WO2008110698A2 - Procede de preparation de sulfanylamides et sulfinamidines fluores et leurs utilisations - Google Patents

Procede de preparation de sulfanylamides et sulfinamidines fluores et leurs utilisations Download PDF

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Bernard Langlois
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    • C07D295/26—Sulfur atoms

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of fluorinated sulfanylamides and sulfinamidines.
  • the present invention relates to a process for the preparation of novel polyfluorinated sulfanylamides and sulfinamidines and their precursors and the potential use of these sulfanylamides as possible substitutes for hydrophobic groups or carboxylic acids contained in certain bioactive molecules or as a perfluoroalkylsulfanylation agent.
  • Fluorine chemistry has undergone a spectacular development in recent decades due to the importance of fluorinated molecules in fields as diverse as polymers, battery salts, surfactants, dyes, liquid crystals , coolants, agrochemistry and pharmacy [(a) Topics in Applied Chemistry. Organofluorine Chemistry, Principles and Commercial Applications. R. E. Banks, B.E. Smart and J. C. Tatlow. Plenum Press, New York, 1994 (b) Chem. Organic. Chem., 2004, No. 5, Special Issue "Fluorin in Life Sciences” (c) Chemistry of Organic Fluorine Compounds. Compounds II. A Critical Review. Mr. Hudlicky and A. E. Pavlath. ACS Washington, 1995 (d) Organofluorine Compounds. Chemistry and Applications. T. Hiyama. Springer, 2000].
  • the figures show that the number of molecules comprising at least one fluorine atom and in pre-clinical or clinical development has been multiplied by 2.5 in twenty years [Inventory of Industrial Fluoro-Biochemicals. A. Becker. Eyrolles, Paris, 1996].
  • the corresponding therapeutic indications range from the central nervous system to anti-cancer, including antibiotics, anti-diabetics, anti-inflammatories and antihypertensives [Bioorganic and Medicinal Fluorine Chemistry, JP Bégué, D. Bonnet-Delpon, CNRS Editions , 2005].
  • trifluoromethylsulfanylamides may have various biological properties as illustrated by the molecules below [Bayer AG Patents (WO2002006277, 2002; DE2045441, 1972; DE2103199, 1972); Boehringer-Mannheim patent (DE2727550, 1979); Merck Patents (GB2266527, 1993; EP481671, 1992; EP199630, 1986)].
  • This reagent is itself prepared from SF 4 , a difficult-to-handle compound, which explains the limited number of known trifluoromethylsulfinamidines.
  • the present invention relates to a process for the preparation of the sulfanylamide compound of formula (I) and of the sulfinamidine compound formula (II)
  • R 1 represents:
  • R 2 represents a perfluorofluoroalkyl or difluoromethylene group substituted with a -S-aryl, -S-heteroaryl or benzoxazol-2-yl group.
  • the aryl, heteroaryl and benzoxazole groups are optionally substituted,
  • R 3 and R 4 represent, independently of one another, an alkyl, alkoxyalkyl or cycloalkyl group, or else R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated heterocycle; 3- to 7-membered ring optionally comprising another heteroatom (such as piperidinyl, pirrolidinyl or morpholinyl);
  • optionally substituted aryl means an aryl group optionally substituted with one or more groups (for example from 1 to 3) groups, identical to or different from one another, chosen from the following atoms and groups:
  • Fluoroalkyl fluoroalkoxy
  • R a and R b are independently selected from hydrogen, a (C 1 - C 4) optionally substituted alkyl, (C 1 -C 4) fluoroalkyl, cycloalkyl, optionally substituted aryl, heteroaryl optionally substituted, heterocycloalkyl and R c takes the values of R a except hydrogen, or R a and R b together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated 3 to 7-membered heterocycle, comprising possibly another heteroatom.
  • heteroaryl optionally substituted, is understood to mean a heteroaryl group optionally substituted with one or more groups (for example 1 to 3) groups, identical to or different from each other, chosen from the following atoms and groups:
  • optionally substituted alkyl denotes an alkyl group optionally substituted with one or more groups (for example 1 to 3) groups, identical to or different from one another, chosen from the following atoms and groups: • halogen,
  • R a , Rb and R c are as previously defined;
  • a halogen atom a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine.
  • an alkyl group a saturated aliphatic group comprising from 1 to 12 carbon atoms (advantageously from 1 to 6 carbon atoms) and being linear or branched.
  • an alkoxy group an -O-alkyl radical in which the alkyl group is as defined above.
  • an alkoxyalkyl group a radical of formula alkyl-O-alkyl, in which the alkyl groups, which are identical to or different from one another, are as defined previously.
  • a fluoroalkyl group an alkyl group as defined above and comprising between 1 and 13 fluorine atoms, preferentially from 1 to 5.
  • a fluoroalkyl group an alkyl group as defined above and comprising between 1 and 13 fluorine atoms, preferentially from 1 to 5.
  • the group is said perfluoroalkyl when each hydrogen atom of the alkyl group is replaced by a fluorine atom as in -CF 2 CF 3 .
  • a fluoroalkoxy group an alkoxy group as defined above and comprising between 1 and 9 fluorine atoms.
  • the group is perfluoroalkoxy when each hydrogen atom of the alkyl group is replaced by a fluorine atom as in -OCF 2 CF 3 .
  • an alkylene group a linear or branched hydrocarbon group having one or more unsaturations and having 2 to 12 carbon atoms, preferably between 2 and 6 carbon atoms.
  • an alkynyl group a linear or branched hydrocarbon substituent having at least two unsaturations borne by a pair of vicinal carbon atoms having from 2 to 12 carbon atoms, preferably from 2 to 6 carbon atoms.
  • the substituents ethynyl, prop-1-ynyl, prop-2-ynyl, and but-1-ynyl are examples of alkynyl substituents.
  • a cycloalkyl group a saturated or partially unsaturated mono or polycyclic hydrocarbon group having from 3 to 12 carbon atoms, preferably between 3 and 12 carbon atoms;
  • cycloalkyl substituents examples include cycloalkyl substituents.
  • a heterocycloalkyl group a cyclic carbon group comprising between 4 and 8 members and between 1 and 4 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • This heterocycloalkyl group may be substituted, at any position, including on ring nitrogen atoms, with one or more groups, which are identical or different from one another, chosen from fluorine and optionally substituted alkyl or alkoxy groups.
  • morpholine pyrrolidine, piperidine, piperazine, 2-pyrrolidinone, 2-piperidinone, imidazoline, and imidazolidine-2,4-dione groups.
  • an aryl group a mono- or polycyclic aromatic substituent having from 6 to 14 carbon atoms.
  • the substituents phenyl, naphth-1-yl, naphth-2-yl, anthracen-9-yl, 1, 2,3,4-tetrahydronaphth-5-yl and 1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl are examples of aryl substituents.
  • a heteroaryl group a mono- or polycyclic heteroaromatic substituent having from 1 to 13 carbon atoms and from 1 to 4 heteroatoms.
  • the substituents pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl, pyrrol-3-yl, furyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1,2,4-triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, indolyl, benzo [b] furyl, benzo [b] thienyl, indazolyl, benzimidazolyl, azaindolyl, quinolyl, isoquinolyl, carbazolyl and acridyl are examples of heteroaryl substituents. -
  • R 1 represents:
  • Fluoroalkyl fluoroalkoxy
  • R 3 and R b are independently selected from a hydrogen atom, a (dC 4) alkyl, optionally substituted (C 1 -C 4) fluorooalkyle, cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, heterocycloalkyl and R c takes the values of R 3 except hydrogen, or R 3 and R b together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated 3 to 7-membered heterocycle optionally comprising another heteroatom ; or a heteroaryl optionally substituted with one or more (for example 1 to 3) groups, identical or different from each other, chosen from the following atoms and groups: • halogen,
  • Fluoroalkyl fluoroalkoxy
  • Halogen optionally substituted aryl
  • R a , R b and R c are as previously defined;
  • alkyl is optionally substituted with one or more groups (for example 1 to 3) groups, which are identical to or different from each other, chosen from the following atoms and groups:
  • R a , R b and R c are as defined above.
  • aryl optionally substituted with one or more groups (for example 1 to 3) groups, which are identical or different from one another, chosen from a halogen atom (such as Cl and F), a - (C 1 -C 4 JaIkVIe, - (C 1 - C 4) alkoxy, - (C ⁇ C ⁇ perfluoroalkyl, - (C 1 -C 4) perfluoroalkoxy, -NO 2, - (C 3 - C 6) optionally substituted heterocycle, -N ( R a ) (R b ), -N (R a ) CO (R b ), -
  • R a and R b are independently selected from a hydrogen atom, an optionally substituted - (C 1 -C 4) JaKyIe or (C 1 -C 4 ) perfluoroalkyl group and R c has the values of R 3 except for hydrogen, - or -SO 2 -aryl wherein the aryl is optionally substituted by one or more (e.g.
  • an aryl optionally substituted with one or more groups for example 1 to 3) groups, which are identical to or different from each other, chosen from a halogen atom (such as Cl and F) and a - (CrC 4 ) alkyl group - (C 1 -C 4 ) alkoxy, -CF 3 , -NO 2 , -NHCOR d (with R d , as defined above), - CO (C 1 -C 4 ) alkyl, - (C 3 -C 6 ) heterocycloalkyl optionally substituted with one or more groups, identical or different from each other, selected from an oxo group and (C r C 2 ) alkyl optionally substituted with a heteroaryl;
  • groups for example 1 to 3 groups, which are identical to or different from each other, chosen from a halogen atom (such as Cl and F) and a - (CrC 4 ) alkyl group - (C 1 -C 4 ) alk
  • aryl is optionally substituted with one or more (for example 1 to 3) groups, which are identical to or different from each other, chosen from a halogen atom, a - (C 1 -C 4 alkyl, - (C 1 -C 4 ) alkoxy, - (C 1 -C 4 ) perfluoroalkyl, - (C 1 -C 4 ) PeIfIuOrOaClOXy;
  • a heteroaryl optionally substituted with one or more groups (for example 1 to 3) groups, identical or different from one another, chosen from a halogen atom, a - (C 1 -C 4 ) alkyl group, - (C 1 - C 4 ) perfluoroalkyl, - (C 1 -C 4 ) PePfIuOrOaClOXy, - (C 1 -C 4) JaICOXy,
  • CN, -COR b , -COOR c wherein R b and R c are as previously defined; is an alkyl optionally substituted with one or more (for example 1 to 3) groups, identical or different from each other, selected from a fluorine atom, a - (CrC 4) perfluoroalkyl group (such as -CF 3 , -CF 2 CF 3 ), - NO 2 , -CN, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl or -NR d R e , where R d and R e are H or - (C r C 4 ) alkyl.
  • the present invention relates to a preparation method as defined above for which R 2 represents a - (C 1 -C 2 ) perfluoroalkyl group.
  • the present invention also preferably relates to a preparation method as defined above for which R 3 and R 4 represent, independently of one another, an alkyl or alkoxyalkyl group or else R 3 and R 4 together form, with the nitrogen atom to which they are attached, a morpholinyl group.
  • the subject of the present invention is a preparation method as defined above for which R 5 , R 6 and R 7 represent a methyl group.
  • the compound of formula (III) is obtained by reaction of the compounds of formula (IV), and (V), preferably in a ratio (IV) / (V) between 1 and 2 equivalents, at a temperature of between -40 ° C. and 40 ° C., in the presence of preferably from one to two equivalents, of a tertiary amine (such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 2,6-lutidine), in an organic solvent preferably a non-polar solvent such as dichloromethane.
  • a tertiary amine such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 2,6-lutidine
  • the sulfanylamides of formula (I) and the sulfinamidines of formula (II) are obtained by adding, to the preceding reaction mixture containing the compound of formula (III), a compound of formula RiNH 2 , preferably an equivalent, at a temperature between -40 0 C and 40 0 C.
  • the sulfinamidine intermediate of formula (II) When the sulfinamidine intermediate of formula (II) is isolable and stable, it can be converted to the sulfanylamide compound of formula (I) by reaction in an organic solvent such as dichloromethane, in the presence of an organic or inorganic acid, by for example, trifluoroacetic acid, at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent.
  • an organic solvent such as dichloromethane
  • an organic or inorganic acid by for example, trifluoroacetic acid
  • the present invention also relates to the process for preparing a compound of formula (l b i S) in which Ro is an alkyl, alkylene, alkynyl, optionally substituted, obtained by alkylation of compounds of formula (I), wherein R 1 and R 2 are as defined above.
  • the compounds of formula (I) are reacted with an alkylating agent of formula R 0 X or R 0 OSO 2 R, where X is a halogen atom and R is an alkyl or aryl group optionally substituted, in the presence of an organic or inorganic base such as sodium hydride NaH, in a polar aprotic solvent such as dimethylformamide, at a temperature in particular between -20 ° C. and 60 ° C.
  • an alkylating agent of formula R 0 X or R 0 OSO 2 R where X is a halogen atom and R is an alkyl or aryl group optionally substituted, in the presence of an organic or inorganic base such as sodium hydride NaH, in a polar aprotic solvent such as dimethylformamide, at a temperature in particular between -20 ° C. and 60 ° C.
  • the present invention also relates to the intermediate compounds of formula (I), (II) and (III):
  • the molecules below are inhibitors of the IGF1-R tyrosine kinase [Baserga, R. Exp. IECI. Res., 1999, 253, 1-6 for a review on this kinase]:
  • Sulfanylamides (I) in which R 1 is of the type -SO 2 -aryl, -SO 2 -heteroaryl, -SO 2 -fluoroalkyl, -CO 2 -alkyl, -CO 2 -aryl or -CO 2 -heteroaryl, where the groups aryl, heteroaryl and alkyl may be optionally substituted, may find applications in the field of pharmacy, as substitutes for molecules containing a carboxylic acid function by replacing said carboxylic acid with a group -SO 2 -NH-SR 2 or - OCO-NH-SR 2 as described in the present invention and with R 2 defined as above.
  • the compound P-CH 3 -C 6 H 4 -SO 2 -NH-SCF 3 has a measured pKa of 5.4 (titration with D-Pas in MeOH / KCl 0.15M at 25 ° C. C), while the pKa of benzoic acid is 4.2.
  • the sulfanylamides (I) or (1 b ⁇ s ) where R 1 is an aryl group (advantageously phenyl), R 2 is a trifluoromethyl group and for the compound of formula (1 b ⁇ s ) R 0 is a methyl group can be used as a perfluoroalkylsulfanylation - preferentially trifluoromethyl- and pentafluoroethyl-sulfanylation of compounds aromatic, heteroaromatic, alkenyl and alkynyl, according to the three equations below.
  • the present invention also relates to the use of compounds of formula (I) and (la) as perfluoroalkylsulfanylation agent compounds aryl, heteroaryl, alkenyl and alkynyl as defined below.
  • the unsaturated substrate and the compound (I) in equimolar quantity, are reacted in the presence of either an excess of sulphonic acid (preferably para-toluenesulphonic acid or camphorsulphonic acid) or of hydrochloric acid in ether, either an excess of a sulphonic acid salt (preferably the sodium salt of para-toluenesulphonic acid) and a Lewis acid (such as ethyl trifluoroborate). ), in an apolar solvent such as dichloromethane and at a temperature between 0 ° and 40 0 C, to give compounds having an SR 2 function.
  • sulphonic acid preferably para-toluenesulphonic acid or camphorsulphonic acid
  • hydrochloric acid in ether
  • the resulting polyfluorinated compounds are potentially interesting compounds for various applications, including agrochemistry and pharmacy, for example as building blocks for building more complex bioactive molecules.
  • the starting compounds and reagents when their method of preparation is not described below, are commercially available or described in the literature or may be prepared according to methods described therein or which are known in the art. 'Man of the art. The invention is also described by the following examples, given by way of illustration of the invention.
  • 0.137 ml of morpholinosulfur trifluoride are added dropwise to a solution of 0.130 g of ⁇ -diisopropylethylamine in 2 ml of anhydrous dichloromethane, under an inert atmosphere of nitrogen and at a temperature in the region of -20 ° C.
  • the reaction medium is stirred at this same temperature for 10 minutes before the addition of 0.150 ml of trifluoromethyltrimethylsilane. After 1 hour, with stirring at -20 ° C, a 19 F NMR assay of the reaction medium is carried out.
  • 1- (4 - ⁇ [(trifluoromethyl) thio] amino ⁇ phenyl) ethanone can be prepared according to the following procedure: to the reaction mixture of step 2.1, it is added at -20 ° C, 0.135 g of 1- (4-aminophenyl) ethanone dissolved in 2 ml of anhydrous dichloromethane. The reaction medium is then stirred at room temperature for 4 hours before being washed with an aqueous solution (6%) of NaHCO 3 and dried over Na 2 SO 4 . After filtration and evaporation under reduced pressure, the crude The reaction mixture is solubilized in 2 ml of anhydrous dichloromethane and then cooled to a temperature of 0 ° C.
  • step 2.1 To the reaction mixture of step 2.1, 0.151 g of benzyloxycarbamate dissolved in 2 ml of anhydrous dichloromethane is added at -20 ° C. The reaction medium is then stirred at room temperature for 48 hours. The reaction crude is subsequently washed with an aqueous solution (6%) of NaHCO 3 before being dried over Na 2 SO 4 .
  • Example 6 4-Nitro- ⁇ / - [(trifluoromethyl) thio] aniline (Compound 17) 6.1: N, N-diethyl-1,1,1-trifluoro-N '- (4-nitrophenyl) methane sulfinimidamide (Compound 33)
  • step 2.1 To the reaction mixture of step 2.1, 0.175 ml of N, N-diisopropylethylamine is added at -20 ° C. and then, 5 minutes later, against the stream of N 2 , 0.140 g of 4-nitroaniline. The reaction medium is subsequently stirred at 0 ° C. for 3 hours. Finally, the crude reaction product is washed with an aqueous solution (6%) of NaHCO 3 and then dried over
  • 0.135 ml of diethylaminosulfur trifluoride are added dropwise to a solution of 0.130 g of ⁇ -diisopropylethylamine in 2 ml of anhydrous dichloromethane, under an inert nitrogen atmosphere and at a temperature of -20 ° C.
  • the reaction medium is stirred at this same temperature for 10 minutes before the addition of 0.241 g of 2- [difluoro (trimethylsilyl) methyl] -1,3-benzoxazole. After 1 hour, with stirring at room temperature, a 19 F NMR assay of the reaction medium is carried out.
  • 0.135 ml of diethylaminosulfur trifluoride are added dropwise to a solution of 0.130 g of ⁇ -diisopropylethylamine in 2 ml of anhydrous dichloromethane under an inert atmosphere of nitrogen and at a temperature in the region of -20 ° C. ( DAST).
  • the reaction medium is stirred at this same temperature for 10 minutes before the addition of 0.180 ml of (pentafluoroethyl) trimethylsilane. After 1 hour, with stirring at -20 ° C., a 19 F NMR assay of the reaction medium is carried out.
  • Example 11 4-Chloro-N - [(trifluoromethyl) thio] aniline (Compound 11) At a temperature of -20 ° C., 0.127 g of 4-chloroaniline is added to the reaction mixture of step 2.1 in the counterflow of N 2 . The reaction medium is subsequently stirred at room temperature for 12 hours. Finally, the crude reaction product is washed with an aqueous solution (6%) of NaHCO 3 and then dried over Na 2 SO 4 .
  • step 2.1 To the reaction mixture of step 2.1, 0.175 ml of N 1 N-diisopropylethylamine is added at 20 ° C., then 5 minutes later, against a current of N 2 , 0.242 g of benzyl (4-aminophenyl) carbamate. The reaction medium is subsequently stirred at 0 ° C. for 3 hours before being washed with an aqueous solution (6%) of NaHCO 3 and dried over Na 2 SO 4 . After filtration and evaporation under reduced pressure, the crude reaction product is solubilized in 2 ml of anhydrous dichloromethane and then cooled to a temperature of 0 ° C. 0.030 ml of trifluoroacetic acid is then added dropwise.
  • Example 13 ⁇ T- ⁇ 3-cyano-1- [2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-5-yl ⁇ -1,1,1-trifluoro- ⁇ / ⁇ / bis (2-methoxyethyl) methane sulfinimidamide (Compound 27)
  • 0.135 ml of diethylaminosulfur trifluoride is added dropwise to a solution of 0.130 g of ⁇ -diisopropylethylamine in 2 ml of anhydrous dichloromethane under an inert atmosphere of nitrogen and at a temperature in the region of -20 ° C.
  • Example 21 3 - [(trifluoromethyl) thio] indole (Compound 80)
  • a solution of 2 ml of dichloromethane containing 0.193 g of N- [(trifluoromethyl) thio] aniline (Compound 9, Example 10) is added 0.117 g of indole.
  • 0.485 g of para-toluenesulphonic acid monohydrate is added and the reaction mixture is then heated for 18 hours at 50 ° C.
  • the reaction crude is finally extracted with an Et 2 O / H 2 O mixture.
  • the organic phase is separated, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated under vacuum.
  • [(trifluoromethyl) thio] aniline (Compound 9, Example 10) is added 0.134 g of 1,3-dimethoxybenzene. After 5 minutes, 0.485 g of para-toluenesulphonic acid monohydrate is added and the reaction mixture is then heated for 18 hours at 50 ° C. The reaction crude is finally extracted with an Et 2 O / H 2 O mixture. The organic phase is separated, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated under vacuum.
  • the compounds 1 to 23 below were prepared from the intermediate compounds III (themselves prepared according to the step or example indicated), either directly or after reaction with trifluoroacetic acid (TFA), as indicated.
  • TFA trifluoroacetic acid

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Abstract

La présente invention concerne un procédé de préparation de sulfanylamides polyfluorés de la formule (I) et de sulfinamidines polyfluorés de la formule (II), dans lesquelles R1-R4 sont définis comme dans les revendications, ainsi que de leurs précurseurs.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE SULFANYLAMIDES ET SULFINAMIDINES FLUORES ET LEURS UTILISATIONS
La présente invention concerne un procédé de préparation de sulfanylamides et sulfinamidines fluorés.
La présente invention concerne un procédé de préparation de nouvelles sulfanylamides et sulfinamidines polyfluorés ainsi que de leurs précurseurs et l'utilisation potentielle de ces sulfanylamides en tant que substituts possibles à des groupes hydrophobes ou à des acides carboxyliques contenus dans certaines molécules bio- actives ou encore en tant qu'agent de perfluoroalkylsulfanylation.
La chimie du fluor a connu un développement spectaculaire ces dernières décennies en raison de l'importance qu'ont prises les molécules fluorées dans des domaines aussi divers que les polymères, les sels pour batteries, les tensio-actifs, les colorants, les cristaux liquides, les fluides réfrigérants, l'agrochimie et la pharmacie [(a) Topics in Applied Chemistry. Organofluorine Chemistry, Principles and Commercial Applications. R.E. Banks, B.E. Smart et J. C. Tatlow. Plénum Press, New York, 1994 (b) Chem. Bio. Chem., 2004, n°5, Numéro Spécial « Fluorine in Life Sciences » (c) Chemistry of Organic Fluorine Compounds. Compounds II. A Critical Review. M. Hudlicky et A.E. Pavlath. ACS Washington, 1995 (d) Organofluorine Compounds. Chemistry and Applications. T. Hiyama. Springer, 2000].
Dans le domaine de la pharmacie, les chiffres montrent que le nombre de molécules comportant au moins un atome de fluor et en développement pré-clinique ou clinique a été multiplié par 2,5 en vingt ans [Inventory of Industrial Fluoro-Biochemicals. A. Becker. Eyrolles, Paris, 1996]. Les indications thérapeutiques correspondantes vont du système nerveux central aux anti-cancéreux en passant par les antibiotiques, les antidiabétiques, les anti-inflammatoires et les anti-hypertenseurs [Chimie Bioorganique et Médicinale du Fluor, J. P. Bégué, D. Bonnet-Delpon, CNRS Editions, 2005]. En raison de sa lipophilicité marquée, de sa petite taille et du caractère polarisé de la liaison C-F [(a) Fluorine-Containing Molécules. Structure, Reactivity, Synthesis and Applications. J. F. Liebman, A. Greenberg, W. R. Dolbier. VCH, Weinheim, 1988 (b) Organofluorine Chemistry. K. Uneyama. Blackwell Publishing, Oxford, 2006 (c) Scholfield, H. J. Fluorine Chem. 1999, 100, 7-11], l'introduction d'un ou plusieurs atomes de fluor dans une molécule biologiquement active résulte souvent en de meilleures propriétés pharmaco- cinétiques (grâce à une résistance accrue à la métabolisation et une absorption gastrointestinale facilitée), ainsi qu'à des activités enzymatiques ou cellulaires améliorées (grâce à une perméation facilitée à travers les membranes, une reconnaissance parfois améliorée avec la cible ou une inhibition irréversible de celle-ci) [Biomédical Frontiers of Fluorine Chemistry. I. Ojima, J. R. McCarthy, JT. Welch. ACS, Washington, 1996]. Les groupes polyfluorés les plus utilisés en agrochimie et en pharmacie sont les groupes CF3, OCF3, SCF3, SO2CF3, OCHF2 et SCHF2 qui se caractérisent tous par un caractère hydrophobe marqué.
Les méthodes d'introduction du fluor ou de groupes polyfluorés sont nombreuses et s'appliquent aussi bien en série aliphatique qu'aromatique [(a) Organofluorine Compounds. Chemistry and Applications. T. Hiyama. Springer, 2000 (b) Organofluorine Chemistry. K. Uneyama. Blackwell Publishing, Oxford, 2006 (c) Houben-Weyl Methods of Organic Chemistry. 4ème Edition. Organo-Fluorine Compounds. Volume E10. B. Baasner, H. Hagemann, J. C. Tatlow. George Thieme, Verlag, Stuttgart, 1999 (d) Langlois, B. R.; Ratton, S.; Paris, J. M. L'actualité Chimique 2006, n"301-302, 56-66]. On citera, parmi les réactions les plus utilisées, la transformation des alcools et des fonctions carbonyles en dérivés fluorés et difluorés correspondants par le trifluorure de diéthylaminosoufre (DAST) [(a) Middleton, W. J. J. Org. Chem. 1975, 40, 574-578 (b) Hudlicky, M. Org. React. 1988, 35, 513-637], les réactions Halex qui convertissent un halogéno- ou nitro- arènes en fluoro-arènes [(a) Clark et coll. Chem. Soc. Rev. 1999, 28, 225-231 (b) The Roots of Organic Development. P244-292. B. R. Langlois, L. Gilbert, G. Forât. Elsevier, Amsterdam, 1996], la fluoration électrophile des cétones par les Λ/-fluoro sulfonylimides ou le Selectfluor® [(a) Banks, R. E. J. Fluorine Chem. 1998, 87, 1-17 (b) Cahard et coll. Chem. Rev. 2004, 104, 6119-6146] ou bien encore les réactions de trifluorométhylation, celles des composés carbonyles par voie nucléophile, avec le réactif de Ruppert (CF3TMS) [(a) Prakash et coll. Chem. Rev. 1997, 97, 757-786 (b) Langlois et coll. Synthesis 2003, 185-194], et par voie électrophile avec le réactif d'Umemoto [Umemoto, T. Chem. Rev. 1996, 96, 1757-1778], ou celles des halogéno-aromatiques [Burton et coll. J. Am. Chem. Soc. 1986, 708, 832-834].
Ces méthodes de fluoration présentent souvent des limitations si bien que l'introduction d'un fluor ou d'un groupe polyfluoré sur une molécule donnée à une position donnée, reste encore aujourd'hui, dans de nombreux cas, un problème délicat pour le chimiste. Compte-tenu de l'importance des molécules fluorées, toutes améliorations des méthodes connues de fluoration ou toutes découvertes de nouvelles méthodologies ou réactifs de fluoration seraient d'une grande utilité dans de nombreux domaines. En particulier, la découverte de nouvelles méthodes d'introduction directe d'un groupe SCF3
(réactions de trifluorométhylsulfanylation en série aromatique, aliphatique ou sur un hétéro-atome) mettant en œuvre des réactifs non toxiques dans des conditions douces, permettraient de dépasser les limitations des méthodes aujourd'hui décrites et ainsi d'accéder plus aisément à des molécules d'intérêt pour leurs applications potentielles en agrochimie et en pharmacie, domaines où les molécules contenant un groupe SCF3 sont communes [(a) Inventory of Industrial Fluoro-Biochemicals. A. Becker. Eyrolles, Paris, 1996 (b) Fluorine Compounds as Agrochemicals. 2ème Edition. S. B. Walker. BARK Information Services, Wokingham, UK, 1995]. Les méthodes connues de trifluorométhylsulfanylation directes s'appuient sur des mécanismes de nature électrophile (via une espèce SCF3 +), nucléophile (via une espèce SCF3 ") ou radicalaire (via une espèce SCF3) et utilisent des réactifs comme CF3SCI [Haas et coll. : (a) Chem. Ber. 1976, 109, 2475-2484 (b) HeIv. Chim. Acta 1979, 62, 1442-1450 (c) J. Fluorine Chem. 1984, 24, 363-368], CF3SSCF3 [Peach, M. E. Can. J. Chem. 1967, 45, 429-432], CF3SH [Harris et coll. J. Am. Chem. Soc. 1961 , 83, 840-845], Hg(SCF3)2 [Brandt et coll. J. Chem. Soc. 1952, 2198-2205], AgSCF3 [Emeléus et coll. J. Chem. Soc. 1961 , 2597- 2599], CuSCF3 [Yagulpolskii et coll. Synthesis 1975, 721-723] ou MSCF3 (avec M+ = Cs+ ou Me4N+) [Tyraa et coll. J. Fluorine Chem. 2003, 119, 101-107] qui sont généralement très toxiques (ou sont préparés à partir de composés très toxiques) et donnent lieu à des réactions qui ne sont pas transposables à l'échelle industrielle (état gazeux, coût excessif et manipulation difficile en raison de la toxicité).
Parmi les molécules portant un groupe SCF3, les trifluorométhylsulfanylamides qui sont caractérisés par un groupe N-SCF3 sont peu documentés car principalement obtenus par réaction d'une aminé (primaire ou secondaire) ou d'un amide avec CF3SCI (gaz toxique) [(a) Haas et coll. J. Heterocycl. Chem. 1986, 23, 1079-1084 (b) Shreeve et coll. Inorg. Chem. 1985, 24, 2126-2129 (c) Munavalli et coll. Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 2003, 778, 107-113], ou CF3SSCF3 dont la toxicité comparable à celle du phosgène [Peach, M. E. Can. J. Chem. 1967, 45, 429-432]. D'autres méthodes utilisent CF3SNH2 [Haas et coll. Chem. Ber. 1982, 115, 523-532] ou CF3SNCO [(a) Haas et coll. Chem. Ber. 1982, 775, 533-539 (b) Haas, A. Chem. Ber. 1966, 99, 3103-3107], réactifs également toxiques, pour la préparation de sulfanylamides cycliques ou dérivés de carbamates et d'urées. Bien que peu faciles d'accès, les trifluorométhylsulfanylamides peuvent présenter des propriétés biologiques diverses comme illustrées par les molécules ci-dessous [Brevets Bayer A.G. (WO2002006277, 2002 ; DE2045441 , 1972 ; DE2103199, 1972) ; Brevet Boehringer-Mannheim (DE2727550, 1979) ; Brevets Merck (GB2266527, 1993 ; EP481671 , 1992 ; EP199630, 1986)].
Figure imgf000005_0001
Par ailleurs, les trifluorométhylsulfinamidines constituent une autre classe de molécules portant un groupe SCF3, ce dernier étant intégré dans un enchaînement du type N=S(CF3)-N. Ces composés sont difficilement et exclusivement préparés à partir de
CF3SF3 [(a) Glemser et coll. Z. Naturforsch., B 1978, 33, 1417-1421 (b) Mews et coll.
Chem. Ber. 1991 , 124, 2411-2416 (c) Yagupolskii et coll. Zh. Org. Khim. 1980, 16, 863-
867]. Ce réactif est lui-même préparé à partir de SF4, un composé difficilement manipulable, ce qui explique le nombre limité de trifluorométhylsulfinamidines connues.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation du composé sulfanylamide de formule (I) et du composé de sulfinamidine formule (II)
Figure imgf000005_0002
dans lesquelles a) R1 représente :
- soit un groupe aryle éventuellement substitué ;
- soit un groupe hétéroaryle éventuellement substitué ; soit un groupe alkyle éventuellement substitué ; - soit un groupe cycloalkyl éventuellement substitué ;
- soit un groupe hétérocycloalkyl éventuellement substitué ;
- soit un groupe -SO2-aryle où l'aryle est éventuellement substitué ;
- soit un groupe -SO2-hétéroaryle où l'hétéroaryle est éventuellement substitué ; - soit un groupe -SO2-fluoroalkyle ;
- soit un groupe -CO2-aryle où l'aryle est éventuellement substitué ;
- soit un groupe -CO2-hétéroaryle où l'hétéroaryle est éventuellement substitué ;
- soit un groupe -CO2-alkyle où l'alkyle est éventuellement substitué ; b) R2 représente un groupe perfluorofluoroalkyle ou difluoromethylène substitué par un groupe -S-aryle, -S-hétéroaryle ou benzoxazol-2-yle. Les groupes aryle, hétéroaryle et benzoxazole sont éventuellement substitués,
c) R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, alcoxyalkyle ou cycloalkyle ou bien R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle saturé ou insaturé de 3 à 7 chaînons comprenant éventuellement un autre hétéroatome (tel que pipéridinyle, pirrolidinyle ou morpholinyle) ;
caractérisé en ce que l'on mette en œuvre les étapes suivantes :
- une 1ère étape, dans laquelle le composé de formule (IV) est condensé à un composé de formule (V) en présence d'une aminé tertiaire (telle que triéthylamine, Λ/,Λ/-diisopropyléthylamine, pyridine, 2,6-lutidine) dans un solvant organique, de préférence dans un solvant non polaire tel que le dichlorométhane, pour donner le composé de formule (III), dans lesquelles R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment et R5, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe choisi parmi les groupes alkyle ou aryle éventuellement substitué ;
Figure imgf000006_0001
- une 2ème étape, dans laquelle le composé de formule (III) est lui-même condensé à un composé de formule RiNH2, où R1 est tel que défini précédemment, en présence d'une aminé tertiaire (telle que triéthylamine, Λ/,Λ/-diisopropyléthylamine, pyridine, 2,6-lutidine) dans un solvant organique, pour donner un sulfanylamide de formule (I) ou un composé sulfinamidine de formule (II), dans lesquelles R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment ;
Figure imgf000007_0001
- éventuellement une 3ème étape, dans laquelle le composé sulfinamidine de formule (II) est transformé dans un solvant organique en présence d'un acide pour donner un composé sulfanylamide de formule (I), dans lesquelles R1 et R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment.
On entend notamment par aryle éventuellement substitué, un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple de 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes et groupes suivants :
• halogène,
• alkyle éventuellement substitué,
• alcoxy, • aryle éventuellement substitué,
• hétéroaryle éventuellement substitué,
• alkylène,
• alkynyle,
• fluoroalkyle, • fluoroalcoxy,
• -O-aryle éventuellement substitué,
• -O-hétéroaryle éventuellement substitué,
• -S-alkyl,
• -S-fluoroalkyle, • -S-aryle éventuellement substitué,
• -S-hétéroaryle éventuellement substitué,
• -CN, . -NO2,
• hétérocycloalkyl, . -N(R3)(Rb),
• -N(R3)CO(Rb), • -N(R3)COO(RC),
• -N(Rc)CON(Ra)(Rb),
• -N(Ra)SO2(R0),
• -OSO2Rc, • -SO2N(R3)(Rb),
• -SO2(Rc),
• -C0N(Ra)(Rb),
• -CORb et
• -COOR0, où Ra et Rb sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (C1- C4)alkyle éventuellement substitué, (C1-C4)fluoroalkyle, cycloalkyle, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle et Rc prend les valeurs de Ra sauf hydrogène, ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle saturé ou insaturé de 3 à 7 chaînons, comprenant éventuellement un autre hétéroatome.
On entend notamment par hétéroaryle éventuellement substitué, un groupe hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes et groupes suivants :
• halogène,
• alkyle éventuellement substitué,
• alcoxy,
• aryle éventuellement substitué, • hétéroaryle éventuellement substitué,
• alkylène,
• alkynyle,
• fluoroalkyle,
• fluoroalcoxy, • -O-aryle éventuellement substitué,
• -O-hétéroaryle éventuellement substitué,
• -S-alkyl,
• -S-fluoroalkyle,
• -S-aryle éventuellement substitué, • -S-hétéroaryle éventuellement substitué, • -CN,
• -NO2,
• hétérocycloalkyle,
• -N(Ra)(Rb)1 • -N(R8)CO(Rb),
• -N(Ra)COO(R0),
. -N(Rc)CON(Ra)(Rb),
• -N(R3)SO2(Rc),
• -OSO2Rc, • -SO2N(R3)(Rb),
• -SO2(Rc),
. -CON(R3)(Rb),
• -C0Rb et
• -COORc, où R3, Rb et Rc sont tels que définis précédemment ;
On entend notamment par alkyle éventuellement substitué, un groupe alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes et groupes suivants : • halogène,
• aryle éventuellement substitué,
• hétéroaryle éventuellement substitué,
• hétérocycloalkyle,
• alcoxy, • fluoroalkyle,
• fluoroalcoxy,
• -O-aryle éventuellement substitué,
• -O-hétéroaryle éventuellement substitué,
• -S-alkyl, • -S-fluoroalkyle,
• -S-aryle éventuellement substitué,
• -S-hétéroaryle éventuellement substitué,
• -CN,
• -NO2, • -SO2N(R3)(Rb), • -SO2(Rc),
• -CORb,
• -COORc,
• -CON(R8)(Rb)1 • -N(R8)(Rb),
. -N(R8)CO(Rb),
• -N(R3)COO(RC),
. -N(Rc)C0N(Ra)(Rb), et . -N(R3)SO2(Rc), où Ra, Rb et Rc sont tels que définis précédemment ;
Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par :
- un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode. - un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé comprenant de 1 à 12 atomes de carbone (avantageusement, de 1 à 6 atomes de carbone) et étant linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, hexyle, etc.
- un groupe alcoxy : un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que défini précédemment.
- un groupe alcoxyalkyle : un radical de formule alkyle-O-alkyle, où les groupes alkyles, identiques ou différents l'un de l'autre, sont tels que définis précédemment.
- un groupe fluoroalkyle : un groupe alkyle tel que défini ci-dessus et comprenant entre 1 et 13 atomes de fluor, préférentiellement de 1 à 5. A titre d'exemples, on peut citer les groupes -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3 et -CF2CF3. Le groupe est dit perfluoroalkyl quand chaque atome d'hydrogène du groupe alkyle est remplacé par un atome de fluor comme dans -CF2CF3.
- un groupe fluoroalcoxy : un groupe alcoxy tel que défini ci-dessus et comprenant entre 1 et 9 atomes de fluor. A titre d'exemples, on peut citer les groupes -O- CH2F, -0-CHF2, -0-CF3, -0-CH2CF3 et -OCF2CF3, -OCH(CF3)2. Le groupe est dit perfluoroalcoxy quand chaque atome d'hydrogène du groupe alkyle est remplacé par un atome de fluor comme dans -OCF2CF3.
- un groupe alkylène : un groupe hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant une ou plusieurs insaturations et ayant de 2 à 12 atomes de carbone, préférentiellement entre 2 et 6 atomes de carbone. Les substituants éthylènyle, 1-méthyléthylènyle, prop-1-ènyle, prop-2-ènyle, Z-1-méthylprop-1-ènyle, E-1-méthylprop-1-ènyle, Z-1 ,2-diméthyl-prop-1- ènyle, E-1 ,2-diméthylprop-1-ènyle, but-1 ,3-diényle, 1-méthylidènyl-prop-2-ènyle, Z-2- méthylbut-1 ,3-diényle, E-2-méthylbut-1 ,3-diényle, 2-méthyl-1-méthylidènylprop-2-ènyle, undéc-1 -ènyle et undéc-10-ènyle sont des exemples de substituant alkylène.
- un groupe alkynyle : un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant au moins deux insaturations portées par une paire d'atomes de carbone vicinaux, ayant de 2 à 12 atomes de carbone, préférentiellement entre 2 et 6 atomes de carbone. Les substituants éthynyle, prop-1-ynyle, prop-2-ynyle, et but-1-ynyle sont des exemples de substituant alkynyle.
- un groupe cycloalkyl : un groupe hydrocarboné mono ou polycyclique saturé ou partiellement insaturé, ayant de 3 à 12 atomes de carbone, préférentiellement entre 3 et
6 atomes de carbone. Les substituants cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclopentènyle, cyclopentadiényle, cyclohexyle, cyclohexènyle, cycloheptyle, bicyclo[2.2.1]heptyle, cyclooctyle, bicyclo[2.2.2]octyle, adamantyle et perhydronapthyle sont des exemples de substituant cycloalkyle. - un groupe hétérocycloalkyle : un groupe carboné cyclique comprenant entre 4 et 8 chaînons et entre 1 et 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. Ce groupe hétérocycloalkyle peut être substitué, en une position quelconque, y compris sur des atomes d'azote du cycle, par un ou plusieurs groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi le fluor et les groupes alkyle éventuellement substitué, alcoxy, alcoxyalkyle, oxo, -CF3, -OCF3, -COOalkyle, -CO-NRR' , NRCOR1 et -NRR1, où R et R' représentent un atome d'hydrogène ou un groupe -(CrC4)alkyle. A titre d'exemple, on peut citer les groupes morpholine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, 2-pyrrolidinone, 2-pipéridinone, imidazoline, et imidazolidine dione-2,4.
- un groupe aryl : un substituant aromatique mono- ou polycyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone. Les substituants phényle, napht-1 -yle, napht-2-yle, anthracen-9- yle, 1 ,2,3,4-tétrahydronapht-5-yle et 1 ,2,3,4-tétrahydronapht-6-yle sont des exemples de substituant aryl.
- un groupe hétéroaryle : un substituant hétéroaromatique mono- ou polycyclique ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. Les substituants pyrrol-1-yle, pyrrol-2-yle, pyrrol-3-yle, furyle, thiényle, imidazolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, 1 ,2,4-triazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle, 1 ,3,5-triazinyle, indolyle, benzo[b]furyle, benzo[b]thiényle, indazolyle, benzimidazolyle, azaindolyle, quinoléyle, isoquinoléyle, carbazolyle et acridyle sont des exemples de substituant hétéroaryle. - un « hétéroatome » : un atome au moins divalent, différent du carbone. N, O et
S sont des exemples d'hétéroatome. On peut citer un procédé de préparation conforme à la présente invention tel que défini précédemment pour lequel R1 représente :
- soit un aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes et groupes suivants :
• halogène,
• alkyle éventuellement substitué,
• alcoxy, • aryle éventuellement substitué,
• hétéroaryle éventuellement substitué,
• alkylène,
• alkynyle,
• fluoroalkyle, • fluoroalcoxy,
• -S-fluoroalkyle,
• -CN,
• -NO2,
• hétérocycloalkyl, • -N(R3)(Rb),
• -N(R3)CO(Rb),
• -N(R3)COO(Rc),
• -OSO2Rc,
• -CON(R3)(Rb), • -CORb et
• -COORc, où R3 et Rb sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (d-C4)alkyle éventuellement substitué, (C1-C4) fluorooalkyle, cycloalkyle, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle et Rc prend les valeurs de R3 sauf hydrogène, ou bien R3 et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle saturé ou insaturé de 3 à 7 chaînons comprenant éventuellement un autre hétéroatome ; soit un hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes et groupes suivants : • halogène,
• alkyle éventuellement substitué,
• alcoxy,
• fluoroalkyle, • fluoroalcoxy,
• -CN,
• -N(Ra)(Rb),
• -CORb et
• -COORc, où Ra, Rb et Rc sont tels que définis précédemment ;
- soit un alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes et groupes suivants :
• halogène, • aryle éventuellement substitué,
• hétéroaryle éventuellement substitué,
• hétérocycloalkyle,
• alcoxy,
• -S-alkyl, • fluoroalkyle,
• fluoroalcoxy,
• -CN,
• -NO2
• -COORc, • -CON(R3)(Rb),
• -N(R3)(Rb),
. -N(Ra)CO(Rb),
• -N(Ra)COO(R0),
. -N(Rc)CON(Ra)(Rb), et • -N(R3)SO2(Rc), où Ra, Rb et Rc sont tels que définis précédemment ;
- soit un groupe -SO2-aryle où l'aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes et groupes suivants : • halogène, • alkyle,
• alcoxy,
• fluoroalkyle,
• fluoroalcoxy, • -CN,
. -NO2,
. -N(Ra)(Rb),
• -CORb et
• -COORc, où R3, Rb et Rc sont tels que définis précédemment ; soit un groupe -SO2-hétéroaryle où l'hétéroaryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes et groupes suivants : • halogène,
• alkyle,
• alcoxy,
• fluoroalkyle,
• fluoroalcoxy, • -CN,
. -N(R3)(Rb),
• -CORb et
• -COORc, où Ra, Rb et Rc sont tels que définis précédemment ; - soit un groupe -S02-fluoroalkyle ;
- soit un groupe -CO2-alkyle où l'alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes et groupes suivants :
• fluor, • aryle éventuellement substitué,
• hétéroaryle éventuellement substitué,
• hétérocycloalkyl,
• alcoxy,
• -S-alkyl, • fluoroalkyle, • fluoroalcoxy,
• -CN1
• -NO2
• -COORc, . -CON(Ra)(Rb)1
• -N(Ra)(Rb),
. -N(Ra)CO(Rb),
• -N(Ra)COO(Rc),
. -N(Rc)CON(Ra)(Rb), et • -N(R3)SO2(Rc), où Ra, Rb et Rc sont tels que définis précédemment .
De plus, on peut citer un procédé de préparation conforme à la présente invention tel que défini précédemment pour lequel R1 représente :
- soit un aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi un atome d'halogène (tel que Cl et F), un groupe -(C1-C4JaIkVIe, -(C1- C4)alcoxy, -(C^C^perfluoroalkyl, -(C1-C4)perfluoroalcoxy, -NO2, -(C3- C6)hétérocycle éventuellement substitué, -N(Ra)(Rb), -N(Ra)CO(Rb), -
OSO2Rc, -CORb et -COORC, où Ra et Rb sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe -(C1-C4JaIKyIe éventuellement substitué ou (C1-C4)perfluoroalkyl et Rc prend les valeurs de R3 sauf hydrogène ; - soit un groupe -SO2-aryle où l'aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -(C1-C4JaIKyIe, -(C1- C4)alcoxy, -(C1-C4)PeIi1IuOrOaIKyIe, -(C1-C4)perfluoroalcoxy ;
- soit un groupe -SO2-hétéroaryle où l'hétéroaryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -(CrC4)alKyle, -(CrC4)alcoxy, -(C^C^perfluoroalkyle, -(C1- C4)perfluoroalcoxy ;
- soit un groupe -SO2-(C1-C4)perfluoroalkyl ; - soit un groupe -CO2-(C1-C3)alkyle où l'alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi un atome de fluor, un groupe -(C1- C4)perfluoroalkyl, -(CrC4)perfluoroalcoxy, aryle éventuellement substitué, - NO2, -N(R3)(Rb), -CORb, -COORc, où R3, Rb et Rc sont tels que défini précédemment ; - soit un hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -(C1-C4JaIKyI, -(C1- C4)perfluoroalkyl, -(C1-C4)PeItIuOrOaIcOXy, -(C1-C4JaIcOXy, CN, -CORb, -COORc, où Rb et Rc sont tels que défini précédemment ; - soit un -(CrCβJalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi un atome de fluor, un groupe -(C1-C4)perfluoroalkyl, -NO2, - CN, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué ou -NRdRe, où Rd et Re sont H ou -(C1-C4JaIKyIe.
On peut également citer un procédé de préparation conforme à la présente invention tel que défini précédemment pour lequel R1 représente :
- soit un aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi un atome d'halogène (tel que Cl et F), un groupe -(CrC4)alkyle, -(C1- C4)alcoxy, -CF3, -NO2, -NHCORd (avec Rd, tel que défini ci-dessus), - CO(C1-C4)alkyle, -(C3-C6)hétérocycloalkyl éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi un groupe oxo et (CrC2)alkyle éventuellement substitué par un hétéroaryle ;
- soit un groupe -SO2-aryle où l'aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -(C1-C4JaIkVIe, -(C1- C4)alcoxy, -(C1-C4)perfluoroalkyle, -(C1-C4)PeIfIuOrOaIcOXy ;
- soit un groupe -SO2-hétéroaryle où l'hétéroaryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -(CrC4)alkyle, -(C1-C4JaIcOXy, -(d-C^perfluoroalkyle, -(C1- C4)perfluoroalcoxy ;
- soit un groupe -S02-(C1-C4)perfluoroalkyl ; - soit un groupe -CO2-(C1-C3)alkyle où l'alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi un atome de fluor, un groupe -(C1- C4)perfluoroalkyl, -(C1-C4)perfluoroalcoxy, aryle éventuellement substitué, - NO2, -N(R3)(Rb), -CORb, -COORC, où Ra, Rb et Rc sont tels que défini précédemment ;
- soit un hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -(Ci-C4)alkyl, -(C1- C4)perfluoroalkyl, -(C1-C4)PePfIuOrOaIcOXy, -(C1-C4JaICOXy,
CN, -CORb, -COORc, où Rb et Rc sont tels que défini précédemment ; soit un alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi un atome de fluor, un groupe -(CrC^perfluoroalkyl (tel que -CF3, -CF2CF3), - NO2, -CN, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué ou -NRdRe, où Rd et Re sont H ou -(CrC4)alkyle .
De préférence, la présente invention a pour objet un procédé de préparation tel que défini précédemment pour lequel R2 représente un groupe -(C1-C2)perfluoroalkyle.
La présente invention a également de préférence, pour objet un procédé de préparation tel que défini précédemment pour lequel R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle ou alcoxyalkyl ou bien R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un groupe morpholinyle.
De préférence, la présente invention a pour objet un procédé de préparation tel que défini précédemment pour lequel R5, R6 et R7 représentent un groupe méthyle.
Selon la présente invention, le composé de formule (III) est obtenu par réaction des composés de formule (IV), et (V), de préférence selon un ratio (IV)/(V) entre 1 et 2 équivalents, à une température comprise entre -400C et 400C, en présence de préférence de un à deux équivalents, d'une aminé tertiaire (telle que triéthylamine, N,N- diisopropyléthylamine, pyridine, 2,6-lutidine), dans un solvant organique, de préférence un solvant non polaire tel que le dichlorométhane.
Figure imgf000018_0001
Selon la présente invention, les sulfanylamides de formule (I) et les sulfinamidines de formule (II) sont obtenues en ajoutant, au mélange réactionnel précédent contenant le composé de formule (III), un composé de formule RiNH2, de préférence un équivalent, à une température comprise entre -400C et 400C.
Figure imgf000018_0002
Lorsque l'intermédiaire sulfinamidine de formule (II) est isolable et stable, il peut être converti en composé sulfanylamide de formule (I), par réaction dans un solvant organique tel que le dichlorométhane, en présence d'un acide organique ou minéral, par exemple l'acide trifluoroacétique, à une température comprise entre 00C et la température d'ébullition du solvant.
La présente invention est également relative au procédé de préparation d'un composé de formule (lbiS) dans lequel Ro est un groupe alkyl, alkylène, alkynyl, éventuellement substitué, obtenu par alkylation des composés de formule (I), où R1 et R2 sont tels que définis précédemment. Ainsi, selon la présente invention, les composés de formule (I) sont mis en réaction avec un agent alkylant de formule R0X ou R0OSO2R, où X est un atome d'halogène et R est un groupe alkyl ou aryle éventuellement substitué, en présence d'une base organique ou minérale telle l'hydrure de sodium NaH, dans un solvant aprotique polaire tel que le diméthylformamide, à une température comprise notamment entre -2O0C et 600C.
Figure imgf000019_0001
La présente invention est également relative aux composés intermédiaires formule (I), (II) et (III) :
Figure imgf000019_0002
dans lesquels Ri, R2 R3 et R4 sont tels que définis précédemment. La préparation des intermédiaires de formule (I), (II) et (III)
Les sulfanylamides (I), (Ibis) et sulfinamidines (II) conformes à l'invention peuvent trouver applications dans le domaine de l'agrochimie et de la pharmacie, en tant que substituts aux molécules contenant des groupes hydrophobes fluoroalkyle, fluoroalcoxy, fluoroalkylsulfanyle ou fluoroalkylsulfonyle, tels que CF3, OCF3, SCF3 et SO2CF3 en remplaçant les dits groupes hydrophobes par des groupes NR0SR2 et N=S(R2)NR3R4 comme décrit dans la présente invention et avec R0, R2, R3 et R4 définis comme précédemment.
A titre d'exemple non limitatif, les molécules ci-dessous sont des inhibiteurs de la tyrosine kinase IGF1-R [Baserga, R. Exp. CeII. Res., 1999, 253, 1-6 pour une revue sur cette kinase] :
Figure imgf000020_0001
Le tableau ci-dessous montre que la molécule où R = NHSCF3, préparée selon la présente invention, est comparable, en terme d'activités biochimiques et cellulaires, aux molécules décrites dans le brevet FR2850652 avec R = OCF3, SCF3 ou SO2CF3.
Figure imgf000020_0002
1 : Format HTRF. 2 : Inhibition de l'autophosphorylation de IGF1-R in cellulo. 3 : Inhibition de la prolifération induite par IGF1 d'une lignée MEF.
Les sulfanylamides (I) où R1 est du type -SO2-aryle, -SO2-hétéroaryle, -SO2-fluorooalkyle, -CO2-alkyle, -CO2-aryle ou -CO2-hétéroaryle, où les groupes aryle, hétéroaryle et alkyle peuvent être éventuellement substitués, peuvent trouver applications dans le domaine de la pharmacie, en tant que substituts aux molécules contenant une fonction acide carboxylique en remplaçant le dit acide carboxylique par un groupe -SO2-NH-S-R2 ou - OCO-NH-S-R2 comme décrit dans la présente invention et avec R2 défini comme précédemment. Ce remplacement est possible dans ces cas en raison du caractère acide des composés R1-NH-S-R2. A titre d'exemple non limitatif, le composé P-CH3-C6H4- SO2-NH-SCF3 a un pKa mesuré de 5,4 (titration par D-Pas dans MeOH/KCI 0.15M à 25°C), alors que le pKa de l'acide benzoïque est de 4,2.
Les sulfanylamides (I) ou (lbιs) où R1 est un groupe aryle (avantageusement phényle), R2 est un groupe trifluorométhyle et pour le composé de formule (lbιs) R0 est un groupe méthyle peuvent être utilisés comme agent de perfluoroalkylsulfanylation - préférentiellement de trifluorométhyl- et pentafluoroéthyl-sulfanylation de composés aromatiques, hétéroaromatiques, alkényles et alkynyles, selon les trois équations ci- dessous.
Ainsi la présente invention a aussi pour objet l'utilisation des composés de formule (I) et (lbis) comme agent de perfluoroalkylsulfanylation des composés aryle, hétéroaryle, alkényle et alkynyle tels que définis ci-dessous. Selon l'invention, le substrat insaturé et le composé (I), en quantité équimolaire, sont mis en réaction en présence soit d'un excès d'acide sulfonique (préférentiellement l'acide para-toluènesulfonique ou l'acide camphre sulfonique) ou d'acide chlorhydrique dans l'éther, soit d'un excès d'un sel d'acide sulfonique (préférentiellement le sel de sodium de l'acide para-toluènesulfonique) et d'un acide de Lewis (comme le trifluoroborate d'éthyle), dans un solvant apolaire comme le dichlorométhane et à une température comprise entre 0° et 400C, pour donner des composés comportant une fonction SR2.
Figure imgf000021_0001
Les composés polyfluorés résultants sont des composés potentiellement intéressants pour diverses applications, dont en particulier l'agrochimie et la pharmacie, par exemple en tant que building-blocks pour construire des molécules bio-actives plus complexes. Les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit ci-dessous, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme de l'art. L'invention est également décrite par les exemples suivants, donnés à titre d'illustration de l'invention.
Exemple 1 : 5,5-Diméthyl-1 -quinolin-4-ylméthyl-3-(4-trifluorométhyl-sulfanylamino- phenyl)-imidazolidine-2,4-dione, trifluoroacétate (Composé 1)
1.1 : 3-(4-nitro-phényl)-5,5-diméthyl-1-quinolin-4-ylméthyl-imidazolidine-2,4-dione
A une solution de 1 ,000 g de l'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-2-[(quinolin-4- ylméthyl)-amino]propionique (préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet FR2850652), dans 40 ml de tétrahydrofurane, à une température voisine de 20°C, est ajouté 1 ,600 g du 4-nitrophényl isocyanate. Le mélange obtenu est agité à cette même température pendant 18 heures. On ajoute alors 20 ml de méthanol et le mélange est agité pendant 15 minutes à température ambiante. La solution résultante est concentrée sous pression réduite pour donner une poudre jaune qui est reprise dans 150 ml de méthanol. La suspension obtenue est filtrée sur verre fritte pour donner 1 ,400 g de 3-(4- nitro-phényl)-5,5-diméthyl-1-quinolin-4-ylméthyl-imidazolidine-2,4-dione, sous forme de poudre jaune vif (MS : M+= 391 g/mol).
1.2 : 3-(4-amino-phényl)-5,5-diméthyl-1-quinolin-4-ylméthyl-imidazolidine-2,4-dione
A un mélange de 1 ,350 g de 3-(4-nitro-phényl)-5,5-dimethyl-1-quinolin-4-ylméthyl- imidazolidine-2,4-dione et de 0,130 g de palladium à 5% sur charbon dans 70 ml d'éthanol, à une température voisine de 55°C, sont ajoutés goutte à goutte 4,4 ml d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel résultant est alors agité à cette même température pendant 3h30 puis refroidi et filtré sur célite. Le filtrat obtenu est concentré sous pression réduite pour donner 1 ,180 g de 3-(4-amino-phényl)-5,5-diméthyl-1- quinolin-4-ylméthyl-imidazolidine-2,4-dione sous forme de poudre blanc grisâtre (MS : M+= 360 g/mol).
1.3 : 5,5-Diméthyl-1-quinolin-4-ylméthyl-3-(4-trifluorométhyl-sulfanylamino-phényl) imidazolidine-2,4-dione, trifluoroacétate A une solution de 0,260 g de Λ/,Λ/-diisopropyléthylamine dans 15 ml de dichlorométhane, sous atmosphère inerte d'argon et à une température voisine de -200C, est ajouté goutte à goutte 0,135 ml de trifluorure de diéthylaminosoufre (DAST). Le mélange obtenu est agité à cette même température pendant 10 minutes puis refroidi à - 200C avant ajout de 0,150 ml de (trifluorométhyl)triméthylsilane et agitation à -2O0C durant 1 heure. Au mélange résultant, on ajoute lentement une suspension de 0,360 g du 3-(4-amino-phényl)-5,5-diméthyl-1-quinolin-4-ylméthyl-imidazolidine-2,4-dione dans 5 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml de dichlorométhane. Le mélange est ensuite agité pendant 3 heures à 00C puis 48 heures à température ambiante, avant ajout d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est mis en solution dans 50 ml de dichlorométhane. On ajoute goutte à goutte 0,500 ml d'acide trifluoroacétique à température ambiante et on laisse le mélange obtenu à la même température pendant 18 heures. La solution est alors concentrée sous pression réduite et le résidu obtenu est purifié par LC/MS préparative (gradient eau/acétonitrile à 0.07% d'acide trifluoroacétique). On obtient ainsi 0,010 g de 5,5-diméthyl-1-quinolin-4-ylméthyl- 3-(4-trifluorométhylsulfanylamino-phényl)-imidazolidine-2,4-dione, trifluoroacétate sous forme de poudre beige clair (Rdt 2 % ; MS M+= 461 g/mol).
RMN-1H (300MHz, DMSO d6) : δ ppm 8,90 (d large, 1 H) ; 8,50 (s, 1 H) ; 8,29 (d large, 1 H) ; 8,10 (d large, 1 H) ; 7,85 (t large, 1 H) ; 7,72 (t large, 1 H) ; 7,64 (d large, 1 H) ; 7,36 (d large, 2H) ; 7,20 (d large, 2H) ; 5,15 (s large, 2H) ; 1 ,42 (s large, 6H).
Exemple 2: 4-méthyl-Λ/-[(trifluorométhyl)thio]benzènesulfonamide (Composé 21)
2.1 : Λ/-[difluoro(trifluorométhyl)-λ4-sulfanyl]-Λ/,Λ/-diéthylamine
A une solution de 0,130 g de Λ/,Λ/-diisopropyléthylamine dans 2 ml de dichlorométhane anhydre, sous atmosphère inerte d'azote et à une température voisine de -200C, est ajouté goutte à goutte 0,135 ml de DAST. Le milieu réactionnel est agité à cette même température pendant 10 minutes avant l'ajout de 0,150 ml de (trifluorométhyl)triméthylsilane. Après 1 heure, sous agitation à -200C, on effectue un dosage en RMN19F du milieu réactionnel. Le composé Λ/-[difluoro(trifluorométhyl)-λ4- sulfanyl]-Λ/,Λ/-diéthylamine, non isolé, a été produit quantitativement.
RMN-19F (282MHz, CFCI3) : δ ppm +2,31 (q, 2F) ; -64,81 (t, 3F). 2.2 Λ/-[(diéthylamino)(trifluorométhyl)-λ4-sulfanylidène]-4-méthylbenzènesulfonamide (Composé 37)
Au mélange réactionnel de l'étape 2.1 , on ajoute à -20°C, 0,171 g de A- méthylbenzènesulfonamide en solution dans 2 ml d'acétate d'éthyle anhydre. Le milieu réactionnel est alors agité à température ambiante pendant 18 heures. Le brut réactionnel est par la suite lavé par une solution aqueuse (6%) de NaHCO3 avant d'être séché sur Na2SO4. La phase organique est concentrée et purifiée par chromatographie sur silice en présence de 0,5% de triéthylamine (Pentane/ Acétone : 8/1). On obtient 0,325 g du produit attendu sous forme d'une huile jaune (Rdt 95% ; LC/MS M+= 342 g/mol).
2.3 : 4-méthyl-Λ/-[(trifluorométhyl)thio]benzènesulfonamide (Composé 21)
A une solution de 0,342 g de Λ/-[(diéthylamino)(trifluorométhyl)-λ4-sulfanylidène]-
4-méthylbenzènesulfonamide dans 2 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,260 ml d'acide trifluoroacétique à température ambiante. Le milieu réactionnel est par la suite agité à 500C pendant 24 heures. Enfin, le brut réactionnel est lavé à l'eau puis séché sur Na2SO4. Après évaporation sous pression réduite, on obtient 0,260 g de 4-méthyl-Λ/- [(trifluorométhyl)thio]benzènesulfonarnide sous forme d'une poudre blanche (Rdt 96% ; LC/MS M+= 271 g/mol).
RMN-1H (300MHz, CDCI3) : δ ppm 7,81 (d, 2H) ; 7,35 (d, 2H) ; 6,75 (s large, 1 H) ; 2,45 (s, 3H).
Exemple 3: 1-(4-{[(trifluorométhyl)thio]amino}phényl)éthanone (Composé 18)
3.1 : 4-[difluoro(trifluorométhyl)-λ4-sulfanyl]morpholine
A une solution de 0,130 g de Λ/,Λ/-diisopropyléthylamine dans 2 ml de dichlorométhane anhydre, sous atmosphère inerte d'azote et à une température voisine de -20°C, est ajouté goutte à goutte 0,137 ml de trifluorure de morpholinosoufre. Le milieu réactionnel est agité à cette même température pendant 10 minutes avant l'ajout de 0,150 ml de trifluorométhyltriméthylsilane. Après 1 heure, sous agitation à -20°C, on effectue un dosage en RMN19F du milieu réactionnel. Le composé 4- [difluoro(trifluorométhyl)-λ4-sulfanyl]morpholine, non isolé, a été produit quantitativement. RMN-19F (282MHz, CFCI3) : δ ppm +2,06 (q, 2F) ; -63,72 (t, 3F). 3.2 : 1-(4-{[morpholin-4-yl(trifluorométhyl)-λ4-sulfanylidène]amino}phényl)éthanone (Composé 36)
Au mélange réactionnel de l'étape 3.1 , on ajoute à -200C, 0,135 g de 1-(4- aminophényl)éthanone en solution dans 2 ml de dichlorométhane anhydre. Le milieu réactionnel est alors agité à température ambiante pendant 4 heures. Le brut réactionnel est par la suite lavé par une solution aqueuse (6%) de NaHCO3 avant d'être séché sur Na2SO4. Après évaporation sous pression réduite et purification par chromatographie sur silice du brut réactionnel (Pentane/ Acétone : 4/1), on obtient 0,224 g de 1-(4-{[morpholin- 4-yl(trifluorométhyl)-λ4-sulfanylidène]amino}phényl)éthanone sous forme d'une poudre blanche (Rdt 70% ; LC/MS M+= 320 g/mol).
RMN-1H (300MHz, CDCI3) : δ ppm 7,81 (d, 2H) ; 7,35 (d, 2H) ; 6,75 (s large, 1 H) ; 2,45 (s, 3H).
3.3 : 1-(4-{[(trifluorométhyl)thio]amino}phényl)éthanone (Composé 18)
A une température de 0°C, on ajoute goutte à goutte, 0,090 ml d'acide trifluoroacétique à une solution de 0,320 g de composé obtenu à l'étape 3.2 dans 2 ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est par la suite agité à température ambiante pendant 12 heures. Enfin, le brut réactionnel est lavé à l'eau puis séché sur Na2SO4. Après évaporation sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur silice (Pentane/ Acétone : 60/1) pour donner 0,207 g 1-(4-
{[(trifluorométhyl)thio]amino}phényl)éthanone sous forme d'une poudre de couleur beige (Rdt 88% ; LC/MS M+= 235 g/mol).
RMN-1H (300MHz, CDCI3) : δ ppm 7,91 (d, 2H) ; 7,16 (d, 2H) ; 6,11 (s large, 1 H) ; 2,56 (s, 3H).
Exemple 4 : 1-(4-{[(trifluorométhyl)thio]amino}phényl)éthanone (Composé 18)
Alternativement à l'exemple 3, le 1-(4-{[(trifluorométhyl)thio]amino}phényl)éthanone peut être préparé selon la procédure suivante : au mélange réactionnel de l'étape 2.1 , on ajoute à -20°C, 0,135 g de 1-(4-aminophényl)éthanone en solution dans 2 ml de dichlorométhane anhydre. Le milieu réactionnel est alors agité à température ambiante pendant 4 heures avant d'être lavé par une solution aqueuse (6%) de NaHCO3 et d'être séché sur Na2SO4. Après filtration et évaporation sous pression réduite, le brut réactionnel est solubilisé dans 2 ml de dichlorométhane anhydre puis refroidi à une température de 00C. On ajoute alors goutte à goutte, 0,070 ml d'acide trifluoroacétique et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 h. Enfin, le brut réactionnel est lavé à l'eau puis séché sur Na2SO4. Après évaporation sous pression réduite et lavage avec du pentane, on obtient 0,164 g de 1-(4- {[(trifluorométhyl)thio]amino}phényl)éthanone sous forme d'une poudre de couleur beige (Rdt 70% ; LC/MS M+= 235 g/mol).
RMN-1H (300MHz, CDCI3) : δ ppm 7,91 (d, 2H) ; 7,16 (d, 2H) ; 6,11 (s large, 1 H) ; 2,56 (s, 3H).
Exemple 5 : Benzyl[(trifluorométhyl)thio]carbamate (Composé 22)
5.1 : Benzyl[diéthylamino(trifluorométhyl)-λ4-sulfanylidène]carbamate (Composé 42)
Au mélange réactionnel de l'étape 2.1 , on ajoute à -200C, 0,151 g de benzyloxycarbamate en solution dans 2 ml de dichlorométhane anhydre. Le milieu réactionnel est alors agité à température ambiante pendant 48 heures. Le brut réactionnel est par la suite lavé par une solution aqueuse (6%) de NaHCO3 avant d'être séché sur Na2SO4. Après évaporation sous pression réduite et purification par chromatographie sur silice du brut réactionnel (Pentane/ Acétone : 15/1), on obtient 0,222 g de benzyl[(1Z)-(diéthylamino)(trifluorométhyl)-λ4-sulfanylidène]carbamate sous forme d'une huile jaune (Rdt 69 % ; LC/MS M+= 322 g/mol).
5.2 : Benzyl[(trifluorornéthyl)thio]carbarnate (Composé 22)
A une solution de 0,322 g de benzyl[diéthylamino(trifluorométhyl)-λ4- sulfanylidène]carbamate en solution dans 2 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,260 ml d'acide trifluoroacétique à température ambiante. Le milieu réactionnel est par la suite agité à 500C pendant 24 heures. Enfin, le brut réactionnel est lavé à l'eau puis séché sur Na2SO4. Après évaporation sous pression réduite et lavage avec de l'éther diéthylique, on obtient 0,201 g de benzyl[(trifluorométhyl)thio]carbamate sous forme de poudre de couleur orange (Rdt 80% ; LC/MS M+= 251 g/mol).
RMN-1H (300MHz, CDCI3) : δ ppm 7,43-7,39 (massif, 5H) ; 6,15 (s large, 1 H) ; 5,42 (s, 2H).
Exemple 6 : 4-nitro-Λ/-[(trifluorométhyl)thio]aniline (Composé 17) 6.1 : Λ/,Λ/-diéthyl-1 ,1 ,1-trifluoro-Λ/'-(4-nitrophényl)méthane sulfinimidamide (Composé 33)
Au mélange réactionnel de l'étape 2.1 , on ajoute à -200C, 0,175 ml de N, N- diisopropyléthylamine, puis 5 minutes plus tard à contre courant de N2, 0,140 g de 4- nitroaniline. Le milieu réactionnel est par la suite agité à 0°C pendant 3 heures. Enfin, le brut réactionnel est lavé par une solution aqueuse (6%) de NaHCO3 puis séché sur
Na2SO4. Après évaporation sous pression réduite et purification par chromatographie sur silice du brut réactionnel en présence de 0,5% de triéthylamine (Pentane/ Acétone :
30/1), on obtient 0,247 g de Λ/,Λ/-diéthyl-1 ,1 ,1-trifluoro-Λ/'-(4-nitrophényl)méthane sulfinimidamide sous forme d'une huile de couleur brune (Rdt 80% ; LC/MS M+= 309 g/mol).
6.2 : 4-nitro-Λ/-[(trifluorométhyl)thio]aniline (Composé 17)
A une température de 0°C, on ajoute goutte à goutte, 0,090 ml d'acide trifluoroacétique à une solution de 0,309 g de composé obtenu à l'étape 6.1 dans 2 ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est par la suite agité à température ambiante pendant 1h. Enfin, le brut réactionnel est lavé à l'eau puis séché sur Na2SO4. Après évaporation sous pression réduite, on obtient 0,238 g de 4-nitro-Λ/- [(trifluorométhyl)thio]aniline sous forme d'une poudre de couleur brune. Le rendement est quantitatif (LC/MS M+= 238 g/mol).
RMN-1H (300MHz, CDCI3) : δ ppm 8,22 (m, 2H) ; 7,20 (m, 2H) ; 5,64 (s large, 1 H).
Exemple 7 : Λ/-{[1,3-benzoxazol-2-yl(difluoro)méthyl]thio}-1-phénylméthanamine (Composé 8)
7.1 : Λ/-{[1 ,3-benzoxazol-2-yl(difluoro)méthyl](difluoro)-λ4-sulfanyl}-Λ/,Λ/-diéthylamine
A une solution de 0,130 g de Λ/,Λ/-diisopropyléthylamine dans 2 ml de dichlorométhane anhydre, sous atmosphère inerte d'azote et à une température de - 200C, sont ajoutés goutte à goutte 0,135 ml de trifluorure de diéthylaminosoufre. Le milieu réactionnel est agité à cette même température pendant 10 minutes avant l'ajout de 0,241 g de 2-[difluoro(triméthylsilyl)rnéthyl]-1 ,3-benzoxazole. Après 1 heure, sous agitation à température ambiante, on effectue un dosage en RMN19F du milieu réactionnel. Le composé Λ/-{[1 ,3-benzoxazol-2-yl(difluoro)méthyl](difluoro)-λ4-sulfanyl}- Λ/,Λ/-diéthylamine, non isolé, a été produit quantitativement. RMN-19F (282MHz, CFCI3) : δ ppm -0,92 (m, 2F) ; -91 ,06 (m, 3F).
7.2 : Λ/-{[1,3-benzoxazol-2-yl(difluoro)méthyl]thio}-1-phénylméthanamine (Composé 8)
A température ambiante, on ajoute goutte à goutte 0,110 ml de benzylamine au mélange réactionnel de l'étape 7.1. Le milieu réactionnel est par la suite agité à température ambiante pendant 24h. Enfin, le brut réactionnel est lavé par une solution aqueuse (6%) de NaHCO3 puis séché sur Na2SO4. Après évaporation sous pression réduite et purification par chromatographie sur silice du brut réactionnel (Pentane/ acétate d'éthyle : 40/1), on obtient 0,107 g de Λ/-{[1 ,3-benzoxazol-2- yl(difluoro)méthyl]thio}-1-phénylméthanamine sous forme d'une poudre blanche (Rdt 35% ; LC/MS M+= 306 g/mol).
RMN-1H (300MHz1 CDCI3) : δ ppm 7,86 (m, 1 H) ; 7,64 (m, 1 H) ; 7,53-7,44 (massif, 2H) ; 7,40-7,26 (massif, 5H) ; 4,28 (d, 2H) ; 3,27 (s large, 1 H).
Exemple 8 : /V '-{3-cyano-1 -[2,6-dichloro-4-(trifluorométhyl)phényl]-1 H-pyrazol-5-yl}- Λ/,Λ/-diéthyl-1,1,2,2,2-pentafluoroéthane sulfinimidamide (Composé 25)
8.1 : Λ/'-[difluoro(pentafluoroéthyl)-λ4-sulfanyl]-Λ/,Λ/-diéthylamine
A une solution de 0,130 g de Λ/,Λ/-diisopropyléthylamine dans 2 ml de dichlorométhane anhydre, sous atmosphère inerte d'azote et à une température voisine de -20°C, est ajouté goutte à goutte 0,135 ml de trifluorure de diéthylaminosoufre (DAST). Le milieu réactionnel est agité à cette même température pendant 10 minutes avant l'ajout de 0,180 ml de (pentafluoroéthyl)triméthylsilane. Après 1 heure, sous agitation à -200C, on effectue un dosage en RMN19F du milieu réactionnel. Le composé Λ/'-[difluoro(pentafluoroéthyl)-λ4-sulfanyl]-Λ/,Λ/-diéthylamine, non isolé, a été produit quantitativement.
RMN-19F (282MHz, CFCI3) : δ ppm +3,32 (m, 2F) ; -78,52 (t, 3F) ; -106,18 (m, 2F).
8.2 : Λ/'-{3-cyano-1 -[2,6-dichloro-4-(trifluorométhyl)phényl]-1 H-pyrazol-5-yl}-Λ/,Λ/-diéthyl- 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroéthane sulfinimidamide (Composé 25)
A une température de -20°C, on ajoute à contre courant de N2, 0,322 g de 1-(2,6- dichloro-4-trifluorométhylphényl)-3-cyano-5-aminopyrazole sous forme solide au mélange réactionnel de l'étape 8.1. Le milieu réactionnel est alors agité à température ambiante pendant 48h. Enfin, le brut réactionnel est lavé par une solution aqueuse (6%) de NaHCO3 puis séché sur Na2SO4. Après évaporation sous pression réduite et lavage au pentane, on obtient 0,054 g de Λ/'-{3-cyano-1-[2,6-dichloro-4-(trifluorométhyl)phényl]-1 H- pyrazol-5-yl}-Λ/,Λ/-diéthyl-1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroéthane sulfinimidamide sous forme d'une poudre de couleur brune (Rdt 10% ; LC/MS M+= 542g/mol).
RMN-1H (300MHz, CDCI3) : δ ppm 7,69 (m, 2H) ; 5,90 (s, 1 H) ; 3,40 (m, 4H) ; 1 ,23 (t, 6H).
Exemple 9 : Λ/,/V-diéthyl-/V'-[(pentafluoroéthyl)thio]pentane-1,4-diamine (Composé 7)
A une température de -200C, on ajoute goutte à goutte, 0,200 ml de N1N- diéthylpentane-1 ,4-diamine au mélange réactionnel de l'étape 8.1. Le milieu réactionnel est par la suite agité à température ambiante pendant 4h. Enfin, le brut réactionnel est lavé par une solution aqueuse (6%) de NaHCO3 puis séché sur Na2SO4. Après évaporation sous pression réduite et purification par chromatographie sur silice du brut réactionnel (Pentane/ Acétone : 1/1), on obtient 0,062 g de Λ/,Λ/-diéthyl-Λ/'- [(pentafluoroéthyl)thio]pentane-1 ,4-diamine sous forme d'une huile incolore (Rdt 20% ; LC/MS M+= 308 g/mol).
RMN-1H (300MHz, CDCI3) : δ ppm 3,34 (s large, 1 H) ; 3,05 (m, 1 H) ; 2,60 (q, 4H) ; 2,49 (t, 2H) ; 1 ,55-1 ,44 (massif, 4H) ; 1 ,16 (d, 3H) ; 1 ,07 (t, 6H).
Exemple 10 : Λ/-[(trifluorométhyl)thio]aniline (Composé 9)
A une température de -200C, on ajoute goutte à goutte, 0,091 ml d'aniline au mélange réactionnel de l'étape 2.1. Le milieu réactionnel est par la suite agité à température ambiante pendant 12 heures. Enfin, le brut réactionnel est lavé par une solution aqueuse (6%) de NaHCO3 puis séché sur Na2SO4. Après évaporation sous pression réduite et purification par chromatographie sur silice du brut réactionnel
(Pentane/ Acétone : 60/1), on obtient 0,156 g de Λ/-[(trifluorométhyl)thio]aniline sous forme d'une huile jaune (Rdt 81 % ; LC/MS M+= 193 g/mol).
RMN-1H (300MHz, CDCI3) : δ ppm 7,35 (m, 2H) ; 7,15 (m, 2H) ; 7,06 (m, 1H) ; 5,09 (s large, 1 H).
Exemple 11 : 4-chloro-Λ/-[(trifluorométhyl)thio]aniline (Composé 11) A une température de -200C, on ajoute à contre courant de N2, 0,127 g de 4- chloroaniline au mélange réactionnel de l'étape 2.1. Le milieu réactionnel est par la suite agité à température ambiante pendant 12 heures. Enfin, le brut réactionnel est lavé par une solution aqueuse (6%) de NaHCO3 puis séché sur Na2SO4. Après évaporation sous pression réduite et purification par chromatographie sur silice du brut réactionnel (Pentane/ Acétate d'éthyle : 50/1), on obtient 0,150 g de 4-chloro-Λ/- [(trifluorométhyl)thio]aniline sous forme d'une huile jaune (Rdt 66% ; LC/MS M+= 227 g/mol).
RMN-1H (300MHz, CDCI3) : δ ppm 7,26 (d, 2H) ; 7,04 (d, 2H) ; 5,14 (s large, 1H).
Exemple 12 : Benzyl(4-{[(trifluorométhyl)thio]amino}phényl)carbamate (Composé 19)
Au mélange réactionnel de l'étape 2.1 , on ajoute à -2O0C, 0,175 ml de N1N- diisopropyléthylamine, puis 5 minutés plus tard à contre courant de N2, 0,242 g de benzyl(4-aminophényl)carbamate. Le milieu réactionnel est par la suite agité à O0C pendant 3 heures avant d'être lavé par une solution aqueuse (6%) de NaHCO3 et d'être séché sur Na2SO4. Après filtration et évaporation sous pression réduite, le brut réactionnel est solubilisé dans 2 ml de dichlorométhane anhydre puis refroidi à une température de 00C. On ajoute alors goutte à goutte, 0,030 ml d'acide trifluoroacétique.
Après 1 heure, sous agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé à l'eau puis séché sur Na2SO4. Après évaporation sous pression réduite et purification par chromatographie sur silice du brut réactionnel (Pentane/ Acétone : 8/1), on obtient 0,150 g de benzyl(4-{[(trifluorométhyl)thio]amino}phényl)carbamate sous forme d'une poudre de couleur brune (Rdt 44% ; LC/MS M+= 342 g/mol).
RMN-1H (300MHz, CDCI3) : δ ppm 7,41-7,26 (massif, 7H) ; 7,01 (m, 2H) ; 6,68 (s large, 1 H) ; 5,19 (s, 2H) ; 5,14 (s large, 1 H).
Exemple 13 : ΛT-{3-cyano-1 -[2,6-dichloro-4-(trifluorométhyl)phényl]-1 H-pyrazol-5- yl}-1 ,1 ,1 -trifluoro-Λ/,Λ/-bis(2-méthoxyéthyl)méthane sulfinimidamide (Composé 27)
13.1 : Λ/-[difluoro(trifluorométhyl)-λ4-sulfanyl]-bis(2-méthoxyéthyl)amine
A une solution de 0,130 g de Λ/,Λ/-diisopropyléthylamine dans 2 ml de dichlorométhane anhydre, sous atmosphère inerte d'azote et à une température voisine de -200C, est ajouté goutte à goutte, 0,468 ml d'une solution commerciale à 50% molaire de trifluorure de bis-(méthoxyéthyl)aminosoufre (Deoxofluor®) dans le tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est agité à cette même température pendant 10 minutes avant l'ajout de 0,150 ml de (trifluorométhyl)triméthylsilane. Après 1 heure, sous agitation à - 200C, on effectue un dosage en RMN19F du milieu réactionnel. Le composé N- [difluoro(trifluorométhyl)-λ4-sulfanyl]-bis(2-méthoxyéthyl)amine, non isolé, a été produit quantitativement.
RMN-19F (282MHz, CFCI3) : δ ppm +2,04 (q, 2F) ; -65,53 (t, 3F).
13.2 : Λ/ '-{3-cyano-1 -[2,6-dichloro-4-(trifluorométhyl)phényl]-1 H-pyrazol-5-yl}-1 ,1 ,1- trifluoro-Λ/,Λ/-bis(2-méthoxyéthyl)méthane sulfinimidamide (Composé 27)
A une température de -2O0C, on ajoute à contre courant de N2, 0,322 g de 1-(2,6- dichloro-4-trifluorométhylphényl)-3-cyano-5-aminopyrazole sous forme solide au mélange réactionnel de l'étape 13.1. Le milieu réactionnel est alors agité à température ambiante pendant 18 h. Enfin, le brut réactionnel est lavé par une solution aqueuse (6%) de NaHCO3 puis séché sur Na2SO4. Après évaporation sous pression réduite et purification par chromatographie sur silice du brut réactionnel (Pentane/ Acétone : 10/1), on obtient 0,429 g de Λ/'-{3-cyano-1 -[2,6-dichloro-4-(trifluorométhyl)phényl]-1 H-pyrazol-5-yl}-1 ,1 ,1- trifluoro-Λ/,Λ/-bis(2-méthoxyéthyl)méthane sulfinimidamide sous forme d'une huile visqueuse de couleur jaune (Rdt 78 % ; LC/MS M+= 552 g/mol).
RMN-1H (300MHz, CDCI3) : δ ppm 7,69 (s, 2H) ; 6,15 (s, 1 H) ; 3,58-3,42 (massif, 8H) ; 3,33 (s, 6H).
Exemple 14 : Λ/-{[difluoro(phénylthio)méthyl]thio}aniline (Composé 14)
14.1 : Λ/'-{[difluoro(phénylthio)méthyl](difluoro)-λ4-sulfanyl}-Λ/,Λ/-diéthylamine
A une solution de 0,130 g de Λ/,Λ/-diisopropyléthylamine dans 2 ml de dichlorométhane anhydre, sous atmosphère inerte d'azote et à une température voisine de -2O0C, est ajouté goutte à goutte 0,135 ml de trifluorure de diéthylaminosoufre
(DAST). Le milieu réactionnel est agité à cette même température pendant 10 minutes avant l'ajout de 0,232 g de [difluoro(phénylthio)méthyl]triméthylsilane. Après 1 heure, sous agitation à -200C, on effectue un dosage en RMN19F du milieu réactionnel. Le composé N -{[dif luoro(phénylthio)méthyl](difluoro)-λ4-sulfanyl}-Λ/, Λ/-diéthylamine, non isolé, a été produit quantitativement.
RMN-19F (282MHz, CFCI3) : δ ppm -0,44 (m, 2F) ; -63,02 (m, 2F). 14.2 : Λ/-{[difluoro(phénylthio)méthyl]thio}aniline (Composé 14)
A une température de -200C1 on ajoute goutte à goutte, 0,091 ml d'aniline au mélange réactionnel de l'étape 14.1. Le milieu réactionnel est par la suite agité à température ambiante pendant 48 heures. Enfin, le brut réactionnel est lavé par une solution aqueuse (6%) de NaHCO3 puis séché sur Na2SO4. Après évaporation sous pression réduite et purification par chromatographie sur silice du brut réactionnel
(Pentane/ Acétone : 60/1), on obtient 0,158 g de N- {[difluoro(phénylthio)méthyl]thio}aniline sous forme d'une huile incolore (Rdt 56% ; LC/MS
M+= 283 g/mol).
RMN-1H (300MHz, CDCI3) : δ ppm 7,69 (m, 2H) ; 7,55-7,42 (massif, 3H) ; 7,24 (m, 2H) ; 7,00-6,92 (massif, 3H) ; 5,23 (s large, 1 H).
Exemple 15 : Λ/-méthyl-/V-[(trifluorométhyl)thio]aniline (Composé 43)
A une solution, refroidie à -100C, de 0,193 g de N-[(trifluorométhyl)thio]aniline (Composé 9, Exemple 10) dans 2 ml de diméthylformamide anhydre, est ajouté 0,048 g de NaH sous forte agitation. Le mélange résultant est maintenu pendant 10 minutes à - 100C avant l'introduction de 0,075 ml d'iodométhane, au goutte à goutte. On laisse ensuite le milieu réactionnel sous agitation à température ambiante pendant 4 heures. Le mélange obtenu est alors repris par un mélange Pentane/ H2O. La phase organique est séparée, séchée sur Na2SO4 puis concentrée sous vide pour donner un résidu qui est purifié par chromatographie sur silice (Pentane). On obtient 0,172 g de Λ/-méthyl-Λ/- [(trifluorométhyl)thio]aniline sous forme d'une huile incolore (Rdt 83% ; LC/MS M+= 207 g/mol).
RMN-1H (300MHz, CDCI3) : δ ppm 7,34-7,22 (massif, 4H) ; 6,97 (m, 1 H) ; 3,50 (s, 3H).
Exemple 16 : Λ/-[(trifluorométhyl)thio]-/V-undecylaniline (Composé 46)
A une solution, refroidie à -10°C, de 0,193 g de Λ/-[(trifluorométhyl)thio]aniline (Composé 9, Exemple 10) dans 2 ml de diméthylformamide anhydre, est ajouté 0,048 g de NaH sous forte agitation. Le mélange résultant est maintenu pendant 10 minutes à - 10°C avant l'introduction de 0,278 ml de 1-iodoundécane au goutte à goutte. On laisse ensuite le milieu réactionnel sous agitation à température ambiante pendant 4 heures. Le mélange obtenu est repris par un mélange Pentane/ H2O. La phase organique est séparée, séchée sur Na2SO4 puis concentrée sous vide pour donner un résidu qui est purifié par chromatographie sur silice (Pentane). On obtient 0,264 g de N- [(trifluorométhyl)thio]-Λ/-undecylaniline sous forme d'une huile incolore (Rdt 76% ; LC/MS M+= 347 g/mol). RMN-1H (300MHz, CDCI3) : δ ppm 7,33-7,22 (massif, 4H) ; 6,97 (m, 1 H) ; 3,73 (m large, 2H) ; 1 ,72 (m, 2H) ; 1 ,33-1 ,28 (massif, 16H) ; 0,9 (t, 3H).
L'utilisation des composés obtenus selon la présente invention comme agent de perfluoroalkylsulfanylation des composés aromatiques, hétéroaromatiques, alkényles et alkynyles est également décrite par les exemples suivants :
Exemple 17 : (1R*,2R*)-2-[(trifluorométhyl)thio]cyclohexyl-4-méthylbenzène sulfonate (Composé 68)
A une solution de 0,193 g de Λ/-[(trifluorométhyl)thio]aniline (Composé 9, Exemple 10) dans 2 ml_ de dichlorométhane, on additionne 0,102 ml de cyclohexène, puis 5 minutes plus tard on ajoute 0,475 g d'acide para-toluènesulfonique monohydrate sous forme solide. Le milieu réactionnel est alors chauffé pendant 18h à 50°C. Le brut réactionnel est enfin lavé à l'eau puis séché sur Na2SO4. Après évaporation sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur silice (Pentane/ Acétone : 80/1). On obtient 0,276 g de (1R*,2R*)-2-[(trifluorométhyl)thio]cyclohexyl-4- méthylbenzènesulfonate sous forme d'une poudre de couleur jaune (Rdt 78% ; LC/MS
M+= 354 g/mol).
RMN-1H (300MHz, CDCI3) : δ ppm 7,80 (d, 2H) ; 7,35 (d, 2H) ; 4,49 (ddd, 1 H) ; 3,29 (ddd, 1 H) ; 2,44 (s, 3H) ; 2,22 (m, 1 H) ; 2,03 (m, 1 H) ; 1 ,69-1 ,65 (massif, 3H) ; 1 ,48- 1 ,44 (massif, 3H).
Exemple 18 : (1 R*,2R*)-1 -propyl-2-[(trifluorométhyl)thio]pentyl-4-méthylbenzène sulfonate (Composé 61)
A une solution de 2 ml de dichlorométhane contenant 0,207 g de Λ/-méthyl-Λ/-
[(trifluorométhyl)thio]aniline {Composé 43, Exemple 15), 0,112 g de (Z)-oct-4-ène et 0,291 g de sel de sodium de l'acide para-toluène sulfonique, on ajoute, goutte à goutte et sous vive agitation, 0,635 ml d'une solution commerciale de BF3-Et2O à 48%. Le mélange résultant est alors agité pendant 4 heures à température ambiante puis est dilué par un mélange Et2O/ H2O. La phase organique est séparée, lavée deux fois à l'aide d'une solution de HCI 2N, séchée sur Na2SO4 puis concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (Pentane/ Acétone : 100/1) pour donner 0,246 g de (1 R*,2R*)-1-propyl-2-[(trifluorométhyl)thio]pentyl-4-méthylbenzènesulfonate, sous forme d'une huile incolore (Rdt 64% ; LC/MS M+= 384 g/mol).
RMN-1H (300MHz, CDCI3) : δ ppm 7,81 (m, 2H) ; 7,37 (m, 2H) ; 4,68 (dt, 1 H) ; 3,30 (dt, 1 H) ; 2,45 (s, 3H) ; 1 ,80-1 ,48 (massif, 4H) ; 1 ,38-1 ,24 (massif, 3H) ; 1 ,12 (m, 1 H) ; 0,86 (t, 3H) ; 0,81 (t, 3H). Exemple 19 : (1R ,2R*)-2-chlorocyclohexyltrifluorométhyl sulfide (Composé 74)
Dans une solution de 1 ml de dichlorométhane contenant 0,193 g de N- [(trifluorométhyl)thio]aniline (Composé 9, Exemple 10), on ajoute 0,101 ml de cyclohexène. Après 5 minutes, on ajoute, goutte à goutte 1 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N dans l'éther diéthylique. Le milieu réactionnel est alors agité à température ambiante pendant 2 heures. Le brut réactionnel est enfin extrait par un mélange Et2O/ H2O. La phase organique est séparée, séchée sur Na2SO4 puis concentrée sous vide pour donner 0,205 g de (1 R*,2R*)-2- chlorocyclohexyltrifluorométhylsulfide (Rdt 94% ; LC/MS M+= 218 g/mol).
RMN-1H (300MHz, CDCI3) : δ ppm 4,10 (m, 1 H) ; 3,45 (m, 1 H) ; 2,39 (m, 1 H) ; 2,22 (m, 1 H) ; 1 ,86-1 ,67 (massif, 3H) ; 1 ,62-1 ,38 (massif, 3H).
Exemple 20 : 1-{[(trifluorométhyl)thio]méthylène}heptyl-4-méthyl-benzènesulfonate (Composé 79)
A une solution de 2 ml de dichlorométhane contenant 0,207 g de Λ/-méthyl-Λ/- [(trifluorométhyl)thio]aniline (Composé 43, Exemple 15), 0,152 ml d'oct-1-yne et 0,291g de tosylate de sodium dans 2 ml dichlorométhane, sont ajoutés, goutte à goutte et sous vive agitation, 0,635 ml d'une solution commerciale de BF3-Et2O à 48%. Le milieu réactionnel est alors agité pendant 48 heures à température ambiante. Le brut réactionnel est ensuite repris par un mélange Et2O/ H2O avant d'être lavé deux fois à l'aide d'une solution de HCI 2N. On sèche la phase organique sur Na2SO4 et on obtient 0,170 g de 1-{[(trifluorométhyl)thio]méthylène}heptyl-4-méthyl-benzènesulfonate après purification par chromatographie sur silice (Pentane/ Acétone : 100/1) du brut réactionnel (Rdt 41% ; LC/MS M+= 414 g/mol).
RMN-1H (300MHz, CDCI3) : δ ppm 7,80 (m, 2H) ; 7,37 (m, 2H) ; 5,87 (s, 1 H) ; 2,47 (s, 3H) ; 2,38 (t, 2H) ; 1 ,42 (m, 2H) ; 1 ,32-1 ,17 (massif, 6H) ; 0,86 (t, 3H).
Exemple 21 : 3-[(trifluorométhyl)thio]-indole (Composé 80) Dans une solution de 2 ml de dichlorométhane contenant 0,193 g de N- [(trifluorométhyl)thio]aniline (Composé 9, Exemple 10), on ajoute 0,117 g d'indole. Après 5 minutes, on ajoute 0,485 g d'acide para-toluènesulfonique monohydrate et le mélange réactionnel est alors chauffé pendant 18 heures à 500C. Le brut réactionnel est enfin extrait par un mélange Et2O/ H2O. La phase organique est séparée, séchée sur Na2SO4 puis concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (Pentane/ Acétone : 20/1) pour donner 0,156 g de 3-[(trifluorométhyl)thio]-indole (Rdt 72% ; LC/MS M+= 217 g/mol). RMN-1H (300MHz, CDCI3) : δ ppm 8,56 (s large, 1 H) ; 7,80 (m, 1 H) ; 7,53 (d, 1 H) ;
7,42 (m, 1 H) ; 7,32-7,24 (massif, 2H).
Exemple 22 : 2,4-diméthoxy-[(trifluorométhyl)thio]-benzène (Composé 88)
Dans une solution de 2 ml de dichlorométhane contenant 0,193 g de N-
[(trifluorométhyl)thio]aniline (Composé 9, Exemple 10), on ajoute 0,134 g de 1 ,3- (diméthoxy)benzène. Après 5 minutes, on ajoute 0,485 g d'acide para-toluènesulfonique monohydrate et le mélange réactionnel est alors chauffé pendant 18 heures à 500C. Le brut réactionnel est enfin extrait par un mélange Et2O/ H2O. La phase organique est séparée, séchée sur Na2SO4 puis concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (Pentane/ Acétone : 200/1) pour donner 0,214 g de 2,4- diméthoxy-[(trifluorométhyl)thio]-benzène (Rdt 90% ; LC/MS M+= 238 g/mol).
RMN-1H (300MHz, CDCI3) : δ ppm 7,53 (m, 1 H) ; 6,54-6,50 (massif, 2H) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,83 (s, 3H).
Exemple 23 : 2-[(trifluorométhyl)thio]-1,2,3,4-tétrahydronaphthalène (Composé 77)
Dans une solution de 2 ml de dichlorométhane contenant 0,193 g de N- [(trifluorométhyl)thio]aniline (Composé 9, Exemple 10), on ajoute 0,150 ml de 4- Phénylbut-1-ène. Après 5 minutes, on ajoute 0,180 ml d'acide triflique, goutte à goutte. Le milieu réactionnel est alors agité à température ambiante pendant 24h. Le brut réactionnel est enfin extrait par un mélange Et2O/ H2O. La phase organique est séparée, séchée sur Na2SO4 puis concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (Pentane/ Acétone : 80/1) pour donner 0,165 g de 2-[(trifluorométhyl)thio]- 1 ,2,3,4-tétrahydronaphthalène (Rdt 71% ; LC/MS M+= 232 g/mol). RMN-1H (300MHz, CDCI3) : δ ppm 7,16-7,05 (massif, 4H) ; 3,69 (m, 1 H) ; 3,27 (m, 1 H) ; 3,04-2,86 (massif, 3H) ; 2,30 (m, 1H) ; 1 ,98 (m, 1 H).
Les tableaux qui suivent illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de formule (I), formule (II) et formule (lbiS) selon l'invention.
Dans ces tableaux :
- dans la colonne PF (point de fusion), « - » représente une huile à température ambiante, et
- « Me » et « Et » représentent respectivement des groupes méthyle et éthyle.
Tableau I
Figure imgf000037_0001
Les composés 1 à 23 ci-dessous ont été préparés à partir des composés intermédiaires III (eux-mêmes préparés selon l'étape ou l'exemple 5 indiqué), soit directement, soit après réaction avec l'acide trifluoroacétique (TFA), comme indiqué.
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Tableau II
Figure imgf000041_0001
Les composés 24 à 42 ci-dessous ont été préparés à partir des composés intermédiaires III selon les étapes ou exemples indiqués.
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Tableau
Figure imgf000045_0001
Les composés 43 à 60 ont été préparés selon les exemples 15 et 16.
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Tableau IV : Exemples de perfluoroalkylsulfanylation selon la présente invention
Les composés 61 à 88 ont été préparés selon les exemples indiqués.
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
,

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation du composé sulfanylamide de formule (I) et du composé sulfinamidine de formule (II)
Figure imgf000055_0001
dans lesquelles a) R1 représente :
- soit un aryle éventuellement substitué ;
- soit un hétéroaryle éventuellement substitué ;
- soit un alkyle éventuellement substitué ; - soit un cycloalkyl éventuellement substitué ; soit un hétérocycloalkyl éventuellement substitué ;
- soit un groupe -SO2-aryle où l'aryle est éventuellement substitué ;
- soit un groupe -S02-hétéroaryle où l'hétéroaryle est éventuellement substitué ; - soit un groupe -SO2-fluoroalkyle ;
- soit un groupe -CO2-aryle où l'aryle est éventuellement substitué ;
- soit un groupe -CO2-hétéroaryle où l'hétéroaryle est éventuellement substitué ;
- soit un groupe -CO2-alkyle où l'alkyle est éventuellement substitué ;
b) R2 représente un groupe perfluoroalkyle ou difluoromethylène substitué par un groupe -S-aryle, -S-hétéroaryle ou benzoxazol-2-yle éventuellement substitué,
c) R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, alcoxyalkyle ou cycloalkyle ou bien R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle saturé ou insaturé de 3 à 7 chaînons comprenant éventuellement un autre hétéroatome (tel que pipéridinyle, pirrolidinyle ou morpholinyle) ;
caractérisé en ce que l'on met en œuvre les étapes suivantes : - une 1ère étape, dans laquelle le composé de formule (IV) est condensé à un composé de formule (V) en présence d'une aminé tertiaire dans un solvant organique, pour donner le composé de formule (III), dans lesquelles R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment et R5, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe choisi parmi les groupes alkyle ou aryle éventuellement substitué;
Figure imgf000056_0001
- une 2ème étape, dans laquelle le composé de formule (III) est lui-même condensé à un composé de formule RiNH2, où R1 est tel que défini précédemment, en présence d'une aminé tertiaire dans un solvant organique, pour donner un sulfanylamide de formule (I) et/ou un composé sulfinamidine de formule (II), dans lesquelles R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment ;
Figure imgf000056_0002
- éventuellement une 3ème étape, dans laquelle le composé sulfinamidine de formule (II) ou le mélange sulfanylamide de formule (I) et sulfinamidine de formule (II) est transformé dans un solvant organique en présence d'un acide pour donner un composé sulfanylamide de formule (I), dans lesquelles R1 et R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment.
2. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé par le fait que le groupe aryle quand il est dit substitué, est un groupe aryle substitué par un ou plusieurs groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes et groupes suivants : • halogène,
• alkyle éventuellement substitué,
• alcoxy,
• aryle éventuellement substitué,
• hétéroaryle éventuellement substitué, • alkylène,
• alkynyle,
• fluoroalkyle,
• fluoroalcoxy,
• -O-aryle éventuellement substitué, • -O-hétéroaryle éventuellement substitué,
• -S-alkyl,
• -S-fluoroalkyle,
• -S-aryle éventuellement substitué,
• -S-hétéroaryle éventuellement substitué, • -CN,
• -NO2,
• hétérocycloalkyl,
• -N(Ra)(Rb),
. -N(R3)CO(Rb), • -N(R3)COO(RC),
• -N(Rc)CON(Ra)(Rb),
• -N(R3)SO2(Rc),
• -OSO2Rc,
. -SO2N(R3)(Rb), • -SO2(Rc),
. -CON(R3)(Rb),
• -CORb et
• -COORc, où R3 et Rb sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (C1- C4)alkyle éventuellement substitué, (CrC4)fluoroalkyle, cycloalkyle, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle et Rc prend les valeurs de R3 sauf hydrogène, ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle saturé ou insaturé de 3 à 7 chaînons, comprenant éventuellement un autre hétéroatome.
3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisé par le fait que le groupe hétéroaryle quand il est dit substitué, est un groupe hétéroaryle substitué par un ou plusieurs groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes et groupes suivants :
• halogène, • alkyle éventuellement substitué,
• alcoxy,
• aryle éventuellement substitué,
• hétéroaryle éventuellement substitué,
• alkylène, • alkynyle,
• fluoroalkyle,
• fluoroalcoxy,
• -O-aryle éventuellement substitué,
• -O-hétéroaryle éventuellement substitué, • -S-alkyl,
• -S-fluoroalkyle,
• -S-aryle éventuellement substitué,
• -S-hétéroaryle éventuellement substitué,
• -CN, • -NO2,
• hétérocycloalkyle,
Figure imgf000058_0001
. -N(Ra)CO(Rb),
• -N(R3)COO(Rc), • -N(Rc)CON(Ra)(Rb),
• -N(Ra)SO2(Rc),
• -OSO2Rc,
• -SO2N(R3)(Rb),
• -SO2(Rc), . -CON(R3)(Rb), • -CORb et
• -COORc, où R3, Rb et Rc sont tels que définis dans la revendication 2.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que le groupe alkyle quand il est dit substitué, est un groupe alkyle substitué par un ou plusieurs groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes et groupes suivants :
• halogène,
• aryle éventuellement substitué, • hétéroaryle éventuellement substitué,
• hétérocycloalkyle,
• alcoxy,
• fluoroalkyle,
• fluoroalcoxy, • -O-aryle éventuellement substitué,
• -O-hétéroaryle éventuellement substitué,
• -S-alkyl,
• -S-fluoroalkyle,
• -S-aryle éventuellement substitué, • -S-hétéroaryle éventuellement substitué,
• -CN, . -NO2,
. -SO2N(R3)(Rb),
• -SO2(Rc), • -CORb,
• -COORc,
• -CON(R3)(Rb),
• -N(R3)(Rb),
• -N(R3)CO(Rb), • -N(R3)COO(Rc),
• -N(Rc)CON(R3)(Rb), et . -N(R3)SO2(Rc), où R3, Rb et R0 sont tels que définis dans la revendication 2.
5. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que Ri représente : a) soit un aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes et groupes suivants : • halogène,
• alkyle éventuellement substitué,
• alcoxy,
• aryle éventuellement substitué,
• hétéroaryle éventuellement substitué, • alkylène,
• alkynyle,
• fluoroalkyle,
• fluoroalcoxy,
• -S-fluoroalkyle, • -CN,
• -NO2,
• hétérocycloalkyl,
• -N(R3)(Rb),
. -N(Ra)CO(Rb), • -N(Ra)COO(Rc),
• -OSO2Rc,
• -CON(R3)(Rb),
• -CORb et
• -COORc, où Ra et Rb sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (CrC4)alkyle éventuellement substitué, (C1-C4) fluorooalkyle, cycloalkyle, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle et Rc prend les valeurs de R3 sauf hydrogène, ou bien R3 et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle saturé ou insaturé de 3 à 7 chaînons comprenant éventuellement un autre hétéroatome ; b) soit un hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes et groupes suivants : • halogène, • alkyle éventuellement substitué,
• alcoxy,
• fluoroalkyle,
• fluoroalcoxy, • -CN,
. -N(Ra)(R6),
• -CORb et
• -COORc, où Ra, Rb et Rc sont tels que définis précédemment ; c) soit un alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes et groupes suivants :
• halogène,
• aryle éventuellement substitué, • hétéroaryle éventuellement substitué,
• hétérocycloalkyle,
• alcoxy,
• -S-alkyl,
• fluoroalkyle, • fluoroalcoxy,
• -CN,
• -NO2
• -COORc,
. -CON(R3)(Rb), • -N(R3)(Rb),
• -N(R3)CO(Rb),
• -N(R3)COO(Rc),
• -N(Rc)CON(Ra)(Rb), et
• -N(Ra)SO2(R0), où R3, Rb et Rc sont tels que définis précédemment ; d) soit un groupe -SO2-aryle où l'aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes et groupes suivants :
• halogène, • alkyle, • alcoxy,
• fluoroalkyle,
• fluoroalcoxy,
• -CN, • -NO2,
• -N(R3)(Rb),
• -CORb et
• -COORc, où R3, Rb et Rc sont tels que définis précédemment ; e) soit un groupe -SO2-hétéroaryle où l'hétéroaryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes et groupes suivants :
• halogène,
• alkyle, • alcoxy,
• fluoroalkyle,
• fluoroalcoxy,
• -CN,
• -N(Ra)(Rb), • -CORb et
• -COORc, où Ra, Rb et R0 sont tels que définis précédemment ; f) soit un groupe -SO2-fluoroalkyle ; g) soit un groupe -CO2-alkyle où l'alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes et groupes suivants :
• fluor,
• aryle éventuellement substitué,
• hétéroaryle éventuellement substitué, • hétérocycloalkyl,
• alcoxy,
• -S-alkyl,
• fluoroalkyle,
• fluoroalcoxy, • -CN, • -NO2
• -COORc,
. -CON(Ra)(Rb),
• -N(Ra)(Rb), • -N(R3)CO(Rb),
• -N(R3)COO(Rc),
• -N(R0)CON(Ra)(Rb), et
• -N(R3)SO2(Rc), où Ra, Rb et Rc sont tels que définis précédemment.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R2 représente un groupe (CrC2)perfluoroalkyle.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle ou alcoxyalkyle ou bien R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un groupe morpholinyle.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que R5, R6 et R7 représentent un groupe méthyle.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 , 6, 7 ou 8, caractérisé en ce que le composé de formule (III) est obtenu par réaction des composés de formule (IV) et (V) à une température comprise entre -400C et 400C .
10. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l'aminé tertiaire est choisie parmi triéthylamine, N1N diisopropyléthylamine, pyridine ou 2, 6-lutidine.
11. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le solvant organique est un solvant non polaire qui est de préférence le dichlorométhane.
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