BE1019431A3 - Procede de synthese d'isothiocyanates et leurs derives et utilisations de ceux-ci. - Google Patents

Procede de synthese d'isothiocyanates et leurs derives et utilisations de ceux-ci. Download PDF

Info

Publication number
BE1019431A3
BE1019431A3 BE2010/0456A BE201000456A BE1019431A3 BE 1019431 A3 BE1019431 A3 BE 1019431A3 BE 2010/0456 A BE2010/0456 A BE 2010/0456A BE 201000456 A BE201000456 A BE 201000456A BE 1019431 A3 BE1019431 A3 BE 1019431A3
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
process according
general formula
group
sulforaphane
amine
Prior art date
Application number
BE2010/0456A
Other languages
English (en)
Inventor
Jacques Dubois
Alfred Marchal
Damien Lacroix
Jerome Cabou
Original Assignee
Auriga Internat
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Auriga Internat filed Critical Auriga Internat
Priority to BE2010/0456A priority Critical patent/BE1019431A3/fr
Priority to US13/811,600 priority patent/US20130142739A1/en
Priority to AU2011281617A priority patent/AU2011281617B2/en
Priority to PCT/EP2011/062477 priority patent/WO2012010644A1/fr
Priority to EP11734106.5A priority patent/EP2595953A1/fr
Priority to CN2011800351252A priority patent/CN103025710A/zh
Priority to JP2013520149A priority patent/JP2013533266A/ja
Priority to TW100125787A priority patent/TW201206422A/zh
Application granted granted Critical
Publication of BE1019431A3 publication Critical patent/BE1019431A3/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/16—Isothiocyanates
    • C07C331/18—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C331/22—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C331/24—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/16—Isothiocyanates
    • C07C331/18—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C331/20—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/04—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/14—Dithiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/18—Esters of dithiocarbamic acids
    • C07C333/20—Esters of dithiocarbamic acids having nitrogen atoms of dithiocarbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C335/08—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Procédé de synthèse d'un isothiocyanate de formule générale (l) SCN-R1-R4-R2 (l) dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, aryle ou alkylaryle, R4 représente un groupement carbonyle, sulfinyle, sulfonyle, et de ses dérivés comprenant une étape de réaction d'une alkylalkylamine présentant la formule générale (ll) NH2-R1-R4-R2 (ll) dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, aryle ou alkylaryle, R4 représente un groupement carbonyle, sulfinyle, sulfonyle, en présence de sulfure de carbone et de dicarbonate de di-tert-butyle avec formation de l'isothiocyanate susdit correspondant, composés obtenus pas ce procédé ainsi que leurs utilisations.

Description

“PROCEDE DE SYNTHESE D'ISOTHIOCYANATES ET LEURS DERIVES ET UTILISATIONS DE CEUX-CI ”
La présente invention se rapporte à un procédé de synthèse d'un isothiocyanate de formule générale (I)
Figure BE1019431A3D00021
(I) dans laquelle Ri et R2 représentent indépendamment l’un de l’autre un groupe alkyle, aryle ou alkylaryle R4 représente un groupement carbonyle, sulfinyle, sulfonyle, et de ses dérivés.
Plus particulièrement, la présente invention se rapporte à un procédé de synthèse de sulforaphane, un isothiocyanate particulier selon la formule générale (I) dans laquelle Ri représente un groupement butyle, R2 représente un groupement méthyle et R4 représente un groupement sulfinyle et de ses dérivés.
Le sulforaphane présente donc la formule générale suivante
Figure BE1019431A3D00022
(A) (A) dans laquelle Ri représente un groupement butyle, R2 représente un groupement méthyle.
La présente invention se rapporte également à la fabrication d'analogues du sulforaphane tels que l'oxomate qui présente la formule (B) , c'est-à-dire un isothiocyanate particulier selon la formule générale (I) dans laquelle Ri représente un groupement butyle, R2 représente un groupement méthyle et R4 représente un groupement carbonyle, et de ses dérivés tels que les thiourées obtenues à partir du sulforaphane ou de l'oxomate, les alcools ou thiols également obtenus à partir du sulforaphane et de l'oxomate.
Figure BE1019431A3D00031
(B)
Le sulforaphane est une molécule naturellement présente dans les crucifères, tel le brocoli ou le chou de Bruxelles. Cette molécule a —suseité-un §Fand intérêt dans les années 1990 caron lurattribue l'origine----------- des effets bénéfiques sur la santé de la consommation de ces végétaux, notamment comme anticancéreux.
A ce jour, de nombreuses études ont été réalisées avec cette molécule dans le domaine de la protection des cellules contre les agressions et les cancers, cependant diverses limitations n'ont pas encore été levées et semblent avoir empêché toute évolution vers des études de grande envergure ou toute application commerciale.
En effet, le sulforaphane n'est disponible sur le marché qu'à des prix élevés, ceci vient du fait que la molécule doit être extraite des végétaux (avec beaucoup de perte par dégradation), que les quelques méthodes de synthèse décrites présentent des rendements faibles à modérés ou ne sont pas reproductibles. De plus, la molécule est instable et donc difficile à incorporer dans une préparation cosmétique ou pharmaceutique.
Un procédé de synthèse d'alkylsulfinylalkylamine, en particulier de 4-méthylsulfinylbutylamine ainsi que de sulforaphane synthétique a été décrit dans le document WO 02/58664.
Dans ce document, du 4-chlorobutyronitrile est dissout dans de l'alcool éthylique absolu préalablement distillé sur sodium, et du méthane thioate est ensuite ajouté. La suspension obtenue est finalement filtrée, le filtrat concentré et repris dans de l'éther éthylique. La solution éthérée contenant du 4-méthylthiobutyronitrile brut est alors obtenue et engagée dans d'autres étapes.
Dans cette étape de synthèse, la solution de 4-méthylthiobutyronitrile est ajoutée à une suspension d'hydrure de lithium- aluminium pour obtenir la méthylthiobutylamine. La méthylthiobutylamine est ensuite oxydée à l'aide de peroxyde d'hydrogène en présence d’acétone pour obtenir le précurseur du sulforaphane, c'est-à-dire la 4-méthylsulfinylbutylamine pendant une nuit à 50°C.
Dans une phase ultérieure du procédé selon le document WO 02/058664, la 4-méthylsulfinylbutylamine réagit en présence de--------------- thiophosgène et de NaOH pour former le D.L-sulforaphane.
Malheureusement, d'une part les rendement de cette voie de synthèse sont très peu élevés car les étapes utilisées mènent souvent à la formation de sous-produit gênants pour les étapes ultérieures, ce qui nécessite des étapes de purification intermédiaires ayant un effet négatif sur les rendements globaux. En effet, le document WO02/058664 décrit un rendement de 31% pour l'étape de création de l'isothiocyanate combinées avec une étape de distillation, ce qui conduit à un rendement global de 18% sur tout le procédé de synthèse décrit dans le document WO 02/058664. D'autre part, les réactifs utilisés dans cette voie de synthèse connue sont tous coûteux, nocifs pour l'environnement ou toxiques.
Il existe donc un réel besoin de produire un sulforaphane ou un analogue de celui-ci sous la forme oxomate ainsi que leur dérivés de manière propre, non toxique et qui présente de bons rendements.
A cette fin, le procédé selon l'invention prévoit un procédé tel que mentionné au début comprenant une réaction d’une alkylalkylamine présentant la formule générale (II)
Figure BE1019431A3D00041
(H) dans laquelle dans laquelle Ri et 1¾ représentent indépendamment l’un de l’autre un groupe alkyle, aryle ou alkylaryle, R* représente un groupement carbonyle, sulfinyle, sulfonyle, en présence de sulfure de carbone et de dicarbonate de di-tert-butyle avec formation de l’isothiocyanate susdit correspondant de formule générale (I).
De cette façon, des composés isothiocynanates selon la formule générale (I), tels que par exemple le sulforaphane ou l’oxomate sont synthétisés à partir de leur amine correspondante en évitant l'emploi dethiophosgène qui est une substance -particulièrement-toxique-sans------- utiliser de réactions de "transfert de thiocarbonyle" réalisées avec des "substituants" du thiophosgène comme le thiocarbonylditriazole ou le thiocarbonyldiimidazole ou encore le dipyridyl-thionocarbonate. Ces substituants peuvent, en effet être efficaces, mais ils ne sont pas économiques en termes d'atomes et génèrent donc des sous-produits pas toujours faciles à éliminer en fin de synthèse. De tels procédés vont donc demander une étape supplémentaire telle qu'une distillation ou purification chromatographique qui nuit au rendement, au coût de production et ne donne pas toujours une pureté satisfaisante, surtout compte tenu du fait que le sulforaphane se dégrade à la chaleur.
Dans le procédé selon l'invention, l'utilisation de sulfure de carbone CS2 et de dicarbonate de di-tert-butyle (B0C20) ne génère que des sous-produits simples et faciles à éliminer à moindre coût et donc sans incidence sur le rendement du procédé selon l'invention et sur l'environnement. En effet, les sous-produits générés par la réaction du procédé selon l'invention sont : C02 ; COS ; tBuOH.
Comme on l'a mentionné précédemment, un des but selon l'invention est de procurer d'une manière propre et peu coûteuse du sulforaphane ou de l'oxomate et leurs dérivés ou analogues en vue de disposer d'une quantité suffisante pour étudier les effets potentiels de ceux-ci en cosmétique ou en traitement contre le cancer.
Avantageusement, dans le procédé selon l'invention, R» représente un groupement sulfinyle et ladite alkylalkylamine est une alkylsulfinylalkylamine. Plus particulièrement, ladite alkylalkylamine de formule générale (I) est de la 4-méthylsulfinylbutylamine et ledit isothiocyanate formé correspondant est le sulforaphane.
Dans une forme de réalisation avantageuse du procédé selon l'invention, ladite alkylsulfinylalkylamine est obtenue par oxydation de alkylthioalkylamine en solution dans un solvant à base de trifluoroéthanol.
----- ----Gomme on-peut^le constater de ce qui précède, le procédé ------------ selon l'invention utilise du trifluoroéthanol comme solvant pour réaliser l'oxydation de l'alkylthioalkylamine en alkylsulfinylalkylamine. L’utilisation de trifluoroéthanol comme solvant permet une cinétique plus rapide (30 min environ à 0°C après ajout de l’oxydant puis une heure à T° ambiante). Cette durée est bien plus courte que celle du document WO 02/58664 (une nuit à 50°C avec l’acétone comme solvant). De plus suivant l'invention, le produit obtenu est pur et ne présente pas de traces de sulfonyle, ce qui signifie que l'oxydation est contrôlée et n'aboutit pas en la formation de produit suroxydés mélangés au sulfinyle ainsi produit.
De plus, suivant l'invention, le produit d’oxydation est obtenu de manière isolée et est pur en fin d’étape, ce qui permet une certaine flexibilité résidant dans le fait d'enchainer d'autres étapes ou de stocker le produit sous cette forme. En tout cas, le rendement est meilleur puisqu'il n'est pas nécessaire d'enchaîner une multitude d'étapes de purification pour obtenir le produit.
De cette façon, l'usage d'acétone habituellement employé dans les synthèses de ce type ou celles du sulforaphane est évité par l'utilisation de trifluoroéthanol comme milieu pour l'agent oxydant. Ceci permet un meilleur contrôle de la réaction (pas de sur-oxydation) ce qui améliore le rendement.
Cette étape de synthèse est donc propre et ne génère donc pas de produits de suroxydation, le solvant fluoré qui coûte plus cher qu'un solvant classique sera avantageusement récupéré, par simple distillation, afin de réduire encore les coûts du procédé selon l'invention.
Dans une variante selon l'invention, R4 représente un groupe carbonyle et ladite alkylalkylamine est une alkylcétoalkylamine.
Plus particulièrement, ladite alkylcétoalkylamine est de la 4-méthylcétobutylamine et l’isothiocyanate correspondant formé est l'oxomate.
----------------Dans-une forme de réalisation préférentielle selon-l-inveation,------------------- le procédé comprend également une réaction dudit isothiocyanate correspondant, comme par exemple le sulforaphane ou son analogue l'oxomate, de formule générale (I) avec une amine primaire ou secondaire pour former une thiourée, dérivé donné à titre d'exemple du sufloraphane ou de l'oxomate.
En effet, il est possible d’envisager le couplage d'un large panel d'amines choisies comme molécules de référence pour ces synthèses, car elles sont supposées avoir un effet dépigmentant qui pourrait venir renforcer l'effet dépigmentant du sulforaphane ainsi que celui potentiel de l'oxomate, tous deux des isothiocyanates (correct).
En général, chez l’homme, les isothiocyanates, sont rapidement absorbés et se conjuguent ensuite avec les thiols de protéines, de la cystéine ou du glutathion. Dans l'organisme, cette réaction de conjugaison est un processus réversible et l’adduit peut se dissocier pour libérer à nouveau l’isothiocyanate.
Lorsque les isothiocyanates se conjuguent avec le glutathion, ils sont ensuite métabolisés par la voie des acides mercapturiques pour être finalement excrétés dans les urines principalement sous la forme d’adduits de la N-acétyl cystéine.
Comme décrit ci-dessus, c’est donc la fonction isothiocyanate qui est impliquée dans la métabolisation du sulforaphane.
Elle réagit notamment avec le glutathion et les thiols des acides aminés, pour cette raison, on peut prévoir que l'oxomate représentera un analogue intéressant étant donné sa structure proche et la présence du radical isothiocyanate.
C’est notamment grâce à ce type d’interactions que le sulforaphane peut induire les nombreux effets qui lui sont attribués (par exemple : stimulation des enzymes de phase II, inhibition de AP1 facteur de transcription impliqué dans les cancers cutanés par interaction entre le sulforaphane et les thiols des cystéines,...).
— —Par-ailleurs, le sulforaphane-est accumulé dans les eellules-------- sous sa forme conjuguée au glutathion. En effet, la majeure partie des formes intracellulaires des isothiocyanates sont des formes dithiocarbamates résultant de la réaction de l’isothiocyanate sur le glutahion. Ainsi, 95 % du produit accumulé dans les cellules l’est sous cette forme.
De plus, il a été démontré que, bien que la forme dithiocarbamate soit la forme de stockage du sulforaphane au niveau cellulaire (accumulation rapide en concentrations élevées), les cellules ne sont pas capables d’absorber directement cette forme si on la leur présente déjà préformée en lieu et place de l’isothiocyanate correspondant. Dans ce cas, il y aurait, dans un premier temps, hydrolyse extracellulaire du dithiocarbamate afin de revenir à l’isothiocyanate libre, forme qui peut alors être intégrée par la cellule puis convertie pour stockage sous forme de dithiocarbamate.
L’accumulation rapide et à de fortes concentrations de ces isothiocyanates, stockés sous forme dithiocarbamate, semble jouer un rôle crucial dans leur capacité à induire le système des enzymes de phase II et un effet protecteur anti-cancer notamment.
De ce qui est mentionné ci-dessus, il ressort que les dérivés du sulforaphane, et potentiellement ceux de l'oxomate, tel que le produit de couplage avec le glutathion, ne peuvent pas être stockés directement par la cellule, mais sont d'abord clivés in-vivo pour revenir au sulforaphane ou à l'oxomate qui est phagocyté par les cellules, pour être ensuite stocké sous forme glutathion.
Ainsi, les structures couplées amine-sulforaphane ou amine-oxomate selon la présente invention, chez l’homme seraient également clivées lors de la métabolisation, ce qui provoquerait une libération de sulforaphane d'une part à effet dépigmentant (ou de l'oxomate) et d'autre part de l'amine libre qui pourrait aussi jouer son rôle de dépigmentant. Dès —lorSj-ces-dérivés-du sulforaphane ou de l'oxomate permettent plusieurs-------------------- possibilités d'action : soit la thiourée est active en elle-même, soit elle est métabolisée pour libérer 2 molécules ayant chacune un effet dépigmentant ou potentiellement un effet dépigmentant.
Bien entendu ce qui a été décrit ici pour l'effet dépigmentant est également application contre l'hyperpigmentation, la protection solaire, l'effet anti-cancer et autres effets mentionnés ci-avant. Selon l'invention, l'amine choisie sera fonction de l'effet souhaité pour le composé de couplage.
Par exemple, il est de même possible d'envisager, par exemple, le couplage d'amines connues pour avoir un effet filtre UV (par exemple : acide para-amino benzoïque ou anthranilate) ou encore le couplage avec des diamines comme la pipérazine pour obtenir une molécules portant deux fonctions thiourées avec 2 unités "sulforaphane" ou "oxomate" et une diamine centrale.
Dans une forme de réalisation avantageuse du procédé selon l'invention, l'amine est une amine primaire présentant la formule générale HNR5R6 dans laquelle R5 représente un atome d’hydrogène et R6 un groupement méthylsulfinylbutyle. Ceci permet d'atteindre la 1,3-bis-(4-(méthylsulfinyl)butyl)-thiourée.
Ce dérivé du sulforaphane est entre-autres décrit dans la demande de brevet WO 02/58664. Selon ce document, la synthèse de cette thiourée utilise le processus de dégradation du sulforaphane dans l'eau (dégradation du sulforaphane en 4-méthylsulfinylbutylamine et c'est cette dernière qui réagit sur le sulforaphane encore présent pour former la thiourée). Selon l'invention, le but est d'atteindre cette thiourée de manière contrôlée et à haut rendement, par exemple, à partir des 2 réactifs purs dans un solvant approprié. Ainsi, la réaction est réalisée à plus basse température (45°C au lieu de 100°C et en un temps plus court (1h au lieu de 24h)) et le rendement obtenu est d'environ 97%, ce qui permet d'obtenir un produit pur qui peut-être utilisé pour des analyses ultérieures.
—--------------Dans-une variante selon l’inventioni ramine est une amine ------- primaire présentant la formule générale HNR5R6 dans laquelle R5 représente un atome d’hydrogène et R& un groupement alkyle, alcényle, alcynyle, linéaire cyclique ou ramifié comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes.
Dans une autre variante selon l'invention, l'amine est une amine secondaire présentant la formule générale HNR5R6 dans laquelle R5 et R6 représentent, indépendamment l’un de l’autre, un groupement alkyle, alcényle, alcynyle, linéaire cyclique ou ramifié comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes.
Dans une forme de réalisation alternative selon l'invention, l'analogue du sulforaphane ou de l'oxomate est un dérivé de celui-ci formé par une réaction entre le sulforaphane ou l'oxomate et un agent nucléophile, en particulier un alcool ou un thiol et de préférence de l’alcool éthylique.
Dans une autre forme de réalisation, le procédé selon l’invention comprend comprenant une oxydation du radical sulfinyle en radical sulfonyle, par l’addition d'un agent oxydant, en particulier d'un acide perbenzoïque ou d'un de ses dérivés halogénés, en particulier l’acide méta-chloroperbenzoïque. Cette oxydation peut avoir lieu soit sur le sulforaphane directement avant la réaction d'addition d'une amine ou d'un agent nucléophile, soit directement sur l'analogue formé.
D’autres formes de réalisation du procédé suivant l’invention sont indiquées dans les revendications annexées.
L’invention a aussi pour objet un Composé de formule générale (III) obtenu par le procédé selon l'invention, R,— R-R,—R2 <'"> dans laquelle R4 est un groupement carbonyle, sulfinyle ou sulfonyle, R7 représente un groupement amino, isothiocyanato, amine primaire ou secondaire, alcoolate, ou thiolate et Ri et R2 représentent tous deux, —indépendamment l’un de l’autre un groupe alkyle. aryle ou alkylaryle------------------------
En particulier, l'invention se rapporte aux composés particuliers : - au sulforaphane synthétique obtenu par le procédé selon l'invention, c'est-à-dire au composé de formule générale (III) dans lequel R4 est un groupement sulfinyle et R7 représente un groupement isothiocyanato, Ri représente un groupement butyle et R2 représente un groupement méthyle, est un groupement sulfocyanate; - à l'oxomate synthétique obtenu par le procédé selon l'invention c'est-à-dire au composé de formule générale (III) dans lequel R4 est un groupement carbonyle et R7 représente un groupement isothiocyanato, Ri représente un groupement butyle et R2 représente un groupement méthyle; - aux thiourées de synthèse obtenues par le procédé selon l'invention, en particulier la 1,3-bis-(4-(méthylsulfinyl)butyl)-thiourée, N-(4-(méthylsulfinyl)butyl)pipéridine-1 -carbothioamide, la 4-méthyl-N-(4-(méthylsulfinyl)butyl)pipérazine-1-carbothioamide, N-(4- (méthylsulfinyl)butyl)morpholine-4-carbothioamide, 1-(1-benzylpiperidin-4-yl) -3-(4-(méthylsulfinyl)butyl)thiourée de synthèse obtenue par le procédé selon l'invention.
En outre, la présente invention se rapporte aussi aux dérivés formule (IX) dans lesquels R2 est par exemple, sans toutefois y être limité, un groupement O-éthyl-carbamothioate obtenus par le procédé selon l'invention, c'est-à-dire par couplage d’un alcool (par exemple l’éthanol) sur du sulforaphane, au sulforaphane oxydé (4- (méthylsulfonyl)butylisothiocyanate ; R4 étant alors un groupement sulfonyle), - aux thiourées obtenues par couplage d’amines primaires ou secondaires sur le sulforaphane oxydé (comme par exemple la 1-(4-(méthylsulfinyl)butyl)-3-(4-méthylsulfonyl)butyl)thiourée et le 1,3-bis(4- méthylsulfonyl)butyl)thiourée),lesproduitsdecouplageentreunalcool(ou-------- un thiol) et le sulforaphane oxydé et les précurseurs comme la 4-méthylsulfonybutylamine.
-aux thiourée obtenues par couplage d'amines primaires ou secondaires sur Poxomate, tel que mentionné ci-après.
D’autres formes de réalisation des composés suivant l'invention sont indiquées dans les revendications annexées.
La présente invention se rapporte également à une utilisation des composés suivant l'invention comme agent dépigmentant, dans le traitement de Γhyperpigmentation, comme inducteur des enzymes de phase II dans un traitement anti-cancer, comme inhibiteur ou modérateur des enzymes de phase I dans un traitement anti-cancer, dans le traitement de la canitie, dans la protection de la peau contre les UV et effets de ceux-ci, par exemple dans des photothérapies, radiothérapies, expositions solaires au niveau des érythèmes, dommages à l’ADN, induction, réparation, signalisation, cancérisation, dans le traitement de l’inflammation, de la dermatite atopique, dans la protection de la peau contre les effets de la pollution, et dans le traitement de la lucite.
D’autres formes de réalisation des utilisations suivant l'invention sont indiquées dans les revendications annexées D’autres caractéristiques, détails et avantages de l’invention ressortiront de la description donnée ci-après, à titre non limitatif et en faisant référence aux exemples non limitatifs.
La présente invention se rapporte donc à un procédé de synthèse de sulforaphane comprenant principalement les étapes successives de synthèse du 4-méthylthiobutyronitrile (A), synthèse de la 4-méthylthiobutylamine (B), synthèse de la 4-méthylsulfinylbutylamine (C) et synthèse du sulforaphane (4-méthylsulfinylbutyl isothiocyanate) (D). Ces étapes sont indiquées ci-dessous.
Figure BE1019431A3D00131
Egalement selon l'invention, une fois le sulforaphane formé, il peut alors réagir avec des amines pour former des analogues du sulforaphane comme par exemple la 1,3-bis-(4-(méthylsulfinyl)butyl)-thiourée selon la réaction globale (E)
Figure BE1019431A3D00132
Un autre dérivé du sulforaphane qui peut être produit selon l'invention est la A/-(4-(méthylsulfinyl)butyl)pipéridine-1-carbothioamide par l'addition d'une amine, la pipéridine. Ce composé présente la formule (V).
(V)
Figure BE1019431A3D00133
Un autre dérivé du sufloraphane qui peut être produit selon l'invention est la A/-(4-(méthylsulfinyl)butyl)morpholine-4-carbothioamide par l'addition d'une amine, la morpholine. Ce composé présente la formule (VI).
—-
Figure BE1019431A3D00141
Encore un autre dérivé du sufloraphane qui peut être produit selon l'invention est la 1-(1-benzylpiperidin-4-yl) -3-(4-(méthyl- sulfinyl)butyl)thiourée par l’addition d'une amine, la benzylpipéridine. Ce composé présente la formule (VII).
Figure BE1019431A3D00142
De plus, comme mentionné précédemment, l'invention prévoit également la fabrication de certains dérivés du sulforaphane comme par exemple la forme oxydée de celle-ci selon la réaction (G).
Figure BE1019431A3D00143
Au sens de l'invention, d'autres formes oxydées des dérivés du sulforaphane sont également obtenues selon l'invention d'une manière analogue à celle décrite ci-dessus. Les thiourées dérivant du sulforaphane oxydé suivant les deux cas possibles 1-(4-(méthylsulfinyl)butyl)-3-(4-méthylsulfonyl)butyl) thiourée présentant la formule suivante (VIII) et 1-(4-(méthylsulfinyl)butyl)-3-(4-méthylsulfonyl)butyl) thiourée présentant la formule suivante (IX). En outre, d'autres thiourées peuvent être obtenues par un couplage d'amines primaires ou secondaires cycliques ou non sur le sufloraphane oxydé. Ces amines seront par exemple choisies en fonction des propriétés desdites amines, ces composés présentent alors la formule suivante (X). Si le couplage du sulforaphane oxydé est réalisé avec un alcool ou un thiol, on obtient un composé selon la formule (XI).
—Les formules (VIII) à (XI) sont présentées au tableau____________________________________________________ . _
Tableau
Figure BE1019431A3D00151
La présente invention se rapporte donc également à un procédé de synthèse d'oxomate (6-isothiocyanatohexan-2-one) comprenant l'étape de synthèse (H) mentionnée ci-dessous.
Figure BE1019431A3D00152
Divers analogues ou dérivés de l'oxomate qui peuvent être produits selon l’invention sont mentionnés ci-dessous. Par exemple un des dérivés que l'on peut obtenir selon l'invention est le est la 1,3-bis(5-oxohexyl)thiourée Par dégradation de l’oxomate dans l’eau. Ce composé présente la formule (XII)--------- — ___________
Figure BE1019431A3D00161
Par exemple un des dérivés que l'on peut obtenir selon l'invention est la 1-(4-(methylsulfinyl)butyl)-3-(5-oxohexyl)thiourée par l'addition de 4-methylsulfinylbutylamine. Ce composé présente la formule (XIII).
Figure BE1019431A3D00162
Par exemple un des dérivés que l'on peut obtenir selon l'invention est la 1-(4-(methylsulfonyl)butyl)-3-(5-oxohexyl)thiourée par l'addition d'une amine 4-methylsulfonylbutylamine. Ce composé présente la formule (XIV).
Figure BE1019431A3D00163
Par exemple un des dérivés que l'on peut obtenir selon l'invention est la /\/-(5-oxohexyl)morpholine-4-carbothioamide par l'addition de morpholine. Ce composé présente la formule (XV).
Figure BE1019431A3D00171
Par exemple un des dérivés que l'on peut obtenir selon l'invention est le O-éthyl-5-oxohexylcarbamothioate par l'addition d'un alcool (l'éthanol). Ce composé présente la formule (XVI).
Figure BE1019431A3D00172
EXEMPLE 1.- Synthèse du 4-méthvlthiobutvronitrile 53,38 g de 4-chlorobutyronitrile (1 équivalent) en solution dans 250 ml d'éthanol sont placés dans une ampoule à brome isobare surmontant un ballon de 1 litre.
1,1 équivalents de méthanethiolate de sodium, sous forme d'une solution aqueuse de méthanetiolate de sodium à 21 % (Sigma-Aldrich), sont introduits dans le réacteur.
Le ballon est refroidi au moyen d'un bain eau - glace et le système est dégazé, puis placé sous azote et maintenu sous agitation.
La solution contenant le nitrile est alors coulée dans le réacteur en une heure environ (goutte à goutte rapide).
Passé ce délai, le bain de glace est retiré afin de revenir à température ambiante. L'agitation est alors maintenue 24 h supplémentaires à cette température.
En fin de réaction, 400 ml d'eau sont ajoutés, ainsi que 200 ml de dichlorométhane. La solution est décantée et la phase aqueuse extraite deux fois encore avec du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont ensuite lavées à l'eau, puis séchées sur sulfate de magnésium et filtrées.
Le solvant est finalement éliminé à Pévaporateur rotatif.
58,59 g d'un liquide incolore sont alors récupérés et engagés dans l'étape suivante sans nécessiter de purification complémentaire. Le rendement estconsidérécommequantitatif. ____________ CCM : Eluant : Hexane - Et20 50 / 50 ; Révélateur : Acide phosphomolybdique ;
Rf = 0,45 RMN 1H f300MHz : CDCM : □ (ppm) : 2,62 (t, 2H, J = 6,6Hz, CHzCN) ; 2,51 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH2SCH3) ; 2,10 (s, 3H, CH2SCH3) ; 1,94 (m, 2H, CH2CH2CH2) RMN 13C (75MHz : CDCU) : □ (ppm) : 119,1 ; 32,6 ; 24,6 ; 15,8 ; 15,3 EXEMPLE 2.- La Synthèse de la 4-méthvlthiobutvlamine 17,26 g de 4-méthylthiobutyronitrile (1 équivalent) en solution dans 80 ml d'éther anhydre sont placés dans une ampoule à brome isobare surmontant un ballon de 1 litre. 1,5 équivalents de LiAIH4, ainsi que 300 ml d'éther diéthylique anhydre sont introduits dans le réacteur surmonté d'un réfrigérant.
Le montage est dégazé, puis placé sous azote et maintenu sous agitation à température ambiante.
Le 4-méthylthiobutyronitrile est alors coulé lentement.
L'addition provoque un échauffement du milieu, la vitesse d'ajout est alors contrôlée de manière à maîtriser le reflux qui se met en place.
Après addition, le milieu est maintenu sous agitation et au reflux 3 h durant.
Passé ce délai, le réacteur est refroidi à l'aide d'un bain eau-glace, puis 100 ml d'eau distillée sont coulés lentement par l'intermédiaire de l'ampoule à brome afin de neutraliser l'excès de LiAIH4.
Le mélange est ensuite filtré sur fritté et le filtre lavé plusieurs fois à l'éther.
Le filtrat est alors décanté, la phase organique est filtrée sur charbon, le filtre est rincé et les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium.
________ Le solvant est finalement éliminé à l'évaporateur rotatif______________________ 18,10 g d'un liquide légèrement jaune sont alors récupérés et engagés dans l'étape suivante sans nécessiter de purification complémentaire. Le rendement est considéré comme quantitatif.
CCM : IPC - Eluant : Hexane-Et2Û 50/50 ; Révélateur : Acide phosphomolybdique Produit fini - Eluant : MeOH - 5 % HCOOH ; Révélateur : Acide phosphomolybdique ou ninhydrine ;
Rf = 0,5 RMN 1H (300MHz : CDCh) : □ (ppm) : 2,70 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH2NH2) ; 2,50 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH2SCH3) ; 2,09 (s, 3H, CH2SCH3) ; 1,65-1,48 (m, 6H, CH2(CH2)2CH2 + CH2NH2) RMN 1H (300MHz : P,O) : □ (ppm) : 2,64 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH2NH2) ; 2,57 (t, 2H, J = 7,0Hz, CH2SCH3) ; 2,11 (s, 3H, CH2SCH3) ; 1,68-1,47 (m, 4H, CH2(CH2)2CH2) RMN 13C (75MHz : CDCU) : □ (ppm) : 41,7 ; 34,1 ; 32,8 ; 26,5 ; 15,5 RMN 13C (75MHz : D?Q) : □ (ppm) : 40,2 ; 33,2 ; 30,8 ; 25,8 ; 14,2 EXEMPLE 3.- La Synthèse de 4-méthvlsulfmvlbutvlamine 17,98 g de 4-méthylthiobutylamine (1 équivalent) sont introduits dans le réacteur refroidi à 0°C. Le montage est dégazé, puis placé sous azote et sous agitation. 75 ml de trifluoroéthanol sont alors coulés lentement afin de former la solution d'amine. L'addition doit se faire à 0°C, car une exothermie est détectée.
1,1 équivalents de peroxyde d'hydrogène (35% dans l'eau) sont alors coulés goutte à goutte dans le réacteur, en 30 minutes, par le biais d'une ampoule à brome isobare.
Un fois l'addition terminée, la mélange réactionnel est ramené à température ambiante et maintenu sous agitation, à cette -température durant Ah________________________________________________________ ________________________
Passé ce délai, 3g de charbon actif sont introduits dans le réacteur. Après 20 minutes d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré sur célite et le filtre lavé par 100 ml d’éthanol.
Le filtrat est récupéré et concentré à l'évaporateur rotatif à une température de bain de 50°C. Le produit est repris par 60 ml de dichlorométhane et séché sur MgS04, puis le solvant est éliminé à l'évaporateur rotatif.
18,35g d'un liquide légèrement jaune sont ainsi obtenus, soit un rendement de 90 %. Le produit est engagé dans l'étape suivante sans nécessiter de purification supplémentaire.
CCM : Eluant : MeOH - 5 % HCOOH ; Révélateur : acide phosphomolybdique ou ninhydrine ;
Rf = 0,45.
RMN 1H (300MHz : CDCL1 : □ (ppm) : 2,79 - 2,62 (m, 4H, -S(0)-CH2- + -CH2-NH2) ; 2,56 (s, 3H, CH3) ; 1,87 - 1,76 (m, 2H, -CH2-CH2-) ; 1,71 - 1,59 (m, 2H, -CH2-CH2-) ; 1,57 (pic large, 2H, NH2).
RMN 1H (300MHz : D?Q) : □ (ppm) : 2,92 (m, 2H, -S(0)-C]H2-) ; 2,70 (s, 3H, CH3) ; 2,68 (t, J = 7,0 Hz, 2H, -CH2-NH2) ; 1,83 - 1,72 (m, 2H, -CH2-CH2-) ; 1,67 - 1,56 (m, 2H, -CH2-CH2-).
RMN 13C (75MHz ; CPCI3) : □ (ppm) : 54,39 (-ÇH2-NH2) ; 41,56 (-S(0)-ÇH2-) ; 38,52 (CH3-) ; 32,56 (-CH2-CH2-NH2) ; 19,97 (-S(0)-CH2-ÇH2-).
RMN 13C (75MHz : D?Q) : □ (ppm) : 55,21 ; 42,81 ; 39,22 ; 33,29 ; 22,29.
EXEMPLE 4,- La Synthèse du sulforaphane 18,39 g de 4-méthylthiosulfinylbutylamine (1 équivalent), ainsi que 200 ml d'éthanol absolu sont introduits dans un réacteur, puis le mélange agité à température ambiante est dégazé et placé sous azote.
------------------1 équivalent de triéthylamine est ensuite coulé dans le réacteur, suivi de 10 équivalents de disulfure de carbone. L'addition de CS2 est exothermique et doit se faire goutte à goutte ; le milieu prend une coloration jaune.
Le mélange ainsi formé est maintenu sous agitation à température ambiante durant 30 min avant d'être refroidi à 0°C.
0,99 équivalents de dicarbonate de di-tert-butyle dissous dans 100 ml d'éthanol absolu sont alors ajoutés via une ampoule à brome isobare en 30 min environ. Il s'en suit l'addition, par ce même moyen, de 3 mol% de DMAP en solution dans 50 ml d'éthanol absolu.
Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation et à 0°C durant 15 min, puis le bain de glace et retiré et la réaction est poursuivie 2h durant à température ambiante.
Le brut réactionnel est transvasé dans un ballon mono col et concentré à l'évaporateur rotatif, puis repris dans 30 ml de dichlorométhane pour être filtré sur charbon. Le filtre est rincé au dichlorométhane et les filtrats réunis sont de nouveaux placés à l'évaporateur rotatif. 23,1 g d'une huile orange sont ainsi obtenus.
Le produit brut contient essentiellement des traces de DMAP résiduel. Une purification sur colonne chromatographique a initialement été envisagée, mais nous pouvons avantageusement la remplacer par un simple lavage.
Ce produit brut est alors repris dans 100 ml de dichlorométhane afin de réaliser un lavage acide. La solution obtenue est alors brièvement agitée en présence de 200 ml d'HCI 1N. Après décantation la phase aqueuse est extraite une nouvelle fois au dichlorométhane, puis les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées sur MgS04. Le solvant est finalement éliminé à l'évaporateur rotatif. 21,12 g d'un liquide jaune (huileux) sont ainsi obtenus, soit un rendement de 88 %.
Le rendement global de la réaction, en 4 étapes, est donc de : 79 % ce qui est, à notre connaissance, bien au dessus de tous les rendements décrits dans la littérature pour les diverses voies d'accès au sulforaphane (classiquement 7 à 50 % environ).
CCM : Eluant : AcOEt - MeOH 9 /1 ; Révélateur : acide phosphomolybdique ;
Rf = 0,3.
RMN 1H (300MHz : CPCl-O : □ (ppm) : 3,60 (t, 2H, J = 6,1 Hz, -ChfeNCS) ; 2,73 (m, 2H, -S(0)-CH2-) ; 2.59(s, 3H, CH3) ; 1,82-2,00 (m large, 4H, -CH2-CH2-).
RMN 13C (75MHz : CDCh) : □ (ppm) : 53,48 (-CH2-NCS) ; 44,62 (-S(0)-CH2-) ; 38,71 (CH3-S(0)-) ; 28,97 (-CH2-ÇH2-NCS) ; 20,067 (-S(0)-ÇH2-CH2-).
Spectre UV :
Llmax — 242 nm.
EXEMPLE 5.- Synthèse de la 1.3-bis-(4-(méthvlsulfinvObutvl)-thiourée 4,43 g de sulforaphane (1 équivalent), sont dissous dans 10 ml de dichlorométhane et placés dans une ampoule à brome isobare surmontant un réacteur dans lequel sont placés 4,79 g de 4-methylsulfinylbutylamine (1,1 équivalent), ainsi que 40 ml de dichlorométhane.
Le mélange est porté à reflux et maintenu ainsi, sous agitation, durant 1 heure. Le solvant est alors éliminé à l'évaporateur rotatif, puis le brut est repris dans le dichlorométhane additionné d'hexane afin d'obtenir la précipitation de la thiourée. Le solide ainsi obtenu est broyé, puis lavé successivement à l'éther diéthylique et à l'hexane avant d'être séché. 7,6 g d'une poudre blanche sont finalement obtenus, soit un rendement de 97 %.
CCM : Eluant : CH2CI2 - MeOH 8 / 2 ; Révélateur : acide phosphomolybdique ou ninhydrine ;
Rf = 0,45.
RMN 1H (300MHz : CDCU) : □ (ppm) : 6,91 (s large, 2H, -NH-) ; 3,54 (m, 4H, -CH2-NH-) ; 2,74 (t, J = 7,2 Hz, 4H, -SiCO-CHr) ; 2,57 (s, 6H, CH3-S(0)-) ; 1,70 - 1,87 (m, 8H, -Chb-CHz-).
RMN 13C (75MHz : CDCU) : □ (ppm) : 182,51 ; 53,60 ; 43,32 ; 38,49 ; 28,09 ; 19.98.
Spectre UV : □max = 239 nm EXEMPLE 6.- Synthèse de la Λ/-(4-(méthvlsulfinvPbutvDpipéridine-1-carbothioamide
La /V-(4-(méthylsulfinyl)butyl)pipéridine-1-carbothioamide a été synthétisée en faisant chauffer au reflux pendant 1 heure dans du dichlorométhane 1.1 équivalents de pipéridine en présence de 1 équivalent de sulforaphane. En fin de réaction, le solvant est évaporé. La thiourée a ensuite été cristallisée sous la forme d'un solide jaunâtre et l'excès d'amine est éliminé dans les eaux de lavage du solide. Le rendement est de 90 % pour l'étape finale de couplage de l'amine sur le sulforaphane.
RMN 1H (300MHz : CDCM : □ (ppm) : 6,16 (pic large, 1H, -NH-) ; 3,75 (t, J = 5,3 Hz, 4H, -CH^N-CHr pipéridine) ; 3,70 (m, 2H, -Cji-NH-CiS)-) ; 2,73 (t, J = 7.4 Hz, 2H, -Chh-S(O)-) ; 2,54 (s, 3H, CH3-S(0)-) ; 1,75 - 1,88 (m, 4H, -ChU-Chb-) ; 1,67 — 1,51 (m, 6H, -CH2-CH2-CH2- pipéridine).
RMN 13C (75MHz : CDCIO : □ (ppm) : 180,94 ; 53,36 ; 48,74 ; 44,94 ; 38,55 ; 28,00 ; 25,39 ; 24,20 ; 19,73.
Spectre UV : □max = 218 et 242 nm EXEMPLE 7.- Synthèse de la 4-méthvl-A/-(4-(méthvlsulfinvObutvl)pipérazine-l -carbothioamide
La 4-méthyl-A/-(4-(méthylsulfinyl)butyl)pipérazine-1 - carbothioamide a été synthétisée en faisant chauffer au reflux pendant 1 heure dans du dichlorométhane 1.1 équivalents de pipérazine en présence de 1 équivalent de sulforaphane. En fin de réaction, le solvant est évaporé. La thiourée a ensuite été récupérée sous la forme d'une huile visqueuse sur colonne chromatographique de gel de silice et le rendement est 97 % pour l'étape finale de couplage de l'amine sur le sulforaphane.
RMN 1H (300MHz : CDCh) : □ (ppm) : 6,24 (pic large, 1H, -NH-) ; 3,84 (t, J = 4,9 Hz, 4H, -CH2-N-CH2-cycle) ; 3,74 (m, 2H, -CH2-NH-C(S)-) ; 2,75 (t, J = 7.0 Hz, 2H, -CH2-S(0)-) ; 2,57 (s, 3H, CH3-S(0)-) ; 2.43 (t, J = 5,1 Hz, 4H, -CH2-N(Me)-CH2- cycle) ; 2,30 (s, 3H, CH3-N cycle) ; 1,93 -1,83 (m, 4H, -CH2-CH2-).
RMN 13C (75MHz : CDCh) : □ (ppm) : 181,91 ; 54,45 ; 52,99 ; 47,30 ; 45,79 ; 45,03 ; 38,61 ; 27,67 ; 19,79.
Spectre UV : □max = 217 et 242 nm EXEMPLE 8.- Synthèse de la N-14-(méthvlsulfinv0butvl)morpholine-4-carbothioamide
La A/-(4-(méthylsulfinyl)butyl)morpholine-4-carbothioamide a été synthétisée en faisant chauffer au reflux pendant 1 heure dans du dichlorométhane 1.1 équivalents de morpholine en présence de 1 équivalent de sulforaphane. En fin de réaction, le solvant est évaporé. La thiourée a ensuite été cristallisée sous la forme d'un solide blanc et l'excès d'amine est éliminé dans les eaux de lavage du solide. Le rendement est de 95 % pour l'étape finale de couplage de l'amine sur le sulforaphane. RMN 1H (300MHz : CDCM : □ (ppm) : 6,46 (pic large, 1H, -NH-) ; 3,83 - 3,69 (m, 10H, -CH2-N-CH2-cycle + -CH2-O-CH2- cycle + -CH2-NH-) ; 2,76 (t, J = 7.0 Hz, 2H, -CHfe-S(0y) ; 2,57 (s, 3H, CH3-S(0)-) ; 1,96 - 1,81 (m, 4H, -CH2-CH2-).
RMN 13C (75MHz : CPCL) : □ (ppm) : 182,43 ; 66,22 ; 52,84 ; 47,55 ; 44,97 ; 38,61 ; 27,49 ; 19,76. Spectre UV : □max = 218 et 242 nm EXEMPLE 9.· Synthèse de la 1-f1-benzvlpipéridin-4-v0 -3-(4-(méthvlsulfinvl)butvl)thiourée
La 1-(1-benzylpiperidin-4-yl) -3-(4-(méthylsulfinyl)butyl) thiourée a été synthétisée en faisant chauffer au reflux pendant 1 heure dans du dichlorométhane 1.1 équivalents de benzylpipéridine en présence de 1 équivalent de sulforaphane. En fin de réaction, le solvant est évaporé. La thiourée a ensuite été récupérée sous la forme d'une très visqueuse qui se solidifie au réfrigérateur sur colonne chromatographique de gel de silice et le rendement est 93 % pour l'étape finale de couplage de l’amine sur le sulforaphane.
RMN 1H (300MHz : CDCU) : □ (ppm) : 6,65 (pic large, 1H, -NH-) ; 6,34 (pic large, 1H, -NH-) ; 4,06 (pic large, 1H, -NH-CH-) ; 3,56 (massif large, 2H, -CH2-NH-) ; 3,48 (s, 2H, -CH^ph) ; 2,71 - 2,82 (m, 4H, -CH2-S(0)- + cycle pipéridine) ; 2,58 (s, 3H, CH3-S(0)-) ; 2,18 - 1,42 (massif de 4 multiplets, 10H, -CH2-CH2- + Cycle pipéridine).
RMN 13C (75MHz : CDCh) : □ (ppm) : 181,33 ; 138,16 ; 129,07 ; 128,15 ; 126,97 ; 63,00 ; 53,48 ; 52,11 ; 51,04 ; 43,41 ; 38,55 ; 32,04 ; 28,00 ; 20,13.
Spectre UV :
Qmax= 243 nm EXEMPLE 10.- Synthèse du sulforaphane alcool.
Le sulforaphane est solubilisé dans de l'éthanol absolu. Après dégazage et mise sous azote, le mélange est porté à reflux jusqu'à conversion totale. L'éthanol est finalement éliminé à l'évaporateur rotatif. Un liquide jaune visqueux est obtenu, il est purifié sur colonne chromatographique pour fournir un solide beige avec un rendement de 84 %.
RMN 1H (300MHz ; CDCh) :
Comme pour le sulforamate, on détecte la présence d'un tautomère minoritaire (66 % / 33%).
O-éthyl 4-(méthylsulfinyl)butylcarbamothioate □ (ppm) : 6,65 (pic large, 1H, -NH-) ; 4,45 (q, J = 7.1 Hz, 2H, -O-CH2-CH3) ; 3,60 (q, J = 6,6 Hz, 2H, CHrNH-C(S)-) ; 2,75 (m, 2H, -Cj±rS(0)-) ; 2,57 (s, 3H, -CH3-S(0)-) ; 1,86 - 1,79 (m, 4H, -CH2-CH2-) ! 1.29 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3-CH2-O-)
Tautomère minoritaire : □ (ppm) : 7,10 (pic large, 1H, -NH-) ; 4,53 (q, J = 7.1 Hz, 2H, -O-CH2-CH3) ; 3,31 (q, J = 6,5 Hz, 2H, CjH2-NH-C(S)-) ; 2,72 (m, 2H, -CH2-S(0)-) ; 2,57 (s, 3H, -CH3-S(0)-) ; 1,80 - 1,70 (m, 4H, -CjirChh-) ; 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3-CH2-O-) RMN 13C (75MHz : CDCh) : □ (ppm) : 190,57 ; 66,22 ; 53,66 ; 44,15 ; 38,55 ; 28,22 ; 19,82 ; 14,20 Spectre UV : □max = 242 nm EXEMPLE 10.- Oxydation du sulforaphane.
1,77 g de sulforaphane (1 équivalent), ainsi que 15 ml de dichlorométhane sont introduits dans le réacteur, puis le mélange est dégazé et placé sous azote.
1,6 équivalents d'acide méta-chloroperbenzoïque solubilisés dans 25 ml de dichlorométhane sont placés dans une ampoule à brome isobare et coulés goutte à goutte (en 20 min), à température ambiante, dans le réacteur. L'addition provoque une exothermie.
L'agitation est maintenue durant 2h, à température ambiante. Un précipité blanc se forme.
Passé ce délai, le réacteur est refroidi à -20oC et maintenu 1h à cette température avant d’effectuer une filtration.
Le filtrat et le solide sont analysés par RMN. Le solide contient les dérivés du MCPBA, tandis que le filtrat contient le produit oxydé, ainsi que quelques traces de résidus aromatiques et de sulforaphane résiduel.
Le produit est lavé par un minimum d'une solution saturée en NaHCC>3 afin d'éliminer l'acide benzoïque, puis chromatographié sur gel de silice, éluant CH2CI2 100 % puis AcOEt 100 %.
Après évaporation des solvants, 1,27g d'un liquide jaunâtre qui se solidifie sont obtenus avec un rendement de 66 %.
CCM : Eluant : AcOEt 100 % ; Révélateur : acide phosphomolybdique ;
Rf = 0,5.
RMN 1H (300MHz : CDCIO : □ (ppm) : 3.61 (t, 2H, -CH2-NCS) ; 3,07 (t, 2H, -S(0)2-CIH2) ; 2,94 (s, 3H, CH3-S(0)2-) ; 2,07 -1,85 (m, 4H, -CjHs-Chb-).
RMN 13C (75MHz : CDCh) : □ (ppm) : 53,63 ; 44,44 ; 40,74 ; 28,55 ; 19.79.
Spectre UV : □max = 245 nm
Il est bien entendu que la présente invention n’est en aucune façon limitée aux formes de réalisations décrites ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre des revendications annexées.

Claims (16)

1. Procédé de synthèse d’un isothiocyanate de formule générale (I)
Figure BE1019431A3C00291
(I) dans laquelle Ri et R2 représentent indépendamment l’un de l’autre un groupe alkyle, aryle ou alkylaryle, R4 représente un groupement carbonyle, sulfinyle, sulfonyle, et de ses dérivés comprenant une étape de réaction d’une alkylalkylamine présentant la formule générale (II)
Figure BE1019431A3C00292
(II) dans laquelle dans laquelle Ri et R2 représentent indépendamment l’un de l’autre un groupe alkyle, aryle ou alkylaryle, R4 représente un groupement carbonyle, sulfinyle, sulfonyle, en présence de sulfure de carbone et de dicarbonate de di-tert-butyle avec formation de l’isothiocyanate susdit correspondant
2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel ledit groupement R4 représente un groupement sulfinyle et dans lequel ladite alkylalkylamine est une alkylsulfinylalkylamine.
3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel ladite alkylsulfinylalkylamine est obtenue par oxydation de alkylthioalkylamine en solution dans un solvant à base de trifluoroéthanol.
4. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel ladite alkylalkylamine de formule générale (I) est de la 4-méthylsulfinylbutylamine et ledit isothiocyanate formé correspondant est le sulforaphane.
5. Procédé selon la revendication 1, dans lequel R4 représente un groupe carbonyle et dans lequel ladite alkylalkylamine est une alkylcétoalkylamine.
6. Procédé selon la revendication 5, dans lequel ladite alkylcétoalkylamine est de la 4-méthylcétobutylamine et le l’isothiocyanate correspondant formé est l'oxomate.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant une réaction dudit isothiocyanate correspondant de formule générale (I) avec une amine primaire ou secondaire pour former une thiourée.
8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel l'amine est une amine primaire présentant la formule générale HNR5R6 dans laquelle R5 représente un atome d’hydrogène et R6 un groupement méthylsulfinylbutyle.
9. Procédé selon la revendication 7, dans lequel l’amine est une amine primaire présentant la formule générale HNR5R6 dans laquelle R5 représente un atome d’hydrogène et Reun groupement alkyle, alcényle, alcynyle, linéaire cyclique ou ramifié comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes.
10. Procédé selon la revendication 7, dans lequel l'amine est une amine secondaire présentant la formule générale HNR5R6 dans laquelle R5 et R6 représentent, indépendamment l’un de l’autre, un groupement alkyle, alcényle, alcynyle, linéaire cyclique ou ramifié comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes.
11. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, comprenant une réaction entre ledit isothiocyanate de formule générale (I) et un agent nucléophile, en particulier un alcool ou un thiol.
12. Procédé selon l’une quelconque des revendications 2 à 4 et 6 à 11, comprenant une oxydation du radical sulfinyle en radical sulfonyle, par l’addition d'un agent oxydant, en particulier d'un acide perbenzoïque ou d'un de ses dérivés halogénés.
13. Composé de formule générale (III) obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12,
Figure BE1019431A3C00311
(III) dans laquelle R4 est un groupement carbonyle, sulfinyle ou sulfonyle, R7 représente un groupement amino, isothiocyanato, amine primaire ou secondaire, alcoolate, ou thiolate et Ri et R2 représentent tous deux, indépendamment l’un de l’autre un groupe alkyle, aryle ou alkylaryle.
14. Utilisation d'un composé selon la revendication 13 ou obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, comme agent dépigmentant ou dans le traitement de l’hyperpigmentation.
15. Utilisation d’un composé selon la revendication 13 ou obtenu par le procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 12, comme inducteur des enzymes de phase II dans un traitement anti-cancer, comme inhibiteur ou modérateur des enzymes de phase I dans un traitement anti-cancer, dans la protection de la peau contre les effets de la pollution.
16. Utilisation d'un composé selon la revendication 13 ou obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans le traitement de la canitie, dans la protection de la peau contre les UV et effets de ceux-ci, par exemple dans des photothérapies, radiothérapies, expositions solaires, au niveau des érythèmes, dommages à l’ADN, réparation, signalisation et cancérisation de la peau dans le traitement de la lucite, dans le traitement de l’inflammation, en particulier, de la dermatite atopique.
BE2010/0456A 2010-07-23 2010-07-23 Procede de synthese d'isothiocyanates et leurs derives et utilisations de ceux-ci. BE1019431A3 (fr)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE2010/0456A BE1019431A3 (fr) 2010-07-23 2010-07-23 Procede de synthese d'isothiocyanates et leurs derives et utilisations de ceux-ci.
US13/811,600 US20130142739A1 (en) 2010-07-23 2011-07-20 Process for the synthesis of isothiocyanates and derivatives thereof and uses of same
AU2011281617A AU2011281617B2 (en) 2010-07-23 2011-07-20 Process for the synthesis of isothiocyanates and derivatives thereof and uses of same
PCT/EP2011/062477 WO2012010644A1 (fr) 2010-07-23 2011-07-20 Procede de synthese d'isothiocyanates et leurs derives et utilisations de ceux-ci
EP11734106.5A EP2595953A1 (fr) 2010-07-23 2011-07-20 Procede de synthese d'isothiocyanates et leurs derives et utilisations de ceux-ci
CN2011800351252A CN103025710A (zh) 2010-07-23 2011-07-20 用于合成异硫氰酸酯及其衍生物的方法以及其用途
JP2013520149A JP2013533266A (ja) 2010-07-23 2011-07-20 イソチオシアネート及びそれらの誘導体の合成方法並びにその使用
TW100125787A TW201206422A (en) 2010-07-23 2011-07-21 A method for synthesizing isothiocyanates and their derivatives and uses thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE2010/0456A BE1019431A3 (fr) 2010-07-23 2010-07-23 Procede de synthese d'isothiocyanates et leurs derives et utilisations de ceux-ci.
BE201000456 2010-07-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BE1019431A3 true BE1019431A3 (fr) 2012-07-03

Family

ID=43531176

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE2010/0456A BE1019431A3 (fr) 2010-07-23 2010-07-23 Procede de synthese d'isothiocyanates et leurs derives et utilisations de ceux-ci.

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20130142739A1 (fr)
EP (1) EP2595953A1 (fr)
JP (1) JP2013533266A (fr)
CN (1) CN103025710A (fr)
AU (1) AU2011281617B2 (fr)
BE (1) BE1019431A3 (fr)
TW (1) TW201206422A (fr)
WO (1) WO2012010644A1 (fr)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8933119B2 (en) 2011-01-03 2015-01-13 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating phytophotodermatitis
US10308599B2 (en) 2011-01-03 2019-06-04 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating the same, and associated methods of use
US10273205B2 (en) 2011-01-03 2019-04-30 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating isothiocyanate functional surfactants and associated methods for treating biofilms
US9962361B2 (en) 2011-01-03 2018-05-08 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating the same, and associated methods of use
US10640464B2 (en) 2011-01-03 2020-05-05 The William M. Yarbrough Foundation Use of isothiocyanate functional surfactants as Nrf2 inducers to treat epidermolysis bullosa simplex and related diseases
US11279674B2 (en) 2011-01-03 2022-03-22 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactant and associated method of use
US10647668B2 (en) 2011-01-03 2020-05-12 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactant and associated method of use
US11407713B2 (en) 2011-01-03 2022-08-09 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating the same, and associated methods of use
US8865765B2 (en) 2011-01-12 2014-10-21 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating eczema
US9532969B2 (en) 2011-02-08 2017-01-03 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating psoriasis
CN103159691B (zh) * 2011-12-19 2017-05-03 天津市国际生物医药联合研究院 异硫氰酸酯类化合物的制备及应用
US10441561B2 (en) 2012-07-26 2019-10-15 The William M. Yanbrough Foundation Method for treating benign prostatic hyperplasia (BPH), prostatitis, and prostate cancer
US10335387B2 (en) 2012-07-26 2019-07-02 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating infectious diseases with isothiocyanate functional compounds
US10080734B2 (en) 2012-07-26 2018-09-25 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating autism and other neurodevelopmental disorders
US9839621B2 (en) 2012-07-26 2017-12-12 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating bladder cancer
US10434082B2 (en) 2012-07-26 2019-10-08 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional compounds augmented with secondary antineoplastic medicaments and associated methods for treating neoplasms
WO2014018874A1 (fr) 2012-07-26 2014-01-30 The William M. Yarbrough Foundation Méthode de traitement du cancer de la peau
US10434081B2 (en) 2012-07-26 2019-10-08 The William M. Yarbrough Foundation Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor
US9949943B2 (en) 2012-07-26 2018-04-24 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating neurodegenerative diseases
CN102775336B (zh) * 2012-08-20 2014-01-08 常州大学 萝卜硫素衍生物及其制备方法和用途
KR101525019B1 (ko) * 2012-10-19 2015-06-10 한국과학기술연구원 Ｎｒｆ2 활성화능을 갖는 신규 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물
CN104710337B (zh) * 2015-02-12 2016-11-23 领思科技(大连)有限公司 异硫氰酸酯类化合物及其应用
CN107034245B (zh) * 2016-02-04 2019-12-31 中国科学院微生物研究所 一种用微生物酶法合成苄基异硫氰酸酯的方法
CN106496086B (zh) * 2016-10-10 2018-11-06 沈阳药科大学 4-甲磺酰丁基异硫氰酸酯的合成方法
CN111269161B (zh) * 2019-12-26 2022-03-08 深圳市真兴生物医药研究中心有限公司 厚朴酚与萝卜硫素拼接物及其制备方法和应用
CN115968261A (zh) 2020-04-23 2023-04-14 Vio化学公司 用于稳定异硫氰酸酯的组合物
CN111875524A (zh) * 2020-07-17 2020-11-03 西安近代化学研究所 一种碱催化制备异硫氰酸酯的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2124786A5 (fr) * 1971-02-05 1972-09-22 Degussa
US5411986A (en) * 1993-03-12 1995-05-02 The Johns Hopkins University Chemoprotective isothiocyanates
WO2002058664A1 (fr) * 2001-01-26 2002-08-01 Lmd Utilisation d'un isothiocyanate, d'un thiocyanate ou de leur melange en tant que depigmentant
US20080027129A1 (en) * 2006-06-20 2008-01-31 L'oreal Administration of 3H-1, 2-dithiole-3-thione, anethole dithiolethione, sulforaphane, phenethyl isothiocyanate, 6-(methylsulfinyl)hexyl isothiocyanate and allyl isothiocyanate for the treatment of canities

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2845599B1 (fr) * 2002-10-11 2005-01-07 Lmd Medicament comprenant une thiouree pour son utilisation en tant que depigmentant

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2124786A5 (fr) * 1971-02-05 1972-09-22 Degussa
US5411986A (en) * 1993-03-12 1995-05-02 The Johns Hopkins University Chemoprotective isothiocyanates
WO2002058664A1 (fr) * 2001-01-26 2002-08-01 Lmd Utilisation d'un isothiocyanate, d'un thiocyanate ou de leur melange en tant que depigmentant
US20080027129A1 (en) * 2006-06-20 2008-01-31 L'oreal Administration of 3H-1, 2-dithiole-3-thione, anethole dithiolethione, sulforaphane, phenethyl isothiocyanate, 6-(methylsulfinyl)hexyl isothiocyanate and allyl isothiocyanate for the treatment of canities

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HOU X ET AL: "Dithiocarbamic acid esters as anticancer agent. Part 1: 4-Substituted-piperazine-1-carbodithioic acid 3-cyano-3,3-diphenyl-propyl esters", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, ELSEVIER SCIENCE, GB, vol. 16, no. 16, 15 August 2006 (2006-08-15), pages 4214 - 4219, XP025107440, ISSN: 0960-894X, [retrieved on 20060815], DOI: DOI:10.1016/J.BMCL.2006.05.085 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2595953A1 (fr) 2013-05-29
AU2011281617B2 (en) 2015-05-14
WO2012010644A1 (fr) 2012-01-26
US20130142739A1 (en) 2013-06-06
TW201206422A (en) 2012-02-16
AU2011281617A1 (en) 2013-01-24
CN103025710A (zh) 2013-04-03
JP2013533266A (ja) 2013-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BE1019431A3 (fr) Procede de synthese d&#39;isothiocyanates et leurs derives et utilisations de ceux-ci.
CA2030338C (fr) Composition reductrice, pour deformation permanente des cheveux, contenant en tant qu&#39;agent reducteur un amino mercaptoalkylamide ou l&#39;un de ses sels, et son utilisation dans un procede de deformation permanente des cheveux
EP0514282B1 (fr) Nouveaux alkylamino mercaptoalkylamides ou l&#39;un de leurs sels cosmétiquement acceptables, et leur utilisation en tant qu&#39;agents réducteurs, dans un procédé de déformation permanente des cheveux
EP1169316B1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;acide lipoique, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP0653202A1 (fr) Composition cosmétique contenant en tant qu&#39;agent réducteur un N-mercapto-alkyl alcanediamide ou l&#39;un de ses sels cosmétiquement acceptable
HUE027357T2 (en) Prostaglandin nitrooxy derivatives
KR20090006090A (ko) 트리아진 유도체
CA2776836A1 (fr) Procede de synthese de l&#39;ergothioneine et analogues
FR2579461A1 (fr) Amides de l&#39;acide para-methoxycinnamique et de l&#39;acide urocanique utilises comme filtres solaires; procedes d&#39;obtention, compositions dermo-pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et applications
EP0274324B1 (fr) Procédé de préparation de thiényléthylamines et dithiényléthylamines ainsi obtenues
FR2927900A1 (fr) Procede de preparation d&#39;alpha-aminoacetals optiquement actifs.
EP2114874A2 (fr) Procede de preparation de sulfanylamides et sulfinamidines fluores et leurs utilisations
Kawasoko et al. Straightforward synthesis of non-natural l-chalcogen and l-diselenide N-Boc-protected-γ-amino acid derivatives
CA2402898A1 (fr) Nouveaux derives heterocycliques ou benzeniques de l&#39;acide lipoique, leur preparation et leur application a titre de medicaments
EP2084125B1 (fr) Derives d&#39;aminobenzocycloheptene, leurs procedes de preparation et leur utilisation en therapeutique
CA1024444A (fr) Compositions a base de derives ou homologues de la cysteine
EP0158545B1 (fr) Dérivés d&#39;acide [alpha-(alkylaminométhyl)-benzylthio]-acétique, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique
EP0100717B1 (fr) Procédé de synthèse d&#39;alphaalkyl amino aldéhydes
EP0708759A1 (fr) Procede pour la preparation de pyrazines substituees
FR2760452A1 (fr) Procede d&#39;obtention d&#39;enantiomeres d&#39;acides alpha-amines et sels diastereoisomeriques intermediaires
WO2023155006A1 (fr) Synthèses totales de sélénoéine, d&#39;iso-sélénoéine et d&#39;isomères
FR2982486A1 (fr) Composition cosmetique comprenant des derives de lysine, procede de trai-tement cosmetique et composes
KR20130038929A (ko) 이소티오시아네이트 및 이의 유도체의 합성 방법, 및 이의 용도
CH513814A (fr) Procédé de préparation de nouveaux sels organiques à action antiséborrhéique
FR2761987A1 (fr) Nouveaux thiols contenant des groupes amino et leur procede de fabrication