CN103025710A - 用于合成异硫氰酸酯及其衍生物的方法以及其用途 - Google Patents

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Abstract

用于合成通式（I）SCN-R1-R4-R2的异硫氰酸酯及其衍生物的方法，在所述通式（I）中R1和R2相互独立地表示烷基、芳基或烷基芳基基团，R4表示羰基、亚磺酰基、磺酰基或硫醚基团，所述方法包括具有通式（II）NH2-R1-R4-R2的烷基烷基胺在二硫化碳和二叔丁基二碳酸酯存在下进行反应的步骤，从而形成相应的上述异硫氰酸酯，在所述通式（II）中R1和R2相互独立地表示烷基、芳基或烷基芳基基团，R4表示羰基、亚磺酰基、磺酰基或硫醚基团；通过该方法获得的化合物；以及其用途。

Description

用于合成异硫氰酸酯及其衍生物的方法以及其用途
本发明涉及用于合成通式（I）的异硫氰酸酯及其衍生物的方法，
SCN——R1——R4—R2    (I)
其中R1和R2相互独立地表示烷基、芳基或烷基芳基基团，R4表示羰基、亚磺酰基、磺酰基或硫醚基团。
更特别地，本发明涉及用于合成萝卜硫烷及其衍生物的方法，萝卜硫烷是根据通式（I）的一种特殊的异硫氰酸酯，其中R1表示丁基基团，R2表示甲基基团，并且R4表示亚磺酰基基团。
因此，所述萝卜硫烷具有下面的通式（A），
Figure BDA00002744723200011
其中R1表示丁基基团，R2表示甲基基团。
本发明还涉及萝卜硫烷类似物及其衍生物的制备，所述萝卜硫烷类似物例如为具有式（B）的6-异硫氰基己烷-2-酮，即根据通式（I）的一种特殊的异硫氰酸酯，其中R1表示丁基基团，R2表示甲基基团，并且R4表示羰基基团；所述衍生物例如为从萝卜硫烷或6-异硫氰基己烷-2-酮开始获得的硫脲，其是采用醇或硫醇与萝卜硫烷和/或6-异硫氰基己烷-2-酮的偶联产物，
Figure BDA00002744723200012
萝卜硫烷是在十字花科植物，例如花椰菜或抱子甘蓝中天然存在的分子。该分子在20世纪90年代引起了很大的兴趣，因为人们将食用这些植物对健康的有益效应（尤其是作为抗癌药物）的根源归于它。
迄今为止，已经在保护细胞免于侵袭和癌症的领域中用该分子进行了许多研究，然而，各种限制仍未消除并且看起来已妨碍了任何朝向大规模研究的发展或任何商业应用。
这是因为，萝卜硫烷在市场上只能以高价格获得，这是由于该分子必须从植物中提取（具有许多由于降解而造成的损失），并且所描述的几种合成方法具有低至中等的产率或者不是可重复的。此外，该分子是不稳定的，并因此难以掺入到美容或药物制剂中。
在文献WO02/58664中描述了用于合成烷基亚磺酰基烷基胺（特别是4-甲基亚磺酰基丁基胺）以及合成的萝卜硫烷的方法。
在该文献中，将4-氯丁腈溶解在事先在钠上进行蒸馏的无水乙醇中，然后添加甲硫醇化物。最后过滤所获得的悬浮液，浓缩滤液，并接纳在乙醚中。因而获得包含粗制的4-甲硫基丁腈的醚化溶液，并将其投入用于其他步骤。
在该合成步骤中，向氢化铝锂的悬浮液中添加4-甲硫基丁腈溶液以获得甲硫基丁基胺。然后，在50℃下，在丙酮存在下，借助于过氧化氢来将甲硫基丁基胺氧化过夜，从而获得萝卜硫烷的前体，即4-甲基亚磺酰基丁基胺。
在根据文献WO02/058664的方法的后来的阶段中，4-甲基亚磺酰基丁基胺在硫光气和NaOH存在下进行反应，从而形成D,L-萝卜硫烷。
不幸地，一方面，该合成途径的产率不是非常高，因为所采用的步骤经常导致对于后来的步骤有妨碍的副产物的形成，这需要中间的纯化步骤，其对于总产率具有不利的影响。这是因为，文献WO02/058664描述了对于与蒸馏步骤相联合的异硫氰酸酯产生步骤而言的31%的产率，这导致相对于在文献WO02/058664中所描述的整个合成方法而言的18%的总产率。另一方面，在该已知的合成途径中所使用的反应物都是昂贵的、对于环境有害的或有毒的。
因此，存在着以清洁、无毒且具有良好产率的方式来生产萝卜硫烷或其类似物（例如以6-异硫氰基己烷-2-酮的形式）以及其衍生物的实际需要。
为此，根据本发明的方法考虑了如在开头所提及的方法，其包括具有通式（I I）的胺在二硫化碳和二碳酸二叔丁酯存在下进行反应，从而形成通式（I）的相应的上述异硫氰酸酯，
(II)
NH2—R1—R4—R2
其中R1和R2相互独立地表示烷基、芳基或烷基芳基基团，R4表示羰基、亚磺酰基、磺酰基或硫醚基团。
以这种方式，根据通式（I）的异硫氰酸酯化合物（例如萝卜硫烷或6-异硫氰基己烷-2-酮）从其相应的胺开始来合成，其中避免了使用硫光气（其是特别有毒的物质），并且无需采用使用硫光气的“替代物”（例如硫代羰基二三唑或硫代羰基二咪唑或者二吡啶基硫羰碳酸酯）来进行的“硫代羰基转移”反应。这是因为，这些替代物可以是有效的，但它们就原子而言不是经济的并因此产生在合成结束时并不总是易于去除的副产物。因此，此类方法将要求额外的步骤，例如蒸馏或色谱法纯化，其对产率和生产成本造成损害并且并不总是给出令人满意的纯度，尤其是当考虑到萝卜硫烷遇热降解这一事实时。
在根据本发明的方法中，二硫化碳CS2和二碳酸二叔丁酯（BOC2O）的使用只产生简单的且易于以较少花费去除的副产物，并因此对于根据本发明的方法的产率和对于环境没有影响。这是因为，通过根据本发明的方法的反应而产生的副产物是：CO2；COS；tBuOH。
如在前面已提及的，根据本发明的目标之一是以清洁且成本低的方式获得萝卜硫烷或6-异硫氰基己烷-2-酮及其衍生物或类似物例如萝卜硫甲酯（sulforamate），以便拥有足够的量用于研究其在美容学中或在针对癌症的治疗中的潜在效应。
有利地，在根据本发明的方法中，R4表示亚磺酰基基团，并且所述胺为烷基亚磺酰基烷基胺。更特别地，通式（I）的所述胺为4-甲基亚磺酰基丁基胺，并且相应的所形成的所述异硫氰酸酯为萝卜硫烷。
在根据本发明的方法的一个有利的实施方案中，所述烷基亚磺酰基烷基胺通过溶解在基于三氟乙醇的溶剂中的烷基硫烷基胺的氧化来获得。
如可以从前面的内容中看出的，根据本发明的方法使用三氟乙醇作为溶剂来实现将烷基硫烷基胺氧化为烷基亚磺酰基烷基胺。将三氟乙醇用作溶剂允许更快的动力学（在添加氧化剂后在0℃下大约30分钟，然后在环境温度下一小时）。该持续时间比文献WO02/58664的持续时间（在50℃下过夜，以丙酮作为溶剂）短很多。此外，根据本发明，所获得的产物是纯的并且不具有痕量的磺酰基，这意味着氧化受到控制并且不导致与如此产生的亚磺酰基相混合的过氧化产物的形成。
此外，根据本发明，氧化产物以分离的方式获得并且在步骤结束时是纯的，这允许某些灵活性，在连接其他步骤或以该形式储存产物方面。在任何情况下，产率是较好的，因为不需要连接许多纯化步骤以获得产物。
以这种方式，通过使用三氟乙醇作为用于氧化剂的介质，避免了在该类型的合成或者萝卜硫烷的合成中通常采用的丙酮的使用。这使得能够更好地控制反应（非过氧化），这改善了产率。
该合成步骤因此是清洁的并因此不产生过氧化产物，有利地，将会通过简单蒸馏来回收比典型溶剂更昂贵的氟化溶剂，以便进一步减少根据本发明的方法的成本。
在根据本发明的一个变化形式中，R4表示羰基基团，并且所述胺包含酮基基团。
更特别地，所述包含酮基基团的胺为4-甲基酮基丁基胺或6-氨基己烷-2-酮，并且所形成的相应的异硫氰酸酯为6-异硫氰基己烷-2-酮。
在根据本发明的一个优选的实施方案中，所述方法还包括通式（I）的相应的所述异硫氰酸酯（例如萝卜硫烷或其类似物6-异硫氰基己烷-2-酮）与伯胺或仲胺进行反应以形成衍生自萝卜硫烷或6-异硫氰基己烷-2-酮（其作为例子而给出）的硫脲。
实际上，对于这些合成可能考虑一大组被选择作为参考分子的胺的偶联，因为它们被假定具有脱色效应，其将可以增强萝卜硫烷的脱色效应以及6-异硫氰基己烷-2-酮的潜在脱色效应，两者均为异硫氰酸酯。
通常，在人中，异硫氰酸酯被快速吸收并且随后与蛋白质、半胱氨酸或谷胱甘肽的硫羟基相缀合。在生物体中，该缀合反应是一个可逆的过程，并且所述加合物可以解离从而重新释放出异硫氰酸酯。
当异硫氰酸酯与谷胱甘肽相缀合时，它们随后通过巯基尿酸途径进行代谢从而最后主要以N-乙酰半胱氨酸的加合物的形式排泄到尿中。
如上面所描述的，异硫氰酸酯功能因而正是牵涉了萝卜硫烷的代谢。它尤其与谷胱甘肽和与氨基酸的硫羟基反应，因此，可以预见6-异硫氰基己烷-2-酮将代表令人感兴趣的类似物，这是由于其近似的结构和异硫氰酸酯基团的存在。
正是尤其由于该类型的相互作用，萝卜硫烷才能够诱导众多归因于它的效应（例如：刺激II相酶，通过萝卜硫烷与半胱氨酸的硫羟基之间的相互作用而抑制在皮肤癌中所牵涉的转录因子AP1，...）。
另外，萝卜硫烷以其与谷胱甘肽相缀合的形式在细胞中积累。实际上，异硫氰酸酯的细胞内形式的大部分是由于异硫氰酸酯在谷胱甘肽上的反应而产生的二硫代氨基甲酸酯形式。因此，在细胞中积累的产物的95%是以该形式的。
此外，已证明，尽管二硫代氨基甲酸酯形式是在细胞水平上萝卜硫烷的储存形式（以高浓度的快速积累），但是如果它们的形式呈现为已经预先形成的形式而不是相应的异硫氰酸酯，那么细胞并不能够直接吸收该形式。在这种情况下，起初可能存在二硫代氨基甲酸酯的细胞外水解以便恢复到游离的异硫氰酸酯，这是因而可以被细胞吸纳并然后进行转化以便以二硫代氨基甲酸酯形式进行储存的形式。
以二硫代氨基甲酸酯形式进行储存的这些异硫氰酸酯的快速且以高浓度的积累看起来在其诱导II相酶系统和尤其是抗癌保护效应的能力中发挥着关键的作用。
从上面所提及的中得出结论：萝卜硫烷的衍生物，和可能地，6-异硫氰基己烷-2-酮的衍生物，例如与谷胱甘肽的偶联产物，不能被细胞直接储存，而是首先在体内进行裂解以恢复至萝卜硫烷或6-异硫氰基己烷-2-酮，其被细胞吞噬以便随后以谷胱甘肽形式进行储存。
因此，根据本发明的胺-萝卜硫烷或胺-6-异硫氰基己烷-2-酮这些偶联结构在人中还可能在代谢过程中进行裂解，这一方面可引起具有脱色效应的萝卜硫烷（或6-异硫氰基己烷-2-酮）的释放，和另一方面可引起也可发挥其脱色作用的游离胺的释放。由此,萝卜硫烷或6-异硫氰基己烷-2-酮的这些衍生物允许多种作用可能性：要么硫脲本身是具有活性的，要么它被代谢从而释放出2个分子，其中每个分子具有脱色效应或潜在地具有脱色效应。
当然，在此对于脱色效应所描述的也可应用于色素沉着过度、防日晒、针对辐射的保护、抗癌效应和其他前面所提及的效应。根据本发明，所选择的胺将随对于偶联化合物所希望的效应而变化。
例如，同样也可能考虑例如已知的胺的偶联以便具有UV滤过效应（例如：对氨基苯甲酸或氨茴酸盐（酯）），或者与二胺（例如，哌嗪）的偶联以便获得携带两个硫脲官能团的分子，其中具有2个“萝卜硫烷”或“6-异硫氰基己烷-2-酮”单元和一个中心二胺。
在根据本发明的方法的一个有利的实施方案中，所述胺为具有通式HNR5R6的伯胺，其中R5表示氢原子，并且R6表示甲基亚磺酰基丁基基团。这使得能够获得1,3-双-(4-(甲基亚磺酰基)丁基)-硫脲。
该萝卜硫烷衍生物尤其描述在专利文献WO02/58664中。根据该文献，该硫脲的合成利用了萝卜硫烷在水中的降解过程（萝卜硫烷降解为4-甲基亚磺酰基丁基胺，并且后者在仍然存在的萝卜硫烷上进行反应从而形成硫脲）。根据本发明，目标是在合适的溶剂中，例如从2种纯的反应物开始，以受控方式且以高产率来获得该硫脲。因此，该反应在更低的温度（45℃而不是100℃）下和在更短的时间（1小时而不是24小时）内进行，并且所获得的产率为大约97%，这使得能够获得纯的产物，其可以用于后来的分析。
在根据本发明的一个变化形式中，所述胺为具有通式HNR5R6的伯胺，其中R5表示氢原子，并且R6表示线性、环状或支化的烷基、烯基、烷基芳基、芳基、炔基基团，其任选地包含一个或多个杂原子。
在根据本发明的另一个变化形式中，所述胺为具有通式HNR5R6的仲胺，其中R5和R6相互独立地表示线性、环状或支化的烷基、烯基、烷基芳基、芳基、炔基基团，其任选地包含一个或多个杂原子。
在根据本发明的一个备选的实施方案中，萝卜硫烷或6-异硫氰基己烷-2-酮的类似物为通过萝卜硫烷或6-异硫氰基己烷-2-酮与亲核试剂（特别是醇或硫醇，和优选地乙醇）之间的反应而形成的其衍生物。
萝卜硫烷与硫醇（例如，从甲硫醇钠开始原位产生的甲硫醇）之间的反应使得能够获得另一种萝卜硫烷衍生物，即萝卜硫甲酯。在下面的实施例中更详细地描述了该合成。
6-异硫氰基己烷-2-酮与硫醇（例如，从甲硫醇钠开始原位产生的甲硫醇）之间的反应使得能够获得萝卜硫甲酯的羰基等价物，即5-氧代己基二硫代氨基甲酸甲酯。在下面的实施例中更详细地描述了该合成。
在另一个实施方案中，根据本发明的方法包括通过添加氧化剂（特别是，过苯甲酸或其卤代衍生物，特别是间氯过苯甲酸）来将亚磺酰基基团氧化为磺酰基基团。该氧化可以要么在胺或亲核试剂的加成反应之前直接在萝卜硫烷上发生，要么直接在所形成的类似物上发生。
在所附的权利要求中指出了根据本发明的方法的其他实施方案。
本发明的目标还在于通过根据本发明的方法获得的通式（I I I）的合成的且分离的化合物，
R7——R1——R4—R2    (III)
其中R4为羰基、亚磺酰基、磺酰基或硫醚基团，R7表示氨基基团、异硫氰基基团、-NH-C(=S)-R’类型的基团，其中R’为醇化物（-DR”）、硫醇化物（SR”）、氨基（-NR”R’’’）类型，并且R1和R2两者相互独立地表示烷基、芳基或烷基芳基基团。
特别地，本发明涉及下列特定的化合物：
-通过根据本发明的方法获得的合成的萝卜硫烷，即这样的通式（III）的化合物，其中R4为亚磺酰基基团，并且R7表示异硫氰基基团，R1表示丁基基团，且R2表示甲基基团；
-通过根据本发明的方法获得的合成的6-异硫氰基己烷-2-酮，即这样的通式（III）的化合物，其中R4为羰基基团，并且R7表示异硫氰基基团，R1表示丁基基团，且R2表示甲基基团；
-通过根据本发明的方法获得的合成的硫脲，特别是通过根据本发明的方法获得的合成的1,3-双-(4-(甲基亚磺酰基)丁基)-硫脲、N-(4-(甲基亚磺酰基)丁基)哌啶-1-硫代甲酰胺、4-甲基-N-(4-(甲基亚磺酰基)丁基)哌嗪-1-硫代甲酰胺、N-(4-(甲基亚磺酰基)丁基)吗啉-4-硫代甲酰胺、1-(1-苄基哌啶-4-基)-3-(4-(甲基亚磺酰基)丁基)硫脲。
此外，本发明还涉及通过根据本发明的方法，即通过醇（例如乙醇）在萝卜硫烷上的偶联而获得的这样的式（III）的衍生物，其中R2为例如但不限于O-乙基-硫代氨基甲酸酯基团，即其中R7为-NH-C(=S)-R’且R’表示OH，涉及氧化萝卜硫烷（4-(甲基磺酰基)丁基异硫氰酸酯；因而，R4为磺酰基基团），
-涉及通过伯胺或仲胺在氧化萝卜硫烷上的偶联而获得的硫脲（例如，1-(4-(甲基亚磺酰基)丁基)-3-(4-(甲基磺酰基)丁基)硫脲和1,3-双(4-(甲基磺酰基)丁基)硫脲），涉及醇（或硫醇）与氧化萝卜硫烷之间的偶联产物，和涉及前体例如4-甲基磺酰基丁基胺，
-涉及通过伯胺或仲胺在6-异硫氰基己烷-2-酮上的偶联而获得的硫脲，如在下文中所提及的。
在所附的权利要求中指出了根据本发明的化合物的其他实施方案。
本发明还涉及根据本发明的化合物在下列方面的用途：在治疗色素沉着过度中作为脱色剂，在抗癌治疗中作为II相酶的诱导剂，作为I相酶的抑制剂或调节剂，在保护皮肤免受辐射（UV或其他辐射）影响中，在治疗灰发症中，在保护皮肤免受UV及其效应影响中，例如在光疗法、放射疗法、日光暴露中，在红斑、DNA损伤、诱导、修复、信号传导、癌变层面，在治疗炎症（特应性皮炎）中，在保护皮肤免受污染效应影响中，和在治疗光照性皮肤红斑中。
在本发明的范围内，有利地，基团R1、R2、R3、R5、R6、R7、R’、R”和R’’’每个相互独立地具有1至20个碳原子，优选地1至18个碳原子，例如1至12个碳原子。
在所附的权利要求中指出了根据本发明的用途的其他实施方案。
本发明的其他特征、细节和优点将从下面非限制性地给出的描述中并通过参考非限制性的实施例而变得清晰。
因此，本发明涉及用于合成萝卜硫烷的方法，其主要包括下列连续步骤：合成4-甲硫基丁腈（A），合成4-甲硫基丁基胺（B），合成4-甲基亚磺酰基丁基胺（C），和合成萝卜硫烷（4-甲基亚磺酰基丁基异硫氰酸酯）（D）。这些步骤显示在下面：
Figure BDA00002744723200091
还是根据本发明，一旦形成了萝卜硫烷，它就可以与胺进行反应以形成萝卜硫烷衍生物，例如1,3-双-(4-(甲基亚磺酰基)丁基)-硫脲，根据总反应（E）：
Figure BDA00002744723200101
可以根据本发明来产生的另一种萝卜硫烷衍生物为N-(4-(甲基亚磺酰基)丁基)-哌啶-1-硫代甲酰胺，通过胺（哌啶）的加成。该化合物具有式（V），
Figure BDA00002744723200102
可以根据本发明来产生的另一种萝卜硫烷衍生物为N-(4-(甲基亚磺酰基)丁基)-吗啉-4-硫代甲酰胺，通过胺（吗啉）的加成。该化合物具有式（VI），
Figure BDA00002744723200103
可以根据本发明来产生的另外一种萝卜硫烷衍生物为1-(1-苄基哌啶-4-基)-3-(4-(甲基亚磺酰基)丁基)硫脲，通过胺（苄基哌啶）的加成。该化合物具有式（VII），
Figure BDA00002744723200104
此外，如前面所提及的，本发明还考虑了某些萝卜硫烷衍生物的制备，例如根据反应（G）的萝卜硫烷的氧化形式的制备：
Figure BDA00002744723200111
在本发明的范围内，萝卜硫烷衍生物的其他氧化形式还可以根据本发明以与上面所描述的类似的方式来获得。衍生自氧化萝卜硫烷的硫脲按照两种可能的情况：具有下面的式（VIII）的1-(4-(甲基亚磺酰基)丁基)-3-(4-(甲基磺酰基)丁基)硫脲和具有下面的式（IX）的1,3-双-(4-(甲基磺酰基)丁基)硫脲。此外，其他硫脲可以通过环状或非环状的伯胺或仲胺在氧化萝卜硫烷上的偶联来获得。这些胺将例如根据所述胺的特性来进行选择，因而这些化合物具有下面的式（X）。如果用醇来进行氧化萝卜硫烷的偶联，那么获得根据式（XI）的化合物。式（VIII）至（XI）呈现在表1中。
表1
Figure BDA00002744723200112
因此，本发明还涉及用于合成6-异硫氰基己烷-2-酮的方法，其包括下面提及的合成步骤（H），
Figure BDA00002744723200121
可以根据本发明来产生的6-异硫氰基己烷-2-酮的各种类似物或衍生物在下面提及。例如，可以根据本发明而获得的衍生物之一为1,3-双(5-氧代己基)硫脲，通过6-异硫氰基己烷-2-酮在水中的降解。该化合物具有式（XII），
例如，可以根据本发明而获得的衍生物之一为1-(4-(甲基亚磺酰基)丁基)-3-(5-氧代己基)硫脲，通过4-甲基亚磺酰基丁基胺的加成。该化合物具有式（XIII），
Figure BDA00002744723200123
例如，可以根据本发明而获得的衍生物之一为1-(4-(甲基磺酰基)丁基)-3-(5-氧代己基)硫脲，通过胺（4-甲基磺酰基丁基胺）的加成。该化合物具有式（XIV），
Figure BDA00002744723200124
例如，可以根据本发明而获得的衍生物之一为N-(5-氧代己基)吗啉-4-硫代甲酰胺，通过吗啉的加成。该化合物具有式（XV），
Figure BDA00002744723200131
例如，可以根据本发明而获得的衍生物之一为0-乙基-N-5-氧代己基硫代氨基甲酸酯，通过醇（乙醇）的加成。该化合物具有式（XVI），
Figure BDA00002744723200132
实施例1.4-甲硫基丁腈的合成
将溶解在250ml乙醇中的53.38g4-氯丁腈（1当量）放置在置于1升烧瓶之上的等压滴液漏斗中。
在该反应器中引入以21%的甲硫醇钠水溶液形式的1.1当量的甲硫醇钠（Sigma-Aldrich）。
通过水-冰浴来使烧瓶冷却并使该系统脱气，然后放置在氮气中并维持处于搅拌状态。
之后，在大约一小时中将包含腈的溶液倾倒入该反应器中（快速逐滴地）。
在这段时间过后，撤去冰浴以便恢复至环境温度。之后，在该温度下进一步维持搅拌24小时。
在反应结束时，添加400ml水以及200ml二氯甲烷。对溶液进行滗析，并且将水相再用二氯甲烷萃取两次。然后，用水洗涤合并的有机相，随后通过硫酸镁进行干燥并过滤。
最后，在旋转式蒸发器中除去溶剂。因而回收得到58.59g无色液体，并将其投入用于随后的步骤而无需额外的纯化。产率被认为是定量的。
TLC：洗脱剂：己烷-Et2O50/50；
揭示剂：磷钼酸；
Rf=0.45
1 H NMR(300MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):2.62(t,2H,J=6.6Hz,CH 2CN);2.51(t,2H,J=7.0Hz,CH 2SCH3);2.10(s,3H,CH2SCH 3);1.94(m,2H,CH2CH 2CH2)
13 C NMR(75MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):119.1;32.6;24.6;15.8;15.3
折光指数：nD 20=1.4814
实施例2.4-甲硫基丁基胺的合成
将溶解在80ml无水醚中的17.26g4-甲硫基丁腈（1当量）放置在置于1升烧瓶之上的等压滴液漏斗中。在顶上装有冷却器的该反应器中引入1.5当量的LiAlH4以及300ml无水乙醚。
使该组装体脱气，然后放置在氮气中并在环境温度下维持处于搅拌状态。
之后，缓慢倾倒4-甲硫基丁腈。该添加引起介质变热，因而控制添加速度以便掌控建立起的回流。
在添加后，使介质维持处于搅拌和回流状态3小时。
在这段时间过后，借助于水-冰浴来使该反应器冷却，随后通过滴液漏斗来缓慢倾倒100ml蒸馏水以便中和过量的LiAlH4。
然后，将混合物在玻璃料上进行过滤，并且用醚洗涤滤器数次。
之后，对滤液进行滗析，将有机相在炭上进行过滤，冲洗滤器，并且将合并的有机相通过硫酸钠进行干燥。
最后，在旋转式蒸发器中除去溶剂。因而回收得到18.10g微黄色液体，并将其投入用于随后的步骤而无需额外的纯化。产率被认为是定量的。
TLC：IPC–洗脱剂：己烷-Et2O50/50；
揭示剂：磷钼酸
终产物–洗脱剂：MeOH-5%HCOOH；
揭示剂：磷钼酸或水合茚三酮；
Rf=0.5
1 H NMR(300MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):2.70(t,2H,J=7.0Hz,CH 2NH2);2.50(t,2H,J=7.0Hz,CH 2SCH3);2.09(s,3H,CH2SCH 3);1.65-1.48(m,6H,CH2(CH 2)2CH2+CH2NH 2)
1 H NMR(300MHz;D 2 O)：
δ(ppm):2.64(t,2H,J=7.0Hz,CH 2NH2);2.57(t,2H,J=7.0Hz,CH 2SCH3);2.11(s,3H,CH2SCH 3);1.68-1.47(m,4H,CH2(CH 2)2CH2)
13 C NMR(75MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):41.7;34.1;32.8;26.5;15.5
13 C NMR(75MHz;D 2 O)：
δ(ppm):40.2;33.2;30.8;25.8;14.2
折光指数：nD 20=1.4831
实施例3.4-甲基亚磺酰基丁基胺的合成
将17.98g4-甲硫基丁基胺（1当量）引入到冷却至0℃的反应器中。使该组装体脱气，随后放置在氮气中和搅拌下。之后，缓慢倾倒75ml三氟乙醇以便形成胺溶液。该添加应当在0℃下进行，因为检测到放热。
之后，在30分钟内，通过等压滴液漏斗将1.1当量的过氧化氢（35%，在水中）逐滴倾倒入该反应器中。
一旦添加完成，就将反应混合物带回至环境温度，并在该温度下维持处于搅拌状态1小时。
在这段时间过后，将3g活性炭引入到该反应器中。在环境温度下搅拌20分钟后，将反应混合物在C盐上进行过滤，并用100ml乙醇洗涤滤器。
回收滤液，并且在50℃的浴温度下在旋转式蒸发器中进行浓缩。用60ml二氯甲烷来接纳产物并通过MgSO4进行干燥，随后在旋转式蒸发器中除去溶剂。
如此获得18.35g微黄色液体，即90%的产率。将该产物投入用于随后的步骤而无需额外的纯化。
TLC：洗脱剂：MeOH-5%HCOOH；
揭示剂：磷钼酸或水合茚三酮；
Rf=0.45
1 H NMR(300MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):2.79-2.62(m,4H,-S(O)-CH 2-+-CH 2-NH2);2.56(s,3H,CH3);1.87-1.76(m,2H,-CH2-CH2-);1,71-1.59(m,2H,-CH2-CH2-);1.57(宽峰,2H,NH2)
1 H NMR(300MHz;D 2 O)：
δ(ppm):2.92(m,2H,-S(O)-CH 2-);2.70(s,3H,CH3);2.68(t,J=7.0Hz,2H,-CH 2-NH2);1.83-1.72(m,2H,-CH2-CH2-);1.67-1.56(m,2H,-CH2-CH2-)
13 C NMR(75MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):54.39(-CH2-NH2);41.56(-S(O)-CH2-);38.52(CH3-);32.56(-CH2-CH2-NH2);19.97(-S(O)-CH2-CH2-)
13 C NMR(75MHz;D 2 O)：
δ(ppm):55.21;42.81;39.22;33.29;22.29
折光指数：nD 20=1.4855
实施例4.萝卜硫烷的合成
将18.39g4-甲基亚磺酰基丁基胺（1当量）以及200ml无水乙醇引入到反应器中，随后使在环境温度下进行搅拌的混合物脱气并放置在氮气中。
然后，将1当量的三乙胺倾倒入该反应器中，随后为10当量的二硫化碳。CS2的添加是放热的并且应当逐滴来进行；介质呈现黄色着色。
在冷却至0℃之前，将如此形成的混合物在环境温度下维持处于搅拌状态30分钟。
之后，在大约30分钟内，通过等压滴液漏斗来添加溶解在100ml无水乙醇中的0.99当量的二碳酸二叔丁酯。随后通过相同的方式添加溶解在50ml无水乙醇中的3mol%的DMAP。
之后，将反应介质维持处于搅拌状态和处于0℃下15分钟，随后撤去冰浴并使反应在环境温度下继续进行2小时。
将反应粗制物倒入单颈烧瓶中并在旋转式蒸发器中进行浓缩，随后接纳在30ml二氯甲烷中以用于在炭上进行过滤。用二氯甲烷冲洗滤器，并将合并的滤液重新放置在旋转式蒸发器中。如此获得23.1g橙色油。
粗产物本质上包含痕量的残留DMAP。起初考虑在色谱柱上进行纯化，但我们可以有利地用简单洗涤来代替它。
因而，将该粗产物接纳在100ml二氯甲烷中以便进行酸洗涤。之后，将所获得的溶液在200ml1N HCl存在下简短地进行搅拌。在滗析后，用二氯甲烷再次萃取水相，随后将合并的有机相用水进行洗涤，通过MgSO4进行干燥。最后，在旋转式蒸发器中除去溶剂。如此获得21.12g黄色液体（油状的），即88%的产率。
因此，以4个步骤的该反应的总产率为79%，就我们所知，这大大高于所有的在文献中对于各种用于得到萝卜硫烷的途径所描述的产率（通常为大约7-50%）。
TLC：洗脱剂：AcOEt-MeOH9/1；
揭示剂：磷钼酸；
Rf=0.3
1 H NMR(300MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):3.60(t,2H,J=6.1Hz,-CH 2NCS);2.73(m,2H,-S(O)-CH 2-);2.59(s,3H,CH3);1.82-2.00(宽m,4H,-CH 2-CH 2-)
13 C NMR(75MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):53.48(-CH2-NCS);44.62(-S(O)-CH2-);38.71(CH3-S(O)-);28.97(-CH2-CH2-NCS);20.067(-S(O)-CH2-CH2-)
UV光谱：
λmax=242nm
折光指数：nD 20=1.3516
实施例5.萝卜硫烷类似物，1-(乙基亚磺酰基)-4-异硫氰基丁烷这一异硫氰酸酯的合成
重复实施例1至4的实验方案，除了用乙硫醇钠代替实施例1的甲硫醇化物之外，以获得由下式所表示的化合物1-(乙基亚磺酰基)-4-异硫氰基丁烷：
Figure BDA00002744723200181
根据与实施例4的萝卜硫烷相同的方法，通过在二硫化碳和二碳酸二叔丁酯存在下相应的胺（4-(乙基亚磺酰基)丁胺）的反应来合成该异硫氰酸酯。按照在本专利中所描述的合成萝卜硫烷的前3个步骤，通过在第一个步骤中用EtSNa简单地代替CH3SNa来获得所述胺。
在乙醇中，在1当量的三乙胺和10当量的二硫化碳存在下，4-(乙基亚磺酰基)丁胺进行反应。在反应后，将混合物冷却至0℃，然后向其添加0.99当量的二碳酸二叔丁酯和3mol%的DMAP（溶解在乙醇中）。在恢复至环境温度并进行2小时的额外反应后，可以这样来处理反应介质：除去溶剂，用盐酸溶液进行洗涤，滗析，和除去溶剂。以黄色液体（其在冷却时凝固）的形式获得该异硫氰酸酯，对于该步骤，产率为87%。
所述反应（包括胺的合成）的总产率为87%。
TLC：
洗脱剂：EtOAc-MeOH90/10；揭示剂：磷钼酸；Rf=0.4
1 H NMR(300MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):3.57(t,2H,J=6.2Hz,CH 2NCS);2.68(m,4H,CH 2-(S=O)-CH 2);1.91(m,4H,-CH 2-CH 2-);1.32(t,2H,J=7.5Hz,CH 3CH2-(S=O)-)
13 C NMR(75MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):50.44;45.79;44.57;28.98;20.07;6.69
熔点：44℃
UV光谱：
λmax=245nm
实施例6.萝卜硫烷类似物，(4-异硫氰基丁基亚磺酰基)苯这一异硫氰酸酯的合成
重复实施例1至4的实验方案，除了用苯硫酚钠代替根据实施例1的甲硫醇钠之外，以获得由下式所表示的化合物(4-异硫氰基丁基亚磺酰基)苯：
Figure BDA00002744723200191
根据与萝卜硫烷相同的方法，通过在二硫化碳和二碳酸二叔丁酯存在下相应的胺（4-(苯基亚磺酰基)丁胺）的反应来合成该异硫氰酸酯。按照在本专利中所描述的合成萝卜硫烷的前3个步骤，通过在第一个步骤中用PhSNa简单地代替CH3SNa来获得所述胺。
在乙醇中，在1当量的三乙胺和10当量的二硫化碳存在下，4-(苯基亚磺酰基)丁胺进行反应。在反应后，将混合物冷却至0℃，然后向其添加0.99当量的二碳酸二叔丁酯和3mol%的DMAP（溶解在乙醇中）。在恢复至环境温度并进行2小时的额外反应后，可以这样来处理反应介质：除去溶剂，用盐酸溶液进行洗涤，滗析，和除去溶剂。以非常粘稠的黄色油的形式获得该异硫氰酸酯，产率为96%。
所述反应（包括胺的合成）的总产率为57%。
TLC：
洗脱剂：EtOAc-石油醚2/1；揭示剂：磷钼酸；Rf=0.2
1 H NMR(300MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):7.47-7.61(m,5H,Ph);3.51(m,2H,CH 2NCS);2.79(m,2H,CH 2SPh);1.84(m,4H,-CH 2CH 2-)
13 C NMR(75MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):143.30;131.01;129.22;123.81;55.79;44.48;28.82;19.40
UV光谱：
λmax=241nm
实施例7.从在实施例6中获得的(4-异硫氰基丁基亚磺酰基)苯开始来合成1,3-双-(4-(苯基亚磺酰基)丁基)硫脲
在水存在下，将实施例6的(4-异硫氰基丁基亚磺酰基)苯放置在反应器中，随后将混合物带至回流并在该温度下维持24小时。在除去溶剂后，将反应粗制物在硅胶色谱柱（CH2Cl2/MeOH）上进行纯化。如此以粘稠的油的形式获得纯的该硫脲，产率为94%，并且该硫脲具有下式：
Figure BDA00002744723200201
TLC：
洗脱剂：CH2Cl2-MeOH9/1；揭示剂；磷钼酸；Rf=0.7
1 H NMR(300MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):7.49-7.60(m,10H,Ph);6.78(宽峰,2H,-NH-);3.49(m,4H,-CH 2NH-);2.80(m,4H,-CH 2-(S=O)-);1.65-1.85(m,8H,-CH2-CH 2CH 2CH2-)
13 C NMR(75MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):143.47;131.13;129.31;123.87;56.37;43.47;27.97;19.82
UV光谱：
λmax=243nm
实施例8.5-甲基亚磺酰基戊基异硫氰酸酯这一异硫氰酸酯的合成
重复实施例1至4的实验方案，除了用4-氯戊腈代替实施例1的4-氯丁腈之外，以获得由下式所表示的化合物5-甲基亚磺酰基戊基异硫氰酸酯：
根据与萝卜硫烷相同的方法，通过在二硫化碳和二碳酸二叔丁酯存在下相应的胺（5-(甲基亚磺酰基)戊胺）的反应来合成该异硫氰酸酯。按照在本专利中所描述的合成萝卜硫烷的前3个步骤，通过用其同系物简单地代替该腈来获得所述胺。
在乙醇中，在1当量的三乙胺和10当量的二硫化碳存在下，5-(甲基亚磺酰基)戊胺进行反应。在反应后，将混合物冷却至0℃，然后向其添加0.99当量的二碳酸二叔丁酯和3mol%的DMAP（溶解在乙醇中）。在恢复至环境温度并进行2小时的额外反应后，可以这样来处理反应介质：除去溶剂，用盐酸溶液进行洗涤，滗析，和除去溶剂。以黄色液体的形式获得该异硫氰酸酯，对于该步骤，产率为88%。
所述反应（包括胺的合成）的总产率为86%。
TLC：
洗脱剂：EtOAc-MeOH90/10；揭示剂：磷钼酸；Rf=0.3
1 H NMR(300MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):3.51(t,2H,J=6.4Hz,-CH 2CN);2.661(m,2H,-CH 2(S=O)-);2.53(s,3H,CH 3-(S=O)-);1.51-1.61(m,4H,-CH 2CH2CH 2-);1.67-1.83(m,2H,-CH2CH 2CH2-)
13 C NMR(75MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):54.03;44.57;38.52;29.40;25.66;21.77
折光指数：nD 20=1.5518
UV光谱：
λmax=245nm
实施例9.1,3-双-(4-(甲基亚磺酰基)丁基)硫脲的合成
将4.43g在实施例4中获得的萝卜硫烷（1当量）溶解在10ml二氯甲烷中，并放置在置于反应器之上的等压滴液漏斗中，在所述反应器中放置有4.79g4-甲基亚磺酰基丁基胺（1.1当量）以及40ml二氯甲烷。
将混合物带至回流，并如此地维持处于搅拌状态1小时。之后，在旋转式蒸发器中除去溶剂，随后将粗制物接纳在添加有己烷的二氯甲烷中以便获得硫脲的沉淀。将如此获得的固体进行研磨，随后相继地用乙醚和己烷进行洗涤，然后进行干燥。最后，获得7.6g白色粉末，即97%的产率。
TLC：洗脱剂：CH2Cl2-MeOH8/2；
揭示剂：磷钼酸或水合茚三酮；
Rf=045
1 H NMR(300MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):6.91(宽s,2H,-NH-);3.54(m,4H,-CH 2-NH-);2.74(t,J=7.2Hz,4H,-S(O)-CH 2-);2.57(s,6H,CH 3-S(O)-);1.70-1.87(m,8H,-CH 2-CH 2-)
13 C NMR(75MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):182.51;53.60;43.32;38.49;28.09;19.98
UV光谱：
λmax=239nm
熔点：89℃
实施例10.N-(4-(甲基亚磺酰基)丁基)哌啶-1-硫代甲酰胺的合成
通过在二氯甲烷中在1当量的在实施例4中获得的萝卜硫烷存在下将1.1当量的哌啶加热回流1小时来合成N-(4-(甲基亚磺酰基)丁基)哌啶-1-硫代甲酰胺。在反应结束时，使溶剂蒸发。然后，以略黄色固体的形式结晶出该硫脲，并且在所述固体的洗涤水中除去过量的胺。对于将胺偶联在萝卜硫烷上的最后步骤而言，产率为90%。
1 H NMR(300MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):6.16(宽峰,1H,-NH-);3.75(t,J=5.3Hz,4H,-CH 2-N-CH 2-哌啶);3.70(m,2H,-CH 2-NH-C(S)-);2.73(t,J=7.4Hz,2H,-CH 2-S(O)-);2.54(s,3H,CH 3-S(O)-);1.75-1.88(m,4H,-CH 2-CH 2-);1.67-1.51(m,6H,-CH2-CH2-CH2-哌啶)
13 C NMR(75MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):180.94;53.36;48.74;44.94;38.55;28.00;25.39;24.20;19.73
UV光谱：
λmax=218和242nm
熔点：92℃
实施例11.4-甲基-N-(4-(甲基亚磺酰基)丁基)哌嗪-1-硫代甲酰胺的合成
通过在二氯甲烷中在1当量的在实施例4中获得的萝卜硫烷存在下将1.1当量的哌嗪加热回流1小时来合成4-甲基-N-(4-(甲基亚磺酰基)丁基)哌嗪-1-硫代甲酰胺。在反应结束时，使溶剂蒸发。然后，在硅胶色谱柱上以粘稠的油的形式回收得到该硫脲，并且对于将胺偶联在萝卜硫烷上的最后步骤而言，产率为97%。
4-甲基-N-(4-(甲基亚磺酰基)丁基)哌嗪-1-硫代甲酰胺具有下式：
Figure BDA00002744723200241
1 H NMR(300MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):6.24(宽峰,1H,-NH-);3.84(t,J=4.9Hz,4H,-CH 2-N-CH 2-环);3.74(m,2H,-CH 2-NH-C(S)-);2.75(t,J=7.0Hz,2H,-CH 2-S(O)-);2.57(s,3H,CH3-S(O)-);2.43(t,J=5.1Hz,4H,-CH 2-N(Me)-CH 2-环);2.30(s,3H,CH3-N环);1.93-1.83(m,4H,-CH 2-CH 2-)
13 C NMR(75MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):181.91;54.45;52.99;47.30;45.79;45.03;38.61;27.67;19.79
UV光谱：
λmax=217和242nm
4-甲基-N-(4-(甲基亚磺酰基)丁基)哌嗪-1-硫代甲酰胺在乙酸乙酯中进行结晶/重结晶是有利的，并且使得能够获得以固体形式的化合物，其中熔点为72℃。
实施例12.N-(4-(甲基亚磺酰基)丁基)吗啉-4-硫代甲酰胺的合成
通过在二氯甲烷中在1当量的在实施例4中获得的萝卜硫烷存在下将1.1当量的吗啉加热回流1小时来合成N-(4-(甲基亚磺酰基)丁基)吗啉-4-硫代甲酰胺。在反应结束时，使溶剂蒸发。然后，以白色固体的形式结晶出该硫脲，并且在所述固体的洗涤水中除去过量的胺。对于将胺偶联在萝卜硫烷上的最后步骤而言，产率为95%。
1 H NMR(300MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):6.46(宽峰,1H,-NH-);3.83-3.69(m,10H,-CH 2-N-CH 2-环+-CH 2-O-CH 2-环+-CH 2-NH-);2.76(t,J=7.0Hz,2H,-CH 2-S(O)-);2.57(s,3H,CH3-S(O)-);1.96-1.81(m,4H,-CH 2-CH 2-)
13 C NMR(75MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):182.43;66.22;52.84;47.55;44.97;38.61;27.49;19.76
UV光谱：
λmax=218和242nm
熔点：101℃
实施例13.1-(1-苄基哌啶-4-基)-3-(4-(甲基亚磺酰基)丁基)硫脲的合成
通过在二氯甲烷中在1当量的在实施例4中获得的萝卜硫烷存在下将1.1当量的苄基哌啶加热回流1小时来合成1-(1-苄基哌啶-4-基)-3-(4-(甲基亚磺酰基)丁基)硫脲。在反应结束时，使溶剂蒸发。然后，在硅胶色谱柱上以非常粘稠的油（其在冰箱中凝固）的形式回收得到该硫脲，并且对于将胺偶联在萝卜硫烷上的最后步骤而言，产率为93%。
1 H NMR(300MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):6.65(宽峰,1H,-NH-);6.34(宽峰,1H,-NH-);4.06(宽峰,1H,-NH-CH-);3.56(宽块体,2H,-CH 2-NH-);3.48(s,2H,-CH 2-ph);2.71-2.82(m,4H,-CH2-S(O)-+哌啶环);2.58(s,3H,CH3-S(O)-);2.18-1.42(4个多重峰的块体,10H,-CH 2-CH 2-+哌啶环)
13 C NMR(75MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):181.33;138.16;129.07;128.15;126.97;63.00;53.48;52.11;51.04;43.41;38.55;32.04;28.00;20.13
UV光谱：
λmax=243nm
熔点：120℃
实施例14.萝卜硫烷与乙醇的偶联产物的合成
将在实施例4中获得的萝卜硫烷溶解在无水乙醇中。在脱气和置于氮气中后，将混合物带至回流直至完全转化。最后，在旋转式蒸发器中除去乙醇。获得粘稠的黄色液体，将它在色谱柱上进行纯化，从而提供出米色固体，产率为84%。
1 H NMR(300MHz;CDCl 3 )：
如对于萝卜硫甲酯那样，检测到少数互变异构体的存在（66%/33%）。O-乙基-4-(甲基亚磺酰基)丁基硫代氨基甲酸酯
δ(ppm):6.65(宽峰,1H,-NH-);4.45(q,J=7.1Hz,2H,-O-CH 2-CH3);3.60(q,J=6.6Hz,2H,CH 2-NH-C(S)-);2.75(m,2H,-CH 2-S(O)-);2.57(s,3H,-CH 3-S(O)-);1.86-1.79(m,4H,-CH 2-CH 2-);1.29(t,J=7.1Hz,3H,CH 3-CH2-O-)
少数互变异构体：
δ(ppm):7.10(宽峰,1H,-NH-);4.53(q,J=7.1Hz,2H,-O-CH 2-CH3);3.31(q,J=6.5Hz,2H,CH 2-NH-C(S)-);2.72(m,2H,-CH 2-S(O)-);2.57(s,3H,-CH 3-S(O)-);1.80-1.70(m,4H,-CH 2-CH 2-);1.35(t,J=7.1Hz,3H,CH 3-CH2-O-)
13 C NMR(75MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):190.57;66.22;53.66;44.15;38.55;28.22;19.82;14.20
UV光谱：
λmax=242nm
熔点：58℃
实施例15.萝卜硫烷的氧化
将1.77g（1当量）在实施例4中获得的萝卜硫烷以及15ml二氯甲烷引入到反应器中，然后使混合物脱气并放置在氮气中。
将溶解在25ml二氯甲烷中的1.6当量的间氯过苯甲酸放置在等压滴液漏斗中，并且在环境温度下逐滴地（在20分钟内）倾倒入该反应器中。该添加引起放热，从而产生氧化萝卜硫烷，即1-异硫氰基-4-(甲基磺酰基)丁烷，或4-甲基磺酰基丁基异硫氰酸酯。
在环境温度下维持搅拌2小时。形成白色的沉淀物。
在这段时间过后，将反应器冷却至-20℃，并且在进行过滤前在该温度下维持1小时。
通过NMR来分析滤液和固体。所述固体包含MCPBA的衍生物，而所述滤液包含氧化产物以及少许痕量的芳香族残留物和残留的萝卜硫烷。
用最小量的饱和NaHCO3溶液来洗涤产物以便除去苯甲酸，然后在硅胶上进行色谱分离，其中洗脱剂为CH2Cl2100%，随后为AcOEt100%。
在蒸发掉溶剂后，获得1.27g凝固的略黄色液体，产率为66%。
TLC：洗脱剂：AcOEt100%；
揭示剂：磷钼酸；
Rf=0.5
1 H NMR(300MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):3.61(t,2H,-CH 2-NCS);3.07(t,2H,-S(O)2-CH 2);2.94(s,3H,CH 3-S(O)2-);2.07-1.85(m,4H,-CH 2-CH 2-)
13 C NMR(75MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):53.63;44.44;40.74;28.55;19.79
UV光谱：
λmax=245nm
熔点：58℃
实施例16.从在实施例15中获得的氧化萝卜硫烷开始来合成N-(4-(甲基磺酰基)丁基)吗啉-4-硫代甲酰胺这一硫脲
在二氯甲烷和1.2当量的吗啉存在下，将1-异硫氰基-4-(甲基磺酰基)丁烷放置在反应器中，随后将混合物带至回流并在该温度下维持1小时。在除去溶剂后，通过在乙酸乙酯中进行结晶来纯化反应粗制物。如此以白色固体的形式获得纯的该硫脲，产率为92%，并且该硫脲具有下式：
Figure BDA00002744723200281
TLC：
洗脱剂：EtOAc；揭示剂：磷钼酸；Rf=0.3
1 H NMR(300MHz;DMSO)：
δ(ppm):7.73(宽峰,1H,-NH-);3.73(m,4H,-CH 2-O-CH 2-);3.57(m,4H,CH2-N-CH2-);3.53(m,2H,-CH 2-NH-C(=S)-);3.12(m,2H,-CH 2-(SO2)-);2.94(s,3H,CH3-(SO2);1.66(m,4H,-CH2CH 2CH 2CH2-)
13 C NMR(75MHz;DMSO)：
δ(ppm):181.70;65.58;53.14;47.45;44.45;27.24;19.28
熔点：126℃
UV光谱：
λmax=221nm和242nm
实施例17.1,3-双(5-氧代己基)硫脲这一合成的硫脲的合成
在水存在下，将6-异硫氰基己烷-2-酮放置在反应器中，随后将混合物带至回流并在该温度下维持24小时。在除去溶剂后，将反应粗混合物在硅胶色谱柱（CH2Cl2/MeOH）上进行纯化。如此以白色固体的形式获得纯的该硫脲，产率为72%，并且该硫脲具有下式：
Figure BDA00002744723200291
TLC：
洗脱剂：CH2Cl2-MeOH40/1；揭示剂：磷钼酸；Rf=0.3
1 H NMR(300MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):6.10(宽峰,2H,-NH-);3.44(宽峰,4H,-CH 2NH-);2.50(m,4H,CH2-(C=O)-);2.15(s,6H,CH3-(C=O)-);1.61(m,8H,-CH2-CH2-)
13 C NMR(75MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):209.00;181.55;43.86;42.80;30.00;28.21;20.34
熔点：53℃
UV光谱：
λmax=242nm
实施例18.1-(4-(甲基亚磺酰基)丁基)-3-(5-氧代己基)硫脲这一合成的硫脲的合成
在二氯甲烷和2当量的4-甲基亚磺酰基丁胺（在实施例3中获得的萝卜硫烷的前体胺）存在下，将6-异硫氰基己烷-2-酮放置在反应器中，随后将混合物带至回流并在该温度下维持3小时。在除去溶剂后，将反应粗制物在硅胶色谱柱（CH2Cl2/MeOH）上进行纯化。如此以淡黄色且粘稠的油的形式获得纯的该硫脲，产率为74%。
Figure BDA00002744723200301
TLC：
洗脱剂：CH2Cl2-MeOH9/1；揭示剂：磷钼酸；Rf=0.5
1 H NMR(300MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):6.67(宽峰,2H,-NH-);3.55(2H,-CH 2-NH-);3.44(2H,-CH 2-NH-);2.75(t,2H,J=7.2Hz,-CH 2(S=O)-);2.59(s,3H,-CH3(S=O)-);2.48(t,2H,J=6.6Hz,-CH 2(C=O)-);2.48(s,3H,-CH3(C=O)-);1.75和1.57(m,8H,-CH2-CH2-)
13 C NMR(75MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):209.02;182.12;53.51;43.87;43.44;42.87;38.55;30.01;28.34;28.00;20.55;20.07
UV光谱：
λmax=242nm
实施例19.通过6-异硫氰基己烷-2-酮与哌啶之间的偶联来合成合成的硫脲
在二氯甲烷和1.2当量的哌啶存在下，将6-异硫氰基己烷-2-酮放置在反应器中，随后将混合物带至回流并在该温度下维持1小时。在除去溶剂后，将反应粗制物在硅胶色谱柱（CH2Cl2/MeOH）上进行纯化。如此以粘稠的油的形式获得纯的该硫脲，产率为93%，并且该硫脲具有下式：
Figure BDA00002744723200311
TLC：
洗脱剂：CH2Cl2-MeOH40/1；揭示剂：磷钼酸；Rf=0.5
1 H NMR(300MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):5.88(宽峰,1H,-NH-);3.80(m,4H,N-CH 2-);3.63(m,2H,CH 2NH-);2.51(m,2H,-CH2(C=O)-);2.15(s,3H,CH 3-(C=O)-);1.62(m,10H,-CH2CH 2CH 2-和3CH 2环)
13 C NMR(75MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):209.43;181.09;48.68;45.39;42.84;30.04;28.40;25.39;24.29;20.05
UV光谱：
λmax=216nm,248nm
实施例20.N-(5-氧代己基)二硫代氨基甲酸甲酯的合成
将2当量的甲硫醇钠溶解在DMF中。将混合物冷却至0℃，并添加2当量的37%HCl。将混合物在该温度下维持1小时，随后添加1当量的6-异硫氰基己烷-2-酮。将该介质在该温度下维持3小时，然后在环境温度下维持数小时。在用二氯甲烷进行萃取和用酸进行洗涤后，汇集有机相，进行干燥，并蒸发掉溶剂。之后，将所获得的产物在硅胶色谱柱（CH2Cl2）上进行纯化。以白色固体的形式获得纯的产物，产率为45%，并且该产物具有下式：
Figure BDA00002744723200321
TLC：
洗脱剂：CH2Cl2-MeOH99/1；揭示剂：磷钼酸；Rf=0.4
1 H NMR(300MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):7.32(宽峰,1H,-NH-);3.71(m,2H,-CH 2NH-);2.63(s,3H,-S-CH 3);2.51(m,2H,-CH 2-(C=O));2.15(s,3H,CH 3-(C=O)-);1.65(m,4H,-CH2CH 2CH 2CH2-)
互变异构体（少数）：
δ(ppm):7.75(宽峰,1H,-NH-);3.43(m,2H,-CH 2NH-);2.67(s,3H,-S-CH 3);2.51(m,2H;-CH 2-(C=O));2.15(s,3H,CH 3-(C=O)-);1.65(m,4H,-CH2CH 2CH 2CH2-)
13 C NMR(75MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):208.94;198.96;46.70;42.78;30.01;27.51;20.37;18.06
熔点：52℃
UV光谱：
λmax=222nm;253nm;270nm
实施例21.4-甲硫基丁基异硫氰酸酯的合成
重复实施例1和2，然后直接实施实施例4。这意味着，根据与萝卜硫烷相同的方法，通过在二硫化碳和二碳酸二叔丁酯存在下相应的胺（4-甲硫基丁胺）的反应来合成该异硫氰酸酯。
按照在本专利中所描述的合成萝卜硫烷的前几个步骤来获得所述胺，除了氧化步骤外。
在乙醇中，在1当量的三乙胺和10当量的二硫化碳存在下，4-甲硫基丁胺进行反应。在反应后，将混合物冷却至0℃，然后向其添加0.99当量的二碳酸二叔丁酯和3mol%的DMAP（溶解在乙醇中）。
在恢复至环境温度并进行2小时的额外反应后，可以这样来处理反应介质：除去溶剂，用盐酸溶液进行洗涤，滗析，和除去溶剂。可以任选地进行在硅胶色谱柱上的额外纯化。以黄色液体的形式获得该异硫氰酸酯，对于该步骤，产率为92%，并且该异硫氰酸酯具有下式：
Figure BDA00002744723200331
所述反应（包括胺的合成）的总产率为92%。
TLC：
洗脱剂：己烷-CH2Cl22/1；揭示剂：磷钼酸；Rf=0.3
1 H NMR(300MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):3.55(t,2H,J=6.4Hz,-CH 2NCS);2.53(t,2H,J=6.8Hz,-CH 2SCH3);2.10(s,3H,-CH2SCH 3);1.67-1.87(m,4H,-CH 2CH 2-)
13 C NMR(75MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):44.69;33.26;28.10;28.8;15.4
折光指数：nD 20=1.5278
UV光谱：
λmax=243nm
实施例22.衍生自根据实施例21的异硫氰酸酯的硫脲（1,3-双(4-(甲硫基)丁基)硫脲）的合成
在二氯甲烷和1.2当量的4-甲硫基丁胺存在下，将在实施例21中获得的4-甲硫基丁基异硫氰酸酯放置在反应器中，随后将混合物带至回流并在该温度下维持2小时。在除去溶剂后，将反应粗制物在硅胶色谱柱（CH2Cl2/MeOH）上进行纯化。如此以固体的形式获得纯的该硫脲，产率为89%，并且该硫脲具有下式：
Figure BDA00002744723200341
TLC：
洗脱剂：CH2Cl2-MeOH99/1；揭示剂：磷钼酸；Rf=0.2
1 H NMR(300MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):5.86(宽峰,2H,-NH-);3.44(m,4H,CH 2-NH-);2.54(t,4H,J=6.8Hz;-CH 2-S-);2.09(s,6H,CH 3-S-);1.70(m,8H,-CH2CH 2CH 2CH2-)
13 C NMR(75MHz;CDCl 3 )：
δ(ppm):181.15;43.48;33.23;27.36;25.57;15.04
熔点：46℃
UV光谱：
λmax=243nm
实施例23.萝卜硫甲酯（4-甲基亚磺酰基-1-(S-甲基二硫代氨基甲酰基)-丁烷）的合成
将5当量的甲硫醇钠溶解在DMF中。将混合物冷却至0℃，并添加5当量的37%HCl。将混合物在该温度下维持1小时，随后添加1当量的根据实施例4获得的萝卜硫烷。将该介质维持处于搅拌状态，随后让温度重新上升至环境温度。在反应结束时，在用二氯甲烷进行萃取和用酸进行洗涤后，汇集有机相，进行干燥，并蒸发掉溶剂。之后，将所获得的产物在乙酸乙酯中进行结晶。以略白色固体的形式获得纯的产物，并且该产物具有下式：
Figure BDA00002744723200351
TLC：
洗脱剂：EtOAc/MeOH40/2；揭示剂：磷钼酸；Rf=0.3
1 H NMR(300MHz;CDCl 3 )：
萝卜硫甲酯：
δ(ppm):8.26(宽s,1H,-CH2-NH-C(S)-);3.77(m,2H,-CH 2-NH-);2.75(m,2H,-S(O)-CH 2-);2.59(s,6H,CH 3-S(O)-和-S-CH 3);1.85(m,4H,-CH 2CH 2-)
互变异构体（少数）：
8.40(宽s,1H,-SH);3.48(m,2H,-CH 2-NH-);2.76(m,2H,-S(O)-CH 2-);2.64(s,6H,CH 3-S(O)-和-S-CH 3);2.591.85(m,4H,-CH 2CH 2-)
13 C NMR(75MHz;CDCl 3 )：
萝卜硫甲酯：
δ(ppm):199.03;53.36;46.26;38.49;27.13;20.16;18.00
熔点：96℃
UV光谱：
λmax=250和272nm
实施例24.合成的化合物的脱色效力
测试了所合成的各种不同的分子，以便测定其脱色能力。这涉及评价它们中的每一个对于由维持处于培养的黑色素细胞来进行的黑色素产生所造成的影响。
为了这些测试，培养了2个品系的黑色素细胞：一方面，SKMe l类型的人黑色素细胞；和另一方面，B16F10类型的鼠类细胞系。在此，我们仅呈现了在人细胞系上获得的结果。
在待测试的分子和细胞裂解存在下进行温育3天后，通过分光光度测定法测定了黑色素的含量。
使用曲酸（一种熟知的脱色剂）作为用于结果分级的参照。将结果呈现在表2中，其显示了：一方面，残留色素沉着百分比，其被计算为在活性物质存在下所产生的黑色素的量与在对照培养物（仅细胞）中所产生的黑色素的量的比率；和另一方面，相对于相同浓度的曲酸的活性而言，所考虑的活性物质的相对活性。
对于每个测量，重复进行这些分析。所指明的值相应于计算出的平均值。当重复这些实验时，残留色素沉着百分比的平均变异系数为3%左右（1.5%至6%/3次试验）。
表2呈现了在人细胞系SKMel上对于一组典型分子所获得的结果，所述典型分子使得能够涵盖全部的类别以及从基础分子开始的在本专利中所提出的化学修饰（萝卜硫烷、其他衍生的异硫氰酸酯、氧化形式、对称的硫脲、其他硫脲、源自在萝卜硫烷的异硫氰酸酯官能团上的亲核加成的衍生物，等等）。该列表既不是穷尽的，也不是限制性的，并且对于其他分子也获得了相同类型的结果。
此外，还评价了构成硫脲的基础胺,这使得能够证明，相对于构成它们的简单胺而言，在脱色能力方面，我们的结构很好地提供了附加的值。
对于全部分子，我们还通过MTT测试评价了它们的细胞毒性。从该测试中尤其可以看出：本文中所给出的硫脲是无毒的（IC50>100μM）。因此，可以以比5μM（其在本文中用作参照）高得多的浓度来使用它们，而没有对于细胞生存力的危险。作为例子，当将曲酸浓度从5μM升高至100μM时，残留色素沉着百分比从97%降至73%。对于1,3-双-(4-(甲亚磺酰基)丁基)-硫脲进行的相同的实验引起从20%至14%的残留色素沉着的变化。然而，在本文中，从最低浓度起，所述分子就已经是非常有效的了。
表2
Figure BDA00002744723200371
Figure BDA00002744723200381
当然，本发明绝不局限于上面所描述的实施方案，并且可以对它们进行许多修饰而不背离所附权利要求的范围。

Claims (16)

1.用于合成通式（I）的异硫氰酸酯及其衍生物的方法，
(I)
SCN——R1——R4一R2
在所述通式（I）中R1和R2相互独立地表示烷基、芳基或烷基芳基基团，R4表示羰基、亚磺酰基、磺酰基或硫醚基团，所述方法包括具有通式（II）的胺在二硫化碳和二叔丁基二碳酸酯存在下进行反应的步骤，从而形成相应的上述异硫氰酸酯，
NH2—R1——R4—R2    (II)
在所述通式（II）中R1和R2相互独立地表示烷基、芳基或烷基芳基基团，R4表示羰基、亚磺酰基、磺酰基或硫醚基团。
2.根据权利要求1的方法，其中所述R4基团表示亚磺酰基基团，并且其中所述胺为烷基亚磺酰基烷基胺。
3.根据权利要求2的方法，其中所述烷基亚磺酰基烷基胺通过溶解在基于三氟乙醇的溶剂中的烷基硫烷基胺的氧化来获得。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中通式（I）的所述胺为4-甲基亚磺酰基丁基胺，并且相应的所形成的所述异硫氰酸酯为萝卜硫烷。
5.根据权利要求1的方法，其中R4表示羰基基团，并且其中所述胺包含酮基基团。
6.根据权利要求5的方法，其中所述包含酮基基团的胺为4-甲基酮基丁基胺，并且所形成的相应的异硫氰酸酯为6-异硫氰基己烷-2-酮。
7.根据前述权利要求中任一项的方法，其包括通式（I）的相应的所述异硫氰酸酯与伯胺或仲胺进行反应以形成硫脲。
8.根据权利要求7的方法，其中所述胺为具有通式HNR5R6的伯胺，其中R5表示氢原子，并且R6表示甲基亚磺酰基丁基基团。
9.根据权利要求7的方法，其中所述胺为具有通式HNR5R6的伯胺，其中R5表示氢原子，并且R6表示线性、环状或支化的烷基、烯基、烷基芳基、芳基、炔基基团，其任选地包含一个或多个杂原子。
10.根据权利要求7的方法，其中所述胺为具有通式HNR5R6的仲胺，其中R5和R6相互独立地表示线性、环状或支化的烷基、烯基、烷基芳基、芳基、炔基基团，其任选地包含一个或多个杂原子。
11.根据权利要求1至6中任一项的方法，其包括通式（I）的所述异硫氰酸酯与亲核试剂，特别是醇或硫醇之间的反应。
12.根据权利要求2至4和6至11中任一项的方法，其包括通过添加氧化剂，特别是过苯甲酸或其卤代衍生物，来将亚磺酰基基团氧化为磺酰基基团。
13.通过根据权利要求1至12中任一项的方法获得的通式（III）的合成的且分离的化合物，
R7——R1——R4—R2    (III)
其中R4为羰基、亚磺酰基、磺酰基或硫醚基团，R7表示氨基基团、异硫氰基基团、-NH-C(=S)-R’类型的基团，其中R’为醇化物（-DR”）、硫醇化物（SR”）、氨基（-NR”R’’’）类型，并且R1和R2两者相互独立地表示烷基、芳基或烷基芳基基团。
14.根据权利要求13的化合物或者通过根据权利要求1至12中任一项的方法获得的化合物作为脱色剂或者在治疗色素沉着过度中的用途。
15.根据权利要求13的化合物或者通过根据权利要求1至12中任一项的方法获得的化合物在下列方面的用途：在抗癌治疗中作为II相酶的诱导剂，作为I相酶的抑制剂或调节剂，在保护皮肤免受污染效应影响中。
16.根据权利要求13的化合物或者通过根据权利要求1至12中任一项的方法获得的化合物在下列方面的用途：在治疗灰发症中，在保护皮肤免受UV辐射或其他辐射及其效应影响中，例如在光疗法、放射疗法、日光暴露中，在皮肤的红斑、DNA损伤、修复、信号传导和癌变层面，在治疗光照性皮肤红斑中，在治疗炎症，特别是特应性皮炎中。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104710337A (zh) * 2015-02-12 2015-06-17 领思科技(大连)有限公司 异硫氰酸酯类化合物及其应用
CN106496086A (zh) * 2016-10-10 2017-03-15 沈阳药科大学 4‑甲磺酰丁基异硫氰酸酯的合成方法
CN107034245A (zh) * 2016-02-04 2017-08-11 中国科学院微生物研究所 一种用微生物酶法合成苄基异硫氰酸酯的方法
CN111875524A (zh) * 2020-07-17 2020-11-03 西安近代化学研究所 一种碱催化制备异硫氰酸酯的方法

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10308599B2 (en) 2011-01-03 2019-06-04 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating the same, and associated methods of use
US10640464B2 (en) 2011-01-03 2020-05-05 The William M. Yarbrough Foundation Use of isothiocyanate functional surfactants as Nrf2 inducers to treat epidermolysis bullosa simplex and related diseases
US9962361B2 (en) 2011-01-03 2018-05-08 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating the same, and associated methods of use
US11407713B2 (en) 2011-01-03 2022-08-09 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating the same, and associated methods of use
US10273205B2 (en) 2011-01-03 2019-04-30 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating isothiocyanate functional surfactants and associated methods for treating biofilms
US10647668B2 (en) 2011-01-03 2020-05-12 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactant and associated method of use
US8933119B2 (en) 2011-01-03 2015-01-13 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating phytophotodermatitis
US11279674B2 (en) 2011-01-03 2022-03-22 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactant and associated method of use
US8865765B2 (en) * 2011-01-12 2014-10-21 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating eczema
US9532969B2 (en) 2011-02-08 2017-01-03 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating psoriasis
CN103159691B (zh) * 2011-12-19 2017-05-03 天津市国际生物医药联合研究院 异硫氰酸酯类化合物的制备及应用
US10434082B2 (en) 2012-07-26 2019-10-08 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional compounds augmented with secondary antineoplastic medicaments and associated methods for treating neoplasms
US10434081B2 (en) 2012-07-26 2019-10-08 The William M. Yarbrough Foundation Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor
US10441561B2 (en) 2012-07-26 2019-10-15 The William M. Yanbrough Foundation Method for treating benign prostatic hyperplasia (BPH), prostatitis, and prostate cancer
US9839621B2 (en) 2012-07-26 2017-12-12 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating bladder cancer
US9949943B2 (en) 2012-07-26 2018-04-24 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating neurodegenerative diseases
WO2014018874A1 (en) 2012-07-26 2014-01-30 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating skin cancer
US10335387B2 (en) 2012-07-26 2019-07-02 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating infectious diseases with isothiocyanate functional compounds
US10080734B2 (en) 2012-07-26 2018-09-25 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating autism and other neurodevelopmental disorders
CN102775336B (zh) * 2012-08-20 2014-01-08 常州大学 萝卜硫素衍生物及其制备方法和用途
KR101525019B1 (ko) * 2012-10-19 2015-06-10 한국과학기술연구원 Ｎｒｆ2 활성화능을 갖는 신규 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물
CN111269161B (zh) * 2019-12-26 2022-03-08 深圳市真兴生物医药研究中心有限公司 厚朴酚与萝卜硫素拼接物及其制备方法和应用
AU2021260816A1 (en) 2020-04-23 2022-11-10 Vio Chemicals Ag Compositions for stabilizing an isothiocyanate

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5411986A (en) * 1993-03-12 1995-05-02 The Johns Hopkins University Chemoprotective isothiocyanates
US20040077715A1 (en) * 2001-01-26 2004-04-22 Daniel Jean Use of an isothiocyanate, a thiocyanate or a mixture thereof as depigmenting agent
US20080027129A1 (en) * 2006-06-20 2008-01-31 L'oreal Administration of 3H-1, 2-dithiole-3-thione, anethole dithiolethione, sulforaphane, phenethyl isothiocyanate, 6-(methylsulfinyl)hexyl isothiocyanate and allyl isothiocyanate for the treatment of canities

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2105473C3 (zh) * 1971-02-05 1974-07-18 Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt
FR2845599B1 (fr) * 2002-10-11 2005-01-07 Lmd Medicament comprenant une thiouree pour son utilisation en tant que depigmentant

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5411986A (en) * 1993-03-12 1995-05-02 The Johns Hopkins University Chemoprotective isothiocyanates
US20040077715A1 (en) * 2001-01-26 2004-04-22 Daniel Jean Use of an isothiocyanate, a thiocyanate or a mixture thereof as depigmenting agent
US20080027129A1 (en) * 2006-06-20 2008-01-31 L'oreal Administration of 3H-1, 2-dithiole-3-thione, anethole dithiolethione, sulforaphane, phenethyl isothiocyanate, 6-(methylsulfinyl)hexyl isothiocyanate and allyl isothiocyanate for the treatment of canities

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HENRIK MUNCH ET AL.: "A new efficient synthesis of isothiocyanates from amines using di-tert-butyl dicarbonate", 《TETRAHEDRON LETTERS》, vol. 49, 12 March 2008 (2008-03-12) *
XUELING HOU等: "Dithiocarbamic acid esters as anticancer agent. Part 1 4-Substituted-piperazine-1-carbodithioic acid 3-cyano-3,3-diphenyl-propyl esters", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, vol. 16, 12 June 2006 (2006-06-12) *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104710337A (zh) * 2015-02-12 2015-06-17 领思科技(大连)有限公司 异硫氰酸酯类化合物及其应用
WO2016127873A1 (zh) * 2015-02-12 2016-08-18 领思科技(大连)有限公司 异硫氰酸酯类化合物及其应用
CN104710337B (zh) * 2015-02-12 2016-11-23 领思科技(大连)有限公司 异硫氰酸酯类化合物及其应用
CN107034245A (zh) * 2016-02-04 2017-08-11 中国科学院微生物研究所 一种用微生物酶法合成苄基异硫氰酸酯的方法
CN107034245B (zh) * 2016-02-04 2019-12-31 中国科学院微生物研究所 一种用微生物酶法合成苄基异硫氰酸酯的方法
CN106496086A (zh) * 2016-10-10 2017-03-15 沈阳药科大学 4‑甲磺酰丁基异硫氰酸酯的合成方法
CN106496086B (zh) * 2016-10-10 2018-11-06 沈阳药科大学 4-甲磺酰丁基异硫氰酸酯的合成方法
CN111875524A (zh) * 2020-07-17 2020-11-03 西安近代化学研究所 一种碱催化制备异硫氰酸酯的方法

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