WO2008059867A1 - Nouveau dérivé de 1,2-dihydroquinoline comprenant en tant que substituants un groupe alkyle inférieur-carbonyloxy (à substitution phényle ou substitution hétérocyclique) et un groupe phényle lié par un ester - Google Patents

Nouveau dérivé de 1,2-dihydroquinoline comprenant en tant que substituants un groupe alkyle inférieur-carbonyloxy (à substitution phényle ou substitution hétérocyclique) et un groupe phényle lié par un ester Download PDF

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WO2008059867A1
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WO
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lower alkyl
methylthiophene
dihydroquinoline
ylcarbonyloxymethyl
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PCT/JP2007/072083
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Mamoru Matsuda
Masato Nagatsuka
Toshiyuki Mori
Sachiko Kobayashi
Masatomo Kato
Miwa Takai
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Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel 1,2-dihydroquinoline derivative having a substituent (substituted phenyl or substituted heterocycle) carbonyloxy lower alkyl group and a phenyl group having an ester structure as a substituent, or its Regarding salt.
  • the derivative has binding activity to the darcocorticoid receptor and is useful as a non-steroidal darcocorticoid receptor modulator (darcocorticoid receptor antagonist and / or darcocorticoid receptor antagonist).
  • the darcocorticoid receptor is a 94 kDa ligand-activated intracellular transcriptional regulator belonging to the nuclear receptor superfamily. This receptor regulates the metabolism of carbohydrates, proteins, fats, etc., suppresses immunity, inflammatory response, activates the central nervous system, regulates cardiovascular functions, fundamentals' stress-related homeostasis, etc.
  • darcocorticoid receptors include diabetes, metabolic disorders such as obesity, enteropathies, inflammatory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease, autoimmune diseases such as collagen disease, asthma, atopic dermatitis, Allergic diseases such as allergic rhinitis, central nervous system diseases such as psychosis, Alzheimer, drug use disorders, hypertension, hypercalcemia, hyperinsulinemia, cardiovascular diseases such as hyperlipidemia, neuro-immunity Homeostasis-related diseases and glaucoma that cause abnormal endocrine balance are known (Non-patent Document 1, Patent Document 1). Therefore, compounds having binding activity to the darcocorticoid receptor are useful as preventive and / or therapeutic agents for these diseases.
  • inflammatory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease
  • autoimmune diseases such as collagen disease, asthma, atopic dermatitis
  • Allergic diseases such as allergic rhinitis
  • central nervous system diseases such as psychosis
  • central nervous system diseases such as psychosis
  • central nervous system diseases such as
  • Compounds having binding activity to the darcocorticoid receptor include cortisol, corticosterone, and other synthetic darcocorticoid receptor agonists such as darcocorticoid receptor agonist, dexamethasone, prednisone, and prednisone. And non-selective darcocorticoid receptor antagonists such as RU486 are known (Patent Document 1).
  • Patent Document 2 compound power S having a 1,2-dihydroquinoline structure and a steroid receptor modulator are disclosed in Patent Document 2, Patent Document 3, Patent Document 4, and the like.
  • Patent Document 2 Patent Document 3 and Patent Document 4 disclose compounds having a very wide variety of chemical structures, and one of them is a compound having a 1,2-dihydroquinoline structure. ing.
  • Non-patent document 1 General clinical practice, 54 (7), 1951-2076 (2005)
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-193955
  • Patent Document 2 International Publication No. 04/018429 Pamphlet
  • Patent Document 3 Japanese Patent Publication No. 10-0510840
  • Patent Document 4 International Publication No. 06/019716 Pamphlet
  • the present inventors have developed a novel 1,2-dihydro having a new chemical structure (substituted phenyl or substituted heterocycle) carbonyloxy lower alkyl group and a phenyl group having an ester structure introduced as a substituent.
  • the present invention relates to a compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof (hereinafter referred to as “the compound of the present invention”) and a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention.
  • the preferred invention for its pharmaceutical use relates to a darcocorticoid receptor modulator, and the target disease is a disease in which the darcocorticoid receptor is involved, that is, metabolic disorders such as diabetes and obesity, enteritis, chronic Inflammatory diseases such as obstructive pulmonary disease, autoimmune diseases such as collagen disease, allergic diseases such as asthma, atopic dermatitis, and allergic rhinitis, central nervous system diseases such as psychosis, Alzheimer, drug use disorders, hypertension, Examples include cardiovascular diseases such as hypercalcemia, hyperinsulinemia, and hyperlipidemia, homeostasis-related diseases that cause abnormal balance of neurology and immunity and endocrine, and glaucoma.
  • the invention relating to is particularly preferred.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 6 represents a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a nitro group or a cyan group;
  • X is - C (0) -, -C (0) NR 8 -, - S (O) - or - S (O) - indicates;
  • R 7 and / or R 8 are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group that may have a substituent, a lower alkenyl group that may have a substituent, or a lower group that may have a substituent.
  • Alkynyl group, lower cycloalkyl group which may have a substituent, aryl group which may have a substituent, heterocyclic group which may have a substituent, lower alkoxy which may have a substituent Group may have a substituent! /,
  • a lower alkenyloxy group may have a substituent! /
  • Y represents a lower ananolylene group
  • Z represents a benzene ring or a heterocyclic ring
  • R 6 may be the same or different. same as below.
  • the present invention provides novel 1, 2 having a carbonyloxy lower alkyl group useful as a pharmaceutical and a phenyl group having an ester structure introduced as a substituent. —Dihydroquinoline derivatives or salts thereof are provided.
  • the compound of the present invention has excellent darcoconoleticoid receptor binding activity and is useful as a darcocorticoid receptor modulator.
  • diseases associated with darcocorticoid receptors that is, metabolic disorders such as diabetes and obesity, inflammatory diseases such as enteritis and chronic obstructive pulmonary disease, autoimmune diseases such as collagen disease, asthma, atopic skin Allergic diseases such as inflammation, allergic rhinitis, central nervous system diseases such as psychosis, Alzheimer, drug use disorders, high blood pressure, hypercalcemia, hyperinsulinemia, cardiovascular diseases such as hyperlipidemia, nerves ⁇ Immune ⁇ Useful as a preventive or therapeutic agent for homeostasis-related diseases and glaucoma diseases that cause abnormal endocrine balance.
  • metabolic disorders such as diabetes and obesity
  • inflammatory diseases such as enteritis and chronic obstructive pulmonary disease
  • autoimmune diseases such as collagen disease, asthma, atopic skin Allergic diseases such as inflammation, allergic rhinitis, central nervous system diseases such as psychosis, Alzheimer, drug use disorders, high blood pressure, hypercalcemia, hyperinsulinemia, cardiovascular diseases such as hyperlipidemia, nerves ⁇ Immune ⁇
  • Halogen atom refers to a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • the “lower alkyl group” refers to a linear or branched alkyl group having from! To 8, preferably 1 to 6, particularly preferably 1 to 4, carbon atoms. Specific examples include methyl, ethyl, n-propinole, n-butinole, n-pentinole, n-hexinole, n-heptinole, n-octinole, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl group, etc.
  • lower alkenyl group refers to a straight or branched alkenyl group having 2 to 8, preferably 2 to 6, and particularly preferably 2 to 4 carbon atoms. Specific examples include bur, propeninole, butenol, penteninole, hexeninole, hepteninole, otateninole, isopropeninole, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-butyr group and the like.
  • lower alkynyl group refers to a straight chain or branched alkynyl group having 2 to 8, preferably 2 to 6, and particularly preferably 2 to 4 carbon atoms. Specific examples include echul, propynole, fu, chininole, pentynole, hexnore, heptyninore, octininore, isop, tininole, isopentur group and the like.
  • “Lower cycloalkyl group” means 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms, particularly preferably Or 3 to 6 cycloalkyl groups. Specific examples include cyclopropyl, cyclopentinole, cyclopentinole, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl group, cyclononanyl group, and cyclodecanyl group.
  • aryl group is a monocyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 6 carbon atoms, or a hydrogen atom from a bicyclic or tricyclic condensed polycyclic aromatic hydrocarbon. The excluded residues are indicated. Specific examples include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl groups and the like.
  • heterocycle is a saturated or unsaturated monocyclic heterocycle having 1 or more heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in the ring (preferably 1 or A saturated or unsaturated monocyclic heterocyclic 5- or 6-membered ring having 2 to 5 carbon atoms in the ring, or a bicyclic or tricyclic condensed polycyclic heterocyclic ring ( Preferably, it has 1 to 2 heteroatoms in the ring and has 7 to 7 carbon atoms; 13 bicyclic or tricyclic fused polycyclic heterocycles).
  • saturated monocyclic heterocycle examples include pyrrolidine having a nitrogen atom in the ring, imidazolidine, imidazolidine, triazolidine, piperidine, hexahydropyridazine, hexahydropyrimidine, piperazine, Homopiperidine, homopiperazine ring, etc.
  • tetrahydrofuran tetrahydropyran ring isosteric force with oxygen atom in the ring Tetrahydrothiophene
  • tetrahydrothiopyran ring isotonic force with sulfur atom in ring S nitrogen atom and oxygen atom
  • examples thereof include thiazolidine, isothiazolidine, thiomorpholine ring and the like having oxazolidine, isoxazolidine, morpholine ring and the like having a nitrogen atom and a sulfur atom in the ring.
  • the saturated monocyclic heterocycle is condensed with a benzene ring or the like to form dihydroindole, dihydrindazole, dihydrobenzimidazole, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydrocinnoline, tetrahydrophthalazine, Tetrahydroquinazoline, tetrahydroquinoxaline, dihydrobenzofuran, dihydroisobenzofuran, chroman, isochroman, dihydrobenzothiophene, dihydroisobenzothiophene, thiochroman, isothiochroman, dihydrobenzoxazole, dihydrobenzoisoxazole, dihydrobenzo Bicyclic or 3 such as oxazine, dihydrobenzothiazonole, dihydrobenzoisothiazonole, dihydrobenzothiazine, xanthen
  • the "unsaturated monocyclic heterocycle” include dihydropyrrole, pyrrole, dihydropyrazole, pyrazole, dihydroimidazole, imidazole, dihydrotriazole, triazole, tetrahydropyridine, dihydropyridine having a nitrogen atom in the ring, Pyridine, Tetrahydride Oral pyridazine, Dihydropyridazine, Pyridazine, Tetrahydropyrimidine, Dihydropyrimidine, Pyrimidine, Tetrahydrovirazine, Dihydrovirazine, Pyrazine ring, etc. are dihydrofurans, furans, dihydropyrans, pyran rings, etc.
  • Dihydrothiophene, thiophene, dihydrothiopyran, thiopyran ring isosceles with a sulfur atom in the ring
  • dihydrooxazole, oxazole, dihydroisotope with nitrogen and oxygen atoms in the ring Kisazo Lumpur, Isookisazoru, dihydro O hexa Jin, Okisajin rings and the like dihydrothiazole having a nitrogen atom and a sulfur atom in the ring, thiazole, dihydro-isothiazole, Isochia tetrazole, dihydrothiazine, thiazine ring, and the like.
  • these unsaturated monocyclic heterocycles are condensed with a benzene ring or the like to form indole, indazole, benzimidazole, benzotriazole, dihydroquinoline, quinoline, dihydroisoquinoline, isoquinoline, phenanthridine, dihydro Cinnoline, cinnoline, dihydrophthalazine, phthalazine, dihydroquinazoline, quinazoline, dihydroquinoxaline, quinoxaline, benzofuran, isobenzofuran, chromene, isochromene, benzothiophene, isobenzozothiophene, thiochromene, isothiochromene, benzoxazolene, Benzoisoxazolinole, benzoxanthazine, benzothiazonole, benzoisothiazonole, benzothiazine, phenoxanthine, carb
  • heterocycles a combination of a saturated monocyclic heterocycle and an unsaturated monocyclic heterocycle is referred to as a "monocyclic heterocycle”.
  • heterocyclic group refers to a residue obtained by removing one hydrogen atom from the heterocyclic ring.
  • “Lower alkoxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a lower alkyl group. Specific examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, n-pentoxy, n-hexinore, n-heptinole, n-butinole, isopropoxy, isobutoxy, sec-butoxy Tert-butoxy, isopentoxy group and the like.
  • the "lower alkenyloxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is replaced with a lower alkenyl group.
  • buroxy examples thereof include buroxy, propenyloxy, butyroxy, pentenyloxy, hexenyloxy, hepturoxy, otaturoxy, isopropenyloxy, 2-methyl-1 propenyloxy, 2-methyl-2-butoxy group and the like.
  • lower alkynyloxy group refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is replaced with a lower alkynyl group.
  • Specific examples include ethuroxy, propynyloxy, butyroxy, pentynyloxy, hexuloxy, hepturoxy, octynyloxy, isobutyroxy, isopenturoxy groups and the like.
  • lower cycloalkyloxy group refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a lower cycloalkyl group.
  • Specific examples include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, cyclooctenyloxy group, cyclononanyl group, and cyclodecanyl group.
  • aryloxy group refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with an aryl group. Specific examples include phenoxy, naphthoxy, anthryloxy, phenanthryloxy groups, and the like.
  • heterocyclicoxy group refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a heterocyclic group
  • “Lower alkylthio group” refers to a group in which a hydrogen atom of a mercapto group is substituted with a lower alkyl group. Specific examples include methylthio, ethylthio, n propylthio, n butinorethio, n pentinoreio, n hexinoreio, n heptinoreio, n-otatinoreio, isopropylthio, isobutylthio, sec butylthio, tert butylthio, isopentylthio group and the like.
  • lower alkenylthio group refers to a group in which a hydrogen atom of a mercapto group is substituted with a lower alkenyl group.
  • Specific examples include vinylthio, propenylthio, butenylthio, pentenothio, hexenoretio, hepteninoretio, otateninoretio, isopropeninoretio, 2-methyl-1-propenylthio, 2-methyl-2-butenylthio and the like.
  • “Lower alkynylthio group” means that a hydrogen atom of a mercapto group is substituted with a lower alkynyl group Represents a group formed. Specific examples include ethynylthio, propynylthio, butynylthio, pentynylthio, hexylthio, heptynylthio, octynylthio, isobutynylthio, isopentynylthio groups and the like.
  • lower cycloalkylthio group refers to a group in which a hydrogen atom of a mercapto group is substituted with a lower cycloalkyl group.
  • Specific examples include cyclopropylthio, cycloptylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio, cycloheptylthio or cyclooctylthio groups.
  • Arylthio group refers to a group in which a hydrogen atom of a mercapto group is substituted with an aryl group. Specific examples include phenylthio, naphthylthio, anthrylthio, phenanthrylthio groups, and the like.
  • heterocyclic thio group refers to a group in which a hydrogen atom of a mercapto group is substituted with a heterocyclic group.
  • the "lower alkylcarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkyl group.
  • Specific examples include methyl carbonyl, ethyl carbonyl, n-propyl power noreboninole, n-butinorecanole pononole, n-pentinorecanole poninore, n-hexino recano reinole, n-heptino recano renore
  • Octinorecanoreponinore isopropinorecanoreponinore, isobutinorecanoreponinore, sec-butinorecanoleponinore, tert-butinorecanoleponinore, isopentylcarbonyl group and the like.
  • Arylcarbonyl group refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with an aryl group. Specific examples include phenylcarbonyl, naphthylcarbonyl, anthrylcarbonyl, phenanthrylcarbonyl group, and the like.
  • “Lower alkoxycarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkoxy group. Specific examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycanoleponinore, n-butoxycanoleponinore, n-pentoxycanoleponinole, n-hexoxynoleponinore, n-heptinore Oxycanoleponinore, n-otatinoreoxycanolepinore, isopropoxycanolepinore, isobutoxycanoleponinole, sec-butoxycanoleponinore, tert-butoxycarbonyl, isopentoxycarbonyl group, etc. It is done.
  • Aryloxycarbonyl group refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with an aryloxy group. Specific examples include phenoxycarbonyl, naphthoxycarbonyl, Anthryloxycarbonyl, phenanthryloxycarbonyl group and the like can be mentioned.
  • lower alkylcarbonyloxy group refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a lower alkyl group sulfonyl group.
  • Specific examples include methylcarbonyloxy, ethylcanoreboninoreoxy, n-propinorecanoleponinoreoxy, n-butinorecanoleponinoreoxy, n-pentinorecanenopononireoxy, n-hexinorecaninoreoxy.
  • N-heptinorecanolepoxy noroxy N-heptinorecanolepoxy noroxy, n-octylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, isobutinorecanenopononireoxy, sec-butinorecanoleponinoreoxy, tert-butinorecanoleponinoreoxy, isopentylcarbonyl And an oxy group.
  • Arylcarbonyloxy group refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with an arylylcarbonyl group.
  • phenylene Luca Lupo sulfonyl O carboxymethyl, Nafuchirukanore Boniruokishi, anthryl carbonylation Norre v, full Henin tolyl carbonyl O alkoxy group, and the like et be.
  • the "lower alkylene group” refers to a linear or branched alkylene group having from! To 8, preferably from 1 to 6, particularly preferably from! To 4, carbon atoms. Specific examples include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, otamethylene, methylmethylene, ethylmethylene groups and the like.
  • Halogenated lower alkyl group refers to a group in which a hydrogen atom of a lower alkyl group is substituted with one or more halogen atoms. Specific examples include difluoromethyl, trifluoromethylenole, trifnoleoloetinole, trifnoreo oral propinole, dichloromethinole, trichloromethinole, trichloroethyl, trichloroorthopropyl group and the like.
  • halogenated lower alkoxy group refers to a group substituted with one or more halogen atoms of the hydrogen atom of the lower alkoxy group. Specific examples include difluoromethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, trifluoropropoxy, dichloromethoxy, trichloromethoxy, trichlorodiethyl ethoxy, trichlorodipropoxy group and the like.
  • Substituent may have, preferably 1 or more substituents which may have a group "lower alkyl group” is selected alpha 2 groups, et al, "lower alkenyl group”, “lower alkynyl group”, “lower “Alkoxy group”, “lower alkenyloxy group” and / or “lower alkynyloxy group”.
  • Halogen atom lower cycloalkyl group, aryl group, heterocyclic group, hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkenyloxy group, lower alkynoxy group, lower cycloalkoxy group, aryloxy group, heterocyclic oxy group and -NR a R b .
  • lower cycloalkyl group optionally having substituent may have a substituent! /
  • Aryloxy group "and / or” may have a substituent, heterocyclic oxy group "means , A group selected from the group consisting of “lower cycloalkyl group”, “aryl group”, “heterocyclic group”, “lower cycloalkyl group”, “ “Aryloxy group” and / or “heterocyclicoxy group”.
  • the "plural groups” as used in the present invention refers to two or more groups, and the number of substitutable groups or less, at the site where each group may be the same or different.
  • the number is preferably 2 or 3. Particularly preferably, the number is 2.
  • the "darcocorticoid receptor modulator” as used in the present invention refers to a substance that expresses a pharmaceutical action by binding to a darcocorticoid receptor. Examples thereof include darcocorticoid receptor agonists, darcocorticoid receptor antagonists, and the like.
  • the "salt" in the compound of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, tartaric acid, adipic acid, darconic acid, Darcoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isethionic acid, ratatobionic acid, oleic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid , Salts with organic acids such as trifluoromethanesulfonic acid, benzene sulphonic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, lauryl
  • Class 4 Ammonium salts salts with halogen ions such as bromine ion, chlorine ion and iodine ion, salts with alkali metals such as lithium, sodium and potassium, salts with an alkaline earth metals such as calcium and magnesium, iron, Metal salt with zinc, salt with ammonia, triethylenediamine, 2-aminoethanol, 2,2-iminobis (ethanol), 1-deoxy 1- (methylamino) -1-2-sonolebitol, 2-amino-2 — Salts with organic amines such as (hydroxymethyl) 1,3-propanediol, pro-yne, N, N bis (phenylmethyl) 1,2-ethanediamine and the like.
  • halogen ions such as bromine ion, chlorine ion and iodine ion
  • salts with alkali metals such as lithium, sodium and potassium
  • salts with an alkaline earth metals such as calcium and magnesium, iron
  • Metal salt with zinc salt with am
  • crystal polymorph and crystal polymorph group are also included in the present invention.
  • crystal polymorph group means that the crystal form depends on the conditions and state of production, crystallization, storage, etc. of the crystal (including the formulated state in this state). It means the individual crystal form and the whole process at each stage when changing.
  • Preferable examples of the compound of the present invention include a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, and a compound or a salt thereof in which each group is a group shown below.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; and / or
  • R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 6 represents a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a nitro group or a cyano group; and / or
  • R 7 and / or R 8 are the same or different and are a hydrogen atom, lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower cycloalkyl group, aryl group, heterocyclic group, lower alkoxy group, lower alkenyl.
  • R 7 and / or R 8 is a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group or a lower alkynyloxy group, the lower alkyl group, the lower alkenyl group
  • the lower alkynyl group, the lower alkoxy group, the lower alkenyloxy group or the lower alkynyloxy group is a halogen atom, a lower cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, or a lower alkenyloxy group.
  • R 7 and / or R 8 is a lower cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a lower cycloalkenyloxy group, an aryloxy group or a heterocyclic oxy group, the lower cycloalkyl group, the aryl group, or the heterocyclic group
  • the lower cycloalkyloxy group, the aryloxy group or the heterocyclic oxy group is a halogen atom, a lower alkyl group, a halogenated lower alkyl group, an aryl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower cycloalkyl group, Aryl group, heterocyclic group, hydroxy group, lower alkoxy group, halogenated lower alkoxy group, lower alkenyloxy group, lower alkynyloxy group, lower cycloalkyloxy group, aryloxy group, heterocyclic alkoxy group, mercapto Group, lower al
  • R a and R b are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a lower alkoxy group, a sulfonyl group, or an aryloxy carbo Diyl group; and / or (a8) Y represents a lower alkylene group; and / or
  • Z represents a benzene ring or a heterocyclic ring
  • R 6 may be the same or different.
  • More preferable examples of the compound of the present invention include a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, and a compound or a salt thereof in which each group is a group shown below. It is done.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; and / or
  • R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 6 represents a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • R 7 and / or R 8 are the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a lower alkoxy group, a lower cycloalkyloxy group, an aryloxy group or a heterocyclic group. Represents a ringoxy group;
  • R 7 and / or R 8 is a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • the lower alkyl group or the lower alkoxy group is a halogen atom, a lower cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, or —NR a R b
  • R 7 and / or R 8 is a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • R 7 and / or R 8 is a lower cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a lower cycloalkenyloxy group, an aryloxy group or a heterocyclic oxy group, the lower cycloalkyl group, the aryl group, or the heterocyclic group
  • the lower cycloalkyloxy group, the aryloxy group or the heterocyclic oxy group is a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a mercapto group, a lower alkylthio group, a lower alkylcarbonyl group, a lower alkyl group, May have one or more substituents selected from a alkoxycarbonyl group, a lower alkylcarbonyloxy group and a nitro group;
  • R a and R b are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; and / or (b8) Y represents a lower alkylene group; and / or
  • (b9) Z represents a benzene ring or a heterocyclic ring; and / or
  • R 6 may be the same or different.
  • compositions of the present invention include a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, and a compound or a salt thereof in which each group is a group shown below. .
  • R 1 represents a lower alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 and R 4 represent a lower alkyl group
  • R 5 represents a lower alkyl group
  • R 6 represents a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • R 7 represents a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a lower alkoxy group or an aryloxy group;
  • R 7 is a lower alkyl group
  • the lower alkyl group may have one or more substituents selected from a halogen atom, an aryl group, a heterocyclic group, and —NR a R b ;
  • R 7 is an aryl group, a heterocyclic group or an aryloxy group
  • the aryl group, the heterocyclic group or the aryloxy group is a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkylcarbonyl group, a lower group.
  • R a and R b are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 8 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 8 is a lower alkyl group
  • the lower alkyl group may have one or more substituents selected from aryl groups or heterocyclic groups; and / or
  • Y represents a lower alkylene group
  • (clO) Z represents a benzene ring or a heterocyclic ring
  • R 6 represents 0, 1 or 2
  • R 6 may be the same or different.
  • Further preferred examples of the compound of the present invention include a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, and a compound or a salt thereof in which each group is a group shown below. .
  • R 1 represents a lower alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 and R 4 represent a lower alkyl group
  • R 5 represents a lower alkyl group
  • R 6 represents a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • R 7 represents a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a lower alkoxy group or an aryloxy group;
  • R 7 When R 7 is a lower alkyl group, the lower alkyl group may have one or more substituents selected from a halogen atom, an aryl group, a heterocyclic group, and —NR a R b ;
  • R 7 When is an aryl group, the aryl group is selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkylcarbonyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylcarbonyloxy group, and a nitro group. May have one or more substituents;
  • R 7 is a heterocyclic group
  • the heterocyclic group includes a halogen atom, a lower alkyl group and a lower group. May have one or more substituents selected from alkoxy groups;
  • R 7 is an aryloxy group
  • the aryloxy group may have one or more halogen atoms as substituents
  • R a and R b are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group; and / or (d8) R 8 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;
  • R 8 is a lower alkyl group
  • the lower alkyl group may have one or more substituents selected from aryl groups and heterocyclic groups; and / or
  • Y represents a lower alkylene group
  • (dlO) Z represents a benzene ring or a heterocyclic ring
  • R 6 may be the same or different.
  • Z represents a monocyclic heterocycle, and the above (a), (b), (c) and / or Or a compound or a salt thereof that satisfies the condition (d).
  • R 1 , R 3 , R 4 and R 5 represent a methyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom.
  • the compound of the present invention can be produced by the following method. Each specific manufacturing method will be described in detail in the “Production Example” section described later. Further, these examples are for better understanding of the present invention, and do not limit the scope of the present invention.
  • hal represents a halogen atom.
  • Compound (I)-(a) of the present invention (in general formula (1), Y-catylene group, R 2 is H, R 3 , R 4 and R 5 acetyl groups, and X is C (O)) Compound) can be synthesized according to Synthesis Route 1.
  • compound (II) is dissolved in an organic solvent such as dichloromethane or N, N dimethylformamide (hereinafter referred to as DMF) in the presence of a base such as triethylamine or diisopropylethylamine (hereinafter referred to as DIEA).
  • DMF dichloromethane
  • DIEA diisopropylethylamine
  • compound (II) is dissolved in an organic solvent such as dichloromethane or DMF, a base such as triethylamine or DIEA, N, N, monodicyclohexyl carpositimide, 0- (7-azabenzotriazole — 1— N) N, N, N, N Reaction with the corresponding carboxylic acid (IV) from 0 ° C to room temperature for 30 minutes to 3 days in the presence of a condensing agent such as tetramethyluronium hexafluorophosphate.
  • a base such as triethylamine or DIEA, N, N, monodicyclohexyl carpositimide, 0- (7-azabenzotriazole — 1— N) N, N, N, N Reaction with the corresponding carboxylic acid (IV) from 0 ° C to room temperature for 30 minutes to 3 days in the presence of a condensing agent such as tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • Compound (I)-(b) of the present invention (in the general formula (1), Y force S methylene group, R 2 is H, R 4 and R 5 force S methyl groups, compounds in which X is S (0)) can be synthesized according to synthesis route 2.
  • synthesis route 2 react compound (II) with the corresponding halide (V) in an organic solvent such as dichloromethane or DMF in the presence of a base such as triethylamine or DIEA from 0 ° C to room temperature for 1 hour to 2 days.
  • a base such as triethylamine or DIEA
  • the compound (II) can be synthesized according to Synthesis Route 5. That is, compound (VII I) and methanesulfonyl chloride are reacted in an organic solvent such as dichloromethane or DMF in the presence of a base such as triethylamine or DIEA at 0 ° C to room temperature for 30 minutes to 3 days. (IX) is obtained. The obtained compound (IX) and the corresponding carboxylic acid (X) are mixed in an organic solvent such as DMF or dichloromethane in the presence of a base such as potassium carbonate, DIEA or sodium hydride at 50 ° C to 100 ° C for 1 hour. Compound (XI) can be obtained by reacting for 2 days. The resulting compound (XI) is dissolved in an organic solvent such as dichloromethane or 1,4-dioxane. The ability to obtain a compound ( ⁇ ) by treatment with an acid such as hydrogen chloride or trifluoroacetic acid
  • Compound (XI) can also be synthesized according to synthesis route 6.
  • carboxylic acid (X) corresponding to compound (VIII) phosphine such as triphenylphosphine, tributylphosphine, etc., jetylazodicarboxylate, diisopropylazodicarboxylate in an organic solvent such as benzene and THF.
  • the compound (XI) can be obtained by reacting in the presence of a reagent such as 1, 1 ′ (azodicarbonyl) dipiperidine at room temperature for 1 hour to 2 days.
  • Compound (VIII) can be synthesized according to Synthesis Route 7.
  • boronic acid (XII) and a halogen compound or triflate compound (XIII) are mixed with a base such as cesium carbonate, sodium carbonate or potassium phosphate in a solvent such as DMF, ethanol, toluene or water, and bis (triphenolate).
  • Compound (XIV) is obtained by reaction at 50 ° C to 120 ° C for 12 hours to 2 days in the presence of a catalyst such as phosphine) palladium (II) or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0).
  • a catalyst such as phosphine) palladium (II) or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0).
  • the resulting compound (XIV) is boron tribromide in a solvent such as dichloromethane or THF.
  • Compound (XV) can be obtained by treatment at 78 ° C to room temperature for 1 hour to 1 day in the presence of acid such as chlorite and hydrochloric acid. Treat the resulting compound (XV) in an organic solvent such as methanol, ethanol, 1,4-dioxane, THF, etc. in a hydrogen atmosphere and in the presence of a catalyst such as noradium carbon or platinum dioxide at room temperature for 2 hours to 2 days. Gives compound (XVI).
  • Compound (XVII) is obtained by treating the obtained (XVI) in acetone in the presence of iodine at 80 ° C to 130 ° C for 24 hours to 5 days.
  • Compound (XVIII) is obtained by reacting the resulting (XVII) with chlorodimethyl ether in an organic solvent such as dichloromethane or DMF in the presence of an amine such as potassium carbonate, triethylamine, or DIEA.
  • the compound (XVIII) obtained was treated in an organic solvent such as jetyl ether or THF in the presence of a reducing agent such as lithium aluminum hydride at 0 ° C to 50 ° C for 1 hour to 1 day.
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride
  • the darcocorticoid receptor is involved in the development of various diseases, and the compound of the present invention having an excellent binding activity to the darcocorticoid receptor is useful as a darcocorticoid receptor modulator. .
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, injections, eye drops, suppositories, transdermal preparations, ointments, aerosols (including inhalants), and the like.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, etc. are used as excipients such as lactose, mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous carboxylic acid, calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate, stearic acid , Lubricants such as magnesium stearate and talc, binders such as starch, hydroxypropinoresenorelose, hydroxypropinoremethinoresenorelose, polyvinylenopyrrolidone, carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylmethyl cell mouth Disintegrants such as calcium and citrate, coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol and silicone resin, stabilizers such as ethoxyl parabenzoate and benzyl alcohol, and flavoring agents such as sweeteners, acidulants and fragrances. If necessary, adjust the amount using the required amount. It can be force S to.
  • excipients such as lactose, manni
  • Parenteral agents such as injections and eye drops include isotonic agents such as sodium chloride, concentrated glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, potassium chloride, sonolebithonole, mannitol, sodium phosphate, hydrogen phosphate. Stabilization of surfactants such as sodium, sodium acetate, citrate, glacial acetic acid, trometamol, surfactants such as polysorbate 80, polyoxy 40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, sodium citrate, sodium edetate, etc.
  • isotonic agents such as sodium chloride, concentrated glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, potassium chloride, sonolebithonole, mannitol, sodium phosphate, hydrogen phosphate. Stabilization of surfactants such as sodium, sodium acetate, citrate, glacial acetic acid, trometamol, surfactants such as polysorbate 80, polyoxy 40 stearate, polyoxyethylene hydrogen
  • Preservatives such as benzalkonium chloride, paraben, benzotonium chloride, paraoxybenzoate, sodium benzoate, chlorobutanol, hydrochloric acid, citrate, phosphoric acid, glacial acetic acid, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate PH adjuster such as If necessary, use a necessary amount of a soothing agent such as benzyl alcohol, etc.
  • the present invention relates to diseases involving darcocorticoid receptors, for example, metabolic disorders such as diabetes and obesity, inflammatory diseases such as enteritis and chronic obstructive pulmonary disease, autoimmune diseases such as collagen disease, asthma Allergic diseases such as atopic dermatitis and allergic rhinitis, psychosis, Alheimer, central nervous system diseases such as drug use disorders, heart such as hypertension, hypercalcemia, hyperinsulinemia, hyperlipidemia Also provided are methods for preventing or treating vascular diseases, neuro-immune 'endocrine balance, homeostasis-related diseases and glaucoma.
  • the dose of the compound of the present invention can be appropriately selected and used depending on the type of disease, symptoms, age, dosage form, and the like.
  • 0.01 to 1000 mg per day, preferably 1000 to 100 mg, preferably! To lOO mg can be administered in one or several divided doses.
  • eye drops are usually administered in concentrations of 0.0001% to 10% (w / v), preferably 0.01% to 5% (w / v), once or in several divided doses. be able to.
  • Lithium aluminum hydride (167 mg, 4.40 mmol) was suspended in anhydrous tetrahydrofuran (3 mL). At 0 ° C, a solution of 8 methoxymethoxy 2, 2, 4 trimethyl-1, 2 dihydro-6-oxa 1-azatalicen 5one (reference compound 1 (5), 744 lmg, 2.12 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (lOmL) was added dropwise. And stirred for 30 minutes at the same temperature. Ethyl acetate (2 mL) and water (1 mL) were successively added dropwise to the reaction solution, and then ethyl acetate (150 mL) was added.
  • Reference compound 1 was used and reference compounds 2-2 to 2-5 were obtained according to the production method of reference compound 21.
  • Reference Compound 3-2-3-5 was obtained according to the production method of Reference Compound 3-1.
  • the compound 2-2 to 2-13 was obtained using the reference compound 3-1 or 3-2 according to the production method of the compound 2-1. 7
  • the tablet of the above formulation can be coated with 3 mg of a coating agent (for example, a commonly used coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicone resin, etc.) to obtain the intended tablet.
  • a coating agent for example, a commonly used coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicone resin, etc.
  • the desired tablet can also be obtained by appropriately changing the compound of the present invention, the type of additive and / or the amount of additive.
  • Desired capsules can be obtained by appropriately changing the compound of the present invention, the type of additive, and / or the amount of additive.
  • Desired eye drops can be obtained by appropriately changing the compound of the present invention, the type of additive and / or the amount of the additive.
  • GR Cocorticoid receptor binding activity evaluation test
  • a receptor competition assay using polarized fluorescence was performed. Atsey was performed according to the plot call attached to this kit using a GR competitive Atsey kit (Invitrogen, Cat ⁇ ⁇ ⁇ 2816). The specific method is described below.
  • GR screening buffer 10 mM potassium phosphate (pH 7.4), 20 mM sodium molybdate (Na MoO), 0.1 mM ethylenediamine tetraacetic acid (EDTA), 5 mM dithioslate
  • 4 X GS1 solution Fluormone TM GS1, which is a fluorescent darcocorticoid ligand, was diluted with a GR screening buffer to prepare a 4 nM solution.
  • test compound solution After the test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide, this solution was diluted with a GR screening buffer solution to prepare a 20 ⁇ M test compound solution.
  • GR binding rate (%) 100 X ⁇ 1— (fluorescence polarization of test compound solution-fluorescence polarization of positive control solution) / (fluorescence polarization of negative control solution)
  • test compounds (compound 12, compound 13, compound 1, 6, compound 1, 7, compound 1, 8, compound 1, 10, compound 11, 11, compound 1, 12, compound 1 1 3, compound 1 14 , Compound 1 15, Compound 1 16, Compound 1 17, Compound 1 18, Compound 1-18, Compound 1 20, Compound 1 22, Compound 1 23, Compound 1 24, Compound 1 25, Compound 1 26, Compound 1 27, Compound 1 29, Compound 1_30, Compound 1 3 1, Compound 1 32, Compound 1 33, Compound 1 34, Compound 1 35, Compound 1 36, Compound 1 37, Compound 1 39, Compound 1 43, Compound 1 44, Compound 1 45, Compound 1 46, Compound 1 47, Compound 1 48, Compound 1 49, Compound 1 50, Compound 2-1, Compound 2-2, Compound 2-3, Compound 2-4, Compound 2-5 , Compound 2-6, Compound 2-7, Compound 2-8, Compound 2-9, Compound 3-1, Compound 4 1, Compound 4 2, Compound 4 3, Compound 4 5, Compound 4 6 Denotes Compound
  • Test compound GR binding rate (%) Test compound GR binding rate (%) Compound 1-293 Compound 1-335 100 Compound 1-3 100 Compound 1 1 36 100 Compound 1 _ 6 100 Compound 1-37 100 Compound 1 1 7 100 Compound 1-39 100 Compound 1 1 8 100 Compound 1-43 100 Compound 1-1 0 100 Compound 1 1 44 96 Compound 1 _ 1 1 100 Compound 1 _ 45 100 Compound 1-1 2 93 Compound 1-46 99 Compound 1-1-3 96 compound 1-47 96 compound 1 1 1 4 96 compound 1 _48 96 compound 1 _ 1 5 91 compound 1-49 98 compound 1 1 1 6 85 compound 1-50 90 compound 1 _ 1 7 84 compound 2 —1 97 Compound 1 1 1 8 91 Compound 2 — 2 99 Compound 1 1 1 9 89 Compound 2 — 3 97 Compound 1 1 20 90 Compound 2 — 4 100 Compound 1—22 91 Compound 2— 5 100 Compound 1 1 23 94 Compound 2—6 100 Compound 1—24 94 Com
  • the compounds of the present invention showed excellent GR receptor binding activity. Therefore, the compound of the present invention can be used as a GR receptor modulator, and in particular, diseases in which GR is involved, that is, metabolic disorders, inflammatory diseases, autoimmune diseases, allergic diseases, central nervous system diseases, cardiovascular diseases It is useful as a preventive or therapeutic agent for homeostasis-related diseases and glaucoma.

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Description

明 細 書
(置換フエニル若しくは置換複素環)カルボニルォキシ低級アルキル基と エステル構造を導入したフエ二ル基を置換基として有する新規 1， 2一ジヒドロキノ リン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は医薬として有用な（置換フエニル若しくは置換複素環)カルボニルォキシ低 級アルキル基とエステル構造を導入したフエ二ル基を置換基として有する新規 1 , 2 —ジヒドロキノリン誘導体又はその塩に関する。その誘導体はダルココルチコイド受容 体に対して結合活性を有し、非ステロイド構造のダルココルチコイド受容体モジユレ 一ター（ダルココルチコイド受容体ァゴニスト及び/又はダルココルチコイド受容体ァ ンタゴ二スト）として有用である。 背景技術
[0002] ダルココルチコイド受容体は、核内レセプタースーパーファミリーに属する 94kDaのリ ガンドー活性化細胞内転写調節因子である。この受容体は、その転写調節作用によ り、炭水化物 ·タンパク質 ·脂肪等の代謝調節、免疫 ·炎症反応の抑制、中枢神経系 の活性化、心血管系機能の調節、基礎'ストレス関連ホメォスタシス等に影響を及ぼ すことが知られている。ダルココルチコイド受容体が関与するとされる疾患としては、 糖尿病、肥満等の代謝異常疾患、腸炎、慢性閉塞性肺疾患等の炎症性疾患、膠原 病等の自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等のアレルギー 性疾患、精神病、アルツハイマー、薬物使用障害等の中枢神経系疾患、高血圧、高 カルシウム血症、高インシュリン血症、高脂血症等の心血管系疾患、神経 ·免疫'内 分泌のバランス異常をきたすホメォスタシス関連疾患、緑内障等が知られている（非 特許文献 1、特許文献 1)。よって、ダルココルチコイド受容体に対して結合活性を有 する化合物は、これらの疾患の予防及び/又は治療剤として有用である。
[0003] ダルココルチコイド受容体に対して結合活性を有する化合物としては、コルチゾール 、コルチコステロン等の生体内で作られるダルココルチコイド受容体ァゴニスト、デキ サメタゾン、プレドニゾン、プレドニシロン等の合成ダルココルチコイド受容体ァゴニス ト、 RU486等の非選択的ダルココルチコイド受容体アンタゴニスト等が知られている（ 特許文献 1)。
[0004] 一方、 1 , 2—ジヒドロキノリン構造を有する化合物力 S、ステロイド受容体モジユレータ 一として特許文献 2、特許文献 3、特許文献 4等に開示されている。特許文献 2、特許 文献 3及び特許文献 4には、非常に広範、かつ、種々の化学構造の化合物が開示さ れており、それらの一つとして 1 , 2—ジヒドロキノリン構造の化合物も開示されている。 し力、し、（置換フエニル若しくは置換複素環）カルボニルォキシ低級アルキル基とエス テル構造を導入したフエ二ル基を置換基として有する新規 1 , 2—ジヒドロキノリン誘 導体の具体的な開示は全くなされてレ、なレ、。
非特許文献 1 :総合臨床， 54(7), 1951-2076 (2005)
特許文献 1 :特開 2002— 193955号公報
特許文献 2：国際公開第 04/018429号パンフレット
特許文献 3：特表平 10— 0510840号公報
特許文献 4 :国際公開第 06/019716号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] (置換フエニル若しくは置換複素環）カルボニルォキシ低級アルキル基とエステル構 造を導入したフエ二ル基を置換基として有する新規 1 , 2—ジヒドロキノリン誘導体又 はその塩の合成研究及びその誘導体又はその塩の薬理作用を見出すことは非常に 興味深い課題である。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者等は新たな化学構造を有する、（置換フエニル若しくは置換複素環)カルボ ニルォキシ低級アルキル基とエステル構造を導入したフエ二ル基を置換基として有 する新規 1 , 2—ジヒドロキノリン誘導体又はその塩の合成研究を行い、数多くの新規 化合物を創製することに成功した。
[0007] これらの新規化合物は以下 1)〜3)に示す化学構造的特徴を有する。
[0008] 1)一般式（1)の A部にエステル構造（Xカ C(0)_、 -C(0)NR8-、 _S(0) -又は- S(O)
-である）を有する。 [0009] 2)—般式（1)の B部にヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を有する。
[0010] 3)—般式（1)の C部に（置換フエニル又は置換複素環）カルボニルォキシ低級アル キル基 (Yが低級アルキレン基、 Zがフエニル基又は複素環基である）を有する。
[化 1]
Figure imgf000005_0001
[0011] さらに、それらの新規化合物の薬理作用について研究した結果、本発明者等は、そ れらの新規化合物がダルココルチコイド受容体に対して結合活性を有し、医薬として 有用であることを見出し、本発明を完成させた。
[0012] すなわち、本発明は下記一般式（1)で表される化合物又はその塩 (以下、「本発明 化合物」とする)及び本発明化合物を含有する医薬組成物に関する。また、その医薬 用途における好ましい発明はダルココルチコイド受容体モジュレーターに関するもの であり、その対象疾患としては、ダルココルチコイド受容体が関与するとされる疾患、 すなわち、糖尿病、肥満等の代謝異常疾患、腸炎、慢性閉塞性肺疾患等の炎症性 疾患、膠原病等の自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等の アレルギー性疾患、精神病、アルツハイマー、薬物使用障害等の中枢神経系疾患、 高血圧、高カルシウム血症、高インシュリン血症、高脂血症等の心血管系疾患、神経 •免疫 ·内分泌のバランス異常をきたすホメォスタシス関連疾患、緑内障等が挙げら れ、それらの疾患の予防又は治療剤に関する発明が特に好ましい。
[化 2]
Figure imgf000006_0001
[0013] [R1は水素原子又は低級アルキル基を示し；
R2は水素原子又は低級アルキル基を示し；
R3及び R4は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
R5は水素原子又は低級アルキル基を示し；
R6はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ニトロ基又は シァノ基を示し；
Xは- C(0)-、 -C(0)NR8-、 - S(O) -又は- S(O) -を示し；
R7及び/又は R8は同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキ ル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニ ル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいァリール 基、置換基を有してもよい複素環基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換 基を有してもよ!/、低級アルケニルォキシ基、置換基を有してもよ!/、低級アルキニルォ キシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルォキシ基、置換基を有してもよい ァリールォキシ基又は置換基を有してもよ!/、複素環ォキシ基を示し；
Yは低級ァノレキレン基を示し；
Zはベンゼン環又は複素環を示し；
pは 0、 1、 2又は 3を示し、 pが 2又は 3の場合、 R6は同一又は異なっていてもよい。以 下、同じ。 ]
発明の効果
[0014] 本発明は医薬として有用な（置換フエニル若しくは置換複素環)カルボニルォキシ低 級アルキル基とエステル構造を導入したフエ二ル基を置換基として有する新規 1 , 2 —ジヒドロキノリン誘導体又はその塩を提供する。本発明化合物は優れたダルココノレ チコイド受容体結合活性を有し、ダルココルチコイド受容体モジュレーターとして有用 である。特にダルココルチコイド受容体が関与するとされる疾患、すなわち、糖尿病、 肥満等の代謝異常疾患、腸炎、慢性閉塞性肺疾患等の炎症性疾患、膠原病等の自 己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患、 精神病、アルツハイマー、薬物使用障害等の中枢神経系疾患、高血圧、高カルシゥ ム血症、高インシュリン血症、高脂血症等の心血管系疾患、神経 ·免疫 ·内分泌のバ ランス異常をきたすホメォスタシス関連疾患、緑内障等の疾患の予防又は治療剤とし て有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0015] 本明細書中で使用される文言 (原子、基等）の定義について以下に詳しく説明する。
また、以下文言の定義が別の文言の定義に準用される場合、各定義の好ましい範囲 及び特に好ましレ、範囲も準用する。
[0016] 「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す。
[0017] 「低級アルキル基」とは、炭素原子数が;!〜 8個、好ましくは 1〜6個、特に好ましくは 1 〜4個の直鎖又は分枝のアルキル基を示す。具体例として、メチル、ェチル、 n プ ロピノレ、 n ブチノレ、 n ペンチノレ、 n へキシノレ、 n へプチノレ、 n ォクチノレ、イソ プロピル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、イソペンチル基等が挙げられる
〇
[0018] 「低級アルケニル基」とは、炭素原子数が 2〜8個、好ましくは 2〜6個、特に好ましく は 2〜4個の直鎖又は分枝のアルケニル基を示す。具体例として、ビュル、プロぺニ ノレ、ブテニノレ、ペンテニノレ、へキセニノレ、ヘプテニノレ、オタテニノレ、イソプロぺニノレ、 2 ーメチルー 1 プロぺニル、 2—メチルー 2—ブテュル基等が挙げられる。
[0019] 「低級アルキニル基」とは、炭素原子数が 2〜8個、好ましくは 2〜6個、特に好ましく は 2〜4個の直鎖又は分枝のアルキニル基を示す。具体例として、ェチュル、プロピ 二ノレ、フ、、チニノレ、ペンチニノレ、へキシュノレ、へプチニノレ、ォクチニノレ、イソプ、チニノレ、 イソペンチュル基等が挙げられる。
[0020] 「低級シクロアルキル基」とは、炭素原子数が 3〜； 10個、好ましくは 3〜8個、特に好ま しくは 3〜6個のシクロアルキル基を示す。具体例として、シクロプロピル、シクロプチ ノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル基、シクロノナ ニル基又はシクロデカニル基が挙げられる。
[0021] 「ァリール基」とは、炭素原子数が 6〜； 14個の単環式芳香族炭化水素基又は 2環式 若しくは 3環式の縮合多環式芳香族炭化水素から水素 1原子を除いた残基を示す。 具体例として、フエニル、ナフチル、アントリル、フエナントリル基等が挙げられる。
[0022] 「複素環」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される 1又は複数個のへ テロ原子を環内に有する飽和若しくは不飽和単環式複素環 (好ましくは， 1若しくは 2 個のへテロ原子を環内に有する、炭素原子数 3〜5個の飽和若しくは不飽和単環式 複素五又は六員環）又は 2環式若しくは 3環式の縮合多環式複素環 (好ましくは， 1 若しくは 2個のへテロ原子を環内に有する、炭素原子数 7〜； 13個の 2環式若しくは 3 環式の縮合多環式複素環）を示す。
[0023] 「飽和単環式複素環」の具体例として、窒素原子を環内に有するピロリジン、ビラゾリ ジン、イミダゾリジン、トリァゾリジン、ピぺリジン、へキサヒドロピリダジン、へキサヒドロ ピリミジン、ピぺラジン、ホモピぺリジン、ホモピぺラジン環等が、酸素原子を環内に有 するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン環等力 硫黄原子を環内に有するテトラヒドロ チォフェン、テトラヒドロチォピラン環等力 S、窒素原子と酸素原子を環内に有するォキ サゾリジン、イソォキサゾリジン、モルホリン環等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有 するチアゾリジン、イソチアゾリジン、チオモルホリン環等が挙げられる。
[0024] また、それらの飽和単環式複素環はベンゼン環等と縮合してジヒドロインドール、ジヒ ドロインダゾール、ジヒドロべンゾイミダゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノ リン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロキ ノキサリン、ジヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、クロマン、イソクロマン、ジ ヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、チォクロマン、イソチォクロマ ン、ジヒドロべンゾォキサゾール、ジヒドロべンゾイソォキサゾール、ジヒドロベンゾォキ サジン、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイソチアゾーノレ、ジヒドロべンゾチア ジン、キサンテン、 4a—力ルバゾール、ペリミジン環等の 2環式又は 3環式の縮合多 環式複素環を形成してもよレヽ。 [0025] 「不飽和単環式複素環」の具体例として、窒素原子を環内に有するジヒドロピロール、 ピロール、ジヒドロピラゾール、ピラゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾール、ジヒド ロトリアゾール、トリァゾール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピリジン、テトラヒド 口ピリダジン、ジヒドロピリダジン、ピリダジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリミジン、 ピリミジン、テトラヒドロビラジン、ジヒドロビラジン、ピラジン環等が、酸素原子を環内に 有するジヒドロフラン、フラン、ジヒドロピラン、ピラン環等が、硫黄原子を環内に有す るジヒドロチォフェン、チォフェン、ジヒドロチォピラン、チォピラン環等力 窒素原子と 酸素原子を環内に有するジヒドロォキサゾール、ォキサゾール、ジヒドロイソォキサゾ ール、イソォキサゾール、ジヒドロォキサジン、ォキサジン環等が、窒素原子と硫黄原 子を環内に有するジヒドロチアゾール、チアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチア ゾール、ジヒドロチアジン、チアジン環等が挙げられる。
[0026] また、それらの不飽和単環式複素環はベンゼン環等と縮合してインドール、インダゾ ール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリァゾール、ジヒドロキノリン、キノリン、ジヒドロイソ キノリン、イソキノリン、フエナントリジン、ジヒドロシンノリン、シンノリン、ジヒドロフタラジ ン、フタラジン、ジヒドロキナゾリン、キナゾリン、ジヒドロキノキサリン、キノキサリン、ベ ンゾフラン、イソべンゾフラン、クロメン、イソクロメン、ベンゾチォフェン、イソべンゾチ ォフェン、チォクロメン、イソチォクロメン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾイソォキサゾ一 ノレ、ベンゾ才キサジン、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイソチアゾーノレ、ベンゾチアジン、 フエノキサンチン、カルバゾール、 /3—カルボリン、フエナントリジン、アタリジン、フエ ナント口リン、フエナジン、フエノチアジン、フエノキサジン環等の 2環式又は 3環式の 縮合多環式複素環を形成してもよレヽ。
[0027] 尚、前記の「複素環」の内、飽和単環式複素環と不飽和単環式複素環を合わせたも のを「単環式複素環」とする。
[0028] 「複素環基」とは、前記複素環から水素 1原子を除いた残基を示す。
[0029] 「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキル基で置換された基 を示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、 n—ブトキシ、 n—ペントキ シ、 n—へキシノレ才キシ、 n—へプチノレ才キシ、 n—才クチノレ才キシ、イソプロポキシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ、イソペントキシ基等が挙げられる。 [0030] 「低級アルケニルォキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルケニル基で置 換された基を示す。具体例として、ビュルォキシ、プロぺニルォキシ、ブテュルォキシ 、ペンテニルォキシ、へキセニルォキシ、ヘプテュルォキシ、オタテュルォキシ、イソ プロぺニルォキシ、 2—メチルー 1 プロぺニルォキシ、 2—メチルー 2—ブテュルォ キシ基等が挙げられる。
[0031] 「低級アルキニルォキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキニル基で置 換された基を示す。具体例として、ェチュルォキシ、プロピニルォキシ、ブチュルォキ シ、ペンチニルォキシ、へキシュルォキシ、ヘプチュルォキシ、ォクチニルォキシ、ィ ソブチュルォキシ、イソペンチュルォキシ基等が挙げられる。
[0032] 「低級シクロアルキルォキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級シクロアルキル 基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルォキシ、シクロブチルォキシ 、シクロペンチルォキシ、シクロへキシルォキシ、シクロへプチルォキシ、シクロォクチ ノレォキシ基、シクロノナニル基又はシクロデカニル基が挙げられる。
[0033] 「ァリールォキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がァリール基で置換された基を示 す。具体例として、フエノキシ、ナフトキシ、アントリルォキシ、フエナントリルォキシ基 等が挙げられる。
[0034] 「複素環ォキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が複素環基で置換された基を示す
[0035] 「低級アルキルチオ基」とは、メルカプト基の水素原子が低級アルキル基で置換され た基を示す。具体例として、メチルチオ、ェチルチオ、 n プロピルチオ、 n ブチノレ チォ、 n ペンチノレチォ、 n へキシノレチォ、 n へプチノレチォ、 n—オタチノレチォ、 イソプロピルチオ、イソブチルチオ、 sec ブチルチオ、 tert ブチルチオ、イソペン チルチオ基等が挙げられる。
[0036] 「低級アルケニルチオ基」とは、メルカプト基の水素原子が低級アルケニル基で置換 された基を示す。具体例として、ビニルチオ、プロぺニルチオ、ブテニルチオ、ペンテ ニノレチォ、へキセニノレチォ、ヘプテニノレチォ、オタテニノレチォ、イソプロぺニノレチォ、 2—メチルー 1 プロぺニルチオ、 2—メチルー 2—ブテニルチオ基等が挙げられる。
[0037] 「低級アルキニルチオ基」とは、メルカプト基の水素原子が低級アルキニル基で置換 された基を示す。具体例として、ェチニルチオ、プロピニルチオ、ブチニルチオ、ペン チニルチオ、へキシュルチオ、へプチ二ルチオ、ォクチ二ルチオ、イソブチニルチオ 、イソペンチ二ルチオ基等が挙げられる。
[0038] 「低級シクロアルキルチオ基」とは、メルカプト基の水素原子が低級シクロアルキル基 で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルチオ、シクロプチルチオ、シク 口ペンチルチオ、シクロへキシルチオ、シクロへプチルチオ又はシクロォクチルチオ 基が挙げられる。
[0039] 「ァリールチオ基」とは、メルカプト基の水素原子がァリール基で置換された基を示す 。具体例として、フエ二ルチオ、ナフチルチオ、アントリルチオ、フエナントリルチオ基 等が挙げられる。
[0040] 「複素環チォ基」とは、メルカプト基の水素原子が複素環基で置換された基を示す。
[0041] 「低級アルキルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキル基で置換 された基を示す。具体例としてメチルカルボニル、ェチルカルボニル、 n—プロピル力 ノレボニノレ、 n—ブチノレカノレポニノレ、 n—ペンチノレカノレポニノレ、 n—へキシノレカノレポ二 ノレ、 n—へプチノレカノレポニノレ、 n—ォクチノレカノレポニノレ、イソプロピノレカノレポニノレ、ィ ソブチノレカノレポニノレ、 sec—ブチノレカノレポニノレ、 tert—ブチノレカノレポニノレ、イソペン チルカルボニル基等が挙げられる。
[0042] 「ァリールカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がァリール基で置換された基を 示す。具体例として、フエニルカルボニル、ナフチルカルボニル、アントリルカルボ二 ノレ、フエナントリルカルボニル基等が挙げられる。
[0043] 「低級アルコキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルコキシ基で 置換された基を示す。具体例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 n—プ ロポキシカノレポニノレ、 n—ブトキシカノレポニノレ、 n—ペントキシカノレポニノレ、 n—へキシ ノレォキシカノレポニノレ、 n—へプチノレォキシカノレポニノレ、 n—オタチノレオキシカノレポ二 ノレ、イソプロポキシカノレポ二ノレ、イソブトキシカノレポニノレ、 sec—ブトキシカノレポニノレ、 t ert—ブトキシカルボニル、イソペントキシカルボニル基等が挙げられる。
[0044] 「ァリールォキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がァリールォキシ基で 置換された基を示す。具体例として、フエノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル、 アントリルォキシカルボニル、フエナントリルォキシカルボニル基等が挙げられる。
[0045] 「低級アルキルカルボニルォキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキル力 ルポニル基で置換された基を示す。具体例としてメチルカルボニルォキシ、ェチルカ ノレボニノレオキシ、 n—プロピノレカノレポニノレオキシ、 n—ブチノレカノレポニノレオキシ、 n— ペンチノレカノレポニノレオキシ、 n—へキシノレカノレポニノレオキシ、 n—へプチノレカノレポ二 ノレォキシ、 n—ォクチルカルボニルォキシ、イソプロピルカルボニルォキシ、イソブチ ノレカノレポニノレオキシ、 sec—ブチノレカノレポニノレオキシ、 tert—ブチノレカノレポニノレオキ シ、イソペンチルカルポニルォキシ基等が挙げられる。
[0046] 「ァリールカルボニルォキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がァリールカルボニル 基で置換された基を示す。具体例として、フエ二ルカルポニルォキシ、ナフチルカノレ ボニルォキシ、アントリルカルボ二ノレ v、フエナントリルカルボニルォキシ基等が挙げら れる。
[0047] 「低級アルキレン基」とは、炭素原子数が;!〜 8個、好ましくは 1〜6個、特に好ましくは ；!〜 4個の直鎖又は分枝のアルキレン基を示す。具体例として、メチレン、エチレン、 トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプタメチレン、オタタメ チレン、メチルメチレン、ェチルメチレン基等が挙げられる。
[0048] 「ハロゲン化低級アルキル基」とは、低級アルキル基の水素原子が、 1又は複数個の ハロゲン原子で置換された基を示す。具体例として、ジフルォロメチル、トリフルォロメ チノレ、トリフノレオロェチノレ、トリフノレオ口プロピノレ、ジクロロメチノレ、トリクロロメチノレ、トリ クロロェチル、トリクロ口プロピル基等が挙げられる。
[0049] 「ハロゲン化低級アルコキシ基」とは、低級アルコキシ基の水素原子力 1又は複数個 のハロゲン原子で置換された基を示す。具体例として、ジフルォロメトキシ、トリフルォ ロメトキシ、トリフルォロエトキシ、トリフルォロプロポキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメト キシ、トリクロ口エトキシ、トリクロ口プロポキシ基等が挙げられる。
[0050] 「置換基を有してもよ!/、低級アルキル基」、「置換基を有してもよ!/、低級アルケニル基 」「置換基を有してもよい低級アルキニル基」、「置換基を有してもよい低級アルコキシ 基」、「置換基を有してもよ!、低級アルケニルォキシ基」及び/又は「置換基を有して もよい低級アルキニルォキシ基」とは、下記、 群から選択される 1又は複数個の置 換基を有してもよい、好ましくは α 2群ら選択される 1又は複数個の置換基を有しても よい「低級アルキル基」、「低級アルケニル基」「低級アルキニル基」、「低級アルコキ シ基」、「低級アルケニルォキシ基」及び/又は「低級アルキニルォキシ基」を示す。
[0051] [ α 1群]
ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級ァ ルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルケニルォキシ基、低級アルキニ ルォキシ基、低級シクロアルキルォキシ基、ァリールォキシ基、複素環ォキシ基、メル カプト基、低級アルキルチオ基、低級アルケニルチオ基、低級アルキニルチオ基、低 級シクロアルキルチオ基、ァリールチオ基、複素環チォ基、ホルミル基、低級アルキ ノレカルボニル基、ァリールカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル 基、ァリールォキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルォキシ基、ァリールカル ボニルォキシ基、 -NRaRb、ニトロ基及びシァノ基。
[0052] [ α 2群]
ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級ァ ルコキシ基、低級アルケニルォキシ基、低級アルキニルォキシ基、低級シクロアルキ ルォキシ基、ァリールォキシ基、複素環ォキシ基及び- NRaRb。
[0053] 「置換基を有してもよい低級シクロアルキル基」、「置換基を有してもよいァリール基」 、「置換基を有してもよい複素環基」、「置換基を有してもよい低級シクロアルキルォキ シ基」、「置換基を有してもよ!/、ァリールォキシ基」及び/又は「置換基を有してもょレヽ 複素環ォキシ基」とは、下記、 /3群から選択される 1又は複数個の置換基を有しても よい「低級シクロアルキル基」、「ァリール基」、「複素環基」、「低級シクロアルキルォキ シ基」、「ァリールォキシ基」及び/又は「複素環ォキシ基」を示す。
[0054] [ /3群]
ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルケニル基、低 級アルキニル基、低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級 アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルケニルォキシ基、低級アルキ ニルォキシ基、低級シクロアルキルォキシ基、ァリールォキシ基、複素環ォキシ基、メ ルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルケニルチオ基、低級アルキニルチオ基、 低級シクロアルキルチオ基、ァリールチオ基、複素環チォ基、ホルミル基、低級アル キルカルボニル基、ァリールカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボ二 ル基、ァリールォキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルォキシ基、ァリール力 ルポニルォキシ基、 -NRaRb、ニトロ基及びシァノ基。
[0055] 前記「- NRaRb」の Ra及び Rbは、同一又は異なって、下記 γ 1群から選択される置換基 を、好ましくは Ί 2群から選択される置換基を示す。
[0056] [ /群]
水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロア ルキル基、ァリール基、複素環基、低級アルコキシカルボニル基及びァリールォキシ カノレポニノレ基。
[0057] [ γ 2群]
水素原子、低級アルキル基、ァリール基、複素環基、低級アルコキシカルボニル基 及びァリールォキシカルボニル基。
[0058] 本発明でいう「複数個の基」とは、夫々の基が同一であっても異なってもよぐ置換す る部位において 2個以上、置換可能な数以下の個数の基を示し、その個数は 2又は 3個の場合が好ましぐ 2個の場合が特に好ましい。
[0059] また、本発明にお!/、て、水素原子やハロゲン原子も「基」の概念に含まれる。
[0060] 本発明でいう「ダルココルチコイド受容体モジュレーター」とは、ダルココルチコイド受 容体と結合することにより、医薬的作用を発現させるものをいう。例えば、ダルココル チコイド受容体ァゴニスト、ダルココルチコイド受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
[0061] 本発明化合物における「塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はな い。例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との 塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クェン酸、酒石酸、アジピン酸、ダルコン 酸、ダルコへプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、 1 , 2—ェタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラタトビオン酸、ォレイン酸、パモ酸、ポリガ ラクッロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、ベンゼンスノレ ホン酸、 ρ—トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスル ホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等との四級ァ ンモニゥム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩、リチ ゥム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のァノレ カリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジァミン 、 2—アミノエタノール、 2, 2—ィミノビス（エタノール）、 1ーデォキシ 1—(メチルアミ ノ）一 2— D ソノレビトール、 2—アミノー 2— (ヒドロキシメチル） 1 , 3—プロパンジォ ール、プロ力イン、 N, N ビス（フエ二ルメチル）一 1 , 2—エタンジァミン等の有機アミ ンとの塩等が挙げられる。
[0062] 本発明化合物に幾何異性体及び/又は光学異性体が存在する場合は、それらの異 性体も本発明の範囲に含まれる。
[0063] 本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体 (ケト 体、ェノール体)も本発明に含まれる。
[0064] 本発明化合物に水和物及び/又は溶媒和物が存在する場合は、それらの水和物及 び/又は溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
[0065] 本発明化合物に結晶多形及び結晶多形群 (結晶多形システム）が存在する場合に は、それらの結晶多形体及び結晶多形群 (結晶多形システム)も本発明に含まれる。 ここで、結晶多形群 (結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存等の条 件及び状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合 の各段階における個々の結晶形及びその過程全体を意味する。
[0066] (a)本発明化合物における好ましい例として、一般式（1)で示される化合物又はその 塩にお!/、て、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
[0067] (al) R1が水素原子又は低級アルキル基を示し；及び/又は、
(a2) R2が水素原子又は低級アルキル基を示し;及び/又は、
(a3) R3及び R4が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し;及び/ 又は、
(a4) R5が水素原子又は低級アルキル基を示し;及び/又は、
(a5) R6がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ニトロ基 又はシァノ基を示し；及び/又は、
(a6) Xが- CO_、 -C(0)NR8-、 -S(0)_又は- S(O) -を示し；及び/又は、 (a7) R7及び/又は R8が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アル ケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級 アルコキシ基、低級アルケニルォキシ基、低級アルキニルォキシ基、低級シクロアル キルォキシ基、ァリールォキシ基又は複素環ォキシ基を示し；
R7及び/又は R8が低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級ァ ルコキシ基、低級アルケニルォキシ基又は低級アルキニルォキシ基である場合、該 低級アルキル基、該低級アルケニル基、該低級アルキニル基、該低級アルコキシ基 、該低級アルケニルォキシ基又は該低級アルキニルォキシ基はハロゲン原子、低級 シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級ァ ルケニルォキシ基、低級アルキニルォキシ基、低級シクロアルキルォキシ基、ァリー ルォキシ基、複素環ォキシ基及び- NRaRbから選択される 1又は複数個の置換基を 有してあよく；
R7及び/又は R8が低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級シクロアルキ ノレォキシ基、ァリールォキシ基又は複素環ォキシ基である場合、該低級シクロアルキ ル基、該ァリール基、該複素環基、該低級シクロアルキルォキシ基、該ァリールォキ シ基又は該複素環ォキシ基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アル キル基、ァリール基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基 、ァリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキ シ基、低級アルケニルォキシ基、低級アルキニルォキシ基、低級シクロアルキルォキ シ基、ァリールォキシ基、複素環ォキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級 アルケニルチオ基、低級アルキニルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、ァリールチ ォ基、複素環チォ基、低級アルキルカルボニル基、ァリールカルボニル基、低級アル コキシカルボニル基、ァリールォキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルォキシ 基、ァリールカルボニルォキシ基、 -NRaRb、ニトロ基及びシァノ基から選択される 1又 は複数個の置換基を有してもよく；
Ra及び Rbは同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低 級アルキニル基、低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級アルコキシ力 ルポニル基又はァリールォキシカルボ二ル基を示し；及び/又は、 (a8) Yが低級アルキレン基を示し；及び/又は、
(a9) Zがベンゼン環又は複素環を示し；及び/又は、
(&10) が0、 1、 2又は 3を示し、 pが 2又は 3の場合、 R6は同一又は異なっていてもよ い。
[0068] すなわち、一般式（1)で示される化合物又はその塩において、上記（al)、 （a2)、 ( a3)、 （a4)、 （a5)、 （a6)、 （a7)、 （a8)、 (a9)及び（alO)から選択される 1又は 2以上 の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
[0069] (b)本発明化合物におけるより好ましい例として、一般式（1)で示される化合物又 はその塩にお!/、て、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
[0070] (bl) R1が水素原子又は低級アルキル基を示し；及び/又は、
(b2) R2が水素原子又は低級アルキル基を示し；及び/又は、
(b3) R3及び R4が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し;及び/ 又は、
(b4) R5が水素原子又は低級アルキル基を示し;及び/又は、
(b5) R6がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；及び/又は
(b6) Xカ CO_、 -C(0)NR8-、 -S(O)-又は- S(O) -を示し；及び/又は、
(b7) R7及び/又は R8が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級シクロ アルキル基、ァリール基、複素環基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキルォキシ 基、ァリールォキシ基又は複素環ォキシ基を示し；
R7及び/又は R8が低級アルキル基又は低級アルコキシ基である場合、該低級アル キル基又は該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級シクロアルキル基、ァリール基 、複素環基及び- NRaRbから選択される 1又は複数個の置換基を有してもよく；
R7及び/又は R8が低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級シクロアルキ ノレォキシ基、ァリールォキシ基又は複素環ォキシ基である場合、該低級シクロアルキ ル基、該ァリール基、該複素環基、該低級シクロアルキルォキシ基、該ァリールォキ シ基又は該複素環ォキシ基はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級ァ ルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基低級アルキルカルボニル基、低級ァ ルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルォキシ基及びニトロ基から選択され る 1又は複数個の置換基を有してもよく；
Ra及び Rbが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；及び/又は、 (b8)Yが低級アルキレン基を示し；及び/又は、
(b9) Zがベンゼン環又は複素環を示し；及び/又は、
(blO) pが 0、 1、 2又は 3を示し、 pが 2又は 3の場合、 R6は同一又は異なっていてもよ い。
[0071] すなわち、一般式（1)で示される化合物又はその塩において、上記 (bl)、（b2)、 ( b3)、（b4)、（b5)、（b6)、（b7)、（b8)、 (b9)及び（blO)から選択される 1又は 2以 上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
[0072] (c)本発明化合物におけるさらに好ましい例として、一般式（1)で示される化合物 又はその塩にお!/、て、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
[0073] (c 1) R1が低級アルキル基を示し；及び/又は、
(c2) R2が水素原子を示し；及び/又は、
(c3) R3及び R4が低級アルキル基を示し；及び/又は、
(c4) R5が低級アルキル基を示し；及び/又は、
(c5) R6がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；及び/又は
(c6) Xカ CO_、 -C(0)NR8-又は- S(O) -を示し；及び/又は、
(c 7) R7が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級ァ ルコキシ基又はァリールォキシ基を示し；
R7が低級アルキル基である場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、ァリール基、 複素環基及び- NRaRbから選択される 1又は複数個の置換基を有してもよく；
R7がァリール基、複素環基又はァリールォキシ基である場合、該ァリール基、該複素 環基又は該ァリールォキシ基はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルカルボニルォキシ基及びニトロ基から選択される 1又は複数個の置換 基を有してもよく； Ra及び Rbが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し;及び/又は、 (c8) R8が水素原子又は低級アルキル基を示し；
R8が低級アルキル基である場合、該低級アルキル基はァリール基又は複素環基から 選択される 1又は複数個の置換基を有してもよく；及び/又は、
(c 9) Yが低級アルキレン基を示し；及び/又は、
(clO) Zがベンゼン環又は複素環を示し；及び/又は、
11) が0、 1又は 2を示し、 pが 2を示す場合、 R6は同一又は異なってもよい。
[0074] すなわち、一般式（1)で示される化合物又はその塩において、上記 (cl)、 （c2)、 ( c3)、 (c4)、 （c5)、 （c6)、 （c7)、 （c8)、 （c9)、 (clO)及び（cl l)から選択される 1又 は 2以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
[0075] (d)本発明化合物におけるさらに好ましい例として、一般式（1)で示される化合物 又はその塩にお!/、て、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
[0076] (dl) R1が低級アルキル基を示し；及び/又は、
(d2) R2が水素原子を示し；及び/又は、
(d3) R3及び R4が低級アルキル基を示し；及び/又は、
(d4) R5が低級アルキル基を示し；及び/又は、
(d5) R6がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；及び/又は
(d6) Xカ CO_、 -C(0)NR8-又は- S(O) -を示し；及び/又は、
(d7) R7が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級ァ ルコキシ基又はァリールォキシ基を示し；
R7が低級アルキル基である場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、ァリール基、 複素環基及び- NRaRbから選択される 1又は複数個の置換基を有してもよく； R7がァリール基である場合、該ァリール基はハロゲン原子、低級アルキル基、低級ァ ルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカル ボニル基、低級アルキルカルボニルォキシ基及びニトロ基から選択される 1又は複数 個の置換基を有してもよく；
R7が複素環基である場合、該複素環基はハロゲン原子、低級アルキル基及び低級 アルコキシ基から選択される 1又は複数個の置換基を有してもよく；
R7がァリールォキシ基である場合、該ァリールォキシ基は 1又は複数個のハロゲン原 子を置換基として有してもよく；
Ra及び Rbが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；及び/又は、 (d8) R8が水素原子又は低級アルキル基を示し；
R8が低級アルキル基である場合、該低級アルキル基はァリール基及び複素環基から 選択される 1又は複数個の置換基を有してもよく；及び/又は、
(d9)Yが低級アルキレン基を示し；及び/又は、
(dlO) Zがベンゼン環又は複素環を示し；及び/又は、
((111) が0、 1又は 2を示し、 pが 2を示す場合、 R6は同一又は異なってもよい。
[0077] すなわち、一般式（1)で示される化合物又はその塩において、上記（dl)、 （d2)、 (d
3)、 （d4)、 （d5)、 （d6)、 （d7)、 （d8)、 （d9)、 (dlO)及び（dl l)から選択される 1又 は 2以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
[0078] (e)好ましい置換基による本発明化合物の限定例として、一般式（1)において、 Zが 単環式複素環を示し、及び上記（a)、 （b)、 （c)及び/又は (d)の条件を充足する化 合物又はその塩。
[0079] (f)好ましい置換基による本発明化合物の別の限定例として、一般式（1)において、 R1, R3、 R4及び R5がメチル基を示し、 R2が水素原子を示し、 Y力 Sメチレン基を示し、及 び上記（a)、 （b)、 （c)及び/又は (d)の条件を充足する化合物又はその塩。
[0080] (g)本発明化合物における特に好ましい具体例として下記の化合物又はその塩が挙 げられる。
[0081] ' 6— [2 メトキシー4 （6 メチルピリジンー3 ィルカルボニルォキシ）フエニル]
5—（5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレ 1 , 2—ジヒドロキノリン。
[0082] · 6 - [4- (フラン一 3 ィルカルボニルォキシ） 2 メトキシフエ二ル]— 5— (4 メ チルベンゾィルォキシメチル） 2, 2, 4—トリメチルー 1 , 2—ジヒドロキノリン。
[0083] · 6 - [4- (2 クロ口べンゾィルォキシ） 2 メトキシフエニル] 5—（4 メチルベ ンゾィルォキシメチル）一 2, 2, 4—トリメチノレー 1 , 2—ジヒドロキノリン。 [0084] '6— [2 メトキシー4 （2 メトキシベンゾィルォキシ）フエニル ] 5—（4 メチルベ ンゾィルォキシメチル）一 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロキノリン。
[0085] -5- (4 メチルベンゾィルォキシメチル）ー6— [2 メトキシー4 （ピリジンー3 ィ ノレカルボニルォキシ）フエ二ノレ]— 2, 2, 4—トリメチノレー 1, 2—ジヒドロキノリン。
[0086] ·6-[4- (フラン一 2 ィルカルボニルォキシ） 2 メトキシフエ二ル]— 5— (4 メ チルベンゾィルォキシメチル） 2, 2, 4—トリメチルー 1, 2—ジヒドロキノリン。
[0087] -6- (4ーブチリルォキシー2 メトキシフエニル）ー5—（5 メチルチオフェンー2— ィルカルボ二ルォキシメチル）一 2, 2, 4—トリメチルー 1, 2—ジヒドロキノリン。
[0088] '6— [2 メトキシー4 （2 メトキシベンゾィルォキシ）フエニル ] 5—（5 メチルチ ォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロ キノリン。
[0089] '6— [2 メトキシー4ー（ピリジンー3 ィルカルボニルォキシ）フエニル ]ー5—（5—
-2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2—
[0090] ·6-[4- (フラン一 2 ィルカルボニルォキシ） 2 メトキシフエ二ル]— 5— (5 メ
-2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2—
[0091] ·6— [4一（2 クロ口べ 2 メトキシフエ二ノレ ]ー 5—（5 メチノレチ
-2- -2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロ キノリン。
[0092] ·6-[4 (3- -クロロべ 2 メトキシフエ二ノレ ]ー 5—（5 メチノレチ
-2- -2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロ キノリン
[0093] ·6-[4 (4- -クロロべ -2 メトキシフエ二ノレ ]ー 5—（5 メチノレチ
-2- ノレオキシメチノレ） 2, 2, 4—トリメチノレー 1, 2—ジヒドロ キノリン
[0094] ·6-(4- 2 メトキシフエ二ノレ） 5— (5- 2
-2, 2, 4—トリメチノレー 1, 2—ジヒドロキノリン。 [0095] '6— [2 メトキシー4 （2 メチルベンゾィルォキシ）フエ二ノレ ]ー 5—（5 メチルチ ォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロ キノリン。
[0096] ·6-[4- (2 フルォロベンゾィルォキシ） 2 メトキシフエ二ル]— 5— (5 メチル チォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒド 口キノリン。
[0097] '6— [2 メトキシー4 （4ーメトキシベンゾィルォキシ）フエニル ] 5—（5 メチルチ ォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロ キノリン。
[0098] ·6— [2 メトキシ一 4— (ピリミジン一 5 ィルカルボニルォキシ）フエ二ノレ]— 5— (5— メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2— ジヒド、口キノリン。
[0099] ·6— [2 メトキシ— 4— (チォフェン— 3 ィルカルボニルォキシ）フエ二ル]— 5— (5 ーメチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒド、口キノリン。
[0100] ·6-[4- (フラン一 3 ィルカルボニルォキシ） 2 メトキシフエ二ル]— 5— (5 メ チルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2— ジヒド、口キノリン。
[0101] '6— [2 メトキシー4 （3 メトキシカルボニルベンゾィルォキシ）フエ二ノレ ]ー 5— (5 ーメチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒド、口キノリン。
[0102] ·6-[4- (3 ァセチルベンゾィルォキシ） 2 メトキシフエニル] 5—（5 メチル チォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒド 口キノリン。
[0103] ·6— [2 メトキシ一 4— (チォフェン一 2 ィルカルボニルォキシ）フエ二ル]— 5— (5 ーメチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒド、口キノリン。
[0104] '6— [2 メトキシー4 （2 メチルピリジンー3 ィルカルボニルォキシ）フエ二ノレ 5—（5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレ 1, 2—ジヒドロキノリン。
[0105] ·6-[4- (3 クロロチォフェンー2 ィルカルボニルォキシ）ー2 メトキシフエ二ノレ]
5—（5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチ ノレ 1, 2—ジヒドロキノリン。
[0106] '6— [2 メトキシー4ー（チアゾールー 4ーィルカルボニルォキシ）フエ二ノレ ]ー 5— (5 ーメチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒド、口キノリン。
[0107] '6— [2 メトキシー4ー（ピリジンー4ーィルカルボニルォキシ）フエニル ]ー5—（5— メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2— ジヒド、口キノリン。
[0108] -5- (4ーメトキシベンゾィルォキシメチル）ー6— [2 メトキシー4 （ピリジンー3— ィルカルボニルォキシ）フエ二ノレ]— 2, 2, 4—トリメチノレー 1, 2—ジヒドロキノリン。
[0109] ·6-[4- (2 クロ口べンゾィルォキシ） 2 メトキシフエ二ル]— 5— (4 メトキシべ ンゾィルォキシメチル）一 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロキノリン。
[0110] ·6-[4- (フラン一 2 ィルカルボニルォキシ） 2 メトキシフエ二ル]— 5— (4 メト キシベンゾィルォキシメチル）ー 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒドロキノリン。
[0111] -5- (5 ブロモチォフェンー2 ィルカルボニルォキシメチル）ー6— [2 メトキシー
4— (ピリジン一 3 ィルカルボニルォキシ）フエ二ノレ]— 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2- ジヒド、口キノリン。
[0112] -5- (5 ブロモチォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル）ー6— [4 （フラン 2 ィルカルボ二ルォキシ）一 2 メトキシフエ二ノレ]— 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジ ヒド、口キノリン。
[0113] -6- (4 イソプロピルカルボニルォキシ 2 メトキシフエニル） 5—（5 メチルチ ォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロ キノリン。
[0114] ·6-[4- (2 ァセトキシベンゾィルォキシ） 2 メトキシフエ二ル]— 5— (5 メチ ノレチォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒ ド、口キノリン。
[0115] .6— [2 メトキシー4一（2 メトキシピリジン 3 ィルカルボニルォキシ）フエニル]
5—（5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチ ノレ 1, 2—ジヒドロキノリン。
[0116] ·6— [2 メトキシ一 4— (3 メチルベンゾィルォキシ）フエ二ノレ]— 5— (5 メチルチ ォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロ キノリン。
[0117] '6— [2 メトキシー4 （4 メチルベンゾィルォキシ）フエ二ノレ ]ー 5—（5 メチルチ ォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロ キノリン。
[0118] ·6-[4- (4 フルォロベンゾィルォキシ） 2 メトキシフエ二ル]— 5— (5 メチノレ チォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒド 口キノリン。
[0119] ·6— [2 メトキシ一 4— (2 ニトロべンゾィルォキシ）フエ二ル]— 5— (5 メチルチ ォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロ キノリン。
[0120] ·6— [2 メトキシ一 4— (3 メチルフラン一 2 ィルカルボニルォキシ）フエ二ノレ]— 5 一（5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレ 1, 2—ジヒドロキノリン。
[0121] ·6— [2 メトキシ— 4— (3, 3, 3 トリフルォロプロピルスルホニルォキシ）フエニル]
5—（5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチ ノレ 1, 2—ジヒドロキノリン。
[0122] -6- (2 メトキシー4 プロピルスルホニルォキシフエニル）ー5—（5 メチルチオフ ェン一 2—ィルカルボ二ルォキシメチル）一 2, 2, 4—トリメチノレー 1, 2—ジヒドロキノリ ン。
[0123] -6- (4 イソブチルスルホニルォキシ 2 メトキシフエニル） 5—（5 メチルチオ フェン一 2 ィルカルボ二ルォキシメチル）一 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒドロキノ リン。 [0124] ·6- (4 イソプロピルスルホニルォキシ 2 メトキシフエニル） 5—（5 メチルチ ォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロ キノリン。
[0125] -6- (4ーシクロペンチルスルホニルォキシ 2 メトキシフエニル） 5—（5 メチル チォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒド 口キノリン。
[0126] -6- (2 メトキシー4ーメチルスルホニルォキシフエニル）ー5—（5 メチルチオフエ ン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒドロキノリン
[0127] -6- (4ーェチルスルホニルォキシー2 メトキシフエニル）ー5—（5 メチルチオフ ェン一 2 ィルカルボ二ルォキシメチル）一 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロキノリ ン。
[0128] -6- (4ーブチルスルホニルォキシー2 メトキシフエニル）ー5—（5 メチルチオフ ェン一 2 ィルカルボ二ルォキシメチル）一 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロキノリ ン。
[0129] -6- (4ーシクロプルピルスルホニルォキシ 2 メトキシフエニル） 5—（5 メチル チォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒド 口キノリン。
[0130] -6- (2 メトキシー4ーメトキシカルボニルォキシフエニル）ー5—（5 メチルチオフ ェン一 2 ィルカルボ二ルォキシメチル）一 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロキノリ ン。
[0131] ·6— [2 メトキシ一 4— (ピリジン一 3 ィルァミノカルボニルォキシ）フエ二ル]— 5— ( 5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2—ジヒド、口キノリン。
[0132] ·6-[4-[Ν- (2 ジメチルアミノエチル） Ν メチルァミノカルボニルォキシ ] 2 ーメトキシフエニル] 5—（ 5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4—トリメチノレー 1, 2—ジヒドロキノリン。
[0133] ·6— [2 メトキシ一 4— (モルホリン一 4 ィルカルボニルォキシ）フエ二ノレ]— 5— (5 ーメチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1 , 2 ジヒド、口キノリン。
[0134] - 6 - (4ージメチルァミノカルボニルォキシー2 メトキシフエニル）ー5—（5 メチル チォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1 , 2 ジヒド 口キノリン。
[0135] · 6 - [4 - [Ν- (2 ジメチルアミノエチル） Ν ェチルァミノカルボニルォキシ ] 2 ーメトキシフエニル] 5—（ 5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4—トリメチノレー 1 , 2—ジヒドロキノリン。
[0136] · 6— [4 [N べンジノレーN—（2 ジメチルアミノエチル）ァミノカルボニルォキシ]
2ーメトキシフエニル] 5—（ 5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル )ー2, 2, 4—トリメチノレー 1 , 2—ジヒドロキノリン。
[0137] 本発明化合物は、以下の方法により製造することができる。尚、個々の具体的な製造 方法については、後述の実施例『製造例の項』で詳細に説明する。また、これらの例 示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものでは ない。尚、下記の合成経路中で示されている halはハロゲン原子を示す。
[0138] 本発明化合物（I) - (a) (一般式（1)において Yカ チレン基、 R2が H、 R3、 R4及び R5 カ チル基、 Xが C (O)である化合物）は合成経路 1に従い合成することができる。す なわち、化合物（II)をジクロロメタンや N, N ジメチルホルムアミド（以下、 DMFとす る）等の有機溶媒中、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン（以下、 DIEAとす る）等の塩基存在下、対応するハロゲン化物（III)と、 0°Cから室温で、 1時間から 2日 間反応させることにより化合物（I)一（a)を得ることができる。
[0139] また化合物（II)をジクロロメタン、 DMF等の有機溶媒中、トリェチルァミン、 DIEA等 の塩基、 N, N，一ジシクロへキシルカルポジイミド、 0- (7—ァザべンゾトリアゾール — 1—ィル） N, N, N, N テトラメチルゥロニゥムへキサフルォロホスフェート等の 縮合剤存在下、対応するカルボン酸 (IV)と 0°Cから室温で、 30分間から 3日間反応 させることにより化合物（I)一（a)を得ること力 Sできる。
[化 3]
Figure imgf000027_0001
( Π ) ( I )- (a)
合成経路 1
[0140] 本発明化合物（I) - (b) (一般式（1)において Y力 Sメチレン基、 R2が H、
Figure imgf000027_0002
R4及び R5 力 Sメチル基、 Xが S (0)である化合物）は合成経路 2に従い合成することができる。す なわち化合物（II)をジクロロメタンや DMF等の有機溶媒中、トリェチルァミン、 DIEA 等の塩基存在下、対応するハロゲン化物 (V)と、 0°Cから室温で、 1時間から 2日間 反応させることにより化合物（I)一（b)を得ること力 Sできる。
[化 4]
Figure imgf000027_0003
( π )
合成経路 2
[0141] 本発明化合物（I)— (c) (一般式（1)において Yカ チレン基、 R2が H、R3、R4及び R5 力 Sメチル基、 Xが C (0) NR8で R8が水素原子である化合物）は合成経路 3に従!/、合成 すること力 Sできる。すなわち、化合物（II)をジクロロメタン、 DMF等の有機溶媒中、トリ ェチルァミン、 DIEA等の塩基存在下、対応するイソシァネート (VI)と 0°Cから室温で 、 30分間から 1日間反応させることにより化合物（I) - (c)を得ることができる。
[化 5]
Figure imgf000028_0001
( Π ) ( I )- (c)
合成経路 3
[0142] 本発明化合物（I) - (d) (一般式（1)において Y力 Sメチレン基、 R2が H、 R3、 R4及び R5 力 Sメチル基、 Xが C (0) NR8である化合物)は合成経路 4に従!/、合成すること力 Sできる。 すなわち、化合物（II)と 1 , 1 '—カルボニルジイミダゾールをジクロロメタン、テトラヒド 口フラン（以下、 THFとする）等の有機溶媒中、室温から 50°Cで、 30分間から 12時 間反応させた後、得られた生成物を対応するァミン (VII)と室温から 50°Cで、 30分か ら 5時間反応することにより、化合物（I)一（d)を得ることができる。
[化 6]
Figure imgf000028_0002
( Π ) ( I )- (d)
合成経路 4
[0143] 前記の化合物（II)は合成経路 5に従い合成することができる。すなわち、化合物 (VII I)と塩化メタンスルホ二ルをジクロロメタン、 DMF等の有機溶媒中、トリェチルァミン、 DIEA等の塩基存在下、 0°Cから室温で、 30分間から 3日間反応させることにより化 合物（IX)が得られる。得られる化合物（IX)と対応するカルボン酸 (X)を DMF、ジク ロロメタン等の有機溶媒中、炭酸カリウム、 DIEA、水素化ナトリウム等の塩基存在下 、 50°Cから 100°Cで 1時間から 2日間反応させることにより化合物 (XI)を得ることがで きる。得られる化合物 (XI)をジクロロメタンや 1 , 4—ジォキサンなどの有機溶媒中、 塩化水素やトリフルォロ酢酸等の酸で処理することにより化合物（Π)を得ること力 sでき
[化 7]
Figure imgf000029_0001
合成経路 5
[0144] 化合物 (XI)は合成経路 6に従い合成することもできる。すなわち、化合物 (VIII)を対 応するカルボン酸 (X)とベンゼン、 THF等の有機溶媒中、トリフエニルホスフィン、トリ ブチルホスフィン等のホスフィンとジェチルァゾジカルボキシレート、ジイソプロピルァ ゾジカルボキシレート、 1 , 1 ' （ァゾジカルボニル)ジピペリジン等の試薬存在下、室 温で 1時間から 2日間反応させることにより化合物 (XI)を得ること力 Sできる。
[化 8]
Figure imgf000029_0002
合成経路 6
[0145] 化合物 (VIII)は合成経路 7に従い合成することができる。すなわちボロン酸 (XII)と ハロゲン化合物やトリフレート化合物（XIII)を DMF、エタノール、トルエン、水等の溶 媒中、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムやリン酸カリウム等の塩基と二塩化ビス（トリフエ二 ノレホスフィン）パラジウム（II)ゃテトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム (0)等の触 媒存在下、 50°Cから 120°Cで、 12時間から 2日間反応させることにより化合物 (XIV) が得られる。得られる化合物 (XIV)をジクロロメタン、 THF等の溶媒中、三臭化ホウ素 や塩酸等の酸存在下、 78°Cから室温で、 1時間から 1日間処理することにより化合 物（XV)が得られる。得られる化合物（XV)をメタノール、エタノール、 1 , 4ージォキサ ン、 THF等の有機溶媒中、水素雰囲気下、ノ ラジウム炭素、二酸化白金等の触媒 存在下、室温で 2時間から 2日間処理することにより化合物 (XVI)が得られる。得られ る（XVI)をアセトン中、ヨウ素存在下、 80°Cから 130°Cで、 24時間から 5日間処理す ることにより化合物 (XVII)が得られる。得られる (XVII)とクロロジメチルエーテルをジ クロロメタン、 DMF等の有機溶媒中、炭酸カリウム、トリェチルァミン、 DIEA等のアミン 存在下、反応させることにより化合物 (XVIII)が得られる。得られる化合物 (XVIII)を ジェチルエーテル、 THF等の有機溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤 の存在下、 0°Cから 50°Cで、 1時間から 1日間処理することにより、化合物 (XIX)が得 られる。得られる化合物 (XIX)と対応するハロゲン化化合物 (XX)を DMF、エタノー ル等の有機溶媒中、炭酸カリウム、 DIEA等の塩基存在下、室温から 100°Cで、 1時 間から 24時間反応させることにより化合物 (VIII)を得ること力 Sできる。
[化 9]
Figure imgf000030_0001
(XIX) CM)
合成経路 7 また、この詳細については、後述の実施例「薬理試験の項」で詳細に説明す力 本発 明化合物の医薬としての有用性を見出すために、ダルココルチコイド受容体競合アツ セィキット (インビトロジェン社製、 Cat No.P2816)を使用した、偏光蛍光法によるダル ココルチコイド受容体競合アツセィを実施し、本発明化合物のダルココルチコイド受 容体に対する結合活性について検討した。その結果、本発明化合物は、ダルココル チコイド受容体に対して、優れたダルココルチコイド受容体結合活性を示した。
[0147] 前述したようにダルココルチコイド受容体は種々の疾患の発現に関係しており、ダル ココルチコイド受容体に対して優れた結合活性を有する本発明化合物はダルココル チコイド受容体モジュレーターとして有用である。
[0148] 本発明化合物は経口でも、非経口でも投与すること力 Sできる。投与剤型として、錠剤 、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤、坐剤、経皮吸収製剤、軟膏剤、エア ゾール剤（吸入剤含む）等が挙げられ、それらは汎用される技術を使用して製剤化す ること力 Sでさる。
[0149] 例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デン プン、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の 賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒド ロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ポリビニノレピロリドン 等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセル口 ース、クェン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴ ール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラォキシ安息香酸ェチル、ベンジルァ ルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて、 必要量を使用して、調製すること力 Sできる。
[0150] また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン、プロピレンダリ コール、ポリエチレングリコール、塩化カリウム、ソノレビトーノレ、マンニトール等の等張 化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クェン酸，氷酢酸、トロ メタモール等の緩衝化剤、ポリソルベート 80、ステアリン酸ポリオキシ 40、ポリオキシ エチレン硬化ヒマシ油 60等の界面活性剤、クェン酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム等 の安定化剤、塩化ベンザルコニゥム、パラベン、塩化べンゾトニゥム、パラォキシ安息 香酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール等の防腐剤、塩酸、クェン酸、リ ン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の pH調整剤 、ベンジルアルコール等の無痛化剤等を必要に応じて、必要量を使用して、調製す ること力 Sでさる。
[0151] 本発明は、ダルココルチコイド受容体が関与する疾患、例えば、糖尿病、肥満等の代 謝異常疾患、腸炎、慢性閉塞性肺疾患等の炎症性疾患、膠原病等の自己免疫疾患 、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患、精神病、アル ッハイマー、薬物使用障害等の中枢神経系疾患、高血圧、高カルシウム血症、高ィ ンシュリン血症、高脂血症等の心血管系疾患、神経 ·免疫'内分泌のバランス異常を きたすホメォスタシス関連疾患、緑内障等の予防又は治療方法も提供する。
[0152] 本発明化合物の投与量は、疾患の種類、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使 用すること力 Sできる。例えば、経口剤では通常 1日当たり 0. 01〜； 1000mg、好ましく は；!〜 lOOmgを 1回又は数回に分けて投与することができる。また、点眼剤は通常 0 . 0001 %〜； 10% (w/v)、好ましくは 0. 01 %〜5% (w/v)の濃度のものを 1回又 は数回に分けて投与することができる。
[0153] 以下に本発明化合物の製造例、製剤例及び薬理試験の結果を示す。尚、これらの 例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するもので はない。
[0154] [製造例]
参考例 1
5 ヒドロキシメチル一 6— (2 メトキシ一 4 メトキシメトキシフエ二ル）一 2, 2, 4 ト リメチルー 1 , 2—ジヒドロキノリン (参考化合物 1 )
2 （2, 4—ジメトキシフヱニル） 5—二トロ安息香酸メチル (参考化合物 1一（1) )
2, 4 ジメトキシフエ二ルボロン酸（25· 0g、 137mmol)、 2 ブロモ 5 ニトロ安 息、香酸メチノレ（35. 7g、 137mmol)、炭酸セシウム（89. 4g、 274mmol)及び二塩 化ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II) (4. 81g、 6. 85mmol)の混合物を N, N ジメチルホルムアミド（450mL)に懸濁し、アルゴン窒素雰囲気下、 80°Cでー晚 攪拌した。放冷後、酢酸ェチル（200mL)、ジェチルエーテル（400mL)及び水（10 OOmL)を加えて分配した。水層を酢酸ェチル（150mL)—ジェチルエーテル（150m Uの混合溶媒で抽出（2回）した。有機層を合わせて、水（500mL、 3回）及び飽和食 塩水（500mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去 することにより標記参考化合物を褐色油状物として得た。 （定量的）
[表 1]
Figure imgf000033_0001
3 ヒドロキシ 8 二トロべンゾ [c]クロメン 6 オン（参考化合物 1 (2) )
2—（2, 4 ジメトキシフヱニル） 5 二トロ安息香酸メチル (参考化合物 1一（1)、 43. 5g、 137mmol)の無水塩化メチレン（250mL)溶液を— 78°Cに冷却し、三臭化 ホウ素（96. 2g、 384mmol)を滴下後、室温で 1時間攪拌した。 50°Cに冷却し、メ タノール（300mL)を加えた。析出物をメタノールでろ取することにより標記参考化合 物（18 · 0g)を黄色固体として得た。 （収率 51 %)
[表 2]
' H - NMR (400 MHz, DMS0 - d6) δ 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.91 (dd,
J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 8. 8 Hz, 1 H)， 8.50 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8 .60 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1 H), 8.82 (d,
J = 2.4 Hz, 1 H), 10.75 (s, 1 H)
8 -ァミノ一 3—ヒドロキシベンゾ [c]クロメン一 6—オン（参考化合物 1 (3) )
3 ヒドロキシ一 8 ニトロべンゾ [c]クロメン一 6 オン（参考化合物 1— (2)、 52. 0 lg、 202mmol)をメタノーノレ（150mL) N, N ジメチルホルムアミド（600mL)に溶 解し、 10%パラジウム 炭素（5· 00g)を加え、加圧（3kgf/cm2)水素雰囲気下、室 温で一晩攪拌した。不溶物を濾去した後、減圧下メタノールを留去した。残留物に水 (2L)を加えた。析出した固体を濾取し、減圧下 90°Cで乾燥することにより標記参考 化合物（44. 02g)を淡黄色固体として得た。 （収率 96%)
[表 3] H-NMR (400 MHz, DMSO - d6)
δ 6.02 (s, 2H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 9.3, 5 .4, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5, Hz, 1H)
8 ヒドロキシー 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロ一 6 ォキサ 1—ァザタリセン 一 5—オン (参考化合物 1一（4) )
耐圧管中で、 8 アミノー 3—ヒドロキシベンゾ [c]クロメン 6—オン（参考化合物 1
(3)、 40· 0g、
Figure imgf000034_0001
N メチルピロリドン（240mL)に 溶解し、よう素（17. 9g、 70. 5mmol)を加え密封した後、 110°Cで 3日間攪拌した。 放冷後、減圧下アセトンを留去した。得られた残留物に酢酸ェチル（700mL)、へキ サン（150mL)及び 1%チォ硫酸ナトリウム水溶液（700mL)を加えて分配した。水層 を酢酸ェチル（250mU—へキサン（50mUの混合溶媒で抽出（3回）した。有機層 を合わせて、水（500mL、 3回）及び飽和食塩水（500mL)で順次洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物にクロ口ホルム（15 OmUを加え不溶物を濾去した。濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン 酢酸ェチル)で精製することにより標記参考化合物（26. Og)を黄色 固体として得た。 （収率 48%)
[表 4]
1H-NMR (500 MHz, DMSO - d6)
δ 1.23 (s, 6H), 1.97 (s, 3H), 5.48 (s,
1H), 7.05 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 7.37 (td， J = 9.7, 7.6 Hz, 1H), 7
Nへ .95 (ddd, J = 9.7, 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7. H
98 (d, J = 8.9, Hz, 1H) 8 メトキシメトキシ 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロー 6 ォキサ 1ーァザタリ セン 5—オン (参考化合物 1 (5) )
8 ヒドロキシー 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロ一 6 ォキサ 1—ァザクリセ ンー5 オン（参考化合物 1ー（4)、 1.00g、 3. 25mmol)、クロロジメチルエーテル（ 420 1、 5. 53mmol)及び炭酸カリウム（1. 35g、 9. 77mmol)の混合物を無水 N, N ジメチルホルムアミド（15mL)に懸濁し、 50°C—晩攪拌した。放冷後、酢酸ェチ ノレ（lOOmL)及びジュチノレユーテノレ（lOOmL)をカロ免た。水（150mL、 lOOmL)及び 飽和食塩水（lOOmL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒 を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェ チル)で精製することにより標記参考化合物（747mg)を黄色固体として得た。 （収率 66%)
[表 5]
' H - NMR (400 M Hz, DMSO - d6)
Γ II \ δ 1 .22 (s， 6H), 1 .95 (s, 3H), 3.40 (s,
3H), 5.27 (s, 2H)， 5.43 (s , 1 H)， 6.85
(s, 1 H), 6.98 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.9
Nへ 9 (s, 1 H), 7.1 6 (d, J ： 8.8 Hz, 1 H), 7 H
.92 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 9.3 Hz, 1 H) 6— (2 ヒドロキシ一 4 メトキシメトキシフエ二ル）一 5 ヒドロキシメチル一 2, 2, 4— トリメチル— 1 , 2—ジヒドロキノリン (参考化合物 1 (6) )
水素化リチウムアルミニウム（167mg、 4. 40mmol)を無水テトラヒドロフラン（3mL) に懸濁した。 0°Cで 8 メトキシメトキシ 2, 2, 4 トリメチルー 1 , 2 ジヒドロー 6— ォキサ 1ーァザタリセン 5 オン（参考化合物 1一（5)、 744· lmg、 2. 12mmol )の無水テトラヒドロフラン（lOmL)溶液を滴下し、同温で 30分間攪拌した。反応液に 酢酸ェチル（2mL)及び水（lmL)を順次滴下した後、酢酸ェチル（150mL)を加え た。 1規定塩酸（6mL)を加えた後、水（100mL、 2回）及び飽和食塩水（50mL)で順 次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより標記 参考化合物（750. 6mg)を淡黄色アモルファスとして得た。 （定量的）
[表 6] H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ 1.13 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.26 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.6 Hz, 1H ), 4.44 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 5.1 4 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.53 ( d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.9 7 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H)
[0160] 5 ヒドロキシメチル一 6— (2 メトキシ一 4 メトキシメトキシフエ二ル）一 2, 2, 4 ト リメチルー 1, 2—ジヒドロキノリン (参考化合物 1)
6—（2 ヒドロキシー4ーメトキシメトキシフエニル）ー5 ヒドロキシメチルー 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒドロキノリン（参考化合物 1 （6)、 746· lmg、2. lOmmol )、ようィ匕メチノレ（131 1、 2· lOmmol)及び炭酸カリウム（582mg、 4· 21mmol)の 混合物を無水 N, N ジメチルホルムアミド（lOmL)に懸濁し、 50°Cで 1時間攪拌し た。放冷後、酢酸ェチル（50mL)及びジェチルエーテル（50mL)を加え希釈した。 水（100mL、 2回）及び飽和食塩水（50mL)で順次洗浄し、無水硫酸- 乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物
一（へキサン 酢酸ェチル)で精製することにより標記参考化合物（513. 2mg)を無 色固体として得た。 （収率 66%)
[表 7]
Figure imgf000036_0001
[0161] 参考例 2
6—（2 メトキシー4 ェニル） 5—（4 メチルベンゾィルォキシメ チノレ） 2, 2, 4- 2- ジヒドロキノリン (参考化合物 2 1) 5 ヒドロキシメチルー 6—（2 メトキシー 4ーメトキシメトキシフエニル） 2, 2, 4— トリメチノレー 1 , 2 ジヒドロキノリン（参考ィ匕合物 1、 1. OOg、 2. 71mmol)、 2 メチノレ 安息香酸（739mg、 5. 43mmol)、トリ— n ブチノレホスフィン（1. 35mL、 5. 40m mol)、 1 , 1， 一（ァゾジカルボニル）ジピペリジン（1. 37g、 5. 43mmol)を無水ベン ゼン（30mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液にへキサ ン（30mL)を加えて、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製することにより標記参考化合 物（967mg)を無色アモルファスとして得た。 （収率 73%)
[表 8]
' Η - NMR (400 MHz, DMSO - d6)
δ 1 .14 (s, 3Η), 1 .23 (s, 3H), 2.07 (s,
3H), 2.35 (s, 3 H)， 3.39 (s, 3H), 3.64
(s, 3H), 4.97 (d, J 二 1 2.8 Hz, 1 H), 5.
20 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2H),
5.44 (s, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 6.58 (dd,
J = 8.3， 2.3 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 8.2 〇 Ν Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.
Η
75 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 2H) 以下、参考化合物 1を使用し、参考化合物 2 1の製造方法に準じて、参考化合物 2 — 2〜2— 5を得た。
[表 9-1]
Figure imgf000038_0001
9-2]
Figure imgf000039_0001
参考例 3
6- (4 ヒドロキシ一 2 メトキシフエ二ル）一 5— (4 メチルベ：
)ー2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒドロキノリン (参考化合物 3— 1)
6- (2 メトキシー4ーメトキシメトキシフエニル）ー5—（4 メチルベンゾィルォキシ メチノレ） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロキノリン（参考ィ匕合物 2— 1、 943mg、 1. 93mmol)を 1, 4—ジォキサン（9mL)に溶解し、 4規定塩化水素 /1, 4—ジォキ サン（980 し）を加え、室温でー晚攪拌した。酢酸ェチル（lOOmL)を加え希釈した 。水（80mL) 飽和重曹水（20mL)及び飽和食塩水（50mL)で順次洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製することにより標記参考化合 物（687mg)を無色アモルファスとして得た。 （収率 80%)
[表 10] nr Ή-NMR (500 MHz, D SO-d6)
δ 1.15 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 2.06 (s,
°γ 3H), 2.35 (s, 3H), 3.60 (s, 3H)， 4.96 ( d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 12.
7 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 6.00 (s, 1H),
6.31 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.41 ( d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.2
N Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.8 H 9 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8
.1 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H)， 9.42 (s， 1H) 以下、参考化合物 2— 2〜2— 5から選択される化合物を使用し、参考化合物 3— 1の 製造方法に準じて、参考化合物 3— 2〜3— 5を得た。
[表 11- 1]
Figure imgf000040_0001
[表 11- 2]
Figure imgf000041_0001
実施例 1
6— [2 メトキシー4 （チォフェン 2 ィルカルボニルォキシ）フエ二ノレ 5—（4 メチルベンゾィルォキシメチル）ー 2, 2, 4—トリメチノレー 1 , 2—ジヒドロキノリン（化 合物 1 1 )
6 - (4ーヒドロキシー2 メトキシフエニル）ー5—（4 メチルベンゾオイルォキシメ チノレ） 2, 2, 4 トリメチノレー 1 , 2 ジヒドロキノリン（参考ィ匕合物 3— 1、 25. 6mg、 0. 0577mmol)を無水ジクロロメタン（lmL)に溶角早し、トリエチノレアミン（19 L、 0. 14mmol)及び塩化 2 テノィル（11 · 2mg、 0. 0764mmol)をカロえた。反応液を室 温で 1時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェ チル)で精製することにより標記化合物（28· 8mg)を淡黄色アモルファスとして得た 。 （収率 93%)
[表 12]
H-NMR (400 MHz, DMSO - d6)
δ 1.15 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.99 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 12 .7 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J 二 8.2 Hz, 1H), 6.84 (dd， J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.
Figure imgf000042_0001
20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J 二 8.3 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 4.9, 3.9 Hz , 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 3.9, 1.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 4.9, 1.3 Hz, 1H) 6— [2 メトキシー4一（6 メチルピリジンー3 ィルカルボニルォキシ）フエ二ノレ 5—（5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレ -1, 2—ジヒドロキノリン (化合物 1 2)
6- (4 ヒドロキシ一 2 メトキシフエ二ル）一 5— (5 メチルチオフェン一 2 ィノレ カルボニルォキシメチル）ー 2, 2, 4—トリメチルー 1, 2—ジヒドロキノリン（参考化合 物 3— 2、 32. 5mg、 0.0723mmol)、 6 メチノレニコチン酸（15. 7mg、 0. 114mm ol)を N, N ジメチルホルムアミド（lml)に溶解し、 N, N ジイソプロピルェチルアミ ン（35〃レ0. 201mmol)と O— (7 ァザべンゾトリアゾール 1—ィル） N, N, N, N テトラメチルゥロニゥムへキサフルォロホスフェート（38· 3mg、 0. lOlmmol )を加え、室温でー晚攪拌した。反応液に酢酸ェチル（20mL)を加え、水（20mL)、 飽和食塩水（20mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製することにより標記化合物（21· 5mg)を灰色アモルファスとし て得た。 （収率 57%)
[表 13]
Figure imgf000043_0001
以下、参考化合物 3— ;!〜 3— 5から選択される化合物を使用し、化合物 1 1もしく は 1— 2の製造方法に準じて、化合物 1— 3〜1— 53を得た。
(d. 7 7.4
(s,
(d，
Figure imgf000044_0001
(s, [表 14-2]
， 2—ジヒドロキノリン（化合物 1—7) 3H), 5.00 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.23 ( d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 6.11
(s, 1H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.8 0 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8. 1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7. 08-7.12 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.28 (d,
J = 7.9 Hz, 2H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7 .73 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.92 (dd, J =
Η 7.8, 1.7 Hz, 1H)
5—（4一メチルベンゾィルォキシメチル）一6 'H-NMR (500 MHz, DMSO - d6) —[2—メトキシ一 4一（ピリジン一 3—ィルカ δ 1.15 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)， 2.09 (s, ルボニルォキシ）フ Iニル ]ー2, 2, 4ートリメ 3H)， 2.35 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 5.00 (d, チル一 1 , 2—ジヒドロキノリン（化合物 1—8 J = 12.8 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.8
Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 6.12 (s， 1H), 6.6 9 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J 二 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (ddd, J = 7.9, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H)， 8.47-8.4 9 (m, 1H), 8.91 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1 H), 9.28 (dd, J = 2.3， 0.8 Hz, 1H)
Η
5— (4—メチルベンゾィルォキシメチル）一6 'H-NMR (500 MHz, DMSO - d6)
- (2—メトキシー 4一フエ二ルァセトキシフエ δ 1.14 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 2.08 (s, 二ゾレ）一 2, 2, 4ートリメチノレー 1 , 2—ジヒド 3H), 2.34 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.97 (s, 口キノリン（化合物 1—9) 2H), 4.95 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.20 ( d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H)， 6.10
(s, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.6 7-6.69 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H)， 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d， J = 7.9 Hz, 2H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 4 H), 7.71 (d, J 二 8.2 Hz, 2H)
H
6— [4— (フラン一 2—ィルカルボニルォキシ 'H-NMR (500 MHz, DMSO - d6)
)ー2—メトキシフエ二ル ]—5— (4—メチルベ δ 1.15 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 2.09 (s, ンゾィルォキシメチル）一 2, 2, 4—トリメチル 3H), 2.35 (s, 3H)， 3.66 (s, 3H), 4.99 (d, -1 , 2—ジヒドロキノリン（化合物 1一 10) J = 12.8 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 12.8
Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 6.12 (s, 1H)， 6.6 8 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 6.80 (d, J = 7. 8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6. 99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8 .2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7 .57 (dd, J = 3.5, 0.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.11 (dd, J = 1.7, 0.8
H Hz, 1H)
6—（4—プチリルォキシ一 2—メトキシフエ二 'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 14-3]
Figure imgf000047_0001
14- 4] 。 3.7, 0.8 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 1.4, 0.8
Hz, 1H)
〇
6— [4—（2—クロ口ベンゾィ、iル。~ォキシ）一2- 'Η - NMR (400 MHz, DMSO - d6) メトキシフエ二ル]— 5- (5-メチルチオフェン (5 1.15 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 2.10 (s, —2—ィルカルボ二ルォキシメチル）一 2, 2, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.93 (d, 4—トリメチル一1 , 2—ジヒドロキノリン（化合 J = 12.7 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 12.7 物 1—15) Hz, 1H)， 5.45 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.6
7 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8. CI OyQ- 2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz,
1H), 6.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.04 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.55—7. 59 (m， 1H), 7.68-7.69 (m, 2H)， 8.10-8.1
3 (m, 1H)
Η
6— [4 -(3—クロ口ベンゾィルォキシ）一2— 'H—NMR (500 MHz, DMSO de) メトキシフエ二ル]— 5— (5—メチルチオフェン δ 1.15 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 2.10 (s, ー2—ィルカルボニルォキシメチル）一 2, 2, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.93 (d, 4—トリメチル一1 , 2—ジヒドロキノリン（化合 J = 12.5 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 12.5 物 1一 16) Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 6.10 (s, 1 H), 6.6
7 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.06 (d,
J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J - 8.2 Hz,
1H), 7.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.67 (t , J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 7.8,
1.9, 1.1 Hz, 1H), 8.10 (ddd, J = 7.8,
Η 1.9, 1.1 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 1.9 Hz,
1H)
6— [4— (4—クロ口べンゾィルォキシ）一 2— 'H - NMR (400 MHz, DMSO - d6) メトキシフエ二ル ]ー5—（5—メチルチオフェン δ 1.15 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 2.09 (s, 一 2—ィルカルボ二ルォキシメチル）一 2, 2, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.92 (d, 4—卜リメチルー 1， 2—ジヒドロキノリン（化合 J - 12.8 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 12.8 物 1—17) Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.6
7 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8. ci 。γΟ~~ 3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz,
1H), 6.88 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H)， 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J 二 3.7 Hz, 1H), 7.70 (d , J = 8.8 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz , 2H)
Η
6 _ (4—ベンゾィルォキシ一 2—メトキシフエ 'H-NMR (400 MHz, DMSO - de) 14-5]
Figure imgf000049_0001
14-6]
Figure imgf000050_0001
14-7]
Figure imgf000051_0001
14-8]
1. (
Figure imgf000052_0001
14-9]
Figure imgf000053_0001
14-10]
Figure imgf000054_0001
[表 14- 11]
Figure imgf000056_0001
[表 14-12]
Figure imgf000058_0001
14-13]
(
(d, 6.6
Figure imgf000059_0001
14-14]
Figure imgf000060_0001
(実施例 2)
6— [2—メトキシー 4一（3, 3,
Figure imgf000061_0001
フエ二ノレ]
5—（5 メチルチオフェンー2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレ -1, 2—ジヒドロキノリン (化合物 2 1)
6- (4 ヒドロキシ一 2 メトキシフエ二ル）一 5— (5 メチルチオフェン一 2 ィノレ カルボニルメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒドロキノリン（参考化合物 3— 2 、 21. 3mg、 0.0474mmol)を塩ィ匕メチレン（lmL)に溶角早し、塩ィ匕 3, 3, 3 トリフ ノレ才ロプロノ ンー 1ースノレホニノレ（11· 6mg、 0.0590mmoD、 トリエチノレアミン（18 〃L、 0. 13mmol)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製することにより標記化合物（21. 5mg)を 無色アモルファスとして得た。 （収率 80%)
[表 15]
H-NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ 1.14 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.94-3.01 (m, 2H)， 3.69 (s, 3H), 3.88 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 4.90 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.16 ( d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.45 (s, H), 6.1 4 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H),
Figure imgf000061_0002
6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J
= 3.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7 .22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.9 Hz, 1H) 以下、参考化合物 3—1もしくは 3— 2を使用し、化合物 2—1の製造方法に準じて、 化合物 2— 2〜2— 13を得た。 7
J
J
6
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
(実施例 3)
6- (2 メトキシー4ーメトキシカルボニルォキシフエニル）ー5—（5 メチルチオフエ ン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロキノリン (化合物 3 1)
6- (4 ヒドロキシ一 2 メトキシフエ二ル）一 5— (5 メチルチオフェン一 2 ィノレ カルボニルメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒドロキノリン（参考化合物 3— 2 、 31. 7mg、 0.0705mmol)を無水ジクロロメタン（lmUに溶解し、トリエチノレアミン ( 30 レ 0. 22mmol)、クロ口炭酸メチノレ（10 レ 0. 13mmol)をカロえ、室温で 1日寺 間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で 精製することにより標記化合物（26. 8mg)を淡黄色アモルファスとして得た。 （収率 7
[表 17]
Ή-NMR (400 MHz, DMSO— d6)
6 1.14 (s, 3H)， 1.21 (s, 3H), 2.08 (s，
3H)， 2.47 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.84
(s, 3H), 4.89 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5. ζθ丫0、
16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H)，
0
6.10 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1
H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.80 (dd
N
H , J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J =
3.7 Hz, 1H)， 6.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J
= 3.7 Hz, 1H)
[0167] 以下、参考化合物 3— 2を使用し、化合物 3— 1の製造方法に準じて、化合物 3
得た。
[表 18]
Figure imgf000066_0001
[0168] (実施例 4)
6— [2 メトキシー4 （ピリジン 3- -ィルァミノカルボニルォキシ）フエ二ノレ 1—5— ( 5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1 , 2 ジヒドロキノリン (化合物 4 1 )
6 - (4 ヒドロキシ一 2 メトキシフエ二ル）一 5— (5 メチルチオフェン一 2 ィノレ カルボニルメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1 , 2 ジヒドロキノリン（参考化合物 3— 2 、 31. Omg、 0. 0690mmol)を無水ジクロロメタン（lmL) iこ溶角早し、トリエチノレアミン（ 27 n 0. 19mmol)、イソシアン酸 3 ピリジノレ（17. Omg、 0. 142mmol)をカロ免、 室温で 3時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢 酸ェチル)で精製することにより標記化合物（21 · 8mg)を淡黄色アモルファスとして 得た。 （収率 57%)
[表 19]
Figure imgf000067_0001
6 - [4 - [N- (2 ジメチルアミノエチル） N メチルァミノカルボニルォキシ ]ー2— メトキシフエニル ]ー 5—（5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1 , 2 ジヒドロキノリン（ィ匕合物 4 2)
6 - (4 ヒドロキシ一 2 メトキシフエ二ル）一 5— (5 メチルチオフェン一 2 ィノレ カルボニルメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1 , 2 ジヒドロキノリン（参考化合物 3— 2 、 42. 8mg、 0. 0952mmol)、 1 , 1 '一力ノレボニノレジイミダ、ノーノレ（47. 7mg、 0. 29 4mmol)及び 4ージメチルァミノピリジン（1. 7mg、 0. 014mmol)の混合物を無水テ トラヒドロフラン（lmL)に溶解し、室温で 1時間攪拌した。 N, N, N'—トリメチルェチ レンジァミン（25 L、 0. 192mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液をシリカ '一（へキサン一酢酸ェチル)で精製することにより標記化合 物（5. 8mg)を無色 得た。 （収率 11 %)
[表 20]
Figure imgf000068_0001
以下、参考化合物 3—1もしくは 3— 2を使用し、化合物 4—1もしくは 4— 2の製造方 法に準じて、化合物 4一 3〜； 14を得た。
[表 21- 1]
Figure imgf000069_0001
21- 2]
Figure imgf000070_0001
21-3]
Figure imgf000071_0001
21- 4] 2.
H
5 5. 7.37
3 2 1 2.
1 J
Figure imgf000072_0001
[製剤例]
本発明化合物を含む一般的な製剤例を以下に示す。
1)錠剤 (150mg中）
本発明化合物 lmg 乳糖 lOOmg 力ノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム 4.5mg
z—ス 4mg
0.5mg
上記処方の錠剤にコーティング剤 (例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マ クロゴール、シリコーン樹脂等の通常使用されるコーティング剤) 3mgを用いて、コーテ イングを施し、 目的とする錠剤を得ることができる。また、本発明化合物、添加物の種 類及び/又は添加物の量を適宜変更することで、所望の錠剤を得ることもできる。
[0172] 2)カプセル剤 (150mg中）
本発明化合物 5mg
乳糖 135mg
力ノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム 4.5mg
z—ス 4mg
丄.5mg
本発明化合物、添加剤の種類及び又は添加剤の量を適宜変更することで、所望の カプセル剤を得ることができる。
[0173] 3)点眼剤 (100ml中）
本発明化合物 lOOmg
塩化ナトリウム 900mg
ポリソノレべート 80 500mg
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
滅菌精製水 適量
本発明化合物、添加物の種類及び/又は添加剤の量を適宜変更することで、所望 の点眼剤を得ることができる。
[0174] [薬理試験]
ココルチコイド受容体 (以下、「GR」とする)結合活性評価試験 GRに対する結合活性を評価するために、偏光蛍光法による受容体競合アツセィを 実施した。アツセィは、 GR競合アツセィキット（インビトロジェン社製、 Cat Νο·Ρ2816)を 使用し、本キットに添付のプロットコールに準じて行った。以下にその具体的な方法 を記載する。
[0175] (試薬の調製）
GRスクリーニング緩衝液： 10 mMリン酸カリウム（pH 7.4)、 20 mMモリブデン酸ナトリ ゥム（Na MoO ) , 0.1 mMエチレンジァミン四酢酸（EDTA)、 5 mMジチオスレイト一
2 4
ノレ（DTT)、 0.1 mM安定化ペプチド、及び 2%ジメチルスルホキシを含む緩衝液を調
； ^^し/し。
[0176] 4 X GS1溶液：蛍光ダルココルチコイドリガンドである Fluormone™ GS1を GRスクリー ユング緩衝液で希釈して、 4 nMの溶液を調製した。
[0177] 4 X GR溶液：リコンビナントヒト GRを GRスクリーニング緩衝液で希釈して、 16 nMの溶 液を調製した。
[0178] (被験化合物溶液の調製）
被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解した後、この溶液を GRスクリーニング緩 衝液で希釈し、 20 ^ Mの被験化合物溶液を調製した。
[0179] (試験方法及び測定方法）
1)384穴プレートに被験化合物溶液を 1ゥエルあたり 10 しずつ注入し、次いで、 4 X G
S1溶液及び 4 X GR溶液を 1ゥエルあたり各々 5 H Lずつ添加した。
[0180] 2)喑所かつ室温で 2-4時間インキュベートした。
[0181] 3)マルチモードプレートリーダー Analyst™ HT (エル'ジエイ'エル バイオシステムズ 社製）を使用し、ブランクとして、被験化合物溶液及び 4 X GS1溶液に代えて GRスクリ 一ユング緩衝液を含むゥエルを用いて各ゥエルの蛍光偏光を測定した。
[0182] 4)被験化合物溶液に代えて GRスクリーニング緩衝液を用いて、他は前記 1〜3)と同じ 操作を実施し、その結果を陰性対照とした。
[0183] 5)被験化合物溶液に代えて 2 mMデキサメタゾンを用いて、他は前記 1〜3)と同じ操 作を実施し、その結果を陽性対照とした。
[0184] (GR結合率の計算式） GR結合率 (%)は以下の式により算出した。
GR結合率 (%) = 100 X { 1—（被験化合物溶液の蛍光偏光一陽性対照溶液の蛍光偏 光) / (陰性対照溶液の蛍光偏光 陽性対照溶液の蛍光偏光） }
(試験結果及び考察）
試験結果の例として、被験化合物（化合物 1 2、化合物 1 3、化合物 1 6、化合 物 1 7、化合物 1 8、化合物 1 10、化合物 1 11、化合物 1 12、化合物 1 1 3、化合物 1 14、化合物 1 15、化合物 1 16、化合物 1 17、化合物 1 18、化 合物 1— 19、化合物 1 20、化合物 1 22、化合物 1 23、化合物 1 24、化合物 1 25、化合物 1 26、化合物 1 27、化合物 1 29、化合物 1_30、化合物 1 3 1、化合物 1 32、化合物 1 33、化合物 1 34、化合物 1 35、化合物 1 36、化 合物 1 37、化合物 1 39、化合物 1 43、化合物 1 44、化合物 1 45、化合物 1 46、化合物 1 47、化合物 1 48、化合物 1 49、化合物 1 50、化合物 2— 1 、化合物 2— 2、化合物 2— 3、化合物 2— 4、化合物 2— 5、化合物 2— 6、化合物 2— 7、化合物 2— 8、化合物 2— 9、化合物 3— 1、化合物 4 1、化合物 4 2、化合物 4 3、化合物 4 5、化合物 4 6又は化合物 4 8)の GR結合率 (%)を表 Iに示す。
[表 I]
被験化合物 GR結合率（％) 被験化合物 GR結合率（％) 化合物 1— 2 93 化合物 1—35 100 化合物 1— 3 100 化合物 1一 36 100 化合物 1 _ 6 100 化合物 1—37 100 化合物 1一 7 100 化合物 1—39 100 化合物 1一 8 100 化合物 1—43 100 化合物 1—1 0 100 化合物 1一 44 96 化合物 1 _ 1 1 100 化合物 1 _ 45 100 化合物 1—1 2 93 化合物 1—46 99 化合物 1—1 3 96 化合物 1—47 96 化合物 1一 1 4 96 化合物 1 _48 96 化合物 1 _ 1 5 91 化合物 1—49 98 化合物 1一 1 6 85 化合物 1—50 90 化合物 1 _ 1 7 84 化合物 2—1 97 化合物 1一 1 8 91 化合物 2— 2 99 化合物 1一 1 9 89 化合物 2— 3 97 化合物 1一 20 90 化合物 2— 4 100 化合物 1—22 91 化合物 2— 5 100 化合物 1一 23 94 化合物 2— 6 100 化合物 1—24 94 化合物 2— 7 100 化合物 1一 25 94 化合物 2— 8 100 化合物 1—26 94 化合物 2— 9 100 化合物 1一 27 89 化合物 3—1 91 化合物 1一 29 96 化合物 4一 1 100 化合物 1—30 96 化合物 4一 2 92 化合物 1 _ 31 88 化合物 4一 3 94 化合物 1一 32 99 化合物 4一 5 91 化合物 1 _ 33 96 化合物 4一 6 100 化合物 1一 34 95 化合物 4一 8 100 尚、表 I中、被験化合物が 100%以上の GR結合率を示した場合、その GR結合率は 100
%とした。
表 Iに示したとおり本発明化合物は優れた GR受容体結合活性を示した。よって、本 発明化合物は GR受容体モジュレーターとして使用でき、特に GRが関与するとされる 疾患、すなわち、代謝異常疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、 中枢神経系疾患、心血管系疾患、ホメォスタシス関連疾患、緑内障等の予防又は治 療剤として有用である。

Claims

請求の範囲
下記一般式（ 1 )で表される化合物又はその塩。
[化 1]
Figure imgf000077_0001
[R1は水素原子又は低級アルキル基を示し；
R2は水素原子又は低級アルキル基を示し；
R3及び R4は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
R5は水素原子又は低級アルキル基を示し；
R6はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ニトロ基又は シァノ基を示し；
Xは- C(0)-、 -C(0)NR8-、 - S(O) -又は- S(O) -を示し；
R7及び/又は R8は同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキ ル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニ ル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいァリール 基、置換基を有してもよい複素環基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換 基を有してもよ!/、低級アルケニルォキシ基、置換基を有してもよ!/、低級アルキニルォ キシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルォキシ基、置換基を有してもよい ァリールォキシ基又は置換基を有してもよ!/、複素環ォキシ基を示し；
Yは低級ァノレキレン基を示し；
Zはベンゼン環又は複素環を示し；
pは 0、 1、 2又は 3を示し、 pが 2又は 3の場合、 R6は同一又は異なっていてもよい。 ] 一般式（1)において、 R1が水素原子又は低級アルキル基を示し；
R2が水素原子又は低級アルキル基を示し；
R3及び R4が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
R5が水素原子又は低級アルキル基を示し；
R6がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ニトロ基又は シァノ基を示し；
Xが- CO-、 -C(0)NR8-、 -S(O)-又は- S(O) -を示し；
R7及び/又は R8が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル 基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級アルコ キシ基、低級アルケニルォキシ基、低級アルキニルォキシ基、低級シクロアルキルォ キシ基、ァリールォキシ基又は複素環ォキシ基を示し；
R7及び/又は R8が低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級ァ ルコキシ基、低級アルケニルォキシ基又は低級アルキニルォキシ基である場合、該 低級アルキル基、該低級アルケニル基、該低級アルキニル基、該低級アルコキシ基 、該低級アルケニルォキシ基又は該低級アルキニルォキシ基はハロゲン原子、低級 シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級ァ ルケニルォキシ基、低級アルキニルォキシ基、低級シクロアルキルォキシ基、ァリー ルォキシ基、複素環ォキシ基及び- NRaRbから選択される 1又は複数個の置換基を 有してあよく；
R7及び/又は R8が低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級シクロアルキ ノレォキシ基、ァリールォキシ基又は複素環ォキシ基である場合、該低級シクロアルキ ル基、該ァリール基、該複素環基、該低級シクロアルキルォキシ基、該ァリールォキ シ基又は該複素環ォキシ基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アル キル基、ァリール基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基 、ァリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキ シ基、低級アルケニルォキシ基、低級アルキニルォキシ基、低級シクロアルキルォキ シ基、ァリールォキシ基、複素環ォキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級 アルケニルチオ基、低級アルキニルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、ァリールチ ォ基、複素環チォ基、低級アルキルカルボニル基、ァリールカルボニル基、低級アル コキシカルボニル基、ァリールォキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルォキシ 基、ァリールカルボニルォキシ基、 -NRaRb、ニトロ基及びシァノ基から選択される 1又 は複数個の置換基を有してもよく；
Ra及び Rbは同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低 級アルキニル基、低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級アルコキシ力 ルポニル基又はァリールォキシカルボ二ル基を示し；
Yが低級ァノレキレン基を示し；
Zがベンゼン環又は複素環を示し；
pが 0、 1、 2又は 3を示し、 pが 2又は 3の場合、 R6は同一又は異なっていてもよい請求 項 1記載の化合物又はその塩。
一般式（1)において、
R1が水素原子又は低級アルキル基を示し；
R2が水素原子又は低級アルキル基を示し；
R3及び R4が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
R5が水素原子又は低級アルキル基を示し；
R6がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；
Xが- CO-、 -C(0)NR8-、 -S(O)-又は- S(O) -を示し；
R7及び/又は R8が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級シクロアル キル基、ァリール基、複素環基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキルォキシ基、ァ リールォキシ基又は複素環ォキシ基を示し；
R7及び/又は R8が低級アルキル基又は低級アルコキシ基である場合、該低級アル キル基又は該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級シクロアルキル基、ァリール基 、複素環基及び- NRaRbから選択される 1又は複数個の置換基を有してもよく； R7及び/又は R8が低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級シクロアルキ ノレォキシ基、ァリールォキシ基又は複素環ォキシ基である場合、該低級シクロアルキ ル基、該ァリール基、該複素環基、該低級シクロアルキルォキシ基、該ァリールォキ シ基又は該複素環ォキシ基はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級ァ ルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、低級 アルコキシカルポニル基、低級アルキル力ルポニルォキシ基及び二トロ基から選択さ れる 1又は複数個の置換基を有してもよく；
Ra及び Rbが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
Yが低級ァノレキレン基を示し；
Zがベンゼン環又は複素環を示し；
pが 0、 1、 2又は 3を示し、 pが 2又は 3の場合、 R6は同一又は異なっていてもよい請求 項 1又は 2記載の化合物又はその塩。
[4] 一般式（1)において、
R1が低級アルキル基を示し；
R2が水素原子を示し；
R3及び R4が低級アルキル基を示し；
R5が低級アルキル基を示し；
R6がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；
Xが- CO-、 _C(0)NR8 -又は -S(O) -を示し；
R7が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級アルコキ シ基又はァリーノレォキシ基を示し；
R7が低級アルキル基である場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、ァリール基、 複素環基及び- NRaRbから選択される 1又は複数個の置換基を有してもよく； R7がァリール基、複素環基又はァリールォキシ基である場合、該ァリール基、該複素 環基又は該ァリールォキシ基はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルカルボニルォキシ基及びニトロ基から選択される 1又は複数個の置換 基を有してもよく；
Ra及び Rbが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
R8が水素原子又は低級アルキル基を示し；
R8が低級アルキル基である場合、該低級アルキル基はァリール基又は複素環基から 選択される 1又は複数個の置換基を有してもよく； Yが低級ァノレキレン基を示し；
Ζがベンゼン環又は複素環を示し；
ρが 0、 1又は 2を示し、 ρが 2を示す場合、 R6は同一又は異なってもよい請求項 1〜3 の!/、ずれ力、 1記載の化合物又はその塩。
一般式（1)において、
R1が低級アルキル基を示し；
R2が水素原子を示し；
R3及び R4が低級アルキル基を示し；
R5が低級アルキル基を示し；
R6がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；
Xが- CO-、 _C(0)NR8 -又は -S(O) -を示し；
R7が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級アルコキ シ基又はァリーノレォキシ基を示し；
R7が低級アルキル基である場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、ァリール基、 複素環基及び- NRaRbから選択される 1又は複数個の置換基を有してもよく； R7がァリール基である場合、該ァリール基はハロゲン原子、低級アルキル基、低級ァ ルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカル ボニル基、低級アルキルカルボニルォキシ基及びニトロ基から選択される 1又は複数 個の置換基を有してもよく；
R7が複素環基である場合、該複素環基はハロゲン原子、低級アルキル基及び低級 アルコキシ基から選択される 1又は複数個の置換基を有してもよく；
R7がァリールォキシ基である場合、該ァリールォキシ基は 1又は複数個のハロゲン原 子を置換基として有してもよく；
Ra及び Rbが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
R8が水素原子又は低級アルキル基を示し；
R8が低級アルキル基である場合、該低級アルキル基はァリール基及び複素環基から 選択される 1又は複数個の置換基を有してもよく；
Yが低級ァノレキレン基を示し； zがベンゼン環又は複素環を示し；
pが 0 1又は 2を示し、 pが 2を示す場合、 R6は同一又は異なってもよい請求項 1 4 の!/、ずれ力、 1記載の化合物又はその塩。
[6] 一般式（1)において、 Zが単環式複素環を示す請求項;!〜 5のいずれか 1記載の化 合物又はその塩。
[7] 一般式（1)において、 R1, R3 R4及び R5力 Sメチル基を示し、 R2が水素原子を示し、 Y 力 Sメチレン基を示す請求項 1 5のいずれ力、 1記載の化合物又はその塩。
[8] ' 6— [2 メトキシー4 （6 メチルピリジンー3 ィルカルボニルォキシ）フエニル] 5—（5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレ - 1 , 2—ジヒドロキノリン、
.6— [4— (フラン一 3 ィルカルボニルォキシ） 2 メトキシフエ二ル]— 5— (4 メ チルベンゾィルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1 , 2 ジヒドロキノリン、
.6— [4 2 クロ口べンゾィルォキシ） 2 メトキシフエニル] 5—（4 メチルベ ンゾィルォキシメチル）一 2, 2, 4—トリメチノレー 1 , 2—ジヒドロキノリン、
•6— [2 メトキシー4一（2 メトキシベンゾィルォキシ）フエ二ノレ ]一 5—（4一メチルベ ンゾィルォキシメチル）一 2, 2, 4—トリメチノレー 1 , 2—ジヒドロキノリン、
•5- (4 メチルベンゾィルォキシメチル）ー6— [2 メトキシー4 （ピリジンー3 ィ ノレカルボニルォキシ）フエ二ノレ]— 2, 2, 4 トリメチノレー 1 , 2 ジヒドロキノリン、
.6— [4— (フラン一 2 ィルカルボニルォキシ） 2 メトキシフエ二ル]— 5— (4 メ チルベンゾィルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1 , 2 ジヒドロキノリン、
•6 - (4ーブチリルォキシー2 メトキシフエニル）ー5—（5 メチルチオフェンー2— ィルカルボ二ルォキシメチル）一 2, 2, 4 トリメチルー 1 , 2 ジヒドロキノリン、
•6— [2 メトキシー4一（2 メトキシベンゾィルォキシ）フエニル ]一 5—（5 メチルチ ォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1 , 2 ジヒドロ キノリン、
•6— [2 メトキシ一 4— (ピリジン一 3 ィルカルボニルォキシ）フエ二ノレ]— 5— (5- メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1 , 2— ジヒドロキノリン、
.6— [4— (フラン一 2 ィルカルボニルォキシ） 2 メトキシフエ二ル]— 5— (5 メ チルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2— ジヒドロキノリン、
• 6— [4—（2 クロ口べンゾィルォキシ） 2 メトキシフエニル] 5—（5 メチルチ ォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロ キノリン、
• 6— [4—（3 クロ口べンゾィルォキシ） 2 メトキシフエニル] 5—（5 メチルチ ォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロ キノリン、
• 6— [4—（4 クロ口べンゾィルォキシ） 2 メトキシフエニル] 5—（5 メチルチ ォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロ キノリン、
•6- (4 ベンゾィルォキシー2 メトキシフエニル）ー5—（5 メチルチオフェンー2 —ィルカルボ二ルォキシメチル）一 2, 2, 4—トリメチルー 1, 2—ジヒドロキノリン、 •6— [2 メトキシー4一（2 メチルベンゾィルォキシ）フエ二ノレ ]ー 5—（5 メチルチ ォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロ キノリン、
.6— [4一（2 フルォロベンゾィルォキシ） 2 メトキシフエニル] 5—（5 メチノレ チォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒド 口キノリン、
•6— [2 メトキシー4一（4ーメトキシベンゾィルォキシ）フエニル ] 5—（5 メチルチ ォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロ キノリン、
•6— [2 メトキシ一 4— (ピリミジン一 5 ィルカルボニルォキシ）フエ二ノレ]— 5— (5- メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2— ジヒドロキノリン、
•6— [2 メトキシ一 4— (チォフェン一 3 ィルカルボニルォキシ）フエ二ノレ]— 5— (5 ーメチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ージヒドロキノリン、
• 6— [4— (フラン一 3 ィルカルボニルォキシ） 2 メトキシフエ二ル]— 5— (5 メ チルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2— ジヒドロキノリン、
•6— [2 メトキシー4一（3 メトキシカルボニルベンゾィルォキシ）フエ二ノレ ]ー 5— (5 ーメチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ージヒドロキノリン、
•6-[4- (3 ァセチルベンゾィルォキシ） 2 メトキシフエニル] 5—（5 メチル チォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒド 口キノリン、
•6— [2 メトキシ一 4— (チォフェン一 2 ィルカルボニルォキシ）フエ二ノレ]— 5— (5 ーメチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ージヒドロキノリン、
•6— [2 メトキシー4一（2 メチルピリジンー3 ィルカルボニルォキシ）フエ二ノレ 5—（5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレ -1, 2—ジヒドロキノリン、
.6— [4一（3 クロロチォフェンー2 ィルカルボニルォキシ）ー2 メトキシフエ二ノレ] 5—（5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチ ノレ 1, 2—ジヒド、口キノリン、
•6— [2 メトキシー4 （チアゾールー 4ーィルカルボニルォキシ）フエ二ノレ ]ー 5— (5 ーメチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ージヒドロキノリン、
•6— [2 メトキシー4 （ピリジンー4ーィルカルボニルォキシ）フエ二ノレ ]ー5—（5— メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2— ジヒドロキノリン、
•5- (4ーメトキシベンゾィルォキシメチル）ー6— [2 メトキシー4 （ピリジンー3— ィルカルボニルォキシ）フエ二ノレ]— 2, 2, 4—トリメチノレー 1, 2—ジヒドロキノリン、
• 6— [4— (2 クロ口べンゾィルォキシ） 2 メトキシフエ二ル]— 5— (4 メトキシべ ンゾィルォキシメチル）一 2, 2, 4—トリメチノレー 1 , 2—ジヒドロキノリン、
• 6— [4— (フラン一 2 ィルカルボニルォキシ） 2 メトキシフエ二ル]— 5— (4 メト キシベンゾィルォキシメチル）一2, 2, 4 トリメチルー 1 , 2 ジヒドロキノリン、
•5—（5 ブロモチォフェンー2 ィルカルボニルォキシメチル）ー6— [2 メトキシー 4— (ピリジン一 3 ィルカルボニルォキシ）フエ二ノレ]— 2, 2, 4 トリメチノレー 1 , 2- ジヒドロキノリン、
•5—（5 ブロモチォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル）ー6— [4 （フラン 2 ィルカルボ二ルォキシ）一 2 メトキシフエ二ノレ]— 2, 2, 4 トリメチノレー 1 , 2 ジ ヒド、口キノリン、
•6 - (4 イソプロピルカルボニルォキシ 2 メトキシフエニル） 5—（5 メチルチ ォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1 , 2 ジヒドロ キノリン、
•6 - [4- (2 ァセトキシベンゾィルォキシ） 2 メトキシフエニル] 5—（5 メチ ルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1 , 2 ジヒ ド、口キノリン、
•6— [2 メトキシ一 4一（2 メトキシピリジン一 3 ィルカルボニルォキシ）フエニル] 5—（5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチ ノレ 1 , 2—ジヒド、口キノリン、
•6— [2 メトキシー4一（3 メチルベンゾィルォキシ）フエ二ノレ ]ー 5—（5 メチルチ ォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1 , 2 ジヒドロ キノリン、
•6— [2 メトキシー4一（4 メチルベンゾィルォキシ）フエ二ノレ ]ー 5—（5 メチルチ ォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1 , 2 ジヒドロ キノリン、
• 6— [4—（4 フルォ口べンゾィルォキシ） 2 メトキシフエニル] 5—（5 メチノレ チォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1 , 2 ジヒド 口キノリン、
•6— [2 メトキシー4一（2 二トロべンゾィルォキシ）フエニル ]一 5—（5 メチルチ ォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロ キノリン、
• 6— [2 メトキシ 4一（3 メチルフラン 2 ィルカルボニルォキシ）フエニル] 5 一（5 メチルチオフェン一 2 ィルカルボニルォキシメチル）一2, 2, 4 トリメチノレ -1, 2—ジヒドロキノリン、
'6— [2—メトキシー4ー（3, 3, 3 トリフルォロプロピルスルホニルォキシ）フエニル] 5—（5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチ ノレ 1, 2—ジヒド、口キノリン、
•6- (2 メトキシー4 プロピルスルホニルォキシフエニル）ー5—（5 メチルチオフ ェン一 2 ィルカルボ二ルォキシメチル）一 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロキノリ ン、
•6- (4 イソブチルスルホニルォキシ 2 メトキシフエニル） 5—（5 メチルチオ フェン一 2 ィルカルボ二ルォキシメチル）一 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒドロキノ リン、
•6- (4 イソプロピルスルホニルォキシ 2 メトキシフエニル） 5—（5 メチルチ ォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロ キノリン、
•6- (4ーシクロペンチルスルホニルォキシ 2 メトキシフエニル） 5—（5 メチル チォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒド 口キノリン、
•6- (2 メトキシー4ーメチルスルホニルォキシフエニル）ー5—（5 メチルチオフエ ン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒドロキノリン
•6- (4ーェチルスルホニルォキシー2 メトキシフエニル）ー5—（5 メチルチオフ ェン一 2 ィルカルボ二ルォキシメチル）一 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロキノリ ン、
•6- (4ーブチルスルホニルォキシー2 メトキシフエニル）ー5—（5 メチルチオフ ェン一 2 ィルカルボ二ルォキシメチル）一 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロキノリ ン、
•6- (4ーシクロプルピルスルホニルォキシ 2 メトキシフエニル） 5—（5 メチル チォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒド 口キノリン、
•6- (2 メトキシー4ーメトキシカルボニルォキシフエニル）ー5—（5 メチルチオフ ェン一 2 ィルカルボ二ルォキシメチル）一 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロキノリ ン、
•6— [2 メトキシ一 4— (ピリジン一 3 ィルァミノカルボニルォキシ）フエ二ル]— 5— ( 5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2—ジヒド、口キノリン、
• 6-[4-[N- (2 ジメチルアミノエチル） N メチルァミノカルボニルォキシ ] 2 ーメトキシフエニル] 5—（ 5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4—トリメチノレー 1, 2—ジヒドロキノリン、
•6— [2 メトキシ一 4— (モルホリン一 4 ィルカルボニルォキシ）フエ二ノレ]— 5— (5 ーメチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ージヒドロキノリン、
•6- (4ージメチルァミノカルボニルォキシー2 メトキシフエニル）ー5—（5 メチル チォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒド 口キノリン、
• 6-[4-[N- (2 ジメチルアミノエチル） N ェチルァミノカルボニルォキシ ] 2 ーメトキシフエニル] 5—（ 5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4—トリメチノレー 1, 2—ジヒドロキノリン、及び、
.6— [4 [N ベンジル N （2 ジメチルアミノエチル）ァミノカルボニルォキシ] 2ーメトキシフエニル] 5—（ 5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル )ー2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒドロキノリン、力、ら選択される化合物又はその塩。
[9] 請求項 1〜8のいずれ力、 1記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
[10] 請求項;!〜 8のいずれか 1記載の化合物又はその塩を有効成分とするダルココルチ コイド受容体モジュレーター。 [11] 下記一般式（1)で表される化合物又はその塩の有効な量を患者に投与することから なるダルココルチコイド受容体が関与する疾患の予防又は治療方法。
[化 2]
Figure imgf000088_0001
[R1は水素原子又は低級アルキル基を示し；
R2は水素原子又は低級アルキル基を示し；
R3及び R4は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
R5は水素原子又は低級アルキル基を示し；
R6はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ニトロ基又は シァノ基を示し；
Xは- C(0)-、 -C(0)NR8-、 - S(O) -又は- S(O) -を示し；
R7及び/又は R8は同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキ ル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニ ル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいァリール 基、置換基を有してもよい複素環基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換 基を有してもよ!/、低級アルケニルォキシ基、置換基を有してもよ!/、低級アルキニルォ キシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルォキシ基、置換基を有してもよい ァリールォキシ基又は置換基を有してもよ!/、複素環ォキシ基を示し；
Yは低級ァノレキレン基を示し；
Zはベンゼン環又は複素環を示し；
pは 0、 1、 2又は 3を示し、 pが 2又は 3の場合、 R6は同一又は異なっていてもよい。 ] 一般式（1)において、 R1が水素原子又は低級アルキル基を示し；
R2が水素原子又は低級アルキル基を示し；
R3及び R4が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
R5が水素原子又は低級アルキル基を示し；
R6がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ニトロ基又は シァノ基を示し；
Xが- CO-、 -C(0)NR8-、 -S(O)-又は- S(O) -を示し；
R7及び/又は R8が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル 基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級アルコ キシ基、低級アルケニルォキシ基、低級アルキニルォキシ基、低級シクロアルキルォ キシ基、ァリールォキシ基又は複素環ォキシ基を示し；
R7及び/又は R8が低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級ァ ルコキシ基、低級アルケニルォキシ基又は低級アルキニルォキシ基である場合、該 低級アルキル基、該低級アルケニル基、該低級アルキニル基、該低級アルコキシ基 、該低級アルケニルォキシ基又は該低級アルキニルォキシ基はハロゲン原子、低級 シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級ァ ルケニルォキシ基、低級アルキニルォキシ基、低級シクロアルキルォキシ基、ァリー ルォキシ基、複素環ォキシ基及び- NRaRbから選択される 1又は複数個の置換基を 有してあよく；
R7及び/又は R8が低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級シクロアルキ ノレォキシ基、ァリールォキシ基又は複素環ォキシ基である場合、該低級シクロアルキ ル基、該ァリール基、該複素環基、該低級シクロアルキルォキシ基、該ァリールォキ シ基又は該複素環ォキシ基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アル キル基、ァリール基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基 、ァリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキ シ基、低級アルケニルォキシ基、低級アルキニルォキシ基、低級シクロアルキルォキ シ基、ァリールォキシ基、複素環ォキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級 アルケニルチオ基、低級アルキニルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、ァリールチ ォ基、複素環チォ基、低級アルキルカルボニル基、ァリールカルボニル基、低級アル コキシカルボニル基、ァリールォキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルォキシ 基、ァリールカルボニルォキシ基、 -NRaRb、ニトロ基及びシァノ基から選択される 1又 は複数個の置換基を有してもよく；
Ra及び Rbは同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低 級アルキニル基、低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級アルコキシ力 ルポニル基又はァリールォキシカルボ二ル基を示し；
Yが低級ァノレキレン基を示し；
Zがベンゼン環又は複素環を示し；
pが 0、 1、 2又は 3を示し、 pが 2又は 3の場合、 R6は同一又は異なっていてもよい請求 項 11記載の予防又は治療方法。
一般式（1)において、
R1が水素原子又は低級アルキル基を示し；
R2が水素原子又は低級アルキル基を示し；
R3及び R4が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
R5が水素原子又は低級アルキル基を示し；
R6がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；
Xが- CO-、 -C(0)NR8-、 -S(O)-又は- S(O) -を示し；
R7及び/又は R8が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級シクロアル キル基、ァリール基、複素環基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキルォキシ基、ァ リールォキシ基又は複素環ォキシ基を示し；
R7及び/又は R8が低級アルキル基又は低級アルコキシ基である場合、該低級アル キル基又は該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級シクロアルキル基、ァリール基 、複素環基及び- NRaRbから選択される 1又は複数個の置換基を有してもよく； R7及び/又は R8が低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級シクロアルキ ノレォキシ基、ァリールォキシ基又は複素環ォキシ基である場合、該低級シクロアルキ ル基、該ァリール基、該複素環基、該低級シクロアルキルォキシ基、該ァリールォキ シ基又は該複素環ォキシ基はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級ァ ルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、低級 アルコキシカルポニル基、低級アルキル力ルポニルォキシ基及び二トロ基から選択さ れる 1又は複数個の置換基を有してもよく；
Ra及び Rbが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
Yが低級ァノレキレン基を示し；
Zがベンゼン環又は複素環を示し；
pが 0、 1、 2又は 3を示し、 pが 2又は 3の場合、 R6は同一又は異なっていてもよい請求 項 11記載の予防又は治療方法。
[14] 一般式（1)において、
R1が低級アルキル基を示し；
R2が水素原子を示し；
R3及び R4が低級アルキル基を示し；
R5が低級アルキル基を示し；
R6がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；
Xが- CO-、 _C(0)NR8 -又は -S(O) -を示し；
R7が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級アルコキ シ基又はァリーノレォキシ基を示し；
R7が低級アルキル基である場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、ァリール基、 複素環基及び- NRaRbから選択される 1又は複数個の置換基を有してもよく； R7がァリール基、複素環基又はァリールォキシ基である場合、該ァリール基、該複素 環基又は該ァリールォキシ基はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルカルボニルォキシ基及びニトロ基から選択される 1又は複数個の置換 基を有してもよく；
Ra及び Rbが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
R8が水素原子又は低級アルキル基を示し；
R8が低級アルキル基である場合、該低級アルキル基はァリール基又は複素環基から 選択される 1又は複数個の置換基を有してもよく； Yが低級ァノレキレン基を示し；
Ζがベンゼン環又は複素環を示し；
ρが 0、 1又は 2を示し、 ρが 2を示す場合、 R6は同一又は異なってもよい請求項 11記 載の予防又は治療方法。
一般式（1)において、
R1が低級アルキル基を示し；
R2が水素原子を示し；
R3及び R4が低級アルキル基を示し；
R5が低級アルキル基を示し；
R6がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；
Xが- CO-、 _C(0)NR8 -又は -S(O) -を示し；
R7が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級アルコキ シ基又はァリーノレォキシ基を示し；
R7が低級アルキル基である場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、ァリール基、 複素環基及び- NRaRbから選択される 1又は複数個の置換基を有してもよく； R7がァリール基である場合、該ァリール基はハロゲン原子、低級アルキル基、低級ァ ルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカル ボニル基、低級アルキルカルボニルォキシ基及びニトロ基から選択される 1又は複数 個の置換基を有してもよく；
R7が複素環基である場合、該複素環基はハロゲン原子、低級アルキル基及び低級 アルコキシ基から選択される 1又は複数個の置換基を有してもよく；
R7がァリールォキシ基である場合、該ァリールォキシ基は 1又は複数個のハロゲン原 子を置換基として有してもよく；
Ra及び Rbが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
R8が水素原子又は低級アルキル基を示し；
R8が低級アルキル基である場合、該低級アルキル基はァリール基及び複素環基から 選択される 1又は複数個の置換基を有してもよく；
Yが低級ァノレキレン基を示し； zがベンゼン環又は複素環を示し；
pが 0、 1又は 2を示し、 pが 2を示す場合、 R6は同一又は異なってもよい請求項 11記 載の予防又は治療方法。
[16] 一般式（1)において、 Zが単環式複素環を示す請求項 11記載の予防又は治療方法
[17] 一般式（1)において、 R1, R3、 R4及び R5力 Sメチル基を示し、 R2が水素原子を示し、 Y 力 Sメチレン基を示す請求項 11記載の予防又は治療方法。
[18] 下記化合物又はその塩の有効な量を患者に投与することからなるダルココルチコイド 受容体が関与する疾患の予防又は治療方法。
• 6 [2 メトキシ 4一（6 メチルピリジン 3 ィルカルボニルォキシ）フエニル] 5—（5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレ - 1 , 2—ジヒドロキノリン、
.6— [4— (フラン一 3 ィルカルボニルォキシ） 2 メトキシフエ二ル]— 5— (4 メ チルベンゾィルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1 , 2 ジヒドロキノリン、
.6— [4一（2 クロ口べンゾィルォキシ）一 2 メトキシフエニル]一 5—（4一メチルベ ンゾィルォキシメチル）一 2, 2, 4—トリメチノレー 1 , 2—ジヒドロキノリン、
•6— [2 メトキシー4一（2 メトキシベンゾィルォキシ）フエ二ノレ ]一 5—（4一メチルベ ンゾィルォキシメチル）一 2, 2, 4—トリメチノレー 1 , 2—ジヒドロキノリン、
•5- (4 メチルベンゾィルォキシメチル）ー6— [2 メトキシー4 （ピリジンー3 ィ ノレカルボニルォキシ）フエ二ノレ]— 2, 2, 4 トリメチノレー 1 , 2 ジヒドロキノリン、
.6— [4— (フラン一 2 ィルカルボニルォキシ） 2 メトキシフエ二ル]— 5— (4 メ チルベンゾィルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1 , 2 ジヒドロキノリン、
•6 - (4ーブチリルォキシー2 メトキシフエニル）ー5—（5 メチルチオフェンー2— ィルカルボ二ルォキシメチル）一 2, 2, 4 トリメチルー 1 , 2 ジヒドロキノリン、
•6— [2 メトキシー4一（2 メトキシベンゾィルォキシ）フエニル ]一 5—（5 メチルチ ォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1 , 2 ジヒドロ キノリン、
•6— [2 メトキシ一 4— (ピリジン一 3 ィルカルボニルォキシ）フエ二ノレ]— 5— (5- メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2— ジヒドロキノリン、
.6— [4— (フラン一 2 ィルカルボニルォキシ） 2 メトキシフエ二ル]— 5— (5 メ チルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2— ジヒドロキノリン、
• 6— [4—（2 クロ口べンゾィルォキシ） 2 メトキシフエニル] 5—（5 メチルチ ォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロ キノリン、
• 6— [4—（3 クロ口べンゾィルォキシ） 2 メトキシフエニル] 5—（5 メチルチ ォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロ キノリン、
• 6— [4—（4 クロ口べンゾィルォキシ） 2 メトキシフエニル] 5—（5 メチルチ ォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロ キノリン、
•6- (4 ベンゾィルォキシー2 メトキシフエニル）ー5—（5 メチルチオフェンー2 —ィルカルボ二ルォキシメチル）一 2, 2, 4—トリメチルー 1, 2—ジヒドロキノリン、 •6— [2 メトキシー4一（2 メチルベンゾィルォキシ）フエ二ノレ ]ー 5—（5 メチルチ ォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロ キノリン、
.6— [4一（2 フルォ口べンゾィルォキシ） 2 メトキシフエニル] 5—（5 メチノレ チォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒド 口キノリン、
•6— [2 メトキシー4一（4ーメトキシベンゾィルォキシ）フエニル ] 5—（5 メチルチ ォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロ キノリン、
•6— [2 メトキシ一 4— (ピリミジン一 5 ィルカルボニルォキシ）フエ二ノレ]— 5— (5- メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2— ジヒドロキノリン、 •6— [2 メトキシ一 4— (チォフェン一 3 ィルカルボニルォキシ）フエ二ノレ]— 5— (5 ーメチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ージヒドロキノリン、
• 6— [4— (フラン一 3 ィルカルボニルォキシ） 2 メトキシフエ二ル]— 5— (5 メ チルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2— ジヒドロキノリン、
•6— [2 メトキシー4一（3 メトキシカルボニルベンゾィルォキシ）フエ二ノレ ]ー 5— (5 ーメチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ージヒドロキノリン、
•6-[4- (3 ァセチルベンゾィルォキシ） 2 メトキシフエニル] 5—（5 メチル チォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒド 口キノリン、
•6— [2 メトキシ一 4— (チォフェン一 2 ィルカルボニルォキシ）フエ二ノレ]— 5— (5 ーメチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ージヒドロキノリン、
•6— [2 メトキシー4一（2 メチルピリジンー3 ィルカルボニルォキシ）フエ二ノレ 5—（5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレ -1, 2—ジヒドロキノリン、
.6— [4一（3 クロロチォフェンー2 ィルカルボニルォキシ）ー2 メトキシフエ二ノレ] 5—（5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチ ノレ 1, 2—ジヒド、口キノリン、
•6— [2 メトキシー4 （チアゾールー 4ーィルカルボニルォキシ）フエ二ノレ ]ー 5— (5 ーメチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ージヒドロキノリン、
•6— [2 メトキシー4 （ピリジンー4ーィルカルボニルォキシ）フエ二ノレ ]ー5—（5— メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2— ジヒドロキノリン、
•5- (4ーメトキシベンゾィルォキシメチル）ー6— [2 メトキシー4 （ピリジンー3— ィルカルボニルォキシ）フエ二ノレ]— 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロキノリン、
• 6— [4— (2 クロ口べンゾィルォキシ） 2 メトキシフエ二ル]— 5— (4 メトキシべ ンゾィルォキシメチル）一 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロキノリン、
• 6— [4— (フラン一 2 ィルカルボニルォキシ） 2 メトキシフエ二ル]— 5— (4 メト キシベンゾィルォキシメチル）一2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒドロキノリン、
•5—（5 ブロモチォフェンー2 ィルカルボニルォキシメチル）ー6— [2 メトキシー 4— (ピリジン一 3 ィルカルボニルォキシ）フエ二ノレ]— 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2- ジヒドロキノリン、
•5—（5 ブロモチォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル）ー6— [4 （フラン 2 ィルカルボ二ルォキシ）一 2 メトキシフエ二ノレ]— 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジ ヒド、口キノリン、
•6- (4 イソプロピルカルボニルォキシ 2 メトキシフエニル） 5—（5 メチルチ ォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロ キノリン、
•6-[4- (2 ァセトキシベンゾィルォキシ） 2 メトキシフエニル] 5—（5 メチ ルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒ ド、口キノリン、
•6— [2 メトキシ一 4一（2 メトキシピリジン一 3 ィルカルボニルォキシ）フエニル] 5—（5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチ ノレ 1, 2—ジヒド、口キノリン、
•6— [2 メトキシー4一（3 メチルベンゾィルォキシ）フエ二ノレ ]ー 5—（5 メチルチ ォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロ キノリン、
•6— [2 メトキシー4一（4 メチルベンゾィルォキシ）フエ二ノレ ]ー 5—（5 メチルチ ォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロ キノリン、
• 6— [4—（4 フルォ口べンゾィルォキシ） 2 メトキシフエニル] 5—（5 メチノレ チォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒド 口キノリン、
•6— [2 メトキシー4一（2 二トロべンゾィルォキシ）フエニル ] 5—（5 メチルチ ォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロ キノリン、
• 6— [2 メトキシ 4一（3 メチルフラン 2 ィルカルボニルォキシ）フエニル] 5 一 （5 メチルチオフェン一 2 ィルカルボニルォキシメチル）一2, 2, 4 トリメチノレ -1, 2—ジヒドロキノリン、
'6— [2—メトキシー4ー（3, 3, 3 トリフルォロプロピルスルホニルォキシ）フエニル] 5—（5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチ ノレ 1, 2—ジヒド、口キノリン、
•6- (2 メトキシー4 プロピルスルホニルォキシフエニル）ー5—（5 メチルチオフ ェン一 2 ィルカルボ二ルォキシメチル）一 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロキノリ ン、
•6- (4 イソブチルスルホニルォキシ 2 メトキシフエニル） 5—（5 メチルチオ フェン一 2 ィルカルボ二ルォキシメチル）一 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒドロキノ リン、
•6- (4 イソプロピルスルホニルォキシ 2 メトキシフエニル） 5—（5 メチルチ ォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロ キノリン、
•6- (4ーシクロペンチルスルホニルォキシ 2 メトキシフエニル） 5—（5 メチル チォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒド 口キノリン、
•6- (2 メトキシー4ーメチルスルホニルォキシフエニル）ー5—（5 メチルチオフエ ン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒドロキノリン
•6- (4ーェチルスルホニルォキシー2 メトキシフエニル）ー5—（5 メチルチオフ ェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロキノリ ン、 •6- (4ーブチルスルホニルォキシー2 メトキシフエニル）ー5—（5 メチルチオフ ェン一 2 ィルカルボ二ルォキシメチル）一 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロキノリ ン、
•6- (4ーシクロプルピルスルホニルォキシ 2 メトキシフエニル） 5—（5 メチル チォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒド 口キノリン、
•6- (2 メトキシー4ーメトキシカルボニルォキシフエニル）ー5—（5 メチルチオフ ェン一 2 ィルカルボ二ルォキシメチル）一 2, 2, 4 トリメチノレー 1, 2 ジヒドロキノリ ン、
•6— [2 メトキシ一 4— (ピリジン一 3 ィルァミノカルボニルォキシ）フエ二ル]— 5— ( 5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2—ジヒド、口キノリン、
• 6-[4-[N- (2 ジメチルアミノエチル） N メチルァミノカルボニルォキシ ] 2 ーメトキシフエニル] 5—（ 5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4—トリメチノレー 1, 2—ジヒドロキノリン、
•6— [2 メトキシ一 4— (モルホリン一 4 ィルカルボニルォキシ）フエ二ノレ]— 5— (5 ーメチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ージヒドロキノリン、
•6- (4ージメチルァミノカルボニルォキシー2 メトキシフエニル）ー5—（5 メチル チォフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4 トリメチルー 1, 2 ジヒド 口キノリン、
• 6-[4-[N- (2 ジメチルアミノエチル） N ェチルァミノカルボニルォキシ ] 2 ーメトキシフエニル] 5—（ 5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル） 2, 2, 4—トリメチノレー 1, 2—ジヒドロキノリン、及び、
.6— [4 [N ベンジル N （2 ジメチルアミノエチル）ァミノカルボニルォキシ] 2ーメトキシフエニル] 5—（ 5 メチルチオフェン 2 ィルカルボニルォキシメチル )ー2, 2, 4—トリメチルー 1, 2—ジヒドロキノリン、力、ら選択される化合物又はその塩。
[19] ダルココルチコイド受容体が関与する疾患が、代謝異常疾患、炎症性疾患、 自己免 疫疾患、アレルギー性疾患、中枢神経系疾患、心血管系疾患、ホメォスタシス関連 疾患、緑内障である請求項 11記載の予防又は治療方法。
PCT/JP2007/072083 2006-11-14 2007-11-14 Nouveau dérivé de 1,2-dihydroquinoline comprenant en tant que substituants un groupe alkyle inférieur-carbonyloxy (à substitution phényle ou substitution hétérocyclique) et un groupe phényle lié par un ester WO2008059867A1 (fr)

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