」としては、上記置換基群（ａ）で「シクロアルキルオキシ基」として例示されたものが挙げられる。「置換されていてもよいシクロアルキルオキシ基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）で例示されたものが挙げられる。
　「置換されていてもよいアミノ基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）で例示されたものが挙げられる。「置換されていてもよいアミノ基」として、具体的には、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（例えば、メトキシメチルカルボニルアミノ、エトキシメチルカルボニルアミノなど）、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（例えば、ヒドロキシメチルカルボニルアミノなど）などが挙げられる。
　「置換されていてもよいシアノ基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）で例示されたものが挙げられる。
　「置換されていてもよいスルホニル基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）で例示されたものが挙げられる。
　式（ＩＩ）において、Ｒ２は、カルボキシル基、テトラゾリル基、オキソオキサジアゾリル基、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１である。ここで、Ｒ２１は、置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１－６アルキル基）、アシル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基であり、好ましくは、Ｒ２１は、置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１－６アルキル基）である。
　Ｒ２は、好ましくはカルボキシル基である。
　Ｒ２は、Ａ２環としての「さらに置換されていてもよいピラゾール環」の４位に存在することが好ましい。
　式（ＩＩ）において、Ｘ２は、置換されていてもよい低級アルキレン基（例、Ｃ１－６アルキレン基）であり、好ましくは置換されていてもよいメチレン基である。「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられ、好ましくはカルボキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１－６アルキル基）が例示される。
　例えば、Ｘ２として、１又は２個のメチルで置換されていてもよいメチレン基が好ましい。
　尚、好ましい置換基として例示された各基の定義は、置換基群（ａ）において言及された各基の定義と同義である。
　式（ＩＩ）において、Ｙ２は、結合、置換されていてもよい低級アルキレン基（例、Ｃ１－６アルキレン基）、又はＬ２ａ－Ｅ２－Ｌ２ｂである。ここで、Ｌ２ａ及びＬ２ｂは同一又は異なって、結合、又は置換されていてもよい低級アルキレン基（例、Ｃ１－６アルキレン基）であり；Ｅ２はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３－Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３、又はＮＲ２３－Ｓ（＝Ｏ）２（式中、Ｒ２２は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１－６アルキル基）、アシル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基であり；Ｒ２３は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１－６アルキル基）、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基である）である。Ｙ２として好ましくは置換されていてもよい低級アルキレン基（例、Ｃ１－６アルキレン基）である。またＹ２として好ましくは結合である。
　ただし、化合物（ＩＩ）において、Ｂ２環はイソオキサゾール環ではなく、Ｂ２環がチアゾール環であり、かつＤ２環がベンゼン環である場合のＤ２環の置換基は［４－（１－プロピルブチル）フェノキシ］メチル基ではなく、Ｂ２環がピロール環又はインドール環である場合Ｘ２は置換されたオキソエチレン基ではない。
　さらに、化合物（ＩＩ）として、１－［（５－フェニル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸は含まれない。
　式（ＩＩ）において、
Ａ２環が、さらに、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいピラゾール環であり；Ｒ２が、カルボキシル基であり；Ｄ２環が、ハロゲン原子、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されたベンゼン環である化合物、及び
Ａ２環が、ピラゾール環であり；Ｂ２環が、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいチアゾール環であり；Ｄ２環が、ハロゲン原子、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり；Ｒ２が、カルボキシル基であり；Ｘ２が、Ｃ１－６アルキレン基であり；Ｙ２が、結合である化合物が、化合物（ＩＩ）として好ましい。
　特に、化合物（ＩＩ）として、１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸、１－（｛４－［２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸、１－（｛２－［２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸、１－（｛２－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸又はそれらの塩が好ましい。
　式（Ｉ）中、下記式（ＩＩＩ）で表される化合物もまた新規な化合物であり、本願発明は下記式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩（以下、化合物（ＩＩＩ）とも称する）を提供する。以下、化合物（ＩＩＩ）について説明する。尚、特に記載のない限り、各基の定義は上述したものと同義である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　式（ＩＩＩ）において、Ａ３環は、さらに置換されていてもよいベンゼン環である。ここで、「さらに置換されていてもよいベンゼン環」における置換基は、Ａ３環上のＲ３１及びＲ３２以外の置換基を意図する。「さらに置換されていてもよいベンゼン環」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられ、(i)ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１－６アルキル基）、及び(ii)低級アルコキシ基（例、Ｃ１－６アルコキシ基）からなる群より選択されることが好ましい。「さらに置換されていてもよいベンゼン環」における「置換基」としては、ハロゲン原子も又好ましい。当該置換基の数は、１～３個、好ましくは１又は２個であり、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
　例えば、Ａ３として、無置換のベンゼン環が好ましい。
　尚、好ましい置換基として例示された各基の定義は、置換基群（ａ）において言及された各基の定義と同義である。
　式（ＩＩＩ）において、Ｂ３環は、置換されていてもよいチアゾール環、置換されていてもよいオキサゾール環、置換されていてもよいフラン環、置換されていてもよいチオフェン環、置換されていてもよいオキサジアゾール環、又は置換されていてもよいチアジアゾール環である。各環上の置換基としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられる。好ましくはＢ２環は、置換されていてもよいチアゾール環であり、Ｂ２環上の置換基としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられる。Ｂ２環としては、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいチアゾール環が好ましい。
　式（ＩＩＩ）において、Ｄ３環は、ハロゲン原子で置換されたベンゼン環、Ｃ１－６アルコキシ基で置換されたベンゼン環、又は、さらに置換されていてもよい、ハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基で置換されたベンゼン環である。
　好ましくは、Ｄ３環は、さらに置換されていてもよい、トリハロ（Ｃ１－６）アルキル基で置換されたベンゼン環；同一又は異なって、ハロゲン原子、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されたベンゼン環；同一又は異なって、ハロゲン原子、又はトリハロ（Ｃ１－６）アルキル基から選択された１から３個の置換基で置換されたベンゼン環；さらにハロゲン原子で置換されていてもよい、トリハロ（Ｃ１－６）アルキル基で置換されたベンゼン環；及び同一又は異なって、１又は２個のハロゲン原子で置換されたベンゼン環である。「ハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基で置換されたベンゼン環」あるいは「トリハロ（Ｃ１－６）アルキル基で置換されたベンゼン環」が有していてもよい置換基としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられ、好ましくはハロゲン原子である。
　尚、好ましい置換基として例示された各基の定義は、置換基群（ａ）において言及された各基の定義と同義である。
　式（ＩＩＩ）において、Ｒ３１又はＲ３２の一方はカルボキシル基、テトラゾリル基、オキソオキサジアゾリル基、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３３（式中、Ｒ３３は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、アシル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基である）で表される基であり、他方は水素原子又はハロゲン原子である。
　Ｒ３１は、好ましくはカルボキシル基である。
　Ｒ３２は、好ましくは水素原子又はハロゲン原子である。
　式（ＩＩＩ）において、Ｘ３は、置換されていてもよいメチレン基である。「置換されていてもよいメチレン基」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられる。Ｘ３として、好ましくは無置換のメチレン基である。
　式（ＩＩＩ）において、
Ａ３環が、ベンゼン環であり；Ｂ３環が、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいチアゾール環であり；Ｄ３環が、さらに置換されていてもよい、トリハロ（Ｃ１－６）アルキル基で置換されたベンゼン環であり；Ｒ３１が、カルボキシル基であり；
Ｒ３２が水素原子又はハロゲン原子であり；及びＸ３が、Ｃ１－６アルキレン基である化合物が、化合物（ＩＩＩ）として好ましい。
　特に、化合物（ＩＩＩ）として、４－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸；４－｛［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸；４－（｛４－［２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸又はそれらの塩が好ましい。
　さらに、本発明は、好適な一態様として、下記式（ＩＡ）で表される化合物又はその塩（以下、化合物（ＩＡ）とも称する）を提供する。以下、化合物（ＩＡ）について説明する。尚、特に記載のない限り、各基の定義は上述したものと同義である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　式（ＩＡ）において、Ａ３環は、さらに置換されていてもよいピラゾール環である。ここで、「さらに置換されていてもよいピラゾール環」における置換基は、Ａａ環上のＲａ以外の置換基を意図する。「さらに置換されていてもよいピラゾール環」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられ、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基が好ましい。尚、好ましい置換基として例示された各基の定義は、置換基群（ａ）において言及された各基の定義と同義である。
　式（ＩＡ）において、Ｂａ環は、置換されていてもよい５員芳香族複素環、又は５員芳香族複素環が５員若しくは６員の炭化水素環あるいは複素環と縮合した置換されていてもよい縮合複素環である。好ましくは、Ｂａ環は、置換されていてもよい５員芳香族複素環である。いっそう好ましくは、Ｂａ環は置換されていてもよいチアゾール環である。
　式（ＩＡ）において、Ｄａ環は、置換されていてもよい芳香族炭化水素環（好ましくは置換されていてもよいＣ６－１４アレーン（例えば、ベンゼン、ナフタレンなど；特に好ましくはベンゼン）又は置換されていてもよい５員若しくは６員の芳香族複素環である。好ましくは、Ｄａ環は、Ｃ６－１４アレーンである。Ｄａ環上の置換基としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられ、(1)ハロゲン原子、及び(2)ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１－６アルキル基）からなる群より選択されることが好ましい。尚、好ましい置換基として例示された各基の定義は、置換基群（ａ）において言及された各基の定義と同義である。
　式（ＩＡ）において、Ｒａは、カルボキシル基、テトラゾリル基、オキソオキサジアゾリル基、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ１である。ここで、Ｒａ１は、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基である。Ｒａとして、好ましくはカルボキシル基である。
　式（ＩＡ）において、Ｘａは、置換されていてもよい低級アルキレン基（例、Ｃ１－６アルキレン基）であり、好ましくは置換されていてもよいメチレン基である。「置換基」としては、上記置換基群（ａ）に例示されたものが挙げられ、好ましくはカルボキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基（例、Ｃ１－６アルキル基）が例示される。
　例えば、Ｘａとして、無置換のメチレン基が好ましい。
　本明細書中、特に断りのない限り、化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）並びに化合物（Ｉａ）をも含む概念であり、以下、便宜上これらの化合物を総称して本発明化合物とも称する。
　本願発明において、各式（式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）及び式（ＩＡ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容しうる塩などが挙げられ、例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ケイ皮酸、フマル酸、ホスホン酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、硫酸などの酸との酸付加塩；例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの金属塩；例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリンなどの有機塩基との塩などが挙げられる。
　本願発明において、本発明化合物はプロドラッグとして提供され、また使用することができる。プロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により本発明化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして本発明化合物に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして本発明化合物に変化する化合物をいう。本発明化合物のプロドラッグとしては、本発明化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化又はりん酸化された化合物（例えば、本発明化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化又はｔｅｒｔ－ブチル化された化合物など）、本発明化合物の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化又はほう酸化された化合物（例えば、本発明化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化又はジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）、あるいは、本発明化合物のカルボキシ基がエステル化又はアミド化された化合物（例えば、本発明化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化又はメチルアミド化された化合物など）などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明化合物から製造することができる。
　また、本発明化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で本発明化合物に変化するものであってもよい。
　本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も、異性体の混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単品として得ることができる。
　本発明化合物は、結晶であっても無晶形であってもよい。本発明化合物が結晶である場合、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明化合物に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　本発明化合物は、溶媒和物（例えば、水和物など）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明化合物に包含される。
　本発明化合物は、同位元素（例、３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
　本発明化合物は強力なｓＧＣ活性化作用を有することから、本発明化合物は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサギなど）に対し、ｓＧＣの作用減弱を介して発現する血管収縮による組織血流低下、細胞増殖や臓器障害により、活性酸素あるいは活性酸素が存在すると誘発される因子により発症する疾患（又は発症が促進される疾患）の予防又は治療薬として有用である。
　このような疾患は、例えば、高血圧症、血圧日内変動異常、心疾患（例、心肥大、急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全、拡張不全、心筋症、狭心症、心筋炎、心房細動、不整脈、頻脈、心筋梗塞など）、脳血管障害（例、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、脳梗塞など）、脳浮腫、脳循環障害、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害など）、虚血性末梢循環障害、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全進行、腎疾患（例、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害など）、勃起不全、アテローム性を含む動脈硬化症（例、動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症など）、血管肥厚、インターベンション（例、経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法など）後の血管肥厚又は閉塞および臓器障害、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植後の拒絶反応、眼疾患（例、緑内障、高眼圧症など）、血栓症、多臓器不全、内皮機能障害、高血圧性耳鳴り、その他の循環器系疾患（例、深部静脈血栓症、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、虚血性脳循環障害、レイノー病、バージャー病など）、代謝・栄養障害（例、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、高尿酸血症、高カリウム血症、高ナトリウム血症など）、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症など）、中枢神経障害（例、脳出血および脳梗塞などの障害およびその後遺症・合併症、頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常、多発性硬化症など）、痴呆症、記憶障害、意識障害、健忘症、不安症状、緊張症状、不快精神状態、精神疾患（例、うつ病、てんかん、アルコール依存症など）、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨膜炎などの関節炎；手術・外傷後の炎症；腫脹の緩解；咽頭炎；膀胱炎；肺炎；アトピー性皮膚炎；クローン病、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；髄膜炎；炎症性眼疾患；肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核などの炎症性肺疾患など）、アレルギー疾患（例、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシーなど）、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、カリニ肺炎、膠原病（例、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎など）、肝臓疾患（例、慢性を含む肝炎、肝硬変など）、門脈圧亢進症、消化器疾患（例、胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、食道や胃の静脈瘤破裂など）、血液・造血器疾患（例、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群、多発性骨髄症など）、骨疾患（例、骨折、再骨折、骨粗鬆症、骨軟化症、骨ペーチェット病、硬直性脊髄炎、慢性関節リウマチ、変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊など）、固形腫瘍、腫瘍（例、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器（例、胃、腸など）癌など）、癌およびそれに伴う悪液質、癌の転移、内分泌疾患（例、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アルドステロン症など）、クロイツフェルト－ヤコブ病、泌尿器・男性性器疾患（例、膀胱炎、前立腺肥大症、前立腺癌、性感染症など）、婦人科疾患（例、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、性感染症など）、環境・職業性因子による疾患（例、放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病など）、呼吸器疾患（例、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓など）、感染症（例、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルスなどのウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症など）、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群など）、耳鼻咽喉疾患（例、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害など）、皮膚疾患（例、ケロイド、血管腫、乾癬など）、透析低血圧、重症筋無力症、慢性疲労症候群などの全身疾患などが挙げられる。
　また、本発明化合物は、長時間に亘ってｓＧＣを持続的に活性化することにより、成人病や老化などに伴うさまざまな疾患の原因となる生体機能および生理作用の障害又は異常を改善又は亢進を抑制し、これらに起因する疾患又は病態の一次および二次予防又は進展を抑制できる。このような生体機能および生理作用の障害又は異常としては、例えば、脳循環・腎循環自動調節能の障害又は異常、循環障害（例、末梢、脳、微小循環など）、脳血液関門の障害、食塩感受性、凝固・線溶系異常、血液・血球成分の性状異常（例、血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度の上昇など）、増殖因子やサイトカイン（例、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、インターロイキン、ＴＮＦ－α、ＭＣＰ－１など）の産生および作用亢進、炎症系細胞の産生および浸潤亢進、フリーラジカルの産生亢進、脂肪沈着促進、内皮機能障害、内皮、細胞および臓器障害、浮腫、平滑筋などの細胞の形態変化（増殖型などへの形態変化）、血管作動性物質や血栓誘発物質（例、エンドセリン、トロンボキサンＡ２など）の産生および機能亢進、血管などの異常収縮、代謝異常（例、血清脂質異常、血糖異常など）、細胞などの異常増殖、血管新生（粥状動脈硬化巣外膜の異常毛細血管網形成における異常な脈管形成を含む）などが挙げられる。中でも、本発明化合物は、種々の疾患に伴う臓器障害（例、脳血管障害およびそれに伴う臓器障害、循環器疾患に伴う臓器障害、糖尿病に伴う臓器障害、インターベンション後の臓器障害など）の一次および二次予防・治療剤として用いることができ、とりわけ本発明の化合物は圧利尿作用やナトリウム利尿作用を有することから、本発明化合物は腎保護剤として用いることができる。したがって、インスリン抵抗性、耐糖能異常、糖尿病、高インスリン血症の患者が上記疾患又は病態を併発している場合にも本発明化合物を有利に用いることができる。
　本発明化合物は、インスリン抵抗性改善剤、インスリン感受性増強剤として使用できる。本発明化合物は、血糖低下作用、血中脂質低下作用、インスリン抵抗性改善作用、インスリン感受性増強作用を有する。本発明の化合物はインスリン抵抗性の主因である細胞内インスリン情報伝達機構を正常化し、インスリン抵抗性を軽減するとともにインスリン作用を増強させ、耐糖能改善作用を有していることから、本発明の化合物もしくはその塩又はそのプロドラッグ（本発明化合物を含む）は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサギなど）に対し、インスリン抵抗性が関与する疾患の改善剤あるいは予防および／又は治療剤として用いられる。このような疾患としては、例えば糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）の予防・治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）の予防・治療剤；インスリン抵抗性改善剤；インスリン感受性増強剤；耐糖能不全［ＩＧＴ(Impaired Glucose Tolerance)］の予防・治療剤；および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。また本発明の化合物は高インスリン血症、インスリン抵抗性を伴う高血圧症、耐糖能異常を伴う高血圧症、糖尿病（例、２型糖尿病など）を伴う高血圧症、高インスリン血症を伴う高血圧症、高血圧症に合併するインスリン抵抗性、高血圧症に合併する耐糖能異常、高血圧症に合併する糖尿病、高血圧症に合併する高インスリン血症の予防・治療剤として用いることができる。また本発明の化合物もしくはその塩又はそのプロドラッグは、糖尿病を発症している正常高値血圧患者の治療にも用いることができる。
　本発明化合物は、例えば糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質又は後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ－Ｃ）血症、高血圧、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性又は慢性下痢、炎症性疾患（例、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症等）、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎）、内臓肥満症候群等の予防・治療剤としても用いることができる。
　本発明化合物は、アポトーシス抑制作用を有し、アポトーシスの促進が関わる疾患の予防・治療薬としても用いられる。ここで、アポトーシスの促進が関わる疾患としては、例えばウイルス疾患（例、エイズ、劇症肝炎）、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、小脳変性）、脊髄異形成疾患（例、再生不良性貧血）、虚血性疾患（例、心筋梗塞、脳卒中）、肝疾患（例、アルコール性肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎）、関節疾患（例、変形性関節症）、アテローム性動脈硬化症等が挙げられる。
　本発明化合物は、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、インスリン抵抗性改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防・治療、心不全合併症の予防・治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防・治療、多毛症の予防・治療、高アンドロゲン血症の予防・治療等にも用いられる。
　本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
　糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
　この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満又は７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
　また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
　これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
　また、上記報告によれば、耐糖能異常とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ(Impaired Fasting Glucose)と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ(Impaired Fasting Glucose)のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ(Impaired Fasting Glycemia)と呼ぶ。
　本発明化合物は、新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ(Impaired Fasting Glucose)およびＩＦＧ(Impaired Fasting Glycemia)の改善剤あるいは予防・治療剤として、さらに上記判定基準（例えば、空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄｌ）以上の高血圧症患者の高血圧症の治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ(Impaired Fasting Glucose)又はＩＦＧ(Impaired Fasting Glycemia)から糖尿病への進展を防止することもできる。
　本発明化合物は、糖尿病を有する心疾患（例、心肥大、急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全、拡張不全、心筋症、狭心症、心筋炎、心房細動、不整脈、頻脈、心筋梗塞など）患者の心機能低下、心リモデリング進展、症状悪化の抑制もしくは改善薬、又は生存率の低下抑制薬として有用である。また糖尿病患者の心疾患（例、心肥大、急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全、拡張不全、心筋症、狭心症、心筋炎、心房細動、不整脈、頻脈、心筋梗塞など）および脳血管障害（例、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、脳梗塞など）の発症予防に有効である。
　本発明化合物は、代謝症候群（メタボリックシンドローム）の予防・治療剤としても有用である。代謝症候群の患者では、単一の生活習慣病を発症している患者に比べて心血管系疾患を発症する率が著しく高いことから、代謝症候群を予防・治療することは心血管系疾患を予防するために極めて重要である。
　本発明化合物は、代謝症候群（メタボリックシンドローム）を発症している高血圧症患者の治療に用いることができる。代謝症候群の患者では、単一の生活習慣病を発症している患者に比べて心血管系疾患を発症する率が著しく高いことから、代謝症候群を予防・治療することは心血管系疾患を予防するために極めて重要である。
　代謝症候群の判定基準が、１９９９年にＷＨＯから、２００１年にＮＣＥＰから発表されている。ＷＨＯの判定基準によれば、高インスリン血症又は耐糖能異常を基本条件に、内臓肥満、異常脂質血症（高ＴＧ又は低ＨＤＬ）、高血圧のうち２つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される(World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999)。米国の虚血性心疾患の管理指標であるNational Cholesterol Education Program のAdult Treatment Panel IIIの判定基準によれば、内臓肥満、高中性脂肪血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高血圧、耐糖能異常のうち３つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される(National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation,
and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001)。
　本発明化合物は、メタボリックシンドロームを発症している高血圧症患者の治療に用いることができる。
　本発明の化合物は抗炎症作用を有することから、本発明化合物は抗炎症剤として、炎症性疾患の予防・治療剤として用いることができる。炎症性疾患としては、例えば、関節炎（例、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、痛風性関節炎、滑膜炎）、喘息、アレルギー疾患、アテローム性を含む動脈硬化症（動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症、心房細動など）、炎症性腸疾患など消化器疾患（例、クローン病、潰瘍性大腸炎）、糖尿病性合併症（糖尿病性神経障害、糖尿病性血管障害）、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、全身性エリスマトーデス、内臓炎症性疾患（腎炎、肝炎）、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症）、中枢神経障害（例、脳出血および脳梗塞などの脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症など）、髄膜炎、狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、インターベンション（経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法など）後の血管肥厚又は閉塞および臓器障害、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、内皮機能障害、その他の循環器系疾患（間欠性跛行、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、虚血性脳循環障害、レイノー病、バージャー病など）、炎症性眼疾患、炎症性肺疾患（例、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核）、子宮内膜症、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群）、悪液質（例、感染による悪液質、癌性悪液質、後天性免疫不全症候群による悪液質）、癌、アジソン病、クロイツフェルト－ヤコブ病、ウイルス感染（例、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルスなどのウイルス感染）、汎発性血管内凝固症候群などの各種疾患に因る炎症性疾患などが挙げられる。
　医薬組成物中における本発明化合物の含有量は製剤全体に対して通常、約０．０１～約９９．９重量％、好ましくは約０．１～約５０重量％である。
　本発明化合物の投与量は、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療を行なっている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。
　投与量は対象疾患、症状、投与対象、投与方法などによって異なるが、例えば、本発明化合物を本態性高血圧症治療剤として、成人に経口投与する場合、１日量０．１～６００ｍｇを１回又は２ないし３回に分けて投与するのが好ましい。
　また、本発明化合物は安全性に優れていることから、長期に亘って投与することが可能である。
　本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、抗動脈硬化剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗痛風剤、抗血栓剤、抗炎症剤、化学療法剤、免疫療法剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合せて用いることができる。これらの併用薬剤は低分子化合物であっても良く、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体あるいはワクチンなどでも良い。この場合、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、投与時に本発明化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物→併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
　糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメント又は誘導体（例、ＩＮＳ－１）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾン又はその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾン又はその塩（好ましくはマレイン酸塩）、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(MCC-555)、リボグリタゾン(Rivoglitazone)(CS-011)、ＦＫ－６１４、ＷＯ０１／３８３２５に記載の化合物、テサグリタザール(Tesaglitazar)(AZ-242)、ラガグリタザール(Ragaglitazar)(NN-622)、ムラグリタザール(Muraglitazar)(BMS-298585)、エダグリタゾン(Edaglitazone)(BM-13-1258)、メタグリダセン(Metaglidasen)(MBX-102)、ナベグリタザール(Naveglitazar)(LY-519818)、ＭＸ－６０５４、ＬＹ－５１０９２９、ＡＭＧ１３１(T-131)又はその塩、ＴＨＲ－０９２１）、α－グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン又はそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド又はそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ヴィダグリプチン(Vidagliptin)(LAF237)、Ｐ３２／９８、シタグリプチン(Sitagliptin)(MK-431)、Ｐ９３／０１、ＰＴ－１００、サクサグリプチン(Saxagliptin)(BMS-477118)、Ｔ－６６６６、ＴＳ－０２１）、β３アゴニスト（例、ＡＪ－９６７７）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト［例、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１ＭＲ剤、ＮＮ－２２１１、ＡＣ－２９９３(exendin-4)、ＢＩＭ－５１０７７、Ａｉｂ（８，３５）ｈＧＬＰ－１（７，３７）ＮＨ２、ＣＪＣ－１１３１］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース－６－ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ(sodium-glucose cotransporter)阻害剤（例、Ｔ－１０９５）、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ－３４９８）、アジポネクチン又はその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、ＡＳ－２８６８）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＷＯ０１／２５２２８、ＷＯ０３／４２２０４、ＷＯ９８／４４９２１、ＷＯ９８／４５２８５、ＷＯ９９／２２７３５などに記載の化合物）、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ｒｏ－２８－１６７５）、ＡＣＣ２（アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ２）阻害薬などが挙げられる。
　糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ－１１２、ラニレスタット(AS-3201)）、神経栄養因子及びその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ－３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、４－（４－クロロフェニル）－２－（２－メチル－１－イミダゾリル）－５－［３－（２－メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン　メシレート(ruboxistaurin mesylate)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、Ｎ－フェナシルチアゾリウム　ブロマイド(ALT766)、ＥＸＯ－２２６、ピリドリン(Pyridorin)、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＢＩＭ２３１９０）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ－１(ASK-1)阻害薬が挙げられる。
　抗高脂血症剤としては、例えば、コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン又はそれらの塩（例、ナトリウム塩など）など）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＴＡＫ－４７５など）あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラートなど）、コレステロール吸収阻害剤（例、ゼチア）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ-oryzanol)）、ＥＰＡ、ＤＨＡなどが挙げられる。
　抗動脈硬化剤としては、アシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害薬（例、メリナミド、（例、アバシマイブ(Avasimibe)、エフルシマイブ(Eflucimibe)など）やリピド・リッチ・プラーク退縮薬（例、国際公開第０２／０６２６４号パンフレット、国際公開第０３／０５９９００号パンフレットなどに記載された化合物など）などが挙げられる。
　降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、カンデサルタン　シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタンカリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン　メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジンなどが挙げられる。
　抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックスなど）、ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＳＢ－５６８８４９；ＳＮＡＰ－７９４１；ＷＯ０１／８２９２５及びＷＯ０１／８７８３４に記載の化合物）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ＣＰ－４２２９３５）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、ＳＲ－１４１７１６、ＳＲ－１４７７７８）；グレリン拮抗薬；１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ－３４９８））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタットなど）、β３アゴニスト（例、ＣＬ－３１６２４３、ＳＲ－５８６１１－Ａ、ＵＬ－ＴＧ－３０７、ＳＢ－２２６５５２、ＡＪ－９６７７、ＢＭＳ－１９６０８５、ＡＺ４０１４０など）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）など）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ－１５８４９など）、摂食抑制薬（例、Ｐ－５７）などが挙げられる。
　利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。
　抗痛風剤としては、アロプリノール、プロベネシド、コルヒチン、ベンズブロマロン、フェブキソスタット、クエン酸塩などが挙げられる。
　抗血栓剤としては、血液凝固阻止薬〔例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ワルファリンカルシウム（ワーファリン）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(argatroban)）、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害薬（例、国際公開第２００４／０４８３６３号パンフレットに記載された化合物など）など〕、血栓溶解薬〔例、ｔＰＡ、ウロキナーゼ〕、抗血小板薬〔例、アスピリン、スルフィンピラゾン（アンツーラン）、ジピリダモール（ペルサンチン）、チクロピジン（パナルジン）、シロスタゾール（プレタール）、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬（例、レオプロなど）、クロピドグレルなど〕などが挙げられる。
　抗炎症剤としては、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルフォン又はその塩などの非ステロイド性抗炎症剤などが挙げられる。
　化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミドなど）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５－フルオロウラシルなど）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシンなど）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソールなど）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。中でも、５－フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
　免疫療法剤としては、例えば、微生物又は細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニールなど）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチンなど）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）など）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチンなど）などが挙げられ、中でもＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－１２などが好ましい。
　骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール(alfacalcidol)、カルシトリオール(calcitriol)、エルカルトニン(elcaltonin)、サケカルシトニン(calcitonin salmon)、エストリオール(estriol)、イプリフラボン(ipriflavone)、パミドロン酸二ナトリウム(pamidronate disodium)、アレンドロン酸ナトリウム水和物(alendronate sodium hydrate)、インカドロン酸二ナトリウム(incadronate disodium)などが挙げられる。
　抗痴呆剤としては、例えば、タクリン(tacrine)、ドネペジル(donepezil)、リバスチグミン(rivastigmine)、ガランタミン(galantamine)などが挙げられる。
　勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン(apomorphine)、ＰＤＥ５（ホスホジエステラーゼ５）阻害剤（例、クエン酸シルデナフィル(sildenafil citrate)）などが挙げられる。
　尿失禁治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート(flavoxate hydrochloride)、塩酸オキシブチニン(oxybutynin hydrochloride)、塩酸プロピベリン(propiverine hydrochloride)などが挙げられる。
　排尿困難治療剤としては、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）などが挙げられる。
　さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシンなど）〔キャンサー・リサーチ(Cancer Research)、第４９巻、５９３５～５９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー(Journal of Clinical Oncology)、第１２巻、２１３～２２５頁、１９９４年〕、糖質ステロイド（例、デキサメサゾンなど）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸など）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー(British Journal of Cancer)、第６８巻、３１４～３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ－１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ－α、ＬＩＦ、ＩＬ－６、オンコスタチンＭやそれらの産生抑制薬に対する抗体なども本発明化合物と併用することができる。
　さらに、併用薬剤としては、神経再生促進薬（例、Ｙ－１２８、ＶＸ－８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ）、抗うつ薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ－５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ－６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン）、ドーパミン作動薬（例、アポモルフィン）、ミダゾラム、ケトコナゾールなども挙げられる。
　併用薬剤は、好ましくは、利尿剤、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくは、スルホニルウレア剤）などである。特に、ヒドロクロロチアジドなどの利尿剤、塩酸ピオグリタゾンなどのインスリン抵抗性改善剤が好ましい。
　上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
　本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤及びビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。
　本発明の化合物は、他のインスリン抵抗性改善剤の血糖低下作用を増強することから、本発明の化合物もしくはその塩又はそのプロドラッグ（特に本発明化合物）と他のインスリン抵抗性改善剤（好ましくは、塩酸ピオグリタゾン）と併用することにより、２型糖尿病などのインスリン抵抗性が関与する疾患の予防及び／又は治療効果を著しく高めることができる。
　本発明の医薬において、本発明化合物はそのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的又は非経口的に投与することができる。
　本発明化合物を含有する本発明の医薬は、経口投与する場合の剤形としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）などが挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤などが挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸－グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステルなど）と組み合わせ、徐放性製剤とすることも有効である。
　本発明化合物を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤などを適宜、適量含有させて製造することができる。
　例えば、本発明化合物を錠剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などを含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤などを含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製する場合には賦形剤などを、シロップ剤に製する場合には甘味剤などを、乳剤又は懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤などを含有させて製造することができる。
　賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムなどが挙げられる。
　結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液又はゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンなどが挙げられる。
　崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウムなどが挙げられる。
　滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクなどが挙げられる。
　甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップなどが挙げられる。
　界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０などが挙げられる。
　懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトなどが挙げられる。
　乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０などが挙げられる。
　更に、本発明化合物を上記の剤形に製造する場合には、所望により、製剤分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤などを適宜適量、添加することができる。
　本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例えば注射剤）の形で投与する。その１回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば注射剤の形にして、通常、体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１～約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１～約２０ｍｇを静脈注射により投与するのが好都合である。注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などが含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤などが含まれる。かかる注射剤は自体公知の方法、すなわち、化合物（Ｉ）を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁又は乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含むなど張液（例えば、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－マンニトール、塩化ナトリウムなど）などが挙げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール（例えばエタノール）、ポリアルコール（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えばポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０）などと併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油などが挙げられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど）などと配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。
製造法
　本発明化合物は、例えば、以下に示す方法又はこれに準ずる方法などによって製造することができる。
　以下の反応式１から反応式８における原料化合物は、特に述べない限り、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法又はこれらに準ずる方法に従って製造することができる。なお、各原料化合物は塩として用いてもよい。
　以下、本発明化合物の製造法について説明する。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物（例えば、反応式１における化合物（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、反応式２における化合物（ＸＩＶ）、反応式３、反応式４における化合物（Ｉ’）、反応式５における化合物（ＸＸＸＶ）、（ＸＸＸＶＩＩＩ）、反応式６における化合物（ＸＸＸＸＩＩＩ）、反応式７における化合物（ＸＸＸＸＶＩ）、反応式８における化合物（ＸＸＸＸＸ））は、以下に示す方法又はこれに準ずる方法などによって製造することができる。
反応式１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
式中の各記号は前記と同じ意味であり、Ｒ４は置換されていてもよい低級アルキル基を表す。
工程Ａ
　工程Ａは、化合物（Ｖ）を加水分解して化合物（ＶＩ）を得るものである。
　この反応は、一般にエステル基を加水分解する方法が採用され、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリで処理する方法、あるいは塩酸などの無機酸で処理する方法により行われる。
　アルカリで処理する方法の好適な具体例としては、化合物（Ｖ）をメタノール、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等の水溶性の溶媒又はこれらの混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液等のアルカリ水溶液で処理することにより行われる。
　この反応は、通常０℃～１５０℃で、好ましくは２０℃～１００℃で行われる。
　酸で処理する方法の好適な具体例としては、化合物（Ｖ）を、塩酸水溶液、硫酸水溶液等の無機酸水溶液で処理することにより行われる。この場合、酢酸、ギ酸などの溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等の水溶性の溶媒などを加えても良い。
　この反応は、通常０℃～１５０℃で、好ましくは２０℃～１００℃で行われる。
工程Ｂ
　工程Ｂは、化合物（ＩＸ）を加水分解して化合物（ＶＩ）を得るものである。
　この反応は、一般にニトリル基を加水分解する方法が採用され、化合物（ＩＸ）を、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリで処理する方法、あるいは塩酸などの無機酸で処理する方法により行われる。
　アルカリで処理する方法の好適な具体例としては、化合物（ＩＸ）をメタノール、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等の水溶性の溶媒又はこれらの混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液等のアルカリ水溶液で処理することにより行われる。
　この反応は、通常０℃～１５０℃で、好ましくは２０℃～１００℃で行われる。
　酸で処理する方法の好適な具体例としては、化合物（ＩＸ）を、塩酸水溶液、硫酸水溶液等の無機酸水溶液で処理することにより行われる。この場合、酢酸、ギ酸などの溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等の水溶性の溶媒などを加えても良い。
　この反応は、通常０℃～１５０℃で、好ましくは２０℃～１００℃で行われる。
工程Ｃ
　工程Ｃでは、化合物（ＶＩ）とスルホンアミド誘導体とを反応させることにより、化合物（ＶＩＩ）を製造することができる。本反応は、後述の反応式５における工程Ｌ１中の化合物（ＸＸＸＩＩＩ）および化合物（ＸＸＸＩＶ）に替えてスルホンアミド誘導体および化合物（ＶＩ）を用い、工程Ｌ１中に記載する（２）あるいは（３）の方法と同様にして実施することができる。
　スルホンアミド誘導体としては、下記式で表される化合物が例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
式中の記号は前記と同じ意味である。
工程Ｄ
　工程Ｄでは、化合物（ＶＩ）をアミド化することによって化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
　本反応は、後述の反応式５における工程Ｌ１中の化合物（ＸＸＸＩＩＩ）および化合物（ＸＸＸＩＶ）に替えてアンモニア又はその塩および化合物（ＶＩ）を用い、工程Ｌ１中に記載する（２）あるいは（３）の方法と同様にして実施することができる。
　アンモニアの塩としては、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、炭酸アンモニウム等の無機酸のアンモニウム塩；酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、乳酸アンモニウム等の低級（炭素数１～３）有機酸のアンモニウム塩が挙げられる。
　アンモニア又はその塩は水溶液あるいは他の反応に悪影響を及ぼさない溶媒に溶解させて用いてもよい。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　アンモニア又はその塩のその使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常１モル～大過剰量、好ましくは１～１０モルである。
工程Ｅ
　工程Ｅは化合物（ＶＩＩＩ）を脱水反応させることにより化合物（ＩＸ）を得るものである。
　本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、自体公知の方法、例えば、１，１’－カルボニルジイミダゾールおよびアリルブロミドを作用させることによって行われる。
　１，１’－カルボニルジイミダゾールの使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、好ましくは約１～約１０モルである。
　アリルブロミドの使用量は、１，１’－カルボニルジイミダゾールに対して、好ましくは約１～約１０モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約－８０～約１５０℃、好ましくは約０～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
　また本工程Ｅは、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、例えば、化合物（ＶＩＩＩ）をオキシ塩化リン、五酸化二リン、五塩化リン、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水剤で処理する自体公知の方法によっても実施することができる。反応には、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基を添加するか、あるいは溶媒として用いてもよい。
　脱水剤の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、好ましくは約１～約１０モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約－８０～約１５０℃、好ましくは約０～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
工程Ｆ
　工程Ｆはシアノ体（ＩＸ）をアミドオキシム体に変換した後、閉環することによりオキサジアゾロン体（Ｘ）を得るものである。
　アミドオキシム体を得る反応は、例えば、化合物（ＩＸ）１モルに対して、ヒドロキシルアミンを１～２０モル程度使用して、反応に不活性な有機溶媒中で行う。
　かかる有機溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類；メタノール、エタノールなどのアルコール類；１，４－ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　ヒドロキシルアミンとして、塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミンなどの無機酸塩、又はシュウ酸ヒドロキシルアミンなどの有機酸塩を用いるときは、適当な塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウムなどを等量又は少過剰程度共存させて反応を行うとよい。
　ヒドロキシルアミンの無機酸塩又は有機酸塩を用いるときは、有機溶媒に５～２０％程度の水を加えて反応させてもよい。
　反応温度は、通常、約－５０℃～約１５０℃、好ましくは約２５℃～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約３～約４８時間である。
　アミドオキシム体からオキサジアゾロン体（Ｘ）を得る反応は、反応に悪影響を与えない溶媒中、アミドオキシム体に対してカルボニル化試薬を１～３モル当量程度使用して、等量又は少過剰程度の塩基の存在下で行う。
　かかるカルボニル化試薬としては、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルなどが挙げられる。
　かかる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンなどの有機アミン；炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩などが挙げられる。
　かかる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約－５０℃～約１００℃、好ましくは約０℃～約５０℃である。
　反応時間は、通常、約０．１～約５時間である。
工程Ｇ
　工程Ｇでは、化合物（ＩＸ）とアジ化ナトリウムの反応により、化合物（ＸＩ）を製造することができる。
　本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　アジ化ナトリウムの使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対して、好ましくは約１～約１０モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約－８０～約１８０℃、好ましくは約２０～約１５０℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
反応式２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
式中の各記号は前記と同じ意味であり、Ａ１’はさらに置換されていてもよい窒素原子を含む５員芳香族複素環、Ｌｇ１は脱離基（例えば、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子；メタンスルホン酸エステルなどの置換スルホン酸エステルなど）を表す。Ｒ１’はＲ１で定義される置換基のほか、容易にＲ１へ変換することのできる基（例えば、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのＣ１－６アルコキシ－カルボニル基など）、シアノ基、カルバモイル基、保護されたテトラゾリル基（例えば、Ｎ－トリフェニルメチルテトラゾリル基など）、保護されたオキソオキサジアゾリル基（例えば、４－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾ－ル－３－イル基、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基、５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基など）など）を表す。
工程Ｈ
　工程Ｈは、化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＸＩＩＩ）とを反応させ化合物（ＸＩＶ）を得るものである。本反応は、塩基の非存在下でも行うことができるが、通常塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　かかる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。
　これら塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対し、好ましくは約１～約５モル当量である。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２－ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　本反応は、化合物（ＸＩＩ）１モルに対して、化合物（ＸＩＩＩ）を通常０．３～３モル程度使用して、反応を行う。
　反応温度は、通常、約－５０℃～約１５０℃、好ましくは約－１０℃～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
反応式３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
式中の各記号は前記と同じ意味であり、Ｌｇ２は脱離基（例えば、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子；トリフルオロメタンスルホン酸エステルなどの置換スルホン酸エステルなど）を表す。Ｒ５は置換されていてもよい低級アルキル基を表し、隣接した２つのＲ５によって環構造を構築していてもよい。Ｙ１ａおよびＹ１ｂは同一又は異なって、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、又はＬ１ａ－Ｅ１－Ｌ１ｂを表し、Ｘ１ａおよびＸ１ｂは同一又は異なって、結合、又は置換されていてもよい低級アルキレンを表す。Ｒ１’はＲ１で定義される置換基のほか、容易にＲ１へ変換することのできる基（例えば、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのＣ１－６アルコキシ－カルボニル基など）、シアノ基、カルバモイル基、保護されたテトラゾリル基（例えば、Ｎ－トリフェニルメチルテトラゾリル基など）、保護されたオキソオキサジアゾリル基（例えば、４－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾ－ル－３－イル基、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基、５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基など）など）を表す。
工程Ｉ１
　工程Ｉ１は、化合物（ＸＶ）と化合物（ＸＶＩ）とを反応させ化合物（Ｉ’）を得るものである。
　本反応は、自体公知の方法、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、３９巻、２９３３頁（１９９８年）等に記載の方法、あるいはそれに準じた方法により、塩基および金属触媒の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　かかる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどの無機塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシド；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンなどのアミン類などが挙げられる。これらの塩基は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　これら塩基の使用量は、化合物（ＸＶＩ）に対し、好ましくは約１～約５モル当量である。
　かかる金属触媒としては、例えば、パラジウム化合物（例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなど）、ニッケル化合物（例、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケルなど）、ロジウム化合物（例、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムなど）、白金化合物などが挙げられる。
　これらの金属触媒の使用量は、化合物（ＸＶＩ）に対し、約０．０００００１モル～５モル当量、好ましくは０．０００１モル～１モル当量である。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２－ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、エタノールなどのアルコール類、水などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　本反応は、不活性なガス（例えば、アルゴン、窒素など）の雰囲気下で反応を行うことが好ましい。
　本反応は、化合物（ＸＶ）１モルに対して、化合物（ＸＶＩ）を通常０．３～３モル程度使用して、反応を行う。
　反応温度は、通常、約０℃～約２００℃、好ましくは２０℃～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約１～約９６時間である。
工程Ｉ２、工程Ｉ３、工程Ｉ４
　工程Ｉ２、工程Ｉ３、工程Ｉ４は、工程Ｉ１と同様にして実施することができる。
反応式４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
式中の各記号は前記と同じ意味であり、Ｒ６は例えば、トリアリールホスホニウム基（例えば、トリフェニルホスホニウム基など）、ジアルコキシホスホリル基（例えば、ジメトキシホスホリル基など）などを表し、化合物（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＸ）は塩を構成していてもよい。これらの化合物の塩の形態としては、トリフェニルホスホニウムクロリド、トリフェニルホスホニウムブロミド、トリフェニルホスホニウムヨージドなどが挙げられる。Ｙ１ｃおよびＹ１ｄは同一又は異なって、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、又はＬ１ａ－Ｅ１－Ｌ１ｂを表し、Ｘ１ｃおよびＸ１ｄは同一又は異なって、結合、又は置換されていてもよい低級アルキレンを表す。Ｒ１’はＲ１で定義される置換基のほか、容易にＲ１へ変換することのできる基（例えば、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのＣ１－６アルコキシ－カルボニル基など）、シアノ基、カルバモイル基、保護されたテトラゾリル基（例えば、Ｎ－トリフェニルメチルテトラゾリル基など）、保護されたオキソオキサジアゾリル基（例えば、４－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾ－ル－３－イル基、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基、５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基など）など）を表す。
工程Ｊ１
　工程Ｊ１は、化合物（ＸＸＩＩＩ）と化合物（ＸＸＩＶ）を反応させ化合物（ＸＸＶＩＩ）を得るものであり、自体公知の方法、あるいはそれに準じた方法によって行われる。
　ここで、化合物（ＸＸＩＶ）のＲ６が、トリアリールホスホニウム基である場合は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　かかる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどの無機塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシド；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンなどのアミン類、ｎ－ブチルリチウムなどのアルキル金属類などが挙げられる。これらの塩基は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸＩＶ）に対し、好ましくは約１～約３モル当量である。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、エタノールなどのアルコール類などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　本反応は、化合物（ＸＸＩＶ）１モルに対して、化合物（ＸＸＩＩＩ）を通常０．３～３モル程度使用して、反応を行う。
　反応温度は、通常、約０℃～約１５０℃、好ましくは１０℃～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約１～約４８時間である。
　ここで、化合物（ＸＸＩＶ）のＲ６が、ジアルコキシホスホリル基である場合は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
かかる塩基としては、例えば、水素化ナトリウムなどの金属ヒドリド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシド類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどの無機塩類などが挙げられる。これらの塩基は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸＩＶ）に対し、好ましくは約１～約３モル当量である。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、エタノールなどのアルコール類などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　本反応は、化合物（ＸＸＩＶ）１モルに対して、化合物（ＸＸＩＩＩ）を通常０．３～３モル程度使用して、反応を行う。
　反応温度は、通常、約０℃～約１５０℃、好ましくは１０℃～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約４８時間である。
工程Ｊ２、工程Ｊ３、工程Ｊ４
　工程Ｊ２、工程Ｊ３、工程Ｊ４は、工程Ｊ１と同様にして実施することができる。
工程Ｋ１
　工程Ｋ１は、化合物（ＸＸＶＩＩ）を還元して化合物（Ｉ’）を得るものである。
　本反応は、例えば、パラジウム等の触媒の存在下で水素添加する方法などにより行われる。
　好適な具体例としては、この反応は、化合物（ＸＸＶＩＩ）をメタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、酢酸などの溶媒中で行なわれる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。触媒としては、パラジウム－炭素などのパラジウム触媒、白金－炭素などの白金触媒、ロジウム触媒などが挙げられる。
　本反応は、好ましくは１～１０気圧の水素雰囲気下で行われ、化合物（ＸＸＶＩＩ）に対して重量比として通常５－１００％の触媒を使用して、反応を行う。
　反応温度は、通常、０℃～１２０℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
工程Ｋ２
　工程Ｋ２は、工程Ｋ１と同様にして実施することができる。
反応式５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
式中の各記号は前記と同じ意味であり、Ｒ８は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基などを表す。Ｒ１’はＲ１で定義される置換基のほか、容易にＲ１へ変換することのできる基（例えば、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのＣ１－６アルコキシ－カルボニル基など）、シアノ基、カルバモイル基、保護されたテトラゾリル基（例えば、Ｎ－トリフェニルメチルテトラゾリル基など）、保護されたオキソオキサジアゾリル基（例えば、４－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾ－ル－３－イル基、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基、５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基など）など）を表す。
工程Ｌ１
　工程Ｌ１は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）と化合物（ＸＸＸＩＶ）とを反応させて化合物（ＸＸＸＶ）を得る方法であり、例えば、以下の反応のいずれかを行うことにより製造することができる：
（１）Ｒ８が置換されていてもよい低級アルキル基である場合において、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）と化合物（ＸＸＸＩＶ）を共存させて反応させる方法、
（２）Ｒ８が水素原子である場合において、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）と化合物（ＸＸＸＩＶ）を脱水縮合剤で縮合させる方法、
（３）Ｒ８が水素原子である場合において、化合物（ＸＸＸＩＶ）のカルボン酸を、一般的に知られる活性化法で活性化させて、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）と反応させる方法。
　上記（１）の方法における化合物（ＸＸＸＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対して、好ましくは、０．３～３モルである。
　この方法の反応温度は、通常、０～２００℃であり、反応時間は、通常、１～２４時間である。
　上記（２）の方法に用いられる脱水縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジルカルボネート、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、シアノりん酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどが挙げられる。
　該脱水縮合剤の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対して、通常、１～１０モル、好ましくは、１～５モルである。
　この方法における化合物（ＸＸＸＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対して、好ましくは、０．３～３モルである。
　この方法の反応温度は、通常、０～２００℃であり、反応時間は、通常、１～２４時間である。
　上記（３）におけるカルボン酸の活性化法としては、例えば、以下が挙げられる：
（ａ）化合物（ＸＸＸＩＶ）のカルボン酸部分を、クロロギ酸エステル、ピバロイルクロライド等で混合酸無水物にして、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）と反応させる方法、
（ｂ）化合物（ＸＸＸＩＶ）のカルボン酸部分を、塩化オキザリル、塩化チオニル等で酸クロライドにして、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）と反応させる方法、あるいは
（ｃ）化合物（ＸＸＸＩＶ）のカルボン酸部分と１－ヒドロキシルベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）とを脱水縮合剤等でエステルにして、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）と反応させる方法。
　上記（ａ）の方法における、クロロギ酸エステル、ピバロイルクロライド等の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対して、通常、１～１０モル、好ましくは、１～５モルである。
　この方法における化合物（ＸＸＸＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対して、好ましくは、０．３～３モルである。
　この方法の反応温度は、通常、０～２００℃であり、反応時間は、通常、１～２４時間である。
　上記（ｂ）の方法における、塩化オキザリル、塩化チオニル等の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対して、通常、１～１０モル、好ましくは、１～５モルである。
　この方法における化合物（ＸＸＸＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対して、好ましくは、０．３～３モルである。
　この方法の反応温度は、通常、０～２００℃であり、反応時間は、通常、０．５～２４時間である。
　上記（ｃ）の方法における、１－ヒドロキシルベンゾトリアゾールの使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対して、通常、１～１０モル、好ましくは、１～５モルである。
　この方法に用いられる脱水縮合剤としては、上記（２）の方法で例示したものが挙げられる。
　該脱水縮合剤の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対して、通常、１～１０モル、好ましくは、１～５モルである。
　この方法における化合物（ＸＸＸＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対して、好ましくは、０．３～３モルである。
　この方法において、反応温度は、通常、０～２００℃であり、反応時間は、通常、１～２４時間である。
工程Ｌ２
　工程Ｌ２は、工程Ｌ１の化合物（ＸＸＸＩＩＩ）および化合物（ＸＸＸＩＶ）に替えて、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）および化合物（ＸＸＸＶＩ）を用いることにより工程Ｌ１と同様に実施することができる。
反応式６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
式中の各記号は前記と同じ意味であり、Ｒ９はＯ、Ｓ、ＮＲ１２（前記と同じ意味）を表す。Ｌｇ３は脱離基（例えば、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子；メタンスルホン酸エステルなどの置換スルホン酸エステルなど）を表す。Ｒ１’はＲ１で定義される置換基のほか、容易にＲ１へ変換することのできる基（例えば、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのＣ１－６アルコキシ－カルボニル基など）、シアノ基、カルバモイル基、保護されたテトラゾリル基（例えば、Ｎ－トリフェニルメチルテトラゾリル基など）、保護されたオキソオキサジアゾリル基（例えば、４－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾ－ル－３－イル基、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基、５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基など）など）を表す。
工程Ｍ１
　工程Ｍ１は、化合物（ＸＸＸＩＸ）と化合物（ＸＸＸＸ）とを反応させ化合物（ＸＸＸＸＩＩＩ）を得るものである。
　通常、常法に従い、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　かかる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。
　これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＸ）に対し、好ましくは約１～約５モル当量である。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２－ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　この方法の反応温度は、通常、約－５０℃～約１５０℃、好ましくは約－１０℃～約１００℃である。
　この方法においては、通常、化合物（ＸＸＸＸ）１モルに対して、化合物（ＸＸＸＩＸ）を０．３～３モル程度使用して、反応を行う。
　この方法の反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
工程Ｍ２
　工程Ｍ２は、工程Ｍ１の化合物（ＸＸＸＩＸ）および化合物（ＸＸＸＸ）に替えて、化合物（ＸＸＸＸＩＩ）および化合物（ＸＸＸＸＩ）を用いることにより　工程Ｍ１と同様に実施することができる。
反応式７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
式中の各記号は前記と同じ意味であり、Ｒ４１は例えば、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基などを表す。Ｌｇ４は脱離基（例えば、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子；メタンスルホン酸エステルなどの置換スルホン酸エステルなど）を表す。Ｒ１’はＲ１で定義される置換基のほか、容易にＲ１へ変換することのできる基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのＣ１－６アルコキシ－カルボニル基など）、シアノ基、カルバモイル基、保護されたテトラゾリル基（例えば、Ｎ－トリフェニルメチルテトラゾリル基など）、保護されたオキソオキサジアゾリル基（例えば、４－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾ－ル－３－イル基、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基、５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基など）など）を表す。
工程Ｎ
　工程Ｎは、化合物（ＸＸＸＸＩＶ）と化合物（ＸＸＸＸＶ）とを反応させ化合物（ＸＸＸＸＶＩ）を得るものである。本反応は、通常、塩基を加えない条件下、あるいは塩基の存在下にて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　かかる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンなどのアミン類；などが挙げられる。
　塩基の存在下にて反応を行う場合、これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸＸＸＩＶ）に対し、好ましくは約１～約５モル当量である。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２－ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、エタノールなどのアルコール類などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　本反応は、化合物（ＸＸＸＸＩＶ）１モルに対して、化合物（ＸＸＸＸＶ）を通常０．３～３モル程度使用して、反応を行う。
　反応温度は、通常、約－５０℃～約１５０℃、好ましくは約０℃～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約４８時間である。
反応式８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
式中の各記号は前記と同じ意味であり、Ｒ４２は例えば、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基などを表す。Ｒ４３は例えば、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基などを表す。Ｒ１’はＲ１で定義される置換基のほか、容易にＲ１へ変換することのできる基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのＣ１－６アルコキシ－カルボニル基など）、シアノ基、カルバモイル基、保護されたテトラゾリル基（例えば、Ｎ－トリフェニルメチルテトラゾリル基など）、保護されたオキソオキサジアゾリル基（例えば、４－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾ－ル－３－イル基、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基、５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基など）など）を表す。
工程Ｏ
　工程Ｏは、化合物（ＸＸＸＸＶＩＩ）と化合物（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）とを反応させて化合物（ＸＸＸＸＩＸ）を得る方法である。
　工程Ｏは、工程Ｌ１の化合物（ＸＸＸＩＩＩ）および化合物（ＸＸＸＩＶ）に替えて、化合物（ＸＸＸＸＶＩＩ）および化合物（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）を用いることにより　工程Ｌ１と同様に実施することができる。
工程Ｐ
　工程Ｐは、化合物（ＸＸＸＸＩＸ）より化合物（ＸＸＸＸＸ）を得るものである。本反応は、例えば、２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド（ローソン試薬）などのチオカルボニル化試薬を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　本反応は、化合物（ＸＸＸＸＩＶ）１モルに対して、２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィドを、好ましくは１～５モル程度使用して、反応を行う。
　反応温度は、通常、約－５０℃～約１５０℃、好ましくは約０℃～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約４８時間である。
　前記の反応式１～反応式８中で得られた化合物の官能基をそれ自体公知又はそれに準じた方法（例えば、酸化反応、還元反応、加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミド化反応、アミノ化反応、転移反応など）で変換し、式（Ｉ）で示される化合物を得ることもできる。
　また、前記の反応式１～反応式８の各反応において、原料化合物が置換基としてヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、カルボニル基を有する場合、これらの基に一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
　ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、フェニル基、トリチル基、（Ｃ７－Ｃ１０）アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル）、ベンゾイル基、（Ｃ７－Ｃ１０）アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２－テトラヒドロピラニル基、２－テトラヒドロフラニル基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル基（例、１－アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
　アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル）、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、ベンゾイル基、（Ｃ７－Ｃ１０）アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、（Ｃ７－Ｃ１４）アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチレン基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル基（例、１－アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
　カルボキシル基の保護基としては、例えば、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、（Ｃ７－Ｃ１０）アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル基（例、１－アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
　カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３－ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアセタール）などが挙げられる。
　また、これらの保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons刊(1980)に記載の方法などに準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど）などを使用する方法、還元法などが用いられる。
　前記の反応式１～反応式８によって得られる化合物（Ｉ）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。かくして得られる本発明の化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法（例えば、中和等）によって塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には自体公知の方法あるいはそれに準じる方法により、遊離体又は他の塩に変換することができる。得られる化合物がラセミ体である場合は、通常の光学分割手段により、ｄ体、ｌ体に分離することができる。
　以下に示す８化合物は公知化合物ではあるが、ｓＧＣ活性化作用を有していることを我々が発見した化合物である。
・１－［４－（３－アミノフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
・１－（４－チオフェン－２－イル－１，３－チアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
・１－（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
・１－［４－（４－フルオロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
・１－［４－（３－フルオロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
・５－（トリフルオロメチル）－１－｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
・１－［４－（４－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
・１－［４－（３－ニトロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　これらの化合物又はその塩は、本願発明のｓＧＣ活性化薬に有効成分として好ましく含めることができる。
　以下に参考例、実施例、試験例および製剤例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。本明細書中、化合物（Ｉ）の製造例を参考例及び実施例として記載し、特に化合物（ＩＩ）および化合物(ＩＩＩ)の製造例を実施例として記載している。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアン社　マーキュリー３００（３００ＭＨｚ）型、ブルカー社　アバンスII３００（３００ＭＨｚ）、あるいはブルカー社　アバンス４００（４００ＭＨｚ）スペクトルメーターで測定し、全δ値をｐｐｍで示した。混合溶媒において示した数値は、特に断らない限り各溶媒の容量混合比である。％は、特に断らない限り重量％を意味する。またシリカゲルクロマトグラフィーにおける溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。本明細書中における室温（常温）とは約１０℃から約３０℃の温度を表す。
　なお、参考例及び実施例中の各記号は次の意味を表す。
ｓ：シングレット，ｄ：ダブレット，ｔ：トリプレット，ｑ：クアルテット，ｄｄ：ダブルダブレット，ｄｔ：ダブルトリプレット，ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット，ｍ：マルチプレット，ｂｒ．ｓ．：幅広いシングレット，Ｊ：カップリング定数
　参考例及び実施例のＬＣ／ＭＳ分析は以下の条件により実施した。
測定機器：ウォーターズ社　ＬＣ／ＭＳシステム
ＨＰＬＣ部：アジレント社　ＨＰ１１００
ＭＳ部：　ウォーターズ社　ＺＱ２０００
カラム：SHISEIDO CAPCELLPAK C18 UG120 1.5 mm I.D.×35 mm S-3μm 
溶媒：Ａ液；０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ液；０．０４％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
グラジェントサイクル：0.00分(A液/B液=90/10)、0.01分(A液/B液=90/10)、2.00分(A液/B液=5/ 95)、2.75分(A液/B液=5/95)、2.76分(A液/B液=90/10)、3.45分(A液/B液=90/10)
注入量：１０μＬ、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ　２２０ｎｍ、カラム温度：４０度
ＭＳ条件　イオン化法：ＥＳＩ
　参考例及び実施例の分取ＨＰＬＣによる精製は以下の条件により実施した。
機器：ウォーターズ社　分取ＨＰＬＣシステム
カラム：Waters SunFire Prep C18 OBD 5μm 30×50mm Column
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
グラジェントサイクル:0.00分(A液/B液=90/10)、1.20分(A液/B液= 90/10)、5.20分(A液/B液= 0/100)、7.00分(A液/B液=0/100)、7.01分(A液/B液=90/10)、8.50分(A液/B液=90/10) 流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ　２２０ｎｍ、カラム温度：室温
参考例１
１－［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（参考例１ａ）
エチル　１－［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　４，４，４－トリフルオロアセト酢酸エチル(3.59 g, 19.5 mmol)、オルトギ酸エチル(4.49 mL, 27 mmol)、無水酢酸(5.10 mL, 54 mmol)の混合物を３．５時間加熱還流後、減圧下にて濃縮した。エタノール(50 mL)とチオセミカルバジド(1.37 g, 15 mmol)を加え、反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。２－ブロモ－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタノン(4.02 g, 15 mmol)を加え、混合物を８０℃で３０分間撹拌後、室温に冷却し、析出した結晶をろ取し、粗の表題化合物(4.73 g, 72%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.40 (2 H, q, J=7.3 Hz), 7.50 - 7.54 (2 H, m), 7.73 (1 H, dd, J=8.3, 2.0 Hz), 7.98 (1 H, d, J=2.0Hz), 8.11 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 436.
（参考例１）
１－［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　参考例１ａで得られた化合物(2.18 g, 5.0 mmol)をエタノール(20 mL)に溶解し、２Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液(5.0 mL, 10 mmol)を加えて８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、エーテルで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸(10 mL)を加えて中和し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル－ヘキサンから再結晶し、表題化合物(1.31 g, 64%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (1 H, d, J=8.3 Hz) 7.93 (1 H, dd, J=8.3, 2.0 Hz) 8.20 (1 H, d, J=2.0 Hz) 8.41 (1 H, s) 8.46 (1 H, s) 13.78 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 408.
参考例２
１－［４－（３－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（参考例２ａ）
エチル　１－［４－（３－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　参考例１ａと同様の反応において、２－ブロモ－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタノンに替えて２－ブロモ－１－（３－クロロフェニル）エタノン(0.70 g, 3.0 mmol)を原料に使用して、表題化合物(714 mg, 59%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.40 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.33 - 7.40 (2 H, m), 7.53 (1 H, s), 7.77 - 7.80 (1 H, m), 7.87 (1 H, t,J=1.7 Hz), 8.11 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 402.
（参考例２）
１－［４－（３－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　参考例２ａで得られた化合物(602 mg, 1.50 mmol)を用い、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(302 mg, 54%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.46 - 7.49 (1 H, m) 7.54 (1 H, t, J=7.8 Hz) 7.93 (1 H, d, J=7.6 Hz) 8.02 (1 H, t, J=1.7 Hz) 8.40 (1 H, s) 8.42 (1 H, s) 13.78 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 374.
参考例３
１－［４－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（参考例３ａ）
エチル　１－［４－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　参考例１ａと同様の反応において、２－ブロモ－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタノンに替えて２－ブロモ－１－（５－クロロチオフェン－２－イル）エタノン(0.72 g,3.0 mmol)を原料に使用して、表題化合物(453 mg, 37%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.39 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.89 (1 H, d, J=3.9 Hz), 7.25 (1 H, t, J=3.3 Hz), 7.27 - 7.31 (1 H, m), 8.09 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 408.
（参考例３）
１－［４－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　参考例３ａで得られた化合物(408 mg, 1.0 mmol)を用いて、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(116 mg, 31%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20 (1 H, d, J=3.9 Hz) 7.55 (1 H, d, J=3.9 Hz) 8.15 (1 H, s) 8.39 (1 H, s) 13.78 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 380.
参考例４
５－シクロプロピル－１－［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　参考例１ａと同様の反応において、４，４，４－トリフルオロアセト酢酸エチルに替えてメチル　３－シクロプロピル－３－オキソプロパノアート(1.07 g, 7.5 mmol)を原料に使用して、粗のメチル　５－シクロプロピル－１－［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(1.61 g)を得た。これを用いて、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(693 mg, 36%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.04 (2 H, m) 1.09 - 1.15 (2 H, m) 2.60 - 2.68 (1 H, m) 7.74 (1 H, d, J=8.3 Hz) 7.98 (1 H, dd, J=8.3, 2.0 Hz) 8.08 (1 H, s) 8.22 (1 H, d, J=2.0 Hz) 8.29 (1 H, s) 12.76 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 380.
参考例５
１－［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　参考例１ａと同様の反応において、４，４，４－トリフルオロアセト酢酸エチルに替えてメチル　３－オキソブタノアート(0.87 g, 7.5 mmol)を原料に使用して、粗のメチル　１－［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(1.91 g)を得た。これを用いて、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(747 mg, 42%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.03 (3 H, s) 7.73 (1 H, d, J=8.6 Hz) 7.94 (1 H, dd, J=8.4, 1.8 Hz) 8.10 (1 H, s) 8.18 (1 H, d, J=2.0 Hz) 8.21 (1 H, s) 12.89 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 354.
参考例６
１－［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　参考例１ａと同様の反応において、４，４，４－トリフルオロアセト酢酸エチルに替えてメチル　４－メトキシ－３－オキソブタノアート(1.10 g, 7.5 mmol)を原料に使用して、粗のメチル　１－［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(0.90 g)を得た。これを用いて、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(689 mg, 36%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.34 (3 H, s) 5.26 (2 H, s) 7.75 (1 H, d, J=8.3 Hz) 7.96 (1 H, dd, J=8.6, 2.0 Hz) 8.19 (1 H, s) 8.21 (1 H, d, J=2.2 Hz) 8.25 (1 H, s) 13.16 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 384.
参考例７
１－［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　参考例１ａと同様の反応において、４，４，４－トリフルオロアセト酢酸エチルに替えてエチル　３－オキソヘキサノアート(1.19 g, 7.5 mmol)を原料に使用して、粗のエチル　１－［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(1.44 g)を得た。これを用いて、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(202 mg, 7%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (3 H, t, J=7.3 Hz) 1.70 - 1.81 (2 H, m) 3.49 - 3.55 (2 H, m) 7.77 (1 H, d, J=8.6 Hz) 7.93 (1 H, dd, J=8.4, 2.1 Hz) 8.11 (1 H, s) 8.19 (1 H, d, J=2.2 Hz) 8.24 (1 H, s) 12.88 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 382.
参考例８
５－メチル－１－｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（参考例８ａ）
エチル　５－メチル－１－｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　参考例１ａと同様の反応において、４，４，４－トリフルオロアセト酢酸エチルに替えてエチル　３－オキソブタノアート(364 mg, 2.8 mmol)を、２－ブロモ－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタノンに替えて２－ブロモ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(0.53 g, 2.0 mmol)を原料に使用して、表題化合物(607 mg, 79%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.14 (3 H, s), 4.35 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.42 (1 H, s), 7.54 - 7.63 (2 H, m), 8.03 (1 H, s), 8.08 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.12 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 382.
（参考例８）
５－メチル－１－｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　参考例８ａで得られた化合物(607 mg, 1.59 mmol)を用い、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(339 mg, 60%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.05 (3 H, s) 7.70 - 7.77 (2 H, m) 8.12 (1 H, s) 8.27 - 8.32 (3 H, m) 12.88 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 354.
参考例９
５－メチル－１－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（参考例９ａ）
エチル　５－メチル－１－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　参考例１ａと同様の反応において、４，４，４－トリフルオロアセト酢酸エチルに替えてエチル　３－オキソブタノアート(364 mg, 2.8 mmol)を、２－ブロモ－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタノンに替えて２－ブロモ－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノン(0.56 g, 2.0 mmol)を原料に使用して、表題化合物(605 mg, 76%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.14 (3 H, s), 4.35 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.23 (1 H, d, J=1.2 Hz), 7.38 (1 H, s), 7.47 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.81 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.03 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 398.
（参考例９）
５－メチル－１－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　参考例９ａで得られた化合物(605 mg, 1.52 mmol)を用い、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(376 mg, 67%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.05 (3 H, s) 7.39 (1 H, dd, J=8.3, 1.0 Hz) 7.63 (1 H, t, J=7.9 Hz) 7.93 (1 H, s) 8.02 (1 H, d, J=7.8 Hz) 8.12 (1 H, s) 8.23 (1 H, s) 12.88 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 370.
参考例１０
１－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（参考例１０ａ）
エチル　１－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　参考例１ａと同様の反応において、２－ブロモ－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタノンに替えて２－ブロモ－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノン(0.28 g, 1.0 mmol)を原料に使用して、表題化合物(324 mg, 71%)を燈色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.40 (2 H, q, J=7.3 Hz), 7.23 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.48 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.56 (1 H, s), 7.77 (1 H, s), 7.83 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.11 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 452.
（参考例１０）
１－｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　参考例１０ａで得られた化合物(324 mg, 0.719 mmol)を用い、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(164 mg, 53%)を淡燈色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.41 (1 H, d, J=8.3 Hz) 7.65 (1 H, t, J=8.1 Hz) 7.94 (1 H, s) 8.01 (1 H, d, J=7.8 Hz) 8.41 (1 H, s) 8.45 (1 H, s) 13.78 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 424.
参考例１１
１－［４－（２－メトキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（参考例１１ａ）
エチル　１－［４－（２－メトキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　参考例１ａと同様の反応において、２－ブロモ－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタノンに替えて２－ブロモ－１－（２－メトキシフェニル）エタノン(2.29 g, 10 mmol)を原料に使用して、表題化合物(2.08 g, 52%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.99 (3 H, s), 4.40 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.02 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.08 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.34 (1 H, dd, J=15.7, 1.5 Hz), 8.01 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.24 (1 H, dd, J=7.8, 1.7 Hz)
LCMS(ESI+)M+H: 398.
（参考例１１）
１－［４－（２－メトキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　参考例１１ａで得られた化合物(298 mg, 0.75 mmol)を用い、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(227 mg, 82%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.96 (3 H, s) 7.09 (1 H, t, J=7.2 Hz) 7.20 (1 H, d, J=8.3 Hz) 7.39 (1 H, dd, J=15.7, 1.7 Hz) 8.05 (1 H, dd, J=7.6, 1.7 Hz) 8.22 (1 H, s) 8.39 (1 H, s) 13.74 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 370.
参考例１２
１－［４－（３－メトキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（参考例１２ａ）
エチル　１－［４－（３－メトキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　参考例１ａと同様の反応において、２－ブロモ－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタノンに替えて２－ブロモ－１－（３－メトキシフェニル）エタノン(2.29 g, 10 mmol)を原料に使用して、表題化合物(1.80 g, 45%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.88 (3 H, s), 4.40 (2 H, q, J=7.1 Hz), 6.93 (1 H, dd, J=8.2, 2.6 Hz), 7.36 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.47 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.50 (2 H, s), 8.11 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 398.
（参考例１２）
１－［４－（３－メトキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　参考例１２ａで得られた化合物(553 mg, 1.39 mmol)を用いて、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(285 mg, 56%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.82 (3 H, s) 6.98 (1 H, dd, J=8.2, 2.6 Hz) 7.41 (1 H, t, J=7.9 Hz) 7.52 (1 H, d, J=2.4 Hz) 7.54 (1 H, d, J=7.8 Hz) 8.31 (1 H, s) 8.40 (1 H, s) 13.76 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 370.
参考例１３
１－｛４－［２－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（参考例１３ａ）
エチル　１－［４－（２－ヒドロキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　参考例１１ａで得られた化合物(1.78 g, 4.47 mmol)のトルエン溶液(20 mL)に塩化アルミニウム（ＩＩＩ）(1.79 g, 13.4 mmol)を加え、９５℃で３．５時間撹拌した。反応混合物にエタノール(10 mL)、６Ｎ塩酸(50 mL)、酢酸エチル(20 mL)を加え、さらに濃塩酸(2 mL)を加え、３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物にエタノール(30 mL)と濃硫酸(1 mL)を加え、２４時間加熱還流した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル－ヘキサンから再結晶し表題化合物(1.20 g, 70%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.40 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.89-6.97 (1 H, m), 7.04 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.23 - 7.33 (1 H, m), 7.63 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.67 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.13 (1 H, s), 10.04 - 10.21 (1 H, m)
LCMS(ESI+)M+H: 384.
（参考例１３ｂ）
エチル　１－｛４－［２－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　参考例１３ａで得られた化合物(0.38 g, 1.0 mmol)にアセトニトリル(4 mL)、（ブロモメチル）シクロプロパン(0.145 mL, 1.5mmol)と炭酸カリウム(207 mg, 1.5 mmol)を加え、８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(418 mg, 95%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.40 - 0.45 (2 H, m), 0.70 - 0.76 (2 H, m), 1.37 - 1.46 (1 H, m), 1.40 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.97 (2 H, d, J=7.1 Hz), 4.40 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.95 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.06 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.30 (1 H, t, J=7.8 Hz), 8.11 (1 H, s), 8.21 (1 H, s), 8.27 (1 H, d, J=7.8 Hz)
LCMS(ESI+)M+H: 438.
（参考例１３）
１－｛４－［２－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　参考例１３ｂで得られた化合物(418 mg, 0.956 mmol)を用い、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(251 mg, 64%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.38-0.44 (2 H, m) 0.62-0.69 (2 H, m) 1.34-1.44 (1 H, m) 4.02 (2 H, d, J=7.1 Hz) 7.07 (1 H, t, J=7.6 Hz) 7.14 (1 H, d, J=8.3 Hz) 7.32 - 7.38 (1 H, m) 8.07 (1 H, dd, J=7.7, 1.3 Hz) 8.30 (1 H, s) 8.40 (1 H, s) 13.74 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 410.
参考例１４
１－｛４－［２－（ベンジルオキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（参考例１４ａ）
エチル　１－｛４－［２－（ベンジルオキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　参考例１３ａで得られた化合物(383 mg, 1.0 mmol)とベンジルブロミド(0.18 mL, 1.5 mmol)を用いて、参考例１３ｂと同様の反応を行い、表題化合物(459 mg, 97%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.39 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.23 (2 H, s), 7.06 - 7.13 (2 H, m), 7.30 - 7.46 (4 H, m), 7.47 - 7.51 (2 H, m), 7.95 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.28 (1 H, d, J=7.8 Hz)
LCMS(ESI+)M+H: 474.
（参考例１４）
１－｛４－［２－（ベンジルオキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　参考例１４ａで得られた化合物(459 mg, 0.97 mmol)を用い、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(316 mg, 73%)を結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.34 (2 H, s) 7.09 (1 H, t, J=7.5 Hz) 7.25 - 7.30 (1 H, m) 7.36 (2 H, t, J=7.0 Hz) 7.42 (2 H, t, J=7.6 Hz) 7.54 (2 H, d, J=7.3 Hz) 8.06 (1 H, dd, J=7.8, 1.2 Hz) 8.15 (1 H, s) 8.39 (1 H, s) 13.74 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 446.
参考例１５
１－｛４－［３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（参考例１５ａ）
エチル　１－［４－（３－ヒドロキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　参考例１２ａで得られた化合物(0.79 g, 2.0 mmol)を用い、参考例１３ａと同様の反応を行い、残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.46 g, 60%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.40 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.12 (1 H, s), 6.86 (1 H, dd, J=8.1, 2.7 Hz), 7.31 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.40 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.45 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.49 (1 H, s), 8.11 (1 H, s)
（参考例１５ｂ）
エチル　１－｛４－［３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　参考例１５ａで得られた化合物(0.23 g, 0.61 mmol)を用い、参考例１３ｂと同様の反応を行い、表題化合物(0.25 g, 94%)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.38 (2 H, q, J=5.0 Hz), 0.63 - 0.70 (2 H, m), 1.23 - 1.37 (1 H, m), 1.40 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.87 (2 H, d, J=6.8 Hz), 4.40 (2 H, q, J=7.1 Hz), 6.93 (1 H, dd, J=8.1, 2.4 Hz), 7.34 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.45 - 7.49 (2 H, m), 7.49 (1 H, s), 8.11 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 438.
（参考例１５）
１－｛４－［３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　参考例１５ｂで得られた化合物(250 mg, 0.57 mmol)を用い、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(190 mg, 81%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.35 (2 H, dd, J=4.8, 1.3 Hz) 0.59 (2 H, dd, J=8.1, 1.7 Hz) 1.20 - 1.31 (1 H, m) 3.88 (2 H, d, J=7.1 Hz) 6.96 (1 H, dd, J=7.5, 2.1 Hz) 7.38 (1 H, t, J=7.9 Hz) 7.49 - 7.54 (2 H, m) 8.31 (1 H, s) 8.40 (1 H, s) 13.75 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 410.
参考例１６
１－｛４－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（参考例１６ａ）
エチル　１－｛４－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　参考例１５ａで得られた化合物(0.23 g, 0.61 mmol)とベンジルブロミド(0.11 mL, 0.91 mmol)を用い、参考例１３ｂと同様の反応を行い、表題化合物(0.27 g, 95%)をアモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.40 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.14 (2 H, s), 7.00 (1 H, dd, J=8.2, 2.6 Hz), 7.31 - 7.43 (4 H, m), 7.45 - 7.51 (4 H, m), 7.57 (1 H, s), 8.11 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 474.
（参考例１６）
１－｛４－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　参考例１６ａで得られた化合物(274 mg, 0.579 mmol)を用い、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(222 mg, 86%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.18 (2 H, s) 7.06 (1 H, dd, J=8.1, 2.4 Hz) 7.35 (1 H, d, J=7.1 Hz) 7.41 (3 H, t, J=7.9 Hz) 7.47 - 7.51 (2 H, m) 7.55 (1 H, d, J=7.8 Hz) 7.60 (1 H, d, J=2.2 Hz) 8.31 (1 H, s) 8.40 (1 H, s) 13.74 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 446.
参考例１７
１－［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（参考例１７ａ）
エチル　１－［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　エチル　２－ホルミル－３－オキソプロパノアート(0.57 g, 3.0 mmol)のエタノール（5 mL）溶液にチオセミカルバジド(1.37 g, 15 mmol)を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。２－ブロモ－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタノン(0.54 g, 2.0 mmol)を加え、混合物を８０℃で３０分間撹拌後、室温に冷却し、析出した結晶をろ取し、表題化合物(545 mg, 74%)を燈色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.37 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.35 (1 H, s), 7.51 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.72 (1 H, dd, J=8.4, 2.1 Hz), 8.03 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.11 (1 H, d, J=0.5 Hz), 8.89 (1 H, d, J=0.5 Hz)
LCMS(ESI+)M+H: 368.
（参考例１７）
１－［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　参考例１７ａで得られた化合物(288 mg, 1.48 mmol)を用い、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(288 mg, 57%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (1 H, d, J=8.6 Hz) 8.02 (1 H, dd, J=8.4, 2.1 Hz) 8.22 (2 H, s) 8.32 (1 H, d, J=2.2 Hz) 9.09 (1 H, s) 13.00 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 340.
参考例１８
５－｛１－［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２Ｈ－テトラゾール
（参考例１８ａ）
１－［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　参考例１で得られた化合物(1.0 g, 2.45 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(WSC, 0.61 g, 3.18 mmol)と１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール　アンモニウム塩(0.49 g, 3.18 mmol)を加え、７時間撹拌した。反応混合物を希炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル－ヘキサンから再結晶して、表題化合物(876 mg, 88%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.81 (1 H, br. s.), 7.94 (1 H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 8.15 (1 H, br. s.), 8.20 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.27 (1 H, s), 8.39 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 407.
（参考例１８ｂ）
１－［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　参考例１８ａで得られた化合物(821 mg, 2.02 mmol)のアセトニトリル(10 mL)溶液に１，１’－カルボニルジイミダゾール(0.65 g, 4.03 mmol)とアリルブロミド(1.37 mL, 16.1 mmol)を加え、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製した後、酢酸エチル－ヘキサンから再結晶して、表題化合物(564 mg, 72%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.51 (1 H, s), 7.53 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.73 (1 H, dd, J=8.3, 2.0 Hz), 7.96 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.07 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 389.
（参考例１８）
５－｛１－［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２Ｈ－テトラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　参考例１８ｂで得られた化合物(156 mg, 0.40 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液にアジ化ナトリウム(156 mg, 2.40 mmol)と塩化アンモニウム(128 mg, 2.40 mmol)を加え、１２０℃で５．５時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸(3 mL)を加え、酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル－ヘキサンから再結晶して、表題化合物(126 mg, 73%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.96 (1 H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 8.23 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.44 (1 H, s), 8.54 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 432.
参考例１９
１－［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－（メチルスルホニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　参考例１で得られた化合物(289 mg, 0.71 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(WSC, 164 mg, 0.85 mmol)、メタンスルホンアミド(81 mg, 0.85 mmol)と４－ジメチルアミノピリジン(104 mg, 0.85 mmol)を加え、４時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸(2 mL)を加え、酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル－ヘキサンから再結晶して、表題化合物(83 mg, 24%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.37 (3 H, s) 7.79 (1 H, d, J=8.6 Hz) 7.94 (1 H, dd, J=8.6, 2.0 Hz) 8.21 (1 H, d, J=2.0 Hz) 8.43 (1 H, s) 8.43 (1 H, s) 12.71 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 485.
参考例２０
１－｛４－［（３－クロロフェニル）カルバモイル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（参考例２０ａ）
２－［４－（エトキシカルボニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　参考例１ａと同様の反応において、２－ブロモ－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタノンに替えてブロモピルビン酸(2.50 g, 15.0 mmol)を原料に使用して、表題化合物(1.11 g, 22%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (3 H, t, J=7.2 Hz) 4.34 (2 H, q, J=7.1 Hz) 8.46 (1 H, s) 8.59 (1 H, s) 13.44 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 336.
（参考例２０ｂ）
エチル　１－｛４－［（３－クロロフェニル）カルバモイル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　参考例２０ａで得られた化合物(201 mg, 0.60 mmol)と３－クロロアニリン(0.069 mL, 0.66 mmol)を用いて、参考例１９と同様の反応を行い、表題化合物(123 mg, 46%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.35 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.20 (1 H, dd, J=7.8, 1.7 Hz), 7.39 (1 H, t, J=8.2 Hz), 7.73 (1 H, dd, J=8.2, 1.3 Hz), 7.98 (1 H, t, J=2.0 Hz), 8.49 (1 H, s), 8.68 (1 H, s), 10.42 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 445.
（参考例２０）
１－｛４－［（３－クロロフェニル）カルバモイル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　参考例２０ｂで得られた化合物(123 mg, 0.277 mmol)を用い、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(59 mg, 51%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20 (1 H, dd, J=7.7, 1.8 Hz) 7.39 (1 H, t, J=8.1 Hz) 7.74 (1 H, dd, J=8.3, 1.2 Hz) 7.99 (1 H, q, J=2.4 Hz) 8.42 (1 H, s) 8.68 (1 H, s) 10.42 (1 H, s) 13.75 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 417.
参考例２１
１－（４－｛［（３，４－ジクロロフェニル）スルファニル］メチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（参考例２１ａ）
エチル　１－［４－（クロロメチル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　参考例１ａと同様の反応において、２－ブロモ－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタノンに替えて１，３－ジクロロ－２－プロパノン(1.16 g, 9.16 mmol)を原料に使用して、表題化合物(0.58 g, 17%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.39 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.69 (2 H, s), 7.40 (1 H, s), 8.10 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 340.
（参考例２１ｂ）
エチル　１－（４－｛［（３，４－ジクロロフェニル）スルファニル］メチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　参考例２１ａで得られた化合物(290 mg, 0.855 mmol)のアセトニトリル(5 mL)溶液に３，４－ジクロロチオフェノール(168 mg, 0.94 mmol)と炭酸カリウム(177 mg, 1.28 mmol)を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を水で希釈、酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(257 mg, 62%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.22 (2 H, s), 4.39 (2 H, q, J=7.3 Hz), 7.13 (1 H, s), 7.18 (1 H, dd, J=8.3, 2.2 Hz), 7.34 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.43 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.10 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 482.
（参考例２１）
１－（４－｛［（３，４－ジクロロフェニル）スルファニル］メチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　参考例２１ｂで得られた化合物(257 mg, 0.533 mmol)を用い、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(17 mg, 7%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.43 (2 H, s) 7.36 (1 H, dd, J=8.3, 2.2 Hz) 7.54 (1 H, d, J=8.3 Hz) 7.66 (1 H, d, J=2.2 Hz) 7.68 (1 H, s) 8.35 (1 H, s) 13.70 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 454.
参考例２２
１－｛４－［（３，４－ジクロロフェノキシ）メチル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（参考例２２ａ）
エチル　１－｛４－［（３，４－ジクロロフェノキシ）メチル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　３，４－ジクロロフェノール(153 mg, 0.94 mmol)を用いて、参考例２１ｂと同様の反応を行い、表題化合物(279 mg, 70%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (3 H, td, J=7.1, 2.9 Hz), 4.39 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.18 (2 H, d, J=1.0 Hz), 6.87 (1 H, dd, J=9.0, 2.9 Hz), 7.12 (1 H, d, J=2.9 Hz), 7.35 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.40 (1 H, t, J=1.0 Hz), 8.11 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 466.
（参考例２２）
１－｛４－［（３，４－ジクロロフェノキシ）メチル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　参考例２２ａで得られた化合物(279 mg, 0.598 mmol)を用い、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(139 mg, 53%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.24 (2 H, s) 7.08 (1 H, dd, J=8.8, 2.9 Hz) 7.40 (1 H, d, J=2.9 Hz) 7.54 (1 H, d, J=8.8 Hz) 7.97 (1 H, s) 8.37 (1 H, s) 13.72 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 438.
参考例２３
１－（４－｛［（３－クロロフェニル）アミノ］メチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　参考例２１ａで得られた化合物(0.60 g, 1.80 mmol)のトルエン(10 mL)溶液に３－クロロアニリン(0.568 mL, 5.41 mmol)とトリエチルアミン(0.378 mL, 2.70 mmol)を加え８５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈、酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製した。得られた化合物を参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(57 mg, 8%)を褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.37 (2 H, d, J=6.1 Hz) 6.53 - 6.66 (4 H, m) 7.06 (1 H, t, J=8.1 Hz) 7.60 (1 H, s) 8.33 (1 H, s) 13.68 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 403.
参考例２４
５－（トリフルオロメチル）－１－（４－｛２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（参考例２４ａ）
エチル　１－［４－（クロロメチル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　４，４，４－トリフルオロアセト酢酸エチル(28.56 g)、オルトギ酸エチル(40mL)、無水酢酸(45mL)の混合物を４時間加熱還流後、室温に冷却した。エタノール(240mL)とチオセミカルバジド(10.95g)を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。１，３－ジクロロプロパノン(15.20g)を加え、混合物をさらに１６時間加熱還流後、室温に冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。酢酸エチル層を分離し、飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、粗の表題化合物(11.4g)を結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.39 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.68 (2 H, s), 7.39 (1 H, s), 8.10 (1 H, s)
（参考例２４ｂ）
（｛２－［４－（エトキシカルボニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）（トリフェニル）ホスホニウム　クロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　参考例２４ａで得られた化合物(2.19g)とトリフェニルホスフィン(1.69g)をトルエン(30mL)中で４８時間加熱還流後、室温まで冷却した。沈殿物を濾取して、トルエンついでジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物(1.70g)を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.37 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.78 (2 H, d, J=14.1 Hz), 7.59 - 7.92 (15 H, m), 8.03 (1 H, s), 8.64 (1 H, d, J=3.8 Hz)
（参考例２４ｃ）
エチル　５－（トリフルオロメチル）－１－（４－｛２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　参考例２４ｂで得られた化合物(0.70g)をテトラヒドロフラン(16mL)に懸濁し、氷浴で冷却した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(0.16g)を加えて、混合物を２分間攪拌した後、３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド(0.20g)を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌後、濃縮し、酢酸エチルと水で希釈した。酢酸エチル層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、粗の表題化合物(0.40g)を油状物として得た。本品は粗の化合物として次の反応に使用した。
LCMS (ESI+) M+H+: 462.
（参考例２４ｄ）
エチル　５－（トリフルオロメチル）－１－（４－｛２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　参考例２４ｃで得られた化合物(0.40g)を用いて、参考例２６ｃと同様の反応を行った後、残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.16g)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.04 - 3.22 (4 H, m), 4.39 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.87 (1 H, s), 7.30 - 7.55 (4 H, m), 8.11 (1 H, s)
（参考例２４）
５－（トリフルオロメチル）－１－（４－｛２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　参考例２４ｄで得られた化合物(0.16 g)、４Ｎ水酸化ナトリウム(1 mL)、エタノール(3 mL)の混合物を室温で１６時間攪拌し、１Ｎ塩酸(4 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をエタノール／水で再結晶して、表題化合物(0.13 g)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.08 (4 H, s), 7.46 (1 H, s), 7.49 - 7.72 (4 H, m), 8.35 (1 H, s), 13.68 (1 H, br. s.)
参考例２５
５－（トリフルオロメチル）－１－｛４－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
(参考例２５ａ)
エチル　１－［４－（ヨードメチル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　参考例２４ａで得られた化合物(2.05 g)をアセトン(25mL)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(2.7g)を加えた。反応混合物を４時間加熱還流した後、濃縮し、残留物を酢酸エチルと５％チオ硫酸ナトリウム水溶液に溶解した。酢酸エチル層を分取し、飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製後、得られた粗生成物を２－プロパノールで再結晶して表題化合物(0.55g)を結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.38 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.49 (2 H, s), 7.30 (1 H, s), 8.09 (1 H, s)
（参考例２５ｂ）
エチル　５－（トリフルオロメチル）－１－｛４－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　参考例２５ａで得られた化合物(0.50g)と３－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸(0.25g)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（１：１）(0.20 g)、炭酸セシウム(2.0g)、テトラヒドロフラン(15mL)、水(3mL)の混合物をアルゴン雰囲気下８５℃で４０時間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、酢酸エチル層を分離した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して表題化合物(0.32g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.16 (2 H, s), 4.38 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.96 (1 H, s), 7.37 - 7.61 (4 H, m), 8.08 (1 H, s)
（参考例２５）
５－（トリフルオロメチル）－１－｛４－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　参考例２５ｂで得られた化合物(0.32 g)、４Ｎ水酸化ナトリウム(2 mL)、エタノール(3 mL)の混合物を室温で６０時間攪拌し、２Ｎ塩酸(4 mL)を加えた。沈殿物を濾取し、水で洗浄後、乾燥して、表題化合物(0.25 g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.20 (2 H, s), 7.50 - 7.70 (5 H, m), 8.33 (1 H, s), 13.65 (1 H, br. s.)
参考例２６
５－（トリフルオロメチル）－１－（４－｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（参考例２６ａ）
（２Ｅ）－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ－２－エナール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド(0.70g)をトルエン(16mL)に溶解し、（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒド(1.22g)を加えた。反応混合物を４０時間加熱還流した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.41g)を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 6.78 (1 H, dd, J=16.1, 7.4 Hz), 7.41 - 7.87 (5 H, m), 9.75 (1 H, d, J=7.5 Hz)
（参考例２６ｂ）
エチル　５－（トリフルオロメチル）－１－（４－｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ブタ－１，３－ジエン－１－イル｝－１，３－チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　参考例２４ｂで得られた化合物(0.80g)をテトラヒドロフラン(16mL)に懸濁し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(0.17g)を加えた。混合物を室温で５分間攪拌後、参考例２６ａで得られた化合物(0.28g)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で２４時間攪拌後、濃縮し、酢酸エチルと水で希釈した。酢酸エチル層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物（0.23g 、Ｅ体とＺ体の混合物）を油状物として得た。この混合物を用いて次の反応を実施した。
LCMS (ESI+) M+H+: 492.
（参考例２６ｃ）
エチル　５－（トリフルオロメチル）－１－（４－｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　参考例２６ｂで得られた化合物(0.23 g)を酢酸(4mL)と酢酸エチル(1mL)に溶解し、１０％パラジウム－炭素(0.23g)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下（５気圧）において室温で２．５時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮後、残留物を酢酸エチルと飽和重曹水に溶解した。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して表題化合物(0.22 g)を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.50 - 1.83 (4 H, m), 2.58 - 2.90 (4 H, m), 4.38 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.95 (1 H, s), 7.30 - 7.57 (4 H, m), 8.09 (1 H, s)
（参考例２６）
５－（トリフルオロメチル）－１－（４－｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　参考例２６ｃで得られた化合物(0.22 g)、４Ｎ水酸化ナトリウム(1.5 mL)、エタノール(2 mL)の混合物を室温で６０時間攪拌し、３Ｎ塩酸(2 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、表題化合物(0.22 g)を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 - 1.78 (4 H, m), 2.73 (4 H, m), 7.42 - 7.71 (5 H, m), 8.33 (1 H, s), 13.62 (1 H, br. s.)
参考例２７
５－（トリフルオロメチル）－１－（４－｛３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝－１，３－チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（参考例２７ａ）
エチル　５－（トリフルオロメチル）－１－（４－｛３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ－１－エン－１－イル｝－１，３－チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　参考例２４ｂで得られた化合物(0.80g)をテトラヒドロフラン(16mL)に懸濁し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(0.17g)を加えた。混合物を室温で５分間攪拌後、［３－（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアルデヒド(0.52g)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で１６時間攪拌後、濃縮し、酢酸エチルと水で希釈した。酢酸エチル層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、粗の表題化合物（0.30g、Ｅ体とＺ体の混合物）を油状物として得た。この粗の混合物を用いて次の反応を実施した。
（参考例２７ｂ）
エチル　５－（トリフルオロメチル）－１－（４－｛３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝－１，３－チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　参考例２７ａで得られた化合物(0.30 g)を酢酸(7mL)に溶解し、１０％パラジウム－炭素(0.29g)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下（５気圧）において室温で４時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮後、残留物を酢酸エチルと飽和重曹水に溶解した。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.11 g)を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.03 - 2.17 (2 H, m), 2.68 - 2.84 (4 H, m), 4.38 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.97 (1 H, s), 7.34 - 7.50 (4 H, m), 8.10 (1 H, s)
（参考例２７）
５－（トリフルオロメチル）－１－（４－｛３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝－１，３－チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　参考例２７ｂで得られた化合物(0.11 g)、４Ｎ水酸化ナトリウム(2 mL)、エタノール(2 mL)の混合物を室温で１６時間攪拌し、１Ｎ塩酸(8 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、ヘキサン－酢酸エチルで再結晶して、表題化合物(0.50 g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.02 - 2.18 (2 H, m), 2.69 - 2.86 (4 H, m), 7.00 (1 H, s), 7.34 - 7.49 (4 H, m), 8.19 (1 H, s)
実施例１
１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１ａ）
エチル　１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　エチル　１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(0.98 g, 7.0 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に６０％水素化ナトリウム(0.42 g, 10.5 mmol)を氷冷下加え、同温で２０分間撹拌した。反応混合物にブロモアセトニトリル(0.63 mL, 9.10 mmol)を加えた後、氷浴を外して４．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈、酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(1.14 g, 90%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.32 (2 H, q, J=7.3 Hz), 5.11 (2 H, s), 7.99 (1 H, s), 8.07 (1 H, s)
（実施例１ｂ）
エチル　１－（２－アミノ－２－チオキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　実施例１ａで得られた化合物(1.14 g, 6.34 mmol)に４Ｍ塩化水素－酢酸エチル溶液(12 mL)とジチオりん酸ジエチル(1.59 mL, 9.51 mmol)を加え、２３時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.98 g, 72%)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.31 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.21 (2 H, s), 7.77 (1 H, br. s.), 7.96 (1 H, br. s.), 8.01 (1 H, s), 8.04 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 214.
（実施例１ｃ）
エチル　１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　実施例１ｂで得られた化合物(2.99 g, 14.0 mmol)のエタノール(30 mL)溶液に２－ブロモ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(3.74 g, 14.0 mmol)を加え、１４時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出、希炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(4.90 g, 91%)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.3 Hz), 5.69 (2 H, s), 7.52 - 7.59 (2 H, m), 7.61 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.01 (1 H, s), 8.05 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.11 (1 H, s), 8.16 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 382.
（実施例１）
１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　実施例１ｃで得られた化合物(4.80 g, 12.6 mmol)にエタノール(40 mL)、テトラヒドロフラン(10 mL)、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(12.6 mL, 25.2 mmol)を加え、終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物を水で抽出し、エーテルで洗浄した。水層を６Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル－ヘキサンから再結晶して、表題化合物(3.0 g, 67%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.85 (2 H, s) 7.66 - 7.76 (2 H, m) 7.93 (1 H, s) 8.26 (1 H, d, J=6.8 Hz) 8.28 (1 H, s) 8.38 (1 H, s) 8.52 (1 H, s) 12.52 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 354.
実施例２
１－｛［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例２ａ）
エチル　１－｛［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　実施例１ｂで得られた化合物(213 mg, 1.00 mmol)と２－ブロモ－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタノン(268 mg, 1.00 mmol)とを用いて、実施例１ｃと同様の反応を行い、表題化合物(290 mg, 76%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.66 (2 H, s), 7.47 - 7.52 (2 H, m), 7.70 (1 H, dd, J=8.3, 2.0 Hz), 7.98 - 8.02 (2 H, m), 8.09 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 382.
（実施例２）
１－｛［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　実施例２ａで得られた化合物(290 mg, 0.76 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(219 mg, 81%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.83 (2 H, s) 7.72 (1 H, d, J=8.6 Hz) 7.91 - 7.96 (2 H, m) 8.20 (1 H, d, J=2.0 Hz) 8.33 (1 H, s) 8.51 (1 H, s) 12.51 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 354.
実施例３
１－（｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例３ａ）
エチル　１－（｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　実施例１ｂで得られた化合物(213 mg, 1.00 mmol)と２－ブロモ－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノン(283 mg, 1.00 mmol)とを用いて、実施例１ｃと同様の反応を行い、表題化合物(343 mg, 86%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.67 (2 H, s), 7.20 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.45 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.52 (1 H, s), 7.76 (1 H, br. s.), 7.79 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.09 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 398.
（実施例３）
１－（｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　実施例３ａで得られた化合物(343 mg, 0.86 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(248 mg, 78%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.84 (2 H, s) 7.36 (1 H, ddd, J=8.2, 1.2, 1.1 Hz) 7.60 (1 H, t, J=7.9 Hz) 7.91 (1 H, s) 7.92 (1 H, s) 7.99 (1 H, ddd, J=8.1, 1.2, 1.0 Hz) 8.31 (1 H, s) 8.51 (1 H, s) 12.51 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 370.
実施例４
１－［（４－｛［３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例４ａ）
２－｛［４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　実施例１ｂで得られた化合物(1.07 g, 5.0 mmol)とブロモピルビン酸(920 mg, 5.5 mmol)とを用いて、実施例１ｃと同様の反応を行い、表題化合物(814 mg, 57%)を褐色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (3 H, t, J=7.1 Hz) 4.22 (2 H, q, J=7.1 Hz) 5.79 (2 H, s) 7.97 (1 H, s) 8.43 (1 H, s) 8.56 (1 H, s) 13.12 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 282.
（実施例４ｂ）
エチル　１－［（４－｛［３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　実施例４ａで得られた化合物(281 mg, 1.00 mmol)と３－（トリフルオロメチル）アニリン(0.149 mL, 1.20 mmol)とを用いて、参考例１９と同様の反応を行い、表題化合物(368 mg, 86%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.31 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.66 (2 H, s), 7.40 - 7.44 (1 H, m), 7.51 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.94 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.02 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.24 (1 H, s), 9.21 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 425.
（実施例４）
１－［（４－｛［３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　実施例４ｂで得られた化合物(368 mg, 0.868 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(260 mg, 78%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.86 (2 H, s) 7.47 (1 H, d, J=7.8 Hz) 7.60 (1 H, t, J=7.9 Hz) 7.95 (1 H, s) 8.12 (1 H, d, J=8.3 Hz) 8.34 (1 H, s) 8.48 (1 H, s) 8.54 (1 H, s) 10.69 (1 H, s) 12.56 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 397.
実施例５
５－メチル－１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
（実施例５ａ）
［３－（エトキシカルボニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　エチル　２，４－ジオキソペンタノアート(1.74 g, 11.0 mmol)、酢酸アンモニウム(1.16 g, 15.0 mmol)とエタノール(20 mL)の混合物にベンジル　ヒドラジノアセタート　塩酸塩(2.17 g, 10.0 mmol)を加え、室温で１時間、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、ベンジル　［３－（エトキシカルボニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アセタート(0.95 g, 31%)とベンジル　［５－（エトキシカルボニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アセタート(1.56 g, 51%)を得た。ベンジル　［３－（エトキシカルボニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アセタート(0.95 g, 3.14 mmol)のエタノール(10 mL)溶液に５％パラジウム／カーボン(0.30 g)を加え、水素気流下で２１時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチル－ヘキサンから再結晶し、表題化合物(0.59 g, 88%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (3 H, t, J=7.1 Hz) 2.23 (3 H, s) 4.24 (2 H, q, J=7.1 Hz) 5.01 (2 H, s) 6.55 (1 H, s) 13.34 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 213.
（実施例５ｃ）
エチル　１－（２－アミノ－２－チオキソエチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　実施例５ａで得られた化合物(0.59 g, 2.77 mmol)を用いて参考例１８ａと同様の反応を行い、エチル　１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラートを得た。得られた化合物にテトラヒドロフラン(10 mL)と２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３－ジチア－２，４－ジホスフェタン－２，４－ジスルフィド（ローソン試薬、1.68 g, 4.15 mmol）を加え、終夜加熱還流した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を発砲しなくなるまで加えた後、３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル－ヘキサンから再結晶して、表題化合物(0.77 g, 73%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.36 (3 H, s), 4.39 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.21 (2 H, s), 6.64 (1 H, s), 7.62 (2 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 228.
（実施例５ｄ）
エチル　５－メチル－１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　実施例５ｃで得られた化合物(227 mg, 1.00 mmol)と２－ブロモ－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノン(283 mg, 1.00 mmol)を用い、実施例１ｃと同様の反応を行い、表題化合物(310 mg, 78%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.39 (3 H, s), 4.42 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.71 (2 H, s), 6.65 (1 H, s), 7.52 - 7.57 (2 H, m), 7.58 - 7.62 (1 H, m), 8.04 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.14 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 396.
（実施例５）
５－メチル－１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　実施例５ｄで得られた化合物(310 mg, 0.784 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(262 mg, 91%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.39 (3 H, s) 5.82 (2 H, s) 6.58 (1 H, s) 7.67 - 7.75 (2 H, m) 8.25 (1 H, d, J=7.1 Hz) 8.28 (1 H, s) 8.38 (1 H, s) 12.73 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 368.
実施例６
１－｛［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
（実施例６ａ）
エチル　１－｛［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　実施例５ｃで得られた化合物(227 mg, 1.0 mmol)と２－ブロモ－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタノン(268 mg, 1.0 mmol)とを用いて、実施例５ｄと同様の反応を行い、表題化合物(360 mg, 90%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.39 (3 H, s), 4.41 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.69 (2 H, s), 6.64 (1 H, s), 7.46 (1 H, s), 7.49 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (1 H, dd, J=8.4, 2.1 Hz), 7.98 (1 H, d, J=2.2 Hz)
LCMS(ESI+)M+H: 396.
（実施例６）
１－｛［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　実施例６ａで得られた化合物(360 mg, 0.908 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(308 mg, 92%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.38 (3 H, s) 5.79 (2 H, s) 6.58 (1 H, d, J=1.0 Hz) 7.72 (1 H, d, J=8.3 Hz) 7.93 (1 H, dd, J=8.3, 2.0 Hz) 8.19 (1 H, d, J=2.0 Hz) 8.33 (1 H, s) 12.73 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 368.
実施例７
３－メチル－１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
（実施例７ａ）
［５－（エトキシカルボニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　実施例５ａで得られたベンジル　［５－（エトキシカルボニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アセタート(1.56 g, 5.16 mmol)を実施例５ａ内に記載した方法と同様にして接触還元し、表題化合物(0.98 g, 89%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (3 H, t, J=7.1 Hz) 2.19 (3 H, s) 4.25 (2 H, q, J=7.1 Hz) 5.11 (2 H, s) 6.71 (1 H, s) 13.08 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 213.
（実施例７ｂ）
エチル　１－（２－アミノ－２－チオキソエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　実施例７ａで得られた化合物(0.98 g, 4.60 mmol)を用いて実施例５ｃと同様の反応を行い、表題化合物(0.77 g, 73%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.37 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.31 (3 H, s), 4.35 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.57 (2 H, s), 6.72 (1 H, s), 7.31 (1 H, br. s.), 7.51 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 228.
（実施例７ｃ）
エチル　３－メチル－１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　実施例７ｂで得られた化合物(227 mg, 1.00 mmol)と２－ブロモ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(283 mg, 1.00 mmol)を用い、実施例１ｃと同様の反応を行い、表題化合物(374 mg, 94%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.32 (3 H, s), 4.34 (2 H, q, J=7.3 Hz), 6.07 (2 H, s), 6.73 (1 H, s), 7.48 (1 H, s), 7.52 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.55 - 7.59 (1 H, m), 8.06 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.15 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 396.
（実施例７）
３－メチル－１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　実施例７ｃで得られた化合物(374 mg, 0.946 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(229 mg, 66%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (3 H, s) 6.02 (2 H, s) 6.75 (1 H, s) 7.66 - 7.74 (2 H, m) 8.24 (1 H, d, J=7.1 Hz) 8.26 (1 H, s) 8.31 (1 H, s) 13.57 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 368.
実施例８
５－エトキシ－１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例８ａ）
［５－エトキシ－４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　ジエチル　（エトキシメチリデン）プロパンジオアート(3.52 g, 16.3 mmol)のエタノール(35 mL)溶液にベンジル　ヒドラジノアセタート　塩酸塩(3.20 g, 14.8 mmol)とトリエチルアミン(2.20 mL, 16.3 mmol)とアセトニトリル(15 mL)を加え、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を希炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、ベンジルエステルがエチルエステルに交換されたエチル　［５－エトキシ－４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アセタート(0.56 g, 14%)を得た。本化合物(0.56 g, 2.07 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(2.07 mL, 2.07 mmol)を氷冷下で加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、エーテルで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸(2 mL)を加えて中和し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル－ヘキサンから再結晶し、表題化合物(401 mg, 80%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (3 H, t, J=7.1 Hz) 1.30 (3 H, t, J=7.1 Hz) 4.11 - 4.21 (4 H, m) 4.81 (2 H, s) 8.11 (1 H, s) 13.19 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 243.
（実施例８ｂ）
エチル　１－（２－アミノ－２－チオキソエチル）－５－エトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　実施例８ａで得られた化合物(401 mg, 1.66 mmol)を用いて、実施例５ｃと同様の反応を行い、表題化合物(312 mg, 73%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.29 (3 H, t, J=7.0 Hz), 4.11 - 4.20 (4 H, m), 4.90 (2 H, s), 8.10 (1 H, s), 9.20 (1 H, br. s.), 9.85 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 258.
（実施例８ｃ）
エチル　５－エトキシ－１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　実施例８ｂで得られた化合物(200 mg, 0.78 mmol)と２－ブロモ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(0.53 g, 2.0 mmol)を用いて、実施例１ｃと同様の反応を行い、表題化合物(275 mg, 83%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.32 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.46 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.27 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.37 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.48 (2 H, s), 7.52 - 7.58 (2 H, m), 7.59 - 7.63 (1 H, m), 7.89 (1 H, s), 8.05 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.16 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 426.
（実施例８）
５－エトキシ－１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　実施例８ｃで得られた化合物(275 mg, 0.646 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(200 mg, 78%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (3 H, t, J=7.1 Hz) 4.21 (2 H, q, J=7.0 Hz) 5.66 (2 H, s) 7.67 - 7.75 (2 H, m) 8.23 - 8.30 (2 H, m) 8.32 (1 H, s) 8.37 (1 H, s) 12.14 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 398.
実施例９
１－｛［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　エチル　３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(1.04 g, 5.0 mmol)を用いて、実施例１ａ，１ｂ，１ｃ，１ｄと同様にして４工程を実施し、表題化合物(274 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 5.71 (2 H, s), 7.51 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.55 (1 H, s), 7.70 (1 H, dd, J=8.4, 2.1 Hz), 7.99 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.27 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 422.
実施例１０
１－｛［５－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１０ａ）
［４－（エトキシカルボニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　エチル　３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(6.24 g, 30.0 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(60 mL)溶液に氷冷下６０％水素化ナトリウム(1.80 g, 45.0 mmol)を少量ずつ加え３０分間撹拌した。反応混合物にブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル(5.32 mL, 36.0 mmol)を氷冷下で加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル　［４－（エトキシカルボニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アセタート(7.33 g, 75%)を無色油状物として得た。本化合物(3.22 g, 10.0 mmol)にトリフルオロ酢酸(30 mL)を加え、氷冷下で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残留物を酢酸エチル－ヘキサンより再結晶して、表題化合物(2.03 g, 76%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.28 (1 H, br. s.), 4.34 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.03 (2 H, s), 8.13 (1 H, d, J=1.0 Hz)
LCMS(ESI+)M+H: 267.
（実施例１０ｂ）
エチル　１－｛［５－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　実施例１０ａで得られた化合物(1.06 g, 4.0 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(WSC, 1.15 g, 6.0 mmol)と１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール　１水和物(0.92 g, 6.0 mmol)を加えて１０分間撹拌した後、２－アミノ－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタノン　塩酸塩(1.44 g, 6.0 mmol)とトリエチルアミン(1.12 mL, 8.0 mmol)を加えて２．５日間撹拌した。
　反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、エチル　１－（２－｛［２－（３，４－ジクロロフェニル）－２－オキソエチル］アミノ｝－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(322 mg, 17%)を無色結晶として得た。本化合物(175 mg, 0.387 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３－ジチア－２，４－ジホスフェタン－２，４－ジスルフィド（ローソン試薬、188 mg, 0.464 mmol）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を発泡しなくなるまで加えた後、１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(158 mg, 90%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.32 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.65 (2 H, s), 7.35 (1 H, dd, J=8.3, 1.7 Hz), 7.49 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.62 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.93 (1 H, s), 8.19 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 450.
（実施例１０）
１－｛［５－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　実施例１０ｂで得られた化合物(158 mg, 0.351 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(115 mg, 77%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.89 (2 H, s) 7.63 - 7.67 (1 H, m) 7.68 - 7.72 (1 H, m) 8.03 (1 H, d, J=2.0 Hz) 8.34 (1 H, s) 8.72 (1 H, s) 13.11 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 422.
実施例１１
１－｛［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１１ａ）
［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソブタノアート(2.37 g, 15.0 mmol)とエチル　ヒドラジノアセタート　塩酸塩(2.78 g, 18.0 mmol)を用いて、実施例５ａと同様の反応を行い、ｔｅｒｔ－ブチル　１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(1.67 g, 41%)を得た。本化合物(1.67 g, 6.21 mmol)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(3.41 mL, 6.83 mmol)を加え、氷冷下で１．５時間、室温で１３時間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、エーテルで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸(6.9 mL)を加えて中和し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル－テトラヒドロフラン－ヘキサンから再結晶し、表題化合物(1.12 g, 75%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (9 H, s) 2.40 (3 H, s) 4.97 (2 H, s) 7.70 (1 H, s) 13.28 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 241.
（実施例１１ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル　１－（２－アミノ－２－チオキソエチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　実施例１１ａで得た化合物(0.96 g, 4.00 mmol)を用いて、実施例５ｃと同様の反応を行い、表題化合物(0.64 g, 62%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.56 (9 H, s), 2.55 (3 H, s), 5.13 (2 H, s), 7.51 (1 H, br. s.), 7.60 (1 H, br. s.), 7.90 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 256.
（実施例１１）
１－｛［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　実施例１１ｂで得た化合物(200 mg, 0.783 mmol)と２－ブロモ－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタノン(210 mg, 0.783 mmol)とを用いて、実施例１ｃと同様の反応を行った。その結果、反応条件下で生成する臭化水素酸によってｔｅｒｔ－ブチルエステルが加水分解された表題化合物(230 mg, 79%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.59 (3 H, s) 5.77 (2 H, s) 7.72 (1 H, d, J=8.3 Hz) 7.85 (1 H, s) 7.93 (1 H, dd, J=8.3, 2.0 Hz) 8.18 (1 H, d, J=2.0 Hz) 8.32 (1 H, s) 12.41 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 368.
実施例１２
５－メチル－１－（｛４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
　実施例１１ｂで得た化合物(200 mg, 0.783 mmol)と２－ブロモ－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノン(222 mg, 0.783 mmol)とを用いて、実施例１ｃと同様な反応を行った。その結果、反応条件下で生成する臭化水素酸によってｔｅｒｔ－ブチルエステルが加水分解された表題化合物(224 mg, 74%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.59 (3 H, s) 5.79 (2 H, s) 7.36 (1 H, ddd, J=8.2, 1.2, 1.1 Hz) 7.60 (1 H, t, J=8.1 Hz) 7.85 (1 H, s) 7.90 (1 H, s) 7.98 (1 H, ddd, J=7.6, 1.0, 0.7 Hz) 8.30 (1 H, s) 12.41 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 384.
実施例１３
５－メチル－１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
　実施例１１ｂで得た化合物(200 mg, 0.783 mmol)と２－ブロモ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（209 mg, 0.783 mmol)とを用いて、実施例１ｃと同様な反応を行った。その結果、反応条件下で生成する臭化水素酸によってｔｅｒｔ－ブチルエステルが加水分解された表題化合物(235 mg, 81%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.59 (3 H, s) 5.80 (2 H, s) 7.68 - 7.75 (2 H, m) 7.85 (1 H, s) 8.25 (1 H, dd, J=7.0, 1.3 Hz) 8.27 (1 H, s) 8.37 (1 H, s) 12.41 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 368.
実施例１４
１－（１－｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１４ａ）
２－［４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　エチル　１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(1.40 g, 10.0 mmol)とｔｅｒｔ－ブチル　２－ブロモプロパナート(3.14 g, 15.0 mmol)を用いて、実施例１０ａと同様の反応を行い、表題化合物(1.85 g, 87%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.84 (3 H, d, J=7.3 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.18 (1 H, q, J=7.3 Hz), 7.36 (1 H, br. s.), 7.98 (1 H, s), 8.08 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 213.
（実施例１４ｂ）
エチル　１－（２－アミノ－１－メチル－２－チオキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　実施例１４ａで得られた化合物(1.85 g, 8.72 mmol)を用いて、実施例５ｃと同様の反応を行い、表題化合物(0.79 g, 40%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.94 (3 H, d, J=7.1 Hz), 4.31 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.37 (1 H, q, J=7.1 Hz), 7.61 (1 H, br. s.), 8.02 (1 H, s), 8.03 (1 H, s), 8.26 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 228.
（実施例１４ｃ）
エチル　１－（１－｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　実施例１４ｂで得られた化合物(227 mg, 1.00 mmol)と２－ブロモ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(267 mg, 1.00 mmol)とを用いて、実施例１ｃと同様の反応を行い、表題化合物(358 mg, 90%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.11 (3 H, d, J=7.1 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.91 (1 H, q, J=7.1 Hz), 7.52 - 7.62 (3 H, m), 8.01 (1 H, s), 8.05 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.12 (1 H, s), 8.15 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 396.
（実施例１４）
１－（１－｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　実施例１４ｃで得られた化合物(358 mg, 0.905 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(268 mg, 80%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.98 (3 H, d, J=7.1 Hz) 6.18 (1 H, q, J=7.0 Hz) 7.67 - 7.75 (2 H, m) 7.94 (1 H, s) 8.24 - 8.29 (2 H, m) 8.36 (1 H, s) 8.55 (1 H, s) 12.50 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 368.
実施例１５
１－｛１－［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］エチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１５ａ）
エチル　１－｛１－［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］エチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　実施例１４ｂで得られた化合物(227 mg, 1.00 mmol)と２－ブロモ－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタノン(268 mg, 1.00 mmol)とを用いて、実施例１ｃと同様の反応を行い、表題化合物(359 mg, 90%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.09 (3 H, d, J=7.1 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.88 (1 H, q, J=7.1 Hz), 7.47 (1 H, s), 7.48 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.70 (1 H, dd, J=8.3, 2.0 Hz), 7.99 - 8.01 (2 H, m), 8.10 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 396.
（実施例１５）
１－｛１－［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］エチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　実施例１５ａで得られた化合物(359 mg, 0.906 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(287 mg, 86%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 (3 H, d, J=6.8 Hz) 6.15 (1 H, q, J=7.0 Hz) 7.72 (1 H, d, J=8.6 Hz) 7.91 - 7.96 (2 H, m) 8.20 (1 H, d, J=2.0 Hz) 8.31 (1 H, s) 8.54 (1 H, s) 12.50 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 368.
実施例１６
１－（１－メチル－１－｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１６ａ）
２－［４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－２－メチルプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
　エチル　１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(1.40 g, 10.0 mmol)とｔｅｒｔ－ブチル　２－ブロモ－２－メチルプロパナート(6.70 g, 30.0 mmol)を用いて、実施例１０ａと同様の反応を行い、表題化合物(1.88 g, 83%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.89 (6 H, s), 4.31 (2 H, q, J=7.1 Hz), 6.22 (1 H, br. s.), 8.00 (1 H, s), 8.12 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 227.
（実施例１６ｂ）
エチル　１－（２－アミノ－１，１－ジメチル－２－チオキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
　実施例１６ａで得られた化合物(1.88 g, 7.97 mmol)を用いて、実施例５ｃと同様の反応を行い、表題化合物(1.22 g, 63%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.05 (6 H, s), 4.31 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.55 (1 H, br. s.), 7.71 (1 H, br. s.), 8.04 (1 H, s), 8.15 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 242.
（実施例１６ｃ）
エチル　１－（１－メチル－１－｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　実施例１６ｂで得られた化合物(241 mg, 1.00 mmol)と２－ブロモ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(267 mg, 1.00 mmol)とを用いて、実施例１ｃと同様の反応を行い、表題化合物(374 mg, 91%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.19 (6 H, s), 4.30 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.51 (1 H, s), 7.51 - 7.61 (2 H, m), 8.00 (1 H, s), 8.06 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.14 (1 H, s), 8.16 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 410.
（実施例１６）
１－（１－メチル－１－｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
　実施例１６ｃで得られた化合物(374 mg, 0.913 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(280 mg, 73%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13 (6 H, s) 7.66 - 7.75 (2 H, m) 7.94 (1 H, s) 8.23 - 8.28 (2 H, m) 8.33 (1 H, s) 8.55 (1 H, s) 12.51 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 382.
実施例１７
１－｛１－［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－１－メチルエチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１７ａ）
エチル　１－｛１－［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－１－メチルエチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
　実施例１６ｂで得られた化合物(241 mg, 1.00 mmol)と２－ブロモ－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタノン(268 mg, 1.00 mmol)とを用いて、実施例１ｃと同様の反応を行い、表題化合物(402 mg, 98%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.17 (6 H, s), 4.30 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.44 (1 H, s), 7.47 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.69 (1 H, dd, J=8.4, 2.1 Hz), 7.99 - 8.01 (2 H, m), 8.15 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 410.
（実施例１７）
１－｛１－［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－１－メチルエチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　実施例１７ａで得られた化合物(402 mg, 0.913 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(304 mg, 81%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.11 (6 H, s) 7.72 (1 H, d, J=8.3 Hz) 7.91 - 7.96 (2 H, m) 8.19 (1 H, d, J=2.2 Hz) 8.28 (1 H, s) 8.53 (1 H, s) 12.51 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 382.
実施例１８
５－［１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２Ｈ－テトラゾール
（実施例１８ａ）
１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
　実施例１で得られた化合物(2.65 g, 7.50 mmol)を用いて、参考例１８ａと同様の反応を行い、表題化合物(2.11 g, 80%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 5.59 (2 H, br. s.), 5.69 (2 H, s), 7.52 - 7.64 (3 H, m), 7.87 (1 H, s), 8.05 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.08 (1 H, s), 8.15 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 353.
（実施例１８ｂ）
１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
　実施例１８ａで得られた化合物(2.39 g, 6.79 mmol)を用いて、参考例１８ｂと同様の反応を行い、表題化合物(1.87 g, 82%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 5.71 (2 H, s), 7.58 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.60 (1 H, s), 7.61 - 7.64 (1 H, m, J=8.1 Hz), 7.89 (1 H, s), 8.05 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.07 (1 H, s), 8.15 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 335.
（実施例１８）
５－［１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２Ｈ－テトラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
　実施例１８ｂで得られた化合物(334 mg, 1.00 mmol)を用いて、参考例１８と同様の反応を行い、表題化合物(314 mg, 83%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.95 (2 H, s), 7.67 - 7.75 (2 H, m), 8.14 (1 H, s), 8.27 (1 H, d, J=7.1 Hz), 8.29 (1 H, s), 8.39 (1 H, s), 8.66 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 378.
実施例１９
３－［１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
　実施例１８ｂで得られた化合物(501 mg, 1.50 mmol)のジメチルスルホキシド(5 mL)溶液にヒドロキシアンモニウムクロライド(1.04 g, 15.0 mmol)と炭酸水素ナトリウム(1.26 g, 15.0 mmol)を加え、８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物にテトラヒドロフラン(10 mL)、１，１’－カルボニルジイミダゾール(365 mg, 2.25 mmol)と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン(0.224 mL, 1.5 mmol)を加え、室温で２．５時間撹拌した後、さらに１．５時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで抽出、１Ｎ塩酸と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製した後、酢酸エチル－ヘキサンから再結晶して表題化合物(426 mg, 72%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.93 (2 H, s) 7.66 - 7.76 (2 H, m) 8.04 (1 H, s) 8.26 (1 H, d, J=7.1 Hz) 8.29 (1 H, s) 8.40 (1 H, s) 8.55 (1 H, s) 12.81 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 394.
実施例２０
Ｎ－（メチルスルホニル）－１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
　実施例１で得られた化合物(353 mg, 1.00 mmol)を用いて、参考例１９と同様の反応を行い表題化合物(231 mg, 53%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.39 (3 H, s), 5.70 (2 H, s), 7.53 - 7.64 (3 H, m), 8.00 (1 H, s), 8.05 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.14 (1 H, s), 8.20 (1 H, s), 8.74 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 431.
実施例２１
１－（｛２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例２１ａ）
４－（クロロメチル）－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
　３－（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボチオアミド(1.38 g, 6.73 mmol)と１，３－ジクロロプロパ－２－ノン(2.56 g, 20.2 mmol)を用いて、実施例１ｃと同様の反応を行い、表題化合物(1.52 g, 81%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.76 (2 H, s), 7.38 (1 H, s), 7.58 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.69 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.12 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.22 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 278.
（実施例２１ｂ）
エチル　１－（｛２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
　エチル　１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(140 mg, 1.0 mmol)のテトラヒドロフラン(4 mL)溶液にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(146 mg, 1.30 mmol)を氷冷下加え、同温で２０分間撹拌した。反応混合物に実施例２１ａで得られた化合物(278 mg, 1.00 mmol)を加えた後、氷浴を外して１３時間撹拌した。反応混合物をさらに１時間加熱還流した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(1 mL)を加えて７５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈、酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(273 mg, 71%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.50 (2 H, s), 7.19 (1 H, s), 7.58 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.69 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.97 (1 H, s), 8.07 - 8.12 (2 H, m), 8.20 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 382.
（実施例２１）
１－（｛２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
　実施例２１ｂで得られた化合物(273 mg, 0.716 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(215 mg, 85%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.56 (2 H, s) 7.67 (1 H, s) 7.76 (1 H, t, J=7.8Hz) 7.85 (1 H, s) 7.87 (1 H, d, J=7.8 Hz) 8.18 (1 H, s) 8.21 (1 H, d, J=8.3 Hz) 8.40 (1 H, s) 12.42 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 354.
実施例２２
１－｛［５－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例２２ａ）
［５－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
　２－アミノ－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタノン　塩酸塩(2.18 g, 9.06 mmol)の酢酸エチル(25 mL)懸濁液に２－クロロ－２－オキソエチル　アセタート(0.975 mL, 9.06 mmol)を加えた後、氷冷下でトリエチルアミン(3.8 mL, 27.2 mmol)を滴下した。反応混合物を氷冷下で３０分間、室温で１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加えて終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物にテトラヒドロフラン(30 mL)と２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３－ジチア－２，４－ジホスフェタン－２，４－ジスルフィド（ローソン試薬、2.56 g, 6.34 mmol)を加え、１時間加熱還流した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)を加えて１時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、［５－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル　アセタート(364 mg, 13%)を無色油状物として得た。本化合物を実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(260 mg, 83%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.77 (1 H, t, J=6.1 Hz), 4.97 (2 H, d, J=6.1 Hz), 7.37 (1 H, dd, J=8.3, 2.2 Hz), 7.48 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.64 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.89 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 260.
（実施例２２ｂ）
エチル　１－｛［５－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
　実施例２２ａで得られた化合物(260 mg, 1.00 mmol)とトリエチルアミン(0.21 mL, 1.50 mmol)のテトラヒドロフラン(4 mL)溶液にメタンスルホニルクロライド(0.093 mL, 1.20 mmol)を加え、３０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解し、エチル　１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(140 mg, 1.00mmol)と炭酸カリウム(207 mg, 1.50 mmol)を加え、８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(85 mg, 22%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.62 (2 H, s), 7.34 (1 H, dd, J=8.3, 2.2 Hz), 7.47 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.60 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.90 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.08 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 382.
（実施例２２）
１－｛［５－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
　実施例２２ｂで得られた化合物(85 mg, 0.222 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(29 mg, 37%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.79 (2 H, s) 7.60 - 7.65 (1 H, m) 7.66 - 7.70 (1 H, m) 7.92 (1 H, s) 8.01 (1 H, d, J=2.0 Hz) 8.32 (1 H, s) 8.49 (1 H, s) 12.50 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 354.
実施例２３
１－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例２３ａ）
｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
　実施例２２ａと同様の反応において、２－アミノ－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタノン　塩酸塩の替わりに２－アミノ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン　塩酸塩(1.68 g, 7.01 mmol)を原料に使用して、表題化合物(458 mg, 25%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.07 (1 H, t, J=6.2 Hz), 4.98 (2 H, d, J=6.1 Hz), 7.54 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.57 - 7.62 (1 H, m), 7.72 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.78 (1 H, s), 7.95 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 260.
（実施例２３ｂ）
エチル　１－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
　実施例２３ａで得られた化合物(259 mg, 1.00 mmol)を用いて、実施例２２ｂと同様の反応を行い、表題化合物(141 mg, 37%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.64 (2 H, s), 7.50 - 7.56 (1 H, m), 7.58 - 7.62 (1 H, m), 7.69 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.97 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.09 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 382.
（実施例２３）
１－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
　実施例２３ｂで得られた化合物(141 mg, 0.370 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(109 mg, 84%)を黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.80 (2 H, s) 7.64 - 7.69 (1 H, m) 7.70 - 7.75 (1 H, m) 7.91 - 7.96 (2 H, m) 8.01 (1 H, s) 8.38 (1 H, s) 8.50 (1 H, s) 12.50 (1H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 354.
実施例２４
１－（｛２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－５－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例２４ａ）
｛２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－５－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　３－（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボチオアミド(1.31 g, 6.37 mmol)のエタノール(15 mL)溶液に２－クロロプロパン－１，３－ジアール(2.04 g, 19.1 mmol)を加え、終夜加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで抽出、希炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－５－カルバルデヒド(423 mg)を無色結晶として得た。本化合物をエタノール(5 mL)に溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(91 mg, 2.47 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(334 mg, 78%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.24 (1 H, t, J=5.1 Hz), 4.93 (2 H, d, J=4.4 Hz), 7.57 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.68 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.74 (1 H, s), 8.08 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.20 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 260.
（実施例２４ｂ）
エチル　１－（｛２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－５－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
　実施例２４ａで得られた化合物(334 mg, 1.29 mmol)を用いて、実施例２２ｂと同様の反応を行い、表題化合物(334 mg, 67%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.29 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.55 (2 H, s), 7.57 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.69 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.85 (1 H, s), 7.97 (2 H, s), 8.06 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.19 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 382.
（実施例２４）
１－（｛２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－５－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
　実施例２４ｂで得られた化合物(332 mg, 0.871 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行い、表題化合物(275 mg, 77%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.72 (2 H, s) 7.74 (1 H, t, J=8.2 Hz) 7.83 - 7.90 (2 H, m) 8.00 (1 H, s) 8.17 - 8.23 (2 H, m) 8.43 (1 H, s) 12.45 (1 H, br. s.)LCMS(ESI+)M+H: 354.
実施例２５
１－｛［４－（３－ニトロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例２５ａ）
エチル　１－｛［４－（３－ニトロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　実施例１ｂで得られた化合物(2.2 g, 10.2 mmol)と２－ブロモ－１－（３－ニトロフェニル）エタノン(3.0 g, 12.3 mmol)のエタノール溶液(24 mL)を終夜で加熱還流後、室温に冷却した。溶媒を減圧留去後、生成した粗の表題化合物を再結晶（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して、表題化合物(3.4 g, 78%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.23 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.87 (2 H, s), 7.76 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.99 (1 H, s), 8.21 (1 H, dd, J=8.2, 2.3 Hz), 8.39 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.45 (1 H, s), 8.61 (1 H, s), 8.75 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 359.
（実施例２５）
１－｛［４－（３－ニトロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
　実施例２５ａで得られた化合物(250 mg, 0.70 mmol)のテトラヒドロフラン－エタノール混合溶液(v/v = 1/1、7 mL)に２規定水酸化ナトリウム水溶液(1.4 mL, 2.8 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を１規定塩酸水溶液で中和後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して、表題化合物(227 mg, 98%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.86 (2 H, s), 7.76 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.92 (1 H, s), 8.21 (1 H, dd, J=8.1, 1.5 Hz), 8.39 (1 H, d, J=7.7 Hz), 8.44 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 8.76 (1 H, t, J=2.0 Hz), 12.48 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 331.
実施例２６
１－［（４－｛３－［（メトキシアセチル）アミノ］フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例２６ａ）
エチル　１－｛［４－（３－アミノフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
　実施例２５ａで得られた化合物(3.15 g, 8.8 mmol)のエタノール－テトラヒドロフラン混合溶液(v/v = 1/1、18 mL)にＰｄ－Ｃ(10% wet., 320 mg)を加え、水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。Ｐｄ－Ｃを除去後、溶媒を減圧留去して粗の表題化合物(2.9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.23 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.17 (2 H, s), 5.80 (2 H, s), 6.45 - 6.62 (1 H, m), 6.97 - 7.10 (2 H, m), 7.11 - 7.24 (1 H, m), 7.87 (1 H, s), 7.96 (1 H, s), 8.56 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 329.
（実施例２６ｂ）
エチル　１－［（４－｛３－［（メトキシアセチル）アミノ］フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
　実施例２６ａで得られた粗の化合物(290 mg, 0.88 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4 mL)を氷浴で冷却し、トリエチルアミン(0.16 mL, 1.14 mmol)とメトキシアセチルクロリド(115 mg, 1.06 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、生じた塩を除去し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０～酢酸エチル）で精製して、表題化合物(339 mg, 96% ２ステップで)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.53 (3 H, s), 4. 04 (2 H, s), 4.29 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.67 (2 H, s), 7.40 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.52 (1 H, s), 7.57 - 7.68 (2 H, m), 8.00 (1 H, s), 8.06 (1 H, t, J=1.9 Hz), 8.08 (1 H, s), 8.35 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 401.
（実施例２６）
１－［（４－｛３－［（メトキシアセチル）アミノ］フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
　実施例２６ｂで得られた化合物(339 mg, 0.85 mmol)のエタノール溶液(4 mL)に２規定水酸化ナトリウム水溶液(1.7 mL, 3.4 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を１規定塩酸水溶液で中和後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して、表題化合物(221 mg, 70%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.39 (3 H, s), 4.01 (2 H, s), 5.82 (2 H, s), 7.37 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.52 - 7.74 (2 H, m), 7.91 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.24 (1 H, t, J=1.8 Hz), 8.49 (1 H, s), 9.86 (1 H, s), 12.46 (1 H, br. s.)
Anal. Calcd. For C17H16N4O4S: C; 54.83, H; 4.33, N; 15.04. Found: C; 54.81, H; 4.34, N; 14.97.
LCMS (ESI+) M+H+: 373.
実施例２７
１－［（４－｛３－［（Ｅ）－２－フェニルエテニル］フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例２７ａ）
エチル　１－｛［４－（３－ブロモフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
　実施例１ｂで得られた化合物(1.1 g, 5.16 mmol)のエタノール溶液(5 mL)に２－ブロモ－１－（３－ブロモフェニル）エタノン(1.6 g, 5.67 mmol)を加え、３時間加熱還流した。室温に放冷後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチルで洗浄し、表題化合物(1.44 g, 71%)を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.23 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.83 (2 H, s), 7.42 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.54 (1 H, d, J=1.0 Hz), 7.95 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.98 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 8.27 (1 H, s), 8.59 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 392, 394.
（実施例２７ｂ）
エチル　１－［（４－｛３－［（Ｅ）－２－フェニルエテニル］フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
（実施例２７ｃ）
エチル　１－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
　アルゴン雰囲気下、実施例２７ａで得られた化合物(400 mg, 1.02 mmol)、［（Ｅ）－２－フェニルエテニル］ボロン酸(200 mg, 1.33 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(118 mg, 0.10 mmol)、炭酸カリウム(282 mg, 2.04 mmol)、ジメトキシエタン(5 mL)、水(1 mL)の混合物を、マイクロウェブ条件下１５０℃で１０分間撹拌した。室温に放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製し、実施例２７ｂとして示す化合物(49 mg, 12%)を淡黄色油状物として、実施例２７ｃとして示す化合物(85 mg, 27%)を淡赤色油状物として得た。
（実施例２７ｂ）
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.31 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.76 (2 H, s), 7.06 - 8.33 (14 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 416.
（実施例２７ｃ）
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.3 Hz), 5.73 (2 H, s), 7.38 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.44 (2 H, t, J=7.7 Hz), 7.48 (1 H, s), 7.85 (2 H, d, J=7.8 Hz), 8.03 (1 H, s), 8.13 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 314.
（実施例２７）
１－［（４－｛３－［（Ｅ）－２－フェニルエテニル］フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
　実施例２７ｂで得られた化合物(49 mg, 0.12 mmol)のエタノール溶液(2 mL)に２規定水酸化ナトリウム水溶液(0.24 mL, 0.48 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を１規定塩酸水溶液で中和後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗の表題化合物を再結晶（酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、表題化合物(7 mg, 15%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.84 (2 H, s), 7.21 - 7.51 (6 H, m), 7.61 - 7.69 (3 H, m), 7.85 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.93 (1 H, s), 8.18 (2 H, s), 8.52 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s.)
実施例２８
１－（｛４－［３－（２－フェニルエチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
　実施例２７で得られた化合物(40 mg, 0.10 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、Ｐｄ－Ｃ(10% wet., ca.1mg)を加えて、水素雰囲気下室温で６時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、Ｐｄ－Ｃを除去し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を分取用高速液体クロマトグラフィーで精製し、表題化合物(12 mg, 29%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.93 (4 H, s), 5.81 (2 H, s), 7.12 - 7.43 (7 H, m), 7.75 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.83 (1 H, s), 7.91 (1 H, s), 8.06 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 12.48 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 390.
実施例２９
１－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
　実施例２７ｃで得られた化合物(85 mg, 0.27 mmol)のエタノール溶液(2 mL)に２規定水酸化ナトリウム水溶液(0.54 mL, 1.08 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を１規定塩酸水溶液で中和後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を再結晶（酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、表題化合物(56 mg, 73%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.81 (2 H, s), 7.36 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.45 (2 H, t, J=7.5 Hz), 7.83 - 7.98 (3 H, m), 8.10 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 286.
実施例３０
１－｛［４－（３－アセチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例３０ａ）
　（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
　窒素雰囲気下、－７８℃で、２，４－ジブロモチアゾール(5g, 20.6 mmol)のジエチルエーテル溶液(20 mL)にｎ－ブチルリチウム（1.6 Mヘキサン溶液、15.4 mL, 24.7 mmol）を加え、同温で３０分撹拌した。－７８℃下、反応液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(2.3 g, 30.9 mmol)を加え、徐々に室温まで昇温した。ＴＬＣで反応終了を確認後、ヘキサンを加えた。生成した塩をろ過後、溶媒を減圧留去して、粗生成物として４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－カルバルデヒドを得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.68 (1 H, d, J=1.0 Hz), 9.95 (1 H, d, J=1.2 Hz)
　粗の４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－カルバルデヒドのエタノール溶液(20 mL)にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(935 mg, 24.7 mmol)を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、表題化合物(1.8 g, 44%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.60 (1 H, t, J=6.2 Hz), 4.96 (2 H, d, J=6.2 Hz), 7.22 (1 H, s)
（実施例３０ｂ）
４－ブロモ－２－（クロロメチル）－１，３－チアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
　０℃下、実施例３０ａで得られた化合物(1.77 g, 9.12 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(9 mL)にチオニルクロリド(1.3 mL, 18.2 mmol)を加え、室温で５時間撹拌した。反応液に飽和重曹水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、表題化合物(1.57 g, 81%)を淡茶色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.83 (2 H, s), 7.29 (1 H, s)
（実施例３０ｃ）
エチル　１－［（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
　実施例３０ｂで得られた化合物(1.57 g, 7.39 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液(4 mL)にエチル　１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(1.3 g, 9.28 mmol)と炭酸カリウム(1.5 g, 10.9 mmol)を加え、８０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製し、表題化合物(1.51 g, 66%)を淡茶色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.60 (2 H, s), 7.26 (1 H, s), 7.99 (1 H, s), 8.05 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 315, 317.
（実施例３０ｄ）
エチル　１－｛［４－（３－アセチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
　アルゴン雰囲気下、実施例３０ｃで得られた化合物(250 mg, 0,79 mmol)の１，２－ジメトキシエタン溶液(4 mL)に（３－アセチルフェニル）ボロン酸(156 mg, 0.95 mmol)と炭酸カリウム(218 mg, 1.58 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(91 mg, 0.079 mmol)を加え、マイクロウェブ条件下１２０℃で１５分撹拌した。室温に放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題化合物(188 mg, 67%)を淡茶色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.68 (3 H, s), 4.30 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.69 (2 H, s), 7.54 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.59 (1 H, s), 7.94 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.01 (1 H, s), 8.07 - 8.13 (2 H, m), 8.47 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 356.
（実施例３０）
１－｛［４－（３－アセチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
　実施例３０ｄで得られた化合物(188 mg, 0.53 mmol)のエタノール－テトラヒドロフラン混合溶液（ｖ／ｖ＝２／１）に２規定水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL, 3.0 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を１規定塩酸水溶液で中和後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を再結晶（酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、表題化合物(145 mg, 84%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.64 (3 H, s), 5.85 (2 H, s), 7.62 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.92 (1 H, s), 7.95 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.20 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.29 (1 H, s), 8.45 - 8.58 (2 H, m), 12.50 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 328.
実施例３１
１－｛［４－（４－アセチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例３１ａ）
エチル　１－｛［４－（４－アセチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
　実施例３０ｄと同様の手法を用いて、実施例３０ｃで得られた化合物(250 mg, 0,79 mmol)と（４－アセチルフェニル）ボロン酸(156 mg, 0.95 mmol)から表題化合物(219 mg, 78%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.64 (3 H, s), 4.30 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.69 (2 H, s), 7.62 (1 H, s), 7.92 - 8.08 (5 H, m), 8.10 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 356.
（実施例３１）
１－｛［４－（４－アセチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
　実施例３０と同様の手法を用いて、実施例３１ａで得られた化合物(219 mg, 0.62 mmol)から表題化合物(170 mg, 84%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.60 (3 H, s), 5.84 (2 H, s), 7.93 (1 H, s), 8.04 (2 H, d, J=7.2 Hz), 8.09 (2 H, d, J=7.2 Hz), 8.34 (1 H, s), 8.52 (1 H, s), 12.44 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 328.
実施例３２
１－（｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例３２ａ）
エチル　１－（｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
　実施例３０ｄと同様の手法を用いて、実施例３０ｃで得られた化合物(250 mg, 0.79 mmol)と３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸(245 mg, 0.95 mmol)から表題化合物(143 mg, 40%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.31 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.70 (2 H, s), 7.68 (1 H, s), 8.02 (1 H, s), 8.11 (1 H, s), 8.22 (1 H, s), 8.33 (2 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 450.
（実施例３２）
１－（｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
　実施例３０と同様の手法を用いて、実施例３２ａで得られた化合物(143 mg, 0.32 mmol)から表題化合物(35 mg, 26%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.87 (2 H, s), 7.92 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8. 51 (1 H, s), 8.61 (2 H, s), 8.65 (1 H, s), 12.50 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 422.
実施例３３
１－（｛４－［４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例３３ａ）
２－｛［４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
　実施例１ｂで得られた化合物(2.0 g, 9.38 mmol)のアセトニトリル溶液(9 mL)に３－ブロモ－２－オキソプロパン酸(1.9 g, 11.3 mmol)を加え、８０℃で２時間撹拌した。生成した結晶をろ取した後、ヘキサンで洗浄し、表題化合物(2.56 g, 97%)を淡茶色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.23 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.80 (2 H, s), 7.97 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 8.57 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 282.
（実施例３３ｂ）
エチル　１－［（４－カルバモイル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
　実施例３３ａで得られた化合物(1.0 g, 3.56 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液(7 mL)に１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(WSC, 820 mg, 4.27 mmol)と１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール　アンモニウム塩(704 mg, 4.63 mmol)を加え室温で４時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、反応液に飽和重曹水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～酢酸エチル）と再結晶（酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、表題化合物(524 mg, 52%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.23 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.78 (2 H, s), 7.62 (1 H, br. s.), 7.73 (1 H, br. s.), 7.97 (1 H, s), 8.23 (1 H, s), 8.58 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 281.
（実施例３３ｃ）
エチル　１－［（４－カルバモチオイル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
　実施例３３ｂで得られた化合物(524 mg, 1.87 mmol)のトルエン溶液(10 mL)に２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３－ジチア－２，４－ジホスフェタン－２，４－ジスルフィド（ローソン試薬、756 mg, 1.87 mmol）を加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に放冷後、飽和重曹水を加え３０分撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）と再結晶（酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、表題化合物(200 mg, 36%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 (3 H, t, J=6.7 Hz), 4.23 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.78 (2 H, s), 7.97 (1 H, s), 8.41 (1 H, s), 8.59 (1 H, s), 9.47 (1 H, br. s.), 10.03 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 297.
（実施例３３ｄ）
エチル　１－（｛４－［４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
　実施例３３ｃで得られた化合物(200 mg, 0.67 mmol)の無水アセトン溶液(6 mL)にヨードメタン(0.21 mL, 3.37 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を無水メタノール(6 mL)に溶解し、酢酸アンモニウム(260 mg, 3.37 mmol)を加えて室温で終夜撹拌した。
　溶媒を減圧留去後、残渣を無水エタノール(4 mL)に溶解し、１，１，１，５，５，５－ヘキサフルオロペンタン－２，４－ジオン(209 mg, 1.01 mmol)を加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に放冷後、酢酸(1 mL)と１，１，１，５，５，５－ヘキサフルオロペンタン－２，４－ジオン(418 mg, 2.02 mmol)を再び加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した結晶をヘキサンとジイソプロピルエーテルで洗浄し、粗の表題化合物(100 mg)を無色結晶として得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 452.
（実施例３３）
１－（｛４－［４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
　実施例３３ｄで得られた粗の化合物(100 mg)をエタノール(2 mL)に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液(0.44 mL, 0.88 mmol)を加えて、室温で終夜撹拌した。反応液を１規定塩酸水溶液で中和後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を分取用高速液体クロマトグラフィー、ついで再結晶（酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、表題化合物(6 mg, 7% ２ステップで)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.91 (2 H, s), 7.94 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 8.53 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 424.
実施例３４
１－（｛５－メチル－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例３４ａ）
エチル　１－（｛５－メチル－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
　窒素雰囲気下、０℃で１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－オン(1.0 g, 4.95 mmol)のジエチルエーテル溶液(10 mL)に臭素(0.15 mL, 5.94 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノール(4 mL)に溶解し、実施例１ｂで得られた化合物(175 mg, 0.82 mmol)を加え３時間加熱還流した。反応液を放冷後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を再結晶（酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、表題化合物(112 mg, 35%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.55 (3 H, s), 4.22 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.75 (2 H, s), 7.55 - 7.85 (2 H, m), 7.94 - 8.03 (3 H, m), 8.57 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 396.
（実施例３４）
１－（｛５－メチル－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
　実施例３４ａで得られた化合物(112 mg, 0.28 mmol)のエタノール溶液(3 mL)に２規定水酸化ナトリウム水溶液(0.56 mL, 1.08 mmol)を加え、室温で５時間撹拌した。反応液を１規定塩酸水溶液で中和後、飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を再結晶（酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、表題化合物(49 mg, 48%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.55 (3 H, s), 5.74 (2 H, s), 7.65 - 7.83 (2 H, m), 7.90 (1 H, s), 7.93 - 8.04 (2 H, m), 8.48 (1 H, s), 12.48 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 368.
実施例３５
１－（｛５－（トリフルオロメチル）－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例３５ａ）
５－ヨード－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
　窒素雰囲気下－７８℃で、実施例８９ａで得られた化合物(3.2 g, 9.3 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20 mL)に、ｎ－ブチルリチウム(2.6 Mヘキサン溶液， 5.6 mL, 11 mmol)を加え、同温で３０分攪拌した。反応液にヨウ素(2.4 g, 19 mmol)を加え、－７８℃から室温に自然昇温で終夜攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）で精製して、８９ａとの混合物として純度８１％で表題化合物(2.5 g, 57%)を橙色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.22 - 1.98 (6 H, m), 3.56 - 3.67 (1 H, m), 3.94 - 4.08 (1 H, m), 4.68 (1 H, d, J=12.0 Hz), 4.81 - 4.93 (2 H, m), 7.56 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.68 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.05 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.17 (1 H, s)
（実施例３５ｂ）
４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－５－（トリフルオロメチル）－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
　窒素雰囲気下、実施例３５ａで得られた化合物(純度８１％， 1.9 g, 3.3 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液(10 mL)に、ヨウ化銅（Ｉ）(720 mg, 4.0 mmol)とメチル　２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテート(2.8 mL, 23 mmol)を加え、１００℃で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(860 mg, 63%)を橙色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.50 - 1.90 (6 H, m), 3.52 - 3.67 (1 H, m), 3.87 - 4.02 (1 H, m), 4.74 (1 H, d, J=12.1 Hz), 4.86 (1 H, t, J=3.2 Hz), 4.97 (1 H, d, J=12.1 Hz), 7.60 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.74 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.11 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.23 (1 H, s)
（実施例３５ｃ）
エチル　１－（｛５－（トリフルオロメチル）－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
　実施例８９ｅ，８９ｆと同様の方法を用いて、実施例３５ｂで得られた化合物(860 mg, 2.1 mmol)とｐ－トルエンスルホン酸１水和物(1.2 g, 6.2 mmol)、トリフェニルホスフィン(710 mg, 2.7 mmol)、エチル　１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(350 mg, 2.5 mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.9 Mトルエン溶液、1.4 mL, 2.7 mmol)から、表題化合物(910 mg, 98%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.29 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.56 (2 H, s), 7.61 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.76 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.94 (1 H, s), 8.02 - 8.13 (2 H, m), 8.15 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 450.
（実施例３５）
１－（｛５－（トリフルオロメチル）－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
　実施例３８と同様にして、実施例３５ｃで得られた化合物(910 mg, 2.0 mmol)から、表題化合物(580 mg, 68%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.66 (2 H, s), 7.79 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.83 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.15 - 8.31 (2 H, m), 8.45 (1 H, s), 12.42 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 422.
実施例３６
１－［（４－｛４－［（メトキシアセチル）アミノ］フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例３６ａ）
エチル　１－｛［４－（４－ニトロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
　実施例１ｂで得られた化合物(1.0 g, 4.7 mmol)、２－ブロモ－１－（４－ニトロフェニル）エタノン(1.4 g, 5.6 mmol)のエタノール溶液(8 mL)を終夜で加熱還流後、室温に冷却した。溶媒を減圧留去後、生成した粗の表題化合物を再結晶（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して、表題化合物(1.5 g, 89%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.23 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.87 (2 H, s), 7.98 (1 H, s), 8.21 (2 H, m, J=8.6 Hz), 8.32 (2 H, m, J=8.6 Hz), 8.48 (1 H, s), 8.60 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 359.
（実施例３６ｂ）
エチル　１－｛［４－（４－アミノフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
　実施例３６ａで得られた化合物(1.5 g, 4.2 mmol)のエタノール／テトラヒドロフラン混合溶液(v/v = 1/1、20 mL)にパラジウム－炭素(10% wet., 150 mg)を加え、水素雰囲気下（１気圧）室温で３時間撹拌した。パラジウム－炭素をろ過して除去後、溶媒を減圧留去して粗の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.23 (2 H, d, J=7.1 Hz), 5.78 (2 H, s), 6.70 (2 H, m, J=8.1 Hz), 7.65 (2 H, m, J=8.3 Hz), 7.73 (1 H, s), 7.96 (1 H, s), 8.56 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 329.
（実施例３６ｃ）
エチル　１－［（４－｛４－［（メトキシアセチル）アミノ］フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
　氷浴下、実施例３６ｂで得られた粗の化合物(0.84 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4 mL)にトリエチルアミン(0.15 mL, 1.1 mmol)とメトキシアセチルクロリド(110 mg, 1.0 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、生じた塩を除去し溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(250 mg, 74% in 2 steps)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.38 (3 H, s), 4.02 (2 H, s), 4.23 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.82 (2 H, s), 7.75 (2 H, m, J=8.6 Hz), 7.88 (2 H, m, J=8.6 Hz), 7.97 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.58 (1 H, s), 9.89 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 401.
（実施例３６）
１－［（４－｛４－［（メトキシアセチル）アミノ］フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
　実施例３６ｃで得られた化合物(250 mg, 0.62 mmol)のエタノール溶液(4 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(1.6 mL, 3.2 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸水溶液で中和後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して、表題化合物(110 mg, 49%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.39 (3 H, s), 4.01 (2 H, s), 5.82 (2 H, s), 7.37 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.52 - 7.74 (2 H, m), 7.91 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.24 (1 H, t, J=1.8 Hz), 8.49 (1 H, s), 9.86 (1 H, s), 12.46 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 373.
実施例３７
１－［（４－｛４－［（エトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例３７ａ）
エチル　１－［（４－｛４－［（エトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
　氷浴下、実施例３６ｂで得られた粗の化合物(0.84 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4 mL)にトリエチルアミン(0.15 mL, 1.1 mmol)とクロロ炭酸エチル(79 mL, 1.0 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、生じた塩を除去し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(180 mg, 54% in 2 steps)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (6 H, q, J=6.9 Hz), 4.14 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.23 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.81 (2 H, s), 7.53 (2 H, m, J=8.6 Hz), 7.84 (2 H, m, J=8.6 Hz), 7.95 (1 H, s), 7.97 (1 H, s), 8.58 (1 H, s), 9.77 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 401.
（実施例３７）
１－［（４－｛４－［（エトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
　実施例３７ａで得られた化合物(180 mg, 0.45 mmol)のエタノール溶液(4 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(1.6 mL, 3.2 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸水溶液で中和後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して、表題化合物(95 mg, 57%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (3 H, t, J=7.0 Hz), 4.14 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.80 (2 H, s), 7.53 (2 H, m, J=8.8 Hz), 7.84 (2 H, m, J=8.6 Hz), 7.91 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 9.77 (1 H, s), 12.48 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 373.
実施例３８
１－（｛４－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例３８ａ）
１－（３｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
　窒素雰囲気下０℃で、３－アセチルフェノール(5.0 g, 37 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(40 mL)にトリエチルアミン(7.7 mL, 55 mmol)とｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド(6.6 g, 44 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、生じた塩を除去し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製して、表題化合物(9.4 g, 100%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.22 (6 H, s), 1.00 (9 H, s), 2.58 (3 H, s), 7.04 (1 H, ddd, J=8.0, 2.5, 1.1 Hz), 7.32 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.37 - 7.46 (1 H, m), 7.54 (1 H, dt, J=7.7, 1.3 Hz)
（実施例３８ｂ）
２－ブロモ－１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
　実施例３８ａで得られた化合物(9.4 g, 37 mmol)のジエチルエーテル溶液(40 mL)にフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(14 g, 37 mmol)を加え、室温で５時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、粗の表題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.23 (6 H, s), 1.00 (9 H, s), 4.43 (2 H, s), 6.68 - 7.86 (4 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 329.
（実施例３８ｃ）
エチル　１－｛［４－（３－ヒドロキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
　実施例３８ｂで得られた粗の化合物(37 mmol)のエタノール溶液(40 mL)に実施例１ｂで得られた化合物(7.0 g, 33 mmol)を加え、７０℃で３時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、溶媒を減圧留去し、生成した粗の表題化合物を再結晶（テトラヒドロフラン－酢酸エチル－ヘキサン）で精製して、表題化合物(11 g, 100% in 2 steps)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.23 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.81 (2 H, s), 6.74 (1 H, dt, J=7.5, 1.4 Hz), 7.22 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.29 - 7.40 (2 H, m), 7.96 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.57 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 330.
（実施例３８ｄ）
エチル　１－（｛４－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
　窒素雰囲気下０℃で、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 44 mg, 1.1 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液(2 mL)に実施例３８ｃで得られた化合物(300 mg, 0.91 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液(2 mL)を滴下し、室温で３０分攪拌した。次いで、反応液に２，２，２－トリフルオロエチル－ｐ－トルエンスルホナート(280 mg, 1.1 mmol)を加え７０℃で４８時間攪拌した後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５）で精製して、表題化合物(24 mg, 6%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.43 (2 H, q, J=8.2 Hz), 5.67 (2 H, s), 6.88 - 7.01 (1 H, m), 7.37 (1 H, t, J=8.2 Hz), 7.44 - 7.58 (3 H, m), 8.00 (1 H, s), 8.09 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 412.
（実施例３８）
１－（｛４－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
　実施例３８ｄで得られた化合物(24 mg, 0.058 mmol)のエタノール溶液(2 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(0.12 mL, 0.24 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄後、１Ｎ塩酸水溶液で中和し酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して、表題化合物(11 mg, 49%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.83 (2 H, q, J=9.1 Hz), 5.81 (2 H, s), 7.05 (1 H, dd, J=8.3, 1.9 Hz), 7.41 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.53 - 7.71 (2 H, m), 7.91 (1 H, s), 8.18 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 12.43 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 384.
実施例３９
１－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例３９ａ）
エチル　５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
　窒素雰囲気下、エチル　５－ブロモチオフェン－２－カルボキシラート(2.4 g, 10 mmol)と３－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸(2.9 g, 15 mmol)、炭酸ナトリウム(2.1 g, 20 mmol)の水／１，４－ジオキサン混合溶媒(v/v = 1/1, 10 mL)に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(1.1 g, 1.0 mmol)を加え、８０℃で１２時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６０／１）で精製して、表題化合物(2.5 g, 83%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.36 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.33 (1 H, d, J=4.0 Hz), 7.52 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.59 (1 H, d, J=4.8 Hz), 7.74-7.86 (2H, m), 7.85 (1H, s)
（実施例３９ｂ）
｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン－２－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
　実施例３９ａで得られた化合物(2.5 g, 8.0 mmol)のテトラヒドロフラン／エタノール混合溶液(v/v = 1/2, 36 mL)にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(1.8 g, 48 mmol)と塩化カルシウム(5.4 g, 48 mmol)を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去して、粗の表題化合物(1.4 g, 68%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ 1.76 (1H, br. s.), 4.83 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.46-7.54 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.80 (1H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 258.
（実施例３９ｃ）
エチル　１－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
　実施例３９ｂで得られた化合物(170 mg, 0.65 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(3 mL)にチオニルクロリド(0.095 mL, 1.3 mmol)を加え室温で４８時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
　得られた残渣のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液(3 mL)にエチル　１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(110 mg, 0.78 mmol)と炭酸カリウム(140 mg, 0.98 mmol)を加え、７０℃で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(260 mg, 100%)を淡茶色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.21 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.61 (2 H, s), 7.19 (1 H, d, J=3.8 Hz), 7.58 (1 H, d, J=3.8 Hz), 7.61 - 7.69 (2 H, m), 7.90 (3 H, m), 8.48 (1 H, s)
（実施例３９）
１－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
　実施例３９ｃで得られた化合物(260 mg, 0.65 mmol)のエタノール／テトラヒドロフラン混合溶液(v/v = 1/1, 6 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(1.3 mL, 2.6 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え水層をジエチルエーテルで洗浄後、１Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して、表題化合物(160 mg, 69%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.60 (2 H, s), 7.19 (1 H, d, J=3.8 Hz), 7.48 - 7.74 (3 H, m), 7.81 - 8.08 (3 H, m), 8.39 (1 H, s), 12.40 (1 H, br. s.)
実施例４０
１－（｛４－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例４０ａ）
エチル　１－（｛４－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
　窒素雰囲気下、実施例３０ｃで得られた化合物(300 mg, 0.95 mmol)と４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸(260 mg, 1.1 mmol)の１，２－ジメトキシエタン／エタノール混合溶液(v/v = 3/1, 4 mL)に、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.57 mL, 1.1 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(55 mg, 0.048 mmol)を加え１００℃で１２時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(274 mg, 69%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.67 (2 H, s), 7.51 - 7.61 (1 H, m), 7.56 (1 H, s), 7.97 (1 H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.22 (1 H, d, J=2.1 Hz)
LCMS (ESI+) M+H+: 416.
（実施例４０）
１－（｛４－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
　実施例４０ａで得られた化合物(270 mg, 0.66 mmol)のエタノール／テトラヒドロフラン混合溶液(v/v = 1/1, 8 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(2.0 mL, 4.0 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄後、１Ｎ塩酸水溶液で中和し酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（エタノール－ヘキサン）で精製して、表題化合物(67 mg, 18%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.84 (2 H, s), 7.82 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.92 (1 H, s), 8.25 (1 H, dd, J=8.3, 1.5 Hz), 8.37 (1 H, s), 8.42 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 12.49 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 388.
実施例４１
１－（｛４－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例４１ａ）
エチル　１－（｛４－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
　実施例４０ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(300 mg, 0.95 mmol)、４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸(240 mg, 1.1 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.57 mL, 1.1 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(55 mg, 0.048 mmol)から、表題化合物(380 mg, 100%)を茶色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.67 (2 H, s), 7.39 - 8.33 (6 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 400.
（実施例４１）
１－（｛４－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
　実施例４０と同様にして、実施例４１ａの化合物(380 mg, 0.95 mmol)から、表題化合物(193 mg, 55%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.84 (2 H, s), 7.62 (1 H, t, J=9.8 Hz), 7.92 (1 H, s), 8.25 - 8.38 (3 H, m), 8.50 (1 H, s), 12.49 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 372.
実施例４２
１－（｛４－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例４２ａ）
エチル　１－（｛４－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
　実施例４０ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(300 mg, 0.95 mmol)、２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸(240 mg, 1.1 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.57 mL, 1.1 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(55 mg, 0.048 mmol)から、表題化合物(100 mg, 27%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.69 (2 H, s), 7.20 - 7.32 (1 H, m), 7.49 - 7.64 (1 H, m), 7.84 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.01 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.54 (1 H, dd, J=7.0, 2.3 Hz)
LCMS (ESI+) M+H+: 400.
（実施例４２）
１－（｛４－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
　実施例４０と同様にして、実施例４２ａの化合物(100 mg, 0.26 mmol)から、表題化合物(38 mg, 39%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.87 (2 H, s), 7.62 (1 H, t, J=8.9 Hz), 7.77 - 7.89 (1 H, m), 7.93 (1 H, s), 8.15 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.41 (1 H, dd, J=6.8, 2.3 Hz), 8.52 (1 H, s), 12.48 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 372.
実施例４３
１－（｛４－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例４３ａ）
エチル　１－（｛４－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
　実施例４０ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(300 mg, 0.95 mmol)、３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸(240 mg, 1.1 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.57 mL, 1.1 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(55 mg, 0.048 mmol)から、表題化合物(220 mg, 57%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.68 (2 H, s), 7.31 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.60 (1 H, s), 7.75 - 7.84 (1 H, m), 7.94 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.10 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 400.
（実施例４３）
１－（｛４－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
　実施例４０と同様にして、実施例４３ａの化合物(220 mg, 0.55 mmol)から、表題化合物(150 mg, 75%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.85 (2 H, s), 7.69 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.93 (1 H, s), 8.11 (1 H, d, J=9.8 Hz), 8.16 (1 H, s), 8.48 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 12.49 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 372.
実施例４４
１－｛［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例４４ａ）
エチル　１－｛［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
　実施例４０ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(300 mg, 0.95 mmol)、３，４－ジフルオロフェニルボロン酸(180 mg, 1.1 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.57 mL, 1.1 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(55 mg, 0.048 mmol)から、表題化合物(260 mg, 79%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.0 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.66 (2 H, s), 7.13 - 7.23 (1 H, m), 7.43 (1 H, s), 7.52 - 7.63 (1 H, m), 7.72 (1 H, ddd, J=11.4, 7.6, 2.3 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.09 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 350.
（実施例４４）
１－｛［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
　実施例４０と同様にして、実施例４４ａの化合物(260 mg, 0.75 mmol)から、表題化合物(150 mg, 63%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.81 (2 H, s), 7.52 (1 H, dt, J=10.6, 8.5 Hz), 7.74 - 7.87 (1 H, m), 7.91 (1 H, s), 7.97 (1 H, ddd, J=12.1, 8.0, 2.3 Hz), 8.21 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 12.49 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 322.
実施例４５
１－［（４－｛３－［（ヒドロキシアセチル）アミノ］フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例４５ａ）
エチル　１－｛［４－（３－｛［（アセチルオキシ）アセチル］アミノ｝フェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
　実施例２６ａで得られた粗の化合物(310 mg, 0.88 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4 mL)にトリエチルアミン(0.16 mL, 1.1 mmol)とアセトキシアセチルクロリド(145 mg, 1.1 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、生じた塩を除去し溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で精製して、表題化合物(270 mg, 72% in 2 steps)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.27 (3 H, s), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.72 (2 H, s), 5.67 (2 H, s), 7.42 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.52 (1 H, s), 7.64 - 7.69 (2 H, m), 7.89 (1 H, br. s.), 8.00 (1 H, s), 8.02 (1 H, t, J=1.8 Hz), 8.09 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 429.
（実施例４５）
１－［（４－｛３－［（ヒドロキシアセチル）アミノ］フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
　実施例４５ａで得られた化合物(270 mg, 0.63 mmol)のエタノール溶液(4 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(1.7 mL, 3.4 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸水溶液で中和後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（テトラヒドロフラン－酢酸エチル－ヘキサン）で精製して、表題化合物(110 mg, 33%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.01 (2 H, br. s.), 5.63 (1 H, br. s.), 5.81 (2 H, s), 7.37 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.61 (1 H, d, J=6.8 Hz), 7.69 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.91 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.27 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 9.75 (1 H, s), 12.46 (1 H, br. s.)
実施例４６
１－（｛４－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例４６ａ）
エチル　１－［（４－｛３－［（メトキシアセチル）（メチル）アミノ］フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
　窒素雰囲気下０℃で、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 93 mg, 2.3 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液(2 mL)に実施例２６ｂで得られた化合物(720 mg, 1.8 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2 mL)を滴下し、室温で３０分攪拌した。次いで、反応液にヨードメタン(0.22 mL, 3.6 mmol)を加え室温で３時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～酢酸エチル）で精製して、表題化合物(500 mg, 67%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.27 - 3.42 (6 H, m), 3.85 (2 H, br. s.), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.68 (2 H, s), 7.18 (1 H, dd, J=7.9, 1.1 Hz), 7.49 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.53 (1 H, s), 7.77 (1 H, t, J=1.8 Hz), 7.85 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.09 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 415.
（実施例４６）
１－（｛４－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
　実施例４６ａで得られた化合物(500 mg, 1.2 mmol)のエタノール溶液(6 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(2.4 mL, 4.8 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸水溶液で中和後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をＨＰＬＣと再結晶（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して、表題化合物(193 mg, 39%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.76 (3 H, s), 5.80 (2 H, s), 6.65 (1 H, br. s.), 7.13 - 7.40 (3 H, m), 7.91 (1 H, s), 7.99 (1 H, s), 8.49 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 315.
実施例４７
１－（｛４－［３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例４７ａ）
エチル　１－（｛４－［３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
　窒素雰囲気下０℃で、実施例３８ｃで得られた化合物(300 mg, 0.91 mmol）とシクロプロピルメタノール(85 mg, 1.2 mmol)、トリフェニルホスフィン(290 mg, 1.1 mmol)のトルエン溶液(9 mL)にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(220 mg, 1.1 mmol)をゆっくり滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(340 mg, 98%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.28 - 0.45 (2 H, m), 0.57 - 0.75 (2 H, m), 1.29 - 1.38 (4 H, m), 3.88 (2 H, d, J=7.0 Hz), 4.29 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.66 (2 H, s), 6.91 (1 H, dd, J=7.7, 1.5 Hz), 7.32 (1 H, t, J=8.2 Hz), 7.39 - 7.50 (3 H, m), 7.99 (1 H, s), 8.08 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 384.
（実施例４７）
１－（｛４－［３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
　実施例４７ａで得られた化合物(340 mg, 0.89 mmol)のエタノール溶液(4 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(1.8 mL, 3.6 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄後、１Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して、表題化合物(180 mg, 57%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.20 - 0.47 (2 H, m), 0.47 - 0.72 (2 H, m), 1.14 - 1.31 (1 H, m), 3.87 (2 H, d, J=7.0 Hz), 5.81 (2 H, s), 6.91 (1 H, dt, J=8.2, 1.3 Hz), 7.33 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.44 - 7.50 (2 H, m), 7.91 (1 H, s), 8.13 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 12.46 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 356.
実施例４８
１－（｛４－［３－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例４８ａ）
エチル　１－（｛４－［３－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
　実施例３８ｄと同様にして、実施例３８ｃで得られた化合物（300 mg, 0.91 mmol)、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 40 mg, 1.0 mmol)、２－ブロモエチルメチルエーテル(250 mg, 1.8 mmol)から、表題化合物(190 mg, 53%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.47 (3 H, s), 3.72 - 3.83 (2 H, m), 4.15 - 4.23 (2 H, m), 4.29 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.66 (2 H, s), 6.93 (1 H, ddd, J=8.2, 2.5, 0.9 Hz), 7.33 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.41 - 7.52 (3 H, m), 7.99 (1 H, s), 8.08 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 388.
（実施例４８）
１－（｛４－［３－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
　実施例３８と同様にして、実施例４８ａで得られた化合物(190 mg, 0.49 mmol)から、表題化合物(86 mg, 49%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.32 (3 H, s), 3.59 - 3.76 (2 H, m), 4.05 - 4.21 (2 H, m), 5.81 (2 H, s), 6.93 (1 H, dd, J=7.9, 2.7 Hz), 7.35 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.46 - 7.63 (2 H, m), 7.91 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 360.
実施例４９
１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例４９ａ）
４，４，５，５－テトラメチル－２－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
　窒素雰囲気下、３－トリフルオロメチルベンジルブロミド(500 mg, 2.1 mmol)ビスピナコレートジボラン(640 mg, 2.5 mmol)と酢酸カリウム(620 mg, 6.3 mmol)の１，２－ジメトキシエタン溶液(10 mL)に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(170 mg, 0.21 mmol)を加え、１００℃で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、粗の表題化合物を得た。
（実施例４９ｂ）
エチル　１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
　窒素雰囲気下、実施例３０ｃで得られた化合物(300 mg, 0.95 mmol)と実施例４９ａで得られた化合物(2.1 mmol)の１，２－ジメトキシエタン／エタノール混合溶液(v/v = 3/1, 4 mL)に、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.57 mL, 1.1 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(78 mg, 0.095 mmol)を加え１００℃で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～酢酸エチル）で精製して、表題化合物(63 mg, 17%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=8.0 Hz), 4.16 (2 H, s), 4.29 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.58 (2 H, s), 6.84 (1 H, s), 7.32 - 7.57 (4 H, m), 7.98 (1 H, s), 8.05 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 396.
（実施例４９）
１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
　実施例４０と同様にして、実施例４９ｂの化合物(63 mg, 0.16 mmol)から、表題化合物(9 mg,15%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.16 (2 H, s), 5.69 (2 H, s), 7.35 (1 H, s), 7.48 - 7.73 (4 H, m), 7.87 (1 H, s), 8.41 (1 H, s), 12.44 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 368.
実施例５０
１－｛［４－（３－フェノキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例５０ａ）
４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－フェノキシフェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
　実施例４９ａと同様にして、３－フェノキシ－１－ブロモベンゼン(300 mg, 1.2 mmol)とビスピナコレートジボラン(370 mg, 1.5 mmol)、酢酸カリウム(350 mg, 3.6 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(100 mg, 0.12 mmol)から、表題化合物を得た。
（実施例５０ｂ）
エチル　１－｛［４－（３－フェノキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
　実施例４９ｂと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(300 mg, 0.95 mmol)と実施例５０ａで得られた化合物(1.2 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.57 mL, 1.1 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(78 mg, 0.095 mmol)から、表題化合物(292 mg, 76%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.29 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.65 (2 H, s), 6.96 - 7.18 (4 H, m), 7.30 - 7.71 (6 H, m), 7.99 (1 H, s), 8.07 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 406.
（実施例５０）
１－｛［４－（３－フェノキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
　実施例４０と同様にして、実施例５０ｂの化合物(290mg, 0.72 mmol)から、表題化合物(240 mg, 87%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.79 (2 H, s), 6.99 (1 H, dd, J=8.1, 2.5 Hz), 7.05 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.16 (1 H, t, J=7.4 Hz), 7.35 - 7.51 (3 H, m), 7.59 (1 H, s), 7.72 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.90 (1 H, s), 8.16 (1 H, s), 8.47 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 378.
実施例５１
１－（｛４－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例５１ａ）
エチル　１－（｛４－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
　実施例３８ｄと同様にして、実施例３８ｃで得られた化合物(400 mg, 1.2 mmol)、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 73 mg, 1.8 mmol)、ベンジルブロミド(0.22 mL, 1.8 mmol)から、表題化合物(320 mg, 62%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.29 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.14 (2 H, s), 5.67 (2 H, s), 6.97 (1 H, ddd, J=7.0, 1.7, 1.3 Hz), 7.29 - 7.62 (9 H, m), 8.00 (1 H, s), 8.09 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 420.
（実施例５１）
１－（｛４－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
　実施例３８と同様にして、実施例５１ａで得られた化合物(320 mg, 0.75 mmol)から、表題化合物(240 mg, 80%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.16 (2 H, s), 5.81 (2 H, s), 7.00 (1 H, dd, J=8.0, 2.2 Hz), 7.30 - 7.63 (8 H, m), 7.92 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 12.45 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 392.
実施例５２
１－（｛４－［２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例５２ａ）
エチル　１－（｛４－［２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
　窒素雰囲気下、実施例３０ｃで得られた化合物(300 mg, 0.95 mmol)と２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸(260 mg, 1.1 mmol)の１，２－ジメトキシエタン／エタノール混合溶液(v/v = 3/1, 4 mL)に、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.57 mL, 1.1 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(78 mg, 0.095 mmol)を加え９０℃で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(320 mg, 84%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.68 (2 H, s), 7.34 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.59 (1 H, t, J=6.8 Hz), 7.83 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.42 (1 H, t, J=7.6 Hz)
LCMS (ESI+) M+H+: 400.
（実施例５２）
１－（｛４－［２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
　実施例５２ａで得られた化合物(320 mg, 0.79 mmol)のエタノール／テトラヒドロフラン混合溶液(v/v = 1/1, 8 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(1.6 mL, 3.2 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄後、１Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して、表題化合物(250 mg, 84%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.85 (2 H, s), 7.54 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.81 (1 H, t, J=6.8 Hz), 7.92 (1 H, s), 8.15 (1 H, d, J=3.0 Hz), 8.37 (1 H, t, J=7.2 Hz), 8.51 (1 H, s), 12.49 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 372.
実施例５３
１－（｛４－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例５３ａ）
エチル　１－｛［４－（３－アセチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
　実施例５２ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(300 mg, 0.95 mmol)と３－アセチルフェニルボロン酸(200 mg, 1.1 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.57 mL, 1.1 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(78 mg, 0.095 mmol)から、表題化合物(260 mg, 76%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.67 (3 H, s), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.69 (2 H, s), 7.58 (1 H, s), 7.54 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.94 (1 H, d, J=6.8 Hz), 8.01 (1 H, s), 8.04 - 8.20 (2 H, m), 8.37 - 8.55 (1 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 356.
（実施例５３ｂ）
エチル　１－（｛４－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
　実施例５３ａで得られた化合物(260 mg, 0.72 mmol)のトルエン溶液(4 mL)にジエチルアミノスルファートリフルオリド(460 mg, 2.9 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(130 mg, 46%)を茶色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.97 (3 H, t, J=18.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.68 (2 H, s), 7.45 - 7.52 (2 H, m), 7.53 (1 H, s), 7.86 - 7.97 (1 H, m), 7.97 - 8.07 (2 H, m), 8.10 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 378.
（実施例５３）
１－（｛４－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
　実施例３８と同様にして、実施例５３ｂで得られた化合物(130 mg, 0.33 mmol)から、表題化合物(46 mg, 40%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 (3 H, t, J=18.9 Hz), 5.84 (2 H, s), 7.48 - 7.65 (2 H, m), 7.92 (1 H, s), 8.06 (1 H, d, J=6.8 Hz), 8.12 (1 H, s), 8.26 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 350.
実施例５４
１－（｛４－［３－（メチルスルホニル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例５４ａ）
エチル　１－（｛４－［３－（メチルスルホニル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
　実施例５２ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(300 mg, 0.95 mmol)と３－（メチルスルホニル）フェニルボロン酸(260 mg, 1.2 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.57 mL, 1.1 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(78 mg, 0.095 mmol)から、表題化合物(350 mg, 94%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.12 (3 H, s), 4.30 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.68 (2 H, s), 7.65 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.92 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.18 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.36 - 8.54 (1 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 392.
（実施例５４）
１－（｛４－［３－（メチルスルホニル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
　実施例３８と同様にして、実施例５４ａで得られた化合物(350 mg, 0.89 mmol)から、表題化合物(220 mg, 68%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.27 (3 H, s), 5.86 (2 H, s), 7.74 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.87 - 7.91 (1 H, m), 7.93 (1 H, s), 8.28 (1 H, dd, J=7.8, 1.4 Hz), 8.36 (1 H, s), 8.48 (1 H, t, J=1.6 Hz), 8.52 (1 H, s), 12.48 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 364.
実施例５５
１－（｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例５５ａ）
エチル　１－（｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000249
　実施例５２ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(300 mg, 0.95 mmol)と２－トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(240 mg, 1.1 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.57 mL, 1.1 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(78 mg, 0.095 mmol)から、表題化合物(320 mg, 86%)を橙色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.68 (2 H, s), 7.31 - 7.40 (3 H, m), 7.74 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 8.17 (1 H, dd, J=5.4, 4.1 Hz)
LCMS (ESI+) M+H+: 398.
（実施例５５）
１－（｛４－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
　実施例３８と同様にして、実施例５５ａで得られた化合物(320 mg, 0.82 mmol)から、表題化合物(230 mg, 68%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.83 (2 H, s), 7.37 - 7.59 (3 H, m), 7.92 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 8.00 - 8.14 (1 H, m), 8.49 (1 H, s), 12.48 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 370.
実施例５６
１－（｛４－［２－（ベンジルオキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例５６ａ）
エチル　１－（｛４－［２－（ベンジルオキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
　実施例５２ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(300 mg, 0.95 mmol)と２－ベンジロキシフェニルボロン酸(260 mg, 1.1 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.57 mL, 1.1 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(78 mg, 0.095 mmol)から、表題化合物(300 mg, 76%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.32 (3 H, q, J=7.5 Hz), 4.29 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.19 (2 H, s), 5.66 (2 H, s), 7.09 (2 H, td, J=7.5, 1.1 Hz), 7.27 - 7.51 (6 H, m), 7.89 (1 H, s), 7.98 (1 H, s), 8.08 (1 H, s), 8.26 (1 H, dd, J=7.6, 1.8 Hz)
LCMS (ESI+) M+H+: 420.
（実施例５６）
１－（｛４－［２－（ベンジルオキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000252
　実施例３８と同様にして、実施例５６ａで得られた化合物（300 mg, 0.72 mmol)から、表題化合物(190 mg, 68%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.29 (2 H, s), 5.81 (2 H, s), 7.05 (1 H, t, J=7.4 Hz), 7.18 - 7.26 (1 H, m), 7.26 - 7.57 (6 H, m), 7.91 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.12 (1 H, dd, J=7.8, 1.7 Hz), 8.49 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 392.
実施例５７
１－（｛４－［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例５７ａ）
エチル　１－（｛４－［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
　実施例５２ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(250 mg, 0.79 mmol)と２－クロロ－３－トリフルオロメチルフェニルボロン酸(210 mg, 1.0 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.48 mL, 0.96 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(65 mg, 0.079 mmol)から、表題化合物(260 mg, 78%)を橙色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.68 (2 H, s), 7.41 - 7.51 (1 H, m), 7.74 (1 H, dd, J=7.8, 1.6 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.93 - 8.06 (2 H, m), 8.10 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 416.
（実施例５７）
１－（｛４－［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
　実施例３８と同様にして、実施例５７ａで得られた化合物(260 mg, 0.62 mmol)から、表題化合物(190 mg, 77%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.83 (2 H, s), 7.66 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.88 - 7.97 (2 H, m), 8.03 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.14 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 12.48 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 388.
実施例５８
１－（｛４－［２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例５８ａ）
エチル　１－（｛４－［２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
　実施例５２ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(300 mg, 0.95 mmol)と２－クロロ－５－トリフルオロメチルフェニルボロン酸(260 mg, 1.1 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.57 mL, 1.1 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(78 mg, 0.095 mmol)から、表題化合物(290 mg, 74%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.69 (2 H, s), 7.47 - 7.66 (2 H, m), 7.95 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.27 (1 H, d, J=2.3 Hz)
LCMS (ESI+) M+H+: 416.
（実施例５８）
１－（｛４－［２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
　実施例３８と同様にして、実施例５８ａで得られた化合物(290 mg, 0.70 mmol)から、表題化合物(220 mg, 80%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.85 (2 H, s), 7.72 - 7.89 (2 H, m), 7.93 (1 H, s), 8.21 (1 H, d, J=1.5 Hz), 8.29 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s)
LCMS (ESI+) M+H+: 388.
実施例５９
１－［（４－ナフタレン－２－イル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例５９ａ）
エチル　１－［（４－ナフタレン－２－イル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
　実施例５２ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(100 mg, 0.32 mmol)と２－ナフタレニルボロン酸(62 mg, 0.38 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.19 mL, 0.38 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(26 mg, 0.032 mmol)から、表題化合物(83 mg, 71%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.72 (2 H, s), 7.50 (1 H, t, J=5.6 Hz), 7.50 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.60 (1 H, s), 7.81 - 7.97 (4 H, m), 8.01 (1 H, s), 8.12 (1 H, s), 8.42 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 364.
（実施例５９）
１－［（４－ナフタレン－２－イル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
　実施例３８と同様にして、実施例５９ａで得られた化合物(83 mg, 0.23 mmol)から、表題化合物(44 mg, 57%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.86 (2 H, s), 7.39 - 7.66 (2 H, m), 7.85 - 8.04 (4 H, m), 8.04 - 8.14 (1 H, m), 8.25 (1 H, s), 8.52 (2 H, s), 12.49 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 336.
実施例６０
１－［（４－（ビフェニル－３－イル）－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例６０ａ）
エチル　１－［（４－（ビフェニル－３－イル）－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
　実施例５２ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(100 mg, 0.32 mmol)と３－ビフェニルボロン酸(76 mg, 0.38 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.19 mL, 0.38 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(26 mg, 0.032 mmol)から、表題化合物(90 mg, 72%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.0 Hz), 4.29 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.69 (2 H, s), 7.32 - 7.74 (8 H, m), 7.85 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.06 - 8.19 (2 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 390.
（実施例６０）
１－［（４－（ビフェニル－３－イル）－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
　実施例３８と同様にして、実施例６０ａで得られた化合物(90 mg, 0.23 mmol)から、表題化合物(60 mg, 72%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.84 (2 H, s), 7.31 - 7.59 (4 H, m), 7.65 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.73 (2 H, d, J=7.2 Hz), 7.88 - 8.02 (2 H, m), 8.22 (1 H, s), 8.26 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 362.
実施例６１
１－｛［４－（１－ベンゾチオフェン－３－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例６１ａ）
エチル　１－｛［４－（１－ベンゾチオフェン－３－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
　実施例５２ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(100 mg, 0.32 mmol)とベンゾチオフェン－３－ボロン酸(68 mg, 0.38 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.19 mL, 0.38 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(26 mg, 0.032 mmol)から、表題化合物(86 mg, 73%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.72 (2 H, s), 7.34 - 7.51 (2 H, m), 7.54 (1 H, s), 7.84 (1 H, s), 7.91 (1 H, d, J=6.8 Hz), 8.02 (1 H, s), 8.12 (1 H, s), 8.25 (1 H, d, J=7.2 Hz)
LCMS (ESI+) M+H+: 370.
（実施例６１）
１－｛［４－（１－ベンゾチオフェン－３－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
　実施例３８と同様にして、実施例６１ａで得られた化合物(86 mg, 0.23 mmol)から、表題化合物(58 mg, 74%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.88 (2 H, s), 7.37 - 7.54 (2 H, m), 7.93 (1 H, s), 8.01 - 8.12 (2 H, m), 8.18 (1 H, s), 8.35 - 8.47 (1 H, m), 8.53 (1 H, s), 12.45 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 342.
実施例６２
１－｛［４－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例６２ａ）
エチル　１－｛［４－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
　実施例５２ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(100 mg, 0.32 mmol)と５－クロロチオフェン－２－ボロン酸(62 mg, 0.38 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.19 mL, 0.38 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(26 mg, 0.032 mmol)から、表題化合物(85 mg, 75%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.63 (2 H, s), 6.88 (1 H, d, J=4.2 Hz), 7.19 (1 H, d, J=4.2 Hz), 7.28 (1 H, s), 7.99 (1 H, s), 8.07 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 354.
（実施例６２）
１－｛［４－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
　実施例３８と同様にして、実施例６２ａで得られた化合物(85 mg, 0.24 mmol)から、表題化合物(62 mg, 79%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.78 (2 H, s), 7.15 (1 H, d, J=4.2 Hz), 7.46 (1 H, d, J=4.2 Hz), 7.91 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.48 (1 H, s), 12.48 (1 H, br. s)
LCMS (ESI+) M+H+: 326.
実施例６３
１－（｛５－エチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例６３ａ）
５－エチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
　実施例７１ａと同様の方法を用いて、２－オキソプロピオン酸(1.0 g, 8.6 mmol)と臭素(760 mg, 9.5 mmol)、３－トリフルオロメチルフェニルチオアミド(1.0 g, 4.9 mmol)から表題化合物(490 mg, 33%)を淡赤色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (3 H, t, J=7.5 Hz), 3.26 (2 H, q, J=7.5 Hz), 7.77 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.84 - 7.93 (1 H, m), 8.15 - 8.27 (2 H, m), 13.13 (1 H, br. s.)
（実施例６３ｂ）
｛５－エチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000266
　窒素雰囲気下０℃で、実施例６３ａで得られた化合物(490 mg, 1.6 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5 mL)に、クロロ炭酸エチル(0.19 mL, 2.0 mmol)とトリエチルアミン(0.27 mmol, 2.0 mmol)を加え、室温で１時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、生じた塩を除去し溶媒を減圧留去した。
　窒素雰囲気下０℃で、残渣のテトラヒドロフラン溶液(4 mL)に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(190 mg, 4.9 mmol)を加えた後、エタノール(4 mL)をゆっくり滴下後、室温で終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５）で精製して、表題化合物(370 mg, 78%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.6 Hz), 2.89 (2 H, q, J=7.3 Hz), 4.73 (2 H, s), 7.54 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.65 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.05 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.16 (1 H, s)
（実施例６３ｃ）
エチル　１－（｛５－エチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
　実施例７１ｃと同様の方法を用いて、実施例６３ｂで得られた化合物(370 mg, 1.3 mmol)、オキザリルクロリド(0.20 mL, 2.5 mmol)、エチル　１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(200 mg, 1.4 mmol)と炭酸カリウム(230 mg, 1.7 mmol)から、表題化合物(420 mg, 80%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.27 - 1.40 (6 H, m), 2.95 (2 H, q, J=7.4 Hz), 4.27 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.41 (2 H, s), 7.55 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.66 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.91 (1 H, s), 7.97 - 8.10 (2 H, m), 8.14 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 410.
（実施例６３）
１－（｛５－エチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000268
　実施例７１と同様の方法を用いて、実施例６３ｃで得られた化合物(420 mg, 1.0 mmol)から、表題化合物(330 mg, 85%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (3 H, t, J=7.4 Hz), 3.00 (2 H, q, J=7.4 Hz), 5.49 (2 H, s), 7.67 - 7.77 (1 H, m), 7.79 (1 H, s), 7.80 - 7.88 (1 H, m), 8.07 - 8.17 (2 H, m), 8.34 (1 H, s), 12.39 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 382.
実施例６４
１－（｛５－ブロモ－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例６４ａ）
エチル　２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000269
　ブロモピルビン酸エチル(8.8 g, 36 mmol)のエタノール溶液(33 mL)に、３－トリフルオロメチルフェニルチオアミド(10 g, 33 mmol)を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(7.4 g, 75%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.36 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.79 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.92 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.21 - 8.36 (2 H, m), 8.67 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 302.
（実施例６４ｂ）
｛２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000270
　窒素雰囲気下０℃で、実施例６４ａで得られた化合物(7.4 g, 25 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4 mL)に、テトラヒドロホウ酸リチウム(2.6 g, 49 mmol)を加えた後、８０℃で５時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製して、表題化合物(5.4 g, 85%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.31 (1 H, t, J=5.9 Hz), 4.85 (2 H, d, J=5.7 Hz), 7.24 (1H, s), 7.57 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.68 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.11 (1 H, d, J=7.7 Hz), 8.23 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 260.
（実施例６４ｃ）
｛２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル　アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000271
　窒素雰囲気下０℃で、実施例６４ｂで得られた化合物(5.4 g, 21 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(21 mL)に、塩化アセチル(2.0 g, 25 mmol)とトリエチルアミン(3.8 mL, 27 mmol)を加えた後、室温で３０分攪拌した。生成した塩を除去後、溶媒を減圧留去し、粗の表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.15 (3 H, s), 5.28 (2 H, s), 7.35 (1 H, s), 7.57 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.68 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.11 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.23 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 302.
（実施例６４ｄ）
｛５－ブロモ－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル　アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000272
　窒素雰囲気下０℃で、実施例６４ｃで得られた粗の化合物(21 mmol)の酢酸溶液(10 mL)に、臭素(2.5 g, 31 mmol)の酢酸溶液(10 mL)をゆっくり滴下した後、０～１０℃で終夜攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製して、表題化合物(4.0 g, 51%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.15 (3 H, s), 5.23 (2 H, s), 7.58 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.70 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.02 (1 H, d, J=7.7 Hz), 8.15 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 380.
（実施例６４ｅ）
｛５－ブロモ－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000273
　実施例６４ｄで得られた化合物(2.0 g, 5.3 mmol)のエタノール／テトラヒドロフラン混合溶液(v/v=1/1, 20 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(5.3 mL, 11 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(1.6 g, 89%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.43 (1 H, t, J=6.0 Hz), 4.77 (2 H, d, J=5.8 Hz), 7.58 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.70 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.02 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.15 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 338.
（実施例６４ｆ）
エチル　１－（｛５－ブロモ－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000274
　実施例７１ｃと同様の方法を用いて、実施例６４ｅで得られた化合物(590 mg, 1.7 mmol)、オキザリルクロリド(0.25 mL, 3.5 mmol)、エチル　１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(270 mg, 1.9 mmol)と炭酸カリウム(310 mg, 2.3 mmol)から、表題化合物(600 mg, 75%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.29 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.46 (2 H, s), 7.57 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.70 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.93 (1 H, s), 8.00 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.07 (1 H, s), 8.10 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 460.
（実施例６４）
１－（｛５－ブロモ－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000275
　実施例７１と同様の方法を用いて、実施例６４ｆで得られた化合物(100 mg, 0.22 mmol)から、表題化合物(89 mg, 94%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.51 (2 H, s), 7.68 - 7.83 (2 H, m), 7.83 - 7.93 (1 H, m), 8.06 - 8.19 (2 H, m), 8.38 (1 H, s), 12.37 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 432.
実施例６５
１－（｛５－エテニル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例６５ａ）
エチル　１－（｛５－エテニル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000276
　窒素雰囲気下、実施例６４ｆで得られた化合物(1.3 g, 2.7 mmol)とビニルトリｎ－ブチルスズ(0.95 mL, 3.3 mmol)、塩化リチウム(170 mg, 4.1 mmol)のトルエン／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド混合溶液(v/v =4/1, 10 mL)に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(310 mg, 0.27 mmol)を加え１００℃で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５）で精製して、粗の表題化合物(560 mg, 50%)を淡黄色結晶として得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 408.
（実施例６５）
１－（｛５－エテニル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000277
　実施例７１と同様の方法を用いて、実施例６５ａで得られた化合物(150 mg, 0.37 mmol)から、表題化合物(130 mg, 94%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.49 (1 H, d, J=11.0 Hz), 5.60 (2 H, s), 5.70 (1 H, d, J=17.0 Hz), 7.22 (1 H, dd, J=17.0, 11.0 Hz), 7.68 - 7.83 (2 H, m), 7.83 - 7.94 (1 H, m), 8.09 - 8.24 (2 H, m), 8.36 (1 H, s), 12.35 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 380.
実施例６６
１－（｛４－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例６６ａ）
エチル　１－（｛４－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000278
　実施例５２ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(1.0 g, 3.2 mmol)と３－クロロ－５－トリフルオロメチルフェニルボロン酸(850 mg, 3.8 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(1.9 mL, 3.8 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(130 mg, 0.16 mmol)から、表題化合物(1.1 g, 83%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.68 (2 H, s), 7.55 - 7.64 (2 H, m), 7.98 - 8.04 (2 H, m), 8.06 (1 H, s), 8.10 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 416.
（実施例６６）
１－（｛４－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000279
　実施例３８と同様にして、実施例６６ａで得られた化合物(1.1 g, 2.6 mmol)から、表題化合物(890 mg, 88%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.84 (2 H, s), 7.85 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 8.26 (1 H, s), 8.33 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 12.49 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 388. 
実施例６７
１－（｛４－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例６７ａ）
エチル　１－（｛４－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000280
　実施例５２ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(300 mg, 0.95 mmol)と３－クロロ－４－トリフルオロメチルフェニルボロン酸(260 mg, 1.1 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.57 mL, 1.1 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(78 mg, 0.095 mmol)から、表題化合物(350 mg, 88%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.67 (2 H, s), 7.62 (1 H, s), 7.70 - 7.77 (1 H, m), 7.81 - 7.88 (1 H, m), 8.01 (1 H, s), 8.05 (1 H, s), 8.10 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 416.
（実施例６７）
１－（｛４－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000281
　実施例３８と同様にして、実施例６７ａで得られた化合物(350 mg, 0.83 mmol)から、表題化合物(270 mg, 83%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.85 (2 H, s), 7.94 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.92 (1 H, s), 8.11 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.27 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 12.45 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 388. 
実施例６８
１－（｛４－［３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例６８ａ）
２－ブロモ－１－［３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000282
　窒素雰囲気下、３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸(5.0 g, 19 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20 mL)に、オキザリルクロリド(1.9 mL, 22 mmol)を加え室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣のアセトニトリル溶液にトリメチルシリルジアゾメタン(2 Mジエチルエーテル溶液， 20 mL, 39 mmol)を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を０℃に冷却後、２５％臭素酸酢酸溶液(6.6 mL, 28 mmol)を加え、３０分同温で攪拌した。溶媒を減圧留去した後、生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製して、表題化合物(5.3 g, 80%)を茶色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 4.42 (2 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.15 (1 H, s), 8.29 (1 H, s)
（実施例６８ｂ）
エチル　１－（｛４－［３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000283
　実施例３６ａと同様にして、実施例１ｂで得られた化合物(1.6 g, 4.7 mmol)、実施例６８ａで得られた化合物(1.6 g, 4.7 mmol)から、表題化合物(1.7 g, 81%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.67 (2 H, s), 7.60 (1 H, s), 7.73 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.07 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 8.22 (1 H, s)
（実施例６８）
１－（｛４－［３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000284
　実施例３８と同様にして、実施例６８ｂで得られた化合物(400 mg, 0.87 mmol)から、表題化合物(340 mg, 90%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.85 (2 H, s), 7.92 (1 H, s), 7.96 (1 H, s), 8.30 (1 H, s), 8.47 (1 H, s), 8.49 - 8.55 (2 H, m), 12.47 (1 H, br. s.)
実施例６９
１－（｛４－［３－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例６９ａ）
エチル　１－（｛４－［３－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000285
　窒素雰囲気下、実施例６８ｂで得られた化合物(200 mg, 0.43 mmol)とシアン化亜鉛(77 mg, 0.65 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液(4 mL)に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(50 mg, 0.043 mmol)を加え、９０℃で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をＨＰＬＣで精製して、表題化合物(52 mg, 30%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.36 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.32 (2 H, d, J=7.0 Hz), 5.70 (2 H, s), 7.69 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 8.03 (1 H, s), 8.12 (1 H, s), 8.37 (2 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 407.
（実施例６９）
１－（｛４－［３－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000286
　実施例３８と同様にして、実施例６９ａで得られた化合物(52 mg, 0.13 mmol)から、表題化合物(2 mg, 4%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.85 (2 H, s), 7.92 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 8.54 - 8.60 (2 H, m), 8.72 (1 H, s), 12.45 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 379.
実施例７０
１－（｛４－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－５－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例７０ａ）
エチル　４－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－５－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000287
　エチル　２－クロロアセトアセテート(220 mg, 1.3 mmol)のエタノール溶液(6 mL)に、３－トリフルオロメチルフェニルチオアミド(250 mg, 1.2 mmol)を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製して、表題化合物(380 mg, 100%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.40 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.80 (3 H, s), 4.37 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.59 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.72 (1 H, d, J=7.7 Hz), 8.13 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.25 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 316.
（実施例７０ｂ）
｛４－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－５－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000288
　窒素雰囲気下０℃で、実施例７０ａで得られた化合物(380 mg, 1.2 mmol)のエタノール／テトラヒドロフラン混合溶液(v/v=1/1, 6 mL)に、塩化カルシウム(500 mg, 4.5 mmol)とテトラヒドロホウ酸ナトリウム(170 mg, 4.5 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５）で精製して、表題化合物(160 mg, 50%)を無色固体として得た。
2.41 (1 H, t, J=5.9 Hz), 2.49 (3 H, s), 4.73 (2 H, d, J=5.3 Hz), 7.54 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.65 (1 H, d, J=7.0 Hz), 8.04 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.16 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 274.
（実施例７０ｃ）
エチル　１－（｛４－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－５－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000289
　窒素雰囲気下０℃で、実施例７０ｂで得られた化合物(160 mg, 0.60 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5 mL)に、オキザリルクロリド(0.10 mL, 1.2 mmol)を加え、室温で４時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
　残渣のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液(3 mL)に、エチル　１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(130 mg, 0.90 mmol)と炭酸カリウム(170 mg, 1.2 mmol)を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(70 mg, 29%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.55 (3 H, s), 4.28 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.47 (2 H, s), 7.50 - 7.63 (1 H, m), 7.63 - 7.75 (1 H, m), 7.90 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 8.00 - 8.09 (1 H, m), 8.17 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 396.
（実施例７０）
１－（｛４－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－５－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000290
　実施例７０ｃで得られた化合物(70 mg, 0.18 mmol)のエタノール／テトラヒドロフラン混合溶液(v/v=1/1, 4 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(0.71 mL, 1.4 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄後、１Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して、表題化合物(44 mg, 67%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52 (3 H, s), 5.65 (2 H, s), 7.72 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.79 - 7.90 (2 H, m), 8.08 - 8.25 (2 H, m), 8.43 (1 H, s), 12.37 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 368.
実施例７１
１－（｛５－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例７１ａ）
５－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000291
　窒素雰囲気下０℃で、２－オキソ酪酸(500 mg, 4.9 mmol)のジエチルエーテル溶液(5 mL)に、臭素(430 mg, 5.4 mmol)のジエチルエーテル溶液(5 mL)を３０分かけてゆっくり滴下後、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣のアセトニトリル溶液(10 mL)に、３－トリフルオロメチルフェニルチオアミド(400 mg, 2.0 mmol)を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製して、表題化合物(310 mg, 56%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.77 (3 H, s), 7.77 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.83 - 7.92 (1 H, m), 8.08 - 8.28 (2 H, m), 13.08 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 288.
（実施例７１ｂ）
｛５－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000292
　窒素雰囲気下０℃で、実施例７１ａで得られた化合物(310 mg, 1.1 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5 mL)に、ボラン－テトラヒドロフラン錯体(1.1 Mテトラヒドロフラン溶液、3.0 mL, 3.3 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５）で精製して、表題化合物(82 mg, 27%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.48 (3 H, s), 4.85 (2 H, s), 7.55 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.65 (1 H, d, J=7.0 Hz), 8.06 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.19 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 274.
（実施例７１ｃ）
エチル　１－（｛５－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000293
　窒素雰囲気下０℃で、実施例７１ｂで得られた化合物(82 mg, 0.30 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5 mL)に、オキザリルクロリド(0.051 mL, 0.60 mmol)を加え、室温で４時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
　残渣のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液(3 mL)に、エチル　１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(65 mg, 0.45 mmol)と炭酸カリウム(85 mg, 0.60 mmol)を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(31 mg, 26%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.55 (3 H, s), 4.28 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.40 (2 H, s), 7.49 - 7.60 (1 H, m), 7.62 - 7.71 (1 H, m), 7.91 (1 H, s), 7.97 - 8.08 (2 H, m), 8.13 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 396.
（実施例７１）
１－（｛５－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000294
　実施例７１ｃで得られた化合物(31 mg, 0.078 mmol)のエタノール／テトラヒドロフラン混合溶液(v/v=1/1, 4 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(0.31 mL, 0.62 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄後、１Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して、表題化合物(21 mg, 72%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.56 (3 H, s), 5.48 (2 H, s), 7.73 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.79 - 7.89 (2 H, m), 8.02 - 8.22 (2 H, m), 8.34 (1 H, s), 12.21 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 368.
実施例７２
１－（｛５－シクロプロピル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例７２ａ）
メチル　２－アミノ－３－シクロプロピル－３－オキソプロパノアート　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000295
　０℃で３－シクロプロピル－３－オキソプロピオン酸メチル(10 g, 70 mmol)の酢酸溶液(15 mL)に、硝酸ナトリウム(5.8 g, 84 mmol)の水溶液(15 mL)をゆっくり滴下し、０～１０℃で５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.97 - 1.09 (2 H, m), 1.15 - 1.24 (2 H, m), 2.59 - 2.83 (1 H, m), 3.91 (3 H, s) 
　残渣のエタノール溶液（30 mL）に、６Ｎ塩酸（20 mL）とパラジウム－炭素（1.0 g）を加え、水素雰囲気下（３．５気圧）室温で６時間攪拌した。パラジウム－炭素を濾過した後、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液を加え３０分攪拌後、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（アセトン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物（9.7 g, 71%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 1.24 (4 H, m), 2.36 - 2.50 (1 H, m), 3.82 (3 H, s), 5.52 (1 H, s), 9.03 (3 H, br. s.)
（実施例７２ｂ）
メチル　３－シクロプロピル－３－オキソ－２－（｛［３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパノアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000296
　実施例７２ａで得られた化合物(3.0 g, 16 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液(16 mL)に、３－トリフルオロメチル安息香酸(3.2 g, 17 mmol)とＮ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－Ｎ’－エチルカルボジイミド(3.6 g, 19 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.9 g, 19 mmol)、トリエチルアミン(4.3 mL, 31 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(4.0 g, 66%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.04 - 1.35 (4 H, m), 2.35 - 2.50 (1 H, m), 3.87 (3 H, s), 5.63 (1 H, d, J=6.4 Hz), 7.43 (1 H, br. s.), 7.61 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.80 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.03 (1 H, d, J=7.7 Hz), 8.12 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 330.
（実施例７２ｃ）
メチル　５－シクロプロピル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000297
　実施例７２ｂで得られた化合物(4.0 g, 12 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(12 mL)に、２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン　２，４－ジスルフィド(4.9 g, 12 mmol)を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製して、表題化合物(3.4 g, 86%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.79 - 0.90 (2 H, m), 1.29 - 1.41 (2 H, m), 2.97 - 3.22 (1 H, m), 4.00 (3 H, s), 7.55 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.67 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.06 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.14 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 328.
（実施例７２ｄ）
｛５－シクロプロピル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000298
　実施例６４ｂと同様の方法を用いて、実施例７２ｃで得られた化合物(3.4 g, 10 mmol)とテトラヒドロホウ酸リチウム(1.1 g, 21 mmol)から、表題化合物(2.5 g, 80%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.66 - 0.84 (2 H, m), 1.04 - 1.22 (2 H, m), 1.95 - 2.21 (1 H, m), 2.59 (1 H, t, J=5.7 Hz), 4.83 (2 H, d, J=5.7 Hz), 7.52 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.63 (1 H, d, J=7.7 Hz), 8.01 (1 H, d, J=7.7 Hz), 8.12 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 300.
（実施例７２ｅ）
エチル　１－（｛５－シクロプロピル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000299
　実施例７１ｃと同様の方法を用いて、実施例７２ｄで得られた化合物(500 mg, 1.7 mmol)、オキザリルクロリド(0.24 mL, 3.3 mmol)、エチル　１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(260 mg, 1.8mmol)と炭酸カリウム(300 mg, 2.2 mmol)から、表題化合物(660 mg, 94%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.69 - 0.86 (2 H, m), 1.08 - 1.22 (2 H, m), 1.33 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.06 - 2.19 (1 H, m), 4.28 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.50 (2 H, s), 7.53 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.64 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.92 (1 H, s), 7.96 - 8.07 (2 H, m), 8.10 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 422.
（実施例７２）
１－（｛５－シクロプロピル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000300
　実施例７１と同様の方法を用いて、実施例７２ｅで得られた化合物(660 mg, 1.6 mmol)から、表題化合物(510 mg, 83%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.62 - 0.86 (2 H, m), 1.02 - 1.31 (2 H, m), 2.22 - 2.44 (1 H, m), 5.56 (2 H, s), 7.65 - 7.76 (1 H, m), 7.78 - 7.87 (2 H, m), 8.05 - 8.14 (2 H, m), 8.35 (1 H, s), 12.33 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 394.
実施例７３
１－（｛４－［３－（ヒドロキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例７３ａ）
３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000301
　実施例４９ａと同様にして、３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド(3.7 g, 15 mmol)とビスピナコレートジボラン(4.4 g, 17 mmol)、酢酸カリウム(4.3 g, 44 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(1.2 g, 1.5 mmol)から、表題化合物を得た。
（実施例７３ｂ）
エチル　１－（｛４－［３－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000302
　実施例５２ａと同様にして、実施例３０ｃで得られた化合物(3.5 g, 11 mmol)と実施例７３ａで得られた化合物(15 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(6.7 mL, 13 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(560 mg, 0.56 mmol)から、表題化合物(4.5 g, 100%)を茶色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=6.9 Hz), 4.30 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.70 (2 H, s), 7.71 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.11 (2 H, s), 8.42 (1 H, s), 8.56 (1 H, s), 10.14 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 410.
（実施例７３ｃ）
エチル　１－（｛４－［３－（ヒドロキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000303
　窒素雰囲気下０℃で、実施例７３ｂで得られた化合物(700 mg, 1.7 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2 mL)に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(130 mg, 3.4 mmol)とエタノール(2 mL)を加え、同温で２時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製して、表題化合物(680 mg, 96%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.0 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.83 (2 H, s), 5.68 (2 H, s), 7.58 (1 H, s), 7.62 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.07 (2 H, s), 8.10 (1 H, s)
（実施例７３）
１－（｛４－［３－（ヒドロキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000304
　実施例３８と同様にして、実施例７３ｃで得られた化合物(210 mg, 0.52 mmol)から、表題化合物(160 mg, 79%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.65 (2 H, br. s.), 5.49 (1 H, br. s.), 5.84 (2 H, s), 7.65 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 8.21 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 384.
実施例７４
１－（｛４－［３－（２－フェニルエチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例７４ａ）
エチル　１－［（４－｛３－［（Ｅ／Ｚ）－２－フェニルエテニル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000305
　窒素雰囲気下０℃で、ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド(700 mg, 2.0 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(3 mL)にｔｅｒｔ－ブトキシカリウム(240 mg, 2.2 mmol)を加え、同温で３０分攪拌した。生成した橙色の反応溶液に、実施例７３ｂで得られた化合物(400 mg, 0.98 mmol)を加え、０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(230 mg, E/Z = ca. 1/1, 48%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.0 Hz), 4.30 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.35 - 5.91 (2 H, m), 6.29 - 8.48 (13 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 484.
（実施例７４）
１－（｛４－［３－（２－フェニルエチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000306
　実施例７４ａで得られた化合物(230 mg, 0.47 mmol)のエタノール／テトラヒドロフラン混合溶液(v/v = 1/1, 4 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(0.93 mL, 1.9 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄後、１Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
　残渣のエタノール溶液(4 mL)に、パラジウム－炭素(20 mg)を加え、水素雰囲気下（１気圧）室温で終夜攪拌した。パラジウム－炭素を除去し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(120 mg, 56% in 2 steps)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.81 - 3.16 (4 H, m), 5.83 (2 H, s), 7.08 - 7.35 (5 H, m), 7.54 (1 H, s), 7.91 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 8.13 (1 H, s), 8.31 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 458.
実施例７５
１－（｛４－［３－（フェノキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例７５ａ）
エチル　１－（｛４－［３－（フェノキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000307
　窒素雰囲気下０℃で、実施例７３ｃで得られた化合物(160 mg, 0.39 mmol)とトリフェニルホスフィン(150 mg, 0.58 mmol)、フェノール(73 mg, 0.78 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4 mL)に、アゾジカルボン酸ジエチル(0.25 mL, 0.58 mmol)をゆっくり滴下し、同温で５時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製して、表題化合物(62 mg, 33%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.6 Hz), 4.29 (2 H, q, J=7.6 Hz), 5.16 (2 H, s), 5.68 (2 H, s), 6.89 - 7.08 (3 H, m), 7.28 - 7.37 (2 H, m), 7.59 (1 H, d, J=1.3 Hz), 7.69 (1 H, br. s.), 8.00 (1 H, br. s.), 8.05 - 8.20 (3 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 488.
（実施例７５）
１－（｛４－［３－（フェノキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000308
　実施例３８と同様にして、実施例７５ａで得られた化合物(62 mg, 0.13 mmol)から、表題化合物(40 mg, 67%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.27 (2 H, s), 5.85 (2 H, s), 6.97 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.06 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.32 (2 H, t, J=8.1 Hz), 7.80 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 8.24 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 8.40 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 460.
実施例７６
１－（｛４－［３－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例７６ａ）
２－ブロモ－１－［３－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000309
　実施例３８ｂと同様にして、３－トリフルオロメチル－５－メトキシアセトフェノン(5.0 g, 23 mmol)とフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(9.5 g, 25 mmol)から、表題化合物(6.8 g, 100%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.92 (3 H, s), 4.44 (2 H, s), 7.36 (1 H, s), 7.67 (1 H, s), 7.78 (1 H, s)
（実施例７６ｂ）
エチル　１－（｛４－［３－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000310
　実施例３８ｃと同様にして、実施例７６ａで得られた粗の化合物(6.8 g, 23 mmol)と実施例１ｂで得られた化合物(4.9 g, 23 mmol)から、表題化合物(7.5 g, 80%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.91 (3 H, s), 4.30 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.68 (2 H, s), 7.11 (1 H, s), 7.55 (1 H, s), 7.61 (1 H, s), 7.71 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.09 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 412.
（実施例７６）
１－（｛４－［３－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000311
　実施例３８と同様にして、実施例７６ｂで得られた化合物(400 mg, 0.97 mmol)から、表題化合物(330 mg, 89%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.90 (3 H, s), 5.84 (2 H, s), 7.23 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.87 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 8.40 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 384.
実施例７７
１－（｛２－［３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例７７ａ）
３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000312
　３－トリフルオロメチル－５－ブロモ安息香酸(5.0 g, 19 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液(18 mL)に、Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－Ｎ’－エチルカルボジイミド(4.3 g, 22 mmol)と１－ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.4 g, 22 mmol)、２８％アンモニア水(1.7 mL, 28 mmol)を加え室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(3.7 g, 74%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 (1 H, br. s.), 8.17 (1 H, s), 8.20 (1 H, s), 8.31 (1 H, br. s.), 8.36 (1 H, s)
（実施例７７ｂ）
３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボチオアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000313
　実施例７７ａで得られた化合物(3.7 g, 14 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30 mL)に、２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン　２，４－ジスルフィド(5.5 g, 14 mmol)を加え、８０℃で５時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(3.2 g, 83%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (1 H, s), 8.19 (1 H, s), 8.32 (1 H, s), 9.84 (1 H, br. s.), 10.24 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 282.
（実施例７７ｃ）
エチル　２－［３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000314
　窒素雰囲気下０℃で、２－オキソ酪酸(3.0 g, 29 mmol)のジエチルエーテル溶液(30 mL)に、臭素(2.6 g, 33 mmol)のジエチルエーテル溶液(20 mL)を３０分かけてゆっくり滴下後、同温で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣のエタノール溶液(50 mL)に、実施例７７ｂで得られた化合物(3.2 g, 11 mmol)を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製して、粗の表題化合物(5.9 g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.46 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.83 (3 H, s), 4.46 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.80 (1 H, s), 8.08 (1 H, s), 8.28 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 394.
（実施例７７ｄ）
｛２－［３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000315
　実施例６４ｂと同様にして、実施例７７ｃで得られた化合物(5.9 g)とテトラホウ酸リチウム(1.8 g, 34 mmol)から、表題化合物(2.9 g, 73% in 2 steps)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.51 (3 H, s), 4.73 (2 H, s), 7.76 (1 H, s), 8.04 (1 H, s), 8.20 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 352.
（実施例７７ｅ）
エチル　１－（｛２－［３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000316
　実施例７１ｃと同様の方法を用いて、実施例７７ｄで得られた化合物(2.9 g, 1.3 mmol)、オキザリルクロリド(1.2 mL, 17 mmol)、エチル　１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(1.1 g, 9.1 mmol)と炭酸カリウム(1.3 g, 11 mmol)から、表題化合物(2.4 g, 60%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.56 (3 H, s), 4.28 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.40 (2 H, s), 7.78 (1 H, s), 7.91 (1 H, s), 8.02 (2 H, s), 8.19 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 474.
（実施例７７）
１－（｛２－［３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000317
　実施例３８と同様にして、実施例７７ｅで得られた化合物(80 mg, 0.17 mmol)から、表題化合物(69 mg, 91%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.57 (3 H, s), 5.48 (2 H, s), 7.80 (1 H, s), 8.08 (2 H, s), 8.27 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 12.23 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 446.
実施例７８
１－［（５－メチル－２－｛３－［（Ｅ）－２－フェニルエテニル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３－チアゾール－４－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例７８ａ）
エチル　１－［（５－メチル－２－｛３－［（Ｅ）－２－フェニルエテニル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３－チアゾール－４－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000318
　窒素雰囲気下、実施例７７ｅで得られた化合物(220 mg, 0.46 mmol)と（Ｅ）－２－フェニルビニルボロン酸(100 mg, 0.70 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.28 mL, 0.55 mmol)の１，２－ジメトキシエタン／エタノール混合溶液(v/v = 3/1, 4 mL)に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(38 mg, 0.046 mmol)を加え、９０℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去後、生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製して、表題化合物(210 mg, 92%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.32 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.56 (3 H, s), 4.28 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.42 (2 H, s), 7.09 - 7.46 (5 H, m), 7.56 (2 H, d, J=7.2 Hz), 7.78 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 7.97 (1 H, s), 8.04 (1 H, s), 8.14 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 498.
（実施例７８）
１－［（５－メチル－２－｛３－［（Ｅ）－２－フェニルエテニル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３－チアゾール－４－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000319
　実施例３８と同様にして、実施例７８ａで得られた化合物(210 mg, 0.42 mmol)から、表題化合物(143 mg, 71%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.57 (3 H, s), 5.50 (2 H, s), 7.24 - 7.62 (5 H, m), 7.68 (2 H, d, J=7.2 Hz), 7.81 (1 H, s), 7.98 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 8.26 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 12.36 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 470.
実施例７９
１－（｛５－メチル－２－［３－（２－フェニルエチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000320
　実施例７８で得られた化合物(95 mg, 0.20 mmol)のエタノール溶液(4 mL)に、パラジウム－炭素(10 mg)を加え、水素雰囲気下（１気圧）室温で終夜攪拌した。パラジウム－炭素を除去し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(61 mg, 66%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.55 (3 H, s), 2.85 - 2.99 (2 H, m), 3.00 - 3.12 (2 H, m), 5.47 (2 H, s), 7.10 - 7.33 (5 H, m), 7.65 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 7.91 (2 H, s), 8.32 (1 H, s), 12.36 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 472.
実施例８０
１－（｛２－［２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例８０ａ）
メチル　２－アミノ－５－メチル－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000321
　窒素雰囲気下０℃で、２－オキソ酪酸(12 g, 120 mmol)のメタノール溶液に、塩化チオニル(40 mL, 330 mmol)を加え、同温で３時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。窒素雰囲気下０℃で、残渣のジエチルエーテル溶液(50 mL)に、臭素(10 g, 130 mmol)のジエチルエーテル溶液(50 mL)をゆっくり滴下し、自然昇温しながら終夜攪拌後、溶媒を減圧留去した。残渣とチオ尿素(6.3 g, 83 mmol)の水溶液(120 mL)を３時間加熱還流後、室温に冷却した。反応液を２０％アンモニア水溶液で中和後、生成した粗の表題化合物をろ取し、水で洗浄して表題化合物(3.3 g, 23%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.47 (3 H, s), 3.71 (3 H, s), 6.94 (2 H, s)
（実施例８０ｂ）
メチル　２－ブロモ－５－メチル－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000322
　臭化銅（ＩＩ）(13 g, 58 mmol)のアセトニトリル溶液(60 mL)に、ｔｅｒｔ－ブチルニトレート(3.0 g, 29 mmol)をゆっくり滴下後、６０℃で５分攪拌した。反応液に実施例８０ａで得られた化合物(3.3 g, 19 mmol)のアセトニトリル溶液(60 mL)を滴下し、６０℃で４時間攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(3.8 g, 84%)を緑色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.68 (3 H, s), 3.32 (3 H, s)
（実施例８０ｃ）
（２－ブロモ－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル）メチル　アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000323
　窒素雰囲気下０℃で、水素化リチウムアルミニウム(2.3 g, 61 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20 mL)に、実施例８０ｂで得られた化合物(3.6 g, 15 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30 mL)をゆっくり滴下後、同温で３０分攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム１０水和物を加え室温で３０分攪拌し、生じた塩をろ過して除去し、溶媒を減圧留去した。
　残渣のテトラヒドロフラン溶液(30 mL)に、塩化アセチル(1.6 g, 20 mmol)とトリエチルアミン(3.2 mL, 23 mmol)を加え、０℃で３０分攪拌した。生じた塩をろ過して除去し、溶媒を減圧留去した。
　残渣のアセトニトリル溶液(20 mL)にＮ－ブロモスクシンイミド(3.3 g, 18 mmol)を加え、７０℃で２時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(1.2 g, 32%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.09 (3 H, s), 2.45 (3 H, s), 5.07 (2 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 250.
（実施例８０ｄ）
（２－ブロモ－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000324
　実施例８０ｃで得られた化合物(1.2 g, 4.8 mmol)のエタノール／テトラヒドロフラン混合溶液(v/v = 1/1, 4 mL)に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(4.8 mL, 9.6 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製して、表題化合物(590 mg, 59%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.41 (3 H, s), 4.63 (2 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 208.
（実施例８０ｅ）
エチル　１－［（２－ブロモ－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000325
　窒素雰囲気下０℃で、実施例８０ｄで得られた化合物(590 mg, 2.8 mmol)とトリフェニルホスフィン(970 m, 3.7 mmol)、エチル　１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(480 mg, 3.4 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.9 Mトルエン溶液、1.9 mL, 3.7 mmol)を加え、同温で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(940 mg, 100%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.46 (3 H, s), 4.28 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.29 (2 H, s), 7.89 (1 H, s), 7.99 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 330.
（実施例８０ｆ）
エチル　１－（｛２－［２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000326
　窒素雰囲気下、実施例８０ｅで得られた化合物(230 mg, 0.71mmol)と２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸(190 mg, 0.92 mmol)の１，２－ジメトキシエタン／エタノール混合溶液(v/v = 3/1, 4 mL)に、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.71 mL, 1.4 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(60 mg, 0.071 mmol)を加え９０℃で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製して、表題化合物(200 mg, 68%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.32 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.56 (3 H, s), 4.27 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.43 (2 H, s), 7.35 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.65 (1 H, t, J=7.2 Hz), 7.91 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.44 (1 H, t, J=7.3 Hz)
LCMS (ESI+) M+H+: 414.
（実施例８０）
１－（｛２－［２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000327
　実施例８０ｆで得られた化合物(200 mg, 0.48 mmol)のエタノール／テトラヒドロフラン混合溶液(v/v = 1/1, 4 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(0.97 mL, 1.9 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄後、１Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して、表題化合物(150 mg, 81%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.58 (3 H, s), 5.50 (2 H, s), 7.56 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.77 (1 H, s), 7.89 (1 H, t, J=6.8 Hz), 8.29 (1 H, s), 8.40 (1 H, t, J=7.7 Hz), 12.39 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 386.
実施例８１
１－（｛２－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例８１ａ）
エチル　１－（｛２－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000328
　実施例８０ｆと同様にして、実施例８０ｅで得られた化合物(230 mg, 0.71mmol)と４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニルボロン酸(190 mg, 0.92 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.71 mL, 1.4 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(60 mg, 0.071 mmol)から、表題化合物(160 mg, 40%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.54 (3 H, s), 4.28 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.39 (2 H, s), 7.20 - 7.32 (1 H, m), 7.91 (1 H, s), 7.97 - 8.07 (2 H, m), 8.11 (1 H, dd, J=6.4, 1.9 Hz)
LCMS (ESI+) M+H+: 414.
（実施例８１）
１－（｛２－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000329
　実施例３８と同様にして、実施例８１ａで得られた化合物(160 mg, 0.40 mmol)から、表題化合物(110 mg, 69%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.55 (3 H, s), 5.47 (2 H, s), 7.64 (1 H, t, J=9.7 Hz), 7.80 (1 H, s), 8.07 - 8.24 (2 H, m), 8.33 (1 H, s), 12.36 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 386.
実施例８２
１－（｛２－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例８２ａ）
エチル　１－（｛２－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000330
　実施例５２ａと同様にして、実施例８０ｅで得られた化合物(230 mg, 0.71mmol)と３－フルオロ－５－トリフルオロメチルフェニルボロン酸(190 mg, 0.92 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.71 mL, 1.4 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(60 mg, 0.071 mmol)から、表題化合物(210 mg, 72%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (3 H, t, J=6.9 Hz), 2.56 (3 H, s), 4.28 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.40 (2 H, s), 7.35 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.77 (1 H, d, J=9.1 Hz), 7.84 - 7.94 (2 H, m), 8.02 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 414.
（実施例８２）
１－（｛２－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000331
　実施例３８と同様にして、実施例８２ａで得られた化合物(210 mg, 0.51 mmol)から、表題化合物(160 mg, 82%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.57 (3 H, s), 5.49 (2 H, s), 7.76 - 7.86 (2 H, m), 7.93 - 8.02 (2 H, m), 8.35 (1 H, s), 12.21 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 386.
実施例８３
１－（｛２－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例８３ａ）
エチル　１－（｛２－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000332
　窒素雰囲気下、実施例８０ｅで得られた化合物(230 mg, 0.71mmol)と３－クロロ－５－トリフルオロメチルフェニルボロン酸(210 mg, 0.92 mmol)の１，２－ジメトキシエタン／エタノール混合溶液(v/v = 3/1, 4 mL)に、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.71 mL, 1.4 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(60 mg, 0.071 mmol)を加え９０℃で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製して、表題化合物(230 mg, 76%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.56 (3 H, s), 4.28 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.40 (2 H, s), 7.63 (1 H, s), 7.91 (1 H, s), 7.98 (1 H, s), 8.02 (1 H, s), 8.03 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 430.
（実施例８３）
１－（｛２－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000333
　実施例８３ａで得られた化合物(230 mg, 0.54 mmol)のエタノール／テトラヒドロフラン混合溶液(v/v = 1/1, 4 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(1.1 mL, 2.2 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄後、１Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して、表題化合物(150 mg, 70%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.57 (3 H, s), 5.48 (2 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.98 (1 H, s), 8.06 (1 H, s), 8.15 (1 H, s), 8.33 (1 H, s), 12.37 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 402.
実施例８４
１－（｛４－［３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例８４ａ）
エチル　１－（｛４－［３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000334
　窒素雰囲気下、実施例７７ｅで得られた化合物(400 mg, 0.87mmol)とカリウムシクロプロピルトリフルオロボレート(140 mg, 0.96 mmol)、炭酸セシウム(850 mg, 2.6 mmol)、ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン(20 mg, 0.050 mmol)のトルエン／水混合溶液(v/v = 10/1, 11 mL)に酢酸パラジウム（ＩＩ）(8 mg, 0.030 mmol)を加え１００℃で終夜攪拌した。パラジウム触媒をろ過で除去した後、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(240 mg, 65%)を淡茶色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.74 - 0.88 (2 H, m), 1.00 - 1.14 (2 H, m), 1.34 (3 H, t, J=7.0 Hz), 1.94 - 2.12 (1 H, m), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.68 (2 H, s), 7.28 (1 H, s), 7.54 (1 H, s), 7.77 (1 H, s), 7.89 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.09 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 422.
（実施例８４）
１－（｛４－［３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000335
　実施例３８と同様にして、実施例８４ａで得られた化合物(240 mg, 0.57 mmol)から、表題化合物(200 mg, 89%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.74 - 0.92 (2 H, m), 0.97 - 1.12 (2 H, m), 2.02 - 2.22 (1 H, m), 5.84 (2 H, s), 7.42 (1 H, s), 7.83 - 7.96 (2 H, m), 8.03 (1 H, s), 8.37 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 12.48 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 394.
実施例８５
１－｛［２－（３－ブロモ－５－メチルフェニル）－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000336
　実施例７７ｄの工程で、トリフルオロメチル基がメチル基に還元された副生成物を確認した。その副生成物に由来する表題化合物(93 mg)を、実施例７７ｅおよび実施例７７の工程の後ＨＰＬＣで精製して、無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36 (3 H, s), 2.54 (3 H, s), 5.45 (2 H, s), 7.50 (1 H, s), 7.63 (1 H, s), 7.78 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 8.31 (1 H, s), 12.36 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 392.
実施例８６
１－（｛４－［３－（ピリジン－３－イルメトキシ）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例８６ａ）
エチル　１－（｛４－［３－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000337
　窒素雰囲気下０℃で、実施例７６ｂで得られた化合物(500 mg, 1.2 mmol)のｐ－クロロベンゼン溶液(6 mL)に、３臭化ホウ素(1 Mジクロロメタン溶液、3.7 mL, 3.7 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣のエタノール溶液(3 mL)に濃硫酸（１滴）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製して、表題化合物(180 mg, 37%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.31 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.67 (2 H, s), 6.09 (1 H, s), 7.05 (1 H, s), 7.45 - 7.56 (2 H, m), 7.64 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.12 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 398.
（実施例８６ｂ）
エチル　１－（｛４－［３－（ピリジン－３－イルメトキシ）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000338
　窒素雰囲気下０℃で、実施例８６ａで得られた化合物(300 mg, 0.75 mmol)と３－ピリジンメタノール(0.088 mL, 0.91 mmol)、トリフェニルホスフィン(260 mg, 0.98 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(7 mL)に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(１．９Ｍトルエン溶液、0.51 mL, 0.98 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製して、表題化合物(370 mg, 100%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.32 (2 H, s), 5.69 (2 H, s), 7.21 (1 H, br. s.), 7.61 (1 H, br. s.), 7.77 (3 H, br. s.), 8.00 (1 H, br. s.), 8.12 (1 H, br. s.), 8.26 (1 H, br. s.), 8.78 (1 H, br. s.), 8.97 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 489.
（実施例８６）
１－（｛４－［３－（ピリジン－３－イルメトキシ）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000339
　実施例３８と同様にして、実施例８６ｂで得られた化合物(370 mg, 0.75 mmol)から、表題化合物(110 mg, 32%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+DCl in D2O) δ ppm 5.57 (2 H, s), 5.86 (2 H, s), 7.43 (1 H, s), 7.89 - 8.05 (3 H, m), 8.10 - 8.26 (1 H, m), 8.45 (1 H, s), 8.54 (1 H, s), 8.80 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.97 (1 H, d, J=5.6 Hz), 9.14 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 461.
実施例８７
１－［（４－｛３－［（Ｚ）－２－ピリジン－３－イルエテニル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例８７ａ）
エチル　１－（｛４－［３－（ピリジン－３－イルエチニル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000340
　窒素雰囲気下、実施例６８ｂで得られた化合物(500 mg, 1.1 mmol)と３－エテニルピリジン(170 mg, 1.6 mmol)、トリエチルアミン(0.30 mL, 2.2 mmol)、ヨウ化銅（Ｉ）(42 mg, 0.22 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液(2 mL)にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(22 mg, 0.11 mmol)を加え１００℃で終夜攪拌した。パラジウム触媒をろ過で除去した後、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(250 mg, 47%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.69 (2 H, s), 7.33 (1 H, dd, J=8.0, 4.9 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.78 (1 H, s), 7.85 (1 H, dt, J=8.0, 1.9 Hz), 8.01 (1 H, s), 8.11 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 8.23 (1 H, s), 8.60 (1 H, d, J=3.8 Hz), 8.81 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 483.
（実施例８７ｂ）
エチル　１－［（４－｛３－［（Ｚ）－２－ピリジン－３－イルエテニル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000341
　実施例８７ａで得られた化合物(980 mg, 2.0 mmol)のエタノール溶液(10 mL)に、ピリジン(480 mg, 6.1 mmol)とパラジウム－硫酸バリウム(490 mg)を加え、水素雰囲気下（１気圧）室温で５時間攪拌した。パラジウム－炭素を除去し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－ヘキサン／酢酸エチル＝３５／６５）で精製して、表題化合物(450 mg, 46%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.64 (2 H, s), 6.64 - 6.86 (2 H, m), 7.15 (1 H, dd, J=7.6, 4.9 Hz), 7.37 (1 H, s), 7.42 (1 H, s), 7.52 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.87 (1 H, s), 7.96 - 8.03 (2 H, m), 8.07 (1 H, s), 8.43 - 8.57 (2 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 485.
（実施例８７）
１－［（４－｛３－［（Ｚ）－２－ピリジン－３－イルエテニル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000342
　実施例３８と同様にして、実施例８７ｂで得られた化合物(150 mg, 0.31 mmol)から、表題化合物(130 mg, 94%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.79 (2 H, s), 6.77 - 7.05 (2 H, m), 7.30 (1 H, dd, J=7.8, 4.7 Hz), 7.42 (1 H, s), 7.60 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.91 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.25 (1 H, s), 8.36 - 8.54 (3 H, m), 12.48 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 457.
実施例８８
１－［（４－｛３－［（２，４－ジフルオロベンジル）オキシ］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例８８ａ）
エチル　１－［（４－｛３－［（２，４－ジフルオロベンジル）オキシ］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000343
　実施例８６ｂと同様の方法を用いて、実施例８６ａで得られた化合物(300 mg, 0.75 mmol)と２，４－ジフルオロベンジルアルコール(130 mg, 0.91 mmol)、トリフェニルホスフィン(260 mg, 0.98 mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(１．９Ｍトルエン溶液、0.51 mL, 0.98 mmol)から、表題化合物(390 mg, 100%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.0 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.17 (2 H, s), 5.71 (2 H, s), 6.79 - 7.02 (2 H, m), 7.20 (1 H, s), 7.43 - 7.55 (1 H, m), 7.56 (1 H, s), 7.68 (1 H, s), 7.73 (1 H, s), 8.03 (1 H, s), 8.12 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 524.
（実施例８８）
１－［（４－｛３－［（２，４－ジフルオロベンジル）オキシ］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000344
　実施例３８と同様にして、実施例８８ａで得られた化合物(390 mg, 0.75 mmol)から、表題化合物(300 mg, 80%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.28 (2 H, s), 5.83 (2 H, s), 7.09 - 7.22 (1 H, m), 7.27 - 7.40 (2 H, m), 7.62 - 7.75 (1 H, m), 7.90 (2 H, s), 7.92 (1 H, s), 8.41 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 496.
実施例８９
１－（｛５－（フルオロメチル）－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例８９ａ）
４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000345
　実施例６４ｂで得られた化合物(7.0 g, 27 mmol)のトルエン溶液(50 mL)に、ジヒドロピラン(4.9 mL, 54 mmol)と濃硫酸（３滴）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製して、表題化合物(9.2 g, 99%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.53 - 1.93 (6 H, m), 3.42 - 3.67 (1 H, m), 3.82 - 4.00 (1 H, m), 4.73 (1 H, d, J=14.0 Hz), 4.82 (1 H, t, J=3.4 Hz), 4.95 (1 H, d, J=12.1 Hz), 7.31 (1 H, s), 7.56 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.67 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.12 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.23 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 344.
（実施例８９ｂ）
４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－５－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000346
　窒素雰囲気下－７８℃で、実施例８９ａで得られた化合物(8.0 g, 23 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(100 mL)に、ｎ－ブチルリチウム(１．６Ｍヘキサン溶液、18 mL, 28 mmol)を加え、同温で１時間攪拌した。反応液に無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(2.3 mL, 30 mmol)を加え、－７８℃で３時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製して、表題化合物(5.5 g, 64%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.52 - 1.91 (6 H, m), 3.52 - 3.69 (1 H, m), 3.81 - 3.99 (1 H, m), 4.86 (1 H, t, J=3.0 Hz), 4.99 (1 H, d, J=14.0 Hz), 5.25 (1 H, d, J=13.6 Hz), 7.62 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.76 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.16 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.30 (1 H, s), 10.42 (1 H, s)
（実施例８９ｃ）
｛４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－５－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000347
　実施例８９ｂで得られた化合物(2.2 g, 5.9 mmol)のテトラヒドロフラン／エタノール混合溶液(v/v = 1/1, 10 mL)に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(340 mg, 8.9 mmol)を加え、０℃で５時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製して、表題化合物(2.0 g, 92%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.51 - 1.90 (6 H, m), 3.43 (1 H, t, J=6.4 Hz), 3.53 - 3.69 (1 H, m), 3.79 - 3.97 (1 H, m), 4.69 - 5.00 (4 H, m), 7.55 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.66 (1 H, d, J=7.2 Hz), 8.07 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.21 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 374.
（実施例８９ｄ）
５－（フルオロメチル）－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000348
　窒素雰囲気下０℃で、実施例８９ｃで得られた化合物(500 mg, 1.3 mmol)のトルエン溶液(7 mL)に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）(650 mg, 4.0 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製して、表題化合物(350 mg, 70%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.51 - 1.90 (6 H, m), 3.46 - 3.68 (1 H, m), 3.84 - 3.99 (1 H, m), 4.67 - 4.83 (2 H, m), 4.96 (1 H, dd, J=12.8, 2.3 Hz), 5.69 (2 H, d, J=48.0 Hz), 7.57 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.69 (1 H, d, J=7.5 Hz), 8.10 (1 H, d, J=7.5 Hz), 8.23 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 376.
（実施例８９ｅ）
｛５－（フルオロメチル）－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000349
　実施例８９ｄで得られた化合物(350 mg, 0.93 mmol)のメタノール溶液(10 mL)に、ｐ－トルエンスルホン酸１水和物(530 mg, 2.8 mmol)を加え、７０℃で４時間攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製して、表題化合物(150 mg, 56%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.41 (1 H, t, J=5.9 Hz), 4.86 (2 H, dd, J=5.7, 2.7 Hz), 5.62 (2 H, d, J=49.0 Hz), 7.59 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.09 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.22 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 292.
（実施例８９ｆ）
エチル　１－（｛５－（フルオロメチル）－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000350
　実施例８０ｅと同様の手法を用いて、実施例８９ｇで得られた化合物(150 mg, 0.56 mmol)とトリフェニルホスフィン(190 mg, 0.73 mmol)、エチル　１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(94 mg, 0.67 mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(１．９Ｍトルエン溶液、0.38 mL, 0.73 mmol)から、表題化合物(210 mg, 91%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.28 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.49 (2 H, d, J=1.5 Hz), 5.66 (2 H, d, J=49.0 Hz), 7.58 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.91 (1 H, s), 8.02 - 8.12 (2 H, m), 8.18 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 414.
（実施例８９）
１－（｛５－（フルオロメチル）－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000351
　実施例３８と同様にして、実施例８９ｆで得られた化合物(210 mg, 0.51 mmol)から、表題化合物(140 mg, 70%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.62 (2 H, d, J=1.5 Hz), 5.86 (2 H, d, J=49.0 Hz), 7.70 - 7.80 (1 H, m), 7.81 (1 H, s), 7.90 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.12 - 8.27 (2 H, m), 8.38 (1 H, s), 12.33 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 386.
実施例９０
１－（｛５－（ジフルオロメチル）－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例９０ａ）
５－（ジフルオロメチル）－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000352
　実施例８９ｄと類似の方法を用いて、実施例８９ｂで得られた化合物(300 mg, 0.81 mmol)とジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）(390 mg, 2.4 mmol)から、表題化合物(220 mg, 69%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.51 - 1.91 (6 H, m), 3.48 - 3.68 (1 H, m), 3.78 - 3.99 (1 H, m), 4.73 - 4.88 (2 H, m), 5.06 (1 H, dt, J=13.5, 1.9 Hz), 7.33 (1 H, t, J=55.0 Hz), 7.59 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.72 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.10 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.23 (1 H, s)
（実施例９０ｂ）
エチル　１－（｛５－（ジフルオロメチル）－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000353
　実施例８９ｅ、８９ｆと同様の方法を用いて、実施例９０ａで得られた化合物(220 mg, 0.56 mmol)とｐ－トルエンスルホン酸１水和物(320 mg, 1.7 mmol)、トリフェニルホスフィン(190 mg, 0.73 mmol)、エチル　１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(94 mg, 0.67 mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(１．９Ｍトルエン溶液、0.38 mL, 0.73 mmol)から、表題化合物(220 mg, 91%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (3 H, t, J=7.0 Hz), 4.29 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.51 (2 H, s), 7.14 (1 H, t, J=55.0 Hz), 7.60 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.74 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.93 (1 H, s), 8.01 - 8.13 (2 H, m), 8.19 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 432.
（実施例９０）
１－（｛５－（ジフルオロメチル）－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000354
　実施例３８と同様にして、実施例９０ｂで得られた化合物(220 mg, 0.51 mmol)から、表題化合物(120 mg, 60%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.69 (2 H, s), 7.46 - 7.89 (3 H, m), 7.93 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.16 - 8.30 (2 H, m), 8.41 (1 H, s), 12.43 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 404.
実施例９１
１－（｛２－［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例９１ａ）
エチル　１－（｛２－［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000355
　実施例８０ｆと同様にして、実施例８０ｅで得られた化合物(300 mg, 0.91mmol)と２－クロロ－３－トリフルオロメチルフェニルボロン酸(270 mg, 1.2 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.91 mL, 1.8 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(74 mg, 0.091 mmol)から、表題化合物(280 mg, 72%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.57 (3 H, s), 4.27 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.43 (2 H, s), 7.46 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.76 (1 H, d, J=6.1 Hz), 7.91 (1 H, s), 8.02 (1 H, s), 8.31 (1 H, dd, J=8.0, 1.5 Hz)
LCMS (ESI+) M+H+: 430.
（実施例９１）
１－（｛２－［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000356
　実施例８０と同様にして、実施例９１ａで得られた化合物(280 mg, 0.65 mmol)から、表題化合物(210 mg, 82%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.58 (3 H, s), 5.50 (2 H, s), 7.69 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.78 (1 H, s), 7.93 - 8.04 (1 H, m), 8.14 - 8.38 (2 H, m), 12.19 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 402.
実施例９２
１－（｛２－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例９２ａ）
エチル　１－（｛２－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000357
　実施例８０ｆと同様にして、実施例８０ｅで得られた化合物(300 mg, 0.91mmol)と４－クロロ－３－トリフルオロメチルフェニルボロン酸(270 mg, 1.2 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(0.91 mL, 1.8 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(74 mg, 0.091 mmol)から、表題化合物(270 mg, 69%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.56 (3 H, s), 4.28 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.40 (2 H, s), 7.72 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.81 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.91 (1 H, s), 8.00 - 8.08 (2 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 430.
（実施例９２）
１－（｛２－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000358
　実施例３８と同様にして、実施例９２ａで得られた化合物(270 mg, 0.64 mmol)から、表題化合物(210 mg, 82%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.57 (3 H, s), 5.49 (2 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.89 - 8.01 (2 H, m), 8.10 (1 H, s), 8.33 (1 H, s), 12.35 (1 H, br. s.)
実施例９３
１－（｛４－［３－（ピリジン－３－イルエチニル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000359
　実施例３８と同様にして、実施例８７ａで得られた化合物(250 mg, 0.52 mmol)から、表題化合物(130 mg, 99%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.86 (2 H, s), 7.52 (1 H, dd, J=8.0, 4.9 Hz), 7.86 - 7.99 (2 H, m), 7.99 - 8.12 (1 H, m), 8.34 (1 H, s), 8.47 (1 H, s), 8.52 (2 H, s), 8.59 - 8.74 (1 H, m), 8.84 (1 H, s), 12.47 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 455
実施例９４
１－（｛４－［３－（２－ピリジン－３－イルエチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000360
　実施例９３で得られた化合物(200 mg, 0.44 mmol)のテトラヒドロフラン／エタノール混合溶液(v/v = 3/1, 8 mL)に、パラジウム－炭素(20 mg)を加え、水素雰囲気下（１気圧）室温で終夜攪拌した。パラジウム－炭素を除去し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(160 mg, 61%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.87 - 3.17 (4 H, m), 5.84 (2 H, s), 7.31 (1 H, dd, J=7.7, 4.7 Hz), 7.57 (1 H, s), 7.68 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.93 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.32 (1 H, s), 8.36 - 8.43 (1 H, m), 8.46 (1 H, br. s.), 8.51 (1 H, s), 12.46 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 459.
実施例９５
１－（｛５－メチル－２－［３－｛［（ピリジン－２－イルカルボニル）アミノ］メチル｝－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例９５ａ）
２－［３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－１，３－チアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000361
　実施例７７ｄで得られた化合物(6.2 g, 18 mmol)のトルエン溶液(50 mL)に、ジヒドロピラン(2.1 mL, 23 mmol)とｐ－トルエンスルホン酸１水和物(340 mg, 1.8 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）で精製して、表題化合物(7.3 g, 95%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.58 - 1.96 (6 H, m), 2.56 (3 H, s), 3.54 - 3.66 (1 H, m), 3.89 - 4.01 (1 H, m), 4.64 (1 H, d, J=11.7 Hz), 4.76 (1 H, t, J=3.4 Hz), 4.84 (1 H, d, J=11.7 Hz), 7.75 (1 H, s), 8.06 (1 H, s), 8.23 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 436.
（実施例９５ｂ）
３－｛５－メチル－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000362
　窒素雰囲気下－７８℃で、実施例９５ａで得られた化合物(7.3 g, 17 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(80 mL)に、ｎ－ブチルリチウム(１．６Ｍヘキサン溶液、16 mL, 25 mmol)を加え、同温で１時間攪拌した。反応液に無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(2.6 mL, 33 mmol)を加え、－７８℃から室温に自然昇温しながら終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製して、表題化合物(1.6 g, 24%)を橙色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.57 - 1.96 (6 H, m), 2.58 (3 H, s), 3.47 - 3.68 (1 H, m), 3.85 - 4.04 (1 H, m), 4.66 (1 H, d, J=11.7 Hz), 4.78 (1 H, t, J=3.4 Hz), 4.87 (1 H, d, J=11.7 Hz), 8.13 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 8.53 (1 H, s), 10.12 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 386.
（実施例９５ｃ）
［３－｛５－メチル－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000363
　実施例９５ｂで得られた化合物(1.6 g, 4.1 mmol)のテトラヒドロフラン／エタノール混合溶液(v/v = 1/1, 8 mL)に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(230 mg, 6.1 mmol)を加え、０℃から室温に自然昇温しながら終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５）で精製して、表題化合物(1.3 g, 84%)を淡橙色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.49 - 1.89 (6 H, m), 2.55 (3 H, s), 3.48 - 3.67 (1 H, m), 3.87 - 4.05 (1 H, m), 4.64 (1 H, d, J=12.1 Hz), 4.72 - 4.92 (4 H, m), 7.64 (1 H, s), 8.04 (2 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 388.
（実施例９５ｄ）
２－［３－（アジドメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－１，３－チアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000364
　実施例９５ｃで得られた化合物(1.3 g, 3.4 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(7 mL)に１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック－７－エン(0.61 mL, 4.1 mmol)とジフェニルホスホリルアジド(1.1 g, 4.1 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去後、生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）で精製して、表題化合物(1.1 g, 80%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.55 - 1.92 (6 H, m), 2.56 (3 H, s), 3.48 - 3.71 (1 H, m), 3.87 - 4.03 (1 H, m), 4.49 (2 H, s), 4.65 (1 H, d, J=11.7 Hz), 4.77 (1 H, t, J=3.4 Hz), 4.85 (1 H, d, J=12.1 Hz), 7.58 (1 H, s), 8.04 (1 H, s), 8.10 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 413.
（実施例９５ｅ）
エチル　１－（｛２－［３－（アジドメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000365
　実施例８９ｅ，８９ｆと同様の方法を用いて、実施例９５ｄで得られた化合物(1.1 g, 2.7 mmol)とｐ－トルエンスルホン酸１水和物(570 mg, 3.0 mmol)、トリフェニルホスフィン(930 mg, 3.6 mmol)、エチル　１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(460 mg, 3.3 mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(１．９Ｍトルエン溶液、1.9 mL, 3.6 mmol)から、表題化合物(1.2 g, 100%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.56 (3 H, s), 4.28 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.51 (2 H, s), 5.41 (2 H, s), 7.61 (1 H, s), 7.91 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.02 (1 H, s), 8.06 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 451.
（実施例９５ｆ）
エチル　１－（｛２－［３－（アミノメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000366
　実施例９５ｅで得られた化合物(1.2 g, 2.7 mmol)のエタノール溶液(6 mL)に、パラジウム－炭素(150 mg)を加え、水素雰囲気下（１気圧）室温で終夜攪拌した。パラジウム－炭素を除去し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物に、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液(4 mL)を加え室温で１０分攪拌した。生成した結晶をろ取して、表題化合物(1.1 g, 88%)を無色結晶として得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 425.
（実施例９５ｇ）
エチル　１－（｛５－メチル－２－［３－｛［（ピリジン－２－イルカルボニル）アミノ］メチル｝－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000367
　実施例９５ｆで得られた化合物(200 mg, 0.43 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液(3 mL)に、２－ピリジンカルボン酸(64 mg, 0.52 mmol)とＮ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－Ｎ’－エチルカルボジイミド(99 mg, 0.52 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール(80 mg, 0.52 mmol)、トリエチルアミン(0.12 mL, 0.86 mmol)を加え室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０）で精製して、表題化合物(79 mg, 35%)を淡橙色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.29 - 1.36 (3 H, m), 2.53 (3 H, s), 4.27 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.78 (2 H, d, J=6.1 Hz), 5.39 (2 H, s), 7.42 - 7.51 (1 H, m), 7.65 (1 H, s), 7.80 - 7.95 (2 H, m), 7.95 - 8.06 (3 H, m), 8.24 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.44 - 8.55 (1 H, m), 8.56 (1 H, d, J=4.2 Hz)
LCMS (ESI+) M+H+: 530.
（実施例９５）
１－（｛５－メチル－２－［３－｛［（ピリジン－２－イルカルボニル）アミノ］メチル｝－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000368
　実施例３８と同様にして、実施例９５ｇで得られた化合物(79 mg, 0.15 mmol)から、表題化合物(56 mg, 74%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54 (3 H, s), 4.62 (2 H, d, J=6.4 Hz), 5.47 (2 H, s), 7.63 (1 H, ddd, J=7.0, 4.9, 1.7 Hz), 7.72 - 7.84 (2 H, m), 7.92 - 8.13 (4 H, m), 8.31 (1 H, s), 8.68 (1 H, d, J=4.5 Hz), 9.60 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.32 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 502.
実施例９６
１－［（４－｛３－［２－（５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）エチル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例９６ａ）
エチル　１－［（４－｛３－［（Ｅ／Ｚ）－２－シアノエテニル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000369
　窒素雰囲気下、実施例６８ｂで得られた化合物(4.0 g, 8.7 mmol)とシアノアクリレート(0.86  mL, 13 mmol)、トリエチルアミン(3.6 mL, 26 mmol)、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン(390 mg, 1.3 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液(9 mL)に酢酸パラジウム(100 mg, 0.43 mmol)を加え１３０℃で終夜攪拌した。パラジウム触媒をろ過で除去した後、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、Ｅ／Ｚ＝ｃａ．３／１で表題化合物(3.3 g, 87%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.35 (3 H, t, J=7.0 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.69 (2 H, s), 6.07 (1 H, d, J=17.0 Hz), 7.49 (1 H, d, J=16.6 Hz), 7.64 (1 H, s), 7.66 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.15 (1 H, s), 8.18 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 433.
（実施例９６ｂ）
エチル　１－（｛４－［３－（２－シアノエチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000370
　実施例９６ａで得られた化合物(3.3 g, 7.5 mmol)のエタノール／テトラヒドロフラン混合溶液(v/v = 1/1, 16 mL)に、パラジウム－炭素(330 mg)を加え、水素雰囲気下（１気圧）室温で終夜攪拌した。パラジウム－炭素を除去し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(2.8 g, 86%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.72 (2 H, t, J=7.4 Hz), 3.10 (2 H, t, J=7.4 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.68 (2 H, s), 7.46 (1 H, s), 7.59 (1 H, s), 7.98 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.04 (1 H, s), 8.10 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 435.
（実施例９６ｃ）
エチル　１－（｛４－［３－（３－アミノ－３－チオキソプロピル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000371
　実施例９６ｂで得られた化合物(2.8 g, 6.5 mmol)の４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液(13 mL)に、ジチオりん酸Ｏ，Ｏ－ジエチル(1.8 g, 9.7 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製して、表題化合物(2.0 g, 66%)を無色形状無形物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.84 (2 H, t, J=7.8 Hz), 3.14 (2 H, t, J=7.6 Hz), 4.23 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.85 (2 H, s), 7.58 (1 H, s), 7.98 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.13 (1 H, s), 8.33 (1 H, s), 8.60 (1 H, s), 9.21 (1 H, br. s.), 9.42 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 469.
（実施例９６）
１－［（４－｛３－［２－（５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）エチル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000372
　実施例９６ｃで得られた化合物(300 mg, 0.64 mmol)のアセトン溶液(3 mL)に、ヨードメタン(0.20 mL, 3.2 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣のエタノール溶液(4 mL)に、アセチルヒドラジン(240 mg, 3.2 mmol)を加え８０℃で６時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣のキシレン溶液(6 mL)を１５０℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣のエタノール／テトラヒドロフラン混合溶液(v/v = 1/1, 4 mL)に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(0.45 mL, 0.91 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、水層をジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層を１Ｎ塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をＨＰＬＣと再結晶（ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(2 mg, 0.7%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.27 (3 H, s), 2.98 (2 H, t, J=7.5 Hz), 3.13 (2 H, t, J=7.5 Hz), 5.84 (2 H, s), 7.55 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 8.12 (1 H, s), 8.33 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 12.52 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 463.
実施例９７
１－（｛２－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－２－フルオロフェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例９７ａ）
エチル　１－｛［２－（３－アセチル－２－フルオロフェニル）－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000373
　実施例５２ａと同様にして、実施例８０ｅで得られた化合物(1.7 g, 5.0 mmol)と３－アセチル－２－フルオロフェニルボロン酸(1.1 g, 6.0 mmol)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(5.0 mL, 10 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(410 mg, 0.50 mmol)から、表題化合物(1.6 g, 81%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.33 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.56 (3 H, s), 2.71 (3 H, d, J=4.9 Hz), 4.28 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.43 (2 H, s), 7.33 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.83 - 7.95 (2 H, m), 8.01 (1 H, s), 8.33 - 8.47 (1 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 388.
（実施例９７ｂ）
エチル　１－（｛２－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－２－フルオロフェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000374
　窒素雰囲気下、実施例９７ａで得られた化合物(250 mg, 0.65 mmol)に、ビス（２－メトキシメチル）アミノサルファートリフルオリド(1.5 mL, 6.8 mmol)とエタノール(0.0070 mL、0.13 mmol)を加え、９０℃で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０）で精製して、表題化合物(140 mg, 53%)を茶色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.32 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.05 (3 H, t, J=18.6 Hz), 2.55 (3 H, s), 4.27 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.43 (2 H, s), 7.27 - 7.34 (1 H, m), 7.52 - 7.65 (1 H, m), 7.91 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.23 - 8.36 (1 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 410.
（実施例９７）
１－（｛２－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－２－フルオロフェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000375
　実施例３８と同様にして、実施例９７ｂで得られた化合物(140 mg, 0.35 mmol)から、表題化合物(68 mg, 51%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.06 (3 H, t, J=19.2 Hz), 2.57 (3 H, s), 5.50 (2 H, s), 7.45 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.67 (1 H, t, J=6.8 Hz), 7.80 (1 H, s), 8.23 (1 H, t, J=6.8 Hz), 8.33 (1 H, s), 12.35 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 382.
実施例９８
１－［（４－｛３－［２－（３－アセチルフェニル）エチル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例９８ａ）
エチル　１－［（４－｛３－（トリフルオロメチル）－５－［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000376
　窒素雰囲気下、実施例６８ｂで得られた化合物(2.0 g, 4.4 mmol)とトリメチルシリルアセチレン(3.1 mL, 22 mmol)、トリエチルアミン(1.2 mL, 87 mmol)とヨウ化銅（Ｉ）(170 mg, 0.87 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液(8 mL)にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(250 mg, 0.22 mmol)を加え７０℃で終夜攪拌した。パラジウム触媒をろ過で除去した後、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製して、表題化合物(2.1 g, 100%)を橙色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.28 (9 H, s), 1.34 (3 H, t, J=6.9 Hz), 4.30 (2 H, q, J=6.9 Hz), 5.68 (2 H, s), 7.59 (1 H, s), 7.69 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.04 - 8.18 (3 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 478.
（実施例９８ｂ）
エチル　１－（｛４－［３－エチニル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000377
　窒素雰囲気下０℃で、実施例９８ａで得られた化合物(2.1 g, 4.4 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20 mL)に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(１Ｍテトラヒドロフラン溶液、6.5 mL, 6.5 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、表題化合物(940 mg, 53%)を橙色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.19 (1 H, s), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.68 (2 H, s), 7.59 (1 H, s), 7.71 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.13 (1 H, s), 8.16 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 406.
（実施例９８ｃ）
エチル　１－［（４－｛３－［（３－アセチルフェニル）エチニル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000378
　窒素雰囲気下、実施例９８ｂで得られた化合物(200 mg, 0.49 mmol)と３－ブロモアセトフェノン(150 mg, 0.74 mmol)、トリエチルアミン(0.14 mL, 0.98 mmol)とヨウ化銅（Ｉ）(19 mg, 0.10 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液(3 mL)にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(58 mg, 0.050 mmol)を加え９０℃で終夜攪拌した。パラジウム触媒をろ過で除去した後、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製して、粗の表題化合物(100 mg、３－ブロモアセトフェノンとの混合物)を橙色油状物として得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 524.
（実施例９８）
１－［（４－｛３－［２－（３－アセチルフェニル）エチル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000379
　実施例９８ｃで得られた化合物(100 mg)のテトラヒドロフラン／エタノール混合溶液(v/v = 1/1, 4 mL)にパラジウム－炭素(10 mg)を加え、水素雰囲気下（１気圧）室温で終夜攪拌した。パラジウム－炭素を除去し、溶媒を減圧留去した。残渣のテトラヒドロフラン／エタノール混合溶液(v/v = 1/2, 3 mL)に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(0.38 mL, 0.76 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、水層をジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層を１Ｎ塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物を再結晶（ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(42 mg, 45%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.55 (3 H, s), 2.85 - 3.19 (4 H, m), 5.84 (2 H, s), 7.44 (1 H, t, J=7.5 Hz), 7.51 - 7.67 (2 H, m), 7.79 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.86 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 8.17 (1 H, s), 8.33 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 12.47 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 500.
実施例９９
１－［（４－｛３－［２－（４－アセチルフェニル）エチル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例９９ａ）
エチル　１－［（４－｛３－［（４－アセチルフェニル）エチニル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000380
　実施例９８ｃと同様にして、実施例９８ｂで得られた化合物(200 mg, 0.49 mmol)と４－ブロモアセトフェノン(150 mg, 0.74 mmol)、トリエチルアミン(0.14 mL, 0.98 mmol)とヨウ化銅（Ｉ）(19 mg, 0.10 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液(3 mL)にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(58 mg, 0.050 mmol)を加え９０℃で終夜攪拌した。パラジウム触媒をろ過で除去した後、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製して、表題化合物(97 mg, 38%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.63 (3 H, s), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.69 (2 H, s), 7.58 - 7.68 (3 H, m), 7.78 (1 H, s), 7.93 - 8.04 (3 H, m), 8.11 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 8.23 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 524.
（実施例９９）
１－［（４－｛３－［２－（４－アセチルフェニル）エチル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000381
　実施例９８と同様にして、実施例９９ａで得られた化合物(97 mg, 0.19 mmol)から、表題化合物(71 mg, 75%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.55 (3 H, s), 3.06 (4 H, br. s.), 5.84 (2 H, s), 7.42 (2 H, m, J=8.3 Hz), 7.58 (1 H, s), 7.88 (2 H, m, J=8.3 Hz), 7.93 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 8.16 (1 H, s), 8.33 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 12.46 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 500.
実施例１００
１－［（４－｛３－［２－（２－メチルピリジン－３－イル）エチル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１００ａ）
エチル　１－［（４－｛３－［（２－メチルピリジン－３－イル）エチニル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000382
　実施例９８ｃと同様にして、実施例９８ｂで得られた化合物(160 mg, 0.39 mmol)と２－メチル－３－ブロモピリジン(100 mg, 0.59 mmol)、トリエチルアミン(0.11 mL, 0.78 mmol)とヨウ化銅（Ｉ）(15 mg, 0.080 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液(3 mL)にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(45 mg, 0.040 mmol)を加え９０℃で終夜攪拌した。パラジウム触媒をろ過で除去した後、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、粗の表題化合物(29 mg)を橙色油状物として得た。
（実施例１００）
１－［（４－｛３－［２－（２－メチルピリジン－３－イル）エチル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000383
　実施例９８と同様にして、実施例１００ａで得られた化合物(29 mg)から、表題化合物(19 mg, 69%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.47 (3 H, s), 2.85 - 3.07 (4 H, m), 5.84 (2 H, s), 7.13 (1 H, dd, J=7.8, 4.7 Hz), 7.49 - 7.60 (2 H, m), 7.93 (1 H, s), 8.12 (2 H, d, J=9.8 Hz), 8.24 - 8.30 (1 H, m), 8.33 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 12.39 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 473.
参考例１０１
５－（トリフルオロメチル）－１－（４－｛［３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝－１，３－チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（参考例１０１ａ）
エチル　５－（トリフルオロメチル）－１－（４－｛［３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝－１，３－チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000384
　参考例２０ａで得られた化合物(335 mg, 1.00 mmol)と３－（トリフルオロメチル）アニリン(0.149 mL, 1.20 mmol)を用いて、参考例１９と同様の反応を行い、表題化合物(394 mg, 82%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.42 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.43 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.51 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.81 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.02 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 8.25 (1 H, s), 9.05 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 479.
（参考例１０１）
５－（トリフルオロメチル）－１－（４－｛［３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝－１，３－チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000385
　参考例１０１ａで得られた化合物(394 mg, 0.824 mmol)を用い、参考例１と同様の反応を行い、表題化合物(289 mg, 78%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 7.48 (1 H, d, J=7.6 Hz) 7.61 (1 H, t, J=8.0 Hz) 8.07 (1 H, d, J=8.7 Hz) 8.28 (1 H, s) 8.37 - 8.45 (1 H, m) 8.69 (1 H, s) 10.56 (1 H, s) 13.69 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 451.
参考例１０２
１－［４－（３，４－ジクロロベンジル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（参考例１０２ａ）
エチル　１－［４－（３，４－ジクロロベンジル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000386
　参考例２５ａで得られた化合物(0.56 g)と３，４－ジクロロフェニルボロン酸(0.28 g)を用いて参考例２５ｂと同様の反応を行い、表題化合物(0.23 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.05 (2 H, s), 4.37 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.95 (1H, s), 7.14 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.36-7.40 (2H, m), 8.07 (1H, s)
（参考例１０２）
１－［４－（３，４－ジクロロベンジル）－１，３－チアゾール－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000387
　参考例１０２ａで得られた化合物(0.23 g)を用いて、参考例２５と同様の反応を行って表題化合物(0.18 g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.10 (2 H, s), 7.29 (1 H, dd, J=8.3, 2.1 Hz), 7.53 - 7.61 (3 H, m), 8.34 (1 H, s), 13.66 (1 H, br. s.)
実施例１０３
５－（トリフルオロメチル）－１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１０３ａ）
｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000388
　２－アミノ－２－チオキソエチル　２，２－ジメチルプロパノアート(7.38 g)、２－ブロモ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(7.50 g)、エタノール(150 mL)の混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出、希炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、粗の｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル　２，２－ジメチルプロパノアート(約10 g)を無色固体として得た。この固体をエタノール(100 mL)とテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(80 mL)を加えて、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出、希クエン酸水溶液と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をヘキサンで洗浄して、表題化合物(4.90 g)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.43 - 2.65 (1 H, m), 5.03 (2 H, d, J=4.1 Hz), 7.45 - 7.68 (3 H, m), 8.06 (1 H, d, J=7.2 Hz), 8.16 (1 H, s)
（実施例１０３ｂ）
２－（クロロメチル）－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000389
　実施例１０３ａで得られた化合物(4.14 g)をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、塩化チオニル(3.5 mL)を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した後、２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(3.19 g)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.91 (2H, s), 7.51-7.61 (3H, m), 8.05 (1H, d, J=7.5 Hz), 8.15 (1 H, s)
　（実施例１０３ｃ）
２－（ヒドラジノメチル）－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000390
　実施例１０３ｂで得られた化合物(0.60 g)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル　ヒドラジンカルボキシラート(1.45 g)とトリエチルアミン(0.61 mL)を加えた。反応混合物を室温で９６時間攪拌した後、酢酸エチルと水で希釈した。酢酸エチル層を分離し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル　２－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）ヒドラジンカルボキシラート(0.54 g)を無色固体として得た。この固体を１０％塩化水素－エタノール(30mL)に溶解し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物(0.45 g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.43 (2 H, s), 7.63 - 7.80 (2 H, m), 8.22 - 8.34 (2 H, m), 8.39 (1 H, s), 9.26 (2 H, br. s.)
（実施例１０３ｄ）
エチル　５－（トリフルオロメチル）－１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000391
　実施例１０３cで得られた化合物(0.16 g)、エチル 2-[(ジメチルアミノ)メチリデン]-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタノアート(0.10 g)、トリエチルアミン(0.21 mL)、エタノール(4 mL)の混合物を16時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和食塩水で溶解した。酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.13 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.37 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.35 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.90 (2 H, s), 7.45 - 7.67 (3 H, m), 7.94 - 8.20 (3 H, m)
（実施例１０３）
５－（トリフルオロメチル）－１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000392
　実施例１０３ｄで得られた化合物(0.13 g)、４Ｎ水酸化ナトリウム(1 mL)、エタノール(2 mL)、テトラヒドロフラン(0.5 mL)の混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えてｐＨ５に調節し、酢酸エチルと水を加えた。酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して、表題化合物(0.12 g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.05 (2 H, s), 7.56 - 7.82 (2 H, m), 8.08 - 8.32 (3 H, m), 8.39 (1 H, s), 13.24 (1 H, br. s.)
実施例１０４
５－シクロプロピル－１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１０４ａ）
メチル　５－シクロプロピル－１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000393
　実施例１０３ｄと同様の方法を用いて、実施例１０３ｃで得られた化合物(0.16 g)とメチル　２－（シクロプロピルカルボニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノアート(0.13 g)から表題化合物(0.12 g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.86 - 0.98 (2 H, m), 1.09 - 1.23 (2 H, m), 1.78 - 1.98 (1 H, m), 3.84 (3 H, s), 5.81 (2 H, s), 7.44 - 7.66 (3 H, m), 7.95 (1 H, s), 8.04 (1 H, d, J=7.5 Hz), 8.15 (1 H, s)
（実施例１０４）
５－シクロプロピル－１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000394
　実施例１０３と同様の方法を用いて、実施例１０４ａで得られた化合物(0.12 g)から表題化合物(0.09 g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 - 1.18 (4 H, m), 1.84 - 2.08 (1 H, m), 5.86 (2 H, s), 7.56 - 7.79 (2 H, m), 7.84 (1 H, s), 8.15 - 8.32 (2 H, m), 8.36 (1 H, s), 12.24 (1 H, br. s.)
実施例１０５
１－（｛２－［２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－オキサゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１０５ａ）
４－（クロロメチル）－２－［２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－オキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000395
　２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド(1.02 g)、１，３－ジクロロプロパノン(1.27 g)、トルエン(4 mL)の混合物を１３０℃で４０時間加熱した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.81 g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.60 (2 H, s), 7.37 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.73 (1 H, t, J=7.0 Hz), 7.81 (1 H, s), 8.19 - 8.33 (1 H, m)
（実施例１０５ｂ）
エチル　１－（｛２－［２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－オキサゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000396
　水素化ナトリウム(60% in mineral oil、0.08 g)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(2 mL)懸濁液に、エチル　１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(0.21 g)を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物に実施例１０５ａで得られた化合物(0.42 g)を加えた。室温で２時間撹拌し、反応混合物に１０％クエン酸水溶液と酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を分離し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.44g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.29 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.34 (2 H, s), 7.36 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.73 (1 H, t, J=7.2 Hz), 7.78 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 8.08 (1 H, s), 8.17 - 8.29 (1 H, m)
（実施例１０５）
１－（｛２－［２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－オキサゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000397
　実施例１０５ｂで得られた化合物(0.44 g)、４Ｎ水酸化ナトリウム(3 mL)、エタノール(8 mL)、テトラヒドロフラン(2 mL)の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えてｐＨ５に調節し、沈殿物を濾取し減圧下乾燥した。エタノール－ヘキサンで再結晶して表題化合物(0.32 g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.40 (2 H, s), 7.57 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.83 (1 H, s), 7.97 (1 H, t, J=7.3 Hz), 8.22 - 8.43 (3 H, m), 12.33 (1 H, br. s.)
実施例１０６
１－｛［４－（４－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１０６ａ）
エチル　１－｛［４－（４－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000398
　実施例１ｂで得られた化合物(500 mg)のエタノール(5 mL)溶液に２－ブロモ－１－［４－クロロフェニル］エタノン(546 mg)を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をエーテルで洗浄して、表題化合物(660mg)を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.81 (2H, s), 7.45-7.50 (2H, m), 7.90-7.95 (3H, m), 8.15 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 0.8 Hz)
（実施例１０６）
１－｛［４－（４－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000399
　実施例１０６ａで得られた化合物(660 mg)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に２Ｎ水酸化リチウム水溶液(5 mL)を加え、終夜加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残留物を水で希釈後、３Ｎ塩酸でｐＨ５－６に調節し、生じた沈殿物を濾取した。得られた固体をテトラヒドロフランで溶解後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をエタノールから再結晶して、表題化合物(150 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 5.79 (2H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (1H, s), 7.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.15 (1H, s), 8.46 (1H, s)
実施例１０７
１－｛［４－（２－メトキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１０７ａ）
エチル　１－｛［４－（２－メトキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000400
　実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１ｂで得られた化合物と２－ブロモ－１－（２－メトキシフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.87 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.78 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.26-7.34 (1H, m), 7.92 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.06 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 8.54 (1H, s)
（実施例１０７）
１－｛［４－（２－メトキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000401
　実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例１０７ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 3.88 (3H, s), 5.75 (2H, s), 6.98-7.04 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.82 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.08 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 8.36 (1H, s)
実施例１０８
１－｛［４－（３－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１０８ａ）
エチル　１－｛［４－（３－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000402
　実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１ｂで得られた化合物と２－ブロモ－１－［３－クロロフェニル］エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.79 (2H, s), 7.34-7.40 (1H, m), 7.44 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.91-8.00 (2H, m), 8.21 (1H, s), 8.54 (1H, s)
（実施例１０８）
１－｛［４－（３－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000403
　実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例１０８ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 5.77 (2H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.84 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.96 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.40 (1H, s)
実施例１０９
1-{[4-(4-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
（実施例１０９ａ）
エチル　１－｛［４－（４－メトキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000404
　実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１ｂで得られた化合物と２－ブロモ－１－（４－メトキシフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.75 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.76 (2H, s), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.53 (1H, s)
（実施例１０９）
１－｛［４－（４－メトキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000405
　実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例１０９ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 3.77 (3H, s), 5.78 (2H, s), 6.96-7.00 (2H, m), 7.82-7.87 (2H, m), 7.89 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.47 (1H, s)
実施例１１０
１－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１１０ａ）
エチル　１－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000406
　実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１ｂで得られた化合物と２－ブロモ－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.81 (2H, s), 7.78 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.94 (1H, s), 8.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.30 (1H, s), 8.55 (1H, s)
（実施例１１０）
１－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000407
　実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例１１０ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 5.86 (2H, s), 7.83 (1H, s), 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.32 (1H, s), 8.40 (1H, s)
実施例１１１
１－｛［４－（４－フルオロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１１１ａ）
エチル　１－｛［４－（４－フルオロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000408
　実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１ｂで得られた化合物と２－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.78 (2H, s), 7.24 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.90-7.98 (3H, m), 8.05 (1H, s), 8.54 (1H, s)
（実施例１１１）
１－｛［４－（４－フルオロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000409
　実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例１１１ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 5.76 (2H, s), 7.24 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.84 (1H, s), 7.94 (2H, dd, J = 8.6, 5.4 Hz), 8.04 (1H, s), 8.40 (1H, s)
実施例１１２
１－｛［４－（２－フルオロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１１２ａ）
エチル　１－｛［４－（２－フルオロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000410
　実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１ｂで得られた化合物と２－ブロモ－１－（２－フルオロフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.83 (2H, s), 7.28-7.35 (2H, m), 7.36-7.45 (1H, m), 7.96 (2H, s), 8.05 (1H, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 8.58 (1H, s)
（実施例１１２）
１－｛［４－（２－フルオロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000411
　実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例１１２ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 5.76 (2H, s), 7.21-7.32 (2H, m), 7.33-7.44 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.04 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.35 (1H, s)
実施例１１３
１－｛［４－（３－フルオロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１１３ａ）
エチル　１－｛［４－（３－フルオロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000412
　実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１ｂで得られた化合物と２－ブロモ－１－（３－フルオロフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.79 (2H, s), 7.11-7.19 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 14.4, 8.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 10 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.93 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.55 (1H, s)
（実施例１１３）
１－｛［４－（３－フルオロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000413
　実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例１１３ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 5.77 (2H, s), 7.14 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 14.2, 7.4 Hz), 7.69 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.87 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.44 (1H, s)
実施例１１４
１－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１１４ａ）
エチル　１－［（２Ｚ）－２－アミノ－２－（ヒドロキシイミノ）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000414
　実施例１ａで得られた化合物(1.6 g)をエタノール(20 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(10.4 g)とヒドロキシルアミン塩酸塩(5.2 g)を加えた。反応混合物を１２時間加熱還流した後、不溶物をろ過によって除去した。得られた濾液を減圧下溶媒留去して、表題化合物を褐色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz ), 4.20 (2H, q, J = 6.8 Hz ), 4.69 (2H, s), 5.57 (2H, br. s.), 7.84 (1H, s), 8.31 (1H, s), 9.33 (1H, br. s.)
（実施例１１４ｂ）
エチル　１－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000415
　実施例１１４ａで得られた化合物(2.2 g)のピリジン(40 mL)溶液を氷浴で冷却し、３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル　クロリド(4.16 g)を加えた。反応混合物を１１０－１２０℃で終夜加熱した後室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、１Ｎ塩酸水溶液、飽和重曹水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－石油エーテル）で精製して、表題化合物(0.85 g)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz ), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz ), 5.46 (2H, s), 7.62 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.90 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.32 (1H, s)
（実施例１１４）
１－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000416
　実施例１１４ｂで得られた化合物(0.85 g)をエタノール(8 mL)と水(2 mL)に溶解し、水酸化リチウム(0.42 g)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後減圧下濃縮し、残留物を水で希釈後１Ｎ塩酸でｐＨ５－６に調節し、生じた沈殿物を濾取した。得られた固体を酢酸エチル－石油エーテルから再結晶して、表題化合物(0.22 g)を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 5.67 (2H, s), 7.72-7.91 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.27 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.43 (1H, s)
実施例１１５
１－（｛３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１１５ａ）
エチル　１－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000417
　エチル　１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(20.0 g)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(200 mL)に溶解し、氷浴で冷却下、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 8.6 g)を少しずつ加えた。反応混合物を同温度で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル　２－ブロモアセテート(33g)を滴下した。室温で１０分間、５０℃で終夜加熱撹拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－石油エーテル）で精製して、表題化合物(17.6 g)を無色固体として得た。
（実施例１１５ｂ）
［４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000418
　実施例１１５ａで得られた化合物(17.5 g)をトリフルオロ酢酸(280 mL)に加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をヘキサンで洗浄後、乾燥させて表題化合物(15.0 g)を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.99 (2H, s), 7.87 (1H, s), 8.18 (1H, s)
（実施例１１５ｃ）
エチル　１－（２－クロロ－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000419
　実施例１１５ｂで得られた化合物(2.0 g)のジクロロメタン(20 mL)溶液を氷浴で冷却し、オキザリルクロリド(2.5 g)とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２滴）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
（実施例１１５ｄ）
エチル　１－（｛３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000420
　Ｎ’－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシミドアミド(2.1 g)のピリジン(20 mL)溶液を氷浴で冷却し、実施例１１５ｃで得られた化合物(2.3 g)を加えた。反応混合物を１１０－１２０℃で終夜加熱撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：石油エーテル－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.38 g)を固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz ), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz ), 5.59 (2H, s), 7.55 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.93 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.27 (1H, s)
（実施例１１５）
１－（｛３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000421
　実施例１１４と同様の方法を用いて、実施例１１５ｄで得られた化合物(0.38 g)から表題化合物(0.22 g)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 5.67 (2H, s), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.74-7.80 (1H, m), 8.05 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.32 (1H, s)
実施例１１６
１－｛［４－（２，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１１６ａ）
エチル　１－｛［４－（２，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000422
　実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１ｂで得られた化合物と２－ブロモ－１－（２，４－ジクロロフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.79 (2H, s), 7.50 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.93 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.54 (1H, s)
（実施例１１６）
１－｛［４－（２，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000423
　実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例１１６ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 5.80 (2H, s), 7.52 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 0.4 Hz), 8.11 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 0.4 Hz)
実施例１１７
１－｛［４－（３－メトキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１１７ａ）
エチル　１－｛［４－（３－メトキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000424
　実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１ｂで得られた化合物と２－ブロモ－１－（３－メトキシフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.79 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.81 (2H, s), 6.88-6.93 (1H, m), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.45-7.52 (2H, m), 7.95 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.57 (1H, s)
（実施例１１７）
１－｛［４－（３－メトキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000425
　実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例１１７ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 3.80 (3H, s), 5.66 (2H, s), 6.88-6.92 (1H, m), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.47-7.56 (3H, m), 7.85 (1H, s), 8.07 (1H, s)
実施例１１８
１－｛［４－（２，３－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１１８ａ）
エチル　１－｛［４－（２，３－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000426
　実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１ｂで得られた化合物と２－ブロモ－１－（２，３－ジクロロフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.80 (2H, s), 7.42 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.93 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.54 (1H, s)
（実施例１１８）
１－｛［４－（２，３－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000427
　実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例１１８ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 5.78 (2H, s), 7.43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.88 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.45 (1H, s)
実施例１１９
１－｛［４－（２，５－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１１９ａ）
エチル　１－｛［４－（２，５－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000428
　実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１ｂで得られた化合物と２－ブロモ－１－（２，５－ジクロロフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.80 (2H, s), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 0.4 Hz), 8.17 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 0.8 Hz)
（実施例１１９）
１－｛［４－（２，５－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000429
　実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例１１９ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 5.79 (2H, s), 7.46 (1H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 (2H, s), 8.18 (1H, s), 8.46 (1H, s)
実施例１２０
１－｛［４－（２－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１２０ａ）
エチル　１－｛［４－（２－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000430
　実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１ｂで得られた化合物と２－ブロモ－１－［２－クロロフェニル］エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.81 (2H, s), 7.34-7.45 (2H, m), 7.51-7.56 (1H, m), 7.79-7.84 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.56 (1H, s)
（実施例１２０）
１－｛［４－（２－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000431
　実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例１２０aで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 5.74 (2H, s), 7.43-7.55 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.86 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.53 (1H, s)
実施例１２１
１－｛［４－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１２１ａ）
エチル　１－｛［４－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000432
　実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１ｂで得られた化合物と２－ブロモ－１－（３，５－ジクロロフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.81 (2H, s), 7.57 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.94-7.98 (3H, m), 8.38 (1H, s), 8.57 (1H, s)
（実施例１２１）
１－｛［４－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000433
　実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例１２１ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 5.79 (2H, s), 7.54 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.88 (1H, s), 7.95 (2H, d, J = 2.0 Hz), 8.35 (1H, s), 8.47 (1H, s)
実施例１２２
１－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１２２ａ）
エチル　１－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000434
　実施例１１５ｂで得られた化合物(1.0 g)のジクロロメタン(15 mL)溶液を氷浴で冷却し、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール(0.81 g)を加え３０分間撹拌した。３－（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド塩酸塩(1.2 g)を加えて、反応混合物を同温度で４５分間撹拌した。ついで四臭化炭素(3.32 g)とトリフェニルホスフィン(2.6 g)を加え、混合物を同温度でさらに２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：石油エーテル－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.64 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz ), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz ), 5.59 (2H, s), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.92 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.22 (1H, s)
（実施例１２２ｂ）
ベンジル　１－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000435
　ベンジルアルコール(4 mL)を氷浴で冷却し、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 30 mg)を加えて３０分間撹拌した。反応混合物に実施例１１５ｃで得られた化合物(0.40 g)のベンジルアルコール(1 mL)を加え、アルゴン雰囲気下８０℃で終夜加熱撹拌した後、室温に冷却した。減圧下ベンジルアルコールを留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：石油エーテル－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.29 g)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 5.22 (2H, s ), 5.58 (2H, s), 7.26-7.34 (5H, m), 7.59 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.94 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.22 (1H, s)
（実施例１２２）
１－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000436
　実施例１２２ｂで得られた化合物(0.08 g)を酢酸エチル(2 mL)に溶解し、パラジウム炭素(5 mg)を加え、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。パラジウム炭素を濾過によって除き、濾液を減圧下溶媒留去して表題化合物(0.06 g)の無色固体を得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 5.68 (2H, s), 7.65 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.03 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.28 (1H, s)
実施例１２３
１－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１２３ａ）
エチル　１－（２－ヒドラジノ－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000437
　実施例１１５ｂで得られた化合物(9.4 g)、Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－Ｎ’－エチルカルボジイミド（１８．１ g)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.5 g)のジクロロメタン(100 mL)溶液を－２０℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル　ヒドラジンカルボキシラート(9.5 g)のジクロロメタン(20 mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミン＝１０／１／０．００１）で精製して、エチル　１－｛２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］－２－オキソエチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(9.2 g)を無色固体として得た。この固体を酢酸エチル(50 mL)に溶解し、塩化水素－酢酸エチル(50 mL)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、沈殿物を濾取して表題化合物(6.0 g)を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz): δ 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz ), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz ), 5.04 (2H, s), 7.85 (1H, s), 8.33 (1H, s)
（実施例１２３b）
エチル 1-[2-オキソ-2-(2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}ヒドラジノ)エチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000438
　実施例１２３aで得られた化合物(6.0 g)とトリエチルアミン(8.33 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、3-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(10.0 g)のジクロロメタン(20 mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、不溶物を濾過によって除き、濾液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：石油エーテル/酢酸エチル/トリエチルアミン＝5/1/0.001）で精製して、表題化合物(4.1 g)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz ), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz ), 5.01 (2H, s), 7.52 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.96 (1H, s), 8.0 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.11 (1H, s)
（実施例１２３c）
エチル　１－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボンキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000439
　実施例１２３ｂで得られた化合物(2.1 g)のトルエン(25 mL)溶液に２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン　２，４－ジスルフィド　(2.65 g)を加え、反応混合物を終夜加熱還流した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：石油エーテル－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.45 g)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz ), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz ), 5.66 (2H, s), 7.66 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7. 82(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.99 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.29 (1H, s)
（実施例１２３）
１－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
　実施例１１４と同様の方法を用いて、実施例１２３ｃで得られた化合物(0.45 g)から表題化合物(0.13 g)を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 5.97 (2H, s), 7.76 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.83-7.97 (2H, m) 8.21-8.29 (2H, m), 8.50 (1H, s)
実施例１２４
１－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－オキサゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１２４ａ）
エチル　１－［２－オキソ－２－（｛２－オキソ－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000441
　実施例１１５ｃで得られた化合物(3.2 g)と２－アミノ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(2.88 g)をジクロロメタン(120 mL)と水(40 mL)に溶解し、氷浴で冷却下、酢酸ナトリウム(2.46 g)の水溶液(40 mL)を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：石油エーテル－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.92 g)を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz ), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz ), 4.74 (2H, d, J = 5.2 Hz ), 4.98 (2H, s), 7.78 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.84 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.21 (1H, s), 8.24-8.35 (2H,m), 8.59 (1H, t, J = 4.8 Hz)
（実施例１２４ｂ）
エチル　１－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－オキサゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000442
　実施例１２４ａで得られた化合物(0.73 g)をオキシ塩化リン(10 mL)に溶解し、１１０－１３０℃で終夜加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、ゆっくりと水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：石油エーテル－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.50 g)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz ), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz ), 5.45 (2H, s), 7.35 (1H, s), 7.44-7.56 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.78 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.03 (1H,s)
（実施例１２４）
１－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－オキサゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000443
　実施例１１４と同様の方法を用いて、実施例１２４ｂで得られた化合物(0.40 g)から表題化合物(0.12 g)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 5.49 (2H, s), 7.36 (1H, s), 7.45-7.59 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.78 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.10 (1H, s)
実施例１２５
１－（｛４－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１２５ａ）
エチル　１－（｛４－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000444
実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１ｂで得られた化合物と２－ブロモ－１－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.78 (2H, s), 7.56-7.65 (2H, m), 7.66-7.78 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.93 (1H, s), 8.50 (1H, s)
（実施例１２５）
１－（｛４－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000445
　実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例１２５ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 5.86 (2H, s), 7.66-7.75 (2H, m), 7.76-7.85 (2H, m), 7.86-8.00 (2H, m), 8.46 (1H, s)
実施例１２６
１－（｛５－メチル－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１２６ａ）
４－ブロモ－５－メチルチオフェン－２－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000446
　５－メチルチオフェン－２－カルバルデヒド(2.00 g)の酢酸(20 mL)溶液に臭素(0.90 mL)を滴下した。反応混合物を室温で８時間撹拌した後、飽和重曹水を少しずつ加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和重曹水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(2.11 g)を得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 2.49 (3H, s), 7.60 (1H, s), 9.78 (1H, s)
（実施例１２６ｂ）
（４－ブロモ－５－メチルチオフェン－２－イル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000447
　実施例１２６ａで得られた化合物(1.00 g)のエタノール(20 mL)溶液を氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.28 g)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.79 g)を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.77 (1H, t, J = 5.6 Hz), 2.38 (3H, s), 4.71 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.81 (1H, s)
（実施例１２６ｃ）
｛５－メチル－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン－２－イル｝メタノール
［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000448
　窒素雰囲気下、実施例１２６ｂで得られた化合物(1.21 g)、３－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸(1.34 g)、炭酸セシウム(3.82 g)、テトラヒドロフラン(15 mL)の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）(0.14 g)を加え、１５時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(1.20 g)を固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.79 (1H, t, J = 6.0 Hz), 2.48 (3H, s), 4.79 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.96 (1H, s), 7.50-7.61 (3H, m), 7.62 (1H, s)
（実施例１２６ｄ）
５－（クロロメチル）－２－メチル－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000449
　実施例１２６ｃで得られた化合物(1.00 g)のジクロロメタン(8 mL)溶液に四塩化炭素(1.8 mL)とトリフェニルホスフィン(1.44 g)を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残留物にヘキサンと酢酸エチル(v/v=1/1)を加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.78 g)を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 2.48 (3H, s), 4.77 (2H, s), 7.03 (1H, s), 7.52-7.58 (3H, m), 7.61 (1H, s) 
（実施例１２６ｅ）
エチル　１－（｛５－メチル－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000450
　水素化ナトリウム(55% in mineral oil, 0.11 g)のテトラヒドロフラン(4 mL)懸濁液を氷浴で冷却し、エチル　１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(0.29 g)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液を滴下した。室温で３０分間撹拌し、実施例１２６ｄで得られた化合物のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液を滴下した。室温で６時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.20 g)を固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.42 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.52-7.55 (2H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.60 (1H, s), 7.95 (2H, s)
（実施例１２６）
１－（｛５－メチル－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000451
　実施例１２６ｅで得られた化合物(0.20 g)をエタノール(2 mL)に溶解し、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(0.83 mL)を加えた。反応混合物を２時間加熱還流した後氷浴で冷却し、６Ｎ塩酸でｐＨ２に調節し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮し、残留物をエーテルで洗浄して表題化合物(0.16 g)を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 2.43 (3H, s), 5.51 (2H, s), 7.25 (1H, s), 7.68-7.74 (4H, s), 7.83 (1H, s), 8.37 (1H, s)
実施例１２７
１－（｛２－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］フラン－３－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１２７ａ）
メチル　２－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］フラン－３－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000452
　アセト酢酸メチル(4.3 mL)とＤＢＵ(2.0 mL)のトルエン(20 mL)溶液を氷浴で冷却し、２－ブロモ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(3.50 g)のトルエン(20 mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、カラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製した。得られた化合物をトルエン(40 mL)に溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸(0.23 g)を加え、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(2.00 g)を固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 2.67 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.98 (1H, s), 7.48-7.53 (2H, m), 7.77-7.80 (1H, m), 7.88 (1H, s)
（実施例１２７ｂ）
｛２－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］フラン－３－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000453
　実施例１２７ａで得られた化合物(2.00 g)を用いて、実施例１２８ｄと同様の方法を行い表題化合物(1.59 g)を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.43 (1H, br. s.), 2.38 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.73 (1H, s), 7.46-7.47 (2H, m), 7.75-7.78 (1H, m), 7.86 (1H, s)
（実施例１２７ｃ）
エチル　１－（｛２－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］フラン－３－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
　実施例１２７ｂで得られた化合物(0.40 g)、エチル　１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(0.26 g)、トリフェニルホスフィン(0.49 g)のテトラヒドロフラン(8 mL)溶液を氷浴で冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル(0.30 mL)を加え、同温度で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.35 g)を固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.42 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.13 (2H, s), 6.62 (1H, s), 7.47-7.49 (2H, m), 7.75-7.76 (1H, m), 7.85 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.94 (1H, s)
（実施例１２７）
１－（｛２－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］フラン－３－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000455
　実施例１２７ｃで得られた化合物(0.35 g)をエタノール(3 mL)に溶解し、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(0.77 mL)を加えた。反応混合物を２時間加熱還流した後氷浴で冷却し、６Ｎ塩酸でｐＨ２に調節し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、表題化合物(0.25 g)を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 2.42 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.06 (1H, s), 7.59-7.65 (2H, m), 7.80 (1H, s), 7.92-7.93 (2H, m), 8.29 (1H, s) 12.45 (1H, br. s.)
実施例１２８
１－（｛５－メチル－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］フラン－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１２８ａ）
メチル　４，５－ジブロモフラン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000456
　４，５－ジブロモフラン－２－カルボン酸(2.00 g)と塩化チオニル(10.7 mL)の混合物を２時間加熱還流し、減圧下濃縮した。メタノール(40 mL)を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(2.11 g)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 3.91 (3H, s), 7.18 (1H, s)
（実施例１２８ｂ）
メチル　４－ブロモ－５－メチルフラン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000457
　実施例１２８ａで得られた化合物(1.80 g)、塩化パラジウム（ＩＩ）(0.02 g)、トリフェニルホスフィン(0.07 g)、テトラヒドロフラン(30 mL)の混合物に、ＭｅＺｎＣｌ（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、9.5 mL）を加え、窒素雰囲気下、４時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(1.07 g)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 2.38 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.12 (1H, s)
（実施例１２８ｃ）
メチル　５－メチル－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］フラン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000458
　実施例１２８ｂで得られた化合物(1.00 g)、３－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸(1.04 g)、炭酸セシウム(2.98 g, 3.6 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）(0.19 g)を用いて、実施例１２６ｃと同様の方法により表題化合物(0.80 g)を固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 2.54 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.33 (1H, s), 7.55-7.58 (3H, m), 7.63 (1H, s)
（実施例１２８ｄ）
｛５－メチル－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］フラン－２－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000459
　実施例１２８ｃで得られた化合物(0.80 g)のテトラヒドロフラン溶液(4 mL)を氷浴で冷却し、水素化リチウムアルミニウム(0.16 g)を少しずつ加えた。反応混合物を同温度で１時間撹拌した後、水(0.16 mL)、１５％水酸化ナトリウム(0.16 mL)、水(0.48 mL)を順次加え、室温で１５分間撹拌を続けた。不溶物をセライト濾過で除去し、濾液を減圧下濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.64 g)を固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.76 (1H, br. s.), 2.46 (3H, s), 4.62 (2H, d, J = 3.6 Hz), 6.45 (1H, s), 7.48-7.56 (3H, m), 7.60 (1H, s)
（実施例１２８ｅ）
エチル　１－（｛５－メチル－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］フラン－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000460
　実施例１２８ｄで得られた化合物(0.40 g)、エチル　１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(0.26 g)、トリフェニルホスフィン(0.49 g)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液を氷浴で冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.36 mL)を加え、同温度で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.20 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.43 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.29 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7.51-7.54 (3H, m), 7.60 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.97 (1H, s)
（実施例１２８）
１－（｛５－メチル－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］フラン－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000461
　実施例１２６と同様の手法を用いて、実施例１２８ｅで得られた化合物(0.20 g)から表題化合物（0.17 g)を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 2.40 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.62-7.64 (2H, m), 7.70-7.73 (2H, s), 7.80 (1H, s), 8.29 (1H, s) 
実施例１２９
１－（｛２－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン－３－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１２９ａ）
３－ブロモ－２－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000462
　窒素雰囲気下、３，５－ジブロモ－２－メチルチオフェン(2.00 g)、３－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸(2.23 g)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0.45 g)、炭酸セシウム(5.09 g)、テトラヒドロフラン(40 mL)の混合物を１６時間加熱還流した。反応液を冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(2.15 g)を固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 2.44 (3H, s), 7.18 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J = 8.4, 7.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.74 (1H, s)
（実施例１２９ｂ）
２－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン－３－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000463
　実施例１２９ａで得られた化合物(0.83 g)をテトラヒドロフラン(15 mL)に溶解し、－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、1.24 mL）を加えた。同温度で１時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(1.0 mL)を加え、反応液を室温まで昇温させ１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸(20 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.45 g)を固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 2.83 (3H, s), 7.50 (1H, dd, J = 8.4, 7.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.6 H), 7.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.79 (1H, s), 10.1 (1H, s)
（実施例１２９ｃ）
｛２－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン－３－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000464
　実施例１２９ｂで得られた化合物(1.00 g)を用いて、実施例１２６ｂと同様の方法を行い表題化合物(0.79 g)を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.62 (1H, br. s.), 2.48 (3H, s), 4.62 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.29 (1H, s), 7.44-7.50 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.77 (1H, s)
（実施例１２９ｄ）
エチル　１－（｛２－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン－３－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000465
　実施例１２９ｃで得られた化合物(0.44 g)を用いて、実施例１２８ｅと同様の方法を行い表題化合物(0.48 g)を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.50 (3H, s), 4.28 (2H, t, J = 7.2 Hz), 5.27 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.46 (1H, dd, J = 8.0, 7.2 Hz), 7.51(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.74 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.94 (1H, s) 
（実施例１２９）
１－（｛２－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン－３－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000466
　実施例１２９ｄで得られた化合物(0.48 g)を用いて、実施例１２６と同様の方法を行い表題化合物(0.35 g)を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 2.48 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.55 (1H, s), 7.60-7.61 (2H, m), 7.79-7.83 (3H, m), 8.33 (1H, s), 12.3 (1H, br. s.)
実施例１３０
１－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］フラン－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（実施例１３０ａ）
メチル　５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］フラン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000467
　メチル　５－ブロモフラン－２－カルボキシラート(1.50 g)を用いて、実施例１２６ｃと同様の方法を行い表題化合物(1.64 g)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 3.94 (3H, s), 6.84 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.55 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.01 (1H, s)
（実施例１３０ｂ）
｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］フラン－２－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000468
　実施例１３０ａで得られた化合物(1.64 g)を用いて、実施例１２８ｄと同様の方法を行い表題化合物(1.31 g)を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.84 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.69 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.42 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.69 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.49-7.51(2H, m), 7.82-7.84 (1H, m), 7.91 (1H, s)
（実施例１３０ｃ）
エチル　１－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］フラン－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000469
　実施例１３０ｂで得られた化合物(0.32 g)を用いて、実施例１２７ｃと同様の方法を行い表題化合物(0.16 g)を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.37 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.72 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.48-7.54 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.87 (1H, s), 7.95 (1H, s) 7.97 (1H, s)
（実施例１３０）
１－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］フラン－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000470
　実施例１３０ｃで得られた化合物(0.29 g)を用いて、実施例１２６と同様の方法を行い表題化合物(0.22 g)を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 5.50 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.65-7.67 (2H, m), 7.84 (1H, s), 7.96-7.97 (2H, m), 8.38 (1H, s), 12.35 (1H, s)
実施例１３１－１７７
　フェノール誘導体(100 μmol)粉末を反応容器に計量し、アルコール試薬(130 μmol, 1.3 eq)０．５ｍＬ乾燥トルエン溶液、トリフェニルホスフィン(52mg, 200 μmol, 2.0 eq)０．５ｍＬ乾燥トルエン溶液、最後にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(130 μmol, 1.3 eq, 66μL, ４０ｗｔ％トルエン溶液)を加えた。混合物を室温で終夜振とうした。酢酸エチルと水を用いて液相抽出し、有機層を留去後に残留物を分取精製した。乾固後にＴＨＦ／ＭｅＯＨ＝１／１溶媒１．５ｍＬに溶解し、１Ｎ－ＮａＯＨ　０．５ｍＬ(500 μL, 5.0 eq)を加えて室温にて一昼夜攪拌した。１Ｎ－ＨＣｌ　０．５ｍＬを加えて中和して、液相抽出後に分取用ＨＰＬＣ精製にて精製を行い表題化合物を得た。
 
実施例１３１－１７７における分取用ＨＰＬＣ精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：　ＹＭＣ　ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ、ＰｒｏＣ１８　ＲＳ
　　　　　Ｓ－５μｍ、２０×５０ｍｍ（ＹＭＣ）
溶媒：Ａ液；０．１％－ＴＦＡ含有水、
　　　Ｂ液；０．１％－ＴＦＡ含有水アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、２．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、４．０２分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、８．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
注入量：５００μｌ、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ　２２０ｎｍ、２５４ｎｍ
　実施例１３１－１７７におけるＬＣ－ＭＳ（液体クロマトグラフィー－質量分析スペクトル）分析は以下の条件により測定した。
測定機器：ウォーターズ社　ＭＵＸ　搭載４－ｃｈ　ＬＣ／ＭＳ　システム
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ　ＰＡＫ　Ｃ１８　ＵＧ－１２０、Ｓ－３μｍ、１．５×３５ｍｍ（資生堂）
溶媒：Ａ液；５ｍＭ酢酸アンモニウム含有水、
　　　Ｂ液；５ｍＭ酢酸アンモニウム含有アセトニトリル
　グラジェントサイクル：グラジェント：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝１００／０）、２．００分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、３．００分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、３．０１分（Ａ液／Ｂ液＝１００／０）、３．３０分（Ａ液／Ｂ液＝１００／０）
注入量：２μＬ、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ　２２０ｎｍ
イオン化法：エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ　法）
測定モード：フルスキャン（ポジティブ＋ネガティブイオン）
測定マス値範囲：ｍ／ｚ＝１５０～７５０
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000471
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000472
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000473
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000474
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000475
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000476
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000477
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000478
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000479
実施例１７８
４－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
（実施例１７８ａ）
メチル　４－（２－アミノ－２－チオキソエチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000480
　メチル　４－（シアノメチル）ベンゾアート(5.0 g, 28.5 mmol)に４Ｍ塩化水素－酢酸エチル溶液(50 mL)とジチオりん酸Ｏ，Ｏ－ジエチル(6.70 mL, 40.0 mmol)を加え、終夜撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、塩基性シリカゲルを用いてろ過した。ろ液を減圧化濃縮し、酢酸エチル－テトラヒドロフラン－ヘキサンから再結晶して表題化合物(4.46 g, 75%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.92 (3 H, s), 4.14 (2 H, s), 6.67 (1 H, br. s.), 7.34 - 7.41 (2 H, m), 7.59 (1 H, br. s.), 8.01 - 8.08 (2 H, m)
LCMS(ESI+)M+H: 210.
（実施例１７８ｂ）
メチル　４－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000481
　実施例１７８ａで得られた化合物(209 mg, 1.0 mmol)のエタノール(4 mL)溶液に２－ブロモ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(267 mg, 1.0 mmol)を加え、１．５時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を希炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(346 mg, 92%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.92 (3 H, s), 4.45 (2 H, s), 7.44 (2 H, d, J=8.6 Hz), 7.46 (1 H, s), 7.51 - 7.56 (1 H, m), 7.57 - 7.61 (1 H, m), 8.01 - 8.09 (3 H, m), 8.16 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 378.
（実施例１７８）
４－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000482
　実施例１７８ｂで得られた化合物(346 mg, 0.917 mmol)にエタノール(4 mL)、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(0.915 mL, 1.83 mmol)を加え、終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物を水で抽出し、エーテルで洗浄した。水層を６Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル－ヘキサンから再結晶して、表題化合物(237 mg, 71%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 4.52 (2 H, s), 7.48 - 7.55 (2 H, m), 7.66 - 7.74 (2 H, m), 7.91 - 7.96 (2 H, m), 8.23 - 8.30 (3 H, m), 12.94 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 364.
実施例１７９
４－｛［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸
（実施例１７９ａ）
メチル　４－｛［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000483
　実施例１７８ａで得られた化合物(209 mg, 1.0 mmol)のエタノール(4 mL)溶液に２－ブロモ－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタノン(268 mg, 1.00 mmol)を加え、１．５時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を希炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(352 mg, 93%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.92 (3 H, s), 4.43 (2 H, s), 7.39 (1 H, s), 7.43 (2 H, d, J=8.6 Hz), 7.48 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.70 (1 H, dd, J=8.3, 2.2 Hz), 8.01 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.02 - 8.05 (2 H, m)
LCMS(ESI+)M+H: 378.
（実施例１７９）
４－｛［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000484
　実施例１７９ａで得られた化合物(352 mg, 0.931 mmol)にエタノール(4 mL)、テトラヒドロフラン(1 mL)、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(0.93 mL, 1.86 mmol)を加え、終夜撹拌した。反応液を水で抽出し、エーテルで洗浄した。水層を６Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル－ヘキサンから再結晶して、表題化合物(261 mg, 77%)を無色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 4.50 (2 H, s), 7.51 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.90 - 7.97 (3 H, m), 8.19 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.22 (1 H, s) 12.97 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 364.
実施例１８０
３－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
（実施例１８０ａ）
エチル　３－（シアノメチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000485
　エチル　３－（クロロメチル）ベンゾアート(5.0 g, 25.1 mmol)のジメチルスルフィド(50 mL)溶液にシアン化ナトリウム(1.85 g, 37.8 mmol)を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(4.23 g, 89%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.81 (2 H, s), 4.40 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.49 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.53 - 7.58 (1 H, m), 7.98 - 8.05 (2 H, m)
LCMS(ESI+)M+H: 190.
（実施例１８０ｂ）
エチル　３－（２－アミノ－２－チオキソエチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000486
　実施例１８０ａで得られた化合物(4.23 g, 22.4 mmol)、４Ｍ塩化水素－酢酸エチル溶液(42 mL)とジチオりん酸Ｏ，Ｏ－ジエチル(4.50 mL, 26.8 mmol)を用い、実施例１７８ａと同様の反応により表題化合物(3.94 g, 79%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.14 (2 H, s), 4.39 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.68 (1 H, br. s.), 7.43 - 7.68 (3 H, m), 7.95 (1 H, s), 8.01 (1 H, dt, J=7.4, 1.6 Hz)
LCMS(ESI+)M+H: 224.
（実施例１８０ｃ）
エチル　３－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000487
　実施例１８０ｂで得られた化合物(223 mg, 1.00 mmol)と２－ブロモ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(267 mg, 1.0 mmol)を用い、実施例１７８ｂと同様の反応を行い、表題化合物(377 mg, 96%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.38 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.45 (2 H, s), 7.40 - 7.47 (2 H, m), 7.50 - 7.61 (3 H, m), 7.99 (1 H, dt, J=7.7, 1.4 Hz), 8.04 - 8.10 (2 H, m), 8.17 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 392.
（実施例１８０）
３－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000488
　実施例１８０ｃで得られた化合物(377 mg, 0.96 mmol)を用い、実施例１７８と同様の反応を行い、表題化合物(257 mg, 73%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 4.52 (2 H, s) 7.50 (1 H, t, J=7.6 Hz) 7.62 - 7.73 (3 H, m) 7.86 (1 H, d, J=7.7 Hz) 7.98 (1 H, s) 8.22 - 8.30 (3 H, m) 13.00 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 364.
実施例１８１
４－［３－（３－ブロモフェニル）－１－｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝プロピル］安息香酸
（実施例１８１ａ）
メチル　４－［３－（３－ブロモフェニル）－１－シアノプロピル］ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000489
　メチル　４－（シアノメチル）ベンゾアート(3.50 g, 20.0 mmol)、テトラヒドロフラン(25 mL)、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(10 mL)混合溶液にｔｅｒｔ－ブトキシカリウム(2.69 g, 24.0 mmol)を－７８℃下で加え、３０分間撹拌した。反応液に１－ブロモ－３－（２－ブロモエチル）ベンゼン(3.37 mL, 22.0 mmol)を同温度で加えた後、氷冷下で４時間撹拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(3.94 g, 55%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.10 - 2.33 (2 H, m), 2.71 - 2.88 (2 H, m), 3.82 (1 H, dd, J=8.9, 6.0 Hz), 3.93 (3 H, s), 7.09 - 7.14 (1 H, m), 7.18 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.31 - 7.44 (4 H, m), 8.03 - 8.10 (2 H, m)
（実施例１８１ｂ）
メチル　４－［３－（３－ブロモフェニル）－１－カルバモチオイルプロピル］ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000490
　実施例１８１ａで得られた化合物(3.94 g, 11.0 mmol)、４Ｍ塩化水素－酢酸エチル溶液(40 mL)とジチオりん酸Ｏ，Ｏ－ジエチル(2.43 mL, 14.5 mmol)を用い、実施例１７８ａと同様の反応により表題化合物(3.15 g, 73%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.18 - 2.32 (1 H, m), 2.48 - 2.76 (3 H, m), 3.76 (1 H, t, J=7.3 Hz), 3.92 (3 H, s), 6.75 (1 H, br. s.), 7.04 - 7.09 (1 H, m), 7.15 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.27 - 7.35 (2 H, m), 7.41 - 7.47 (2 H, m), 7.50 (1 H, br. s.), 8.00 - 8.05 (2 H, m)
LCMS(ESI+)M+H: 394.
（実施例１８１ｃ）
メチル　４－［３－（３－ブロモフェニル）－１－｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝プロピル］ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000491
　実施例１８１ｂで得られた化合物(3.15 g, 8.03 mmol)と２－ブロモ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(3.22 g, 12.0 mmol）を用い、実施例１７８ｂと同様の反応を行い、表題化合物(4.03 g, 90%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.38 - 2.51 (1 H, m), 2.60 - 2.67 (2 H, m), 2.68 - 2.81 (1 H, m), 3.91 (3 H, s), 4.38 (1 H, t, J=7.4 Hz), 7.06 - 7.11 (1 H, m), 7.15 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.30 - 7.36 (2 H, m), 7.44 - 7.49 (3 H, m), 7.50 - 7.61 (2 H, m), 8.01 - 8.06 (2 H, m), 8.09 (1 H, d, J=7.2 Hz), 8.17 (1 H, s)
（実施例１８１）
４－［３－（３－ブロモフェニル）－１－｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝プロピル］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000492
　実施例１８１ｃで得られた化合物(280 mg, 0.50 mmol)を用い、実施例１７８と同様の反応を行い、表題化合物(263 mg, 96%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 2.35 - 2.51 (1 H, m) 2.56 - 2.73 (3 H, m) 4.53 - 4.64 (1 H, m) 7.17 - 7.29 (2 H, m) 7.35 - 7.45 (2 H, m) 7.55 - 7.64 (2 H, m) 7.66 - 7.75 (2 H, m) 7.94 - 8.05 (2 H, m) 8.23 - 8.36 (3 H, m) 12.95 (1 H, br. s.)
実施例１８２
４－（｛４－［２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
（実施例１８２ａ）
２－ブロモ－１－［２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000493
　１－［２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(1.00 g, 4.60 mmol)のジエチルエーテル(15 mL)溶液にフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(1.78 g, 4.60 mmol)を加え、終夜撹拌した。反応液を希炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(1.35 g, 98%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.02 (3 H, s), 4.57 (2 H, s), 7.10 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 8.10 (1 H, d, J=2.3 Hz)
（実施例１８２ｂ）
メチル　４－（｛４－［２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000494
　実施例１８２ａで得られた化合物(297 mg, 1.00 mmol)と実施例１７８ａで得られた化合物(209 mg, 1.00 mmol)を用いて、実施例１７８ｂと同様の反応を行い、表題化合物(374 mg, 92%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.91 (3 H, s), 3.99 (3 H, s), 4.44 (2 H, s), 7.05 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.41 - 7.47 (2 H, m), 7.55 (1 H, dd, J=8.7, 1.9 Hz), 7.86 (1 H, s), 8.00 - 8.05 (2 H, m), 8.57 (1 H, d, J=2.3 Hz)
LCMS(ESI+)M+H: 408.
（実施例１８２）
４－（｛４－［２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000495
　実施例１８２ｂで得られた化合物(374 mg, 0.918 mmol)を用い、実施例１７８と同様の反応を行い、表題化合物(247 mg, 68%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 4.01 (3 H, s) 4.52 (2 H, s) 7.35 (1 H, d, J=8.7 Hz) 7.48 - 7.54 (2 H, m) 7.70 (1 H, dd, J=8.7, 1.9 Hz) 7.91 - 7.96 (2 H, m) 8.12 (1 H, s) 8.47 (1 H, d, J=2.3 Hz) 12.93 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 394.
実施例１８３
４－（｛５－メチル－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
（実施例１８３ａ）
２－ブロモ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000496
　１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－オン(1.01 g, 5.0 mmol)を用い、実施例１８２ａと同様の反応を行い表題化合物(1.28 g, 91%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.93 (3 H, d, J=6.8 Hz), 5.27 (1 H, q, J=6.8 Hz), 7.64 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.85 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.21 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.28 (1 H, s)
（実施例１８３ｂ）
メチル　４－（｛５－メチル－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000497
　実施例１８３ａで得られた化合物(314 mg, 1.00 mmol)と実施例１７８ａで得られた化合物(422 mg, 1.50 mmol)を用いて、実施例１７８ｂと同様の反応を行い、表題化合物(528 mg, 90%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.51 (3 H, s), 3.92 (3 H, s), 4.36 (2 H, s), 7.40 - 7.45 (2 H, m), 7.53 - 7.62 (2 H, m), 7.82 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.92 (1 H, s), 8.00 - 8.05 (2 H, m)
LCMS(ESI+)M+H: 392.
（実施例１８３）
４－（｛５－メチル－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000498
　実施例１８３ｂで得られた化合物(528 mg, 1.35 mmol)を用い、実施例１７８と同様の反応を行い、表題化合物(242 mg, 48%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 2.52 (3 H, s), 4.41 (2 H, s), 7.45 - 7.52 (2 H, m), 7.66 - 7.77 (2 H, m), 7.88 - 8.00 (4 H, m), 12.93 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 378.
実施例１８４
４－（１－｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝エチル）安息香酸
（実施例１８４ａ）
メチル　４－（１－｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝エチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000499
　実施例１７８ｂで得られた化合物(641 mg, 1.70 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に１．１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1.85 mL, 2.041 mmol)を氷冷下でゆっくりと滴下した。反応液を氷冷下５分間撹拌した後、ヨードメタン(0.16 mL, 2.55 mmol)を同温度で滴下し、さらに５分間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(378 mg, 57%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.86 (3 H, d, J=7.2 Hz), 3.91 (3 H, s), 4.60 (1 H, q, J=7.2 Hz), 7.43 - 7.48 (3 H, m), 7.49 - 7.60 (2 H, m), 8.00 - 8.04 (2 H, m), 8.07 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.16 (1 H, s)
LCMS(ESI+)M+H: 392.
（実施例１８４）
４－（１－｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝エチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000500
　実施例１８４ａで得られた化合物(378 mg, 0.966 mmol)を用い、実施例１７８と同様の反応を行い、表題化合物(275 mg, 76%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.77 (3 H, d, J=6.8 Hz), 4.74 (1 H, q, J=7.2 Hz), 7.46 - 7.56 (2 H, m), 7.62 - 7.74 (2 H, m), 7.85 - 7.97 (2 H, m), 8.27 (3 H, s), 12.93 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 378.
実施例１８５
４－（｛４－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
（実施例１８５ａ）
２－ブロモ－１－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000501
　１－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(1.96 g, 9.51 mmol)を用い、実施例１８２ａと同様の反応を行い表題化合物(2.58 g, 95%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.43 (2 H, s), 7.58 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.88 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.04 (1 H, s)
（実施例１８５ｂ）
メチル　４－（｛４－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000502
　実施例１８５ａで得られた化合物(285 mg, 1.00 mmol)と実施例１７８ａで得られた化合物(209 mg, 1.00 mmol)を用いて、実施例１７８ｂと同様の反応を行い、表題化合物(339 mg, 86%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.92 (3 H, s), 4.44 (2 H, s), 7.25 - 7.31 (1 H, m), 7.41 - 7.46 (2 H, m), 7.48 (1 H, s), 7.77 - 7.83 (1 H, m), 7.94 (1 H, s), 8.01 - 8.06 (2 H, m)
LCMS(ESI+)M+H: 396.
（実施例１８５）
４－（｛４－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000503
　実施例１８５ｂで得られた化合物(339 mg, 0.857 mmol)を用い、実施例１７８と同様の反応を行い、表題化合物(225 mg, 69%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 4.52 (2 H, s), 7.46 - 7.55 (2 H, m), 7.66 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.88 - 7.97 (2 H, m), 8.10 (1 H, d, J=10.2 Hz), 8.15 (1 H, s), 8.34 - 8.39 (1 H, m), 12.96 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 382.
実施例１８６
４－（｛４－［２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
（実施例１８６ａ）
２－ブロモ－１－［２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000504
　１－［２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(5.07 g, 24.6 mmol)のジエチルエーテル(15 mL)溶液にフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(9.62 g, 25.6 mmol)を加え、終夜撹拌した。反応液を希炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮して、表題化合物(6.95 g, 99%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.52 (2 H, s), 7.40 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.85 (1 H, t, J=8.1 Hz), 8.12 (1 H, t, J=8.1 Hz)
（実施例１８６ｂ）
メチル　４－（｛４－［２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000505
　実施例１８６ａで得られた化合物(285 mg, 1.0 mmol)のメタノール(5 mL)溶液に実施例１７８ａで得られた化合物(209 mg, 1.00 mmol)を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を希炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(300 mg, 76%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.92 (3 H, s), 4.44 (2 H, s), 7.33 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.40 - 7.47 (2 H, m), 7.52 - 7.62 (1 H, m), 7.72 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.98 - 8.08 (2 H, m), 8.40 - 8.48 (1 H, m)
LCMS(ESI+)M+H: 396.
（実施例１８６）
４－（｛４－［２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000506
　実施例１８６ｂで得られた化合物(300 mg, 0.759 mmol)にエタノール(4 mL)、テトラヒドロフラン(2 mL)、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(0.76 mL, 1.52 mmol)を加え、終夜撹拌した。反応液を水で抽出し、エーテルで洗浄した。水層を６Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製した後、エタノール－ヘキサンから再結晶して、表題化合物(186 mg, 64%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 4.52 (2 H, s), 7.48 - 7.56 (3 H, m), 7.79 (1 H, t, J=6.8 Hz), 7.90 - 7.96 (2 H, m), 8.05 (1 H, d, J=3.0 Hz), 8.41 (1 H, t, J=7.0 Hz), 12.94 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 382.
実施例１８７
４－（｛４－［２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
（実施例１８７ａ）
２－ブロモ－１－［２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000507
　１－［２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(4.97 g, 22.3 mmol)を用い、実施例１８２ａと同様の反応を行い表題化合物(6.23 g, 93%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.51 (2 H, s), 7.60 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.70 (1 H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 7.82 (1 H, d, J=1.9 Hz)
（実施例１８７ｂ）
メチル　４－（｛４－［２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000508
　実施例１８７ａで得られた化合物(301 mg, 1.00 mmol)と実施例１７８ａで得られた化合物(209 mg, 1.00 mmol)を用いて、実施例１７８ｂと同様の反応を行い、表題化合物(368 mg, 89%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.92 (3 H, s), 4.45 (2 H, s), 7.42 - 7.47 (2 H, m), 7.48 - 7.54 (1 H, m), 7.59 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.81 (1 H, s), 8.01 - 8.07 (2 H, m), 8.29 (1 H, d, J=2.3 Hz)
LCMS(ESI+)M+H: 412.
（実施例１８７）
４－（｛４－［２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000509
　実施例１８７ｂで得られた化合物(368 mg, 0.894 mmol)を用い、実施例１７８と同様の反応を行い、表題化合物(176 mg, 50%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 4.53 (2 H, s), 7.49 - 7.55 (2 H, m), 7.74 - 7.79 (1 H, m), 7.84 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.91 - 7.96 (2 H, m), 8.18 (1 H, s), 8.23 (1 H, d, J=1.9 Hz), 12.96 (1 H, br. s.)
LCMS(ESI+)M+H: 398.
実施例１８８
３－ブロモ－４－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
（実施例１８８ａ）
メチル　４－（ブロモメチル）－３－ブロモベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000510
　実施例１８９ｂと同様の手法を用いて、４－メチル－３－ブロモ安息香酸メチル(5.0 g, 22 mmol)とＮ－ブロモスクシンイミド(5.8 g, 33 mmol)、２，２’－アゾビスブチロニトリル（ＡＩＢＮ）(360 mg, 2.2 mmol)から、粗の表題化合物(6.4 g, 95%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.93 (3 H, s), 4.61 (2 H, s), 7.53 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.95 (1 H, dd, J=8.0, 1.5 Hz), 8.25 (1 H, d, J=1.5 Hz)
（実施例１８８ｂ）
メチル　４－（２－アミノ－２－チオキソエチル）－３－ブロモベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000511
　実施例１８９ｃと同様の手法を用いて、粗の実施例１８９ａで得られた化合物(6.4 g, 21 mmol)とシアン化ナトリウム(1.2 g, 25 mmol)、ジチオリン酸Ｏ，Ｏ－ジエチル(1.9 g, 10 mmol)から、表題化合物(1.7 g, 28% in 2 steps)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.86 (3 H, s), 4.02 (2 H, s), 7.51 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.91 (1 H, dd, J=8.0, 1.9 Hz), 8.07 (1 H, d, J=1.5 Hz), 9.42 (1 H, br. s.), 9.67 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 288.
（実施例１８８ｃ）
メチル　３－ブロモ－４－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000512
　実施例１８９ｄと同様の手法を用いて、実施例１８８ｂで得られた化合物(1.7 g, 5.8 mmol)と２－ブロモ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(1.7 g, 5.6 mmol)から、表題化合物(1.6 g, 69%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.87 (3 H, s), 4.63 (2 H, s), 7.53 - 8.37 (8 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 456.
（実施例１８８）
３－ブロモ－４－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000513
　実施例１８９と同様の手法を用いて、実施例１８８ｃで得られた化合物(100 mg, 0.22 mmol)から、表題化合物(66 mg, 68%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.62 (2 H, s), 7.59 - 7.77 (3 H, m), 7.96 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.14 (1 H, s), 8.19 - 8.35 (3 H, m), 13.35 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 442.
実施例１８９
３－フルオロ－４－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
（実施例１８９ａ）
エチル　３－フルオロ－４－メチルベンゾアート
　３－フルオロ－４－メチル安息香酸(5.0 g, 32 mmol)のエタノール溶液(50 mL)に濃硫酸(0.25 mL)を加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に放冷後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.39 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.33 (3 H, d, J=1.9 Hz), 4.36 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.23 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.66 (1 H, d, J=9.8 Hz), 7.73 (1 H, dd, J=7.8, 1.7 Hz)
（実施例１８９ｂ）
エチル　４－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000515
　実施例１８９ａで得られた化合物(2.0 g, 11 mmol)の酢酸エチル溶液(11 mL)にＮ－ブロモスクシンイミド(2.9 g, 17 mmol)と２，２’－アゾビスブチロニトリル（ＡＩＢＮ）(180 mg, 1.1 mmol)を加え光照射下５時間加熱還流した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、粗の表題化合物(2.3 g, 81%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.40 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.39 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.52 (2 H, s), 7.47 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.73 (1 H, dd, J=10.2, 1.5 Hz), 7.82 (1 H, dd, J=7.9, 1.5 Hz)
（実施例１８９ｃ）
エチル　４－（２－アミノ－２－チオキソエチル）－３－フルオロベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000516
　粗の実施例１８９ｂ(2.3 g, 8.8 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(20 mL)にシアン化ナトリウム(520 mg, 11 mmol)を加え室温で終夜撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去した。
　得られた粗生成物を４Ｍ塩化水素－酢酸エチル溶液(5 mL)に溶解し、ジチオりん酸Ｏ，Ｏ－ジエチル(1.8 g, 9.4 mmol)を加え、室温で５時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え終夜撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製し、表題化合物(400 mg, 19% in 2 steps)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.92 (2 H, s), 4.32 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.50 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.64 (1 H, dd, J=10.4, 1.7 Hz), 7.75 (1 H, dd, J=7.9, 1.7 Hz), 9.45 (1 H, br. s.), 9.64 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 242.
（実施例１８９ｄ）
エチル　３－フルオロ－４－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000517
　実施例１８９ｃで得られた化合物(400 mg, 1.7 mmol)のエタノール溶液(4 mL)に２－ブロモ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(530 mg, 2.0 mmol)を加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に放冷後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を再結晶（酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、表題化合物(540 mg, 80%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.33 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.55 (2 H, s), 7.58 - 7.88 (5 H, m), 8.18 - 8.27 (2 H, m), 8.27 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 410.
（実施例１８９）
３－フルオロ－４－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000518
　実施例１８９ｄで得られた化合物(540 mg, 1.3 mmol)のエタノール溶液(4 mL)に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(2.6 mL, 5.3 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸水溶液で中和後、飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を再結晶（酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、表題化合物(380 mg, 76%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.54 (2 H, s), 7.61 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.65 - 7.74 (3 H, m), 7.79 (1 H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 8.15 - 8.32 (3 H, m), 13.27 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 382.
実施例１９０
２－フルオロ－４－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
（実施例１９０ａ）
エチル　４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000519
　２－ブロモ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(14 g, 41 mmol)にエチル　アミノ（チオキソ）アセタート(5.0 g, 38 mmol)を加え、８０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物を再結晶（酢酸エチル）で精製し、表題化合物(5.6 g, 49%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.44 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.65 - 7.87 (2 H, m), 8.33 (2 H, br. s.), 8.79 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 302.
（実施例１９０ｂ）
｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000520
　窒素雰囲気下０℃で、水素化リチウムアルミニウム(710 mg, 19 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50 mL)に、実施例１９０ａで得られた化合物(5.6 g, 19 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(40 mL)を滴下し、０℃で３時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、反応液に硫酸ナトリウム１０水和物を加え、室温で終夜攪拌した。生成した塩を除去した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製し、表題化合物(1.2 g, 25%)を橙色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.57 (1 H, br. s.), 5.03 (2 H, d, J=3.2 Hz), 7.48 - 7.64 (3 H, m), 8.06 (1 H, d, J=7.5 Hz), 8.16 (1 H, s)
（実施例１９０ｃ）
２－（ヨードメチル）－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000521
　実施例１９０ｂで得られた化合物(1.2 g, 4.6 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5 mL)に、オキザリルクロリド(0.68 mL, 9.3 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣のアセトン溶液(20 mL)に、ヨウ化ナトリウム(2.1 g, 14 mmol)を加え、７０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、表題化合物(530 mg, 31% in 2 steps)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 4.78 (2 H, s), 7.42 - 7.67 (3 H, m), 8.05 (1 H, d, J=7.5 Hz), 8.14 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 370.
（実施例１９０ｄ）
メチル　２－フルオロ－４－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000522
　窒素雰囲気下、実施例１９０ｃで得られた化合物(270 mg, 0.72 mmol)と、３－フルオロ－４－メトキシカルボニルフェニルボロン酸(170 mg, 0.86 mmol)、炭酸セシウム(1.2 g, 3.6 mmol)のテトラヒドロフラン－水混合溶媒（v/v = 5/1, 6 mL)に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(120 mg, 0.14 mmol)を加え、９０℃で終夜攪拌した。生成した塩をろ過して除去した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、表題化合物を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.93 (3 H, s), 4.42 (2 H, s), 7.18 (2 H, dd, J=16.7, 10.6 Hz), 7.33 - 8.28 (6 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 396.
（実施例１９０）
２－フルオロ－４－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000523
　実施例１８９と同様の手法を用いて、実施例１９０ｄで得られた化合物(120 mg, 0.30 mmol)から、表題化合物(12 mg, 10%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.53 (2 H, s), 7.27 - 7.44 (2 H, m), 7.63 - 7.74 (2 H, m), 7.86 (1 H, t, J=7.9 Hz), 8.18 - 8.45 (3 H, m), 13.22 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 382.
実施例１９１
４－（｛４－［２－（ベンジルオキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
（実施例１９１ａ）
｛４－［２－（ベンジルオキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000524
　実施例３０ａで得られた化合物(900 mg, 4.6 mmol)と２－ベンジロキシフェニルボロン酸(1.3 g, 5. 6mmol)、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(2.8 mL, 5.6 mmol)の１，２－ジメトキシエタン－エタノール混合溶液(v/v = 3/1, 12 mL)に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(380 mg, 0.46 mmol)を加え、９０℃で終夜攪拌した。生成した塩をろ過して除去した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０）で精製し、表題化合物(1.2 g, 88%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.63 (1 H, t, J=6.0 Hz), 5.00 (2 H, d, J=6.0 Hz), 5.20 (2 H, s), 7.02 - 7.13 (2 H, m), 7.28 - 7.52 (6 H, m), 7.88 (1 H, s), 8.25 (1 H, dd, J=8.1, 1.7 Hz)
LCMS (ESI+) M+H+: 298.
（実施例１９１ｂ）
メチル４－（｛４－［２－（ベンジルオキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000525
　実施例１９１ａで得られた化合物(1.2 g, 4.0 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(8 mL)に、トリエチルアミン(0.73 mL, 5.3 mmol)とメタンスルホニルクロリド(0.38 mL, 4.8 mmol)を加え、室温で３時間攪拌した。生成した塩をろ過で除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣のアセトン溶液(40 mL)に、ヨウ化ナトリウム(1.8 g, 12 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣と４－メトキシカルボニルフェニルボロン酸(870 mg, 4.8 mmol)、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(2.4 mL, 4.8 mmol)の１，２－ジメトキシエタン／エタノール混合溶液(v/v = 3/1, 12 mL)に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(330 mg, 0.40 mmol)を加え、９０℃で終夜攪拌した。生成した塩をろ過して除去した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）で精製し、表題化合物(360 mg, 21% in 3 steps)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.89 (3 H, s), 4.49 (2 H, s), 5.28 (2 H, s), 6.79 - 8.36 (14 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 416.
（実施例１９１）
４－（｛４－［２－（ベンジルオキシ）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000526
　実施例１８９と同様の手法を用いて、実施例１９１ｂで得られた化合物(270 mg, 0.65 mmol)から、表題化合物(85 mg, 32%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.48 (2 H, s), 5.28 (2 H, s), 7.04 (1 H, t, J=7.0 Hz), 7.17 - 7.25 (1 H, m), 7.25 - 7.44 (4 H, m), 7.44 - 7.54 (4 H, m), 7.84 - 7.99 (3 H, m), 8.15 (1 H, dd, J=8.0, 1.9 Hz), 12.92 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 402.
実施例１９２
４－（｛４－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
（実施例１９２ａ）
｛４－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000527
　実施例１９１ｂと同様の手法を用いて、実施例３０ａで得られた化合物(900 mg, 4.6 mmol)と５－トリフルオロメチル－２－フルオロフェニルボロン酸(1.2 g, 5. 6mmol)、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(2.8 mL, 5.6 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(380 mg, 0.46 mmol)から、表題化合物(550 mg, 43%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.56 (1 H, t, J=6.1 Hz), 5.04 (2 H, d, J=6.1 Hz), 7.21 - 7.32 (1 H, m), 7.45 - 7.66 (1 H, m), 7.83 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.53 (1 H, dd, J=7.2, 2.3 Hz)
LCMS (ESI+) M+H+: 278.
（実施例１９２ｂ）
４－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－（ヨードメチル）－１，３－チアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000528
　実施例１９０ｃと同様の手法を用いて、実施例１９２ａで得られた化合物(550 mg, 2.0 mmol)から、表題化合物(360 mg, 47% in 2 steps)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 4.79 (2 H, s), 7.17 - 7.34 (1 H, m), 7.57 (1 H, m), 7.77 - 7.97 (1 H, m), 8.52 (1 H, dd, J=6.8, 1.9 Hz)
LCMS (ESI+) M+H+: 388.
（実施例１９２ｃ）
メチル４－（｛４－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000529
　実施例１９０ｄと同様の手法を用いて、実施例１９２ｂで得られた化合物(360 mg, 0.92 mmol)と４－メトキシカルボニルフェニルボロン酸(200 mg, 1.1 mmol)、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(0.56 mL, 1.1 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(77 mg, 0.094 mmol)から、粗の表題化合物(135 mg, 36%)を無色固体として得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 396.
（実施例１９２）
４－（｛４－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000530
　実施例１８９と同様の手法を用いて、実施例１９２ｃで得られた化合物(135 mg, 0.34 mmol)から、表題化合物(13 mg, 10%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.54 (2 H, s), 7.51 (2 H, m, J=8.0 Hz), 7.56 - 7.66 (1 H, m), 7.75 - 7.86 (1 H, m), 7.93 (2 H, m, J=8.0 Hz), 8.05 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.43 (1 H, dd, J=7.0, 2.1 Hz), 12.93 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 382.
実施例１９３
４－（｛５－シクロプロピル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）安息香酸
（実施例１９３ａ）
５－シクロプロピル－４－（ヨードメチル）－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000531
　実施例１９０ｃと同様の手法を用いて、実施例７２ｄで得られた化合物(1.0 g, 3.3 mmol)から、表題化合物(1.1 g, 79% in 2 steps)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.65 - 0.91 (2 H, m), 1.08 - 1.33 (2 H, m), 1.85 - 2.12 (1 H, m), 4.64 (2 H, s), 7.53 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.64 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.11 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 410.
（実施例１９３ｂ）
メチル４－（｛５－シクロプロピル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000532
　実施例１９０ｄと同様の手法を用いて、実施例１９３ａで得られた化合物(1.1 g, 2.7 mmol)と４－メトキシカルボニルフェニルボロン酸(580 mg, 3.2 mmol)、炭酸セシウム(4.3 g, 13 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(430 mg, 0.53 mmol)から、粗の表題化合物(650 mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.65 - 0.76 (2 H, m), 1.02 - 1.13 (2 H, m), 1.88 - 2.01 (1 H, m), 3.89 (3 H, s), 4.27 (2 H, s), 7.30 - 8.21 (8 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 418.
（実施例１９３）
４－（｛５－シクロプロピル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000533
　実施例１８９と同様の手法を用いて、実施例１９３ｂで得られた化合物(650 mg)から、表題化合物(310 mg, 29% in 2 steps)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.58 - 0.80 (2 H, m), 1.01 - 1.26 (2 H, m), 2.13 - 2.35 (1 H, m), 4.27 (2 H, s), 7.41 (2 H, m, J=8.3 Hz), 7.70 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.80 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.88 (2 H, m, J=8.3 Hz), 8.02 - 8.16 (2 H, m), 12.84 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 404.
実施例１９４
４－（｛２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）安息香酸
（実施例１９４ａ）
４－（ヨードメチル）－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000534
　実施例２１ａで得られた化合物(1.0 g, 3.6 mmol)のアセトン溶液(10 mL)にヨウ化ナトリウム(1.6 g, 11 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製し、表題化合物(370 mg, 28%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 4.58 (2 H, s), 7.31 (1 H, s), 7.57 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.69 (1 H, d, J=7.5 Hz), 8.12 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.21 (1 H, s)
（実施例１９４ｂ）
メチル４－（｛２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000535
　実施例１９０ｄと同様の手法を用いて、実施例１９４ａで得られた化合物(370 mg, 2.7 mmol)と４－メトキシカルボニルフェニルボロン酸(220 mg, 1.2 mmol)、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(1.0 mL, 2.0 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(160 mg, 0.20 mmol)から、粗の表題化合物(210 mg)を淡黄色固体として得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 378.
（実施例１９４）
４－（｛２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000536
　実施例１８９と同様の手法を用いて、実施例１９４ｂで得られた化合物(210 mg)から、表題化合物(97 mg,48% in 2 steps)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.24 (2 H, s), 7.44 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.52 (1 H, s), 7.66 - 7.80 (1 H, m), 7.81 - 7.96 (3 H, m), 8.13 - 8.26 (2 H, m), 12.75 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 364.
実施例１９５
４－（｛５－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）安息香酸
（実施例１９５ａ）
４－（ヨードメチル）－５－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000537
　実施例１９０ｃと同様の手法を用いて、実施例７１ｂで得られた化合物(1.5 g, 5.4 mmol)から、表題化合物(1.4 g, 67% in 2 steps)を茶色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.41 (3 H, s), 4.53 (2 H, s), 7.54 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.65 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.04 (1 H, d, J=7.5 Hz), 8.14 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 384.
（実施例１９５ｂ）
メチル４－（｛５－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000538
　実施例１９０ｄと同様の手法を用いて、実施例１９５ａで得られた化合物(900 mg, 2.4 mmol)と４－メトキシカルボニルフェニルボロン酸(510 mg, 2.8 mmol)、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(2.4 mL, 4.8 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体(380 mg, 0.47 mmol)から、粗の表題化合物(540 mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.43 (3 H, s), 3.89 (3 H, s), 4.17 (2 H, s), 7.29 - 8.28 (8 H, m)
LCMS (ESI+) M+H+: 392.
（実施例１９５）
４－（｛５－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000539
　実施例１８９と同様の手法を用いて、実施例１９５ｂで得られた化合物(540 mg)から、表題化合物(150 mg, 30% in 2 steps)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.51 (3 H, s), 4.18 (2 H, s), 7.38 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.72 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.81 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.87 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.04 - 8.17 (2 H, m), 12.71 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 378.
実施例１９６
４－（｛４－［３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
（実施例１９６ａ）
メチル４－（｛４－［３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000540
　実施例３６ａと同様の手法を用いて、実施例６８ａで得られた化合物(1.7 g, 5.0 mmol)と実施例１７８ａで得られた化合物(1.0 g, 5.0 mmol)から、表題化合物(1.5 g, 66%)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.92 (3 H, s), 4.44 (2 H, s), 7.43 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.48 (1 H, s), 7.71 (1 H, s), 7.98 - 8.10 (3 H, m), 8.23 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 456.
（実施例１９６）
４－（｛４－［３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000541
　実施例１８９と同様の手法を用いて、実施例１９６ａで得られた化合物(400 mg, 0.88 mmol)から、表題化合物(280 mg, 72%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.52 (2 H, s), 7.51 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.84 - 7.98 (3 H, m), 8.29 (1 H, s), 8.41 (1 H, s), 8.46 (1 H, s), 12.92 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M－H+: 440.
実施例１９７
４－（｛４－［３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
（実施例１９７ａ）
メチル　４－（｛４－［３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000542
　実施例８４ａと同様の方法を用いて、実施例１９６ａで得られた化合物(500 mg, 1.1 mmol)とカリウムシクロプロピルトリフルオロボレート(180 mg, 1.2 mmol)、炭酸セシウム(1.1 g, 3.3 mmol)、ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン(24 mg, 0.070 mmol)、酢酸パラジウム（ＩＩ）(10 mg, 0.040 mmol)から、表題化合物(390 mg, 85%)を淡橙色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.73 - 0.88 (2 H, m), 0.98 - 1.11 (2 H, m), 1.92 - 2.12 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 4.44 (2 H, s), 7.22 - 7.28 (2 H, m), 7.37 - 7.49 (2 H, m), 7.79 (1 H, s), 7.90 (1 H, s), 8.03 (2 H, d, J=8.3 Hz)
LCMS (ESI+) M＋H+: 418.
（実施例１９７）
４－（｛４－［３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000543
　実施例１８９と同様の手法を用いて、実施例１９７ａで得られた化合物(390 mg, 0.92 mmol)から、表題化合物(250 mg, 67%)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.74 - 0.91 (2 H, m), 0.92 - 1.14 (2 H, m), 2.03 - 2.23 (1 H, m), 4.51 (2 H, s), 7.39 (1 H, s), 7.51 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.86 - 7.98 (3 H, m), 8.03 (1 H, s), 8.26 (1 H, s), 12.95 (1 H, br. s.)
LCMS (ESI+) M+H+: 404.
実施例１９８、１９９
４－（ヒドロキシ｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
（実施例１９８ａ）
２－ブロモ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000544
　２－ブロモ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(20 g)のエタノール(100 mL)溶液を６０－７０℃に加熱し、チオシアン酸カリウム(8 g)の水溶液(10 mL)を滴下した。反応混合物を８０℃で１０分間加熱後４時間室温で撹拌し、水で希釈した。沈殿物を濾取した後酢酸エチルに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去して、２－オキソ－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル　チオシアナート(14 g)を固体として得た。この固体(10 g)を酢酸(50 mL)に溶解し、４８％臭化水素－酢酸溶液(10 mL)を加えた。反応混合物を７０－８０℃で３時間加熱した後、減圧下溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルと水に溶解し、重曹を加えてｐＨ７に調節した。酢酸エチル層を分離し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(4.2 g)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 7.51 (1H, s), 7.55 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.6, 4.0 Hz), 8.13 (1H, s)
（実施例１９８ｂ）
メチル　１－（ヒドロキシ｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000545
　実施例１９８ａで得られた化合物(0.80 g)のテトラヒドロフラン溶液を－７８℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリドの２Ｍテトラヒドロフラン(1.5 mL)溶液を滴下した。同温度で３０分間撹拌後、メチル　４－ホルミルベンゾアート　(0.51 g)のテトラヒドロフラン(1 mL)溶液を加え、－７８℃で３時間撹拌し、室温に昇温し、水と酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を分離し、塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.65 g)を得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 3.92 (3H. s), 6.19 (1H, s), 7.51-7.64 (5H, m), 8.03-8.11 (3H, m), 8.14 (1H, s)
（実施例１９８）
４－（ヒドロキシ｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000546
　実施例１９８ｂで得られた化合物(0.65 g)、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)、エタノール(10 mL)の混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えてｐＨ２－３に調節し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物を分取液体クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.21 g)を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Bruker Avance 400 MHz) δ ppm 6.11 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.60-7.75 (4H, m), 7.93 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.15-8.25 (2H, m), 8.30 (1H, s), 12.93 (1H, br. s.)
実施例１９９
４－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝カルボニル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000547
　実施例１９８における分取液体クロマトグラフィー精製において、実施例１９８での加水分解反応の際に生成した表題化合物(0.21 g)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 7.70-7.80 (2H, m), 8.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.35-8.45 (2H, m), 8.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.94 (1H, s), 13.45 (1H, br. s.)
実施例２００
４－｛［４－（４－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸
（実施例２００ａ）
メチル　４－｛［４－（４－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000548
　実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１７８ａで得られた化合物と２－ブロモ－１－［４－クロロフェニル］エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 3.82 (3H, s), 4.47 (2H, s), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.89-7.95 (4H, m), 7.94 (1H, s)
（実施例２００）
４－｛［４－（４－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000549
　実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例２００ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 4.46 (2H, s), 7.44-7.52 (4H, m), 7.88-7.97 (4H, m), 8.03 (1H, s)
実施例２０１
４－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝メチル）安息香酸
（実施例２０１ａ）
メチル　４－［２－アミノ－２－（ヒドロキシイミノ）エチル］ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000550
　メチル　４－（シアノメチル）ベンゾアート(2.0 g)をメタノール(30 mL)に懸濁し、炭酸水素ナトリウム(0.96 g)とヒドロキシルアミン塩酸塩(0.80 g)を加えた。反応混合物を１２時間加熱還流した後、不溶物をろ過によって除去した。得られた濾液を減圧下溶媒留去して、表題化合物を褐色固体として得た。
（実施例２０１ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000551
　メチル　４－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝メチル）ベンゾアート
　実施例２０１ａで得られた化合物(2.0 g)を用いて、実施例１１４ｂと同様の方法を行い表題化合物(1.29 g)を固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 3.88 (3H, s), 4.19 (2H, s), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.8, 0.6 Hz), 8.00 (2H, dd, J = 6.6, 1.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.35 (1H, s)
（実施例２０１）
４－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝メチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000552
　実施例２０１ｂで得られた化合物(1.2 g)をテトラヒドロフラン(32 mL)と水(8 mL)に溶解し、水酸化リチウム(0.56 g)を加えた。反応混合物を４０－６０℃で４８時間加熱撹拌した後減圧下濃縮し、残留物を水で希釈後２．５Ｎ塩酸でｐＨ５－６に調節し、生じた沈殿物を濾取、乾燥した。得られた固体を酢酸エチルから再結晶して、表題化合物(0.60 g)を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 4.26 (2H, s), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.27 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 8.0 Hz)
実施例２０２
４－｛［４－（３－フルオロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸
（実施例２０２ａ）
メチル　４－｛［４－（３－フルオロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000553
　実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１７８ａで得られた化合物と２－ブロモ－１－（３－フルオロフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 3.82 (3H, s), 4.48 (2H, s), 7.11-7.19 (1H, m), 7.42-7.48 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, dt, J = 10.8, 2.0 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.0, 0.8 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.11 (1H, s)
（実施例２０２）
４－｛［４－（３－フルオロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000554
　実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例２０２ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 4.34 (2H, s), 7.13 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.44 (1H, q, J = 7.8 Hz), 7.66-7.83 (4H, m), 8.05 (1H, s)
実施例２０３
４－｛［４－（４－フルオロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸
（実施例２０３ａ）
メチル　４－｛［４－（４－フルオロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000555
　実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１７８ａで得られた化合物と２－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 3.82 (3H, s), 4.47 (2H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.87-8.04 (5H, m)
（実施例２０３）
４－｛［４－（４－フルオロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000556
　実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例２０３ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 4.34 (2H, s), 7.18-7.31 (4H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.91-8.02 (3H, m)
実施例２０４
４－｛［４－（２，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸
（実施例２０４ａ）
メチル　４－｛［４－（２，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000557
　実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１７８ａで得られた化合物と２－ブロモ－１－（２，４－ジクロロフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 3.80 (3H, s), 4.46 (2H, s), 7.41-7.61 (3H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.83-7.97 (3H, m), 7.99 (1H, s)
（実施例２０４）
４－｛［４－（２，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000558
　実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例２０４ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Bruker Avance 400 MHz) δ ppm 4.47 (2H, s), 7.47 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.91 (3H, d, J = 7.6 Hz), 8.02 (1H, s)
実施例２０５
４－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］安息香酸
（実施例２０５ａ）
メチル　４－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000559
　実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１７８ａで得られた化合物と２－ブロモ－１－フェニルエタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 3.82 (3H, s), 4.48 (2H, s), 7.28-7.34 (1H, m), 7.41 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.88-7.96 (4H, m), 7.97 (1H, s)
（実施例２０５）
４－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000560
　実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例２０５ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 4.33 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.39 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.85-7.96 (3H, m)
実施例２０６
４－（｛３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝メチル）安息香酸
（実施例２０６ａ）
［４－（メトキシカルボニル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000561
　メチル　４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ベンゾアート(13.6 g)をテトラヒドロフラン(180 mL)と水(60 mL)に溶解し、水酸化リチウム(2.75 g)を加えた。反応混合物を室温で２４時間加熱撹拌した後減圧下濃縮し、残留物を水で希釈、酢酸エチルで洗浄した。水層を２．５Ｎ塩酸でｐＨ５－６に調節し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、表題化合物(13.0 g)を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 3.66 (2H, s), 3.83 (3H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.0 Hz)
（実施例２０６ｂ）
メチル　４－（２－クロロ－２－オキソエチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000562
　実施例２０６ａで得られた化合物(3.0 g)のジクロロメタン(50 mL)溶液を氷浴で冷却し、オキザリルクロリド(3.93 g)とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２滴）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
（実施例２０６ｃ）
メチル　４－（｛３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝メチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000563
　実施例２０６ｂで得られた化合物(3.3 g)を用いて、実施例１１５ｄと同様の方法を行い表題化合物(1.0 g)を固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 3.85 (3H, s), 4.30 (2H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.28 (1H, s)
（実施例２０６）
４－（｛３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝メチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000564
　実施例２０６ｃで得られた化合物(0.80 g)を用いて、実施例１１４と同様の方法を行い表題化合物(0.32 g)を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 4.54 (2H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.78 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.85-8.00 (3H, m), 8.18 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 8.0 Hz)
実施例２０７
４－｛［４－（２－メトキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸
（実施例２０７ａ）
メチル　４－｛［４－（２－メトキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000565
　実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１７８ａで得られた化合物と２－ブロモ－１－（２－メトキシフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 3.82 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.46 (2H, s), 7.12 (1H, td, J = 7.2, 0.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.27-7.34 (1H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.89-7.95 (3H, m), 8.10 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz)
（実施例２０７）
４－｛［４－（２－メトキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000566
　実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例２０７ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 3.89 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.02 (1H, dt, J = 7.8, 0.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.27-7.33 (1H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.94 (1H, s), 8.13 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz)
実施例２０８
４－｛［４－（３－メトキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸
（実施例２０８ａ）
メチル　４－｛［４－（３－メトキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000567
　実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１７８ａで得られた化合物と２－ブロモ－１－（３－メトキシフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 3.78 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.47 (2H, s), 6.87-6.92 (1H, m), 7.33 (1H, td, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.44-7.55 (4H, m), 7.93 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.99 (1H, s)
（実施例２０８）
４－｛［４－（３－メトキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000568
　実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例２０８ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 3.79 (3H, s), 4.38 (2H, s), 6.87-6.92 (1H, m), 7.28-7.33 (3H, m), 7.45-7.53 (2H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.98 (1H, s)
実施例２０９
４－｛［４－（３－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸
（実施例２０９ａ）
メチル　４－｛［４－（３－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000569
　実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１７８ａで得られた化合物と２－ブロモ－１－［３－クロロフェニル］エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 3.82 (3H, s), 4.49 (2H, s), 7.37 (1H, dt, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7. 6 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.97 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.14 (1H, s)
（実施例２０９）
４－｛［４－（３－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000570
　実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例２０９ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 4.35 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.35-7.39 (1H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (1H, td, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.98 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.11 (1H, s)
実施例２１０
４－｛［４－（４－メトキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸
（実施例２１０ａ）
メチル　４－｛［４－（４－メトキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000571
　実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１７８ａで得られた化合物と２－ブロモ－１－（４－メトキシフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 3.74 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.44 (2H, s), 6.95 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, s), 7.83 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.4 Hz)
（実施例２１０）
４－｛［４－（４－メトキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000572
　実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例２１０ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Bruker Avance 400 MHz) δ ppm 3.78 (3H, s), 4.33 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.4 Hz)
実施例２１１
４－｛［４－（２－フルオロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸
（実施例２１１ａ）
メチル　４－｛［４－（２－フルオロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000573
　実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１７８ａで得られた化合物と２－ブロモ－１－（２－フルオロフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 3.80 (3H, s), 4.47 (2H, s), 7.21-7.41 (3H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.06 (1H, dt, J = 7.8, 1.6 Hz)
（実施例２１１）
４－｛［４－（２－フルオロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000574
　実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例２１１ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Bruker Avance 400 MHz) δ ppm 4.49 (2H, s), 7.27-7.43 (3H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.86 (1H, d, J =2.4 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.10 (1H, td, J = 7.8, 2.0 Hz), 12.93 (1H, br. s.)
実施例２１２
４－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
（実施例２１２ａ）
　メチル　４－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝メチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000575
　実施例２２１ａで得られた化合物(0.80 g)を用いて、実施例１２３ｃと同様の方法を行い表題化合物(0.63 g)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 3.85 (3H, s), 4.47 (2H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.97 (2H, dd, J = 6.6, 1.8 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 7.6, 0.4 Hz), 8.09 (1H, s)
（実施例２１２）
４－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000576
　実施例２１２ａで得られた化合物(0.70 g)を用いて、実施例１１４と同様の方法を行い表題化合物(0.30 g)を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 4.61 (2H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.74 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.85-7.97 (3H, m), 8.16-8.24 (2H, m)
実施例２１３
４－｛［４－（２，３－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸
（実施例２１３ａ）
メチル　４－｛［４－（２，３－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000577
　実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１７８ａで得られた化合物と２－ブロモ－１－（２，３－ジクロロフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 3.80 (3H, s), 4.47 (2H, s), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.97 (1H, s)
（実施例２１３）
４－｛［４－（２，３－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000578
　実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例２１３ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 4.41 (2H, s), 7.26-7.49 (3H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.97 (1H, s)
実施例２１４
４－｛［４－（２，５－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸
（実施例２１４ａ）
メチル　４－｛［４－（２，５－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000579
　実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１７８ａで得られた化合物と２－ブロモ－１－（２，５－ジクロロフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 3.81 (3H, s), 4.47 (2H, s), 7.43 (1H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.88-7.94 (3H, m), 8.07 (1H, s)
（実施例２１４）
４－｛［４－（２，５－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000580
　実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例２１４ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 4.42 (2H, s), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.06 (1H, s)
実施例２１５
４－｛［４－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸
（実施例２１５ａ）
メチル　４－｛［４－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000581
　実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１７８ａで得られた化合物と２－ブロモ－１－（３，５－ジクロロフェニル）エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 3.82 (3H, s), 4.49 (2H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (2H, d, J = 2.0 Hz), 8.28 (1H, s) 
（実施例２１５）
４－｛［４－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000582
　実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例２１５ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 4.44 (2H, s), 7.38-7.58 (3H, m), 7.75-8.00 (4H, m), 8.25 (1H, s)
実施例２１６
４－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－オキサゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
（実施例２１６ａ）
２－アミノ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000583
　２－ブロモ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン(22 g)とＮａＮ（ＣＨＯ）２(9.5 g)、アセトニトリル(50 mL)の混合物を室温で３時間、７０℃で終夜撹拌し、不溶物を濾過によって除いた。濾液を濃縮して油状物を得た。この油状物を塩化水素－エタノールに溶解し、室温で４８時間撹拌した。生じた沈殿物を濾取し、エーテルで洗浄して表題化合物(2.7 g)を固体として得た。濾液を濃縮後残留物を水に溶解し、水層をエーテルで洗浄後、減圧下溶媒を留去して表題化合物(7.0 g)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 4.59-4.73 (2H, m), 7.81 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.25 (1H, s), 8. 28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.60 (3H, br. s.)
（実施例２１６ｂ）
メチル　４－［２－オキソ－２－（｛２－オキソ－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000584
　実施例２１６ａで得られた化合物(3.2 g)と実施例２０６ｂで得られた化合物(3.0 g)を用いて、実施例１２４ａと同様の方法を行い表題化合物(2.5 g)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 3.72 (2H, s), 3.90 (3H, s), 4.75 (2H, d, J = 4.4 Hz), 6.48 (1H, br. s.), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.18 (1H, s)
（実施例２１６ｃ）
メチル　４－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－オキサゾール－２－イル｝メチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000585
　実施例２１６ｂで得られた化合物(1.2 g)を用いて、実施例１２４ｂと同様の方法を行い表題化合物(0.99 g)を固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 3.91 (3H, s), 4.25 (2H, s), 7.35 (1H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.49-7.60 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 0.4 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.4 Hz)
（実施例２１６）
４－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－オキサゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000586
　実施例２１６ｃで得られた化合物(0.99 g)を用いて、実施例１１４と同様の方法を行い表題化合物(0.18 g)を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 4.19 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.59-7.73 (2H, m), 7.74-7.89 (3H, m), 7.90-8.04 (2H, m)
実施例２１７
４－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
（実施例２１７ａ）
メチル　４－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000587
　実施例２１６ｂで得られた化合物(1.0 g)を用いて、実施例１２３ｃと同様の方法を行い表題化合物(0.90 g)を固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 3.84 (3H, s), 4.33 (2H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.64 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.97 (2H, d, J = 8.4 Hz)
（実施例２１７）
４－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000588
　実施例２１７ａで得られた化合物(0.90 g)を用いて、実施例１１４と同様の方法を行い表題化合物(0.13 g)を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 4.42 (2H, s), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.58-7.70 (2H, m), 7.82-7.97 (4H, m), 8.27 (1H, s)
実施例２１８
４－（｛４－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
（実施例２１８ａ）
メチル　４－（｛４－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000589
　実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１７８ａで得られた化合物と２－ブロモ－１－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 3.82 (3H, s), 4.47 (2H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.71 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.0 Hz)
（実施例２１８）
４－（｛４－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000590
　実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例２１８ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Bruker Avance 400 MHz) δ ppm 4.46 (2H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.58-7.67 (3H, m), 7.68-7.76 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.0 Hz)
実施例２１９
４－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
（実施例２１９ａ）
メチル　４－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000591
　実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１７８ａで得られた化合物と２－ブロモ－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 3.94 (3H, s), 4.62 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.26 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.33 (1H, s)
（実施例２１９）
４－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000592
　実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例２１９ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 4.41 (2H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.18 (1H, s)
実施例２２０
４－｛［４－（２－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸
（実施例２２０ａ）
メチル　４－｛［４－（２－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000593
　実施例１０６ａと同様の手法を用いて、実施例１７８ａで得られた化合物と２－ブロモ－１－［２－クロロフェニル］エタノンから表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 3.82 (3H, s), 4.48 (2H, s), 7.32-7.45 (2H, m), 7.47-7.58 (3H, m), 7.84 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.88-8.00 (3H, m)
（実施例２２０）
４－｛［４－（２－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000594
　実施例１０６と同様の手法を用いて、実施例２２０ａで得られた化合物から表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, Varian 400 MHz) δ ppm 4.45 (2H, s), 7.31-7.42 (2H, m), 7.43-7.56 (3H, m), 7.84 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.86-7.97 (3H, m)
実施例２２１
４－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
（実施例２２１ａ）
メチル　４－［２－オキソ－２－（２－｛［３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝ヒドラジノ）エチル］ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000595
　３－（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド塩酸塩(2.3 g)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(20 mL)溶液に、実施例２０６ａで得られた化合物(1.8 g)、Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－Ｎ’－エチルカルボジイミド(3.50 g)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.25 g)、トリエチルアミン(4.68 g)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和重曹水ついで飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して表題化合物(1.0g g)を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 3.63 (2H, s), 3.82 (3H, s), 7.46 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.85-7.97 (3H, m), 8.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.17 (1H, s), 10.34 (1H, br. s.), 10.67 (1H, br. s.)
（実施例２２１ｂ）
メチル　４－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝メチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000596
　実施例２２１ａで得られた化合物(1.0 g)を用いて、実施例１２４ｂと同様の方法を行い表題化合物(0.50 g)を固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 3.85 (3H, s), 4.30 (2H, s), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.18 (1H, s)
（実施例２２１）
４－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000597
　実施例２２１ｂで得られた化合物(0.42 g)を用いて、実施例１１４と同様の方法を行い表題化合物(0.34 g)を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 4.46 (2H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.17 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 7.6 Hz)
実施例２２２
４－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］フラン－２－イル｝メチル）安息香酸
（実施例２２２ａ）
５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］フラン－２－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000598
　実施例１３０ｂで得られた化合物(0.45 g)のジクロロメタン(4 mL)溶液を氷浴で冷却し、デス－マーチン試薬(0.94 g)を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、粗の表題化合物を得た。
（実施例２２２ｂ）
エチル　４－（ヒドロキシ｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］フラン－２－イル｝メチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000599
　エチル　４－ヨードベンゾアート(0.55 g)をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解後－４０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド(２Ｍテトラヒドロフラン溶液、1.0 mL)を滴下し同温度で３０分間撹拌してグリニャール試薬を調製した。実施例２２２ａで得られた化合物(0.40 g)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液を－４０℃に冷却し、調製したグリニャール試薬溶液を加えた。－４０℃で３０分間撹拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.26 g)を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.59 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.97 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.20 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.67 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.49 (2H, m), 7.57 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.78 (1H, m), 7.86 (1H, s), 8.08 (2H, d, J = 7.2 Hz)
（実施例２２２ｃ）
エチル　４－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］フラン－２－イル｝メチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000600
　ヨウ化ナトリウム(0.49 g)をアセトニトリル(2 mL)に懸濁後、氷浴で冷却し、クロロトリメチルシラン(0.42 mL)、ついで実施例２２２ｂで得られた化合物(0.26 g)のアセトニトリル(2 mL)溶液を加えた。反応混合物を同温度で３０分間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物(0.22 g)を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ ppm 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.10 (2H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.12 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.66 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.75-7.78 (1H, m), 7.84 (1H, s), 8.00-8.03 (2H, m)
（実施例２２２）
４－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］フラン－２－イル｝メチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000601
　実施例２２２ｃで得られた化合物(0.22 g)を用いて、実施例１２６と同様の方法を行い表題化合物(0.15 g)を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ ppm 4.15 (2H, s), 6.32 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.57-7.63 (2H, m), 7.88-7.91 (4H, m), 12.87 (1H, br. s.)
（化合物２２３）
エチル　１－（｛２－［３－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000602
　窒素雰囲気下、実施例７７ｅで得られた化合物(2.0 g)、ビスピナコレートジボラン(1.3 g)と酢酸カリウム(1.2 g)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液(10 mL)に酢酸パラジウム（ＩＩ）(95 mg)を加え、９０℃で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え生じた塩をろ過し、有機層に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のテトラヒドロフラン／アセトン／水混合溶液(v/v/v=1/1/1)に、オキソンＴＭ(2.9 g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成した粗の表題化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝１／９）で精製して、表題化合物(0.92 g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.47 (3 H, s), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.36 (2 H, s), 7.06 (1 H, s), 7.25 (1 H, s), 7.38 (1 H, br. s.), 7.50 (1 H, s), 7.96 (1 H, s), 8.14 (1 H, s)
LCMS (ESI+) M+H+: 412.
試験例
インビトロにおけるｓＧＣ活性化作用の測定
　各化合物のｓＧＣ活性化作用を評価するために、以下のインビトロ試験を行った。
　被検化合物を反応バッファー(50mM HEPES, 5mM MgCl2, 2mM DTT, 0.5mM IBMX(イソブチルメチルキサンチン), 0.01% BSA)で３０μＭ(3%DMSO)となるように希釈し、３８４ウェルプレート(REMP社製)に１０μＬ／ｗｅｌｌで分注した。反応バッファーで精製ｓＧＣを２４０ｎｇ／ｍＬとなるように希釈し、１０μＬ／ｗｅｌｌずつそのプレートに添加した。次に、反応バッファーで調製した１２０μＭＧＴＰを１０μＬ／ｗｅｌｌずつ反応プレートに添加し、酵素反応を開始した。室温で２０分間攪拌して反応させた後、１２５ｍＭ　Ｎａ２ＣＯ３を１５μＬ／ｗｅｌｌ添加し、反応を停止させた。その後１２５ｍＭ　ＺｎＡｃｅｔａｔｅ（酢酸亜鉛）を１５μＬ／ｗｅｌｌ添加し、未反応のＧＴＰを沈殿させた。次に、その上清に含まれる生成ｃＧＭＰの量を、CatchPoint cGMP assay kit(molecular devices)を用いて定量した。方法は、アッセイキットに添付のプロトコールに従った。検出には、Super Signal ELISA Femto(Thermo)を用い、ARVO(Perkinelmer)でその発光量を測定した。化合物添加時のｓＧＣ活性は、化合物非添加(1%DMSO存在下)での生成ｃＧＭＰ量を１００％として算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000603
インビボにおける降圧作用の測定
　動物は３２－４０週齢の雄性SHR(SHR/Izm、日本エスエルシー株式会社)を用いた。薬物投与２日前にペントバルビタールＮａ(50 mg/kg, i.p.、共立製薬株式会社)麻酔下で大腿動脈よりヘパリン生理食塩液(200 U/mL、味の素ファルマ株式会社)を充填したカニューレ(SP10+SP45、夏目製作所)を挿入、留置した。カニューレの他端は皮下を通して頸背部に露出し、固定した。回復期間を置いた後、動脈留置カニューレを圧トランスジューサー(DTX Plus DT-XXAD、日本ベクトン・ディッキンソン株式会社)に接続し、ポリグラフ(AP-641G、日本光電株式会社)を介してペンレコーダー(リニアコーダ WR3320-4DL、グラフテック株式会社）に出力し、血圧波形を記録した。心拍数は血圧波形より算出した。安定した血圧が得られた後、溶媒あるいは薬物を単回経口投与し、平均血圧及び心拍数を経時的に測定した。血圧測定は絶食下で行い、血圧測定日以外は、餌・水自由摂取下で飼育した。薬物は、０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁した。また投与液量は２ｍＬ／ｋｇとした。
　その結果、実施例１化合物(30 mg/kg)、実施例５２化合物(30 mg/kg)、実施例８０化合物(10 mg/kg)、実施例８３化合物(10 mg/kg)、実施例１７８化合物(30 mg/kg)は、投与５時間後にそれぞれ１５．５、２９．４、１４．７、１４．５及び１５．８ｍｍＨｇの降圧を示した。
製剤例１
　化合物（Ｉ）を有効成分として含有するｓＧＣ活性化薬等は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
　なお、以下の処方において活性成分以外の成分（添加物）は、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格又は医薬品添加物規格における収載品等を用いることができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物　　　　　　　　１０ｍｇ
（２）ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　９０ｍｇ
（３）微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　７０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１０ｍｇ
　　　　　　　　　　　 １カプセル　　　　　　１８０ｍｇ
　（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
２．錠剤
（１）実施例２で得られた化合物　　　　　　　　　１０ｍｇ
（２）ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　３５ｍｇ
（３）コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ
（４）微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　５ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１錠　　　２３０ｍｇ
　（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
　本発明化合物は、ｓＧＣ活性化作用を示すので、当該化合物は、ｓＧＣ活性化薬として、また、高血圧症、虚血性心疾患、心不全、腎臓病、動脈硬化性疾患、心房細動、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、末梢動脈閉塞症及び勃起不全等の疾患の予防及び／又は治療剤として非常に有用である。
　本出願は、日本で出願された特願２００８－０９８６２２を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (39)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、
    Ａ１環はさらに置換されていてもよい芳香族炭化水素環、又はさらに置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環であり；
    Ｂ１環は置換されていてもよい５員芳香族複素環、又は５員芳香族複素環が５員若しくは６員の炭化水素環あるいは複素環と縮合した置換されていてもよい縮合複素環であり；
    Ｄ１環は置換されていてもよい芳香族炭化水素環、又は置換されていてもよい芳香族複素環であり；
    Ｒ１はカルボキシル基、テトラゾリル基、オキソオキサジアゾリル基、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１（式中、Ｒ１１は置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基である）で表される基であり；
    Ｘ１は結合、又は置換されていてもよい低級アルキレン基であり；
    Ｙ１は結合、置換されていてもよい低級アルキレン基、又はＬ１ａ－Ｅ１－Ｌ１ｂ（式中、Ｌ１ａ及びＬ１ｂは同一又は異なって、結合、又は置換されていてもよい低級アルキレン基であり、Ｅ１はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３、ＮＲ１３－Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３、又はＮＲ１３－Ｓ（＝Ｏ）２（式中、Ｒ１２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基であり、Ｒ１３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基である）である）で表される基である、
    但し、Ｘ１及びＹ１の両方が結合である場合、Ｄ１環の置換されていてもよい芳香族炭化水素環における置換基、あるいは、置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環における置換基は、下記式（ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、
    ｍは０又は１であり；
    ｎは０～２の整数であり；
    Ｌ１ｉは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ１２ｉ）２及びＣＦ２からなる群より選択され；
    Ｌ２ｉは、Ｃ２－４アルキレン基、－Ｃ（Ｒ１２ｉ）２、－ＣＦ２Ｏ及びＳからなる群より選択され（但し、Ｌ１ｉがＯ又はＳの場合、Ｌ２ｉはＯ又はＳではない）；
    Ｒ１２ｉは、水素原子及びＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）からなる群より独立して選択され；
    Ｅは、
    １）６～１０員のアリール環、
    ２）０、１、２又は３個のＮ原子、０又は１個のＯ原子、及び０又は１個のＳ原子からなる群より独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリール環、及び
    ３）Ｃ３－８シクロアルキル環
    からなる群より選択される環であり;
    ここで、上記アリール環、ヘテロアリール環及びシクロアルキル環が０又は１個のＲ５ｉで置換されているか、あるいは０、１又は２個のＲ８ｉで置換されている場合、
    Ｒ５ｉは、
    １）Ｒ６ｉ、
    ２）－ＯＲ６ｉ、
    ３）１～３個のフッ素原子で置換されていてもよく、及びＣ３－６シクロアルキル基、－Ｏ－Ｃｌ－４アルキル基、ＯＨ、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ－４アルキル基（式中、ｎ’は０～２の整数である）、－ＯＲ６ｉ及びＲ６ｉからなる群より選択される基で１置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    ４）１～３個のフッ素原子で置換されていてもよく、及び－Ｏ－Ｃｌ－４アルキル基、ＯＨ、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ－４アルキル基（式中、ｎ’は０～２の整数である）、－ＯＲ６及びＲ６からなる群より選択される基で１置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、
    ５）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基（該アルキル基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよく、及びＣ３－６シクロアルキル基及びＲ６からなる群より選択される基で１置換されていてもよい）、
    ６）－Ｓ－Ｃ１－６アルキル基、
    ７）フルオロ及びＣ１－４アルキル基からなる群より独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよく、及びＣ１－４アルキル基（該アルキル基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、－Ｏ－Ｃ１－４アルキル基、ＯＨ、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ－４アルキル基（式中、ｎ’は０～２の整数である）、－ＯＲ６ｉ、Ｒ６ｉ及びＮＲ９ｉＲ１０ｉからなる群より選択される基で１置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
    ８）フルオロ及びＣ１－４アルキル基からなる群より独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよく、及びＣ１－４アルキル基（該アルキル基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、－Ｏ－Ｃ１－４アルキル基、ＯＨ、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ－４アルキル基（式中、ｎ’は０～２の整数である）、及びＲ６ｉからなる群より選択される基で１置換されていてもよいＣ５－８シクロアルケニル基、
    ９）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、Ｃ１－４アルキル基（該アルキル基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、－Ｏ－Ｃ１－４アルキル基、及び＝Ｏからなる群より選択される基で１置換されていてもよい５～６員の複素環基、及び
    １０）ハロゲン原子
    からなる群より選択される基であり；
    Ｒ６ｉは、
    １）ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル基（該アルキル基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、－Ｏ－Ｃ１－４アルキル基（該アルキル基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ－４アルキル基（式中、ｎ’は０～２の整数である）、Ｃ２－４アルケニル基、－Ｏ－Ｃ２－４アルケニル基、ＮＲ９ｉＲ１０ｉ（式中、Ｒ９ｉ及びＲ１０ｉは、水素原子及びＣ１－６アルキル基からなる群より独立して選択される基である）、及びＣＯＯＨからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、及び
    ２）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル基（該アルキル基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、－Ｏ－Ｃ１－４アルキル基（該アルキル基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ－４アルキル基（式中、ｎ’は０～２の整数である）、Ｓ（Ｏ）ｎ’アリール基（式中、ｎ’は０～２の整数である）、Ｃ２－６アルケニル基、－Ｏ－Ｃ２－６アルケニル基、ＮＲ９ｉＲ１０ｉ（式中、Ｒ９ｉ及びＲ１０ｉは、水素原子及びＣ１－６アルキル基からなる群より独立して選択される基である）、及びＣＯＯＨからなる群より選択される基で置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基
    からなる群より選択される基であり；
    Ｒ８ｉは、
    Ｃ１－４アルキル基（該アルキル基は１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
    Ｃ２－４アルケニル基、
    ハロゲン原子、
    Ｃ３－６シクロアルキル基（該シクロアルキル基は１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
    －Ｏ－Ｃ１－４アルキル基（該アルキル基は１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
    －Ｏ－Ｃ２－４アルケニル基、
    ＮＯ２、
    Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｃｌ－４アルキル基（式中、ｎ’は０～２の整数である）、及び
    ＣＮからなる群より選択される基である）で示される基ではない。］
    で表される化合物又はその塩、若しくはそのプロドラッグを有効成分として含有するｓＧＣ活性化薬。
  2. 　式（Ｉ）中、Ｘ１及びＹ１の両方が結合である場合、Ｄ１環の置換されていてもよい芳香族炭化水素環における置換基、あるいは、置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環における置換基が、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたアルキル基、及びハロゲン原子で置換されたアルコキシ基からなる群より選択される、請求項１記載のｓＧＣ活性化薬。
  3. 　式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    ［式中、
    Ａ２環はさらに置換されていてもよいピラゾール環であり；
    Ｂ２環は置換されていてもよい５員芳香族複素環、又は５員芳香族複素環が５員若しくは６員の炭化水素環あるいは複素環と縮合した置換されていてもよい縮合複素環であり；
    Ｄ２環は置換されていてもよい芳香族炭化水素環、又は置換されていてもよい芳香族複素環であり；
    Ｒ２はカルボキシル基、テトラゾリル基、オキソオキサジアゾリル基、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１（式中、Ｒ２１は置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基である）で表される基であり；
    Ｘ２は置換されていてもよい低級アルキレン基であり；
    Ｙ２は結合、置換されていてもよい低級アルキレン基、又はＬ２ａ－Ｅ２－Ｌ２ｂ（式中、Ｌ２ａ及びＬ２ｂは同一又は異なって、結合、又は置換されていてもよい低級アルキレン基であり、Ｅ２はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３－Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３、又はＮＲ２３－Ｓ（＝Ｏ）２（式中、Ｒ２２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基であり、Ｒ２３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基である）である）で表される基である、
    この場合において、Ｂ２環はイソオキサゾール環ではなく、Ｂ２環がチアゾール環でありかつＤ２環がベンゼン環である場合のＤ２環の置換基は［４－（１－プロピルブチル）フェノキシ］メチル基ではなく、Ｂ２環がピロール環又はインドール環である場合Ｘ２は置換されたオキソエチレン基ではない］
    で表される化合物又はその塩、
    但し、１－［（５－フェニル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を除く。
  4. 　Ａ２環が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基でさらに置換されていてもよいピラゾール環である、請求項３記載の化合物。
  5. 　Ａ２環が、ピラゾールである、請求項３記載の化合物。
  6. 　Ｂ２環が、置換されていてもよい５員芳香族複素環である、請求項３記載の化合物。
  7. 　Ｂ２環が、置換されていてもよいチアゾール環、置換されていてもよいオキサゾール環、置換されていてもよいフラン環、置換されていてもよいチオフェン環、置換されていてもよいオキサジアゾール環、又は置換されていてもよいチアジアゾール環である、請求項３記載の化合物。
  8. 　Ｂ２環が、置換されていてもよいチアゾール環である、請求項３記載の化合物。
  9. 　Ｄ２環が、置換されていてもよい芳香族炭化水素環である、請求項３記載の化合物。
  10. 　Ｄ２環が、置換されていてもよいベンゼン環である、請求項３記載の化合物。
  11. 　Ｄ２環が、さらに置換されていてもよい、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されたベンゼン環である、請求項３記載の化合物。
  12. 　Ｄ２環が、ハロゲン原子、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選択された置換基で置換されたベンゼン環である、請求項３記載の化合物。
  13. 　Ｒ２が、カルボキシル基である、請求項３記載の化合物。
  14. 　Ｒ２が、ピラゾール環上の４位に存在する、請求項３記載の化合物。
  15. 　Ｘ２が、Ｃ１－６アルキレン基である、請求項３記載の化合物。
  16. 　Ｙ２が、結合又は置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基である、請求項３記載の化合物。
  17. 　Ｙ２が、結合である、請求項３記載の化合物。
  18. 　Ａ２環が、さらに、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいピラゾール環であり；
    Ｒ２が、カルボキシル基であり；
    Ｄ２環が、ハロゲン原子、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されたベンゼン環である、請求項３記載の化合物。
  19. 　１－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸又はその塩。
  20. 　１－（｛４－［２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸又はその塩。
  21. 　１－（｛２－［２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸又はその塩。
  22. 　１－（｛２－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸又はその塩。
  23. 　式(ＩＩＩ)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    ［式中、
    Ａ３環はさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
    Ｂ３環は置換されていてもよいチアゾール環、置換されていてもよいオキサゾール環、置換されていてもよいフラン環、置換されていてもよいチオフェン環、置換されていてもよいオキサジアゾール環、又は置換されていてもよいチアジアゾール環であり；
    Ｄ３環はハロゲン原子で置換されたベンゼン環、Ｃ１－６アルコキシ基で置換されたベンゼン環、又は、さらに置換されていてもよい、ハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基で置換されたベンゼン環であり；
    Ｒ３１又はＲ３２の一方はカルボキシル基、テトラゾリル基、オキソオキサジアゾリル基、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３３（式中、Ｒ３３は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、アシル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、又は置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環基である）で表される基であり、他方は水素原子又はハロゲン原子であり；
    Ｘ３は置換されていてもよいメチレンである］
    で表される化合物又はその塩。
  24. 　Ａ３環が、ハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、請求項２３記載の化合物。
  25. 　Ａ３環が、ベンゼン環である、請求項２３記載の化合物。
  26. 　Ｂ３環が、置換されていてもよいチアゾール環である、請求項２３記載の化合物。
  27. 　Ｄ３環が、さらに置換されていてもよい、トリハロ（Ｃ１－６）アルキル基で置換されたベンゼン環である、請求項２３記載の化合物。
  28. 　Ｒ３１がカルボキシル基、Ｒ３２が水素原子又はハロゲン原子である、請求項２３記載の化合物。
  29. 　Ｘ３が、メチレンである、請求項２３記載の化合物。
  30. 　４－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸又はその塩。
  31. 　４－｛［４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝安息香酸又はその塩。
  32. 　４－（｛４－［２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）安息香酸又はその塩。
  33. 　請求項３～３２のいずれかに記載の化合物のプロドラッグ。
  34. 　請求項３～３２のいずれかに記載の化合物、又はそのプロドラッグを有効成分として含有する医薬。
  35. 　ｓＧＣ活性化薬である、請求項３４記載の医薬。
  36. 　高血圧症、虚血性心疾患、心不全、腎臓病、動脈硬化性疾患、心房細動、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、末梢動脈閉塞症及び勃起不全からなる群から選択される少なくとも１種の予防又は治療剤である、請求項３４記載の医薬。
  37. 　高血圧症、虚血性心疾患、心不全、腎臓病、動脈硬化性疾患、心房細動、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、末梢動脈閉塞症及び勃起不全からなる群から選択される少なくとも１種の予防又は治療剤を製造するための、請求項３～３３のいずれかに記載の化合物、又はそのプロドラッグの使用。
  38. 　高血圧症、虚血性心疾患、心不全、腎臓病、動脈硬化性疾患、心房細動、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、末梢動脈閉塞症及び勃起不全からなる群から選択される少なくとも１種の予防又は治療剤として使用される、請求項３～３３のいずれかに記載の化合物、又はそのプロドラッグ。
  39. 　請求項３～３３のいずれかに記載の化合物、又はそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における高血圧症、虚血性心疾患、心不全、腎臓病、動脈硬化性疾患、心房細動、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、末梢動脈閉塞症及び勃起不全からなる群から選択される少なくとも１種の予防又は治療方法。
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