WO2009018816A2 - Verbesserte arzneimittelbeschichtete medizinprodukte, deren herstellung und verwendung - Google Patents

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WO2009018816A2
WO2009018816A2 PCT/DE2008/001285 DE2008001285W WO2009018816A2 WO 2009018816 A2 WO2009018816 A2 WO 2009018816A2 DE 2008001285 W DE2008001285 W DE 2008001285W WO 2009018816 A2 WO2009018816 A2 WO 2009018816A2
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Ulrich Speck
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Definitions

  • Numerous diseases do not affect the entire organism at the same time but are limited to certain types of tissue, often to very limited individual tissue areas or organ parts. Examples include tumor, joint and vascular diseases, especially solid tumors and arterial vascular disease.
  • the pharmacotherapy of these diseases is generally carried out by oral or intravenous administration of drugs that are distributed throughout the body and in many cases, especially in serious diseases cause unwanted effects in healthy tissues and organs that limit the therapeutic application.
  • Selective therapy of the diseased tissues has been accomplished by means of specific diseased tissue binding drugs (e.g., antibodies) while maintaining the route of administration or by selective administration, e.g. achieved by direct administration into the diseased tissue or by delivery via catheter into the affected blood vessels.
  • selective administration caused by the usually short duration of action of the drugs and the invasive routes of administration problems, as prohibits any repeated administration.
  • vascular support, stent vascular support, stent
  • Thrombi can form on the struts of the stents as long as they have direct contact with the blood. Thrombi can lead to sudden and total vascular occlusion, infarction and death. The struts must therefore be overgrown rapidly and permanently by an endothelial layer. This is prevented by sustained release of a cell proliferation inhibiting agent.
  • nitinol stents may slightly decrease the rate of restenosis without requiring coating with drugs (Schillinger M, Sabeti S, Loewe C et al., Balloon angioplasty versus implantation of nitinol stents in the superficial femoral artery.) JN Engl J Med 2006; 354: 1879-88)
  • EP 1 372 737 A the coating of balloons is described in principle.
  • the active ingredient is applied, for example, by dipping the balloon in a drug-containing solution.
  • WO 2004/028582 A describes possibilities for coating balloons in different, also preformed, folding stages.
  • Narrowed arteries often associated with massive calcification, can usually be re-expanded to their original lumen only by high pressure (8-20 atm). This O
  • pressure-resistant balloons whose diameter does not change significantly with increasing internal pressure.
  • the balloons form under pressure a rigid cylinder which fits tightly against the vessel wall provided that the diameter of the lumen of the vessel prior to expansion of the balloon was smaller than the diameter of the balloon.
  • An externally applied active substance is pressed with correspondingly high pressure to the dilated vessel wall.
  • Local drug therapy may also be required without dilation of the vessel lumen.
  • Examples include the treatment of arteries after removal of plaque material with mechanical (e.g., atherectomy catheters) or thermal procedures (e.g., lasers), or treatment of vascular wall alterations that do not result in flow-obstructing stenoses (e.g., vulnerable plaques, thrombi). Overstretching and vascular injury is undesirable in such situations. If the conventional angioplasty balloons are chosen in a diameter which does not lead to an expansion of the vessel, their membrane is located only in places in the irregularly shaped vessel wall and transmits the drug there only.
  • WO 02/076509 A discloses for the first time that exposure of the damaged vessel wall lasting a few seconds is sufficient to prevent restenosis that develops over weeks. Similarly, drug-coated balloon catheters have been described which release the drug in immediate bioavailable form on contact with the vessel wall.
  • hydrophilic drugs Lipophilic, slightly water-soluble drugs were preferred over hydrophilic drugs, since lipophilic substances are easy to apply with organic, volatile solvents, are not so easily washed away from the balloon surfaces during handling and in the blood, are taken up more rapidly in cells and remain there for longer.
  • hydrophilic Drugs such as methotrexate or arsenic trioxide found on stents to inhibit restenosis by neointimal hyperplasia (US 20060348947; Yang W, Ge J, Liu H et al., Cardiovascular Research 2006; 72: 483-493).
  • the active ingredients are enclosed in water-insoluble polymers from which they are released only slowly. In this way, premature loss of active ingredient is prevented.
  • hydrophilic cytostatics for the antimicrobial coating of permanent catheters and other implants (WO03099346).
  • Preferred active substances are those which inhibit cell proliferation, have an anti-inflammatory and anti-coagulative effect.
  • contrast agents for example lipids or polymers commonly used in pharmaceutics, heparin, castor oil (WO 02/076509) or matrix substances up to 5000 D, hydrophilic, dyes such as indocyanine green, fluorescein, methylene blue, sugar, Sugar derivatives, low molecular weight PEG, organic and inorganic salts, benzoates, salicylates (WO 2004/028582) Polymers, also for coating drugs (EP 0519063, US 5,102,402).
  • matrix-forming or gel-forming excipients for example lipids or polymers commonly used in pharmaceutics, heparin, castor oil (WO 02/076509) or matrix substances up to 5000 D, hydrophilic, dyes such as indocyanine green, fluorescein, methylene blue, sugar, Sugar derivatives, low molecular weight PEG, organic and inorganic salts, benzoates, salicylates (WO 2004/028582) Polymers, also for coating drugs (EP 05
  • Polymers such as starch, gelatin, PEG, albumin, chitosan, ⁇ -cyclodextrins, hydroxyethylcellulose and lipids, the amphiphilic phospholipids and X-ray contrast agents including amphiphilic iodoxamic acid (DE 102004046244), substances which increase the cell permeability such as linoleic acid, linolenic acid, oleic acid, stearic acid, phenyl salicylate; Antoxidants such as vitamin E 1 tocotrienols, tocopherols, and Nitrophenyloctylether, Bisethylhexylsebacat, diisododecyl phthalate, N-methylpyrrolidone, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxtoluen, phosphorylcholine and polymers (WO 2004/022124); Oils, fatty acids, fatty acid esters, contrast agent derivatives, amino acids, peptides,
  • WO 92/11890 A describes the use of microcapsules as excipients which ensure a delayed release of the active ingredients.
  • the microcapsules are held in place by a binder, by fusion with the balloon surface or in depressions of the balloon membrane.
  • the loading is done by spraying or dipping.
  • active ingredients are applied by dipping, absorbing or spraying on a rough or structured balloon surface, wherein the balloon is in an expanded state.
  • WO 00/21584 A it is described that water-insoluble drugs are applied to a balloon by dipping, spraying or dropping by means of a pipette.
  • the balloon is coated with a polymer that absorbs the drug. The release is incomplete in the observation period from minutes to hours.
  • the desirable placement of the coating under the longitudinal folds of the balloon catheter is described in detail in WO 2007090385 and in several examples.
  • the active ingredient compositions are placed under the wrinkles by the pipetting, spraying or spraying method. While a precise coating is claimed, the examples demonstrate a high dispersion of dosage.
  • US 2003/064965 A calls for rapid release of pharmaceutical preparations from balloon catheters, the compositions themselves being intended to ensure controlled (i.e., delayed) release.
  • the active ingredients in encapsulated form e.g. used as liposomes, colloid, microparticles, aggregates or flocculates.
  • As a matrix fibrin or hydrogels or glucose are proposed.
  • a porous layer should protect the coating.
  • a protective tube over the coating is also described in US 2006/002973 A.
  • the preparations are applied to the balloon membranes by spraying, dipping, rolling, brushing, solvent-mediated binding or adhesives.
  • EP 1 372 737 A and WO 2004/028582 A disclose methods which, inter alia, describe a coating of balloon catheters with lipophilic active substances which are immediately bioavailable upon expansion of the balloons.
  • the coating is carried out by dipping, brushing, spraying or by means of a volume measuring device.
  • the importance of the uniformity of the coating of the surface is taken into account in WO 2004/006976 A by coating the balloons in the expanded state with a similarly externally accessible surface, in WO 2001/052772 A for products of different types by using a vibrator during the coating process.
  • Balloon catheters for the transfer of active ingredients to the vessel wall, without it at the same time comes to overstretching and damage to the vessel wall are not described. If the conventional angioplasty balloons are chosen in a diameter which does not lead to an expansion of the vessel, their membrane is located only in places in the irregularly shaped vessel wall and transmits the drug there only. definitions
  • Medical device instruments for the treatment or prevention of diseases, possibly supported by pharmacologically active substances
  • Balloon Catheter Catheter with an expandable distal segment
  • Balloon membrane membrane or balloon membrane refers to the outer shell of the catheter balloon, which comes into contact with the vessel wall; preferred are smooth membranes and membranes which are coated in a folded state; the common balloon catheters have smooth balloon membranes.
  • Stent Tubular structure for deposition in cavities or
  • Tissues vascular support
  • Active substance Biologically or medically active substance; are preferred
  • Excipient substance without intended biological effect
  • Matrix substance substance that encloses or otherwise holds a drug; the matrix can itself develop a biological effect
  • Lipophilic substance affinity for fats; measured as the distribution coefficient between a fat solvent and an aqueous solvent;
  • Hydrophilic substance affinity for water; measured as the distribution coefficient between a fat-dissolving and an aqueous one
  • Water-soluble and / or hydrophilic active substances Biologically active substances, as such or in the form of any salt, of at least 1 mg / ml (preferably at 5 mg / ml, more preferably at 20 mg / ml) in water or an aqueous
  • Dissolve medium like plasma or blood or one
  • Poorly water-soluble The term "poorly water-soluble” is to be understood as meaning a solubility of the substance in question of less than 5 mg / ml, preferably less than 1 mg / ml.
  • Hydrophilic solvents solvents in which at room temperature at least 1% by volume of water dissolves, preferably 10% by volume.
  • Immediate bioavailability transfer of the active substance into the tissue during the short time of balloon dilatation without delaying dissolution of the active substance or its release in the tissue by special measures such as encapsulation; Immediately released: Means that an effective dose of the active substance in the
  • the active ingredient may e.g. released in particulate form and become effective in the course of time through dissolution;
  • Low molecular weight substances with a molecular weight of less than 5000 D, preferably ⁇ 2000 D, particularly preferably ⁇ 1000 D;
  • hydrophilic membranes are made of material wettable with water or hydrophilic solvents
  • hydrophilized membranes are balloon membranes of, for example, nylon, the surface of which has been changed by subsequent treatment into a wettable state with water or other hydrophilic solvents. Hydrophilic or hydrophilized membranes should not be confused with membranes that have been provided with an additional hydrophilic layer.
  • Hydrophil coated balloon membrane membrane, which has an additional applied
  • Layer contains, which in turn is wetted with water.
  • balloon size 3.5 mm in diameter, 20 mm in length or comparable products from other manufacturers) are coated in the folded state with 3 ⁇ g of active ingredient / mm 2 according to the dosing method described below.
  • the balloons are dry-expanded and shaken in a glass for 5 sec: more than 75% of the dose will adhere to the balloon.
  • Highly volatile solvent having a boiling point below 300 ° C., preferably below 160 ° C., particularly preferably below 100 ° C.
  • Antiproliferative, antiinflammatory, antiphlogistic, antihyperplastic, antineoplastic, antimitotic, cytostatic, cytotoxic, antiangiogenic, antirestenotic, microtubule-inhibiting, antimigrative or antithrombotic agents are preferred as active ingredients.
  • antiproliferative, antiinflammatory, antiphlogistic, antihyperplastic, antineoplastic, antimitotic, cytostatic, cytotoxic, antiangiogenic, antirestenotic, microtubule-inhibiting, antimigrative or antithrombotic agents are:
  • Abciximab Acemetacin, Acetylvismion B, Aclarubicin, Ademetionin, Adriamycin, Aescin, Afromosone, Akagerin, Aldesleukin, Amidorone, Aminoglutethemide, Amsacrine, Anakinra, Anastrozole, Anemonin, Anopterin, Antifungals, Antithrombotics, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-All, Aristolochic Acid, Arsenic Trioxide and other arsenic compounds, ascomycin, asparaginase, aspirin, atorvastatin, auranofin, azathioprine, azithromycin, baccatin, bafilomycin, basiliximab, bendamustine, benzocaine, berberine, betulin, betulinic acid, bilobol, biolimus, bisparthenolidine, bleomycin, bombrestatin, boswellic acids and their
  • Glutarylpaclitaxel triethanolamine 2'-O-esters of paclitaxel with N- (dimethylaminoethyl) glutamide, 2'-O-esters of paclitaxel with N- (dimethylaminoethyl) glutamide hydrochloride, taxoters, carbon suboxide (MCS), macrocyclic oligomers of cohosuboxide, mofebutazone, lonazolac, Lidocaine, ketoprofen, mefenamic acid, piroxicam, meloxicam, penicillamine, hydroxychloroquine, sodium aurothiomalate, oxaceprol, ⁇ -sitosterol, myrtainaine, polidocanol, nonivamide, levomenthol, ellipticine, D-24851 (Calbiochem), colcemid, cytochalasin AE, indanocine, nocadazole, S 100 Protein, bacitracin, vitronect
  • Preferred agents which may be applied to a catheter balloon are paclitaxel and other taxanes, rapamycin and other mammalian target of rapamycin (hTM) methotrexic acid arsenic or arsenic compounds, bismuth or bismuth compounds, or thalidomide.
  • the at least one active ingredient is present as a poorly water-soluble neutral substance, as a poorly water-soluble salt or as a poorly water-soluble acid or a poorly water-soluble base.
  • the hydrophilic excipient used are preferably volatile hydrophilic solvents or hydrophilic solvent mixtures and nonvolatile substances without a biological effect intended in the manner of administration, such as sugars, sugar alcohols, amino acids, fats, inorganic or organic salts and / or contrast media or dyes suitable for intravascular administration ,
  • Preferred excipients are ascorbic acid, urea, polyethylene glycol 8000 and triglycerides despite low water solubility, especially at room temperature solid triglycerides such as trimyristin.
  • Balloon catheter for percutaneous transluminal angioplasty consisting of different materials such as nylon, PEBAX, polyethylene and many others, which are disclosed in DE 10 2004 046 244 and other patents, balloon catheter with furrows or pores, in which drugs are placed, or Balloon catheter with structured and roughened membranes.
  • the aim of the structural changes in the sense of an increase in surface area is to increase the loadability of active substances or to improve the adhesion of the active substances to the balloons.
  • balloons with an additional hydrophilic layer are described in WO 2004/006976. The balloons of these catheters are expandable to a predetermined size and as pressure resistant as possible to expand stenotic arteries back to their original diameter.
  • the structuring of the surfaces has the disadvantage of delaying drug delivery upon expansion of the balloons in the vessels.
  • the balloons completely block blood flow through the treated vessel when expanded. Blockage of blood flow is tolerated only for a very short time, especially in the coronary arteries. During this time, the effective dose must be released. Any delay in the detachment of the at least one active substance from the balloon membrane is disadvantageous.
  • hydrophilic or hydrophilized balloon membranes can be coated reproducibly and more uniformly with active ingredients, moreover allow a wider range of solvents for the coating and the at least one active ingredient excellently adheres to the balloon membrane. This is especially true in the case of balloons to be coated in the already folded state.
  • Hydrophilic balloon membranes are known and used to enhance the lubricity of the catheters prior to expansion of the balloons.
  • the present invention relates to a balloon catheter comprising a catheter balloon with a balloon membrane, wherein the balloon membrane is hydrophilic or hydrophilicized and / or the surface of the balloon membrane carries a hydrophilic coating.
  • This hydrophilic coating preferably adheres firmly to the balloon surface, i. is firmly connected to the balloon surface and does not detach upon dilatation of the catheter balloon.
  • the present invention furthermore relates to balloon catheters comprising a catheter balloon having a hydrophilic or hydrophilized balloon membrane, wherein the balloon membrane is coated with at least one active substance resting on its surface in such a way that the at least one active substance is released immediately upon expansion of the catheter balloon.
  • Catheter balloon additionally be coated with any excipients.
  • the hydrophilic balloon surface or the hydrophilically coated balloon surface or the balloon surface of the balloon membrane provided with a firmly adhering hydrophilic coating is preferably coated with at least one hydrophilic active ingredient or with at least one hydrophilic active ingredient together with at least one hydrophilic adjuvant.
  • Preferred catheter balloons according to the invention therefore have two coatings, a lower firmly adhering hydrophilic coating and an outer detachable coating of an active ingredient or a composition containing at least one active ingredient.
  • the generally lipophilic balloon surface is treated by activated oxygen to render it hydrophilic.
  • the hydrophilic balloon membrane or, more specifically, the hydrophilic surface of the balloon membrane, i. the hydrophilic surface of the balloon may be formed by a hydrophilic coating on itself of lipophilic balloon membranes or, preferably, for the purpose of coating, by chemical modification (eg, by reaction with activated oxygen) of a lipophilic membrane.
  • the hydrophilic catheter balloons can be easily reproducibly coated with a coating composition even by simple methods such as dipping, so that the active substance content on the catheter balloon coated with at least one active ingredient has a standard deviation of the mean value of less than 20%, preferably less than 15%, more preferably less than 10%, and more preferably less than 5%.
  • the balloon membrane or hydrophilic balloon membrane or the hydrophilically coated balloon membrane is coated with at least one hydrophilic active ingredient, which is optionally present in a mixture with at least one sparingly water-soluble adjuvant.
  • Embodiment offers the advantage that the sparingly water-soluble excipient prevents premature detachment of the active ingredient.
  • the improved lubricity of the hydrophilic balloons can be lost, at least if the
  • Balloons have the disadvantage that when they expand in narrowed arteries they slip more easily from the desired position. This disadvantage is due to the
  • balloon membrane relates to its mechanical properties: For the transmission of drugs to the vessel wall without their overstretching membranes are chosen that are soft (.compliant 1 ) and stretchable at low pressure or significantly exceed the vessel diameter. Substantially exceeding means that the balloon diameter preferably exceeds the reference diameter of the vessel by at least 20%, particularly preferably more than 30%, wherein the balloon should preferably be expanded with not more than approximately 2,000 hPa. These balloons are not intended to significantly expand the lumen of the vessel by the pressure on the vessel wall. A significant enlargement of the lumen is, in particular, the elimination of a occlusion or a high-grade stenosis or the enlargement of the lumen by more than 30% of the reference diameter of the vessel.
  • the membrane properties can be achieved by the choice of the composition of the membrane known to the person skilled in the art and / or the wall thickness and folding thereof.
  • Preferred expansion pressures are preferably below 4,000 hPa (3.95 atm), more preferably below 2,000 hPa (1.97 atm), and even more preferably below 1000 hPa (0.97 atm) above atmospheric pressure.
  • pressures between 2.000 hPa (1.97 atm) and 200 hPa (0.20) above normal.
  • catheters for the treatment of arteries, veins or dialysis shunts with balloon dimensions of a diameter to length ratio of less than 0.2, particularly preferably with a diameter to length ratio of less than 0.1.
  • the balloons described are not to be confused with balloons, which consist for example of silicone or latex, are usually round and are used for fixing catheters in cavities such as the bladder, without completely filling the respective cavity.
  • balloon catheters which, even at low pressure, reach their maximum diameter in the expanded state and nevertheless have a certain flexibility in order to adapt to an uneven vessel wall. It is thus preferred if the radius of the catheter balloon increases after complete deployment by increasing the pressure by more than 15%, preferably more than 30% and especially preferably more than 60%.
  • the pressure increase takes place Introducing gas (eg carbon dioxide) or a liquid such as a contrast agent in the interior of the catheter balloon in the usual way instead.
  • Another embodiment of the present invention is directed to a balloon catheter having at least one surface-active agent exposed immediately upon expansion of the catheter balloon, wherein the radius of the catheter balloon increases by more than 15% upon complete deployment by increasing the pressure within the catheter balloon. , preferably more than 30% and especially preferably more than 60%.
  • the active substance or the active ingredients and optionally further adjuvants adhere to the balloon membrane and / or are surprisingly well protected against premature detachment by their structure or the folding of the ready-to-use balloons despite the low strength of the membrane.
  • the contracted or dormant structure of the balloon membrane ie, without the balloon being expanded, may include any shaped niches, depressions and protrusions, or wrinkles, which flatten out under low pressure expansion due to the flexibility and extensibility of the membrane.
  • These balloons are particularly advantageous for treating vascular changes that do not significantly restrict blood flow, that is, that narrow the free vessel lumen by less than 50%. They allow the treatment of poorly pressure-resistant vessels, since they create at low pressure and an irregularly running vessel wall.
  • the balloon catheters of the present invention are useful for the local treatment and prophylaxis of vascular diseases, and in particular inflammatory vascular changes, vulnerable plaques, mechanically or surgically pretreated vessel sections, long-range lesions without the need for (re) dilation of even small vessels which are inaccessible to a stent.
  • the balloon catheters according to the invention are outstandingly suitable for the treatment of changes in the vascular wall, which do not significantly restrict the blood flow.
  • the method is inconvenient and expensive to apply because it requires repeated dipping with intervening drying operations.
  • the amount of active substance attached to the balloons is determined by a large number of factors which are not always controllable. While largely similar balloons of a batch could usually be coated satisfactorily reproducible, this was not always the case for batches from different production runs.
  • Another difficult problem to solve in a dipping process is the longitudinal distribution of active ingredients. In particular, there is the possibility that the proximal balloon portion will not be sufficiently loaded. Finally, in said method, measures are required to prevent the penetration of the low-viscosity solution into the central lumen of the catheter.
  • the other prior art coating processes provide even less favorable results: A coating of expanded balloons has the consequence that the balloons must be folded with coating.
  • a method according to the invention for coating medical devices or parts thereof, e.g. Balloons at the distal end of catheters comprise the following steps: a) providing a catheter balloon, b) providing a microdosing unit containing a coating composition which is not in contact with a gas phase, c) lossless and uniform coating of the catheter balloon with the coating composition using the microdosing unit.
  • the coating composition is usually a coating solution or a coating liquid, but a gel or suspension, emulsion, dispersion or slurry may also be used.
  • the solvent of the coating solution can not evaporate before it has been applied to the balloon. Therefore, the solvent should not be in contact with a gas phase, the volume of which may influence the delivered dose.
  • the catheter balloon is preferably stored horizontally during the coating and rotated about its longitudinal axis, while the microdosing unit along the Longitudinal axis of the catheter balloon reciprocated so as to ensure a complete coating of the folded or not fully unfolded catheter balloon.
  • a syringe see Fig. 3
  • cannula tube or other device
  • the solvent for the coating composition are preferably volatile solvents or chlorine compounds or fluorine compounds having a boiling point below 300 0 C, preferably below 100 0 C, used.
  • hydrophilic solvents or mixtures of at least one solvent or hydrophilic solvent with water may be used.
  • the balloons are preferably coated in folded form, but can also be coated with a suitably adapted device in any other form.
  • the entire balloon membrane should be wetted from proximal to distal and in all folds during coating simultaneously with the coating composition, but without dripping.
  • a gel may also be used.
  • the contained at least one active ingredient itself can act as a gelling agent or participate in the gelation.
  • the active ingredient itself acts as a gelling agent when a gelatinous coating composition is obtained without further gelling substances being present in addition to the active ingredient.
  • the at least one active substance is applied in poorly water-soluble form to the catheter balloon.
  • the at least one active substance which may also be readily water-soluble, ie hydrophilic, can also be converted into a poorly water-soluble form after application to the catheter balloon. This can be done, for example, by complexing with cyclodextrins or salt formation.
  • the preparation of a poorly water-soluble salt as well as the selection of a counterion or complexing agent are within the standard knowledge of one skilled in the art and can be found by simple solubility experiments.
  • a preferred embodiment of the coating method according to the invention is described below and comprises:
  • a micro-volume measuring device for dispensing solutions preferably containing volatile organic solvents, in which the volume to be dispensed is not in contact with a gas phase, the volume of which can have an influence on the delivered dose.
  • volume meter ensures an accurate dose on the balloon regardless of the balloon material, its surface structure (smooth or textured, finished or loosely folded or partially or fully expanded, the size and nature of the balloons as well as the individual balloon batches, causes the movement of balloon and transfer member connected with the complete wetting of the balloon with the coating solution a surprisingly even distribution even on elongated balloons.
  • the balloons may be readily folded and / or dried under suitable conditions, stents may be mounted, and the catheters are packaged and sterilized in a conventional manner.
  • the principle of the coating described above can be realized by the skilled person with objects and devices of different types in different ways and adapted to the objects to be coated. It is characterized by accuracy of metering and placement, uniformity of coating distribution on the surface of the area to be coated, including intrusion into wrinkles and other non-freely accessible structures. It is easy and economical to use, since material and time requirements are minimal and the process is easy to control and automate. In particular, the loss of coating preparation in containers and by unwanted distribution thereof on the medical device or in its environment is avoided. A change in the coating preparation before application to the medical device by premature evaporation of volatile solvents is excluded.
  • hydrophilic volatile organic solvents in particular methanol, ethanol, propanol, formic acid, acetic acid, tetrahydrofuran (THF), acetone, butanone, 3-pentanone, carboxylic esters, in particular formic acid methyl ester , Ethyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, etc., and mixtures thereof with water.
  • a particularly preferred form of coating with, for example, paclitaxel dispenses with any subsequent coating of the original balloon membrane with other polymers, hydrogels or other carrier layers for the drugs, all additives and complex solvent mixtures.
  • the crystal structure and the adhesion of paclitaxel to the balloon membrane can be controlled very precisely by the addition of small amounts of water to a solution of paclitaxel in, for example, isopropanol, tetrahydrofuran, dimethylformamide or acetic acid or mixtures containing one of these solvents.
  • a solution of paclitaxel in, for example, isopropanol, tetrahydrofuran, dimethylformamide or acetic acid or mixtures containing one of these solvents.
  • solvents which (a) result in very tight adhesion of paclitaxel to the balloon membrane and (b) in which water dissolves at room temperature to at least one volume percent.
  • Adjuvants may affect the adhesion of preassembled stents, for example, by reducing adhesion and prematurely losing the stent, or by increasing adhesion and preventing the stent from detaching from the balloon after expansion, both of which endanger the patient.
  • the reduction of the loading of the balloons by dispensing with excipients is also advantageous because the additionally applied substance complicates the necessary tight folding of the balloons. A small outer diameter of the balloons is required to allow tight stenoses to pass.
  • Another preferred embodiment of the present invention relates to balloon catheters in which the balloon membrane, i. the catheter balloon of the catheter balloon having an active ingredient dissolved in an organic solvent containing at least 1%, preferably at least 10% water, coated, dried and sterilized and wherein the active ingredient is present in crystalline form on the balloon membrane.
  • a further preferred embodiment of the present invention therefore relates to balloon catheters, wherein the balloon membrane of the catheter balloon is smooth-walled and coated with open-surface paclitaxel crystals without additive in a manner such that the paclitaxel upon introduction of the folded
  • soluble, water-soluble or microparticulate matrix substances can be added to the liquid preparations for the coating, wherein the particulate matrix substance can also be the active ingredient itself.
  • suitable excipient in most cases depends on the drug, the solvent and the balloon surfaces.
  • suitable release promoting adjuvants are ascorbic acid, urea and polyethylene glycol preferably in a molecular weight range of about 5000 to 20,000 D.
  • the total loading (drug and excipient) of the balloons ie the total dose of all non-volatile components applied to the balloon membrane should preferably be below 10 ⁇ g / mm 2 , more preferably below 5 ⁇ g / mm 2 balloon surface (in the expanded state), adjuvants should preferably be dosed below 1 ug / mm 2 balloon surface, more preferably below 0.3 micrograms / mm 2 .
  • the present invention further relates to a balloon catheter, wherein the balloon membrane of the catheter balloon having at least one open-surface-applied drug and either ascorbic acid or urea or a solid at room triglyceride such as trimyristine or polyethylene glycol in a molecular weight range of 8,000 to 20,000 daltons or any Mixture thereof is coated in such a way that the at least one active substance is released immediately upon expansion of the catheter balloon.
  • the balloon membrane of the catheter balloon having at least one open-surface-applied drug and either ascorbic acid or urea or a solid at room triglyceride such as trimyristine or polyethylene glycol in a molecular weight range of 8,000 to 20,000 daltons or any Mixture thereof is coated in such a way that the at least one active substance is released immediately upon expansion of the catheter balloon.
  • methotrexate to coat catheter balloons is much more difficult as the water-soluble drug dissolves rapidly even before the balloon has reached the stenosis in the blood vessel. Also for arsenic trioxide, slow release activity has been reported from a polymer matrix (Yang W, Ge J, Liu H et al Cardiovascular Research 2006, 72: 483-493).
  • the limitation of drugs to lipophilic substances undesirably restricts the selection in terms of efficacy, profile of action and availability. Especially among the water-soluble, less lipophilic substances are extremely effective drugs.
  • hydrophilic mostly readily water-soluble drugs for administration by means of coated medical devices, in particular balloon catheters
  • problems which are difficult to solve while the poorly water-soluble substances such as paclitaxel or rapamycin and its derivatives in introducer sheaths, guide catheters and in the blood on the surface of the coated medical devices stick to a large extent and only under mechanical stress, eg When a balloon and its friction on the vessel wall expand and, if necessary, dissolve in the presence of proteins and membrane lipids, hydrophilic substances usually dissolve on first contact with water or blood and are thus largely lost before reaching the destination.
  • Hydrophilic drugs as a rule, therefore require protective measures to prevent release during use during the short time between the first contact of the sterile coated medical device with aqueous fluids, for example blood, before reaching the target site and reaching the target site. These measures should not be confused with formulations that cause delayed release of the active ingredient at the target site to ensure a long-lasting effect.
  • the release of the hydrophilic, water-soluble active ingredients should take place immediately when the medical device has reached the site of action, but not before.
  • arsenic trioxide despite its hydrophilic character. It can be applied as a solution to the balloon surface, but adheres firmly to the membrane after drying and is released almost completely upon expansion of the balloons.
  • hydrophilic and / or water-soluble drugs begins with the application to the surface of medical devices. Many of these surfaces, in particular the customary catheters, can not be wetted with aqueous or other hydrophilic solvents or only very unevenly.
  • Another essential property is the adhesion of the coating to the surface of the medical device or - more specifically - the balloon membrane. Uniformity of Distribution of the coating and adhesion properties can be surprisingly significantly influenced by slight modification of the surfaces. For example, surfaces treated with activated oxygen (“plasma 1" ) not only have a more even distribution but, in particular, have shown very good adhesion to the folded membranes and release of the coating upon expansion of balloons. Similar results are achieved with hydrophilically derivatized or coated membranes.
  • water is only partially suitable. Preference is given to water-miscible, relatively hydrophilic organic solvents such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol,
  • hydrophilic and / or water-soluble substances can be dissolved as such or as salts.
  • viscous solutions in water can be prepared by appropriate choice of concentration and ion concentration, preferably sodium ion concentration and pH (Hayakawa E, Furuya K, Kuroda T, Moriyama M, Kondo A. Viscosity study
  • All the above-mentioned coatings are applied by one of the customary methods by dipping, spraying, brushing or by means of a volume-measuring device, preferably by the method described above with a volume-metering device.
  • the balloons may be coated in the expanded or folded or intermediate state.
  • hydrophilic and / or water-soluble substances can be used, for example, as solid substance, in the form of microparticles or nanoparticles in Liquids are introduced in which they are only slightly soluble or they are precipitated from liquids in which they are soluble.
  • This allows the use of lipophilic organic solvents and the addition of lipophilic excipients in conjunction with hydrophilic and / or water-soluble substances.
  • hydrophilic and / or water-soluble substances contain functional groups that can be electrically charged. They can be soluble in an electrically uncharged state in organic solvents and used in this form for coating. They can form readily soluble or sparingly soluble salts.
  • a preferred possibility of coating medical devices is the use of sparingly soluble salts of hydrophilic and / or water-soluble substances. This avoids premature detachment following contact with, for example, physiological solutions such as those used to wet catheters or with blood in introducer sheaths, guide catheters, or directly in the bloodstream. The formation of an insoluble salt does not reverse the efficacy of medicines.
  • the sparingly soluble salt releases the unchanged drug after detachment from the medical device, which is completely sufficient in the extremely small amounts of drug that are necessary for good efficacy at local administration.
  • the same principle can be used for hydrophilic, inherently water-soluble excipients. Conversion to a sparingly soluble salt provides a sparingly soluble matrix structure containing a hydrophilic and / or water-soluble agent over time, e.g. protects against premature detachment during manipulation of a balloon catheter prior to actual vessel dilatation.
  • the insoluble salts can be prepared prior to the use of the hydrophilic and / or water-soluble substances for coating the medical devices and then used in the form of suspensions in suitable carrier liquids.
  • a preferred way is the coating of the medical devices with the soluble form in aqueous solution or aqueous organic solvent or relatively hydrophilic organic solvent or solvent mixture, evaporation of the solvent and the subsequent treatment of the thus coated surface with a precipitant for the hydrophilic and / or water-soluble substances and thus the subsequent conversion into the insoluble salt or the insoluble, electrically non-charged form.
  • the precipitant can be applied in any form, for example by dipping, spraying, brushing or applied with a volume meter.
  • physiologically acceptable sparingly soluble salts are calcium, magnesium, zinc and iron II or iron III compounds on the one hand and phosphates, sulfates, oxalates or else salts of ionic X-ray contrast agents such as diatrizoates etc. on the other.
  • the present invention also relates to the use of at least one hydrophilic low molecular weight active substance in the form of a poorly water-soluble salt or poorly water-soluble acid or poorly water-soluble base for the treatment and prophylaxis of vascular diseases as well as to achieve lasting effects after single administration with immediate bioavailability.
  • the balloon membrane of the catheter balloon with at least one open resting on the surface thereof
  • Expansion of the catheter balloon is released immediately, wherein the at least one per se water-soluble active ingredient is present as a poorly water-soluble salt or as a poorly water-soluble acid or poorly water-soluble base or poorly water-soluble complex compound.
  • a similar embodiment of the invention relates to a balloon membrane of the catheter balloon with at least one open-surface-applied drug, which is coated in such a way that the at least one active ingredient is released immediately upon expansion of the catheter balloon, wherein the at least one active substance after application to the Balloon membrane or the hydrophilic balloon membrane or the hydrophilic coated balloon membrane has been converted into a poorly water-soluble form in particular a poorly water-soluble salt or a poorly water-soluble acid or a poorly water-soluble base or a poorly water-soluble complex compound.
  • the loss of hydrophilic and / or water-soluble active ingredients of medical devices during handling, especially on the way through introducer sheaths or guiding catheter to the site of treatment, can be further achieved by subsequent coating with little or slow water-soluble physiologically acceptable substances. These substances may have a desired pharmacological effect or serve as adjuvants.
  • the coatings may be solid or, as in the case of certain lipids, liquid. Examples of solid coatings are sugar, sugar alcohols, other organic neutral substances, lipophilic Amino acids, salts of organic and inorganic acids and bases, conventional contrast agents or dyes used in medicine, anticoagulants such as heparin, platelet aggregation inhibitors such as acetylsalicylic acid, salicylic acid and many others.
  • Protective coatings are preferably applied by using solutions in solvents in which the coating to be protected is not soluble.
  • solvents in which the coating to be protected is not soluble.
  • acetylsalicylic acid (as a protective coating) is readily soluble in ethyl acetate, in which many of the hydrophilic and / or water-soluble drugs are very sparingly soluble.
  • Protective coatings should be as thin as possible. An order of ⁇ 30 ⁇ g / mm 2 surface is preferred.
  • protective coatings can be applied in a variety of ways, with spraying and very short-term immersion being preferred.
  • the present invention relates to balloon catheters which are coated with at least one hydrophilic active ingredient or a preparation containing at least one hydrophilic active agent, to which layer a further outer protective coat in the form of a slightly or slowly water-soluble biocompatible material has been applied.
  • balloon catheters are preferred in which the at least one active ingredient or the at least one hydrophilic active ingredient is coated or impregnated with a poorly or slowly water-soluble biocompatible layer.
  • the protective layer can penetrate the active substance layer.
  • it can consist of biologically inactive substances, but also of acetylsalicylic acid or heparin.
  • Example 2 Coating with a microdosing device, comparison to dipping by coating
  • Balloon no. (N) condition medium concentration courses and volume ⁇ g / mm 2 ,
  • the distribution of the active substance along the longitudinal axis of the balloons was investigated using the example of 3 pieces of 100 mm long 5 mm diameter PTA balloons.
  • the balloons were cut into 10 mm sections after coating with either the Hamilton syringe dosing method (see Fig. 1) or the dipping (see Fig. 2).
  • the active ingredient content of the sections was measured by HPLC.
  • a Y-intercept of 1 means the average amount over the entire length, i. the ideal equal distribution.
  • Microdosing device distal terminal closed.
  • the needle has a lateral outlet in the form of a rounded notch which conforms to the curve of the balloon (see Fig. 3).
  • Stents Stainless steel, balloon expandable, 3.5 - 18 mm Active substance content: 5.3 ⁇ g / mm 2 balloon surface
  • the pigs were implanted stents using methotrexate-coated or uncoated (control) balloon catheters. After 4 weeks, the extent of the lumen narrowing in the area of the stent was measured by quantitative angiography. Result:
  • the "late lumen loss” means that of the original diameter of the blood perfused lumen of the coronary arteries of 2.64 and 2.41 mm in the control group (no methotrexate) 1, 1 mm and in the methotrexate treated group 0.67 mm within 4 weeks was lost due to excessive cell growth. Consequently, methotrexate has significantly reduced (p ⁇ 0.025) the unwanted proliferation of the arterial wall, which narrows the vascular lumen.
  • Example 6 Coating of Balloon Catheters with Thalidomide Falcon Bravo RX 3.5-20 mm, Invatec SRL, Roncadelle, Italy 8 pieces; Coating solution: dimethylformamide + 50 mg / ml thalidomide Coat each balloon 2 times 8 ⁇ l, dry for at least 12h after each coating; then 4 balloons briefly in 50 mg of trimyristine immersed in 3 ml of warm ethyl acetate. Loss through introducer sheath, guide catheter and 1 min in a pig coronary artery (unexpanded) and withdrawn.
  • trimyristat-treated balloons lost on average 28% of the drug on the way to the coronary and back, the non-trimyristate-treated balloons 95%, i. the trimyristate coating has significantly improved the adhesion of thalidomide to the balloon.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Kombinationen von Ballonkathetern und an der Oberfläche der Ballonmembran haftenden Wirkstoffzubereitungen. Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung Beschichtungsverfahren zur Herstellung dieser Ballonkatheter sowie deren Verwendung zur Behandlung und Prophylaxe von Gefäßerkrankungen.

Description

Verbesserte arzneimittelbeschichtete Medizinprodukte, deren Herstellung und Verwendung
1. Medizinischer und technischer Hintergrund
Zahlreiche Erkrankungen betreffen nicht den gesamten Organismus gleichzeitig sondern sind auf bestimmte Gewebearten, häufig auch auf sehr begrenzte einzelne Gewebebezirke oder Organteile beschränkt. Beispiele dafür finden sich unter den Tumor-, Gelenk- und Gefäßerkrankungen, insbesondere solide Tumore und die arterielle Gefäßerkrankung.
Die Pharmakotherapie auch dieser Erkrankungen erfolgt im allgemeinen durch orale oder intravenöse Gabe von Arzneistoffen, die sich im ganzen Körper verteilen und in vielen Fällen gerade bei schweren Erkrankungen unerwünschte Wirkungen in gesunden Geweben und Organen verursachen, die die therapeutische Anwendung begrenzen. Eine selektive Therapie der erkrankten Gewebe wurde mittels spezifisch an erkranktes Gewebe bindende Arzneistoffe (z. B. Antikörper) unter Beibehaltung des Applikationsweges oder durch selektive Verabreichung z.B. durch direkte Verabreichung in das erkrankte Gewebe oder durch Zufuhr über Katheter in die betroffenen Blutgefäße erreicht. Im Falle der selektiven Verabreichung entstehen durch die meist kurze Wirkdauer der Arzneistoffe und die invasiven Verabreichungswege Probleme, da sich eine beliebig wiederholte Gabe verbietet.
Probleme für die Pharmakotherapie ergeben sich durch den speziellen Verabreichungsweg und die Notwendigkeit, mit einer einmaligen Applikation einen wesentlichen prophylaktischen oder therapeutischen Effekt zu erreichen. In den vergangenen 10 Jahren sind bedeutende Erfolge insbesondere in der Behandlung arteriosklerotischer Gefäßveränderungen erzielt worden. Solche Veränderungen treten häufig lokal auf. Sie führen an bestimmten Gefäßabschnitten zu Verengungen oder Verschlüssen, die die Blutversorgung der nachgeschalteten Gewebe beeinträchtigen oder unterbinden. Betroffen sind vor allem das Herz, die Beine, das Hirn, die Nieren und chirurgisch veränderte Gefäße wie z. B. Dialyseshunts. Verengungen dieser Gefäße können durch perkutan eingeführte Katheter behandelt werden, die sich wegen ihres geringen Durchmessers ohne große Verletzung in die betreffenden Blutgefäße einführen lassen. Sie enthalten im distalen Teil meist einen in Falten um den Katheterschaft gerollten, mit Flüssigkeit aufdehnbaren Ballon. Dieser Ballon wird in gefaltetem Zustand in die verengte Stelle des Blutgefäßes vorgeschoben und dort für kurze Zeit (Sekunden bis wenige Minuten) aufgedehnt, so dass das ursprüngliche Gefäßlumen wieder hergestellt wird und das Blut den ursprünglich verengten Bereich wieder passieren kann. Zur Abstützung des eröffneten Gefäßlumens kann gleichzeitig ein röhrenförmiges Metallgeflecht (Gefäßstütze, Stent) eingebracht werden, das entweder auf dem gefalteten Ballon montiert ist oder als elastischer, selbst-expandierender Stent mit einem besonderen Katheter freigesetzt wird.
Während die initiale Erfolgsrate gemessen an einer Erweiterung des Gefäßlumens auf annähernd das Maß vor Einsetzen der Verengung bei über 90% liegt kommt es bei vielen Patienten wenige Monate nach der Behandlung zu einer erneuten Verengung (Restenose). Die wesentlichste Ursache ist eine durch die Verletzung bei der gewaltsamen Aufdehnung ausgelöste übermäßige Proliferation der Gefäßwand, insbesondere der glatten Muskelzellen, die auch nach Abheilen der ursprünglichen Verletzung nicht zum Stillstand kommt. Dieser Prozeß konnte in den Koronarien durch Beschichtung der Stents mit antiproliferativ wirksamen Arzneimitteln nahezu vollständig unterdrückt werden. Voraussetzung ist, dass die Arzneimittel langsam, d.h. über Tage und Wochen aus einer Polymermatrix freigesetzt werden. Nachteil der Beschichtung von Stents ist die Hemmung der Einheilung. An den Streben der Stents können sich Thromben bilden solange diese direkten Kontakt zum Blut haben. Thromben können zum plötzlichen und totalen Gefäßverschluß, Infarkt und Tod führen. Die Streben müssen daher rasch und dauerhaft von einer Endothelschicht überwachsen werden. Dies wird durch eine anhaltende Freisetzung eines die Zellvermehrung hemmenden Wirkstoffs verhindert.
Für periphere Arterien liegen keine kontrollierten Studien vor, die eine wirksame Prophylaxe der Restenose durch Beschichtung von Stents mit Arzneimitteln zeigen.
Allerdings scheinen bestimmte selbstexpandierende Nitinol-Stents die Restenoserate etwas zu vermindern, ohne dass dafür eine Beschichtung mit Arzneimitteln notwendig ist (Schillinger M, Sabeti S, Loewe C et al. Balloon angioplasty versus implantation of nitinol Stents in the superficial femoral artery. J N Engl J Med 2006; 354: 1879-88)
Im EP 1 372 737 A wird die Beschichtung von Ballonen im Prinzip beschrieben. Der Wirkstoff wird beispielsweise durch Tauchen des Ballons in eine wirkstoffhaltige Lösung aufgebracht. In der WO 2004 / 028582 A werden Möglichkeiten zur Beschichtung von Ballonen in unterschiedlichen, auch vorgeformten Faltungsstadien beschrieben.
Verengte Arterien, oft verbunden mit massiver Verkalkung, lassen sich meist nur durch hohen Druck (8-20 atm) wieder auf ihr ursprüngliches Lumen aufweiten. Dies O
wird durch druckresistente Ballone erreicht, deren Durchmesser sich mit steigendem Innendruck nicht wesentlich ändert. Die Ballone formen unter Druck einen starren Zylinder, der der Gefäßwand eng anliegt sofern der Durchmesser des Lumens des Gefäßes vor Expansion des Ballons kleiner war als der Durchmesser des Ballons. Ein außen aufgetragener Wirkstoff wird mit entsprechend hohem Druck an die aufgedehnte Gefäßwand gepresst.
Eine lokale Arzneimitteltherapie kann auch erforderlich sein, ohne dass Aufdehnung des Gefäßlumens erfolgen soll. Beispiele sind die Behandlung von Arterien nach Entfernung von Plaque-Material mit mechanischen (z.B. Atherectomie-Kathetern) oder thermischen Verfahren (z.B. Laser) oder auch die Behandlung von Gefäßwandveränderungen, die nicht zu flußbehindernden Stenosen führen (z.B. vulnerable Plaques, aufgelagerte Thromben). Eine Überdehnung und Gefäßverletzung ist in solchen Situationen unerwünscht. Werden die gebräuchlichen Angioplastie-Ballone in einem Durchmesser gewählt, der nicht zu einer Dehnung des Gefäßes führt, liegt deren Membran nur stellenweise der unregelmäßig geformten Gefäßwand an und überträgt nur dort den Arzneistoff.
2. Stand der Technik
Mit der WO 02/076509 A wurde erstmals offenbart, dass eine wenige Sekunden anhaltende Exposition der geschädigten Gefäßwand ausreicht, eine sich über Wochen entwickelnde Restenose zu verhindern. Desgleichen wurden mit Arzneimittel beschichtete Ballonkatheter beschrieben, die den Wirkstoff bei Kontakt mit der Gefäßwand in sofort bioverfügbarer Form freigeben.
In mehreren früheren und späteren Patentanmeldungen wurde die Beschichtung von Ballonkathetern mit Arzneimitteln beschrieben, wobei jedoch stets versucht wurde trotz der kurzen Kontaktzeit der Angioplastieballone mit der Gefäßwand einen anhaltenden Wirkstoffspiegel durch verzögerte Freisetzung zu erzielen. Die Methoden der Beschichtung führen soweit überhaupt beschrieben zu Produkten, die wesentliche Qualitätsmängel aufweisen und/oder nur aufwändig und teuer herzustellen sind.
Lipophile, wenig wasserlösliche Wirkstoffe wurden gegenüber hydrophilen Wirkstoffen bevorzugt, da lipophile Substanzen mit organischen, leicht flüchtigen Lösungsmitteln gut aufzutragen sind, bei der Handhabung und im Blut nicht so leicht vorzeitig von den Ballonoberflächen abgewaschen werden, rascher in Zellen aufgenommen werden und dort länger verweilen. In Einzelfällen haben hydrophile Wirkstoffe wie Methotrexat oder Arsentrioxid auf Stents Anwendung zur Hemmung einer Restenose durch Neointimahyperplasie gefunden (US 20060348947; Yang W, Ge J, Liu H et al. Cardiovascular Research 2006;72:483-493). Die Wirkstoffe werden in wasserunlösliche Polymere eingeschlossen aus denen sie nur langsam freigesetzt werden. Auf diese Weise wird ein vorzeitiger Verlust an Wirkstoff verhindert. Das Gleiche gilt für die Verwendung hydrophiler Zytostatika zur antimikrobiellen Beschichtung von Dauer-Kathetern und anderen Implantaten (WO03099346).
Tatsächlich haben nur die in der WO 02/076509 A und WO 2004/028582 A offenbarten Katheterbeschichtungen zu wirksamen Produkten geführt , die Ausmaß und Häufigkeit der Restenose nach Gefäßdilatation beim Patienten vermindern
(Scheller B, Hehrlein C, Bocksch W, Rutsch W, Haghi D, Dietz U, Böhm M, Speck U.
Treatment of Coronary In-stent Restenosis with a Paclitaxel-coated Balloon Catheter.
N Engl J Med 2006; 255: 2113-2124, Tepe G, Zeller T, Albrecht T, HellerS, Schwarzwälder U, Beregi J-P, Claussen CD, Oldenburg A, Scheller B, Speck U. Local delivery of paclitaxel to inhibit restenosis during angioplasty of the leg. New Engl J Med
2008;358:689-699).
In den Dokumenten des Standes der Technik werden zahlreiche Wirkstoffe und Matrix-Substanzen genannt, mit denen beschichtet werden kann: Bevorzugt genannte Wirkstoffe sind solche, die die Zellproliferation hemmen, entzündungs- und gerinnungshemmend wirken.
An Hilfststoffen wurden genannt: Kontrastmittel, matrix- oder gelbildende Hilfstoffe, z.B. Lipide oder in der Pharmazie gebräuchliche Polymere, Heparin, Rhizinusöl (WO 02/076509) oder Matrixsubstanzen bis 5000 D, hydrophil, Farbstoffe wie z.B. Indocyaningrün, Fluorescein, Methylenblau, Zucker, Zuckerderivate, niedermolekulares PEG, organische und anorganische Salze, Benzoate, Salicylate (WO 2004/028582) Polymere, auch zur Ummantelung von Arzneistoffen (EP 0519063; US 5,102,402). Polymere wie z.B. Stärke, Gelatine, PEG, Albumin, Chitosan, ß-Cyclodextrine, Hydroxyethylcellulose sowie Lipide, die amphiphilen Phospholipide und Röntgenkontrastmittel einschließlich der amphiphilen lodoxaminsäure (DE 102004046244), Substanzen, die die Zellpermeabilität erhöhen wie Linolsäure, Linolensäure, Ölsäure, Stearinsäure, Phenylsalicylat; Antoxidantien wie Vitamin E1 Tocotrienole, Tocopherole, sowie Nitrophenyloctylether, Bisethylhexylsebacat, Diisododecylphthalat, N-Methylpyrrolidon, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxtoluen, Phosphorylcholin und Polymere (WO 2004/022124); Öle, Fettsäuren, Fettsäureester, Kontrastmittelderivate, Aminosäuren, Peptide, Vitamine, o- Phosphoserin, neutrale oder geladene amphiphile Substanzen, Salze (WO 2007090385); amphiphile Substanzen wie Polyethylenglycolester , Fettsäureester von Zuckern, Polyglyceryl-6-Fettsäureester, Polyglyceryl-10-Fettsäureester, Sucrosemonopalmitate, oberflächenaktive Stoffe mit Lipidketten, die sich in Lipidmembranen eingliedern, ionische und nichtionische Detergentien, Substanzen mit mehr als 4 Hydroxyl-, Carboxyl- oder Amino-Gruppen, Sorbitanfettsäureester, Substanzen mit einem Phenolring, Natriumcholat, Natriumtaurocholat; weiterhin Vitamine und Derivative, Polyethylenglycol als Zusatz zu einer Suspension von Arzneistoff-Partikeln organische Säuren, Salze, Anhydride, Aminosäuren und Peptide, Proteins einschließlich Fibrinogen, eine Vielzahl funktionell definierter Substanzen und Beschichtungen (US 2008/0118544). Nur wenige dieser Hilfsstoffe sind wirklich nützlich und oft nur für bestimmte Wirkstoffe und Beschichtungen. Viele der genannten Hilfsstoffe wirken zellmembranschädigend (Detergentien, amphiphile Substanzen), verhindern die rasche Aufnahme der Wirkstoffe in die Zellen oder sind selbst instabil. Für den Fachmann ist meist unvorhersehbar, welcher Hilfsstoff in welcher Dosis und mit welchem Wirkstoff nützlich ist.
Möglichkeiten zur Verzögerung der Freigabe der Wirkstoffe werden ausführlich beschrieben. Dagegen wurde der Methode der Beschichtung der Ballone bisher wenig Aufmerksamkeit gewidmet, obwohl diese außerordentlich wichtig ist, um den Anforderungen an ein reproduzierbar herstellbares Produkt gerecht zu werden und eine wirksame Dosis innerhalb von Sekunden bis maximal wenigen Minuten im Zielgewebe zu deponieren.
Für die Beschichtung der Ballone wurden bisher die folgenden Verfahren beschrieben:
WO 92/11890 A beschreibt die Verwendung von Mikrokapseln als Arzneistoffträger, die eine verzögerte Freisetzung der Wirkstoffe gewährleisten. Die Mikrokapseln werden durch ein Bindemittel, durch Verschmelzung mit der Ballonoberfläche oder in Vertiefungen der Ballonmembran festgehalten. Die Beladung erfolgt durch Sprühen oder Tauchen. Außer der Beschreibung der Vertiefungen in der Ballonmembran finden sich keine Hinweise darauf wie ein spezieller Wirkstoff in einer Weise auf den Ballon gebracht wird, dass dieser auf dem Weg durch die Einführschleuse und schnell fließendes Blut ausreichend fest haftet, um dann bei Ballonexpansion vollständig freigesetzt zu werden.
Nach WO 2004/006976 A werden Wirkstoffe durch Tauchen, Aufsaugen oder Sprühen auf eine raue oder strukturierte Ballonoberfläche aufgetragen, wobei sich der Ballon in expandiertem Zustand befindet. Eine hydrophile Schicht zwischen der O
Ballonmembran und dem lipophilen Arzneimittel soll die Ablösung des Wirkstoffs erleichtern.
In WO 00/21584 A wird beschrieben, dass wasserunlösliche Arzneistoffe durch Tauchen, Sprühen oder Tropfen mittels einer Pipette auf einen Ballon aufgetragen werden. Der Ballon ist mit einem Polymer beschichtet, das den Wirkstoff aufnimmt. Die Freigabe ist in der Beobachtungszeit von Minuten bis Stunden unvollständig.
Die an sich wünschenswerte Plazierung der Beschichtung unter den Längsfalten der Ballonkatheter wird in WO 2007090385 ausführlich und in mehreren Beispielen beschrieben. Die Wirkstoffzusammensetzungen werden mittels des Pipettier-, des Spritz- oder des Sprühverfahrens unter die Falten gebracht. Während eine präzise Beschichtung behauptet wird, belegen die Beispiele eine hohe Streuung der Dosierung.
US 2003/064965 A fordert eine rasche Freigabe von Arzneimittelzubereitungen von Ballonkathetern, wobei die Zubereitungen selbst eine kontrollierte (d.h. verzögerte) Freisetzung gewährleisten sollen. Zu diesem Zweck werden die Wirkstoffe in verkapselter Form z.B. als Liposomen, Kolloid, Mikropartikel, Aggregate oder Ausflockungen eingesetzt. Als Matrix werden Fibrin- oder Hydrogele oder auch Glucose vorgeschlagen. Eine poröse Schicht soll die Beschichtung schützen. Einen schützenden Schlauch über der Beschichtung beschreibt auch US 2006/002973 A. Die Zubereitungen werden durch Sprühen, Tauchen, Rollen, Bürsten, lösungsmittel-vermittelte Bindung oder Haftstoffe auf die Ballonmembranen aufgebracht.
Weiterhin wurden als Verfahren zur Beschichtung offenbart: Sprühen im Vakuum, auch mit Suspensionen oder Emulsionen (DE 10 2004 048 265 A), die Verwendung von Fetten und Ölen (US 2004/224003 A, WO 2003/039612 A), die Verwendung von Substanzen oder Bedingungen, die die Freisetzung des Arzneistoffs auslösen (WO 96/39949 A)1 die Verwendung von lipophilen Hydratations-Inhibitoren (WO 2005/089855 A), die Beschichtung von Ballonen mit vormontierten Stents (z.B. DE 10 2004 046 244 A; US 2005/0033417 A) und der Schutz der beschichteten Ballone durch Hüllen, die erst kurz vor dem Expandieren der Ballone zurückgezogen werden.
In EP 1 372 737 A und WO 2004/028582 A werden Verfahren offenbart, die unter anderem eine Beschichtung von Ballonkathetern mit bei Expansion der Ballone sofort bioverfügbaren lipophilen Wirkstoffen beschreiben. Die Beschichtung erfolgt durch Tauchen, Bestreichen, Sprühen oder mittels einer Volumenmeßeinrichtung. Die Bedeutung der Gleichförmigkeit der Beschichtung der Oberfläche wird in WO 2004/006976 A durch Beschichtung der Ballone in expandiertem Zustand mit gleichartig von außen zugänglicher Oberfläche Rechnung getragen, in WO 2001/052772 A für Produkte unterschiedlicher Art durch Verwendung eines Vibrators während des Beschichtungsvorgangs.
Bisher hat sich mit Ausnahme der entsprechend EP 1 372 737 A und WO 2004/028582 A beschichteten Ballone keiner der beschriebenen Ballonkatheter im Hinblick auf eine Verbesserung des klinischen Erfolgs oder auch nur tierexperimentell im Hinblick auf die erwünschten biologischen und therapeutischen Zielgrößen als wirksam erwiesen. Die Beschichtungsmethoden sind nur vage beschrieben oder die beschriebenen Methoden führen zu Produkten mit erheblichen Mängeln.
Trotz sehr guter Wirksamkeit weisen die in den Patentschriften EP 1 372 737 A und WO 2004/028582 A beschriebenen Ballonkatheter Nachteile auf, die bei einem pharmazeutischen Produkt unerwünscht wären. Viele der in sämtlichen vorgenannten Patentschriften aufgeführten Wirkstoffe lassen sich mit Kathetern, die entsprechend den beschriebenen Methoden beschichtet sind, gar nicht oder mit ganz unbefriedigender Ausbeute an den Wirkort bringen oder es sind jedenfalls keine Verfahren offenbart, nach denen der Fachmann zu einem brauchbaren und dem Stand der Technik entsprechenden Produkt kommen kann. Die bisher beschriebenen Arzneimittel-Beschichtungen für Ballonkatheter sind entweder nicht ausreichend oder nicht ausreichend zuverlässig wirksam, unter anderem weil die Arzneistoffe zu ungleichmäßig verteilt sind, zu fest oder zu wenig fest an der Ballonmembran haften, sich zu rasch oder zu langsam auflösen oder sie enthalten Hilfsstoffe, die ihrerseits die Gefäßwand schädigen oder sind unnötig komplex aufgebaut, was zu Nachteilen im Hinblick auf die Herstellung, Reproduzierbarkeit, Haltbarkeit und Anwendung führt.
Ballonkatheter zur Übertragung von Wirkstoffen auf die Gefäßwand, ohne dass es gleichzeitig zu einer Überdehnung und Schädigung der Gefäßwand kommt sind bisher nicht beschrieben. Werden die gebräuchlichen Angioplastie-Ballone in einem Durchmesser gewählt, der nicht zu einer Dehnung des Gefäßes führt, liegt deren Membran nur stellenweise der unregelmäßig geformten Gefäßwand an und überträgt nur dort den Arzneistoff. Definitionen
Medizinprodukt: Instrumente zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen, ggf. unterstützt durch pharmakologisch wirksame Substanzen;
Ballonkatheter: Katheter mit einem expandierbaren distalen Segment; Ballonmembran: Membran oder Ballonmembran bezeichnet die Außenhülle des Katheterballons, welche mit der Gefäßwand in Berührung kommt; bevorzugt sind glatte Membranen und Membranen, die in gefaltetem Zustand beschichtet werden; die gebräuchlichen Ballonkatheter weisen glatte Ballonmembranen auf. Die
Strukturierung oder Aufrauung von Ballonmembranen erfordert besondere Maßnahmen bei der Herstellung.
Stent: Röhrenförmige Struktur zur Deposition in Hohlräumen oder
Geweben (Gefäßstütze); Wirkstoff: Biologisch oder medizinisch wirksame Substanz; bevorzugt sind
Arzneistoffe, d.h. in zugelassenen Arzneimitteln enthaltene
Wirkstoffe;
Hilfsstoff: Substanz ohne beabsichtigte biologische Wirkung; Matrixsubstanz: Substanz, die einen Wirkstoff umschließt oder anderweitig festhält; die Matrix kann selbst eine biologische Wirkung entfalten; Lipophile Substanz: Affinität zu Fetten; gemessen als Verteilungskoeffizient zwischen einem fettlösenden und einem wässrigen Lösungsmittel;
Hydrophile Substanz: Affinität zu Wasser; gemessen als Verteilungskoeffizient zwischen einem fettlösenden und einem wässrigen
Lösungsmittel; Wasserlösliche und/oder hydrophile Wirkstoffe: Biologisch wirksame Substanzen, die sich als solche oder in Form eines beliebigen Salzes zu mindestens 1 mg/ml (bevorzugt zu 5 mg/ml, besonders bevorzugt zu 20 mg/ml) in Wasser oder einem wässrigen
Medium wie Plasma oder Blut lösen oder einen
Verteilungskoeffizienten Butanol/Wasser von kleiner als 0,5 aufweisen
Schlecht wasserlöslich: Unter dem Begriff "schlecht wasserlöslich" soll eine Löslichkeit des betreffenden Stoffes in Wasser von weniger als 5 mg/ml bevorzugt weniger als 1 mg/ml verstanden werden. Hydrophile Lösungsmittel: Lösungsmittel in denen sich bei Raumtemperatur wenigsten 1 vol% Wasser löst, bevorzugt 10 vol %. Sofortige Bioverfügbarkeit: Übertragung des Wirkstoffs in das Gewebe während der kurzen Zeit der Ballondilatation, ohne dass die Auflösung der Wirksubstanz oder deren Freisetzung im Gewebe durch besondere Maßnahmen wie Verkapselung verzögert wird;. Sofort freigesetzt: Bedeutet, dass eine wirksame Dosis des Wirkstoffs bei der
Expansion des Ballons innerhalb max. einer Minute an die Umgebung abgegeben wird. Der Wirkstoff kann z.B. in partikulärer Form abgegeben und im Laufe längerer Zeit durch Auflösung wirksam werden; Niedermolekular: Substanzen mit einem Molekulargewicht von kleiner 5000 D, bevorzugt < 2000 D, besonders bevorzugt < 1000 D;
Hydrophile / hydrophilisierte Ballonmembran: hydrophile Membranen bestehen aus mit Wasser oder hydrophilen Lösungsmitteln benetzbarem Material, hydrophilisierte Membranen sind Ballonmembranen beispielsweise aus Nylon, deren Oberfläche durch eine nachträgliche Behandlung in einen mit Wasser oder anderen hydrophilen Lösungsmitteln benetzbaren Zustand verändert wurde. Hydrophile bzw. hydrophilisierte Membranen sind nicht mit Membranen zu verwechseln, die mit einer zusätzlichen hydrophilen Schicht versehen wurden.
Hydrophil beschichtete Ballonmembran: Membran, die eine zusätzlich aufgebrachte
Schicht enthält, die ihrerseits mit Wasser benetzbar ist.
Offen an der Oberfläche: Arznei- oder Hilfsstoffe, die nicht in die Ballonmembran oder in fest mit der Ballonmembran verbundene Beschichtungen inkorporiert sind, beispielsweise nicht in polymere, wasserunlösliche Beschichtungen wie insbesondere sich nicht ablösende Hydrogele. Offen an der Oberfläche schließt Beschichtungen ein, die durch die Falten der Ballonmembran in gefaltetem Zustand abgedeckt werden. Feste Haftung: Gefaltete Ballonkatheter (Orbus IX, Bavaria Medizin
Technologie, Oberpfaffenhofen, Deutschland, SeQent, BBraun, Melsungen, Deutschland Ballongröße 3.5 mm Durchmesser, 20 mm Länge oder vergleichbare Produkte anderer Hersteller) werden in gefaltetem Zustand mit 3 μg Wirkstoff / mm2 nach dem unten beschriebenen Dosierverfahren beschichtet. Die Ballone werden trocken expandiert und in einem Glas 5 sec geschüttelt: Es bleiben mehr als 75 % der Dosis an dem Ballon haften.
Leicht flüchtig: Lösungsmittel mit einem Siedepunkt unter 3000C, bevorzugt unter 1600C, besonders bevorzugt unter 1000C. Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung hat zur Aufgabe, verbesserte Medizinprodukte wie z.B. Ballonkatheter zur Verfügung zu stellen, die eine zuverlässigere lokale Behandlung von erkrankten Geweben ermöglichen, neue Anwendungen erschließen und den Einsatz hydrophiler, gut wasserlöslicher Wirkstoffe als Beschichtungsbestandteil ermöglichen.
Insbesondere ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen Ballonkatheter bereitzustellen, der nicht zu einer Dehnung oder Überdehnung des Gefäßes führt und dennoch zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Gefäßwand eine ausreichende Menge an Wirkstoff freisetzt.
Diese Aufgabe wird durch die unabhängigen Patentansprüche der vorliegenden Erfindung gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen sind der Beschreibung, den Beispielen und den abhängigen Patentansprüchen zu entnehmen. Dazu werden neuartige Ballonkatheter spezieller Bauart und Methoden der Beschichtung von Ballonkathetern in ausreichend detaillierter Form offenbart. Ferner können folgende Wirkstoffe und Hilfsstoffe erfindungsgemäß eingesetzt werden.
Wirkstoffe und Hilfsstoffe
Als Wirkstoffe werden antiproliferative, antiinflammatorische, antiphlogistische, antihyperplastische, antineoplastische, antimitotische, zytostatische, zytotoxische, antiangiogene, antirestenotische, mikrotubuli-inhibierende, antimigrative oder antithrombotische Wirkstoffe bevorzugt.
Beispiele für antiproliferative, antiinflammatorische, antiphlogistische, antihyperplastische, antineoplastische, antimitotische, zytostatische, zytotoxische, antiangiogene, antirestenotische, mikrotubuli-inhibierende, antimigrative oder antithrombotische Wirkstoffe sind:
Abciximab, Acemetacin, Acetylvismion B, Aclarubicin, Ademetionin, Adriamycin, Aescin, Afromoson, Akagerin, Aldesleukin, Amidoron, Aminoglutethemid, Amsacrin, Anakinra, Anastrozol, Anemonin, Anopterin, Antimykotika, Antithrombotika, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-All, Aristolochsäure, Arsentrioxid und andere Arsenverbindungen, Ascomycin, Asparaginase, Aspirin, Atorvastatin, Auranofin, Azathioprin, Azithromycin, Baccatin, Bafilomycin, Basiliximab, Bendamustin, Benzocain, Berberin, Betulin, Betulinsäure, Bilobol, Biolimus, Bisparthenolidin, Bleomycin, Bombrestatin, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Bruceanole A, B und C, Bryophyllin A, Busulfan, Antithrombin, Bivalirudin, Cadherine, Camptothecin, Capecitabin, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Carboplatin, Carmustin, Celecoxib, Cepharantin, Cerivastatin, CETP-I nhibitoren, Chlorambucil, Chloroquinphosphat, Cictoxin, Ciprofloxacin, Cisplatin, Cladribin, Clarithromycin, Colchicin, Concanamycin, Coumadin, C-Type Natriuretic Peptide (CNP), Cudraisoflavon A1 Curcumin, Cyclophosphamid, Cyclosporin A1 Cytarabin, Dacarbazin, Daclizumab, Dactinomycin, Dapson, Daunorubicin, Diclofenac, 1 ,11-Dimethoxycanthin-6-on, Docetaxel, Doxorubicin, Dunaimycin, Epirubicin, Epothilone A und B, Erythromycin, Estramustin, Etobosid, Everolimus, Filgrastim, Fluroblastin, Fluvastatin, Fludarabin, Fludarabin-5'- dihydrogenphosphat, Fluorouracil, Folimycin, Fosfestrol, Gemcitabin, Ghalakinosid, Ginkgol, Ginkgolsäure, Glykosid 1a, 4-Hydroxyoxycyclophosphamid, Idarubicin, Ifosfamid, Josamycin, Lapachol, Lomustin, Lovastatin, Melphalan, Midecamycin, Mitoxantron, Nimustin, Pitavastatin, Pravastatin, Procarbazin, Mitomycin, Methotrexat, Mercaptopurin, Thioguanin, Oxaliplatin, Wismuth und Wismuthverbindungen oder -chelate, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Pegasparase, Exemestan, Letrozol, Formestan, SMC- Proliferation-lnhibitor-2ω, Mitoxanthrone, Mycophenolatmofetil, c-myc-Antisense, b- myc-Antisense, ß-Lapachon,Podophyllotoxin, Podophyllsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon α-2b, Lanograstim (r-HuG-CSF), Macrogol, Selectin (Cytokinantagonist), Cytokininhibitoren, COX-2-lnhibitor, NFkB, Angiopeptin, die Muskelzellproliferation hemmende monoklonale Antikörper, bFGF- Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, 1-Hydroxy-11-Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, NO-Donatoren, Pentaerythrityltetranitrat, Syndnoeimine, S- Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, ß-Estradiol, α-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-I nhibitoren (Tyrphostine), Paclitaxel, Derivate von Paclitaxel, 6-α-Hydroxy-Paclitaxel, 2'-Succinylpaclitaxel, 21-
Succinylpaclitaxeltriethanolamin, 2'-Glutarylpaclitaxel, 2'-
Glutarylpaclitaxeltriethanolamin, 2'-O-Ester von Paclitaxel mit N- (Dimethylaminoethyl)glutamid, 2'-O-Ester von Paclitaxel mit N- (Dimethylaminoethyl)glutamidhydrochlorid, Taxotere, Kohlensuboxids (MCS), macrocyclische Oligomere von Kohensuboxid, Mofebutazon, Lonazolac, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, ß-Sitosterin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocine, Nocadazole, S 100 Protein, Bacitracin, Vitronectin- Rezeptor Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, in Virenüberträger inkorporierte Nukleinsäuren, DNA- und RNA-Fragmente, Plaminogen-Aktivator lnhibitor-1 , Plasminogen-Aktivator lnhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-Inhibitoren, IGF- 1 , Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika wie Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin, Tobramycin, Gentamycin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Enoxoparin, desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin, Gewebe-Plasminogen-Aktivator, Gpllb/Illa-Plättchenmembranrezeptor, Faktor Xa- Inhibitor Antikörper, Heparin, Hirudin, r-Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren wie Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten wie Triazolopyrimidin und Seramin, ACE- Inhibitoren wie Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon a, ß und γ> Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren wie p65, NF-kB oder Bcl-xL-Antisense-Oligonukleotiden, Halofuginon, Nifedipin, Tocopherol Tranilast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Leflunomid, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, natürliche und synthetisch hergestellte Steroide wie Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS) wie Fenoporfen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon und andere antivirale Agentien wie Acyclovir, Ganciclovir und Zidovudin, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale Agentien wie Chloroquin, Mefloquin, Quinin, des weiteren natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide B1 , B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceantinoside C, Yadanzioside N, und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A.B.C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Iso-Iridogermanal, Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18- Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, Cymarin, Hydroxyanopterin, Protoanemonin, Cheliburinchlorid, Sinococulin A und B, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien 3,20-dion, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquirosid A, Marchantin A1 Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Bispsrthenolidin, Oxoushinsunin, Periplocosid A, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Sirolimus (Rapamycin), Rapamycin in Kombination mit Arsen oder Arsenverbindungen oder Komplexen, Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Troleandomycin, Simvastatin, Rosuvastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Thalidomid, Teniposid, Vinorelbin, Tropfosfamid, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Tretinoin, Spiramycin, Umbelliferon, Desacetylvismion A, Vismion A und B, Zeorin, Fasudil.
Bevorzugte Wirkstoffe, welche auf einem Katheterballon aufgetragen sein können, sind Paclitaxel und andere Taxane, Rapamycin und andere mTOR (mammalian target of rapamycin)-Hemmer Methotrexinsäure Arsen oder Arsenverbindungen, Wismuth oder Wismuthverbindungen, oder Thalidomid.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liegt der mindestens eine Wirkstoff als schlecht wasserlöslicher Neutralstoff, als schlecht wasserlösliches Salz oder als schlecht wasserlösliche Säure oder schlecht wasserlösliche Base vor.
Als hydrophiler Hilfsstoff werden vorzugsweise flüchtige hydrophile Lösungsmittel oder hydrophile Lösungsmittelgemische sowie nicht flüchtige Substanzen ohne eine bei der Art der Verabreichung beabsichtigte biologische Wirkung wie Zucker, Zuckeralkohole, Aminosäuren, Fette, anorganische oder organische Salze und/ oder für die intravasale Applikation geeignete Kontrastmittel oder Farbstoffe eingesetzt. Bevorzugte Hilfstoffe sind Ascorbinsäure, Harnstoff, Polyethylenglykol 8000 und trotz geringer Wasserlöslichkeit auch Triglyceride, insbesondere bei Raumtemperatur feste Triglyceride wie Trimyristin.
Ballonkatheter zur Beschichtunq:
In den oben genannten Patentschriften sind gebräuchliche glattwandige
Ballonkatheter für die perkutane transluminale Angioplastie beschrieben, bestehend aus unterschiedlichen Materialien wie z.B. Nylon, PEBAX, Polyethylen und viele andere, die in der DE 10 2004 046 244 und anderen Patentschriften offenbart sind, Ballonkatheter mit Furchen oder Poren, in denen Wirkstoffe platziert werden, oder Ballonkatheter mit strukturierten und aufgerauten Membranen. Ziel der Strukturveränderungen im Sinne einer Oberflächenvergrößerung ist es die Beladbarkeit mit Wirkstoffen zu vergrößern oder die Haftung der Wirkstoffe an den Ballonen zu verbessern. In WO 2004/006976 werden darüber hinaus Ballone mit einer zusätzlichen hydrophilen Schicht beschrieben. Die Ballone dieser Katheter sind bis zu einer vorgegebenen Größe expandierbar und möglichst druckresistent, um stenotische Arterien wieder auf ihren ursprünglichen Durchmesser aufzuweiten. Die Strukturierung der Oberflächen hat allerdings den Nachteil, die Wirkstoffabgabe bei Expansion der Ballone in den Gefäßen zu verzögern. Die Ballone blockieren im expandierten Zustand den Blutfluß durch das behandelte Gefäß vollständig. Eine Blockade des Blutflusses wird insbesondere in den Koronararterien nur für sehr kurze Zeit toleriert. In dieser Zeit muß die wirksame Dosis freigesetzt werden. Jede Verzögerung der Ablösung des mindestens einen Wirkstoffs von der Ballonmembran ist von Nachteil.
Es wurde überraschend gefunden, dass sich hydrophile oder hydrophilisierte Ballonmembranen mit Wirkstoffen reproduzierbarer und gleichmäßiger beschichten lassen, zudem ein breiteres Spektrum an Lösungsmitteln für die Beschichtung erlauben und der mindestens eine Wirkstoff ausgezeichnet an der Ballonmembran haftet.. Dies gilt insbesondere für den Fall, dass Ballone im bereits gefalteten Zustand beschichtet werden sollen. Hydrophile Ballonmembranen sind bekannt und werden verwendet, um die Gleitfähigkeit der Katheter vor der Expansion der Ballone zu verbessern.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung einen Ballonkatheter umfassend einen Katheterballon mit einer Ballonmembran, wobei die Ballonmembran hydrophil oder hydrophilisiert ist und/oder die Oberfläche der Ballonmembran eine hydrophile Beschichtung trägt. Diese hydrophile Beschichtung haftet vorzugsweise fest an der Ballonoberfläche, d.h. ist fest mit der Ballonoberfläche verbunden und löst sich bei der Dilatation des Katheterballons nicht ab.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Ballonkatheter umfassend einen Katheterballon mit einer hydrophilen oder hydrophilisierten Ballonmembran, wobei die Ballonmembran mit mindestens einem offen an deren Oberfläche aufliegenden Wirkstoff in einer Weise beschichtet ist, dass der mindestens eine Wirkstoff bei der Expansion des Katheterballons sofort freigesetzt wird. Ferner kann der
Katheterballon zusätzlich mit beliebigen Hilfsstoffen beschichtet sein.
Die hydrophile Ballonoberfläche oder die hydrophil beschichtete Ballonoberfläche oder die mit einer fest anhaftenden hydrophilen Beschichtung versehene Ballonoberfläche der Ballonmembran ist vorzugsweise mit mindestens einem hydrophilen Wirkstoff oder mit mindestens einem hydrophilen Wirkstoff zusammen mit mindestens einem hydrophilen Hilfsstoff beschichtet. Bevorzugte erfindungsgemäße Katheterballons weisen daher zwei Beschichtungen auf, eine untere fest anhaftende hydrophile Beschichtung und eine äußere ablösbare Beschichtung aus einem Wirkstoff oder einer Zusammensetzung enthaltend mindestens einen Wirkstoff.
Des weiteren ist bevorzugt, wenn die in der Regel lipophile Ballonoberfläche mittels aktiviertem Sauerstoff behandelt wird, um diese hydrophil zu machen. Die hydrophile Ballonmembran oder konkreter gesagt die hydrophile Oberfläche der Ballonmembran, d.h. die hydrophile Oberfläche des Ballons kann durch eine hydrophile Beschichtung an sich lipophiler Ballonmembranen bzw. Ballonoberflächen oder - zum Zwecke der Beschichtung bevorzugt - durch chemische Veränderung (z. B. durch Reaktion mit aktiviertem Sauerstoff) einer lipophilen Membran erzeugt werden.
Die hydrophilen Katheterballons lassen sich selbst mit einfachen Verfahren wie dem Tauchen gut reproduzierbar mit einer Beschichtungszusammensetzung beschichten, so dass der Wirkstoffgehalt auf dem mit mindestens einem Wirkstoff beschichteten Katheterballon eine Standardabweichung vom Mittelwert von weniger als 20%, vorzugsweise weniger als 15%, weiter bevorzugt weiniger als 10% und insbesondere bevorzugt weniger als 5% aufweist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Ballonmembran oder hydrophile Ballonmembran oder die hydrophil beschichtete Ballonmembran mit mindestens einem hydrophilen Wirkstoff beschichtet, der gegebenenfalls im Gemisch mit mindestens einem wenig wasserlöslichen Hilfsstoff vorliegt. Diese
Ausführungsform bietet den Vorteil, dass der wenig wasserlösliche Hilfsstoff eine vorzeitige Ablösung des Wirkstoffs verhindert.
Durch die Beschichtung mit Wirkstoffen oder Hilfsstoffen kann die verbesserte Gleitfähigkeit der hydrophilen Ballone verloren gehen, jedenfalls wenn sich die
Beschichtung auch außen auf dem nicht expandierten Ballon befindet. Hydrophile
Ballone haben den Nachteil, dass sie bei Expansion in verengten Arterien leichter aus der gewünschten Position rutschen. Dieser Nachteil wird durch die
Beschichtung mit Arznei- und Matrixstoffen nach unserer Beobachtung weitgehend aufgehoben, da die zunächst nicht im umgebenden Medium gelöste Beschichtung die Reibung zwischen Ballon und Arterienwand deutlich erhöht. Die gebräuchlichen Angioplastie-Ballone sollen die Gefäße nicht überdehnen. Sie erreichen daher bei geringem Druck einen bestimmten Durchmesser, der durch Druckerhöhung nicht wesentlich zu steigern ist.
Eine weitere nützliche Modifikation der Ballonmembran betrifft deren mechanische Eigenschaften: Zur Übertragung von Wirkstoffen auf die Gefäßwand ohne deren Überdehnung werden Membranen gewählt, die weich (.compliant1) und bei geringem Druck dehnbar sind oder den Gefäßdurchmesser wesentlich überschreiten. Wesentlich überschreiten bedeutet, dass der Ballondurchmesser den Referenzdurchmesser des Gefäßes bevorzugt um mindestens 20 %, besonders bevorzugt mehr als 30% überschreitet, wobei der Ballon möglichst mit nicht mehr als ca. 2 000 hPa aufgedehnt werden soll. Diese Ballone sind nicht dafür vorgesehen, dass Lumen des Gefäßes durch den Druck auf die Gefäßwand wesentlich zu erweitern. Eine wesentliche Erweiterung des Lumens ist insbesondere die Beseitigung eines Verschlusses oder einer hochgradigen Stenose oder die Erweiterung des Lumens um mehr als 30% des Referenzdurchmessers des Gefäßes. Die Membraneigenschaften können durch dem Fachmann bekannte Wahl der Zusammensetzung der Membran und/oder deren Wandstärke und Faltung erzielt werden. Die Ballone können einen vergleichsweise geringen Berstdruck haben, z.B. gleich oder kleiner 10.000 hPa (9,87 atm; [1 atm = 1013 hPa]), bevorzugt gleich oder kleiner 5.000 hPa (4,93 atm), da sie nicht mit hohem Druck expandiert werden. Bevorzugte Expansionsdrucke liegen vorzugsweise unter 4.000 hPa (3,95 atm), weiter bevorzugt unter 2.000 hPa (1 ,97 atm) und noch weiter bevorzugt unter 1.000 hPa (0,97 atm) über Normaldruck. Besonders bevorzugt sind Drucke zwischen 2.000 hPa (1 ,97 atm) und 200 hPa (0,20) über normal. Bevorzugt sind Katheter zur Behandlung von Arterien, Venen oder Dialyseshunts mit Ballonabmessungen von einem Durchmesser zu Längenverhältnis von kleiner 0.2, besonders bevorzugt mit einem Durchmesser zu Längenverhältnis von kleiner 0.1. Die beschriebenen Ballone sind nicht mit Ballonen zu verwechseln, die z.B. aus Silikon oder Latex bestehen, meist rundlich sind und zur Fixierung von Kathetern in Hohlräumen wie der Harnblase benutzt werden, ohne den betreffenden Hohlraum vollständig auszufüllen.
Erfindungsgemäß sind ferner Ballonkatheter bevorzugt, welche bereits bei geringem Druck ihren Maximaldurchmessen im expandierten Zustand erreichen und dennoch eine gewisse Flexibilität besitzen, um sich einen unebenen Gefäßwand anzupassen. Somit ist bevorzugt, wenn sich der Radius des Katheterballons nach vollständiger Entfaltung durch Druckerhöhung um mehr als 15%, vorzugsweise mehr als 30% und insbesondere bevorzugt mehr als 60% vergrößert. Die Druckerhöhung findet durch Einleiten von Gas (z.B. Kohlendioxid) oder einer Flüssigkeit wie beispielsweise einem Kontrastmittel im Inneren des Katheterballons in üblicher weise statt.
Bevorzugt sind des weiteren Ballonkatheter bei denen sich der Radius des Katheterballons nach vollständiger Entfaltung durch Druckerhöhung im Inneren des Katheterballons um mehr als 15%, vorzugsweise mehr als 30% und insbesondere bevorzugt mehr als 60% vergrößert.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist auf einen Ballonkatheter mit mindestens einem offen an der Oberfläche aufliegenden Wirkstoff der bei der Expansion des Katheterballons sofort freigesetzt wird gerichtet, wobei sich der Radius des Katheterballons nach vollständiger Entfaltung durch Druckerhöhung im Inneren des Katheterballons um mehr als 15%, vorzugsweise mehr als 30% und insbesondere bevorzugt mehr als 60% vergrößert.
Der Wirkstoff oder die Wirkstoffe und ggf. weitere Hilfsstoffe haften an der Ballonmembran und/oder sind durch deren Struktur oder die Faltung der gebrauchsfertigen Ballone trotz der geringen Festigkeit der Membran überraschend gut vor dem vorzeitigen Ablösen geschützt. Die Struktur der Ballonmembran im kontrahierten oder Ruhezustand, d.h. ohne dass der Ballon expandiert wird, kann beliebig geformte Nischen, Vertiefungen und Erhebungen oder Falten beinhalten, die sich wegen der Biegsamkeit und Dehnbarkeit der Membran bei der Expansion mit geringem Druck glätten. Diese Ballone sind besonders vorteilhaft zur Behandlung von Gefäßveränderungen, die den Blutfluß nicht wesentlich einschränken, d.h. die das freie Gefäßlumen um weniger als 50% verengen. Sie erlauben die Behandlung von wenig druckresistenten Gefäßen, da sie sich bei geringem Druck auch einer unregelmäßig verlaufenden Gefäßwand anlegen. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Ballonkatheter zur lokalen Behandlung und Prophylaxe von Gefäßerkrankungen geeignet und insbesondere von entzündlichen Gefäßveränderungen, vulnerablen Plaques, mechanisch oder chirurgisch vorbehandelten Gefäßabschnitten, langstreckigen Läsionen ohne die Notwendigkeit (erneuter) Aufdehnung auch kleiner Gefäße, welche für einen Stent nicht zugänglich sind. Die erfindungsgemäßen Ballonkatheter eignen sich hervorragend zur Behandlung von Gefäßwandveränderungen, die den Blutfluß nicht wesentlich einschränken. Beschichtunα
Eines der bisher ungelösten Probleme ist es, eine hinreichend genaue Dosis eines
Wirkstoffs ausreichend gleichmäßig auf einer Ballonoberfläche zu verteilen. An die
Verabreichung von Arzneistoffen werden hohe Anforderungen bezüglich der Dosiergenauigkeit in der Arzneiform, das ist in diesem Falle die Ballonbeschichtung, gestellt. Während exakte Dosierverfahren aus der Pharmazie bekannt sind, besteht bei den meisten pharmazeutischen Anwendungen keine Notwendigkeit, Wirkstoffe gleichmäßig auf einer Oberfläche zu verteilen. Zudem arbeiten die in der Pharmazie und Biochemie üblichen Dosiergeräte meist mit wässrigen Lösungen, bei denen der Dampfdruck die Dosierung bei Raumtemperatur nicht wesentlich erschwert.
In den unten beschriebenen Patentschriften finden sich einige vage Hinweise wie das Problem zu lösen sein könnte, jedoch wurde die Bedeutung des Problems nicht erkannt, insbesondere wurden aber keine Verfahren beschrieben, die es dem Fachmann ermöglichen würden, Ballone auf wirtschaftliche und reproduzierbare Weise so zu beschichten, dass die Produkte den Arzneistoff am Wirkort rasch und vollständig freisetzen und zuverlässig wirksam sind.
Das im EP 1 372 737 A und WO 2004/028582 A offenbarte Beschichtungsverfahren durch wiederholtes Tauchen gebräuchlicher, gebrauchsfertig gefalteter Ballone in wenig viskose Lösungen lipophiler Arzneistoffe und geeigneter Hilfsstoffe hat zu einer für die medizinische Anwendung zunächst ausreichend reproduzierbaren Dosis auf den Ballonen geführt. Eine wichtige Erkenntnis war, dass es trotz inhomogener Wirkstoffverteilung in radialer Richtung der Ballone bedingt durch die Faltung bei Expansion der Ballone zu einer gleichmäßigen Verteilung des mindestens einen Wirkstoffs auf der Gefäßwand kommt (Scheller B, Speck U, Böhm M. Prevention of restenosis - is angioplasty the answer? Heart 2007;93:539-541). Eine Reihe von Nachteilen war bei der routinemäßigen Anwendung zur Produktion dennoch offensichtlich. Das Verfahren ist unbequem und aufwändig anzuwenden, da es wiederholtes Tauchen mit dazwischen liegenden Trocknungsvorgängen erfordert. Die an den Ballonen haftende Menge Wirkstoff wird von einer Vielzahl, nicht immer kontrollierbarer Faktoren bestimmt. Während weitgehend gleichartige Ballone einer Charge meist befriedigend reproduzierbar beschichtet werden konnten, traf dies für Chargen aus verschiedenen Herstellungsgängen nicht immer zu. Ein weiteres schwierig zu lösendes Problem bei einem Tauchverfahren ist die longitudinale Wirkstoffverteilung. Insbesondere besteht die Möglichkeit, dass der proximale Ballonabschnitt nicht ausreichend beladen wird. Schließlich sind bei dem genannten Verfahren Maßnahmen erforderlich, um das Eindringen der wenig viskosen Lösung in das zentrale Lumen des Katheters zu verhindern. Die übrigen vorbekannten Beschichtungsprozesse liefern noch ungünstigere Ergebnisse: Eine Beschichtung expandierter Ballone hat zur Folge, dass die Ballone mit Beschichtung gefaltet werden müssen. Dies ist im Hinblick auf die aufgetragene Dosis nur dann einigermaßen verlustfrei realisierbar wenn die Beschichtung fest haftet. Eine fest haftende Beschichtung wird aber während der kurzen Zeit des Kontaktes zwischen Ballonmembran und Gefäßwand nicht ausreichend freigesetzt. Beim Beschichten gefalteter Ballone durch Sprühen befindet sich der Wirkstoff nur oberflächlich auf dem Ballon, was zu erhöhten Verlusten beim Einführen der Ballonkatheter durch Einführungsschleusen, Führungskatheter und vorgeschaltete Blutgefäße führt. Sprühen, Bestreichen und Pipettieren gewährleisten weder eine reproduzierbare, genau vorherbestimmbare Dosis noch eine gleichmäßige Verteilung des mindestens einen Wirkstoffs auf den Kathetern. Mit den gebräuchlichen Pipetten ist die exakte Abmessung der benötigten sehr kleinen Volumina von bevorzugten leicht flüchtigen Lösungsmitteln ebenso schwierig wie die gleichmäßige Verteilung der Lösung auf dem Ballon. . Der Vorteil der in der WO 2007/090385 beschriebenen Verfahren ist die Platzierung der Wirkstoffe unter den Falten der Ballone.
Ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Beschichtung von Medizinprodukten oder Teilen davon, wie z.B. Ballonen am distalen Ende von Kathetern umfasst die folgenden Schritte: a) Bereitstellung eines Katheterballons, b) Bereitstellung einer Mikrodosiereinheit enthaltend eine Beschichtungszusammensetzung die nicht im Kontakt mit einer Gasphase steht, c) verlustfreie und gleichmäßige Beschichtung des Katheterballons mit der Beschichtungszusammensetzung unter Verwendung der Mikrodosiereinheit.
Bei der Beschichtungszusammensetzung handelt es sich in der Regel um eine Beschichtungslösung oder eine Beschichtungsflüssigkeit, wobei aber auch ein Gel oder eine Suspension, Emulsion, Dispersion oder Aufschlämmung verwendet werden kann.
Wichtig ist bei der Beschichtung, dass das Lösungsmittel der Beschichtungslösung nicht verdunsten kann bevor es auf den Ballon aufgetragen wurde. Daher sollte das Lösungsmittel nicht im Kontakt mit einer Gasphase stehen, deren Volumen einen Einfluß auf die abgegebene Dosis nehmen kann.
Der Katheterballon wird vorzugsweise während der Beschichtung horizontal gelagert und um seine Längsachse gedreht, während sich die Mikrodosiereinheit entlang der Längsachse des Katheterballons hin und her bewegt, um so eine vollständige Beschichtung des gefalteten oder nicht vollständig entfalteten Katheterballons zu gewährleisten.
Als Mikrodosiereinheit kann eine Spritze (s. Fig. 3), Kanüle, ein Schlauch oder eine andere Vorrichtung verwendet werden, welche präzise genug für die Abgabe der benötigten kleinen Mengen auf den Katheterballon ist und den Katheterballon bei der Beschichtung nicht beschädigt und vorzugsweise nicht einmal berührt.
Als Lösungsmittel für die Beschichtungszusammensetzung werden vorzugsweise leicht flüchtige Lösungsmittel oder Chlorverbindungen oder Fluorverbindungen mit einem Siedepunkt unter 3000C, bevorzugt unter 1000C, eingesetzt. Des weiteren können hydrophile Lösungsmittel oder Gemische mindestens eines Lösungsmittels oder hydrophilen Lösungsmittels mit Wasser verwendet werden.
Die Ballone werden bevorzugt in gefalteter Form beschichtet, können aber auch mit entsprechend angepasstem Gerät in beliebiger anderer Form beschichtet werden.
Um eine gleichmäßige Beschichtung zu erreichen, sollte die gesamte Ballonmembran von proximal bis distal und in allen Falten während der Beschichtung gleichzeitig mit der Beschichtungszusammensetzung benetzt sein, jedoch ohne dass diese abtropft.
Als Beschichtungszusammensetzung kann auch ein Gel verwendet werden. Dabei kann der enthaltene mindestens eine Wirkstoff selbst als Gelbildner fungieren oder an der Gelbildung teilnehmen. Der Wirkstoff selbst fungiert als Gelbildner, wenn eine gelartige Beschichtungszusammensetzung erhalten wird, ohne dass neben dem Wirkstoff weitere gelbildende Substanzen anwesend sind.
Zudem ist bevorzugt, wenn der mindestens eine Wirkstoff in schlecht wasserlöslicher Form auf den Katheterballon aufgetragen wird.
Als Alternative kann der mindestens eine Wirkstoff, der eventuell gut wasserlöslich, d.h. hydrophil ist, nach dem Auftragen auf den Katheterballon auch in eine schlecht wasserlösliche Form überführt werden. Dies kann z.B. durch Komplexierung mit Cyclodextrinen oder Salzbildung geschehen. Die Herstellung eines schlecht wasserlöslichen Salzes als auch die Auswahl eines Gegenions oder Komplexbildners gehören zum Standardwissen eines Fachmanns und können durch einfache Löslichkeitsversuche herausgefunden werden. Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Beschichtungsverfahrens wird im folgenden beschrieben und umfasst:
A) Die Bereitstellung:
1 ) definierter Ballonkatheter oder geeigneter den Ballon enthaltender Bauteile, wobei sich der Ballon bevorzugt im gefalteten Zustand oder in einem Zustand mit vorgeformten, aber nicht endgültig festgepreßten Falten befindet 2) einer Einrichtung zur Halterung des Ballons bevorzugt in horizontaler Lage, wobei der Ballon in einer bevorzugten Ausführung um seine Längsachse rotiert werden kann
3) einer Mikro-Volumenmeßeinrichtung zur Abgabe von Lösungen, enthaltend bevorzugt leicht flüchtige organische Lösungsmittel, bei der das abzugebende Volumen sich nicht mit einer Gasphase in Kontakt befindet, deren Volumen einen Einfluß auf die abgegebene Dosis nehmen kann.
4) eines Übertragungselements zur Überleitung der Flüssigkeit von der Volumenmeßeinrichtung auf den Ballon
5) einer Lösung mit mindestens einem Wirkstoff und optional einem oder mehreren Hilfsstoffen.
B) Die Arbeitsschritte
1 ) Berechnung des für die Beschichtung in der erwünschten Dosis notwendigen Volumens der Lösung mit Hilfe der bekannten Ballonoberfläche in mm2 und der Konzentration des Wirkstoffs in der Lösung
2) Einsetzen des Katheters oder des den Ballon enthaltenden Bauteils des Katheters in die Halterung
3) Kalibrierung der Volumenmeßeinrichtung auf das errechnete Volumen mit dem verwendeten Lösungsmittel
4) Gasblasenfreie Füllung der Volumenmeßeinrichtung mit der Beschichtungslösung
5) Langsame kontinuierliche Drehung des Ballons um seine Längsachse
6) Positionierung des Übertragungselements mit der Öffnung, durch die die Lösung austritt, auf dem Ballon oder knapp über dem Ballon, oder direkt unter dem Ballon oder seitlich
7) Übertragung des vorgesehenen Volumens der Beschichtungslösung auf den Ballon während das Übertragungselement mit gleichmäßiger Geschwindigkeit auf dem zylindrischen Teil des Ballons in Richtung der Längsachse hin- und her bewegt wird. Die Geschwindigkeit der Übertragung der Lösung ist bevorzugt so einzustellen, dass alle Teile des Ballons gleichzeitig mit der Flüssigkeit benetzt sind, ohne dass sich Tropfen an dem Ballon bilden, die herunterfallen.
Während die Volumenmeßeinrichtung eine genaue Dosis auf dem Ballon gewährleistet unabhängig vom Ballonmaterial, dessen Oberflächenstruktur (glatt oder strukturiert, fertig oder lose gefaltet oder teils oder ganz expandiert, der Größe und Beschaffenheit der Ballone sowie der individuellen Ballonchargen, bewirkt die Bewegung von Ballon und Überleitungselement verbunden mit der vollständigen Durchnässung des Ballons mit der Beschichtungslösung eine überraschend gleichmäßige Verteilung selbst auf lang gestreckten Ballonen.
Nach dem Beschichten können die Ballone unter geeigneten Bedingungen fertig gefaltet und/oder getrocknet werden, es können Stents montiert werden und die Katheter werden in gebräuchlicher Weise verpackt und sterilisiert.
Das oben beschriebene Prinzip der Beschichtung lässt sich vom Fachmann mit Gegenständen und Geräten unterschiedlicher Art auf unterschiedliche Weise realisieren und den zu beschichtenden Gegenständen anpassen. Es zeichnet sich durch Genauigkeit der Dosierung und Platzierung, Gleichmäßigkeit der Verteilung der Beschichtung auf der Oberfläche des zu beschichtenden Bereiches einschließlich des Eindringens in Falten und andere nicht frei zugängliche Strukturen aus. Es ist einfach und wirtschaftlich in der Handhabung, da Material- und Zeitbedarf minimal sind und der Prozeß leicht kontrollierbar und automatisierbar ist. Insbesondere wird der Verlust von Beschichtungszubereitung in Behältnissen und durch unerwünschte Verteilung derselben auf dem Medizinprodukt oder in dessen Umgebung vermieden. Eine Veränderung der Beschichtungszubereitung bereits vor dem Auftragen auf das Medizinprodukt durch vorzeitiges Verdampfen flüchtiger Lösungsmittel ist ausgeschlossen.
Beschleunigte Ab- und Auflösung lipophiler Wirkstoffe
In der EP 1 372 737 A und WO 2004/028582 A, in dem US-Patent Nr. 6,306,166 und anderen Patenschriften werden eine Reihe von Lösungsmitteln für die Beschichtung von Medizinprodukten mit Arzneimitteln beschrieben. Es wurde überraschend gefunden, dass sich lipophile Arzneimittel, beispielsweise Paclitaxel und andere Taxane, aber auch Rapamycin und verwandte Stoffe in wässrigem Medium, Blut oder Gewebe besonders gut von der Ballonoberfläche ablösen und in Lösung gehen, wenn die Beschichtung der Medizinprodukte mit Lösungen der Substanzen in Chloroform oder Dichlormethan oder anderen leicht flüchtigen Chlor- oder Fluorverbindungen oder deren Gemischen erfolgt.
Weitere geeignete Maßnahmen zur Beschleunigung der Ablösung lipophiler und/oder schwer wasserlöslicher Wirkstoffe sind die Verwendung von hydrophilen flüchtigen organischen Lösungsmitteln, insbesondere Methanol, Ethanol, Propanol, Ameisensäure, Essigsäure, Tetrahydrofuran (THF), Aceton, Butanon, 3-Pentanon, Carbonsäureester insbesondere Ameisensäuremethylester, Ameisensäureethylester, Essigsäuremethylester, Essigsäureethylester etc. und deren Gemische mit Wasser. Eine besonders bevorzugte Form der Beschichtung mit beispielsweise Paclitaxel verzichtet auf jede nachträgliche Beschichtung der ursprünglichen Ballonmembran mit anderen Polymeren, Hydrogelen oder sonstigen Trägerschichten für die Arzneistoffe, alle Zusatzstoffe und komplexen Lösungsmittelgemische. Solche Beschichtungen haben sich bisher als weitgehend unwirksam erwiesen (Scheller B, Speck U, Abramjuk C, Bernhardt U, Böhm M, Nickenig G: Paclitaxel balloon coating - a novel method for prevention and therapy of restenosis. Circulation 2004; 110: 810- 814, WO 2004/028582, Beispiel 7; Cremers B, Biedermann M, Mahnkopf D, Böhm M, Scheller B.Paclitaxel-beschichtete PTCA-Katheter: Gibt es Unterschiede? Einfluss von PACCOCATH®- und DIOR®-Ballonkathetern auf die Neointimaproliferation an Schweinekoronarien. Clin Res Cardiol 2008; 97- Suppl 1 : V1742).
Überraschenderweise lässt sich die Kristallstruktur und die Haftung von Paclitaxel an der Ballonmembran durch den Zusatz geringer Anteile Wasser zu einer Lösung von Paclitaxel in beispielsweise Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Essigsäure oder Mischungen enthaltend eines dieser Lösungsmittel sehr genau steuern. Bevorzugt sind Lösungsmittel, die (a) zu einer sehr festen Haftung von Paclitaxel an der Ballonmembran führen und (b) in denen sich Wasser bei Raumtemperatur zu mindestens einem Volumenprozent löst. Aus diesen einfachen Lösungsmittelgemischen entstehen ohne technischen Aufwand Wirkstoffkristalle, im speziellen Fall Paclitaxelkristalle, die an dem gefalteten Ballon fest haften, sich bei Expansion des Ballons beispielsweise in einer verengten Arterie fast vollständig ablösen und zu einem hohen Anteil in das Gewebe übergehen. Dort erfolgt die Auflösung der Kristalle - wie aus der Pharmazie bekannt - langsam und sorgt damit über eine gewisse Zeit für eine wirksame Arzneimittelkonzentration. Die Aufbringung auf den Ballon ist mit dem oben beschriebenen Dosierverfahren wesentlich einfacher und im Hinblick auf die Dosis genauer als in der WO 2007/090385 beschrieben. Der Verzicht auf eine Matrix-Substanz hat den großen Vorteil, deren Kompatibilität mit dem Wirkstoff, die Langzeitstabilität der Matrix, Einfluß auf die Ballonmembran, und biologische Verträglichkeit nicht prüfen zu müssen. Hilfsstoffe können die Haftung von vormontierten Stents beeinflussen, beispielsweise indem die Haftung vermindert wird und der Stent vorzeitig verloren wird oder indem die Haftung verstärkt wird und sich der Stent nach Expansion nicht vom Ballon löst, was in beiden Fällen den Patienten gefährdet. Die Verminderung der Beladung der Ballone durch Verzicht auf Hilfsstoffe ist auch vorteilhaft, weil die zusätzlich aufgebrachte Substanz die notwendige enge Faltung der Ballone erschwert. Ein geringer Außendurchmesser der Ballone ist erforderlich, damit enge Stenosen passiert werden können.
Weitere erfindungsgemäße Ausführungsformen betreffen Katheterballon mit glattwandiger Ballonmembran mit einem Wirkstoff gelöst in einem organischen Lösungsmittel das mindestens 1%, bevorzugt mindestens 10% Wasser enthält, beschichtet, getrocknet und sterilisiert ist und wobei der Wirkstoff in kristalliner Form vorliegt. Dabei ist bevorzugt, wenn die Katheterballons mit glattwandiger Ballonmembran in gefaltetem Zustand beschichtet werden.
Eine andere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Ballonkatheter, bei denen die Ballonmembran, d.h. der Katheterballon des Katheterballons mit einem Wirkstoff gelöst in einem organischen Lösungsmittel das mindestens 1%, bevorzugt mindestens 10% Wasser enthält, beschichtet, getrocknet und sterilisiert ist und wobei der Wirkstoff auf der Ballonmembran in kristalliner Form vorliegt.
Eine weitere bevorzugt Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft daher Ballonkatheter, wobei die Ballonmembran des Katheterballons glattwand ig und mit offen an deren Oberfläche aufliegenden Paclitaxel-Kristallen ohne Zusatzstoff in einer Weise beschichtet ist, dass das Paclitaxel beim Einbringen des gefalteten
Ballons in eine Arterie zu mindestens 70%, bevorzugt zu mindestens 80% und besonders bevorzugt zu mindestens 90% haften bleibt und bei der Expansion des Katheterballons in einer verengten Arterie sofort freigesetzt wird
Den flüssigen Zubereitungen für die Beschichtung können wie bekannt lösliche, wasserlösliche oder mikropartikuläre Matrixsubstanzen beigefügt werden, wobei die partikuläre Matrixsubstanz auch der Wirkstoff selbst sein kann. Die Auswahl eines geeigneten Hilfsstoffs ist in den meisten Fällen vom Wirkstoff, dem Lösungsmittel und den Ballonoberflächen abhängig. Beispiele für geeignete, die Ablösung fördernde Hilfsstoffe sind Ascorbinsäure, Harnstoff und Polyethylenglycol bevorzugt in einem Molekulargewichtsbereich um 5000 bis 20000 D. Wegen des ungünstigen Einflusses der Beladung auf den Durchmesser und die Biegsamkeit der beschichteten Ballone sollte die Gesamtbeladung (Wirkstoff und Hilfsstoff) der Ballone, d.h. die insgesamt auf die Ballonmembran aufgetragene Dosis aller nicht flüchtigen Komponenten bevorzugt unter 10 μg/ mm2, mehr bevorzugt unter 5 μg/mm2 Ballonoberfläche (im expandierten Zustand) liegen, Hilfsstoffe sollen bevorzugt unter 1 μg/ mm2 Ballonoberfläche dosiert werden, besonders bevorzugt unter 0,3 μg/ mm2.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner einen Ballonkatheter, wobei die Ballonmembran des Katheterballons mit mindestens einem offen an deren Oberfläche aufliegenden Wirkstoff und entweder Ascorbinsäure oder Harnstoff oder ein bei Raumtemperatur festes Triglycerid wie Trimyristin oder Polyethylenglykol in einem Molekulargewichtsbereich von 8 000 bis 20 000 Dalton oder einer beliebigen Mischung derselben in einer Weise beschichtet ist, dass der mindestens eine Wirkstoff bei der Expansion des Katheterballons sofort freigesetzt wird.
Wasserlösliche und/oder hydrophile Wirkstoffe
Bisher werden zwei Klassen von Verbindungen zur lokalen Prophylaxe und Therapie arterieller Erkrankungen unterschieden: "...hydrophobic drugs, which are retained within tissue and have dramatic effects, and hydrophilic drugs, which are rapidly cleared and ineffective" (Levin AD, Vukmirovic N1 Hwang C-W, Edelman ER. Specific binding to intracellular proteins determines arterial transport properties for rapamycin and paclitaxel. PNAS 2004;101 :9463-9467). In US 6,306,166 werden ausdrücklich weitgehend wasserunlösliche Wirkstoffe für die Beschichtung gewählt. Beispielsweise hat sich die Beschichtung von Stents mit nicht ausreichend lipophilen Substanzen zur Restenoseprophylaxe als wirkungslos erwiesen (Muni Nl et al. Am Heart J 2005; 149:415-433; Kiesz RS et al. Circulation 2001 ,103:26-31 ; Kutryk MJB et al. J Am Coli Cardiol 2002,39:281 -7). Huang y et al. Am J Cardiol berichten über eine wenn auch geringe Hemmung der Neointimaproliferation mit Stents, die mit Methotrexat beschichtet waren und den Wirkstoff aus einem Polymer langsam freisetzen. Die Verwendung von Methotrexat zur Beschichtung von Katheterballonen ist ungleich schwieriger, da sich der wasserlösliche Wirkstoff rasch auflöst, schon bevor der Ballon die Stenose im Blutgefäß erreicht hat. Auch für Arsentrioxid wurde eine Wirksamkeit nach langsamer Freisetzung aus einer Polymermatrix beschrieben (Yang W, Ge J, Liu H et al. Cardiovascular Research 2006;72:483-493). Die Begrenzung der Arzneistoffe auf lipophile Substanzen schränkt die Auswahl im Hinblick auf Wirksamkeit, Wirkprofil und Verfügbarkeit unerwünscht ein. Gerade unter den wasserlöslichen, weniger lipophilen Substanzen finden sich außerordentlich wirksame Arzneistoffe. Es wurde überraschend gefunden, dass wasserlösliche und/oder hydrophile Wirkstoffe trotz der gänzlich unterschiedlichen physikochemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften bei einmaliger, nur kurze Zeit anhaltender Exposition von Zellen ebenso wie lipophile Arzneistoffe lang anhaltende Wirkungen verursachen können. Überraschenderweise besteht keine Notwendigkeit die rasche Verdünnung dieser Substanzen durch über lange Zeit anhaltende Freisetzung aus einem auf Dauer implantierten Reservoir zu kompensieren.
Bei der Verwendung hydrophiler, meist gut wasserlöslicher Arzneistoffe zur Verabreichung mittels beschichteter Medizinprodukte, speziell Ballonkatheter, treten schwierig zu lösende Probleme auf: Während die schlecht wasserlöslichen Substanzen wie Paclitaxel oder Rapamycin und dessen Derivate in Einführungsschleusen, Führungskathetern und im Blut an der Oberfläche der beschichteten Medizinprodukte zum großen Teil haften bleiben und sich erst bei mechanischer Belastung, z.B. beim Expandieren eines Ballons und dessen Reibung an der Gefäßwand ablösen und ggf. in Gegenwart von Proteinen und Membranlipiden auflösen, lösen sich hydrophile Substanzen meist beim ersten Kontakt mit Wasser bzw. Blut und gehen so zum großen Teil vor Erreichen des Zielorts verloren. Hydrophile Wirkstoffe benötigen daher in der Regel Schutzmaßnahmen zur Verhinderung der Freisetzung beim Gebrauch während der kurzen Zeit zwischen dem ersten Kontakt des sterilen beschichteten Medizinproduktes mit wässrigen Flüssigkeiten, beispielsweise Blut, vor Erreichen des Zielortes und dem Erreichen des Zielortes. Diese Maßnahmen sind nicht zu verwechseln mit Formulierungen, die eine verzögerte Freigabe des Wirkstoffs am Zielort bewirken, um eine lang anhaltende Wirkung zu gewährleisten. Die Freisetzung der hydrophilen, wasserlöslichen Wirkstoffe soll sofort erfolgen, wenn das Medizinprodukt den Wirkort erreicht hat, jedoch nicht vorher.
Eine überraschende Besonderheit weist Arsentrioxid trotz seines hydrophilen Charakters auf. Es kann als Lösung auf die Ballonoberfläche aufgetragen werden, haftet nach dem Trocknen jedoch fest an der Membran und wird bei Expansion der Ballone annähernd vollständig abgegeben.
Das Problem mit hydrophilen und/oder wasserlöslichen Wirkstoffen beginnt mit dem Auftragen auf die Oberfläche der Medizinprodukte. Viele dieser Oberflächen, insbesondere die gebräuchlichen Katheter lassen sich mit wässrigen oder anderen hydrophilen Lösungsmitteln nicht oder nur sehr ungleichmäßig benetzen. Eine weitere wesentliche Eigenschaft ist die Haftung der Beschichtung an der Oberfläche des Medizinproduktes oder - spezieller - der Ballonmembran. Gleichmäßigkeit der Verteilung der Beschichtung und Haftungseigenschaften lassen sich durch geringe Modifizierung der Oberflächen überraschend deutlich beeinflussen. So haben mit aktiviertem Sauerstoff (.Plasma1) behandelte Oberflächen nicht nur eine gleichmäßigere Verteilung sondern insbesondere auch eine sehr gute Haftung an 5 den gefalteten Membranen und Ablösung der Beschichtung bei Expansion von Ballonen gezeigt. Ähnliche Ergebnisse werden mit hydrophil derivatisierten oder beschichteten Membranen erzielt.
Als Lösungsmittel zum Auftrag von hydrophilen und/oder wasserlöslichen Wirkstoffen
10 ist Wasser nur bedingt geeignet. Bevorzugt sind mit Wasser mischbare, relativ hydrophile organische Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol,
Dimethylsulfoxid, Aceton, Ameisensäure, Essigsäure, Ammoniak, Tetrahydrofuran,
Dimethylformamid, Dimethylacetamid etc., deren Gemische untereinander und mit
Wasser, wobei der pH der Lösung mit Säuren oder Basen angepasst werden kann.
15 Die Lösungsmittel werden soweit möglich und erwünscht vor Gebrauch der
Medizinprodukte abgedampft, ggf. unter Einwirkung erhöhter Temperaturen und vermindertem Druck.
2Q Die hydrophilen und/oder wasserlöslichen Stoffe können als solche oder als Salze gelöst werden. Im Falle der Anthracycline, speziell des Doxorubicins können durch geeignete Wahl der Konzentration und der lonenkonzentration, bevorzugt der Natriumionenkonzentration und des pH viskose Lösungen in Wasser hergestellt werden (Hayakawa E, Furuya K, Kuroda T, Moriyama M, Kondo A. Viscosity study
_,. on the self-association of doxorubicin in aqueous Solution. Chem. Pharm Bull 1991 ;39: 1282-1286), die sich überraschend gut zur Beschichtung von Oberflächen eignen. Obwohl diese Lösungen ausschließlich Wasser als Lösungsmittel enthalten können, lassen sich sehr gleichmäßige Beschichtungen erzielen, selbst wenn die Membranen eher lipophil sind wie bei gebräuchlichen Ballonkathetern.
30
Alle oben genannten Beschichtungen werden nach einem der üblichen Verfahren durch Tauchen, Sprühen, Bestreichen oder mittels einer Volumenmeßeinrichtung aufgetragen, bevorzugt nach dem oben beschriebenen Verfahren mit einer Volumendosiereinrichtung. Im Falle von Ballonkathetern können die Ballone im expandierten oder gefalteten oder intermediären Zustand beschichtet werden. 35
Eine weitere Möglichkeit der Beschichtung mit hydrophilen und/oder wasserlöslichen Stoffen ergibt sich dadurch, dass die Substanzen nicht in gelöstem Zustand auf die Oberflächen aufgebracht werden. Die hydrophilen und/oder wasserlöslichen Stoffe können beispielsweise als Festsubstanz, in Form von Mikro- oder Nanopartikeln in Flüssigkeiten eingebracht werden, in denen sie nur wenig löslich sind oder sie werden aus Flüssigkeiten in denen sie löslich sind ausgefällt. Dies erlaubt die Verwendung lipophiler organischer Lösungsmittel und den Zusatz lipophiler Hilfsstoffe in Verbindung mit hydrophilen und/oder wasserlöslichen Stoffen. Durch die Beschichtung von Oberflächen mit vorgeformten Partikeln und ggf. dem Zusatz lipophiler Hilfsstoffe in lipophilen Lösungsmitteln wird einer vorzeitigen Ablösung der Beschichtung vorgebeugt.
Viele hydrophile und/oder wasserlösliche Stoffe enthalten funktionelle Gruppen, die elektrisch geladen sein können. Sie können in elektrisch ungeladenem Zustand in organischen Lösungsmitteln löslich sein und in dieser Form zur Beschichtung verwendet werden. Sie können gut lösliche oder schwer lösliche Salze bilden. Eine bevorzugte Möglichkeit der Beschichtung von Medizinprodukten ist die Verwendung schwer löslicher Salze hydrophiler und/oder wasserlöslicher Stoffe. Dadurch wird einer vorzeitigen Ablösung nach Kontakt mit beispielsweise physiologischen Lösungen wie sie zur Benetzung von Kathetern verwendet werden oder mit Blut in Einführschleusen, Führungskathetern oder direkt im Blutstrom vermieden. Durch die Bildung eines unlöslichen Salzes wird die Wirksamkeit von Arzneimitteln nicht aufgehoben. Das schwer lösliche Salz setzt den unveränderten Arzneistoff nach Ablösung von dem Medizinprodukt wieder frei, was bei den außerordentlich geringen Arzneistoff mengen, die bei lokaler Verabreichung für eine gute Wirksamkeit notwendig sind, vollständig genügt. Das gleiche Prinzip kann für hydrophile, an sich wasserlösliche Hilfsstoffe verwendet werden. Die Umwandlung in ein schwer lösliches Salz schafft eine schwer lösliche Matrix-Struktur, die einen hydrophilen und/oder wasserlöslichen Wirkstoff über einige Zeit, z.B. während der Manipulation eines Ballonkatheters vor der eigentlichen Gefäßdilatation, vor der vorzeitigen Ablösung schützt.
Die unlöslichen Salze können vor der Verwendung der hydrophilen und/oder wasserlöslichen Stoffe zur Beschichtung der Medizinprodukte hergestellt und dann in Form von Suspensionen in geeigneten Trägerflüssigkeiten eingesetzt werden. Ein bevorzugter Weg ist die Beschichtung der Medizinprodukte mit der löslichen Form in wässriger Lösung oder wasserhaltigem organischen Lösungsmittel oder relativ hydrophilem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, dem Abdampfen des Lösungsmittels und der anschließenden Behandlung der so beschichteten Oberfläche mit einem Fällungsmittel für die hydrophilen und/oder wasserlöslichen Stoffe und damit die nachträgliche Umwandlung in das unlösliche Salz oder die unlösliche, elektrisch nicht geladene Form. Das Fällungsmittel kann in beliebiger Form, z.B. durch Tauchen, sprühen, Bestreichen oder mit einer Volumenmeßeinrichtung aufgetragen werden. Beispiele für physiologisch akzeptable schwer lösliche Salze sind Calcium-, Magnesium-, Zink- und Eisen II- oder Eisen III- Verbindungen einerseits und Phosphate, Sulfate, Oxalate oder auch Salze ionischer Röntgenkontrastmittel wie Diatrizoate etc. andererseits.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung mindestens eines hydrophilen niedermolekularen Wirkstoffs in Form eines schlecht wasserlöslichen Salzes oder als schlecht wasserlösliche Säure oder schlecht wasserlösliche Base zur Behandlung und Prophylaxe von Gefäßerkrankungen als auch zur Erzielung anhaltender Wirkungen nach einmaliger Verabreichung bei sofortiger Bioverfügbarkeit.
Bei einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform ist die Ballonmembran des Katheterballons mit mindestens einem offen an deren Oberfläche aufliegenden
Wirkstoff in einer Weise beschichtet, dass der mindestens eine Wirkstoff bei der
Expansion des Katheterballons sofort freigesetzt wird, wobei der mindestens eine an sich wasserlösliche Wirkstoff als schlecht wasserlösliches Salz oder als schlecht wasserlösliche Säure oder schlecht wasserlösliche Base oder schlecht wasserlösliche Komplexverbindung vorliegt.
Eine ähnliche erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft eine Ballonmembran des Katheterballons mit mindestens einem offen an deren Oberfläche aufliegenden Wirkstoff, die in einer Weise beschichtet ist, dass der mindestens eine Wirkstoff bei der Expansion des Katheterballons sofort freigesetzt wird, wobei der mindestens eine Wirkstoff nach dem Auftragen auf die Ballonmembran oder die hydrophile Ballonmembran oder die hydrophil beschichtete Ballonmembran in eine schlecht wasserlösliche Form insbesondere ein schlecht wasserlösliches Salz oder eine schlecht wasserlösliche Säure oder eine schlecht wasserlösliche Base oder eine schlecht wasserlösliche Komplexverbindung überführt worden ist.
Der Verlust hydrophiler und/oder wasserlöslicher Wirkstoffe von Medizinprodukten während der Handhabung, insbesondere auf dem Weg durch Einführschleusen oder Führungskatheter zum Ort der Behandlung kann weiterhin durch die nachträgliche Beschichtung mit wenig oder langsam wasserlöslichen physiologisch annehmbaren Substanzen erreicht werden. Dabei können diese Substanzen eine erwünschte pharmakologische Wirkung haben oder als Hilfsstoffe dienen. Die Überzüge können fest oder wie im Falle von bestimmten Lipiden auch flüssig sein. Beispiele für feste Überzüge sind Zucker, Zuckeralkohole, andere organische Neutralstoffe, lipophile Aminosäuren, Salze organischer und anorganischer Säuren und Basen, in der Medizin gebräuchliche Kontrastmittel oder Farbstoffe, Gerinnungshemmer wie Heparin, Plättchenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure, Salicylsäure und viele andere. Es ist im Einzelfall zu prüfen, wie wirksam der Schutz einer Beschichtung durch einen speziellen Überzug ist. Schützende Überzüge werden bevorzugt dadurch aufgebracht, dass Lösungen in Lösungsmitteln verwendet werden, in denen die zu schützende Beschichtung nicht löslich ist. Beispielsweise ist Acetylsalicylsäure (als Schutzüberzug) gut in Ethylacetat löslich, in dem viele der hydrophilen und/oder wasserlöslichen Wirkstoffe sehr wenig löslich sind.
Schutzüberzüge sollen möglichst dünn sein. Bevorzugt ist ein Auftrag von < 30 μg/mm2 Oberfläche.
Schutzüberzüge können wiederum auf unterschiedliche Weise aufgetragen werden, wobei Sprühen und sehr kurzzeitiges Tauchen bevorzugt sind.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform Ballonkatheter, die mit mindestens einem hydrophilen Wirkstoff oder einer mindestens einen hydrophilen Wirkstoff enthaltenden Zubereitung beschichtet sind, wobei auf diese Schicht eine weitere äußere Schutzschicht in Form eines wenig oder langsam wasserlöslichen biokompatiblen Materials aufgetragen worden ist. Somit sind Ballonkatheter bevorzugt, bei denen der mindestens eine Wirkstoff oder der mindestens eine hydrophile Wirkstoff mit einer wenig oder langsam wasserlöslichen biokompatiblen Schicht überzogen oder durchtränkt ist. Die Schutzschicht kann die Wirkstoffschicht durchdringen. Sie kann beispielsweise beispielsweise aus biologisch unwirksamen Substanzen, aber auch aus Acetylsalicylsäure oder Heparin bestehen.
Beispiele
Beispiel 1 Beschichtung von hydrophilen und nicht hydrophilen Ballonkathetern mit Paclitaxel Versuche Nr. 102/103 und 128/129
Beschichtungslösung: 30 mg Paclitaxel/ml in Aceton 89%, Ethanol 9%, Ultravist® - 370 (Schering AG1 Berlin) 2 % durch 4maliges Tauchen mit zwischenzeitlichem Trocknen:
Figure imgf000032_0001
Schlussfolgerung: Ballone mit hydrophiler Oberfläche sind reproduzierbarer zu beschichten.
Beispiel 2 Beschichtung mit einer Mikrodosiereinrichtung, Vergleich zum Beschichten durch Tauchen
In der ersten Serie (Versuch Nr. 323 und 326-329) wurden je 3 fertig gefaltete Ballone entweder 4 mal in die Beschichtungslösung A getaucht und zwischen den Tauchvorgängen jeweils gründlich getrocknet oder der Wirkstoff wurde mit einer Hamilton CR-700 Constant Rate Kolben-Spritze 2 mal mit je 12,5 μl der gleichen Lösung oder 3 weiteren Beschichtungslösungen in leicht flüchtigen organischen Lösungsmitteln aufgetragen.
Wirkstoff auf
Versuch Ballon- LösungsWirkstoff- Zahl der Tauch- dem Balloon
Ballon Nr. (n) Zustand mittel Konzentration beschichtungen μg/mm2,
Mittel ± SD
323 (3) 3,0-17 gefaltet A. 30 mg/ml 4 4,1±0,7
Zahl der Dosiervorgänge und Volumen
326 (3) 3,0-17 gefaltet A 30 mg/ml 2 x 12,5 μl 3,6±0,0
327 (3) 3,0-17 gefaltet B 30 mg/ml 2 x 12,5 μl 3,6±0,1
328 (3) 3,0-17 gefaltet C 30 mg/ml 2 x 12,5 μl 3,8±0,1
329 (3) 3,0-17 gefaltet D 30 mg/ml 2 x 12,5 μl 3,7±0,0
Die Dosierung mit der Hamilton-Spritze führte zu einer deutlich genaueren Dosierung auf den Ballonen.
Die Einhaltung der Dosis gelang auch auf Ballonen unterschiedlicher Größe (Versuch 390/ 391 ) und war genauer als bei Verwendung der Tauchbeschichtung (392). Wirkstoff auf
Versuch Ballon- Lösungs- Wirkstoff- Zahl der Dosiervor- dem Balloon
Ballon Nr. (n) Zustand mittel Konzentration gänge und Volumen μg/mm2,
Mittel ± SD
390 (4) 3,5-20 gefaltet A 30 mg/ml 2x14 μl 3,7±0,1
391 (4) 2,0-14 gefaltet A 30 mg/ml 2x6 μl 3,6±0,1
Zahl der Tauch- beschichtungen
392 (4) 3,5-20 gefaltet 30 mg/ml 4 4,4+0,4
Die Verteilung des Wirkstoffs entlang der Längsachse der Ballone wurde am Beispiel von je 3 Stück 100 mm langen PTA-Ballonen mit 5 mm Durchmesser untersucht. Die Ballone wurden nach dem Beschichten mit entweder dem Dosierverfahren mit Hamilton-Spritze (s. Fig. 1) oder dem Tauchen (s. Fig. 2) in 10 mm lange Teilstücke geschnitten. Der Wirkstoffgehalt der Teilstücke wurde mittels HPLC gemessen. In der Abbildung bedeutet ein Y-Achsenabschnitt von 1 die Durchschnittsmenge über die gesamte Länge, d.h. die ideale Gleichverteilung.
Die Verteilung des Wirkstoffs auf der Längsachse der Ballone ist nach Auftragen mit dem Dosierverfahren keinesfalls ungleichmäßiger, eher gleichmäßiger als nach dem Tauchen der Ballone in die Lösung (s. Fig. 1 und 2).
Beispiel 3
Überleitung zum Aufbringen der Beschichtungslösung auf den Ballon:
Bevorzugt wird eine englumige Nadel 2 - 10 cm lang, proximal mit Anschluß an die
Mikrodosiereinrichtung, distal endständig geschlossen. Die Nadel hat einen seitlichen Auslaß in Form einer gerundeten Kerbe, der sich der Rundung des Ballons anpasst (s. Fig. 3).
Beispiel 4 Beschichtung von Ballonkathetern mit Methotrexat
Beschichtunqslösunq:
30 mg Methotrexinsäure + 100 μl Sodiumbicarbonat (7,5 %) + 900 μl Methanol
(Beschichtung mit 2x16 μl, entspr. ~ 4 μg/mm2 Ballonoberfläche)
Ballone: 3,5 - 19 mm Überzug: Ultravist®-370 + Hydroxyethylstärke (HAES) 10 % (1/1 VoI) +
30 mg Methotrexat/ml aufgetragen durch kurzzeitiges Tauchen
Stents: Edelstahl, ballonexpandierbar, 3.5 - 18 mm Wirkstoffqehalt: 5,3 μg / mm2 Ballonoberfläche Beispiel 5
Wirksamkeit und Verträglichkeit der beschichteten Ballonkatheter nach Beispiel 5 am Schwein in überdehnten Koronararterien
Methode: Scheller B, Speck U, Abramjuk C1 Bernhardt U, Böhm M, Nickenig G: Paclitaxel balloon coating - a novel method for prevention and therapy of restenosis. Circulation 2004; 110: 810-4
Den Schweinen wurden Stents mit Hilfe der Methotrexat-beschichteten oder mit unbeschichteten (Kontrolle) Ballonkathetern implantiert. Nach 4 Wochen wurde mit Hilfe der quantitativen Angiographie das Ausmaß der Verengung des Lumens im Bereich des Stents gemessen. Ergebnis:
Kontrolle Methotrexate
P n = 9 n = 8
Referenzdurchmesser [mm] 2,41 ± 0,28 2,30 ± 0,39 0,495
Stentdurchmesser [mm] 2,64 ± 0,13 2,41 ± 0,29 0,045
Überdehnungsrate [-] 1 ,11 ± 0,14 1 ,07 ± 0,20 0,068
Referenzdurchmesser 28d [mm] 2,35 ± 0,39 2,38 ± 0,26 0,840
Minimaler Gefäßdurchmesser 28d [mm; 1 ,54 ± 0,32 1 ,74 ± 0,41 0,273
Late lumen loss [mm] 1 ,10 ± 0,33 0,67 ± 0,39 0,025
Der "late lumen loss" bedeutet, dass von dem ursprünglichen Durchmesser des mit Blut durchströmten Lumens der Koronararterien von 2.64 bzw. 2.41 mm in der Kontrollgruppe (kein Methotrexat) 1 ,1 mm und in der mit Methotrexat behandelten Gruppe 0,67 mm innerhalb von 4 Wochen durch exzessives Zellwachstum verloren ging. Methotrexat hat folglich die unerwünschte, das Gefäßlumen einengende Proliferation der Arterienwand signifikant (p< 0,025) vermindert.
Beispiel 6 Beschichtung von Ballonkathetern mit Thalidomid Falcon Bravo RX 3.5 - 20 mm, Invatec S.R.L., Roncadelle, Italien 8 Stück; Beschichtungslösung: Dimethylformamid + 50mg/ml Thalidomid Beschichtung je Ballon 2 mal 8 μl, nach jedem Beschichten mindestens 12h trocknen; danach 4 Ballone kurz in 50 mg Trimyristine in 3 ml warmen Ethylacetat getaucht. Verlust durch Einführschleuse, Führungskatheter und 1 min in einer Koronararterie des Schweins (nicht expandiert) und zurückgezogen. Analyse mit HPLC, Säule Waters Symmetry, C18, 5μm, 25cmx4,6mm, mobile Phase: 72 vol% 0,01 M Ammoniumacetatpuffer, pH 5,5, und 28 vol% aus Acetonitril, 0.8 ml/min, Detektion 300 nm.
Die mit Trimyristat behandelten Ballone verloren im Mittel 28% des Wirkstoffs auf dem Weg in die Koronarie und zurück, die nicht mit Trimyristat behandelten Ballone 95 %, d.h. die Trimyristat-Beschichtung hat die Haftung von Thalidomid am Ballon deutlich verbessert.
Beispiel 7 Beschichtung von Ballonkathetern mit Arsentrioxid
Falcon Bravo RX 3.5 - 20 mm, Invatec S.R.L., Rocadelle, Italien 12 Stück
Beschichtungslösung:
50 mg As2O3 werden in 1 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst, die Lösung wird mit 3 ml Aceton oder Methanol verdünnt.
Beschichtung je Ballon 3 mal 25 μl, nach jedem Beschichten mindestens 12h trocknen;
Verlust durch Einführschleuse, Führungskatheter und 1 min in einer Koronararterie des Schweins (nicht expandiert) und zurückgezogen bzw. nach Expansion in einer Koronararterie für 1 min.; Analyse nach Veraschen mittels
Atomabsorptionsspektrometrie.
Die Ballone verloren im Mittel 25% des Wirkstoffs auf dem Weg in die Koronarie und zurück, nach Expansion in der Arterie verblieben im Mittel 13% der Dosis auf den
Ballonen (jeweils n=4).
Beispiel 8a Steuerung der Haftung allein durch das Lösungsmittel (Serie 1)
Falcon Bravo RX 3.5 - 20 mm, Invatec S.R.L., Rocadelle, Italien 12 Stück Die Ballone wurden in gefaltetem Zustand mit je 3 - 4 μg/mm2 Paclitaxel beschichtet und wie unter .Definitionen' angegeben auf Verlust des Wirkstoffs während der Expansion in trockenem Zustand geprüft: Aceton 21%
Dioxan 12% O
Dimethylformamid 24%
Dimethylsulfoxid 66%
Essigsäure 4%
Isopropanol 19% Tetrahydrofuran 4%
Beispiel 8b Steuerung der Haftung allein durch den Zusatz von Wasser bis zur
Löslichkeitsgrenze Wasser in Tetrahydrofuran (THF) bei Raumtemperatur (Serie 2)
Tetrahydrofuran 3%
Tetrahydrofuran mit 10 Vol% Wasser 3%
Tetrahydrofuran mit 20 VoI % Wasser 16%
Tetrahydrofuran mit 37.5 Vol% Wasser 37%
Beispiel 9 Beschichtung eines Ballonkatheters mit Zusatz von Harnstoff
Falcon Bravo RX 3.5 - 20 mm, Invatec S.R.L., Roncadelle, Italien 8 Stück; Beschichtungslösung:
70 mg Harnstoff gelöst in 1 ml Wasser + 9 ml Tetrahydrofuran + 500 mg Paclitaxel Beschichtung je Ballon 1 mal 18 μl mit der Mikrodosiereinheit nach Beispiel 2.

Claims

ODAnsprüche
1. Ballonkatheter umfassend einen Katheterballon mit einer hydrophilen oder hydrophilisierten Ballonmembran, wobei die Ballonmembran mit mindestens einem offen an deren Oberfläche aufliegenden Wirkstoff in einer Weise beschichtet ist, dass der mindestens eine Wirkstoff bei der Expansion des
Katheterballons sofort freigesetzt wird.
2. Ballonkatheter nach Anspruch 1 , wobei die Ballonmembran des Katheterballons mit aktiviertem Sauerstoff behandelt ist.
3. Ballonkatheter nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Katheterballon zusätzlich mit beliebigen Hilfsstoffen beschichtet ist.
4. Ballonkatheter nach einem der Ansprüche 1 - 3, wobei sich der Radius des Katheterballons nach vollständiger Entfaltung durch Druckerhöhung im Inneren des Katheterballons um mehr als 15%, vorzugsweise mehr als 30% und insbesondere bevorzugt mehr als 60% vergrößert.
5. Ballonkatheter mit mindestens einem offen an der Oberfläche aufliegenden Wirkstoff der bei der Expansion des Katheterballons sofort freigesetzt wird, wobei sich der Radius des Katheterballons nach vollständiger Entfaltung durch Druckerhöhung im Inneren des Katheterballons um mehr als 15%, vorzugsweise mehr als 30% und insbesondere bevorzugt mehr als 60% vergrößert.
6. Ballonkatheter nach einem der Ansprüche 1 - 5, wobei der Katheterballon einen Berstdruck von unter 10.000 hPa, bevorzugt von unter 5.000 hPa, weiter bevorzugt von unter 4.000 hPa und insbesondere bevorzugt von unter 2.000 hPa hat.
7. Ballonkatheter nach einem der Ansprüche 1 - 6, wobei der Katheterballon einen gegenüber dem Referenzdurchmesser der Arterie um mindestens 20% größeren Durchmesser besitzt.
8. Ballonkatheter nach einem der Ansprüche 1 - 7, wobei die Ballonmembran oder die hydrophile Ballonmembran oder die hydrophil beschichtete Ballonmembran des Katheterballons mit mindestens einem hydrophilen Wirkstoff oder mit mindestens einem hydrophilen Wirkstoff zusammen mit mindestens einem hydrophilen Hilfsstoff beschichtet worden ist.
9. Ballonkatheter nach einem der Ansprüche 1 - 8, wobei die Ballonmembran des Katheterballons mit mindestens einem offen an deren Oberfläche aufliegenden
Wirkstoff in einer Weise beschichtet ist, dass der mindestens eine Wirkstoff bei der Expansion des Katheterballons sofort freigesetzt wird, wobei der mindestens eine an sich wasserlösliche Wirkstoff als schlecht wasserlösliches Salz oder als schlecht wasserlösliche Säure oder schlecht wasserlösliche Base oder schlecht wasserlösliche Komplexverbindung vorliegt.
10. Ballonkatheter nach einem der Ansprüche 1 - 9, wobei die Ballonmembran des Katheterballons mit mindestens einem offen an deren Oberfläche aufliegenden Wirkstoff in einer Weise beschichtet ist, dass der mindestens eine Wirkstoff bei der Expansion des Katheterballons sofort freigesetzt wird, wobei der mindestens eine Wirkstoff nach dem Auftragen auf die Ballonmembran oder die hydrophile Ballonmembran oder die hydrophil beschichtete Ballonmembran in eine schlecht wasserlösliche Form insbesondere ein schlecht wasserlösliches Salz oder eine schlecht wasserlösliche Säure oder eine schlecht wasserlösliche Base oder eine schlecht wasserlösliche Komplexverbindung überführt worden ist.
11. Ballonkatheter nach einem der Ansprüche 1 - 10, wobei die Ballonmembran oder die hydrophile Ballonmembran oder die hydrophil beschichtete Ballonmembran des Katheterballons mit mindestens einem hydrophilen
Wirkstoff beschichtet ist, der im Gemisch mit mindestens einem wenig wasserlöslichen Hilfsstoff vorliegt.
12. Ballonkatheter nach einem der Ansprüche 1 - 11 , wobei der mindestens eine Wirkstoff oder der mindestens eine hydrophile Wirkstoff mit einer wenig oder langsam wasserlöslichen biokompatiblen Schicht überzogen oder durchtränkt ist.
13. Ballonkatheter nach einem der Ansprüche 1 - 12, wobei der Katheterballon beliebige Schutzüberzüge enthält.
14. Ballonkatheter nach einem der Ansprüche 1 - 13, wobei der Katheterballon mit einer Zubereitung beschichtet wurde, die mindestens ein leicht flüchtiges Lösungsmittel oder mindestens eine Chlorverbindung oder Fluorverbindung mit einem Siedepunkt unter 3000C enthält.
15 Ballonkatheter nach einem der Ansprüche 1 - 14, wobei der Katheterballon mit einem Gel beschichtet ist, wobei der mindestens eine Wirkstoff selbst als
Gelbildner fungiert oder an der Gelbildung teilnimmt.
16. Ballonkatheter nach einem der Ansprüche 1 - 15, wobei die Beschichtungszusammensetzung mindestens ein hydrophiles Lösungsmittel oder ein Gemisch mindestens eines hydrophilen Lösungsmittels mit Wasser enthält.
17 Ballonkatheter nach einem der Ansprüche 1 - 16, wobei die Ballonmembran des Katheterballons mit einem Wirkstoff gelöst in einem organischen Lösungsmittel das mindestens 1%, bevorzugt mindestens 10% Wasser enthält, beschichtet, getrocknet und sterilisiert ist und wobei der Wirkstoff auf der Ballonmembran in kristalliner Form vorliegt.
18 Ballonkatheter nach einem der Ansprüche 1 - 17, wobei der Katheterballon mit glattwandiger Ballonmembran mit einem Wirkstoff gelöst in einem organischen
Lösungsmittel das mindestens 1%, bevorzugt mindestens 10% Wasser enthält, beschichtet, getrocknet und sterilisiert ist und wobei der Wirkstoff in kristalliner Form vorliegt.
19 Ballonkatheter nach Anspruch 18, wobei der Katheterballon mit glattwandiger Ballonmembran in gefaltetem Zustand beschichtet ist.
20 Ballonkatheter nach einem der Ansprüche 1 - 19, wobei die Ballonmembran des Katheterballons glattwandig und mit offen an deren Oberfläche aufliegenden Paclitaxel-Kristallen ohne Zusatzstoff in einer Weise beschichtet ist, dass das Paclitaxel beim Einbringen des gefalteten Ballons in eine Arterie zu mindestens 70%, bevorzugt zu mindestens 80% und besonders bevorzugt zu mindestens 90% haften bleibt und bei der Expansion des Katheterballons in einer verengten Arterie sofort freigesetzt wird.
21 Ballonkatheter nach einem der Ansprüche 16 bis 20, wobei das organische Lösungsmittel Methanol, Ethanol, (Iso-) Propanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Essigsäure, Dioxan oder Dimethylformamid enthält.
22 Ballonkatheter nach einem der Ansprüche 1 - 21 , wobei die Ballonmembran des Katheterballons mit mindestens einem offen an deren Oberfläche aufliegenden Wirkstoff und entweder Ascorbinsäure oder Harnstoff oder ein bei Raumtemperatur festes Triglycerid wie Trimyristin oder Polyethylenglykol in einem Molekulargewichtsbereich von 8 000 bis 20 000 Dalton oder einer beliebigen Mischung derselben in einer Weise beschichtet ist, dass der mindestens eine Wirkstoff bei der Expansion des Katheterballons sofort freigesetzt wird.
23 Ballonkatheter nach Anspruch 22, wobei die insgesamt auf die Ballonmembran aufgetragene Dosis aller nicht flüchtigen Komponenten unter 10 μg/mm2 liegt, bevorzugt unter 5 μg/ mm2 und besonders bevorzugt unter 3 μg/mm2.
24 Ballonkatheter nach einem der Ansprüche 1 - 23, enthaltend Methotrexinsäure Arsen oder Arsenverbindungen, Wismuth oder Wismuthverbindungen, oder
Thalidomid.
25. Ballonkatheter nach einem der Ansprüche 1 - 24 geeignet zur lokalen Behandlung und Prophylaxe von Gefäßerkrankungen.
26. Ballonkatheter nach einem der Ansprüche 1 - 25 geeignet zur Behandlung von Gefäßwandveränderungen, die den Blutfluß nicht wesentlich einschränken.
27. Verfahren zur Beschichtung von Katheterballons eines Ballonkatheters umfassend die Schritte: a) Bereitstellung eines Katheterballons, b) Bereitstellung einer Mikrodosiereinheit enthaltend eine Beschichtungszusammensetzung die nicht im Kontakt mit einer Gasphase steht, c) verlustfreie und gleichmäßige Beschichtung des Katheterballons mit der
Beschichtungszusammensetzung unter Verwendung der
Mikrodosiereinheit.
28. Verfahren nach Anspruch 27, wobei sich der Katheterballon während der Beschichtung um seine Längsachse dreht und sich die Mikrodosiereinheit entlang der Längsachse des Katheterballons hin und her bewegt.
29. Verwendung mindestens eines hydrophilen niedermolekularen Wirkstoffs in Form eines schlecht wasserlöslichen Salzes oder als schlecht wasserlösliche Säure oder schlecht wasserlösliche Base zur Behandlung und Prophylaxe von Gefäßerkrankungen.
30. Verwendung mindestens eines hydrophilen niedermolekularen Wirkstoffs in Form eines schlecht wasserlöslichen Salzes oder als schlecht wasserlösliche Säure oder schlecht wasserlösliche Base zur Erzielung anhaltender Wirkungen nach einmaliger Verabreichung bei sofortiger Bioverfügbarkeit.
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