WO2008067773A1 - Nouveaux types de cristaux de febuxostat et procédés de préparation de ceux-ci - Google Patents

Nouveaux types de cristaux de febuxostat et procédés de préparation de ceux-ci Download PDF

Info

Publication number
WO2008067773A1
WO2008067773A1 PCT/CN2007/071194 CN2007071194W WO2008067773A1 WO 2008067773 A1 WO2008067773 A1 WO 2008067773A1 CN 2007071194 W CN2007071194 W CN 2007071194W WO 2008067773 A1 WO2008067773 A1 WO 2008067773A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
febuxostat
solvent
crystal
crystallization
solution
Prior art date
Application number
PCT/CN2007/071194
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Xingguo Zhou
Xuemin Tang
Jie Deng
Wenrun Ye
Jie Luo
Daolin Zhang
Bin Fan
Original Assignee
Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co., Ltd. filed Critical Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co., Ltd.
Publication of WO2008067773A1 publication Critical patent/WO2008067773A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicinal chemistry, and specifically relates to three novel crystal forms H, I and J of febuxostat and a preparation method thereof, a pharmaceutical composition containing the three new crystal forms, and the same thereof.
  • Febuxostat has been registered with the US FDA for the treatment of diseases associated with high levels of uric acid, such as gout, to lower uric acid in the blood.
  • uric acid such as gout
  • Chinese patent CN1275126 describes polymorphs A, B, C, D, G, and amorphous forms thereof, which are invented by Teijin Corporation, and which are invented by the Japanese Teijin Corporation.
  • crystal A exists in a metastable crystal form
  • crystal B is obtained by hydrated G by drying under reduced pressure
  • crystal C is prepared by solvent-mediated polymorphic conversion
  • crystal D is a decyl alcoholate, which is at a low temperature.
  • crystal A has a characteristic absorption at about 1678 cm- 1 which distinguishes it from other crystal forms
  • crystal B has a difference between 1715, 1701 and 1682 cm- 1 to distinguish it from other crystal forms.
  • crystal G has characteristic absorption at about 1703 and 1684 cm- 1 that distinguishes it from other crystal forms.
  • the present inventors unexpectedly discovered that there are three other crystal forms of febuxostat, which are different from any of the six crystal forms disclosed in CN1275126, the three new crystal forms.
  • the crystal form In the absence of water and other crystalline forms of the solvent, the crystal form has good stability and can be used for the manufacture of a medicament for treating diseases associated with hyperuricemia, and is suitable for the formulation process and long-term storage. Summary of the invention
  • the object of the present invention provides three crystal forms of febuxostat.
  • the first non-busvastatin crystal form of the present invention is named H type, and the x-ray ray powder diffraction (XRPD) characteristic absorption peak (2 ⁇ ) value is about 6.71, 7.19, 10.03, 11.10, 12.96, 13.48, 15.78, 17.60 and 22.15°; see Figure 1.
  • the crystals have characteristic absorption peaks at about 2238, 1701, 1678, and 1116 cm 1 that can be distinguished from other crystal forms by infrared analysis, as shown in FIG.
  • the second non-bustaster new crystal form disclosed by the present invention the crystal form is named I type, and the X-ray ray powder diffraction (XRPD) characteristic absorption peak (2 ⁇ ) value of the crystal form is about 3.28, 6.58, 12.70, 13.34, 19.97, 24.26 and 25.43°, see Figure 3.
  • the crystal was analyzed by infrared, and its infrared spectrum has characteristic absorption peaks at about 1730, 1253 and 1097 cu 1 which can distinguish it from other crystal forms, as shown in Fig. 4.
  • the third novel form of febuxostat disclosed in the present invention the crystal form is named J type, and the X-ray ray powder diffraction (XRPD) characteristic absorption peak (2 ⁇ ) value of the crystal form is about 3.07, 12.25, 13.16, 25.21 and 26.86°, see Figure 5.
  • the crystal was analyzed by infrared, and its infrared spectrum has characteristic absorption at about 1686 and 1655 cm" which distinguishes it from other crystal forms, as shown in Fig. 6.
  • the measurement of the 2 ⁇ value is performed using a CuKa light source with an accuracy of ⁇ 0.2°. Therefore, the above-mentioned "X-ray ray powder diffraction (XRPD) characteristic absorption peak (2 ⁇ ) value of the crystal form is approximately "about” "It should be defined as 2 ⁇ ⁇ 0.2°, which means that the 2 ⁇ value taken above allows a reasonable margin of error with an error range of ⁇ 0.2°.
  • XRPD X-ray ray powder diffraction
  • Another object of the invention is to disclose a process for the preparation of a new form of febuxostat.
  • the preparation method of the febuxostat form H of the present invention comprises: tempering a solution of febuxostat in a solvent of CN at a temperature of about 15 to 50 C, wherein the alkyl group or the alkyl group is represented by an alkyl group or an alkyl group. .
  • the mass to volume ratio (g/ml) of the febuxostat to the RN solvent in the solution is about 1:30 to 1:100, preferably about 1:35 to 1:50.
  • the crystallization tempering temperature is preferably about crystallization and can be filtered if necessary; optionally at about 80-120 C under normal pressure.
  • CN solvent may be acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, chloropropionitrile or the like, preferably acetonitrile, propionitrile or a mixture thereof.
  • the method of the febuxostat Form I of the present invention comprises: optionally at rest In the state, a solution of febuxostat in a solvent of CN is decompressed to a crystal at a temperature of 20 to 60, wherein an alkyl group or an alkyl group is represented.
  • the mass to volume ratio (g/ml) of the febuxostat to the CN solvent in the solution is preferably from about 1:30 to 1:100, preferably about 1:50; if heating is required Dissolving; at a standstill, the temperature at which the solvent is withdrawn under reduced pressure is preferably about to be filtered if necessary after crystallization; optionally drying under reduced pressure, preferably under reduced pressure for a suitable period of time, for example 24 hours, to obtain substantially dry Form I; preferably fluorenyl, ethyl, propyl, chloro-substituted ethyl, preferred solvents are acetonitrile, propionitrile or mixtures thereof.
  • the method of the non-buxostat form J of the present invention comprises: heating and melting febuxostat, followed by crystallization by cooling, for example, by natural cooling or forced cooling, especially rapid cooling to room temperature.
  • the febuxostat is dissolved in the RN solvent, and the mass to volume ratio (g/ml) of the febuxostat to the RN solvent is preferably 1:30 to 1:100, more preferably 1 : 30; if necessary, can be dissolved by heating, and then decrystallized, for example, static crystallization; optionally, suction filtration, and then the product obtained by suction filtration, for example, is heated and melted under normal pressure, and then cooled and crystallized to obtain a crystal form J; Alkyl or haloalkyl, preferably decyl, ethyl, propyl, chloro substituted ethyl, preferred solvents are acetonitrile, propionitrile or mixture
  • a further object of the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of febuxostat Form H, Form I or Form J of the present invention and a pharmaceutically acceptable adjuvant or carrier, wherein
  • the bucystat form preferably has an average particle size suitable for the process, for example, 1 ⁇ m or more and 50 ⁇ m or less.
  • the preparation form of the pharmaceutical composition may be an oral preparation, an injection and an external preparation; and the oral preparation may be, for example, a tablet, capsule, granule, controlled release tablet or capsule, orally disintegrated, dissolved and dispersed. Tablets.
  • the various preparations can be prepared by the corresponding known pharmaceutical preparation techniques using corresponding excipients known to those of ordinary skill in the art.
  • the effective therapeutic amount may be, for example, 10 to 200 mg, preferably 40 to 120 mg.
  • the above-mentioned oral solid dosage form contains 20 mg, 40 mg, 80 mg, or 120 mg of the febuxostat crystal form of the present invention per dose, and the "per dose" means each tablet.
  • each capsule (gelatin), etc. use 1 ⁇ 2 times a day, 1 ⁇ 4 doses each time.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain a usual excipient such as a binder, a filler, a diluent, a tablet, a lubricant, a disintegrant, a coloring agent, a flavoring agent, and a lubricant when it is a solid oral preparation.
  • a usual excipient such as a binder, a filler, a diluent, a tablet, a lubricant, a disintegrant, a coloring agent, a flavoring agent, and a lubricant when it is a solid oral preparation.
  • the tablets can be coated if necessary.
  • Examples of the filler include lactose, mannitol, xylitol, starch, pregelatinized starch, corn starch, microcrystalline cellulose, sorbitol, which can be used alone It can also be used in combination.
  • the aforementioned filler is preferably lactose, mannitol or microcrystalline cellulose.
  • Examples of the disintegrant include low-substituted hydroxypropylcellulose, crosslinked polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone, starch, microcrystalline cellulose, and sodium carboxymethylcellulose, which may be used singly or in combination.
  • the above disintegrant is preferably a low-substituted hydroxypropylcellulose, a starch, or a polyvinylpyrrolidone.
  • binder examples include hydroxypropyl decyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, starch syrup, polyvinyl alcohol, microcrystalline cellulose, water, various concentrations of ethanol solution, which can It can also be used alone or in combination.
  • the aforementioned binder is preferably microcrystalline cellulose, hydroxypropyl decyl cellulose, various concentrations of ethanol solution.
  • lubricant examples include stearic acid, magnesium stearate, stearic acid 5, palmitic acid, aluminum silicate, stearic acid amide, talc, and silica, which may be used singly or in combination.
  • the aforementioned lubricant is preferably magnesium stearate or aluminum silicate.
  • excipients such as sweeteners, colorants, taste masking agents, stabilizers may also be added to the pharmaceutical compositions of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared according to any of the conventional methods for preparing an oral solid preparation, such as: wet granulation tablet, direct tablet compression, and granulation.
  • the pharmaceutical composition can be coated into a film-coated tablet or a sugar-coated tablet using a conventional coating device.
  • the coating base includes celluloses, acrylics, saccharides such as hydroxypropyl thioglycolate, Eudragit L, sucrose.
  • a plasticizer, an anti-adhesive agent, and an opacifier may also be added to the coating base.
  • wetting agents which may be added include ethylene glycol, propylene glycol, sorbitol and glycerin and fatty acid esters thereof, and these wetting agents may be used singly or in the form of two or more of them. Use in any combination.
  • the solid pharmaceutical composition of the present invention can be obtained in a conventional dosage form by sequentially performing a granulation step, an encapsulation step or a tableting step, and a coating step (if necessary), usually a tablet or a surface coated tablet, a powder. , granules, surface coated granules or capsule dosage forms.
  • the tablets include conventional tablets, sustained release tablets, buccal tablets, orally disintegrating tablets, chewable tablets, effervescent tablets and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by conventional techniques of pharmacy. For example, wet granulation tableting and dry powder direct compression can be used for tablets.
  • the present invention also provides the use of the crystalline forms of febuxostat of H, I, and J in the manufacture of a medicament for treating diseases associated with hyperuricemia, said hyperacic acid-related diseases mainly referring to hyperuricemia.
  • diseases associated with hyperuricemia said hyperacic acid-related diseases mainly referring to hyperuricemia.
  • the form of H, Form I or Form J of febuxostat of the present invention It has strong uric acid activity in the blood, and it also has good stability.
  • Figure 1 is an X-ray diffraction pattern of the H-form of febuxostat according to Example 1 of the present invention.
  • Fig. 2 is a chart showing the infrared absorption spectrum of H-form of febuxostat according to Example 1 of the present invention.
  • Figure 3 is a X-ray diffraction pattern of Form I of febuxostat according to Example 2 of the present invention.
  • Fig. 4 is a chart showing the infrared absorption spectrum of Form I of febuxostat according to Example 2 of the present invention.
  • Fig. 5 is a J-type X-ray diffraction pattern of the non-busestat of Example 3 of the present invention.
  • Fig. 6 is a chart showing the infrared absorption spectrum of J crystal form of febuxostat according to Example 3 of the present invention. detailed description
  • the 120 mg febuxostat gum granules were prepared as follows:
  • febuxostat H crystal form 80g pregelatinized starch 110.5g, low-substituted hydroxypropyl decyl cellulose 10.5g, magnesium stearate 0.8g, made into 1000 tablets
  • the total amount of impurities in each polymorph did not change during the entire test period as compared to before the start of the test. It is demonstrated that the crystalline form of the present invention is relatively stable and is suitable for the manufacture of pharmaceutical agents and for long term storage.
  • the form of H, Form I or Form J of febuxostat of the present invention has a strong activity of lowering uric acid in the blood.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

非布司他的新晶型及其制备方法 技术领域
本发明属于药物化学技术领域， 具体涉及 3 种非布司他 ( febuxostat ) 的新晶型 H、 I和 J及其制备方法， 含有这 3种新晶 型的药物组合物，以及其在用于制造治疗与血尿酸过高相关的疾病的 药物中的应用。 背景技术
非布司他 (Febuxostat), 其化学名为： 2-(3-氰基 -4-异丁氧基)苯 基 _4-曱基 -5-噻唑曱酸。
化学结构式：
Figure imgf000003_0001
非布司他已在美国 FDA提交了新药注册， 用于治疗与尿酸过高 有关的疾病， 如痛风， 用于降低血中的尿酸。 非布司他有多种晶型， 中国专利 CN1275126记载了由日本帝人公司发明的涉及非布司他的 多晶型体 A、 B、 C、 D、 G和其无定形形式及其制备方法。 其中， 晶体 A以亚稳态晶型存在；晶体 B是由水合物 G通过减压干燥制得； 晶体 C通过溶剂介导的多晶型转换制备得到； 晶体 D是曱醇化物， 其在低温减压条件下，从曱醇溶剂或曱醇与水形成的混合溶剂中经重 结晶得到； 晶体 G是水合物。 按照红外光谱分析， 晶体 A在大约 1678cm—1具有可将其与其它晶型体区分开来的特征吸收； 晶体 B在 大约 1715、 1701和 1682cm-1具有可将其与其它晶型体区分开来的特 征吸收；晶体 C在大约 1703和 1705cm 具有可将其与其它晶型体区 分开来的特征吸收； 晶体 D在大约 1705cm—1具有可将其与其它晶型 体区分开来的特征吸收；以及晶体 G在大约 1703和 1684cm-1具有可 将其与其它晶型体区分开来的特征吸收。本发明人在研究非布司他过 程中， 意外发现了非布司他还存在其它 3种晶型， 这些晶型不同于 CN1275126公开的 6种晶型中任一种， 这 3种新晶型为不含水及其 它溶剂的结晶形态，所述晶型有艮好的稳定性，可用于制造治疗与血 尿酸过高相关的疾病的药物， 并适合制剂工艺过程和长期贮存。 发明内容
本发明的目的提供了 3种非布司他新的晶型。
本发明的第一种非布司他的晶型， 该晶型定名为 H型， 其 x-ray 射线粉末衍射 ( XRPD )特征吸收峰（ 2 Θ )值约为 6.71， 7.19, 10.03, 11.10， 12.96， 13.48， 15.78， 17.60和 22.15° ； 见图 1。 该晶体经红 外分析在大约 2238， 1701 , 1678和 1116 cm 1处具有可将其与其他晶 型区别开来的特征吸收峰， 见图 2。
本发明公开的第二种非布司他的新晶型， 该晶型定名为 I型， 该 晶型的 x-ray射线粉末衍射（XRPD )特征吸收峰（2 Θ )值约为： 3.28, 6.58， 12.70, 13.34, 19.97， 24.26和 25.43° ， 见图 3。 该晶体经红 外分析，其红外光谱图在大约 1730， 1253和 1097 cu 1处具有可将其 与其他晶型区别开来的特征吸收峰， 见图 4。
本发明公开的第三种非布司他的新晶型，该晶型定名为 J型，该 晶型的 x-ray射线粉末衍射（XRPD )特征吸收峰（2 Θ )值约为： 3.07, 12.25， 13.16, 25.21和 26.86° ， 见图 5。 该晶体经红外分析， 其红 外光谱图在大约 1686和 1655 cm"处具有可将其与其他晶型区别开来 的特征吸收， 见图 6。
本发明中， 2 Θ值的测定使用 CuKa光源，精度为 ± 0.2° ， 因此， 上述 "晶型的 x-ray射线粉末衍射 ( XRPD )特征吸收峰（ 2 Θ )值约 为" 中的 "约"应定义为 2 Θ ± 0.2° ， 代表上述所取的 2 Θ值允许有 一定合理的误差范围， 其误差范围为 ± 0.2° 。
本发明的另一目的是公开了非布司他新晶型的制备方法。
在一个方面， 本发明的非布司他晶型 H的制备方法包括： 将非 布司他在 CN溶剂中的溶液保温析晶， 保温温度为约 15 ~ 50C 其中， 表示烷基或 代烷基。 在一个更具体的技术方案中， 所述 溶液中非布司他与 R N溶剂的质量体积比（克 /毫升）为约 1: 30 ~ 1: 100， 优选为约 1: 35-1:50, 更优选为 1:40; 如果需要采用加热溶 解； 采用例如水浴进行保温析晶， 析晶保温温度优选为约 析 晶后如果需要可以进行过滤； 任选在常压下在约 80-120C 优选约 干燥一段适当的时间例如约 8-24小时， 优选约 12小时（减压 和常压均可） 以获得基本干燥的 H型晶体； 优选为曱基、 乙基、 丙基、 氯取代乙基， CN溶剂具体例子可为乙腈、 丙腈、 丁腈和氯 丙腈等， 优选乙腈、 丙腈或它们的混合物。
在又一方面， 本发明的非布司他晶型 I的方法包括： 任选在静止 状态下， 在 20 ~ 60 的温度下对非布司他在 CN溶剂中的溶液进 行减压抽出溶剂至析晶， 其中， 表示烷基或 代烷基。 在一个更 具体的技术方案中，所述溶液中非布司他与 CN溶剂的质量体积比 (克 /毫升）优选为约 1: 30 ~ 1： 100优选为约 1: 50; 如果需要采用 加热溶解； 静止状态下， 减压抽出溶剂时的温度优选为约 在 析晶后如果需要可以进行过滤； 任选进行减压干燥， 优选在 减 压干燥一段适当的时间例如 24小时以得到基本干燥的晶型 I； 优 选为曱基、 乙基、 丙基、 氯取代乙基， 优选的溶剂为乙腈、 丙腈或它 们的混合物。
在又一方面，本发明的非布司他晶型 J的方法包括：使非布司他 加热熔融， 然后通过冷却结晶，例如通过自然冷却或强制冷却进行结 晶， 尤其是迅速冷却至室温结晶。在一个更具体的技术方案中， 将非 布司他溶于 R N溶剂中， 非布司他与 R N溶剂的质量体积比（克 /毫升）优选为 1: 30 ~ 1： 100， 更优选为 1: 30; 如果需要可采用加 热溶解， 然后析晶例如静置析晶； 任选进行抽滤， 然后将抽滤得到的 产物例如在常压下加热熔融后冷却结晶， 得到晶型 J; 其中 表示 烷基或卤代烷基， 优选为曱基、 乙基、 丙基、 氯取代乙基， 优选的溶 剂为乙腈、 丙腈或它们的混合物。
本发明的又一目的提供了一种药物组合物，包含本发明的有效治 疗量的非布司他的晶型 H、晶型 I或晶型 J和药物上可接受的辅料或 载体，其中非布司他晶型优选具有适合工艺要求的平均粒径，例如在 1 μιη以上 50μιη以下。所说的药物组合物的制剂形式的例子可以是口 服制剂，注射剂和外用制剂； 口服制剂可以例如为片剂，胶嚢，颗粒， 控緩释片或胶嚢， 口腔内崩解、溶解和分散的片剂。各种制剂可采用 本领域一般技术人员公知的相应的辅料，采用相应的公知的药物制剂 制备技术制得。所说的有效治疗量例如可以为 10 ~ 200mg ，优选 40 ~ 120mg。
更具体讲，上述所说的口服固体剂型中每剂所含本发明的非布司 他新晶型为 20mg、 40 mg、 80 mg、 或 120 mg， 所说的 "每剂"是代 表每片、 每粒（胶嚢）等， 每日使用 1 ~ 2次， 每次 1 ~ 4剂。
本发明的药物组合物为固体口服制剂时可含有常用的赋形剂，诸 如粘合剂、 填充剂、 稀释剂、 压片剂、 润滑剂、 崩解剂、 着色剂、 调 味剂和润滑剂， 必要时可对片剂进行包衣。
所述的填充剂 （赋形剂）的例子包括乳糖、 甘露醇、 木糖醇、 淀 粉、 预胶化淀粉、 玉米淀粉、微晶纤维素、 山梨醇， 它们可以单独使 用也可以混合使用。 前述填充剂优选为乳糖、 甘露醇、 微晶纤维素。 所述的崩解剂的例子包括低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯 烷酮、 聚乙烯吡咯烷酮、 淀粉、 微晶纤维素、 羧曱基纤维素钠， 它们 可以单独使用也可以混合使用。前述崩解剂优选为低取代羟丙基纤维 素、 淀粉、 聚乙烯吡咯烷酮。
所述的粘合剂的例子包括羟丙基曱基纤维素、羟丙基纤维素、聚 乙烯吡咯烷酮、 淀粉浆、 聚乙烯醇、 微晶纤维素、 水、 各种浓度的乙 醇溶液， 它们可以单独使用也可以混合使用。前述粘合剂优选为微晶 纤维素、 羟丙基曱基纤维素、 各种浓度的乙醇溶液。
所述的润滑剂的例子包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸 5、棕榈酸、 硅酸铝、硬脂酰胺、 滑石粉， 二氧化硅， 它们可以单独使用也可以混 合使用。 前述润滑剂优选为硬脂酸镁、 硅酸铝。
如果需要的话，还可以向本发明药物组合物中添加其他辅料，如 甜味剂、 着色剂、 掩味剂、 稳定剂。
可以按照制备口服固体制剂所采用的任何一种常规方法来制备 本发明的药物组合物， 如： 湿法制粒压片， 粉末直接压片、 制粒后装 胶嚢。使用常规的包衣装置， 可将本药物组合物包膜， 制成薄膜衣片 剂或糖衣片剂。 包衣基质包括纤维素类、 丙烯酸树脂类、糖类， 如羟 丙级曱基纤维素、 Eudragit L、蔗糖。该包衣基质中还可添加增塑剂、 抗粘剂、 遮光剂。
在制备本发明的药物组合物过程中， 可加入的润湿剂包括乙二 醇、 丙二醇、 山梨醇和甘油及其脂肪酸酯， 这些润湿剂可以单独使 用或以其中的两种或多种的 任意组合形式使用。
本发明的固体药物组合物可以通过依次进行制粒步骤、包封步骤 或制片步骤以及包衣步骤（如果需要的话）以常规剂量形式得到， 通 常为片剂或表面包衣的片剂、散剂、颗粒剂、表面包衣的颗粒剂或胶 嚢剂量形式。所说的片剂包括常规片，緩释片、 口含片、 口腔崩解片、 咀嚼片、 泡腾片等。
本发明的药物组合物可以通过药剂学常规技术制备。如片剂可采 用湿法造粒压片和干粉直接压片法。
本发明还提供了非布司他的 H、 I、 和 J晶型在制造治疗与血尿 酸过高有关的疾病药物中的用途，所说的与尿酸过高相关的疾病主要 指血尿酸过高引起的痛风，癌症患者放化疗引起的高血尿酸， 以及其 血尿酸过高的病症。
经动物狗试验， 本发明的非布司他的晶型 H、 晶型 I或晶型 J均 有较强的降体内血中尿酸的活性， 此外还具有良好的稳定性。 附图说明
图 1是本发明实施例 1 非布司他的 H晶型 X-射线衍射图。
图 2是本发明实施例 1 非布司他的 H晶型红外吸收光谱图。 图 3是本发明实施例 2非布司他的 I晶型 X-射线衍射图。
图 4是本发明实施例 2 非布司他的 I晶型红外吸收光谱图。 图 5是本发明实施例 3 非布司他的 J晶型 X-射线衍射图。
图 6是本发明实施例 3 非布司他的 J晶型红外吸收光谱图。 具体实施方式
结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员 更好的理解本发明， 但不以任何方式限制本发明的范围。 实施例 1
将 20g 非布司他置于 1000ml两口烧瓶中， 加入乙腈 800ml， 于 油浴加热搅拌至溶解，待原料完全溶解，停止加热，于室温下（20 油浴保温析晶， 静置 2小时， 过滤， 于 真空干燥 12小时， 得到结晶粉末。 测定其 X粉末衍射图和红外光谱图， 据粉末衍射图 及红外吸收光谱， 显然生成的是晶型 H， 见图 1和图 2。 实施例 2
将 20g 非布司他置于 2000ml两口烧瓶中， 加入乙腈 1000ml, 加热搅拌至溶解， 待原料完全溶解， 停止加热， 于 减压抽至晶 体析出， 减压 干燥 24小时， 得到结晶粉末。 测定其 X粉末衍射 图和红外光谱图，据粉末衍射图及红外吸收光谱，显然生成的是晶型 I， 见图 3和图 4。 实施例 3
将 20g 非布司他置于 1000ml两口烧瓶中，加入乙腈 600ml，加热 搅拌至溶解， 待原料完全溶解， 停止加热， 静置析晶。 抽滤后， 常压 熔融后， 室温析晶. 经 X粉末衍射测定和红外光谱测定， 得到 的 X -粉末衍射图及红外吸收光谱， 显示生成晶型是晶型 J， 见图 5 实施例 4
将 20g 非布司他置于 2000ml两口烧瓶中， 加入丙腈 1200ml， 加热搅拌至溶解， 待原料完全溶解， 停止加热， 于 减压抽至晶 体析出 ， 减压 干燥 24小时， 得到的粉末经分析证实是晶型 I 粉末《· 实施例 5
非布司他晶型 I胶嚢（规格： 120mg )
按下述方法制 粒含 120mg非布司他胶嚢剂：
处方：非布司他 I晶型 120g，丁二醇 1.2ml，淀粉 25g，制成 1000 粒。
方法： 将 120g非布司他 H晶型、 25g淀粉， 用 1.2ml 10 %丁 二醇水溶液润湿， 混合均匀后过筛制粒， 干燥， 整粒， 在加压下 用胶嚢填充机填充。 实施例 6
非布司他晶型 H片
处方： 非布司他 H晶型 80g、预胶化淀粉 110.5g、低取代羟丙基 曱基纤维素 10.5g、 硬脂酸镁 0.8g， 制成 1000片
制备工艺： 将非布司他 H晶型、 预胶化淀粉、 低取代羟丙基曱 基纤维素和硬脂酸镁分别过 100目， 混合均匀， 压片。 实施例 7
非布司他晶型 J片
处方： 非布司他 J晶型 20g、 淀粉 35 g、 聚乙烯吡咯烷酮 5.5g、 硬脂酸镁 0.5g， 制成 1000片。
制备工艺： 将非布司他 J晶型、淀粉、 聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸 镁分别过 100目， 混合均匀， 压片。 稳定性试验
分别取非布司他的 H、 I和 J晶体， 每种晶体各分取适量置于编 号为 H1，I1，J1; H2，I2，J2; H3，I3，J3的平皿中， 分置下述条件下 （存 储条件 1: 45001ux ± 5001ux光照； 存储条件 2: 高温； 存储条件 3: 相对湿度 92.5高湿）进行的稳定性试验。 采用 HPLC检测， 安洁 伦- 1100型， C18柱， 检测波长 220nm，， 流动相为乙腈： 0.001磷酸 = 65: 35， 测定结果如表 1 ~ 3所示， 其中 "含量" 表示非布司他的 含量， "有关物质含量" 是指在上述实验条件下， 测得的除非布司他 本身以外的所有能被检测到的有机物的含量总和。
表 1、 强光照射稳定性考察（45001ux ± 5001ux ) 样品号 测试时含 量有关物质 X -粉末衍红外吸收光谱 间 （天） ( % ) 含量（％ ) 射
HI 0 99.42 0.58 未发生改变 未发生改变
5 99.43 0.57 未发生改变 未发生改变
10 99.42 0.58 未发生改变 未发生改变
11 0 99.37 0.63 未发生改变 未发生改变
5 99.36 0.64 未发生改变 未发生改变
10 99.39 0.61 未发生改变 未发生改变
J1 0 99.44 0.56 未发生改变 未发生改变
5 99.45 0.55 未发生改变 未发生改变
10 99.43 0.57 未发生改变 未发生改变 表 2、 高温实 « 定性考察（60 ± 2 ) 样 品 测试时 含 量 有关物质 X -粉末衍 X -粉末衍 号 间（天） ( % ) 含量 ( % ) 射 射
H2 0 99.44 0.56 未发生改变 未发生改变
5 99.46 0.54 未发生改变 未发生改变
10 99.46 0.54 未发生改变 未发生改变
12 0 99.36 0.64 未发生改变 未发生改变
5 99.37 0.63 未发生改变 未发生改变
10 99.34 0.66 未发生改变 未发生改变
J2 0 99.44 0.56 未发生改变 未发生改变
5 99.47 0.53 未发生改变 未发生改变
10 99.50 0.50 未发生改变 未发生改变 表 3、 高湿实 « 定性考察（RH90 ± 5o/o )
Figure imgf000010_0001
结果经红外光谱和 X射线粉末衍射分析证实， 晶型 H、 I和 J的 红外光谱和 X射线粉末衍射均未发生变化，证明其仍保持原来晶型。
与试验开始前相比，在整个试验期间每种多晶型中的杂质总量没 有改变。证明本发明的晶型是相当稳定的，适合于药剂的制造和长期 的贮存。
经动物狗试验，本发明的非布司他的晶型 H、 晶型 I或晶型 J均 有较强的降体内血中尿酸的活性。

Claims

权 利 要 求
1、 一种非布司他的晶型 H， 其特征在于： 该晶体的 X射线粉末衍 射图的反射角 2 Θ在约为 6.71 , 7.19, 10.03, 11.10, 12.96， 13.48,
15.78， 17.60和 22.15。 处有特征吸收峰。
2、 如权利要求 1所述的晶型 H， 其特征在于： 红外光谱图在大约
2238, 1701 , 1678和 1116 cm"处有特征吸收峰。
3、 一种非布司他的晶型 I， 其特征在于： 该晶体的 X射线粉末衍 射图的反射角 2 Θ在约为 3.28， 6.58, 12.70, 13.34, 19.97, 24.26 和 25.43° 处有特征吸收峰。
4、 如权利要求 3所述的晶型 I， 其特征在于： 红外光谱图在大约
1730, 1253和 1097 cm 1处有特征吸收峰。
5、 一种非布司他的晶型 J， 该晶体的 X射线粉末衍射图的反射角
2 Θ在约为 3.07， 12.25， 13.16, 25.21和 26.86° 处有特征吸收 峰。
6、 如权利要求 5所述的晶型 J， 其特征在于： 红外光谱图在大约
1686和 1655 cm 1处有特征吸收峰。
7、 一种制备权利要求 1所述非布司他晶型 H的方法， 包括： 将非 布司他在 RiCN溶剂中的溶液保温析晶，保温温度为约 15 ~ 50 C 其中， 1^表示烷基或卤代烷基。
8、 如权利要求 7所述的方法， 其特征在于： 所述溶液中非布司他 与 R N溶剂的质量体积比（克 /毫升）为约 1: 30 ~ 1： 100, 优选为约 1:35-1: 50， 更优选为 1:40， 析晶保温温度优选为约 ，析晶后如果需要可以进行过滤，任选在常压下在约 80-120 V , 优选约 下干燥约 8 - 24小时， 优选约 12小时以获得 基本干燥的 H型晶体， 优选为曱基、 乙基、 丙基、 氯取代 乙基， R N溶剂具体例子可为乙腈、 丙腈、 丁腈和氯丙腈等， 优选乙腈、 丙腈或它们的混合物。
9、 一种制备权利要求 3所述非布司他晶型 I的方法，包括:在 20 ~
的温度下对非布司他在 CN溶剂中的溶液进行减压抽出 溶剂至析晶， 其中， 表示烷基或卤代烷基。
10、 如权利要求 9所述的方法， 其特征在于： 所述溶液中非布司他 与 αν溶剂的质量体积比（克 /毫升）优选为约 1: 30 - 1： loo 优选为约 1: 35-1: 50， 减压抽出溶剂时的温度优选为约 50 C 在析晶后如果需要可以进行过滤， 任选进行减压干燥， 优选在 减压干燥一段适当的时间例如 24 小时以得到基本干燥的 晶型 I， 优选为曱基、 乙基、 丙基、 氯取代乙基， 优选的溶 剂为乙腈、 丙腈或它们的混合物。
11、 一种制备权利要求 5所述非布司他晶型 J的方法， 包括： 使非 布司他加热熔融， 然后通过冷却结晶。
12、 如权利要求 11所述的方法， 其特征在于： 使非布司他在 CN 溶剂中的溶液析晶例如静置析晶， 脱除溶剂后将得到的产物加 热熔融， 然后结晶例如通过自然冷却或强制冷却尤其是冷却至 室温结晶， 其中 表示烷基或卤代烷基， 优选为曱基、 乙基、 丙基、氯取代乙基， 优选的溶剂为乙腈、丙腈或它们的混合物， 所述溶液中非布司他与 R N溶剂的质量体积比（克 /毫升）为 1: 30 ~ 1： 100， 优选为约 1: 30, 所述脱除溶剂优选采用抽滤， 所 热熔融和室温析出在在常压下进行。 、 权利要求 1~6 中任一项所述的非布司他晶型，为平均粒径在 Ιμιη以上 50μιη以下的颗粒形式。
、 一种药物组合物，包含权利要求 1~6中任一项所述的非布司他 晶型和药物上可接受的辅料或载体。
、 权利要求 1~6 中任一项所述的非布司他晶型在制造治疗与血 尿酸过高有关的疾病的药物中的用途。
PCT/CN2007/071194 2006-12-07 2007-12-06 Nouveaux types de cristaux de febuxostat et procédés de préparation de ceux-ci WO2008067773A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200610095263.0 2006-12-07
CN2006100952630A CN1970547B (zh) 2006-12-07 2006-12-07 非布司他的晶型及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008067773A1 true WO2008067773A1 (fr) 2008-06-12

Family

ID=38111592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2007/071194 WO2008067773A1 (fr) 2006-12-07 2007-12-06 Nouveaux types de cristaux de febuxostat et procédés de préparation de ceux-ci

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN1970547B (zh)
WO (1) WO2008067773A1 (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010144685A1 (en) 2009-06-10 2010-12-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of febuxostat
JP2011020950A (ja) * 2009-07-15 2011-02-03 Mitsutaka Kitamura ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法
WO2011080651A2 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of febuxostat
WO2011107911A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorph of 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid
WO2012020272A2 (en) 2010-08-13 2012-02-16 EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság New salts, polymorphs and solvates of a pharmaceutical active ingredient
WO2012048861A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Gador S.A. A novel febuxostat crystalline form and the process for the preparation thereof
WO2013088449A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Natco Pharma Limited Stable crystal form of febuxostat and process for the preparation thereof
EP2692342A1 (en) 2012-07-30 2014-02-05 Interquim, S.A. Process for the preparation of pharmaceutical compositions comprising febuxostat in the form of tablets
EP2902016A1 (en) 2014-01-30 2015-08-05 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Febuxostat tablet

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101412700B (zh) * 2007-10-19 2011-06-08 上海医药工业研究院 非布司他的晶型及其制备方法
CN101386605B (zh) * 2008-10-23 2010-09-08 中国科学院上海药物研究所 非布司他新型晶体及其制备方法
CN101474175B (zh) * 2009-01-20 2014-07-02 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种高生物利用度非布司他口服固体制剂及其制备方法
CN101862326B (zh) * 2009-04-20 2013-12-04 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种含非布索坦的药物组合物
CN101891702B (zh) * 2009-05-22 2012-07-04 重庆圣华曦药业股份有限公司 非布司他的晶体、制备方法及在药物中的应用
CN101929988B (zh) * 2009-06-26 2014-05-07 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种用高效液相色谱法测定非布索坦有关物质的方法
CN103936689B (zh) * 2009-07-17 2016-08-17 北京利乐生制药科技有限公司 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法
CN101824005B (zh) * 2010-04-27 2012-06-27 上海凯米侬医药科技有限公司 一种非布索坦的晶型q及其制备方法
CN102018705A (zh) * 2010-12-17 2011-04-20 江苏同禾药业有限公司 一种含有非布司他晶体的药物组合物及制备方法
CN102127033A (zh) * 2011-01-21 2011-07-20 北京虹湾医药技术有限公司 非布索坦晶型及其工业化制备方法
CN102731430B (zh) * 2011-04-14 2014-08-27 沈阳禾晶医药科技有限公司 非布司他的晶型和其制备方法以及应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1275126A (zh) * 1998-06-19 2000-11-29 帝人株式会社 2－(3－氰基－4－异丁氧基苯基)－4－甲基－5－噻唑甲酸的多晶型体及其制备方法
CN1642546A (zh) * 2002-03-28 2005-07-20 帝人株式会社 含有单一晶型的固体制剂

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992009279A1 (en) * 1990-11-30 1992-06-11 Teijin Limited 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1275126A (zh) * 1998-06-19 2000-11-29 帝人株式会社 2－(3－氰基－4－异丁氧基苯基)－4－甲基－5－噻唑甲酸的多晶型体及其制备方法
CN1642546A (zh) * 2002-03-28 2005-07-20 帝人株式会社 含有单一晶型的固体制剂

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KITAMURA M. AND HIRONAKA S.: "Effect of Temperature on Antisolvent Crystallization and Transformation Behaviors of Thiazole-Derivative Polymorphs", CRYSTAL GROWTH & DESIGN, vol. 6, no. 5, 2006, pages 1214 - 1218, XP003020202, DOI: doi:10.1021/cg050635f *
KITAMURA M. AND NAKAMURA K.: "Dependence of polymorphic transformation on anti-solvent composition and crystallization behavior of thiazole-derivative pharmaceutical", JOURNAL OF CHEMICAL ENGINEERING OF JAPAN, vol. 35, no. 11, 2002, pages 1116 - 1122 *
KITAMURA M. AND NAKAMURA K.: "Effects of solvent composition and temperature on polymorphism and crystallization behavior of thiazole-derivative", JOURNAL OF CRYSTAL GROWTH, vol. 236, no. 4, 2002, pages 676 - 686, XP004348756, DOI: doi:10.1016/S0022-0248(02)00828-X *
KITAMURA M. AND SUGIMOTO: "Anti-solvent crystallization and transformation of thiazole-derivative polymorphs. I. Effect of addition rate and initial concentrations", JOURNAL OF CRYSTAL GROWTH, vol. 257, no. 1-2, 2003, pages 177 - 184, XP004450900, DOI: doi:10.1016/S0022-0248(03)01424-6 *
KITAMURA M.: "Controlling Factors and Mechanism of Polymorphic Crystallization", CRYSTAL GROWTH & DESIGN, vol. 4, no. 6, 2004, pages 1153 - 1159 *
KITAMURA M.: "Thermodynamic stability and transformation of pharmaceutical polymorphs", PURE AND APPLIED CHEMISTRY, vol. 77, no. 3, 2005, pages 581 - 591 *

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8609856B2 (en) 2009-06-10 2013-12-17 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Crystalline forms of Febuxostat
JP2012529537A (ja) * 2009-06-10 2012-11-22 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド フェブキソスタットの結晶形
US8742129B2 (en) 2009-06-10 2014-06-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of febuxostat
WO2010144685A1 (en) 2009-06-10 2010-12-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of febuxostat
CN102803240A (zh) * 2009-06-10 2012-11-28 特瓦制药工业有限公司 非布索坦的晶形
US8415481B2 (en) 2009-06-10 2013-04-09 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Crystalline form of febuxostat
EP2532654A1 (en) 2009-06-10 2012-12-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of febuxostat
DE202010017868U1 (de) 2009-06-10 2012-11-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Kristalline Formen von Febuxostat
JP2011020950A (ja) * 2009-07-15 2011-02-03 Mitsutaka Kitamura ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法
WO2011080651A2 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of febuxostat
WO2011107911A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorph of 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid
WO2012020272A2 (en) 2010-08-13 2012-02-16 EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság New salts, polymorphs and solvates of a pharmaceutical active ingredient
WO2012048861A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Gador S.A. A novel febuxostat crystalline form and the process for the preparation thereof
WO2013088449A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Natco Pharma Limited Stable crystal form of febuxostat and process for the preparation thereof
EP2692342A1 (en) 2012-07-30 2014-02-05 Interquim, S.A. Process for the preparation of pharmaceutical compositions comprising febuxostat in the form of tablets
EP2902016A1 (en) 2014-01-30 2015-08-05 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Febuxostat tablet

Also Published As

Publication number Publication date
CN1970547B (zh) 2011-04-06
CN1970547A (zh) 2007-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2008067773A1 (fr) Nouveaux types de cristaux de febuxostat et procédés de préparation de ceux-ci
TWI826446B (zh) Tlr7/tlr8抑制劑之晶型
JP2008510840A (ja) モンテルカストの精製
US20100010098A1 (en) Polymorphs of rasagiline hydrochloride
KR102611445B1 (ko) N-｛4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐｝-n′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 염의 결정성 고체 형태, 이들을 만들기 위한 제법, 그리고 이들의 이용 방법
JP6126040B2 (ja) ニコサミド（Ｎｉｃｏｕｓａｍｉｄｅ）化合物の五つの晶型、その製法やその薬物組合と用途
JP2023504427A (ja) 三環式含窒素化合物の非晶質及びその用途
TW202308991A (zh) 三苯化合物之固體形式
KR20240000540A (ko) (s)-n-(3-(2-(((r)-1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드 및 이의 염의 고체 상태 형태
US20210230136A1 (en) Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof
US11518753B2 (en) Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof
US11866417B2 (en) Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
KR102276281B1 (ko) 의약으로 사용하기 위한 펄린돌 광학이성질체의 약학적으로 허용가능한 염
EP3985009B1 (en) B crystal form of tetrahydrothienopyridine compound, preparation method therefor, composition and application
CN102093309B (zh) 非布司他的晶型及其制备方法
WO2010111951A1 (zh) 普拉格雷氢溴酸盐的晶体
CN115463133A (zh) 一种药物组合物、制剂及其制备方法和应用
WO2008110339A2 (en) Polymorphs of rivastigmine hydrogentartrate
JP2022541178A (ja) （ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド製剤
CN102093308B (zh) 非布司他的晶型及其制备方法
CN106279017A (zh) 贝达喹啉晶型、组合物及其制备方法
US20150190388A1 (en) Pharmaceutical composition of moxifloxacin hydrochloride and preparation method
CN113943270B (zh) 一种阿昔替尼晶型
WO2016127898A1 (zh) 一种化合物的a晶型及其制备方法
JP2018518515A (ja) フェニルアミノピリミジン化合物またはその塩の多形物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07846040

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 07846040

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1