WO2009113594A1 - 機能性消化管障害予防・改善剤および食品 - Google Patents

機能性消化管障害予防・改善剤および食品 Download PDF

Info

Publication number
WO2009113594A1
WO2009113594A1 PCT/JP2009/054697 JP2009054697W WO2009113594A1 WO 2009113594 A1 WO2009113594 A1 WO 2009113594A1 JP 2009054697 W JP2009054697 W JP 2009054697W WO 2009113594 A1 WO2009113594 A1 WO 2009113594A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
salt
arginine
glutamic acid
functional
preventive
Prior art date
Application number
PCT/JP2009/054697
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
真一 藤田
郁美 石橋
沙織 小川
学 鈴木
Original Assignee
味の素株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 味の素株式会社 filed Critical 味の素株式会社
Priority to EP09720186A priority Critical patent/EP2263666A4/en
Priority to JP2010502860A priority patent/JPWO2009113594A1/ja
Publication of WO2009113594A1 publication Critical patent/WO2009113594A1/ja
Priority to US12/879,291 priority patent/US20110060046A1/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/175—Amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention relates to a functional gastrointestinal disorder preventive / ameliorating agent, and more particularly, functional gastroenteropathy such as abdominal pain, stomach sag, heartburn, etc., among functional gastrointestinal disorders (FGIDs).
  • the present invention relates to a preventive / ameliorating agent for upper gastrointestinal dysfunction of (FD) and gastroesophageal reflux disease (GERD).
  • dyspepsia symptoms in the diagnostic criteria have been simplified to four based on the results of clinical studies after Rome II. That is, annoying after-prandial fullness, early satiation, epigastric pain, epigastric burning, and one or more symptoms are chronic (strict) Is diagnosed as FD when organic disease is excluded.
  • these cases have been referred to as “upper abdominal gastrointestinal complaints associated with chronic gastritis” regardless of their organic findings, and have been conventionally diagnosed as “gastritis” or “chronic gastritis” in clinical practice. Exists.
  • Abdominal indefinite complaints can be said to be a disease that represents modern society along with lifestyle-related diseases. . Although it is such a serious disease, the cause of gastrointestinal indefinite complaints has only been suggested to be associated with various diseases (chronic gastritis, diabetes, obesity, constipation, etc.). Only a decrease in gastrointestinal motor function has been suggested. Considering that 50% of the actual FD patients have decreased gastrointestinal motility, it is clear that the mechanism of FD development has not been fully elucidated.
  • 5-HT4 receptor agonists and the like have been used for the treatment of FD.
  • cisapride and metoclopramide have a gastrointestinal motility enhancing action and are used for the treatment of symptoms such as chronic gastritis, abdominal fullness, reflux esophagitis, abdominal indefinite complaints, and pseudointestinal obstruction.
  • metoclopramide has been shown to have side effects of extrapyramidal symptoms on its action on central dopamine D 2 receptors, and it has been shown that Parkinson's symptoms also appear in cisapride.
  • mosapride and the like are used, the effect may not be sufficient, and side effects such as diarrhea appear.
  • H2 antagonists and proton pump inhibitors are prescribed, but their safety is uncertain when administered over a long period of time. There is also a report that long-term administration of a proton pump inhibitor increases the risk of fractures.
  • the present invention can be more easily produced in order to prevent or ameliorate functional gastrointestinal disorders, particularly upper gastrointestinal dysfunction such as functional gastroenteropathy and gastroesophageal reflux disease such as abdominal pain, stomach upset and heartburn.
  • the object is to provide a highly safe preventive / ameliorating agent.
  • the present invention has been made in view of the above problems.
  • the present inventors have found that administration of a preparation containing glutamic acid and arginine promotes gastric emptying, which is effective for functional gastrointestinal tract disorders in which gastric emptying is delayed. Moreover, it became clear that the same effect was shown even if the ratio of arginine was changed, and it discovered that the quantity of arginine which is a bitter substance and needs masking at the time of ingestion can be reduced.
  • the present invention is as follows.
  • a functional gastrointestinal disorder preventive / ameliorating agent containing glutamic acid or a salt thereof, and arginine or a salt thereof as an active ingredient, except for glutamic acid arginine salt.
  • the preventive / ameliorating agent according to [1] wherein the functional gastrointestinal tract disorder is upper gastrointestinal tract disorder.
  • the preventive / ameliorating agent according to [2], wherein the upper gastrointestinal dysfunction is functional gastroenteropathy or gastroesophageal reflux disease.
  • a food containing the preventive / ameliorating agent according to any one of [1] to [7].
  • a method for preventing or ameliorating functional gastrointestinal disorders comprising administering an effective amount of glutamic acid or a salt thereof, and arginine or a salt thereof to a subject suffering from a functional gastrointestinal disorder, wherein glutamic acid arginine salt is except.
  • a method for treating functional gastrointestinal disorders comprising administering an effective amount of glutamic acid or a salt thereof, and arginine or a salt thereof to a subject suffering from functional gastrointestinal disorders, except for glutamic acid arginine salts .
  • the preventive / ameliorating agent according to any one of [1] to [7], which is a solid preparation.
  • medical agent and foodstuffs which are useful for improvement of functional digestive tract disorders, especially upper gastrointestinal dysfunctions, such as functional gastroenteropathy and gastroesophageal reflux disease, can be provided.
  • the drug or food can be taken for a long time because it improves the unpleasant sensation associated with the above-mentioned diseases, increases the QOL of the patient, and has few side effects.
  • the amount of arginine, which is a bitter substance and requires masking when ingested is small, masking is easily performed.
  • FIG. 1 shows the results of promotion of gastric emptying when the mixing ratio of glutamic acid and arginine is changed.
  • FIG. 2 shows the results of promotion of gastric emptying when the mixing ratio of glutamic acid and arginine is changed.
  • a functional gastrointestinal tract preventive / ameliorating agent (hereinafter also referred to as the prophylactic / improving agent of the present invention) containing glutamic acid or a salt thereof of the present invention and arginine or a salt thereof as an active ingredient (excluding glutamic acid arginine salt) is a patient
  • the prophylactic / improving agent of the present invention containing glutamic acid or a salt thereof of the present invention and arginine or a salt thereof as an active ingredient (excluding glutamic acid arginine salt) is a patient
  • “Functional gastrointestinal tract disorder” in the present invention refers to a state in which the motor function of the digestive tract is reduced despite no obvious organic change, and the digestive tract (pharynx, esophagus, stomach, small intestine). (Deduodenum, jejunum, ileum), large intestine) is a decrease in all functions. In Rome III, this definition is classified from A to H. Functional esophageal disorder, functional gastroduodenal disorder, functional bowel disorder, functional abdominal pain syndrome, functional gallbladder / oddy sphincter disorder, functional Anorectal disorders, neonatal and infant dysfunction, children and adolescent dysfunction.
  • the “gastrointestinal tract” in the present invention refers to a luminal organ involved in a series of digestion from the oral cavity to the anus, and includes, for example, the pharynx, esophagus, stomach, small intestine (duodenum, jejunum, ileum), and large intestine. Furthermore, the “upper digestive tract” refers to the pharynx, esophagus, stomach, and duodenum.
  • Functional gastroenteropathy '' in the present invention refers to a disease that has been diagnosed as chronic gastritis or gastritis with delayed gastric emptying, and is characterized by symptoms such as abdominal pain, stomach upset, heartburn, etc. To do. According to RomeIII, one or more symptoms of annoying postprandial fullness, early satiety, epigastric pain, and epigastric burning sensation were chronic (exactly 3 months or more), and organic diseases were excluded. Sometimes diagnosed with functional gastroenteropathy.
  • “Gastroesophageal reflux disease” in the present invention includes reflux esophagitis, which is a symptom caused by reflux of gastric acid and having specific symptoms such as heartburn and gastric acid rising to the mouth.
  • Specific symptoms (indefinite complaints) of functional gastrointestinal disorders that can be prevented or ameliorated by the preventive / ameliorating agent of the present invention include nausea, vomiting, nausea, heartburn, bloating, stomach upset, gep, chest distress, Typical upper gastrointestinal complaints such as chest pain, stomach discomfort, loss of appetite, lower gastrointestinal complaints such as abdominal pain, constipation, and diarrhea and related complaints such as shortness of breath, difficulty in breathing, decreased motivation, laryngeal obstruction, foreign body Sensation ("Umekiki” in Chinese medicine), ease of fatigue, stiff shoulders, tension, dry mouth (dry thirst, dry mouth), respiratory distress, extremity heat / cold sensation, difficulty concentrating, agitation, sleep disorder, Examples include headache, general malaise, palpitation, night sweats, anxiety, lightness, dizziness, heat, hot flashes, sweating, abdominal pain, constipation, and depression.
  • the preventive / ameliorating agent of the present invention is used for the prevention or improvement of functional gastrointestinal disorders.
  • Improvement here is a concept including improvement of symptoms and prevention of progression (deterioration) of medical conditions or symptoms.
  • Prevention is also a concept that includes preventing the occurrence of symptoms (prevention) and reducing the risk of functional gastrointestinal disorders.
  • Glutamic acid, arginine, and salts thereof may be any of those derived from animals and plants, or those obtained by chemical synthesis, fermentation, or gene recombination.
  • glutamic acid any of L-form, D-form and a mixture thereof (for example, racemate) may be used, but L-form is preferably used.
  • aspartic acid, tricolominic acid, ibotenic acid, or salts thereof, which are the same amino acids as glutamic acid have an action to improve functional gastrointestinal tract disorders.
  • Arginine may be any of L-form, D-form, and a mixture thereof (for example, racemate), but L-form is preferably used.
  • the glutamic acid salt and arginine salt in the present invention include pharmacologically acceptable salts.
  • examples of such salts include salts with inorganic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, and the like.
  • arginine glutamate is excluded as the above salt.
  • Examples of the salt with an inorganic base include a salt with an alkali metal such as sodium, potassium and lithium, a salt with an alkaline earth metal such as calcium and magnesium, and a salt with ammonium.
  • Examples of the salt with an inorganic acid include salts with hydrohalic acid (hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, etc.), sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like.
  • Examples of salts with organic acids include salts with formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, glutamic acid, aspartic acid, histidine and the like.
  • a salt with an alkali metal such as a sodium salt is preferable, and a salt with an organic acid such as a histidine salt is also useful.
  • Suitable glutamic acid or a salt thereof as an active ingredient includes glutamic acid, sodium L-glutamate, sodium D-glutamate and the like. Of these, glutamic acid, sodium L-glutamate and the like are preferable.
  • Arginine or a salt thereof as a suitable active ingredient includes arginine, arginine hydrochloride and the like. Moreover, an active ingredient can be used in mixture of 2 or more types.
  • the ratio of glutamic acid or a salt thereof to arginine or a salt thereof is usually such that glutamic acid and arginine are blended at a molar ratio of 100: 1 to 1: 100 (1: 1 is Preferably excluded).
  • 30: 1 to 1:30 is preferable, and 10: 1 to 1:10 is more preferable (1: 1 is preferably excluded).
  • the range of 10: 1 to 2: 1 and 1: 2 to 1:10 is preferable, and 10: 1 to 2: 1 is particularly preferable.
  • Administration subjects are individuals suffering from functional gastrointestinal disorders (for example, humans, domestic animals and poultry such as cows, horses, pigs, sheep, dogs, and birds, and laboratory animals such as mice and rats. The same applies hereinafter). And individuals who may suffer from the functional gastrointestinal tract disorder.
  • functional gastrointestinal disorders for example, humans, domestic animals and poultry such as cows, horses, pigs, sheep, dogs, and birds, and laboratory animals such as mice and rats. The same applies hereinafter). And individuals who may suffer from the functional gastrointestinal tract disorder.
  • active ingredient refers to an ingredient that provides a desired preventive / improving effect.
  • the dose of the active ingredient varies depending on the sex, age, weight, diet, mode of administration, FD symptom, degree of risk of inducing FD, symptoms of organic diseases of the digestive tract, etc.
  • the daily dose of the active ingredient relative to (with a body weight of 60 kg) is usually 0.01 to 10 g, preferably 0.1 to 3 g as glutamic acid.
  • arginine is usually 0.01 to 10 g, preferably 0.1 to 3 g.
  • the daily dose of the active ingredient in which glutamic acid and arginine are combined is preferably 0.01 to 20 g, more preferably 0.01 to 10 g, still more preferably 0.1 to 6 g as glutamic acid and arginine. Such a dose can be administered once or divided into several times.
  • the active ingredient is administered as it is or mixed with a pharmaceutical carrier.
  • a pharmaceutical carrier e.g., a pharmaceutical carrier for a pharmaceutical preparation of active ingredient to be administered orally, enterally or parenterally as pharmaceutical preparations such as pills, suspensions, syrups, gum preparations, drops preparations, powders, granules, injections, suppositories, sustained-release preparations, etc. .
  • oral administration is preferable, and a drug sustained release form is more preferable.
  • sustained release forms include gum preparations, drops preparations, stereotactic release agents (pyloric rupture preparations) and the like in addition to usual sustained release agents such as gel-coated preparations and multiple-coated preparations.
  • the preventive / ameliorating agent of the present invention is preferably in the form of a solid preparation such as powder, granule, fine granule, tablet and capsule.
  • the present invention also includes a form in which glutamic acid or a salt thereof and arginine or a salt thereof are separately formulated so as to have the above-described molar ratio and mixed at the time of administration or taken simultaneously at the time of administration.
  • the above-mentioned pharmaceutical carrier means a pharmaceutically acceptable substance that exhibits as little pharmaceutical activity as possible in the body.
  • Pharmaceutical carriers when administered orally include binders such as hydroxypropylcellulose, tragacanth gum, gum arabic, corn starch, gelatin; excipients such as dicalcium phosphate; partially pregelatinized starch, corn starch, potato starch, alginic acid, etc. Disintegrants; Lubricants such as magnesium stearate; Sweeteners such as sucrose; Dyes; Fragrances such as orange flavor; Solvents such as water, ethanol and glycerol; Nutrients such as proteins, amino acids, vitamins, lipids and glucose It can be used as appropriate.
  • antioxidants such as cysteine, glutathione, ascorbic acid, sodium metasulfite, sodium bisulfite, and acid neutralizers such as calcium carbonate, aluminum hydroxide gel, and aluminum silicate are used as pharmaceutical carriers. Can be mentioned. One or more of these can be used.
  • compositions and pharmaceutical carriers described above are well known to those skilled in the art. For example, as described in Reimington's Pharmaceuticals Science, ed. 16 (1980), Mack Publishing Company. A dosage form can be used and a pharmaceutical carrier can be used.
  • the content (total amount) of glutamic acid and arginine, which are active ingredients in the above-mentioned pharmaceutical (pharmaceutical preparation), is usually 0.01 to 100% by weight, preferably 0.1 to 100% by weight, more preferably 1 to 100% by weight.
  • the preventive / ameliorating agent of the present invention may be used in combination with other drugs.
  • examples of such drugs include acid secretion inhibitors such as H2 receptor antagonists and proton pump inhibitors, 5-HT receptor agonists, D 2 Motor function improvers such as antagonists, antacids such as muscarinic receptor antagonists, antigastrin drugs, and anticholinergics, teprenone, pranotol, ornoprostil, enprostil, misoprostol, rebamipide, sucralfate, polaprezinc, azulene
  • mucosal protective agents such as egalene sodium, glutamine, aldioxa, gefarnate and ecabet sodium, sulfasalazine, 5-ASA preparations, inflammatory colitis therapeutic agents such as steroids and remicades can be contained. These can contain 1 type, or 2 or more types.
  • the preventive / ameliorating agent of the present invention and the other drug may be
  • the food according to the present invention contains glutamic acid or a salt thereof, and arginine or a salt thereof as active ingredients (excluding glutamic acid arginine salt), improves functional gastrointestinal disorders, functional gastroenteropathy or gastroesophageal reflux Taken for a specific purpose, such as prevention or amelioration of the disease.
  • the food of the present invention may be a general food including so-called health food.
  • the food of the present invention can be a health functional food, a food for specified health use, a nutritional functional food, or a dietary supplement (dietary supplement) as defined in the health functional food system of the Ministry of Health, Labor and Welfare.
  • glutamic acid and arginine, or a salt thereof can be used in combination of two or more.
  • the present invention also includes a form in which glutamic acid or a salt thereof and arginine or a salt thereof are separately formulated so as to have the above-described molar ratio and mixed at the time of ingestion or taken simultaneously at the time of ingestion.
  • the food of the present invention may be ingested the above-mentioned compound as it is, but in order to make it easier to ingest, the above-mentioned compound is added with normal food materials, seasonings, flavors, etc., drinks, gums, powders, tablets , Processed into a granule, jelly form, etc.
  • a tablet comprising the above compound and a disintegrant, a mixture of the above compound and a bulking agent (protein hydrolyzate, starch, casein, glucose, etc.), the above compound and a sticky agent that can be sustainedly released in the oral cavity
  • a mixture of the above compound and a solvent for example, edible oil, ethanol or water
  • a W / O or O / W emulsion containing the compound It can be set as the mixture of the said compound and nutrients (For example, protein, an amino acid, a vitamin, a lipid, glucose, etc.).
  • glutamic acid and arginine for preventing or improving functional gastrointestinal tract disorders according to the present invention and for preventing or improving functional gastroenteropathy or gastroesophageal reflux disease can be added at the time of taking a meal and taken together with the meal. It is. For example, you may ingest by adding to existing foods, such as a drink, a soft drink, a yogurt, a jelly, and a milk drink.
  • the daily intake amount for adults is usually 0.01 to 10 g as glutamic acid, and preferably 0.1 to 3 g.
  • arginine is usually 0.01 to 10 g, preferably 0.1 to 3 g.
  • the daily intake amount of an active ingredient in which glutamic acid and arginine are combined is preferably 0.01 to 20 g, more preferably 0.01 to 10 g, still more preferably 0.1 to 6 g as glutamic acid and arginine. Such intake can be administered once or divided into several times.
  • the content of the above compound in the food of the present invention is usually 0.01 to 3% by weight, preferably 0.05 to 1% by weight, more preferably 0.1 to 0.5% by weight. .
  • the food of the present invention includes a form packaged in the form of one meal intake unit.
  • the form of one meal intake unit is a form in which the amount taken per meal is determined in advance, and is determined in consideration of the above-mentioned intake of active ingredients per day for adults.
  • active ingredients per day for example, in the case of beverages, candy, chewing gum, jelly, pudding, yogurt, etc.
  • a certain amount can be defined by the above, or the amount of intake per meal is displayed on a container or the like.
  • functional digestion comprising administering or ingesting an effective amount of glutamic acid or a salt thereof, and arginine or a salt thereof (excluding glutamic acid arginine salt) to a subject suffering from a functional gastrointestinal disorder
  • an effective amount of glutamic acid or a salt thereof, and arginine or a salt thereof (excluding glutamic acid arginine salt) to a subject suffering from a functional gastrointestinal disorder
  • Methods for preventing, ameliorating or treating vascular disorders are also included in the present invention. Effective amounts and the like are as described above.
  • the present invention also includes glutamic acid or a salt thereof and use of arginine or a salt thereof (excluding glutamic acid arginine salt) for producing a functional gastrointestinal disorder preventive / ameliorating agent.
  • the functional gastrointestinal disorder preventive / ameliorating agent is as described above.
  • Example 1 In order to examine the promotion of gastric emptying when the mixing ratio of glutamic acid and arginine was changed, the following experiment was conducted. Male SD (IGS) rats were used. 1.5 mL of 10% casein liquid diet containing 0.05% phenol red and test drug was orally administered, and 60 minutes later, the thoracotomy was performed and the stomach was removed. The excised stomach was placed in 0.1N sodium hydroxide (30 mL), homogenized and left at room temperature for 1 hour. 1 mL of acetonitrile was added to 0.5 mL of the supernatant and centrifuged (3000 rpm, 20 minutes). The absorbance of the supernatant was measured with an absorptiometer (560 nm). The gastric emptying rate was determined by the following calculation formula.
  • Gastric emptying rate (%) (1 ⁇ absorbance of test sample / absorbance of standard sample) ⁇ 100
  • the absorbance of the standard sample was that of the stomach extracted immediately after administration of 1.5 mL of 0.05% phenol red solution.
  • the test drug was mixed in a phenol red solution.
  • glutamic acid sodium glutamate was used, and for arginine, arginine hydrochloride was used.
  • the compounding ratio of glutamic acid and arginine was 1: 3, it was prepared and administered at 3 mM: 9 mM (Arg3Glu9) and 3: 1 respectively at 9 mM: 3 mM (Arg9Glu3).
  • a 10% casein liquid diet containing 0.05% phenol red was used (vehicle).
  • the test was performed using one-way analysis of variance followed by Dunnett's multiple comparison. In addition, * P ⁇ 0.05 is shown. The results are shown in FIG. The number of cases in each group is 16 (15 cases only in the vehicle group). The vertical axis represents the gastric emptying rate. It was shown that gastric emptying was promoted at any mixing ratio of glutamic acid and arginine. *
  • Example 2 In order to examine the promotion of gastric emptying when the mixing ratio of glutamic acid and arginine was changed, the following experiment was conducted. Male SD (IGS) rats were used. 1.5 mL of 10% casein liquid diet containing 0.05% phenol red and test drug was orally administered, and 60 minutes later, the thoracotomy was performed and the stomach was removed. The excised stomach was placed in 0.1N sodium hydroxide (30 mL), homogenized and left at room temperature for 1 hour. 1 mL of acetonitrile was added to 0.5 mL of the supernatant and centrifuged (3000 rpm, 20 minutes). The absorbance of the supernatant was measured with an absorptiometer (560 nm). The gastric emptying rate was determined by the following calculation formula.
  • Gastric emptying rate (%) (1 ⁇ absorbance of test sample / absorbance of standard sample) ⁇ 100
  • the absorbance of the standard sample was that of the stomach extracted immediately after administration of 1.5 mL of 0.05% phenol red solution.
  • the test drug was mixed in a phenol red solution.
  • glutamic acid sodium glutamate was used, and for arginine, arginine hydrochloride was used.
  • the concentration of glutamic acid was 9 mM, and the concentration of arginine was changed.
  • As a control a 10% casein liquid food containing 0.05% phenol red was used.
  • the test was divided into two days of arginine-added 0.09, 0.03 and 0.3 mM and 0.9, 3, 30, 90, 300 and 900 mM, and a vehicle group was established each time (vehicle and vehicle 2). ).
  • the test was performed using one-way analysis of variance followed by Dunnett's multiple comparison.
  • the combination group with 0.09 mM to 0.3 mM arginine was compared with vehicle, and the combination group with arginine 0.9 to 900 mM was compared with vehicle 2.
  • * P ⁇ 0.05 is shown.
  • the results are shown in FIG.
  • the number of examples in each group is 8.
  • the vertical axis represents the gastric emptying rate (gastric emptying ability). Gastric emptying was significantly promoted when the addition concentration of arginine was 0.9 mM to 90 mM.
  • Formulation Example 1 Each component is pulverized and mixed in a pulverizer at a ratio of 0.56 g of sodium L-glutamate, 0.21 g of L-arginine hydrochloride and 1.0 g of partially pregelatinized starch as a single intake. Then, ethanol is added and kneaded with a kneader, and granulated with an extrusion granulator to obtain granules.
  • Formulation Example 2 (granule) Each component was pulverized and mixed in a pulverizer at a ratio of 0.19 g of sodium L-glutamate, 0.63 g of L-arginine hydrochloride and 1.0 g of partially pregelatinized starch as a single intake. Then, ethanol is added and kneaded with a kneader, and granulated with an extrusion granulator to obtain granules.
  • Formulation Example 3 For each tablet, 0.56 g of sodium L-glutamate, 0.21 g of L-arginine hydrochloride and 0.2 g of hydroxypropylcellulose are added and granulated. After drying, the mixture is granulated, mixed and compressed to obtain tablets.
  • Formulation Example 4 For each tablet, 0.19 g of sodium L-glutamate, 0.63 g of L-arginine hydrochloride and 0.2 g of hydroxypropylcellulose are granulated. After drying, the mixture is granulated, mixed and compressed to obtain tablets.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

　グルタミン酸またはその塩、およびアルギニンまたはその塩を有効成分として含有する（ただしグルタミン酸アルギニン塩は除く）、機能性消化管障害予防・改善剤を提供する。該予防・改善剤は、簡便に製造でき低コストで安全性が高く、特に腹部痛、胃もたれ、胸やけ等の機能性胃腸症（ＦＤ）や胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）等の上部消化管機能障害に有効である。

Description

機能性消化管障害予防・改善剤および食品
　本発明は、機能性消化管障害予防・改善剤に関し、より詳しくは、機能性消化管障害（functional gastrointestinal disorders；FGIDs）のなかでも、特に腹部痛、胃もたれ、胸やけ等の機能性胃腸症（ＦＤ）や胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の上部消化管機能障害の予防・改善剤に関する。
　内視鏡診断が進歩しても、上腹部痛や不快感、食後の胃もたれ、悪心・嘔吐等の上部消化器症状の訴えに対して、症状を説明できない所見の症例が多く見られる。このような消化器症状を訴えながら内視鏡を含む一般検査では器質的疾患は見られず、症状を解明する所見が得られない状態を機能性消化管障害、特に機能性胃腸症（ＦＤ：functional dyspepsia、機能性ディスペプシア）、上腹部不定愁訴（ＮＵＤ：non-ulcer dyspepsia）と呼んでいる。
　機能性消化管障害に対する診断基準としてRome基準が知られているが、２００６年４月に改定されRome IIIとして米国消化器病学会雑誌（Gastroenterology）で公表された。ＦＤの概念に大きな変更はないが、診断基準におけるディスペプシア症状がRome II以降の臨床研究の結果を踏まえて４つに簡略化された。すなわち、煩わしい食後膨満感（bothersome postprandial fullness）、早期飽満感（early satiation）、心窩部痛（epigastric pain）、心窩部灼熱感（epigastric burning）であり、そのうち一症状以上が慢性的に（厳密には３ヶ月以上）みられ、かつ器質的疾患が除外された場合にＦＤと診断される。一方、わが国ではこれまでこうした症例を器質的な所見に関わりなく“慢性胃炎に伴う上腹部消化管愁訴”とし、臨床の場では慣例的に“胃炎”または“慢性胃炎”と診断されてきた経緯が存在する。
　一方、器質的病変（逆流性食道炎、消化性潰瘍、急性胃炎、消化器がん、膵・胆道疾患等）を明らかに伴う場合においても、腹部痛や不快感、食後の胃もたれ、悪心・嘔吐等が認められており、これらの不快感覚改善は患者のＱＯＬ向上にとって急務とされている。ＮＵＤと便秘に伴う排便困難感、残便感、腹痛、腹部膨満感等の下腹部消化管不定愁訴をあわせると、日本国内において総人口の約３０％～５０％が何かしらの消化管の不定愁訴を経験していると推測されている。腹部不定愁訴の発症には性別、加齢、ストレス、また欧米型の食生活による肥満が影響していると考えられており、腹部不定愁訴は生活習慣病と並ぶ現代社会を代表する病といえる。これほど重大な疾患でありながら、消化管不定愁訴の原因としては、種々の疾患（慢性胃炎、糖尿病、肥満、便秘等）との関連が示唆されているのみであり、その発生機序としては消化管運動機能の低下が示唆されているに留まっている。実際のＦＤ患者で消化管運動機能の低下が認められているのは全体の５０％であることを考え合わせると、ＦＤの発生機序は完全に解明されていないことは明らかである。
　また、パーキンソン氏病、ハンチントン舞踏病、オリーブ橋小脳萎縮症等の進行性脳変性疾患や脳卒中患者等の多くは消化管運動機能障害を併発しており、消化管運動機能の改善によるＱＯＬ向上が必要であるとされている。これらの患者の中には言語障害、意識障害等の理由から自ら不定愁訴を訴えることのできない患者が多く存在すると考えられ、器質的な機能障害に対するケアと同時に、不定愁訴等の感覚障害を取り除くケアを実施することが真のＱＯＬ向上につながる。
　ＦＤの治療にはこれまで、５－ＨＴ４受容体作動薬等が用いられてきた。例えば、シサプリドやメトクロプラミドは、胃腸管の運動亢進作用を有し、慢性胃炎、腹部膨満感、逆流性食道炎、腹部不定愁訴および偽性腸閉塞の症状等の治療に使用されている。しかし、メトクロプラミドは中枢のドーパミンＤ２受容体への作用に対する錐体外路症状の副作用が認められ、また、シサプリドにおいてもパーキンソン症状が現れることが明らかにされている。さらに、モサプリド等も使用されているが、効果が十分でない場合があり、また下痢等の副作用が出現する。また、Ｈ２拮抗剤やプロトンポンプ阻害剤が処方されるケースも多いが、長期的に投与する場合、その安全性が未確定である。プロトンポンプ阻害剤の長期投与により骨折などのリスクが増大するという報告もある。
　一方グルタミン酸が機能性消化管障害の予防・改善剤になることが報告されている。さらに、グルタミン酸アルギニン塩についても消化管障害の予防・改善剤になることが報告されている（特許文献１）。一方、アルギニンについては心筋梗塞の発症頻度を増大させる可能性が示唆されているが、グルタミン酸とアルギニンの配合比を変えた上記予防・改善剤は知られていない。
ＷＯ２００６／０３０９８０　Ａ１
　本発明は、機能性消化管障害、特に腹部痛、胃もたれ、胸やけ等の機能性胃腸症や胃食道逆流症等の上部消化管機能障害を予防または改善するために、より簡便に製造でき安全性の高い該予防・改善剤を提供することを目的とする。
　本発明は上記課題に鑑みなされたものである。本発明者らは、グルタミン酸とアルギニンを配合させた製剤を投与することにより、胃排出が促進されることから、胃排出遅延を認める機能性消化管障害に有効であることを見出した。また、アルギニンの比率を変化させても同様の効果を示すことが明らかとなり、苦味物質であり摂取時にマスキングを必要とするアルギニンの量を減らすことが可能であることを見出した。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］グルタミン酸またはその塩、およびアルギニンまたはその塩を有効成分として含有する、ただしグルタミン酸アルギニン塩は除く、機能性消化管障害予防・改善剤。
［２］機能性消化管障害が上部消化管機能障害である、［１］の予防・改善剤。
［３］上部消化管機能障害が機能性胃腸症または胃食道逆流症である、［２］の予防・改善剤。
［４］グルタミン酸またはその塩とアルギニンまたはその塩のモル比が３０：１～１：３０で配合されている［１］～［３］のいずれか１項に記載の予防・改善剤。
［５］モル比が１０：１～１：１０である［４］の予防・改善剤。
［６］モル比が１０：１～２：１および１：２～１：１０である［４］の予防・改善剤。
［７］モル比が１０：１～２：１である［４］の予防・改善剤。
［８］［１］～［７］のいずれか１項に記載の予防・改善剤を含む医薬。
［９］［１］～［７］のいずれか１項に記載の予防・改善剤を含む食品。
［１０］食品が、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能食品またはダイエタリーサプリメントである［９］の食品。
［１１］有効量のグルタミン酸またはその塩、およびアルギニンまたはその塩を機能性消化管障害に罹患している対象に投与することを含む、機能性消化管障害予防または改善方法、ただしグルタミン酸アルギニン塩は除く。
［１２］有効量のグルタミン酸またはその塩、およびアルギニンまたはその塩を機能性消化管障害に罹患している対象に投与することを含む、機能性消化管障害の治療方法、ただしグルタミン酸アルギニン塩は除く。
［１３］［１］～［７］の予防・改善剤を製造するためのグルタミン酸またはその塩、およびアルギニンまたはその塩の使用、ただしグルタミン酸アルギニン塩は除く。
［１４］固形製剤である［１］～［７］のいずれか１項に記載の予防・改善剤。
　本発明によれば、機能性消化管障害、特に機能性胃腸症、胃食道逆流症等の上部消化管機能障害の改善に有用な薬剤および食品を提供することができる。また該薬剤または食品は、上記疾患に伴う不快感覚を改善し患者のＱＯＬを高め、また副作用が少ないため長期に服用可能である。また苦味物質であり摂取時にマスキングを必要とするアルギニンの配合量が少ない場合には、マスキングがおこない易い。一方アルギニンの配合量が多い場合には、機能性消化管障害、特に機能性胃腸症の患者において食後飽満感を引き起こしにくいなどの効果が得られる。また胃食道逆流症の患者においても逆流に伴う症状を抑制する効果がある。
　さらには本発明によれば、グルタミン酸（その塩）およびアルギニン（その塩）を配合するだけで塩などを形成する必要もなく薬剤および食品を簡単に製造することができる。
図１は、グルタミン酸とアルギニンの配合比を変化させたときの胃排出促進の結果を示す。 図２は、グルタミン酸とアルギニンの配合比を変化させたときの胃排出促進の結果を示す。
　以下、本発明の実施形態について説明する。
　本発明のグルタミン酸またはその塩、およびアルギニンまたはその塩を有効成分として含有する（グルタミン酸アルギニン塩は除く）機能性消化管障害予防・改善剤（以下本発明の予防・改善剤ともいう）は、患者のＱＯＬを低下させる、再現性のある機能性消化管障害、特に機能性胃腸症、胃食道逆流症等の上部消化管機能障害における下記記載症状の発生を予防または症状を改善する。
　本発明における「機能性消化管障害」とは、明らかな器質的変化がないにもかかわらず消化管の運動機能が低下しているような状態をいい、消化管（咽頭、食道、胃、小腸（十二指腸、空腸、回腸）、大腸）のあらゆる機能の低下を言う。Rome IIIにおいては本定義について、AからHまでの区分がされており、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性腸障害、機能性腹痛症候群、機能性胆嚢・オッディ括約筋障害、機能性直腸肛門障害、新生児および乳幼児の機能障害、小児、青年期の機能性障害である。
　本発明における「消化管」とは、口腔から肛門までの一連の消化に携わる管腔臓器をいい、例えば、咽頭、食道、胃、小腸（十二指腸、空腸、回腸）、大腸が挙げられる。さらに「上部消化管」とは、咽頭、食道、胃、十二指腸をいう。
　本発明における「機能性胃腸症」とは、これまで胃排出遅延が認められる慢性胃炎や胃炎として診断されてきた疾患をいい、腹部痛、胃もたれ、胸やけ等の症状を呈することを特徴とする。RomeIIIによると、煩わしい食後膨満感、早期飽満感、心窩部痛、心窩部灼熱感のうち一症状以上が慢性的に（厳密には３ヶ月以上）みられ、かつ器質的疾患が除外された場合に機能性胃腸症と診断される。
　本発明における「胃食道逆流症」は逆流性食道炎も含み、胃酸が逆流することで発症し、胸やけ、胃酸が口まで上がってくる等の特有の症状がある症状をいう。
　本発明の予防・改善剤により予防または改善可能な機能性消化管障害の具体的な症状（不定愁訴）としては、悪心、嘔吐、吐き気、胸焼け、膨満感、胃もたれ、ゲップ、胸中苦悶感、胸痛、胃部不快感、食欲不振等の代表的な上部消化管不定愁訴、腹痛、便秘、下痢等の下部消化管不定愁訴および関連した愁訴、例えば息切れ、息苦しさ、意欲低下、喉頭閉塞・異物感（漢方でいう「梅核気」）、易疲労感、肩こり、緊張、口のかわき（口渇・口乾）、呼吸促迫、四肢熱感・冷感、集中困難、焦燥感、睡眠障害、頭痛、全身倦怠感、動悸、寝汗、不安感、ふらつき感、めまい感、熱感、のぼせ、発汗、腹痛、便秘、抑鬱感等が挙げられる。
　本発明の予防・改善剤は、機能性消化管障害の予防または改善のために用いられる。ここでいう改善とは、症状の改善、病状ないし症状の進展（悪化）防止をも含む概念である。また予防とは、症状の発生を未然に防ぐ（予防）、機能性消化管障害のリスクの軽減をも含む概念である。
　グルタミン酸、アルギニンおよびそれらの塩は、動物や植物に由来する天然のもの、あるいは化学合成法、発酵法、遺伝子組換え法によって得られるもののいずれを使用してもよい。また、グルタミン酸においては、Ｌ体、Ｄ体、これらの混合物（例えば、ラセミ体）のいずれでもよいが、Ｌ体が好適に使用される。なお、グルタミン酸と同様のアミノ酸である、アスパラギン酸、トリコロミン酸、イボテン酸またはそれらの塩においても、機能性消化管障害を改善する作用があると推測される。
　またアルギニンにおいては、Ｌ体、Ｄ体、これらの混合物（例えば、ラセミ体）のいずれでもよいが、Ｌ体が好適に使用される。
　本発明におけるグルタミン酸の塩およびアルギニンの塩としては、薬理的に許容される塩が挙げられる。このような塩としては、無機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩等が挙げられる。ただ上記の塩として、グルタミン酸アルギニン塩は除かれる。
　無機塩基との塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニウムとの塩等が挙げられる。
　無機酸との塩としては、ハロゲン化水素酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等）、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられる。
　有機酸との塩としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ヒスチジン等との塩が挙げられる。
　これらのなかでは、ナトリウム塩等のアルカリ金属との塩が好適であり、ヒスチジン塩等の有機酸との塩も有用である。
　好適な有効成分としてのグルタミン酸またはその塩は、グルタミン酸、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、Ｄ－グルタミン酸ナトリウム等が挙げられる。なかでも、グルタミン酸、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム等が好ましい。
　好適な有効成分としてのアルギニンまたはその塩としては、アルギニン、アルギニン塩酸塩等が挙げられる。
　また、有効成分は二種以上を混合して使用することができる。
　本発明の予防・改善剤において、グルタミン酸またはその塩とアルギニンまたはその塩との割合は、通常、グルタミン酸とアルギニンとが１００：１～１：１００のモル比で配合されている（１：１は除くのが好ましい）。なかでも３０：１～１：３０が好ましく、１０：１～１：１０がより好ましい（１：１は除くのが好ましい）。とりわけ１０：１～２：１および１：２～１：１０の範囲が好ましく、１０：１～２：１が特に好ましい。
　投与対象としては機能性消化管障害を罹患した個体（例えば、ヒトのほかウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、イヌ、トリ等の家畜や家禽、およびマウス、ラット等の実験動物。以下、同様。）、該機能性消化管障害を罹患する可能性のある個体等が挙げられる。
　本発明において「有効成分」とは所望の予防・改善効果を与える成分をいう。有効成分の投与量は、投与対象の性別、年齢、体重、食餌、投与の形態、ＦＤの症状、ＦＤを誘発するリスクの程度、消化管の器質性疾患の症状等によって異なるが、例えば、成人（体重６０ｋｇとして）に対する有効成分の１日当たりの投与量は、グルタミン酸としては、通常０．０１～１０ｇであり、０．１～３ｇが好ましい。また同様にアルギニンとしては、通常０．０１～１０ｇであり、０．１～３ｇが好ましい。
　グルタミン酸とアルギニンをあわせた有効成分の１日当たりの投与量は、グルタミン酸およびアルギニンとして０．０１～２０ｇが好ましく、０．０１～１０ｇがより好ましく、０．１～６ｇが更に好ましい。
　このような投与量を１回または数回に分けて投与することができる。
　上述のように本発明においては、上記有効成分の有効量を投与対象に投与することで機能性消化管障害が改善されるが、その場合、有効成分をそのままあるいは医薬担体と混合して、投与されるべき有効成分の量、および投与対象（例えば、患者）の状態等を考慮した上で、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、カプセル剤、アンプル剤、分包剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ガム製剤、ドロップス製剤、散剤、顆粒剤、注射剤、坐薬、徐放剤等の医薬製剤として、経口的、経腸的または非経口的に投与することができる。投与方法としては経口投与が好ましく、さらに薬物徐放形態であるものが好ましい。徐放形態としては、ゲル被覆製剤、多重被覆製剤等の通常の徐放剤の他、ガム製剤、ドロップス製剤、定位放出剤（幽門部破裂製剤）等が挙げられる。
　また本発明の予防・改善剤は、散剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤およびカプセル剤等の固形製剤の形態が望ましい。
　さらにグルタミン酸またはその塩およびアルギニンまたはその塩を上述したモル比になるように別々に製剤化し、投与時に混合する用事調製または投与時に同時に服用する形態も本発明に含まれる。
　上述した医薬担体とは、薬学的に許容されるものであって、体内において薬学的作用を呈することが極力少ないものをいう。経口投与される場合の医薬担体としては、ヒドロキシプロピルセルロース、トラガントガム、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；部分α化デンプン、コーンスターチ、馬鈴薯澱粉、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；スクロース等の甘味剤；色素；オレンジフレーバー等の香料；水、エタノール、グリセロール等の溶剤；蛋白質、アミノ酸、ビタミン、脂質、グルコース等の栄養素等を適宜使用することができる。
　さらに、医薬担体として、システイン、グルタチオン、アスコルビン酸、メタ亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム等の薬学的に許容される抗酸化剤、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミニウム等の酸中和剤が挙げられる。これらを一種または二種以上使用することができる。
　なお、上述した医薬（医薬製剤）の剤形や医薬担体は、当業者によく知られたものであり、例えば、Reimington's Pharmaceutical Science, ed. 16（1980）, Mack Publishing Companyに記載されるような剤形とし、また医薬担体を使用することができる。
　上記の医薬（医薬製剤）における有効成分であるグルタミン酸およびアルギニンの含有量（合計量）は、通常０．０１～１００重量％であり、好ましくは０．１～１００重量％、より好ましくは１～１００重量％である。
　本発明の予防・改善剤は、他の薬剤を併用してもよく、かかる薬剤として、Ｈ２受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬等の酸分泌抑制剤、５－ＨＴ受容体作用剤、Ｄ２拮抗剤等の運動機能改善剤、ムスカリン受容体拮抗薬、抗ガストリン薬、抗コリン薬等の制酸剤、テプレノン、プラウノトール、オルノプロスチル、エンプロスチル、ミソプロストール、レバミピド、スクラルファート、ポラプレジンク、アズレン、エグアレンナトリウム、グルタミン、アルジオキサ、ゲファルナート、エカベトナトリウム等の粘膜保護剤、スルファサラジン、５－ＡＳＡ製剤、ステロイド、レミケード等の炎症性大腸炎治療剤を含有することができる。これらは一種または二種以上を含有することができる。また本発明の予防・改善剤と他の薬剤は、両者を単一製剤または別個の製剤としてもよく、同時投与または時間差をつけて投与してもよい。
　次に、本発明における食品は、グルタミン酸またはその塩、およびアルギニンまたはその塩を有効成分として含有し（ただしグルタミン酸アルギニン塩は除く）、機能性消化管障害の改善、機能性胃腸症または胃食道逆流症の予防または改善といった特定の目的のために摂取するものである。また、本発明の食品は、いわゆる健康食品を含む一般食品としてもよい。さらに、本発明の食品は、厚生労働省の保健機能食品制度に規定される、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能食品、さらにダイエタリーサプリメント（栄養補助食品）とすることができる。この場合、グルタミン酸およびアルギニン、またはそれらの塩を２種以上混合して使用することができる。さらにグルタミン酸またはその塩およびアルギニンまたはその塩を上述したモル比になるように別々に製剤化し、摂取時に混合する用事調製または摂取時に同時に服用する形態も本発明に含まれる。
　本発明の食品は、上述した化合物をそのまま摂取してもよいが、より摂取しやすくするために上記化合物に通常の食品素材、調味料、香味料等を添加しドリンク剤、ガム、粉末、錠剤、顆粒、ゼリー等の形態に加工して摂取してよい。この場合、例えば、上記化合物と崩壊剤とからなる錠剤、上記化合物と増量剤（蛋白加水分解物、澱粉、カゼイン、グルコース等）との混合物、口腔内で徐放可能な上記化合物と粘剤（ガム、舌下錠、トローチ剤）との混合物、上記化合物とこれを溶解している溶媒（例えば食用油脂、エタノールまたは水）との溶液、上記化合物を含むＷ／Ｏ若しくはＯ／Ｗ乳化物、上記化合物と栄養素（例えば、蛋白質、アミノ酸、ビタミン、脂質、グルコース等）との混合物とすることができる。また、本発明の機能性消化管障害予防・改善用、機能性胃腸症または胃食道逆流症予防・改善用のグルタミン酸およびアルギニンは、食事を摂取する際に添加して食事と共に摂取することも可能である。例えば、ドリンク、清涼飲料水、ヨーグルト、ゼリー、乳飲料等の既存の食品に添加して摂取してもよい。
　本発明の食品を上述した特定の目的に使用する場合、成人１日当たりの摂取量としては、グルタミン酸として通常０．０１～１０ｇであり、０．１～３ｇが好ましい。また同様にアルギニンとしては、通常０．０１～１０ｇであり、０．１～３ｇが好ましい。
　グルタミン酸とアルギニンをあわせた有効成分の成人１日当たりの摂取量は、グルタミン酸およびアルギニンとして０．０１～２０ｇが好ましく、０．０１～１０ｇがより好ましく、０．１～６ｇが更に好ましい。
　このような摂取量を１回または数回に分けて投与することができる。
　一方、本発明の食品中の上記化合物の含有量は、通常０．０１～３重量％であり、好ましくは０．０５～１重量％、より好ましくは０．１～０．５重量％である。
　また本発明の食品は、１食摂取量単位の形態で包装された形態などが挙げられる。１食摂取量単位の形態とは、１食あたりに摂取する量が予め定められた形態であり、上述した成人１日当たりの有効成分の摂取量等を勘案して決められる。例えば、飲料、キャンディー、チューイングガム、ゼリー、プリン、ヨーグルト等の場合にはパック、包装、ボトル等で一定量を規定する形態が挙げられ、顆粒・粉末・スラリー状の食品の場合には、包装などで一定量を規定できる、あるいは容器などに１食あたりの摂取量を表示してある形態が挙げられる。
　別の態様として、有効量のグルタミン酸またはその塩、およびアルギニンまたはその塩（ただしグルタミン酸アルギニン塩は除く）を機能性消化管障害に罹患している対象に投与または摂取することを含む、機能性消化管障害予防、改善または治療方法も本発明に含まれる。有効量等は上述した通りである。
　また別の態様としては、機能性消化管障害予防・改善剤を製造するためのグルタミン酸またはその塩、およびアルギニンまたはその塩の使用（ただしグルタミン酸アルギニン塩は除く）も本発明に含まれる。機能性消化管障害予防・改善剤については上述した通りである。
　以下、実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
＜実施例１＞
　グルタミン酸とアルギニンの配合比を変化させたときの胃排出促進について検討するため、以下の実験を行った。
　雄性ＳＤ（ＩＧＳ）ラットを使用した。０．０５％フェノールレッドおよび試験薬を含む１０％カゼイン流動食を１．５ｍＬ経口投与し、その６０分後に開胸し、胃を摘出した。摘出した胃を０．１Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）に入れ、ホモジナイズし、１時間室温に放置した。０．５ｍＬの上清にアセトニトリル１ｍＬを加え、遠心分離（３０００回転、２０分）した。吸光光度計（５６０ｎｍ）にて上清の吸光度を測定した。なお、胃排出率は以下の算出式によって求めた。
　胃排出率（％）＝（１－試験サンプルの吸光度／標準サンプルの吸光度）×１００
　なお、標準サンプルの吸光度は０．０５％フェノールレッド溶液１．５ｍＬを投与直後に摘出した胃のものを用いた。試験薬はフェノールレッド溶液に混合した。グルタミン酸はグルタミン酸ナトリウム、アルギニンはアルギニン塩酸塩を使用した。グルタミン酸とアルギニンの配合比が１：３の場合はそれぞれ３ｍＭ：９ｍＭ（Ａｒｇ３Ｇｌｕ９）、３：１の場合はそれぞれ９ｍＭ：３ｍＭ（Ａｒｇ９Ｇｌｕ３）で調製し投与した。コントロールとして、０．０５％フェノールレッドを含む１０％カゼイン流動食を使用した（ｖｅｈｉｃｌｅ）。　
　検定は一元配置分散分析の後、ダネット多重比較を用いて行った。なお、＊Ｐ＜０．０５を示す。結果を図１に示す。各群の例数は１６例（ｖｅｈｉｃｌｅ群のみ１５例）である。縦軸は胃排出率を示している。グルタミン酸とアルギニンのいずれの配合比でも胃排出が促進されることが示された。　
＜実施例２＞
グルタミン酸とアルギニンの配合比を変化させたときの胃排出促進について検討するため、以下の実験を行った。
　雄性ＳＤ（ＩＧＳ）ラットを使用した。０．０５％フェノールレッドおよび試験薬を含む１０％カゼイン流動食を１．５ｍＬ経口投与し、その６０分後に開胸し、胃を摘出した。摘出した胃を０．１Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）に入れ、ホモジナイズし、１時間室温に放置した。０．５ｍＬの上清にアセトニトリル１ｍＬを加え、遠心分離（３０００回転、２０分）した。吸光光度計（５６０ｎｍ）にて上清の吸光度を測定した。なお、胃排出率は以下の算出式によって求めた。
胃排出率（％）＝（１－試験サンプルの吸光度／標準サンプルの吸光度）×１００
　なお、標準サンプルの吸光度は０．０５％フェノールレッド溶液１．５ｍＬを投与直後に摘出した胃のものを用いた。試験薬はフェノールレッド溶液に混合した。グルタミン酸はグルタミン酸ナトリウム、アルギニンはアルギニン塩酸塩を使用した。グルタミン酸の濃度は９ｍＭとし、アルギニンの濃度を変化させた。コントロールとして、０．０５％フェノールレッドを含む１０％カゼイン流動食を使用した。試験はアルギニン添加０．０９、０．０３および０．３ｍＭならびに０．９、３、３０、９０、３００および９００ｍＭの２日間に分けて行い、それぞれの回にｖｅｈｉｃｌｅ群を設けた（ｖｅｈｉｃｌｅおよびｖｅｈｉｃｌｅ２）。
　検定は一元配置分散分析の後、ダネット多重比較を用いて行い、アルギニンが０．０９ｍＭ～０．３ｍＭの配合群はｖｅｈｉｃｌｅと、アルギニンが０．９ｍＭ～９００ｍＭの配合群はｖｅｈｉｃｌｅ２と比較した。なお、＊Ｐ＜０．０５を示す。結果を図２に示す。各群の例数は８例である。縦軸は胃排出率（胃排出能）を示している。アルギニンの添加濃度が０．９ｍＭ～９０ｍＭにおいて有意に胃排出を促進した。
製剤例１（顆粒剤）
　１回の摂取分として、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム０．５６ｇ、Ｌ－アルギニン塩酸塩０．２１ｇおよび部分α化デンプン１．０ｇとなるような比率で、各成分をそれぞれ粉砕機にて粉砕し、混合した後、エタノールを添加して練合機にて練合し、押し出し造粒機により造粒して、顆粒剤を得る。
製剤例２（顆粒剤）
　１回の摂取分として、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム０．１９ｇ、Ｌ－アルギニン塩酸塩０．６３ｇおよび部分α化デンプン１．０ｇとなるような比率で、各成分をそれぞれ粉砕機にて粉砕し、混合した後、エタノールを添加して練合機にて練合し、押し出し造粒機により造粒して、顆粒剤を得る。
製剤例３（錠剤）
　１錠あたり、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム０．５６ｇ、Ｌ－アルギニン塩酸塩０．２１ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース０．２ｇを添加して造粒する。乾燥後、整粒、混合して打錠し、錠剤を得る。
製剤例４（錠剤）
　１錠あたり、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム０．１９ｇ、Ｌ－アルギニン塩酸塩０．６３ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース０．２ｇを添加して造粒する。乾燥後、整粒、混合して打錠し、錠剤を得る。
　以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば、示された特定の態様に、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことが可能である。従って、そのような修正および変更も、すべて請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
　本出願は、日本で出願された特願２００８－０６１７６９を基礎としており、その内容は本出願にすべて包含されるものである。

Claims (13)

  1. 　グルタミン酸またはその塩、およびアルギニンまたはその塩を有効成分として含有する、ただしグルタミン酸アルギニン塩は除く、機能性消化管障害予防・改善剤。
  2. 　機能性消化管障害が上部消化管機能障害である、請求項１記載の予防・改善剤。
  3. 　上部消化管機能障害が機能性胃腸症または胃食道逆流症である、請求項２記載の予防・改善剤。
  4. 　グルタミン酸またはその塩とアルギニンまたはその塩とのモル比が３０：１～１：３０で配合されている請求項１～３のいずれか１項に記載の予防・改善剤。
  5. 　モル比が１０：１～１：１０である請求項４記載の予防・改善剤。
  6. 　モル比が１０：１～２：１および１：２～１：１０である請求項４記載の予防・改善剤。
  7. 　モル比が１０：１～２：１である請求項４記載の予防・改善剤。
  8. 　請求項１～７のいずれか１項に記載の予防・改善剤を含む医薬。
  9. 　請求項１～７のいずれか１項に記載の予防・改善剤を含む食品。
  10. 　食品が、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能食品またはダイエタリーサプリメントである請求項９記載の食品。
  11. 　有効量のグルタミン酸またはその塩、およびアルギニンまたはその塩を機能性消化管障害に罹患している対象に投与することを含む、機能性消化管障害予防または改善方法、ただしグルタミン酸アルギニン塩は除く。
  12. 　有効量のグルタミン酸またはその塩、およびアルギニンまたはその塩を機能性消化管障害に罹患している対象に投与することを含む、機能性消化管障害の治療方法、ただしグルタミン酸アルギニン塩は除く。
  13. 　請求項１～７記載の予防・改善剤を製造するためのグルタミン酸またはその塩、およびアルギニンまたはその塩の使用、ただしグルタミン酸アルギニン塩は除く。
PCT/JP2009/054697 2008-03-11 2009-03-11 機能性消化管障害予防・改善剤および食品 WO2009113594A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09720186A EP2263666A4 (en) 2008-03-11 2009-03-11 MEDICINE AND FOOD FOR PREVENTING / TREATING FUNCTIONAL STOMACH DISEASES
JP2010502860A JPWO2009113594A1 (ja) 2008-03-11 2009-03-11 機能性消化管障害予防・改善剤および食品
US12/879,291 US20110060046A1 (en) 2008-03-11 2010-09-10 Agent and food for preventing/improving functional digestive disorder

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008061769 2008-03-11
JP2008-061769 2008-03-11

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/879,291 Continuation US20110060046A1 (en) 2008-03-11 2010-09-10 Agent and food for preventing/improving functional digestive disorder

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009113594A1 true WO2009113594A1 (ja) 2009-09-17

Family

ID=41065255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2009/054697 WO2009113594A1 (ja) 2008-03-11 2009-03-11 機能性消化管障害予防・改善剤および食品

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20110060046A1 (ja)
EP (1) EP2263666A4 (ja)
JP (1) JPWO2009113594A1 (ja)
WO (1) WO2009113594A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011059075A1 (ja) * 2009-11-13 2011-05-19 味の素株式会社 グルタミン酸およびアルギニンの高含有製剤
WO2011135107A1 (es) 2010-04-26 2011-11-03 Angel Manuel Gago De Santos Composiciones para el alivio sintomático del dolor de estómago o reflujo gastroesofágico
WO2013161815A1 (ja) * 2012-04-23 2013-10-31 味の素株式会社 グルタミン酸及びアルギニン高含有錠剤
WO2015108157A1 (ja) * 2014-01-17 2015-07-23 株式会社明治 食後早期飽満感または胃食道逆流症の予防または改善剤

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5888323A (ja) * 1981-11-20 1983-05-26 Riyoushiyoku Kenkyukai 乳幼児用成分栄養組成物
JPH04112825A (ja) * 1990-09-03 1992-04-14 Rikagaku Kenkyusho 脂質代謝調節剤
JP2000063284A (ja) * 1998-08-21 2000-02-29 Terumo Corp 炎症性腸疾患再燃防止剤
JP2000093123A (ja) * 1998-09-25 2000-04-04 Q P Corp 卵殻カルシウム組成物及びその製造方法並びに該卵殻カルシウム組成物を含有する食品
JP2003530411A (ja) * 2000-04-12 2003-10-14 ソシエテ デ プロデユイ ネツスル ソシエテ アノニム 遊離アミノ酸含有組成物
JP2004521898A (ja) * 2001-02-05 2004-07-22 カム、マイケル・アルバート 食道運動性疾患及び胃食道逆流性疾病の治療方法
WO2006001492A1 (ja) * 2004-06-28 2006-01-05 Ajinomoto Co., Inc. 栄養組成物および消化管機能低下予防・改善用組成物
WO2006030980A1 (ja) 2004-09-17 2006-03-23 Ajinomoto Co., Inc. 機能性消化管障害予防・改善剤及び食品
JP2008061769A (ja) 2006-09-06 2008-03-21 Pentax Corp 内視鏡、内視鏡管理システム

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9924636D0 (en) * 1999-10-18 1999-12-22 Norgine Bv Laxative preparation
GB0207630D0 (en) * 2002-04-02 2002-05-15 Meyer Paul A R Viewing device
JP5285213B2 (ja) * 2006-03-16 2013-09-11 株式会社ロッテ 脂肪分解促進剤
WO2008047853A1 (fr) * 2006-10-19 2008-04-24 Ajinomoto Co., Inc. Agent thérapeutique/prophylactique pour reflux gastro-oesophagien pathologique

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5888323A (ja) * 1981-11-20 1983-05-26 Riyoushiyoku Kenkyukai 乳幼児用成分栄養組成物
JPH04112825A (ja) * 1990-09-03 1992-04-14 Rikagaku Kenkyusho 脂質代謝調節剤
JP2000063284A (ja) * 1998-08-21 2000-02-29 Terumo Corp 炎症性腸疾患再燃防止剤
JP2000093123A (ja) * 1998-09-25 2000-04-04 Q P Corp 卵殻カルシウム組成物及びその製造方法並びに該卵殻カルシウム組成物を含有する食品
JP2003530411A (ja) * 2000-04-12 2003-10-14 ソシエテ デ プロデユイ ネツスル ソシエテ アノニム 遊離アミノ酸含有組成物
JP2004521898A (ja) * 2001-02-05 2004-07-22 カム、マイケル・アルバート 食道運動性疾患及び胃食道逆流性疾病の治療方法
WO2006001492A1 (ja) * 2004-06-28 2006-01-05 Ajinomoto Co., Inc. 栄養組成物および消化管機能低下予防・改善用組成物
WO2006030980A1 (ja) 2004-09-17 2006-03-23 Ajinomoto Co., Inc. 機能性消化管障害予防・改善剤及び食品
JP2008061769A (ja) 2006-09-06 2008-03-21 Pentax Corp 内視鏡、内視鏡管理システム

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Reimington's Pharmaceutical Science", 1980, MACK PUBLISHING COMPANY
MASAHIRO OCHI ET AL.: "Kinosei Shokaki Shikkan no Kiso to Rinsho NO Gosei Sogaizai ni yoru I Haishutsu Chien Model to FD Shorei ni Taisuru Kakushu Yakuzai Koka", GASTROENTEROLOGY, vol. 43, no. 6, 2006, pages 503 - 507 *
TOSHITAKA KIDO ET AL.: "Effects of Rikkunshi-to, a Traditional Japanese Medicine, on the Delay of Gastric Emptying Induced by NG-Nitro-L-arginie", JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES, vol. 98, no. 2, 2005, pages 161 - 167, XP008142129 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011059075A1 (ja) * 2009-11-13 2011-05-19 味の素株式会社 グルタミン酸およびアルギニンの高含有製剤
WO2011135107A1 (es) 2010-04-26 2011-11-03 Angel Manuel Gago De Santos Composiciones para el alivio sintomático del dolor de estómago o reflujo gastroesofágico
WO2013161815A1 (ja) * 2012-04-23 2013-10-31 味の素株式会社 グルタミン酸及びアルギニン高含有錠剤
WO2015108157A1 (ja) * 2014-01-17 2015-07-23 株式会社明治 食後早期飽満感または胃食道逆流症の予防または改善剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP2263666A1 (en) 2010-12-22
US20110060046A1 (en) 2011-03-10
JPWO2009113594A1 (ja) 2011-07-21
EP2263666A4 (en) 2011-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4124260B2 (ja) 機能性消化管障害予防・改善剤及び食品
US20080044493A1 (en) Agent For Ameliorating The Maximum Passage Time Through Digestive Tract, Agent For Ameliorating Passage Time Through Digestive Tract And Preventive For Colon Cancer
WO2009113594A1 (ja) 機能性消化管障害予防・改善剤および食品
CA2441192C (en) The use of lysine for the prevention or treatment of stress-induced diseases
WO2011059075A1 (ja) グルタミン酸およびアルギニンの高含有製剤
US20230201255A1 (en) Composition comprising cinnamaldehyde and zinc to improve swallowing
JPWO2010104175A1 (ja) 経口用組成物
JP2002193797A (ja) インスリン抵抗性改善用組成物
JPWO2008044770A1 (ja) ４−ヒドロキシイソロイシンを含む胃排出抑制剤
JP5067145B2 (ja) 機能性消化管障害予防・改善剤及び食品
JPWO2008047853A1 (ja) 胃食道逆流症の予防・治療剤
WO2006038613A1 (ja) ダイフラクトース アンハイドライド含有経口組成物
JP2006137746A (ja) オレキシン誘導組成物
JP5412830B2 (ja) 便通改善用組成物
WO2013161815A1 (ja) グルタミン酸及びアルギニン高含有錠剤

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09720186

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010502860

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009720186

Country of ref document: EP