ES2298543T3 - Derivados de 2,6-quinolino y 2,6-naftilo y su uso en el tratamiento de enfermedades dependientes de vla-4. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, (Ver fórmula) en la que X es N o CH; R1 es cicloalquilo C3-18 derivado de un hidrocarburo saturado cíclico o policíclico que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de alquilo C1-6 no cíclico y cicloalquilo C3-8 o del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado, sulfonil-derivado, sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 y arilo C6-10, o un hidrocarburo aromático arilo de 1-3 anillos opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado, sulfonil-derivado, sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, azido, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, ácido sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 o arilo C6-10, donde dos o más sustituyentes pueden formar un anillo unido al resto arilo, o un heterociclo incluyendo un resto alquilo, alquenilo, o alquinilo cíclico aromático o no aromático, que tiene al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura del anillo carbocíclico y opcionalmente, uno de los carbonos de la estructura del anillo carbocíclico puede estar reemplazado por un carbonilo; en los heterociclos que comprenden un átomo de S, el átomo de S puede estar reemplazado por un sulfóxido o una sulfona, o un aralquilo en el que el grupo arilo está ligado al resto de la molécula por un alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o ramificado, o un heterociclo-alquilo en el que el grupo heterociclo está ligado al resto de la molécula por un alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o ramificado, o un oxi-derivado definido como un O ligado a un amido, alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, éster, éter, arilo, aralquilo, heterociclo, o un resto heterociclo-alquilo.
Description
Derivados de 2,6-quinolino y
2,6-naftilo y su uso en el tratamiento de
enfermedades dependientes de VLA-4.
La presente invención se refiere a derivados de
2,6-quinolinilo y 2,6-naftilo, a
procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas
que los contienen y a su uso como productos farmacéuticos.
Durante el proceso inflamatorio los glóbulos
blancos sanguíneos infiltran el tejido extravascular.
Este reclutamiento en las áreas de inflamación
implica la unión de los leucocitos al endotelio seguida por su
transmigración al tejido. Cada etapa de este proceso está mediada
por interacciones específicas entre las moléculas de adhesión
presentes en la superficie celular del leucocito y sus
contra-ligandos expresados en el endotelio
vascular, epitelio y proteínas de la matriz (B.S. Bochner en Allergy
Principles and Practice, E. Middleton et al., Eds. St Louis:
Mosby, 1998, 94-107).
Las moléculas de adhesión expresadas en los
leucocitos se pueden subdividir en diferentes grupos según sus
estructuras. Los dos grupos principales son la familia de las
selectinas o sus ligandos y la familia de las integrinas. Los
diferentes patrones y niveles de la expresión de estas moléculas en
diferentes subconjuntos de leucocitos pueden explicar, de algún
modo, el patrón diferencial del reclutamiento de leucocitos en los
tejidos inflamados (B.S. Bochner et al., Immunological
Reviews (2001), 179, 5-15).
Durante la etapa inicial de migración desde la
sangre, los leucocitos sufren fijación y enrollamiento, que están
principalmente mediados por la interacción de las selectinas con sus
contra-ligandos carbohidratados. Se ha publicado
que para algunos leucocitos, especialmente los eosinófilos, la
interacción de la integrina \alpha4\beta1 con su ligando
endotelial estabiliza el enrollamiento y potencia la parada de las
células (J. Kitayama, J. Immunol. (1997),159,
3929-3939).
La siguiente adhesión firme al endotelio y la
dispersión de las células están mediadas por la interacción de las
integrinas de los leucocitos con las moléculas de la
super-familia de las inmunoglobulinas expresadas en
el endotelio activado. Esta etapa requiere la activación de los
leucocitos por los factores quimio-atrayentes u
otros factores producidos en estrecha proximidad al endotelio o por
interacción directa con el mismo. Dicha activación lleva a un
aumento de la afinidad y/o de la expresión de las integrinas que da
como resultado un aumento de la unión a los
contra-ligandos endoteliales. El aumento rápido y
reversible de estas moléculas permite que las células se adhieran,
se separen y migren.
Los leucocitos transmigran posteriormente al
tejido, un proceso que también está influenciado por la interacción
de las integrinas con sus ligandos endoteliales.
Una vez en el compartimento extravascular las
células pueden seguir residentes en el tejido, un proceso mantenido
por la interacción de las integrinas con las proteínas de la matriz.
Las células pueden sufrir también apoptosis, un proceso que puede
ser inhibido por la interacción de las integrinas/proteínas de la
matriz (A.R.E. Anwar et al., J. Exp. Med. (1993), 177,
839-843).
Las integrinas son glucoproteínas membranales
hetero-diméricas compuestas de las subunidades
\alpha y \beta asociadas no covalentemente en combinaciones que
determinan la especificidad del ligando. Hasta ahora se han
identificado las cadenas 15\alpha y 8\beta y en los leucocitos
se expresan 13 integrinas diferentes. Las
sub-familias \beta1, \beta2 y \beta7 están
implicadas en la adhesión de las células al endotelio.
La integrina \alpha4\beta1 (también
denominada VLA-4 o Very Late
Antigen-4 y designada CD49d/CD29) se expresa
predominantemente en los eosinófilos, linfocitos, monocitos y
basófilos. Se une principalmente a la molécula de adhesión de la
superficie celular vascular VCAM-1, que se expresa
en el endotelio en respuesta a las citocinas inflamatorias
(TNF-\alpha, IL-1 y selectivamente
IL-4 y IL-13) y a la proteína de la
matriz extracelular fibronectina.
Debido a que la VLA-4 no se
expresa en los neutrófilos circulantes, que son la principal defensa
contra la infección, es un objetivo atractivo para el control
farmacológico de las enfermedades inflamatorias.
Varios estudios han demostrado que la
VLA-4 está implicada en las enfermedades alérgicas
tales como el asma y que el bloqueo de su función es
beneficioso.
El asma se caracteriza por la acumulación de
eosinófilos y linfocitos en el tejido bronquial. El análisis
inmuno-histológico de la sub-mucosa
bronquial obtenida de pacientes asmáticos reveló que la
VLA-4 se expresa fuertemente en los eosinófilos y
linfocitos T infiltrados (V. Bocchino et al., Allergy Clin.
Immunol. (2000), 105, 65-70; K. Tomita, Clin. Exp.
Allergy (1997), 27, 664-671; Y. Okhawara, Am. J.
Respir. Cell Mol. Biol. (1995), 12, 4-12). Se ha
informado de la sobre-expresión de la
VCAM-1 en las biopsias bronquiales de asmáticos
alérgicos en comparación con las normales (P. Gosset et al.,
Int. Arch. Allergy Immunol. (1995), 106, 69-77).
Los experimentos de exposición al alergeno han demostrado que varias
moléculas de adhesión, incluyendo la VCAM-1,
aumentan después de la exposición y que este aumento de la expresión
está correlacionado con la infiltración de los eosinófilos en el
espacio tisular (J. Zangrilli et al., Am. J. Respir. Crit.
Care Med. (1995), 151, 1346-1353; T. Fukuda, Am. J.
Respir. Cell Mol. Biol. (1996), 14, 84-94).
En varios modelos animales de asma alérgica, se
ha demostrado que el bloqueo de VLA-4 con un
anticuerpo monoclonal reduce los números de eosinófilos y
linfocitos en el fluido bronco-alveolar (BAL).
Algunos experimentos han demostrado que, en cobayas y ratas, el
tratamiento con un anticuerpo monoclonal anti VLA-4
inhibe o bien la respuesta en la última fase o bien la
hiper-reactividad de las vías respiratorias vista en
estos modelos con un descenso concomitante de la acumulación de
eosinófilos en el tejido bronquial (M. Protelani, J. Exp. Med.
(1994), 180, 795-805; H.A. Rabb et al., Am.
J. Respir. Crit. Care Med. (1994), 149, 1186-1191;
H. Sagara, Int. Arch. Allergy Immunol. (1997), 112,
287-294). En un modelo de oveja, el anticuerpo
monoclonal anti VLA-4 inhibió la respuesta en la
última fase con una modesta reducción en el número de eosinófilos
BAL (W.M. Abraham et al., J. Clin. Invest. (1994), 93,
776-787). En un modelo de asma alérgica en ratón, el
bloqueo intrapulmonar de la VLA-4 redujo la
hiper-reactividad y la liberación de citocina Th2
mientras que el bloqueo de VLA-4 en los leucocitos
circulantes disminuyó el número de eosinófilos en el fluido BAL
(W.R. Henderson et al., J. Clin. Invest. (1997), 100,
3083-3092).
En concordancia con estas observaciones, los
ratones deficientes en VCAM fallaron en el desarrollo de eosinofilia
pulmonar después de enfrentamiento con ovoálbumina (J.-A. Gonzalo
et al., J. Clin. Invest. (1996), 10,
2332-2345).
Varios estudios in vitro e in vivo
han indicado un importante papel de la VLA-4 en
otras patologías inflamatorias mediadas por la adhesión celular,
incluyendo la esclerosis múltiple (MS), la artritis reumatoide
(RA), la ateroesclerosis o la enfermedad inflamatoria del
intestino.
La inhibición de la función de
VLA-4 usando anticuerpos monoclonales en una
variedad de modelos animales de inflamación se ha demostrado que es
beneficiosa (R.R. Lobb, J. Clin. Invest. (1994), 94,
1722-1728).
La migración de los linfocitos T al sistema
nervioso central es un importante suceso en la patogénesis de la
esclerosis múltiple. La ruta de adhesión
VCAM-1/VLA-4 parece ser de vital
importancia (B. Cannella et al., Ann-Neurol.
(1995), 37, 424-435; I. Elovaara et al.,
Arch-Neurol. (2000), 57, 546-551; S.
Lujan et al., Mult-Scler. (1998), 4,
239-242). En un modelo de encefalomielitis alérgica
experimental, que imita a la esclerosis múltiple (MS), el
tratamiento con un anticuerpo monoclonal frente a
VLA-4 redujo tanto los parámetros clínicos como los
histopatológicos (E. Keszthelyi et al., Neurology (1996), 47,
1053-1059).
La artritis reumatoide se caracteriza por la
infiltración de células mononucleares en el tejido sinovial. Se
cree que la interacción de VLA-4 con
VCAM-1 y con la fibronectina empalmada alternativa
que contiene la región CS1, media en el reclutamiento, en la
retención y en la activación de las células que llevan
VLA-4, en las articulaciones inflamadas (P.P.
Sfikakis, Clin. Rheumatol. (1999), 18, 317-327). El
tratamiento con un anticuerpo monoclonal frente a
VLA-4 redujo significativamente la formación de
edema en un modelo animal de poliartritis (que comparte
características con la RA (A. Inaro, Lab. Invest. (2000), 80,
73-80)) y la infiltración de células inflamatorias
en el tejido en la cápsula de la articulación de la rodilla
inflamada de rata (V. Finkenauer, Microcirculation (1999), 6,
141-152).
El tratamiento con un anticuerpo monoclonal
anti-\alpha4 tiene un efecto beneficioso en un
modelo de colitis en titís de cabeza blanca (cotton top tamarin)
(D.K. Podolsky, J. Clin. Invest. (1993), 92,
372-380).
Los inhibidores específicos de la interacción de
VLA-4 con sus ligandos VCAM-1 o
fibronectina pueden ser eficaces en el tratamiento del asma y otros
trastornos inflamatorios.
La solicitud de patente internacional WO
99/10312 describe derivados de
N-alcanoilfenilalanina que tienen actividad como
inhibidores de la unión entre la VCAM-1 y las
células que expresan VLA-4.
La solicitud de patente internacional
WO0015612-A1 presenta compuestos que tienen una
fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R representa algunos
sustituyentes tales como hidrógeno, -COOH, -COOalquilo. Estos
compuestos pueden ser usados como compuestos intermedios en una
preparación de compuestos farmacéuticos, pero no se ha buscado
ninguna utilidad farmacéutica para ellos como
tales.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que
algunos análogos de estos compuestos demuestran propiedades
terapéuticas.
En un aspecto, la invención proporciona por
tanto un compuesto que tiene la fórmula I o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables,
en la
que
X es N o CH;
R^{1} es cicloalquilo, arilo, heterociclo,
aralquilo, heterociclo-alquilo, o un
oxi-derivado, o un grupo de la fórmula:
R^{2} es -NR^{4}R^{5},
-OR^{4} o -C(=O)NR^{5}R^{6};
R^{3} es tetrazol, -CN, -CH_{2}OH o
-CO-R^{7};
R^{4} es H, -G^{1}-R^{8},
o un grupo de la fórmula:
R^{5} es H, alquilo C1-4; o
-NR^{4}R^{5} representa un heterociclo o
-N=CR^{9}R^{10};
R^{6} es arilo, heterociclo, cicloalquilo o
aralquilo;
R^{7} es hidroxi, amino, hidroxilamino, un
oxi-derivado o un
amino-derivado;
G^{1} es CO, CH_{2}, SO_{2};
R^{8} es arilo, heterociclo, cicloalquilo,
aralquilo o -NH-arilo;
R^{9} es arilo; y
R^{10} es éter;
con la condición de que cuando X es CH, entonces
R^{1} es cicloalquilo, arilo, heterociclo, aralquilo,
heterociclo-alquilo o un grupo de la fórmula:
y con la condición de que, cuando X
es CH, R^{1} es cicloalquilo, R^{2} es
-NR^{4}R^{5}, R^{3} es-COR^{7},
R^{4} es H o -G^{1}-R^{8}, R^{5}
es H, alquilo C1-4, G^{1} es CO, CH_{2},
SO_{2}, R^{8} es un fenilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo o -NH-fenilo (uno
opcionalmente sustituido), entonces R^{7} no es ni un
oxi-derivado de la fórmula
-O-CHR^{b}R^{c} en la que R^{b} es
H, alquilo C1-6 o un fenilo opcionalmente
sustituido y R^{c} es un fenilo opcionalmente sustituido, ni un
amino-derivado de la fórmula
-NR^{d}-CHR^{b}R^{c} en la que
R^{b} y R^{c} tienen las mismas definiciones que se han
descrito antes, y R^{d} es H o alquilo
C1-6.
En las definiciones que se indican más adelante,
a menos que se establezca otra cosa, el término "alquilo",
como se usa en esta memoria, incluye en su definición radicales
hidrocarburos monovalentes saturados, que tienen restos lineales,
ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos y contiene
1-20 átomos de carbono, preferiblemente
1-6 átomos de carbono para el alquilo no cíclico y
3-8 átomos de carbono para el cicloalquilo (en
estos dos casos preferidos, a menos que se especifique otra cosa,
"alquilo inferior") e incluye restos alquilos sustituidos con
1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano,
acil-derivado, sulfonil-derivado,
sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster,
éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida,
tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo,
vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 y
arilo C6-10.
Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, iso- o
terc-butilo, y
2,2-dimetilpropilo, cada uno opcionalmente
sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que
consiste en halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro y ciano, tal como
trifluorometilo, triclorometilo,
2,2,2-tricloroetilo,
1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo,
1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo.
El término "cicloalquilo", como se usa en
esta memoria, se refiere a un grupo monovalente de 3 a 18 carbonos
derivado de un hidrocarburo saturado cíclico o policíclico tal como
adamantilo, que puede estar opcionalmente sustituido con cualquier
grupo adecuado, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, uno o más
restos seleccionados entre alquilo inferior u otros grupos como se
han descrito antes para los grupos alquilo. Son ejemplos no
limitantes ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptanilo, ciclooctanilo,
biciclo[3.2.1]ciclooctanilo o adamantilo.
El término "alquenilo" como se usa en esta
memoria, incluye en su definición radicales hidrocarburos no
saturados, ramificados, no ramificados y cíclicos que tienen al
menos un doble enlace tales como etenilo (= vinilo),
1-metil-1-etenilo,
2-metil-1-propenilo,
1-propenilo, 2-propenilo (= alilo),
1-butenilo, 2-butenilo,
3-butenilo, 4-pentenilo,
1-metil-4-pentenilo,
3-metil-1-pentenilo,
1-hexenilo, 2-hexenilo, y similares
y que están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, tiol,
amino, nitro, ciano, arilo y heterociclo tal como mono-
y di-halo-vinilo donde halo es
fluoro, cloro o bromo.
El término "alquinilo" como se usa en esta
memoria, incluye en su definición radicales hidrocarburos
monovalentes ramificados, no ramificados y cíclicos que contienen
al menos un triple enlace carbono-carbono, por
ejemplo etinilo, 2-propinilo (= propargilo), y
similares y que están opcionalmente sustituidos con al menos un
sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno,
hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, arilo y heterociclo, tal como
haloetinilo.
Cuando están presentes como grupos puentes, los
alquilo, alquenilo y alquinilo representan cadenas lineales o
ramificadas, alquileno C1-12, preferiblemente
alquileno C1-4 o restos alquenileno o alquinileno
C2-12, preferiblemente alquenileno o alquinileno
C2-4 respectivamente.
Los grupos en los que los derivados ramificados
están convencionalmente cualificados por prefijos tales como
"n", "sec", "iso" y similares
(p.ej. "n-propilo",
"sec-butilo") están en la forma n
a menos que se indique otra cosa.
El término "arilo" como se usa en esta
memoria, incluye en su definición un radical orgánico derivado de un
hidrocarburo aromático que consiste en 1-3 anillos
y que contiene 6-30 átomos de carbono por separación
de un hidrógeno, tal como fenilo y naftilo, cada uno opcionalmente
sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente
entre halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano,
acil-derivado, sulfonil-derivado,
sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster,
éter, amido, azido, alquilo C1-6, haloalquilo
C1-6, cicloalquilo C3-8, ácido
sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi,
amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi
C6-10 o arilo C6-10, donde dos o
más sustituyentes pueden formar un anillo unido al resto arilo. Los
grupos arilo preferidos son fenilo y naftilo, cada uno
opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados
independientemente entre halógeno, nitro, amino, azido, alcoxi
C1-6, (alquil
C1-6)-tio, alquilo
C1-6, haloalquilo C1-6 y fenilo.
El término "aralquilo", como se usa en esta
memoria, representa un grupo de la fórmula
-R^{13}-arilo en la cual R^{13} es
alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o
grupos alquenileno o alquinileno C2-12 lineales o
ramificados. Son ejemplos no limitantes bencilo, halobencilo,
cianobencilo, metoxibencilo, nitrobencilo,
2-feniletilo, difenilmetilo,
(4-metoxifenil)difenilmetilo,
antracenilmetilo.
El término "halógeno", como se usa en esta
memoria, incluye un átomo de Cl, Br, F o I.
El término "hidroxi", como se usa en esta
memoria, representa un grupo de la fórmula -OH.
El término "tiol", como se usa en esta
memoria, representa un grupo de la fórmula -SH.
El término "ciano", como se usa en esta
memoria, representa un grupo de la fórmula -CN. El
término "nitro", como se usa en esta memoria, representa un
grupo de la fórmula -NO_{2}.
El término "amino", como se usa en esta
memoria, representa un grupo de la fórmula -NH_{2}.
El término "hidroxilamino", como se usa en
esta memoria, representa un grupo de la fórmula
-NHOH.
El término "azido", como se usa en esta
memoria, representa un grupo de la fórmula -N_{3}.
El término "carboxi", como se usa en esta
memoria, representa un grupo de la fórmula -COOH.
El término "ácido sulfónico", como se usa
en esta memoria, representa un grupo de la fórmula
-SO_{3}H.
El término "sulfonamida", como se usa en
esta memoria, representa un grupo de la fórmula
-SO_{2}NH_{2}.
En las definiciones que se indican más adelante,
a menos que se establezca otra cosa, R^{11} y R^{12} son
iguales o diferentes y cada uno es independientemente amido,
alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, éster, éter, arilo,
aralquilo, heterociclo, heterociclo-alquilo, o un
oxi-derivado, tio-derivado,
acil-derivado, amino-derivado,
sulfonil-derivado, o
sulfinil-derivado, cada uno opcionalmente sustituido
con cualquier grupo adecuado, incluyendo, pero sin limitarse a
ellos, uno o más restos seleccionados entre alquilo inferior u
otros grupos como los descritos antes como sustituyentes para
alquilo.
El término "éster" como se usa en esta
memoria, incluye en su definición un grupo de la fórmula
-COO-R^{11a} en la que R^{11a} es
como se ha definido antes para R^{11} excepto
"oxi-derivado",
"tio-derivado" o
"amino-derivado".
El término "éter" incluye en su definición
un grupo seleccionado entre alquilo C1-50 lineal o
ramificado, o grupos alquenilo o alquinilo C2-50
lineales o ramificados o una combinación de los mismos,
interrumpidos por uno o más átomos de oxígeno.
El término "amido" incluye en su definición
un grupo de la fórmula -CONH_{2} o
-CONHR^{11b} o -CONR^{11b}R^{12a} en
las que R^{11b} y R^{12a} son como se han definido antes para
R^{11} y R^{12}.
El término "oxi-derivado",
como se usa en esta memoria, incluye en su definición grupos
-O-R^{11c} en los que R^{11c} es
como se ha definido antes para R^{11} excepto
"oxi-derivado",
"tio-derivado" y
"amino-derivado". Son ejemplos no limitantes
alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aciloxi, esteroxi, amidoxi,
alquilsulfoniloxi, alquilsulfiniloxi, arilsulfoniloxi,
arilsulfiniloxi, ariloxi, aralcoxi o heterociclooxi tales como
pentiloxi, aliloxi, metoxi, etoxi, fenoxi, benciloxi,
2-naftiloxi, 2-piridiloxi,
metilendioxi, carbonato.
El término "tio-derivado",
como se usa en esta memoria, incluye en su definición grupos
-S-R^{11d} en los que R^{11d} es
como se ha definido antes para R^{1} excepto
"tio-derivado",
"oxi-derivado" y
"amino-derivado". Son ejemplos no limitantes
alquiltio, alqueniltio, alquiniltio y ariltio.
El término "acil-derivado",
como se usa en esta memoria, representa un radical derivado de ácido
carboxílico y por tanto incluye en su definición grupos de la
fórmula R^{11e}-CO-, en la que R^{11e} es como
se ha definido antes para R^{11} y puede ser también hidrógeno.
Son ejemplos no limitantes formilo, acetilo, propionilo,
isobutirilo, valerilo, lauroilo, heptanodioilo,
ciclohexanocarbonilo, crotonoilo, fumaroilo, acriloilo, benzoilo,
naftoilo, furoilo, nicotinoilo, 4-carboxibutanoilo,
oxalilo, etoxalilo, cisteinilo, oxamoilo.
El término "amino-derivado"
como se usa en esta memoria, incluye en su definición grupos
-NHR^{11f} o -NR^{11f}R^{12b} en los
que R^{11f} y R^{12b} son como se han definido antes para
R^{11} y R^{12}. Son ejemplos no limitantes mono- o
di-alquil-, alquenil-, alquinil- y
arilamino o mezcla de amino.
El término
"sulfonil-derivado", como se usa en esta
memoria, incluye en su definición un grupo de la
fórmula-SO_{2}-R^{11g}, en la
que R^{11g} es como se ha definido antes para R^{1} excepto
"sulfonil-derivado". Son ejemplos no
limitantes alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo y
arilsulfonilo.
El término
"sulfinil-derivado", como se usa en esta
memoria, incluye en su definición un grupo de la
fórmula-SO-R^{11h}, en la que
R^{11h} es como se ha definido antes para R^{11} excepto
"sulfinil-derivado". Son ejemplos no
limitantes alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinilsulfinilo y
arilsulfinilo.
El término "heterociclo", como se usa en
esta memoria, incluye en su definición un resto alquilo, alquenilo,
o alquinilo, cíclico aromático o no aromático como se ha definido
antes, que tiene al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la
estructura del anillo carbocíclico y opcionalmente, uno de los
carbonos de la estructura del anillo carbocíclico puede estar
reemplazado por un carbonilo. En los heterociclos que comprenden un
átomo de S, el átomo de S puede ser reemplazado por un sulfóxido o
por una sulfona. Son ejemplos no limitantes de heterociclos
aromáticos piridilo, furilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo,
imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, quinazolinilo,
quinolizinilo, naftiridinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, isobenzofuranilo,
benzotienilo, pirazolilo, indolilo, indolizinilo, purinilo,
isoindolilo, carbazolilo, tiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
tieno(2,3-b)furanilo, furopiranilo,
benzofuranilo, benzoxepinilo, isooxazolilo, oxazolilo, tiantrenilo,
benzotiazolilo, o benzoxazolilo, cinnolinilo, ftalazinilo,
quinoxalinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo,
fenantrolinilo, fenotiazinilo, furazanilo, isocromanilo, indolinilo,
xantenilo, hipoxantinilo, pteridinilo,
5-azacitidinilo, 5-azauracililo,
triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, y
pirazolopirimidinilo opcionalmente sustituidos con alquilo o como se
ha descrito antes para los grupos alquilo. Son ejemplos no
limitantes de heterociclos no aromáticos tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperidilo, piperazinilo,
imidazolidinilo, morfolino, morfolinilo,
1-oxaespiro(4,5)dec-2-ilo,
pirrolidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo,
1,1-dióxido-1,3-tiazolidin-4-ilo,
restos azúcar (esto es glucosa, pentosa, hexosa, ribosa, fructosa,
que también pueden estar sustituidos) o los mismos que pueden estar
opcionalmente sustituidos con cualquier grupo adecuado, incluyendo
pero sin limitarse a ellos, uno o más restos seleccionados entre
alquilo inferior, u otros grupos como se ha descrito antes para los
grupos alquilo. El término "heterociclo" incluye también
grupos espiro bicíclicos, tricíclicos y tetracíclicos, en los cuales
cualquiera de los anteriores anillos heterocíclicos está fusionado
con uno o dos anillos seleccionados independientemente entre un
anillo arilo, un anillo cicloalquilo, un anillo cicloalquenilo u
otro anillo heterocíclico monocíclico o donde un grupo
heterocíclico monocíclico tiene un puente de un grupo alquileno, tal
como quinuclidinilo,
7-azabiciclo(2.2.1)heptanilo,
7-oxabiciclo(2.2.1)heptanilo,
8-azabiciclo(3.2.1)octanilo.
El término
"heterociclo-alquilo", como se usa en esta
memoria, representa un grupo de la fórmula -
R^{14}-heterociclo en el que R^{14} es
alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o
grupos alquenileno o alquinileno C2-12 lineales o
ramificados. Son ejemplos no limitantes tiofenmetilo, tiofenetilo,
piridilmetilo y piridiletilo.
El asterisco (*) indica el punto de unión de los
sustituyentes.
Usualmente, R^{1} es cicloalquilo, arilo,
heterociclo, aralquilo, heterociclo-alquilo, o un
oxi-derivado, o un grupo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
Usualmente, R^{2} es
-NR^{4}R^{5}, -OR^{4} o
-C(=O)NR^{5}R^{6}; R^{4} es H,
-G^{1}-R^{8}, o un grupo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{8} es arilo, heterociclo, cicloalquilo,
aralquilo o -NH-arilo; y G^{1} es CO,
CH_{2}, SO_{2}; R^{5} es H, alquilo C1-4; o
-NR^{4}R^{5} representa un heterociclo o
-N=CR^{9}R^{10}; R^{9} es arilo y R^{10} es
éter; R^{6} es arilo, heterociclo, cicloalquilo o aralquilo.
Usualmente, R^{3} es tetrazol, -CN,
-CH_{2}OH o -CO-R^{7}; y R^{7} es
hidroxi, amino, hidroxilamina, un oxi-derivado o un
amino-derivado.
Preferiblemente R^{1} es cicloalquilo, arilo,
heterociclo aromático o aralquilo.
Preferiblemente R^{2} es
-NR^{4}R^{5}, donde R^{4} y R^{5} son como se han
definido antes.
Preferiblemente R^{3} es
-CO-R^{7}, donde R^{7} es como se ha
definido antes.
Preferiblemente R^{4} es
-G^{1}-R^{8}, donde G^{1} y R^{8}
son como se han definido antes.
Preferiblemente R^{7} es hidroxi, amino,
hidroxilamino o un oxi-derivado.
Preferiblemente G^{1} es CO.
Preferiblemente R^{8} es arilo, heterociclo,
cicloalquilo o -NH-arilo.
R^{1} especialmente preferido es
2,6-diclorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
2,6-dimetoxifenilo, 2-nitrofenilo,
2-(trifluorometil)fenilo, 2-bromofenilo,
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-metiletilo,
2-metoxifenilo, 4-(metilsulfonil)fenilo,
5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-ilo,
2,6-dimetilfenilo,
2-cloro-6-nitrofenilo,
3,5-dicloro-4-piridinilo,
2-cloro-6-fluorofenilo,
2-metoxi-1-naftilo,
2-mesitilo.
R^{2} especialmente preferido es
-NHR^{4}, donde R^{4} es como se ha definido
antes.
R^{4} es especialmente
-G^{1}-R^{8}, donde G^{1} y R^{8}
son como se han definido antes.
R^{7} especialmente preferido es hidroxi,
amino o alquiloxi C1-4.
R^{8} especialmente preferido es
2,6-diclorofenilo,
1-carboxi-1,2,2-trimetil-3-ciclopentilo,
1-((4-metilfenil)sulfonil)-2-piperidinilo,
1-[(4-metilfenil)sulfonil]-octahidro-1H-indol-2-ilo,
1-(4-clorofenil)ciclopentilo,
2-cloro-4-(metilsulfonil)-fenilo,
2-cloro-6-metilfenilo,
3-acetil-1,3-tiazolidin-4-ilo,
2,6-dimetoxifenilo,
2,6-dimetilfenilo,
2,6-difluorofenilo,
2-cloro-4-(metilsulfonil)fenilo,
1-(metilsulfonil)-2-piperidinilo,
2-metiltetrahidro-2-furanilo,
1-acetil-2-pirrolidinilo,
1-(fenilsulfonil)-2-pirrolidinilo,
2,4-dicloro-6-metil-3-piridinilo,
1-bencil-5-oxo-2-pirrolidinilo;
3-acetil-1,1-dióxido-1,3-tiazolidin-4-ilo,
1-[2-(dietilamino)etil]-ciclopentilo.
El mejor R^{1} es
2,6-diclorofenilo,
2,6-dimetoxifenilo,
3,5-dicloro-4-piridinilo,
2-nitrofenilo,
2-cloro-6-fluorofenilo,
2-metoxi-1-naftilo,
2-cloro-6-nitrofenilo.
El mejor R^{2} es
-NH-C(=O)-R^{8}, donde
R^{8} es como se ha definido antes.
El mejor R^{7} es hidroxi o alquiloxi
C1-4.
El mejor R^{8} es
2,6-diclorofenilo,
1-carboxi-1,2,2-trimetil-3-ciclopentilo,
1-((4-metilfenil)sulfonil)-2-piperidinilo,
1-[(4-metilfenil)sulfonil]octahidro-1H-indol-2-ilo,
1-(4-clorofenil)ciclopentilo,
2-cloro-4-(metilsulfonil)fenilo,
2-cloro-6-metilfenilo,
1-(fenilsulfonil)-2-pirrolidinilo,
2,4-dicloro-6-metil-3-piridinilo,
1-bencil-5-oxo-2-pirrolidinilo.
Son especialmente preferidas las combinaciones
de uno o más de estos grupos de compuestos preferidos.
Los compuestos más preferidos son:
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo; ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-({[(4R)-3-acetil-1,3-tiazolidin-4-il]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]propanoico;
ácido
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-dimetilbenzoil)amino]propanoico;
ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino-3-[2-(4-piridinil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoico;
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo; ácido
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-difluorobenzoil)amino]propanoico;
(2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo; ácido
(2S)-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil)propanoico;
ácido
2-({((2,6-diclorofenil)amino]carbonil)amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[({(2S)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidinil}carbonil)amino]propanoico;
ácido
(1R,3S)-3-[({1-carboxi-2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]etil}amino)carbonil]-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxílico;
ácido
(2S)-2-[(2,6-difluorobenzoil)amino]-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-difluorobenzoil)amino]propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2,6-difluorobenzoil)amino]-3-[2-(2-metoxi-1-naftil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-{2-[2-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico;
ácido
(2S)-3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2-metoxi-1-naftil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-{2-[2-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico;
ácido
(2S)-3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2-metoxi-1-naftil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-{2-[2-nitrofenil]-6-quinolinil}propanoico;
ácido
(2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-(2-[2-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico;
ácido
(2S)-3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}propanoico;
ácido
(2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2-metoxi-1-naftil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-({[(4R)-3-acetil-1,3-tiazolidin-4-il]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]octahidro-1H-indol-2-il}carbonil)amino]-3-(2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil)propanoico;
(2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2R)-2-metiltetrahidro-2-furanil]carbonil}amino)propanoato
de metilo; ácido
(2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-2-metiltetrahidro-2-furanil]carbonil}amino)propanoico;
ácido
(2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2R)-2-metiltetrahidro-2-furanil]carbonil}amino)propanoico;
2,6-dicloro-N-[1-([2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]benzamida;
N-(2-amino-1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-oxoetil)-2,6-diclorobenzamida;
(2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-1-(metilsulfonil)piperidinil]carbonil}amino)propanoato
de metilo; ácido
(2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-1-(metilsulfonil)piperidinil]carbonil}amino)propanoico;
pivalato de
([2-1(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil}propanoil]oxi)metilo;
ácido
2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]octahidro-1H-indol-2-il}carbonil)amino]-3-[2-(2-clorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
3-[2-(2-bromofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]propanoico;
ácido
3-[2-(2-bromofenil)-6-quinolinil]-2-[({(2S)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidinil}carbonil)amino]propanoico;
ácido
2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]octahidro-1H-indol-2-il}carbonil)amino]-3-[2-(2-bromofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
3-{2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]propanoico;
ácido
2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-{2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico;
ácido
2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-{2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico;
ácido
3-{2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}-2-[({(2S)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidinil}carbonil)amino]propanoico;
ácido
2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]octahidro-1H-indol-2-il{carbonil)amino]-3-{2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico;
ácido
2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-(2-ciclohexil-6-quinolinil)propanoico;
ácido
3-{2-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-metiletil]-6-quinolinil}-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]propanoico;
ácido
3-{2-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-metiletil]-6-quinolinil}-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}propanoico;
ácido
2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil}carbonil]amino)-3-[2-(2-metoxifenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-({[1-(4-clorofenil),ciclopentil]carbonil}amino)-3-(2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2-metoxifenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2,3-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2-metoxifenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,3-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,4-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-{2-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-quinolinil}propanoico;
ácido
3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)propanoico;
ácido
2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-(2-[2-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico;
ácido
3-[2-(2,4-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]propanoico;
ácido
2-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]-3-{2-[2-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico;
ácido
2-1[(2,6-difluorobenzoil)amino]-3-{2-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-quinolinil}propanoico;
ácido
2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-(2-mesitil-6-quinolinil)propanoico;
ácido
2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2,4-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-(2-mesitil-6-quinolinil)propanoico;
ácido
2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,4-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-([(1-acetil-2-pirrolidinil)carbonil]amino)-3-[2-(2,4-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetilfenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(2,3-difluorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]-3-[2-(2-metoxi-1-naftil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-{2-[5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-6-quinolinil}propanoico;
ácido
2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-{2-[5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-6-quinolinil}propanoico;
ácido
(2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,6-dimetilfenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-difluorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
3-[2-(2-cloro-6-nitrofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]propanoico;
ácido
3-[2-(2-cloro-6-nitrofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]propanoico;
ácido
2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2,6-difluorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2-cloro-6-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico;
(-)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoato
de metilo; ácido
(-)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico;
ácido
(+)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico;
ácido
3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]-2-({[(2S)-1-(fenilsulfonil)pirrolidinil]carbonil}amino)propanoico;
3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]-2-({[(2S)-1-(fenilsulfonil)pirrolidinil]carbonil}amino)propanoato
de metilo;
(2S)-2-{[(2,4-dicloro-6-metil-3-piridinil)carbonil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo; ácido
(1R,3S)-3-{[((1S)-1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-metoxi-2-oxoetil)amino]carbonil}-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxílico;
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo; ácido
(1R,3S)-3-[({(1S)-1-carboxi-2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]etil}amino)carbonil]-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxílico;
ácido
(2S)-2-({[(4R)-3-acetil-1,1-dióxido-1,3-tiazolidin-4-il]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-{[(2,4-dicloro-6-metil-3-piridinil)carbonil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
(28)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetilfenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo; ácido
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2R)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]-2-({[(2R)-2-metiltetrahidro-2-furanil]carbonil}amino)propanoico;
ácido
2-{[(1-aminociclopentil)carbonil]amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[({1-[2-(dietilamino)etil]ciclopentil}carbonil)amino]propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]-2-({[(2R)-2-metiltetrahidro-2-furanil]carbonil}amino)propanoico;
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-1-(fenilsulfonil)pirrolidinil]carbonil}amino)propanoato
de metilo;
(2S)-2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo; ácido
(2S)-2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-({[(2S)-1-bencil-5-oxopirrolidinil]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico
y ácido
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-1-(fenilsulfonil)pirrolidinil]carbonil}amino)propanoico,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos más preferidos son:
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo; ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-({[(4R)-3-acetil-1,3-tiazolidin-4-il]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]propanoico;
ácido
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-dimetilbenzoil)amino]propanoico;
ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoico;
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
(2S)-2-([2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo; ácido
(2S)-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-({[-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[({(2S)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidinil}carbonil)amino]propanoico;
ácido
(1R,3S)-3-[({1-carboxi-2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]etil)amino)carbonil]-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxílico;
ácido
(2S)-2-[(2,6-difluorobenzoil)amino]-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil)propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-{2-[2-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico;
ácido
(2S)-3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2-metoxi-1-naftil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2-metoxi-1-naftil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-{2-[2-nitrofenil]-6-quinolinil}propanoico;
ácido
(2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-{2-[2-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico;
ácido
(2S)-3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}propanoico;
ácido
(2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2-metoxi-1-naftil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-({[(4R)-3-acetil-1,3-tiazolidin-4-il]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]octahidro-1H-indol-2-il}carbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
(2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2R)-2-metiltetrahidro-2-furanil]carbonil}amino)propanoato
de metilo; ácido
(2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2R)-2-metiltetrahidro-2-furanil]carbonil}amino)propanoico;
N-(2-amino-1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-oxoetil)-2,6-diclorobenzamida;
ácido
(2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-1-(metilsulfonil)piperidinil]carbonil}amino)propanoico;
ácido
2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]octahidro-1H-indol-2-il}carbonil)amino]-3-[2-(2-bromofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
3-{2-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-metiletil]-6-quinolinil}-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}propanoico;
ácido
2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2-metoxifenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]-3-[2-[2-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2,6-difluorobenzoil)amino]-3-(2-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-quinolinil)propanoico;
ácido
2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-(2-mesitil-6-quinolinil)propanoico;
ácido
2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-(2-mesitil-6-quinolinil)propanoico;
ácido
2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino)-3-[2-(2,4-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-{[(1-acetil-2-pirrolidinil)carbonil]amino}-3-[2-(2,4-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-{2-[5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-6-quinolinil}propanoico;
ácido
2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-(2-[5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-6-quinolinil)propanoico;
ácido
(2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,6-dimetilfenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
3-[2-(2-cloro-6-nitrofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]propanoico;
ácido
2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2-cloro-6-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico;
(-)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoato
de metilo; ácido
(-)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico;
ácido
3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]-2-({[(2S)-1-(fenilsulfonil)pirrolidinil]carbonil}amino)propanoico;
3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]-2-({[(2S)-1-(fenilsulfonil)pirrolidinil]carbonil}amino)propanoato
de metilo;
(2S)-2-{[(2,4-dicloro-6-metil-3-piridinil)carbonil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo; ácido
(1R,3S)-3-[({(1S)-1-carboxi-2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]etil}amino)carbonil]-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxílico;
ácido
(2S)-2-({[(4R)-3-acetil-1,1-dióxido-1,3-tiazolidin-4-il]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-{[(2,4-dicloro-6-metil-3-piridinil)carbonil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo; ácido
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[({1-[2-(dietilamino)etil]ciclopentil}carbonil)amino]propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]-2-({[(2R)-2-metiltetrahidro-2-furanil]carbonil}amino)propanoico;
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-1-(fenilsulfonil)pirrolidinil]carbonil}amino)propanoato
de metilo;
(2S)-2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo; ácido
(2S)-2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-({[(2S)-1-bencil-5-oxopirrolidinil]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico
y ácido
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-(([(2S)-1-(fenilsulfonil)pirrolidinil]carbonil}amino)propanoico,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos mejores son:
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo; ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoico;
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
(2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo; ácido
(2S)-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[({(2S)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidinil}carbonil)amino]propanoico;
ácido
(1R,3S)-3-[({1-carboxi-2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]etil}amino)carbonil]-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxílico;
ácido
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2-metoxi-1-naftil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2-metoxi-1-naftil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-{2-[2-nitrofenil]-6-quinolinil}propanoico;
ácido
(2S)-3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}propanoico;
ácido
(2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2-metoxi-1-naftil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]octahidro-1H-indol-2-il}carbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
3-[2-(2-cloro-6-nitrofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]propanoico;
ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico;
ácido
(-)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico;
ácido
3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]-2-({[(2S)-1-(fenilsulfonil)pirrolidinil]carbonil}amino)propanoico;
(2S)-2-{[(2,4-dicloro-6-metil-3-piridinil)carbonil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo; ácido
(1R,3S)-3-[({(1S)-1-carboxi-2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]etil}amino)carbonil]-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxílico;
ácido
(2S)-2-{[(2,4-dicloro-6-metil-3-piridinil)carbonil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-({[(2S)-1-bencil-5-oxopirrolidinil]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico
y ácido
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-1-(fenilsulfonil)pirrolidinil]carbonil}amino)propanoico
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los mejores resultados se han obtenido con los
siguientes compuestos: ácido
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-({[(2S)-1-bencil-5-oxopirrolidinil]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico
y ácido
(-)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico.
Muchos de los compuestos de la fórmula I y
algunos de sus intermedios tienen al menos un centro estereogénico
en su estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en
una configuración R o S, dicha notación R y S se usa en
correspondencia con las reglas descritas en Pure Appl. Chem. (1976),
45, 11-30.
En todos los campos mencionados antes, cuando el
átomo de carbono al que están unidos R^{2} y R^{3} es
asimétrico, está preferiblemente en la configuración "S"-.
Las "sales farmacéuticamente aceptables"
según la invención, incluyen las formas de sales básicas y ácidas
terapéuticamente activas, no tóxicas, que los compuestos de la
fórmula I son capaces de formar.
La forma de sal de adición de ácido de un
compuesto de la fórmula I que se presenta en su forma libre como
una base, se puede obtener tratando la base libre con un ácido
apropiado tal como un ácido inorgánico, por ejemplo, un ácido
halohídrico tal como clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico,
fosfórico y similares; o un ácido orgánico, tal como, por ejemplo,
acético, hidroxiacético, propanoico, láctico, pirúvico, malónico,
succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico,
metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico,
p-aminosalicílico, pamoico y similares
(Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl & Camille
G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chimica Acta
- Zürich, 2002, 329-345).
Los compuestos de la fórmula I que contienen
protones ácidos se pueden convertir en sus forma de sales de
adición de base, no tóxicas, terapéuticamente activas, p.ej. sales
metálicas o sales de aminas, por tratamiento con bases apropiadas
orgánicas e inorgánicas. Las formas de sales básicas apropiadas
incluyen, por ejemplo, sales de amonio, sales de metales alcalinos
y alcalino-térreos, p.ej. las sales de litio, sodio,
potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas,
p.ej. sales de
N-metil-D-glucamina,
de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo,
arginina, lisina y similares (Hanbook of Pharmaceutical Salts, P.
Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica
Chimica Acta - Zürich, 2002,
329-345).
A la inversa, dichas formas de sal se pueden
convertir en las formas libres por tratamiento con una base o ácido
apropiados.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales.
pueden estar en la forma de solvatos, que están incluidos dentro
del alcance de la presente invención. Dichos solvatos incluyen por
ejemplo hidratos, alcoholatos y similares.
La invención se refiere también a todas las
formas estereoisómeras tales como formas enantiómeras y
diaestereoisómeras de los compuestos de la fórmula I o sus mezclas
(incluyendo todas las posibles mezclas de estereoisómeros).
Además ciertos compuestos de la fórmula I que
contienen grupos alquenilo pueden existir como isómeros Z (zusammen,
juntos) o isómeros E (entgegen, separados). En cada caso, la
invención incluye tanto la mezcla como los isómeros individuales
separados.
Algunos de los compuestos de la fórmula I pueden
existir también en formas tautoméricas. Dichas formas aunque no
están explícitamente indicadas en la fórmula anterior se pretende
que estén incluidas dentro del alcance de la presente
invención.
Con respecto a la presente invención, la
referencia a un compuesto o compuestos pretende englobar dicho
compuesto en cada una de sus formas isoméricas posibles y mezclas
de las mismas a menos que una particular forma isomérica sea citada
específicamente.
Los compuestos según la presente invención
pueden existir en diferentes formas polimórficas. Aunque no están
explícitamente indicadas en la fórmula anterior, dichas formas se
pretende que estén incluidas dentro del alcance de la presente
invención.
El grupo protector P puede ser cualquier grupo
protector de amina adecuado, tal como por ejemplo, ésteres,
sulfenil-derivados,
sulfonil-derivados, alquilo y arilo. Son ejemplos no
limitantes metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo (Boc),
9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc),
9-(2-sulfo)fluorenilmetoxicarbonilo,
9-(2,7-dibromo)fluorenilmetoxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc),
2-feniletoxicarbonilo,
2-cloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
p-metoxibenciloxicarbonilo,
bencenosulfenilo, 2-nitrobencenosulfenilo, tosilo,
bencenosulfonilo, metilo, terc-butilo, alilo,
bencilo, bis(4-metoxifenil)metilo o
2,4-dinitrofenilo. Para más detalles en relación con
los métodos de desprotección, véase "Protective Groups in Organic
Chemistry", Chapter 2, J.F.W. Omie, Plenum Press, London and New
York, 1973 and "Protective Groups in Organic Synthesis",
Chapter 7, Th. W. Greene, John Wiley & Sons, 1999.
La presente invención se refiere también a
procedimientos para preparar los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I según su
invención se pueden preparar de forma análoga a los métodos
convencionales como son entendidos por los expertos en la técnica
de la química orgánica sintética.
La siguiente descripción del proceso presenta
ciertas rutas de síntesis de una manera ilustrativa. Otras
alternativas y/o métodos análogos resultarán fácilmente
evidentes.
Los compuestos de la fórmula I se pueden
preparar según uno de los siguientes procedimientos.
Los compuestos de la fórmula I en los que X = N,
R^{1}\neq oxi-derivado, R^{2} =
-NHR^{4}, donde R^{4} tiene la misma definición que
se ha descrito antes para los compuestos de la fórmula general I, y
R^{3} = -COR^{7}, con R^{7} = OH o un
oxi-derivado, se pueden preparar por oxidación y
aromatización de un derivado de la fórmula II según la
ecuación:
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{4} tienen las mismas definiciones que se han descrito antes y
Ph representa un grupo
fenilo.
Se puede llevar a cabo la oxidación con
NaIO_{4} en dioxano/H_{2}O o en una mezcla alcohol/H_{2}O, con
H_{2}O_{2} en metanol, con hidroperóxido de
terc-butilo (TBHP) en tolueno o alcohol o con
ácido meta-cloro-perbenzoico
(mCPBA) en un disolvente inerte tal como diclorometano. La siguiente
eliminación se realiza en una mezcla dioxano/H_{2}O, a una
temperatura entre 40 y 80ºC.
Los compuestos de la fórmula IV en los que X =
N, R^{1} \neq oxi-derivado, R^{2} =
-NHR^{4}, donde R^{4} es P, siendo P un grupo
protector, y R^{3} = -COR^{7}, con R^{7} = OH o un
oxi-derivado, se pueden preparar según el mismo
procedimiento:
Los compuestos de la fórmula I en los que
R^{2} = OH y R^{3} = -COR^{7}, con R^{7} = OH o
un oxi-derivado, se pueden preparar por reducción
de un compuesto de la fórmula III según la ecuación:
Esta reacción se puede llevar a cabo según
cualquier procedimiento conocido por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula I en los que
R^{2} = -NH_{2} y R^{3} = -COR^{7},
siendo R^{7} hidroxi o un oxi-derivado, se pueden
obtener por desprotección de los compuestos de la fórmula IV en los
que R^{2} = NHP, siendo P un grupo protector, según la
ecuación:
Esta transformación se puede llevar a cabo según
cualquier procedimiento conocido por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula I en los que
R^{3} = -COOH se pueden preparar por hidrólisis del
correspondiente compuesto de la fórmula I en el que R^{3} =
-COR^{7}, siendo R^{7} amino, un
oxi-derivado o un
amino-derivado.
Esta transformación se puede llevar a cabo según
cualquier procedimiento conocido por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula I en los que
R^{3} = -COR^{7} con R^{7} =
amino-derivado se pueden preparar por reacción del
correspondiente compuesto de la fórmula I en el que R^{3} =
-COOH con una amina.
Esta transformación se puede llevar a cabo según
cualquier procedimiento conocido por los expertos en la técnica, o
según el procedimiento descrito en S. Conti, Tetrahedron (1994), 50
(47), 13493-13500.
Los compuestos de la fórmula I en los que
R^{3} = -CN se pueden preparar a partir del
correspondiente compuesto de la fórmula I en el que R^{3} =
-CONH_{2}.
Esta reacción se puede llevar a cabo según el
procedimiento descrito en S. Conti, Tetrahedron (1994), 50 (47),
13493-13500.
Los compuestos de la fórmula I en los que
R^{3} = tetrazol se pueden preparar a partir del correspondiente
compuesto de la fórmula I en el que R^{3} = ciano según la
ecuación:
Esta reacción se puede llevar a cabo según el
procedimiento descrito en J.G. Buchanan, J. Chem. Soc., Perkin
Trans. 1 (1992), 20, 2593-2601.
Los compuestos de la fórmula I en los que
R^{3} = -CH_{2}OH se pueden preparar por reducción
del correspondiente compuesto de la fórmula I en el que R^{3} =
-COR^{7}, siendo R^{7} un
oxi-derivado. Esta transformación se puede llevar a
cabo según cualquier procedimiento conocido por los expertos en la
técnica.
Los compuestos de la fórmula I en los que
R^{2} = -NR^{4}R^{5}, siendo R^{5} un alquilo
C1-4, y R^{3} = -COR^{7}, siendo
R^{7} un oxi-derivado, se pueden preparar por
alquilación del correspondiente compuesto de la fórmula I en el que
R^{5} = H. Esta transformación se puede llevar a cabo según
cualquier procedimiento conocido por los expertos en la
técnica.
Los compuestos de la fórmula I en los que
R^{2} = -NHR^{4} y R^{3} = -COR^{7},
siendo R^{7} un oxi-derivado, se pueden preparar
por acilación, sulfonilación o alquilación del correspondiente
compuesto de la fórmula I en el que R^{2} = NH_{2}. Esta
transformación se puede llevar a cabo según cualquier procedimiento
conocido por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula I en los que
R^{2} = -OR^{4} y R^{3} = -COR^{7},
siendo R^{7} un oxi-derivado, se pueden preparar
por alquilación o acilación del correspondiente compuesto de la
fórmula I en el que R^{2} = OH. Esta transformación se puede
llevar a cabo según cualquier procedimiento conocido por los
expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula II se pueden
preparar por reacción de un compuesto de la fórmula V con un
aldehído, fenil-vinil-sulfuro y un
derivado de triflato de iterbio según la ecuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta reacción se puede llevar a cabo según el
procedimiento descrito en S. Kobayashi et al., Synthesis
(1995), 1195-1202.
Los compuestos de la fórmula III se pueden
preparar por desprotección e hidrólisis de un compuesto de la
fórmula VI según la ecuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta desprotección seguida por hidrólisis de la
enamina resultante se puede llevar a cabo según el procedimiento
descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter
4, Th. W. Greene, John Wiley & Sons, 1999.
\newpage
Los compuestos de la fórmula IV se pueden
preparar por hidrogenación de un compuesto de la fórmula VI según
la ecuación:
Esta reacción se puede llevar a cabo según el
procedimiento descrito en M.A. Vela et al., J. Org. Chem.
(1990), 55, 2913-2918.
Los compuestos de la fórmula VI se pueden
preparar por reacción de un compuesto de la fórmula VII con un
derivado de la fórmula VIII según la ecuación:
Esta reacción se puede llevar a cabo según el
procedimiento descrito en A. Arcadi et al., Tetrahedron
(1990), 46 (20), 7151-7164.
Los compuestos de la fórmula VIII están
comercialmente disponibles o, cuando R^{3} =
-COR^{7}, se pueden preparar por deshidratación de
derivados éster de 3-hidroxipropanoato protegidos en
2-amino, por ejemplo según el procedimiento
descrito en K. Goodall et al., J. Chem. Res. Synop. (2000),
2, 54-55.
Los compuestos de la fórmula VII se pueden
preparar por modificación de un compuesto de la fórmula IX según la
ecuación:
Esta reacción se puede llevar a cabo por ejemplo
según los procedimientos descritos en H. Kosuki et al.,
Synthesis (1990), 12, 1145-1147; K. Koch, J. Org.
Chem. 1994, 59, 1216-1218 o V. Drachsler et
al., Synlett (1998), 11, 1207-1208.
Para la síntesis de derivados de la fórmula LX,
se puede desproteger un derivado de la fórmula X o por hidrogenación
catalítica (cuando R^{1} = oxi-derivado) o por
tratamiento con BBr_{3} (cuando R^{1} \neq
oxi-derivado) según la ecuación:
Esta reacción se puede llevar a cabo según los
procedimientos descritos en "Protective Groups in Organic
Synthesis", Th. W. Greene, John Wiley & Sons, 1999.
Para la síntesis de derivados de la fórmula X,
se modifica un derivado de la fórmula XI en la que Hal = Cl o Br o
bien con derivados borónicos (R^{1} \neq
oxi-derivado) o bien mediante reacción con alcohol
(R^{1} = oxi-derivado) según la ecuación:
Esta reacción se puede llevar a cabo según el
procedimiento descrito en N.M. Ali et al., Tetrahedron
(1992), 48, 8117-8126.
Para la síntesis de derivados de la fórmula XI,
se protege el grupo hidroxi de un derivado de la fórmula XII según
la ecuación:
Esta reacción se puede llevar a cabo según los
procedimientos descritos en "Protective Groups in Organic
Synthesis", Chapter 2, Th. W. Greene, John Wiley & Sons,
1999.
Para la síntesis de derivados de la fórmula XII
en la que X = N, un derivado de la fórmula XIII reacciona con
PO(Hal)_{3}, por ejemplo POCl_{3} o POBr_{3},
según la ecuación:
Esta reacción se puede llevar a cabo según el
procedimiento descrito en Y. Tagawa et al., Heterocycles
(1998), 48, 2379-2387 o en M. Fernandez et
al., Heterocycles (1994), 38, 2615-2620.
Para la síntesis de derivados de la fórmula XII
en la que X = CH, se puede desproteger un derivado de la fórmula
XIIIa, por ejemplo mediante tratamiento con BBr_{3}, según la
ecuación:
Esta reacción se puede llevar a cabo según los
procedimientos descritos en "Protective Groups in Organic
Synthesis", Chapter 2, Th. W. Greene, John Wiley & Sons,
1999.
\newpage
Los compuestos de la fórmula V se pueden
preparar por reducción de un compuesto de la fórmula XIV bien por
hidrogenación catalítica (R^{7} \neq O-Resina
Wang) o bien por tratamiento con SnCl_{2} (R^{7} =
O-Resina Wang) según la ecuación:
Esta reacción se puede llevar a cabo según
cualquier procedimiento conocido por los expertos en la técnica o
según el procedimiento descrito en la solicitud de patente PCT
WO9834115-A1 para los compuestos unidos a la Resina
Wang.
Los compuestos de la fórmula XIV se pueden
preparar según uno de los siguientes procedimientos:
Cuando en la fórmula XIV, R^{7} =
oxi-derivado, el compuesto correspondiente de la
fórmula XIV en el que R^{4} = H, es alquilado, acilado o
sulfonilado según la ecuación:
Esta transformación se puede llevar a cabo según
cualquier procedimiento conocido por los expertos en la técnica.
Cuando en la fórmula XIV, R^{2} = NH_{2} y
R^{3} = -COR^{7}, con R^{7} =
oxi-derivado, el compuesto correspondiente de la
fórmula XIV en el que R^{7} = hidroxi, es esterificado. Esta
transformación se puede llevar a cabo según cualquier procedimiento
conocido por los expertos en la técnica.
El compuesto de la fórmula XIV en el que R^{2}
= NH_{2} y R^{3} = -COR^{7}, con R^{7} =
O-Resina Wang se puede obtener por desprotección
del correspondiente compuesto de la fórmula XIV en el que R^{2} =
NHP, siendo P un grupo protector, y R^{7} =
O-Resina Wang. Esta transformación se puede llevar a
cabo según cualquier procedimiento conocido por los expertos en la
técnica.
Cuando los compuestos de la fórmula I presentan
uno o varios centros estereogénicos, y no se utilizan métodos
estereoselectivos de síntesis, la resolución de la mezcla de
estereoisómeros se puede realizar mejor en una o varias etapas, que
generalmente incluyen la separación secuencial de mezclas de
diastereoisómeros en sus racematos constituyentes, usando
preferiblemente separaciones cromatográficas en fase quiral o
aquiral en modo inverso o preferiblemente en modo directo, seguida
por al menos una última etapa de resolución de cada racemato en sus
enantiómeros, usando lo más preferiblemente una separación
cromatográfica en fase quiral en modo inverso o preferiblemente en
modo directo. Alternativamente, cuando se usan métodos de síntesis
parcialmente estereoselectivos, la última etapa puede ser una
separación de diastereoisómeros usando preferiblemente separaciones
cromatográficas en fase aquiral o quiral en modo inverso o
preferiblemente en modo directo.
En otra realización, la presente invención se
refiere también a los intermedios de síntesis de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{4a} es R^{4} o P, siendo R^{4} como se
ha definido antes para los compuestos de la fórmula I,
R^{1} es cicloalquilo, arilo, heterociclo,
aralquilo, heterociclo-alquilo, o un grupo de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} es hidroxi o un
oxi-derivado,
y P es un grupo protector de amina.
Preferiblemente, los intermedios de síntesis de
la fórmula II se seleccionan del grupo que consiste en
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-fenil-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
2-(benzoilamino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
2-[(2,6-diclorobencil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-
1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[4-(fenilsulfanil)-2-(1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[4-(fenilsulfanil)-2-(4-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
(2R)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetilfenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo y
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere también a los intermedios de síntesis de la fórmula III
en la que X y R^{1} son como se
han definido antes para los compuestos de la fórmula I y R^{7} es
hidroxi o un oxi-derivado, con la condición de que
cuando X es CH, entonces R^{1} es cicloalquilo, arilo,
heterociclo, aralquilo, heterociclo-alquilo o un
grupo de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, el intermedio de síntesis de la
fórmula III es
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-hidroxi-2-propenoato
de metilo.
\newpage
En otra realización, la presente invención se
refiere también a los intermedios de síntesis de la fórmula IV
en la
que
X y R^{1} son como se han definido antes para
los compuestos de la fórmula I,
R^{3} es
-CO-R^{7},
R^{7} es hidroxi o un
oxi-derivado,
y P es un grupo protector de amina,
con la condición de que cuando X es CH, entonces
R^{1} es cicloalquilo, arilo, heterociclo, aralquilo,
heterociclo-alquilo o un grupo de la fórmula:
Preferiblemente, los intermedios de síntesis de
la fórmula IV se seleccionan del grupo que consiste en
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(2-fenil-6-quinolinil)propanoato
de metilo;
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(2-fenoxi-6-quinolinil)propanoato
de metilo;
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(4-clorofenoxi)-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(2-metoxi-6-quinolinil)propanoato
de metilo;
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2-metoxifenoxi)-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenoxi)-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenoxi)-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetilfenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
2-(acetilamino)-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoato
de metilo y
2-(acetilamino)-3-[6-(2,6-diclorofenil)-2-naftil]propanoato
de etilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere también a los intermedios de síntesis de la fórmula VI
en la que X y R^{1} son como se
han definido antes para los compuestos de la fórmula
I,
R^{3} es
-CO-R^{7},
R^{7} es hidroxi o un
oxi-derivado,
y P es un grupo protector de amina,
con la condición de que cuando X es CH, entonces
R^{1} es cicloalquilo, arilo, heterociclo, aralquilo,
heterociclo-alquilo o un grupo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, los intermedios de síntesis de
la fórmula VI se seleccionan del grupo que consiste en
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(2-fenoxi-6-quinolinil)-2-propenoato
de metilo;
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(4-clorofenoxi)-6-quinolinil]-2-propenoato
de metilo;
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(2-metoxi-6-quinolinil)-2-propenoato
de metilo;
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2-metoxifenoxi)-6-quinolinil]-2-propenoato
de metilo;
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenoxi)-6-quinolinil]-2-propenoato
de metilo;
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenoxi)-6-quinolinil]-2-propenoato
de metilo;
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-propenoato
de metilo y
(2-(acetilamino)-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil)-2-propenoato
de metilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere también a los intermedios de síntesis seleccionados del
grupo que consiste en
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-(4-nitrofenil)propanoato
de metilo;
2-[(2,6-diclorobencil)amino]-3-(4-nitrofenil)propanoato
de metilo;
3-(4-aminofenil)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]propanoato
de metilo;
3-(4-aminofenil)-2-[(2,6-diclorobencil)amino]propanoato
de metilo;
6-(benciloxi)-2-cloroquinolina;
6-(benciloxi)-2-fenoxiquinolina;
6-(benciloxi)-2-(4-clorofenoxi)quinolina;
6-(benciloxi)-2-metoxiquinolina;
6-(benciloxi)-2-(2-metoxifenoxi)quinolina;
6-(benciloxi)-2-(2,6-dimetoxifenoxi)quinolina;
6-(benciloxi)-2-(2,6-diclorofenoxi)quinolina;
2-fenoxi-6-quinolinol;
2-(4-clorofenoxi)-6-quinolinol;
2-metoxi-6-quinolinol;
2-(2-metoxifenoxi)-6-quinolinol;
2-(2,6-dimetoxifenoxi)-6-quinolinol;
2-(2,6-diclorofenoxi)-6-quinolinol;
trifluorometanosulfonato de
2-fenoxi-6-quinolinilo;
trifluorometanosulfonato de
2-(4-clorofenoxi)-6-quinolinilo;
trifluorometanosulfonato de
2-metoxi-6-quinolinilo;
trifluorometanosulfonato de
2-(2-metoxifenoxi)-6-quinolinilo;
trifluorometanosulfonato de
2-(2,6-dimetoxifenoxi)-6-quinolinilo;
trifluorometanosulfonato de
2-(2,6-diclorofenoxi)-6-quinolinilo;
6-(benciloxi)-2-(2,6-diclorofenil)quinolina;
2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinol;
trifluorometanosulfonato de
2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinilo;
2-(benciloxi)-6-(2,6-dimetoxifenil)naftaleno;
6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftol
y trifluorometanosulfonato de
6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftilo.
Se ha encontrado ahora que los compuestos de la
fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en
una variedad de indicaciones farmacéuticas.
Por ejemplo, los compuestos según la invención
son útiles para el tratamiento del asma, rinitis alérgica,
sinusitis, conjuntivitis, alergia a los alimentos, trastornos
inflamatorios de la piel incluyendo dermatitis, psoriasis,
urticaria, prurito y eczema, artritis reumatoide, enfermedades
inflamatorias del intestino incluyendo la enfermedad de Crohn y la
colitis ulcerosa, esclerosis múltiple y otros trastornos
autoinmunes, y la ateroesclerosis.
Por tanto, la presente invención, en un aspecto
adicional, se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de trastornos tales como los
mencionados antes.
En particular, la presente invención se refiere
al uso de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de enfermedades inflamatorias dependientes de
VLA-4 tales como por ejemplo asma, rinitis alérgica,
sinusitis, conjuntivitis, alergia a los alimentos, trastornos
inflamatorios de la piel incluyendo dermatitis, psoriasis,
urticaria, prurito y eczema, artritis reumatoide, enfermedades
inflamatorias del intestino incluyendo la enfermedad de Crohn y la
colitis ulcerosa, esclerosis múltiple y otros trastornos
autoinmunes, y ateroesclerosis.
Los compuestos de la invención son útiles para
tratar enfermedades en las que hay una afluencia de leucocitos en
los tejidos. Estas enfermedades incluyen preferiblemente asma,
rinitis alérgica, sinusitis, conjuntivitis, alergia a los
alimentos, trastornos inflamatorios de la piel incluyendo
dermatitis, psoriasis, urticaria, prurito y eczema, artritis
reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo la
enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, esclerosis múltiple y
otros trastornos autoinmunes, y ateroesclerosis. Los compuestos
presentan su actividad biológica inhibiendo la interacción
VCAM/VLA-4.
Los sujetos que necesitan tratamiento para una
enfermedad inflamatoria dependiente de VLA-4,
preferiblemente asma, rinitis alérgica, sinusitis, conjuntivitis,
alergia a los alimentos, trastornos inflamatorios de la piel
incluyendo dermatitis, psoriasis, urticaria, prurito y eczema,
artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino
incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, esclerosis
múltiple y otros trastornos autoinmunes, y la ateroesclerosis,
pueden ser tratados administrando al paciente una cantidad eficaz de
uno o más de los compuestos identificados antes o uno de sus
derivados o sales farmacéuticamente aceptables en un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable para reducir la formación de
radicales oxígeno. Los ingredientes activos pueden ser
administrados por cualquier vía apropiada, por ejemplo, oralmente,
parenteralmente, intravenosamente, intradérmicamente,
subcutáneamente, intramuscularmente o tópicamente, en forma de
líquido, crema, gel o sólido, por vía bucal o pulverización nasal,
o en aerosol.
La invención se refiere además al uso de los
compuestos de la fórmula I para la fabricación de un medicamento
para aplicación terapéutica. En particular, la invención se refiere
al uso de los compuestos de la fórmula I para la fabricación de un
medicamento útil para tratar enfermedades en las que es probable que
haya un componente inflamatorio dependiente de
VLA-4. La invención se refiere al uso del compuesto
de la fórmula I para la fabricación de un medicamento útil para
tratar el asma, la rinitis alérgica, sinusitis, conjuntivitis,
alergia a los alimentos, trastornos inflamatorios de la piel
incluyendo dermatitis, psoriasis, urticaria, prurito y eczema,
artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino
incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, esclerosis
múltiple y otros trastornos autoinmunes, y la ateroesclerosis.
La invención se refiere además a los compuestos
de la fórmula I para uso como medicamentos. La invención se refiere
a los compuestos de la fórmula I para uso como un medicamento para
tratar el asma, la rinitis alérgica, sinusitis, conjuntivitis,
alergia a los alimentos, trastornos inflamatorios de la piel
incluyendo dermatitis, psoriasis, urticaria, prurito y eczema,
artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino
incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, esclerosis
múltiple y otros trastornos autoinmunes, y la ateroesclerosis.
La actividad y propiedades de los compuestos
activos, la disponibilidad oral y la estabilidad in vitro o
in vivo puede variar significativamente entre los isómeros
ópticos de los compuestos descritos.
En una realización preferida, el compuesto
activo se administra en una forma enriquecida enantioméricamente,
esto es, sustancialmente en la forma de un isómero.
La presente invención se refiere también a un
método para tratar una enfermedad inflamatoria dependiente de
VLA-4 (preferiblemente asma, rinitis alérgica,
sinusitis, conjuntivitis, alergia a los alimentos, trastornos
inflamatorios de la piel incluyendo dermatitis, psoriasis,
urticaria, prurito y eczema, artritis reumatoide, enfermedades
inflamatorias del intestino incluyendo la enfermedad de Crohn y la
colitis ulcerosa, esclerosis múltiple y otros trastornos
autoinmunes, y ateroesclerosis) en un mamífero que necesite dicho
tratamiento, que comprende administrar a un paciente una dosis
terapéutica de al menos un compuesto de la fórmula I o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
Los métodos de la invención comprenden la
administración a un mamífero (preferiblemente un ser humano) que
sufre las enfermedades o trastornos mencionados antes, de un
compuesto según la invención en una cantidad suficiente para
aliviar o prevenir el trastorno o enfermedad.
El compuesto se administra de forma conveniente
en cualquier forma farmacéutica unitaria adecuada, incluyendo pero
sin limitarse a ellas, una que contiene 0,01 a 1000 mg,
preferiblemente 0,05 a 500 mg de ingrediente activo por forma
farmacéutica unitaria.
El término "tratamiento" como se usa en
esta memoria, incluye el tratamiento curativo y el tratamiento
profiláctico.
Por "curativo" se expresa la eficacia en el
tratamiento de un episodio sintomático común de un trastorno o
enfermedad.
Por "profiláctico" se expresa la prevención
de la aparición o recurrencia de un trastorno o enfermedad.
La actividad de los compuestos de la fórmula I,
o sus sales farmacéuticamente aceptables, como antagonistas de
VLA-4 se puede determinar en un ensayo de adhesión a
las células. El objetivo de este ensayo es evaluar el potencial
anti-VLA-4 de un compuesto midiendo
su efecto inhibidor sobre la adhesión a la VCAM recombinante humana
de una línea de células que expresan VLA-4 (adaptado
de A. L. Akeson et al., J. Immunol. Methods(1993),
163, 181-185).
Los resultados obtenidos con los compuestos de
la fórmula I son indicativos de un fuerte efecto farmacológico.
Para tratar enfermedades, los compuestos de la
fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden
emplear en una dosis diaria eficaz y se pueden administrar en la
forma de una composición farmacéutica.
Por tanto, otra realización de la presente
invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables en combinación con un diluyente
o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para preparar una composición farmacéutica según
la invención, se mezclan íntimamente uno o más de los compuestos de
la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con un
diluyente o vehículo farmacéutico según técnicas convencionales de
formulación farmacéutica conocidas por los técnicos expertos.
Los diluyentes y vehículos adecuados pueden
tomar una variedad de formas dependiendo de la vía de administración
deseada, p.ej., oral, rectal, o parenteral.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
los compuestos según la invención pueden ser administradas, por
ejemplo, oralmente o parenteralmente, esto es, intravenosamente,
intramuscularmente, subcutáneamente o intratecalmente.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración oral pueden ser sólidos o líquidos y pueden estar,
por ejemplo, en la forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas
de gelatina, soluciones, jarabes, y similares.
A este fin, el ingrediente activo se puede
mezclar con un diluyente inerte o un vehículo no tóxico
farmacéuticamente aceptable tal como almidón o lactosa.
Opcionalmente, estas composiciones farmacéuticas pueden contener
también un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma
tragacanto o gelatina, un desintegrante tal como ácido algínico, un
lubricante tal como estearato de magnesio, un deslizante tal como
dióxido de silicio coloidal, un edulcorante tal como sacarosa o
sacarina, o agentes colorantes o un agente aromatizante tal como
menta o salicilato de metilo.
La invención contempla también composiciones que
pueden liberar la sustancia activa de una manera controlada. Las
composiciones farmacéuticas que se pueden usar para administración
parenteral están en formas convencionales tales como soluciones o
suspensiones acuosas u oleosas generalmente contenidas en ampollas,
jeringas desechables, viales de vidrio o de plástico o recipientes
para perfusión.
En adición al ingrediente activo, estas
soluciones o suspensiones pueden contener también opcionalmente un
diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina
fisiológica, aceites, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol
o otros disolventes sintéticos, agentes antibacterianos tales como
alcohol bencílico, antioxidantes tales como ácido ascórbico o
bisulfito de sodio, agentes quelantes tales como ácido
etilendiamino-tetra-acético,
tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para
ajustar la osmolaridad, tales como cloruro de sodio o dextrosa.
Estas formas farmacéuticas se preparan usando
métodos que son usados rutinariamente por los farmacéuticos.
La cantidad de ingrediente activo en las
composiciones farmacéuticas puede estar dentro de un amplio
intervalo de concentraciones y depende de una variedad de factores
tales como el sexo, edad, peso y condición médica del paciente, así
como del método de administración. Por tanto la cantidad de
compuesto de la fórmula I en las composiciones para administración
oral es al menos 0,5% en peso y puede ser hasta el 80% en peso con
respecto al peso total de la composición.
Para las composiciones orales preferidas, la
dosis diaria está en el intervalo de 0,01 a 1000 miligramos (mg) de
los compuestos de la fórmula I.
En las composiciones para administración
parenteral, la cantidad de compuesto de la fórmula I presente es al
menos 0,5% en peso y puede ser hasta el 33% en peso con respecto al
peso total de la composición. Para las composiciones parenterales
preferidas, la dosis unitaria está en el intervalo de 0,01 mg a 1000
mg de los compuestos de la fórmula I.
La dosis diaria puede estar en un intervalo de
unidades de dosis de un compuesto de la fórmula I y está
generalmente en el intervalo de 0,01 a 1000 mg. Sin embargo, se
debe entender que las dosis específicas pueden ser adaptadas a
casos particulares dependiendo de los requerimientos individuales, a
discreción del médico.
Los siguientes ejemplos se proporcionan con
fines ilustrativos solamente y no se pretende, ni se deben
interpretar, como limitantes de la invención de ninguna manera. Los
expertos en la técnica apreciarán que se pueden realizar
variaciones y modificaciones rutinarias de los siguientes ejemplos
sin que se sobrepase el espíritu o el alcance de la invención.
A menos que se especifique otra cosa en los
ejemplos, la caracterización de los compuestos se realiza según los
siguientes métodos:
Los espectros NMR se registran en
un espectrofotómetro BRUKER AC 250 Fourier Transform NMR
Spectrometer provisto de un ordenador Aspect 3000 y una sonda dual
^{1}H/^{13}C de 5 mm o un BRUKER DRX 400 FT NMR provisto de un
ordenador SG Indigo^{2} y una sonda triple
^{1}H/^{13}C/^{15}N de 5 mm de geometría inversa. El
compuesto se estudia en solución de DMSO-d_{6} (o
CDCl_{3}) a una temperatura de la sonda de 313 K o 300 K y a una
concentración de 20 mg/ml. El instrumento se estabiliza con una
señal de deuterio de DMSO-d_{6} (o CDCl_{3}).
Los desplazamientos químicos se dan en ppm a partir de TMS tomado
como estándar interno.
Los análisis de HPLC se llevan a cabo utilizando
uno de los siguientes sistemas:
- -
- un sistema Agilent 1100 series HPLC montado con una columna INERTSIL ODS 3 C18, DP 5 \mum, 250 X 4,6 mm. El gradiente va desde 100% de disolvente A (acetonitrilo, agua, H_{3}PO_{4} (5/95/0,001, v/v/v)) hasta 100% de disolvente B (acetonitrilo, agua, H_{3}PO_{4} (95/5/0,001, v/v/v)) en 6 min con una pausa al 100% de B de 4 min. El caudal se fija a 2,5 ml/min. La cromatografía se realiza a 35ºC.
- -
- un sistema HP 1090 series HPLC montado con una columna HPLC Waters Symetry C 18, 250 X 4,6 mm. El gradiente va desde 100% de disolvente A (MeOH, agua, H_{3}PO_{4} (15/85/0,001M, v/v/M)) hasta 100% de disolvente B (MeOH, agua, H_{3}PO_{4} (85/15/0,001 M, v/v/M)) en 10 min con una pausa al 100% de B de 10 min. El caudal se fija a 1 ml/min. La cromatografía se realiza a 40ºC.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Las medidas espectrométricas de masas en modo
LC/MS se realizan como sigue:
Los análisis se realizan usando un sistema
WATERS Alliance HPLC montado con una columna INERTSIL ODS 3, DP 5
\mum, 250 X 4,6 mm.
El gradiente va desde 100% de disolvente A
(acetonitrilo, agua, TFA (10/90/0,1, v/v/v)) hasta 100% de
disolvente B (acetonitrilo, agua, TFA (90/10/0,1, v/v/v)) en 7 min
con una pausa al 100% de B de 4 min. El caudal se fija a 2,5 ml/min
y se usa una abertura de 1/25 justo antes de la fuente API.
Se disuelven las muestras en acetonitrilo/agua,
70/30, v/v a la concentración de aproximadamente 250 \mug/ml. Los
espectros API (+ o -) se realizan usando un espectrómetro
de masas de trampa iónica FINNIGAN LCQ (San Jose, CA, USA). La
fuente APCI operó a 450ºC y el calentador capilar a 160ºC. La fuente
ESI operó a 3,5 kV y el calentador capilar a 210ºC.
Las medidas espectrométricas de masas en modo
DIP/EI se realizan como sigue: las muestras se vaporizan calentando
la sonda de 50ºC a 250ºC en 5 min. Los espectros EI (impacto
electrónico) se registran usando un espectrómetro de masas
cuadrupolar en tandem FINNIGAN TSQ 700 (San Josa, CA, USA). La
fuente de temperatura se fija a 150ºC.
La rotación específica se registra en un
polarímetro Perkin-Elmer 341. El ángulo de rotación
se registra a 25ºC en soluciones al 1% en MeOH. Para algunas
moléculas, el disolvente es CH_{2}Cl_{2} o DMSO, debido a
problemas de solubilidad.
Las separaciones cromatográficas
preparativas se realizan en silicagel 60 Merck, tamaño de
partícula 15-40 \mum, referencia 1.15111.9025,
usando columnas de compresión axial Novasep (80 mm i.d.), caudales
entre 70 y 150 ml/min. La cantidad de silicagel y mezclas de
disolvente son como se describe en los procedimientos
individuales.
Las separaciones cromatográficas quirales
preparativas se realizan en una columna DAICEL Chiralpak AD 20
\mum, 100*500 mm usando un instrumento construido en la compañía
con diferentes mezclas de alcoholes inferiores y alcanos C5 a C8
lineales, ramificados o cíclicos a \pm 350 ml/min. Las mezclas de
disolvente son como se describen en los procedimientos
individuales.
En los ejemplos se usan las siguientes
abreviaturas:
- aa
- {}\hskip0.5cm Aminoácido
- Ac
- {}\hskip0.5cm-C(=O)CH_{3}
- AcOEt
- {}\hskip0.5cm acetato de etilo
- AcOH
- {}\hskip0.5cm ácido acético
- Boc
- {}\hskip0.5cmterc-butoxicarbonilo
- CH_{3}CN
- {}\hskip0.5cm acetonitrilo
- ClCOOEt o ClCO_{2}Et
- \\[2.1mm]{}\hskip0.5cm cloroformiato de etilo
- DIPEA
- {}\hskip0.5cm diisopropiletilamina
- DMF
- {}\hskip0.5cm N,N-dimetilformamida
- Equ.
- {}\hskip0.5cm equivalente
- Et_{3}N
- {}\hskip0.5cm trietilamina
- HATU
- {}\hskip0.5cm hexafluoro-fosfato de O-7-azabenzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- HOBT
- {}\hskip0.5cm 1-hidroxibenzotriazol
- mCPBA
- {}\hskip0.5cm ácido meta-cloro-perbenzoico
- PrepLC
- {}\hskip0.5cm cromatografía líquida preparativa
- RT
- {}\hskip0.5cm temperatura ambiente
- TBTU
- {}\hskip0.5cm tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- Tf-
- {}\hskip0.5cm grupo trifluorometilsulfonilo
- Tf_{2}O
- {}\hskip0.5cm anhídrido trifluorometanosulfónico
- TFA
- {}\hskip0.5cm ácido trifluoroacético
- THF
- {}\hskip0.5cm tetrahidrofurano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
A una suspensión de
4-nitrofenilalanina 1 (25 g) en metanol (10 ml/g) a
0ºC se añade SOCl_{2} (2 equivalentes). Después de 30 minutos, se
agita la reacción a temperatura ambiente durante 1 noche. Se
evaporan entonces los compuestos volátiles y se diluye el residuo
en agua. Se alcaliniza la solución con NaOH 2 N y se extrae con
CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se
evapora. No se necesita purificación adicional.
Rendimiento: 79%.
MS (MH^{+}): 225.
Se suspenden en THF (5 ml/g),
2-amino-3-(4-nitrofenil)propanoato
de metilo 2 (21 g) y NaOH en polvo (1,2 equivalentes). Se añade
lentamente a la solución Boc_{2}O (1,2 equivalentes) solubilizado
en THF (2 ml/g). Se agita la mezcla durante 1 h a temperatura
ambiente, se vierte sobre agua y se extrae después con AcOEt (2 x
900 ml). La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a
sequedad. No se necesita purificación adicional.
Rendimiento: 100%.
MS (MH^{+}): 325.
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(4-nitrofenil)propanoato
de metilo 3 (69,4 g) y NH_{4}HCO_{2} (6,5 equivalentes) en
CH_{3}OH (20 ml/g) se añade Pd al 5%/C (15% en peso, 10 g). La
temperatura sube a 40ºC y después baja. Después de agitar durante 2
h a temperatura ambiente, se filtra la solución sobre celita y se
evapora el disolvente. Se diluye el residuo en AcOEt y se lava 3
veces con agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se
evapora a sequedad. No se necesita purificación adicional.
Rendimiento: 100%.
MS (MH^{+}): 285.
Se añade
3-(4-aminofenil)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]propanoato
de metilo 4 (38,2 g) solubilizado en una mezcla 50/50 de
CH_{3}CN/CH_{2}Cl_{2}, a temperatura ambiente, a una mezcla de
Yb(OTf)_{3} (0,05 equivalentes) y MgSO_{4} (3
equivalentes) en CH_{3}CN/CH_{2}Cl_{2} (50/50, 400 ml). Se
añade entonces 2,6-diclorobenzaldehído sólido (1,1
equivalentes) y después de 2 h, se añade gota a gota
fenil-vinil-sulfuro (1,2
equivalentes). Después de una noche, se filtran los materiales
insolubles y se evaporan los disolventes. Se purifica el residuo
mediante cromatografía en gel de sílice usando mezcla de
hexano/AcOEt 80/20 como eluyente para dar el
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo 5.
Rendimiento: 81%.
MS (MH^{+}):587/589/591.
El
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-fenil-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo 5a y el
2-1(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo 5b (MS (MH^{+}): 579) se pueden sintetizar por el mismo
método.
Se solubiliza en dioxano (10 ml/g de 5)
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-[2,6-diclorofenil]-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo 5 (32 g). Se añaden agua (0,5 ml/g de 5) y NaIO_{4}
sólido (1,1 equivalentes), y se agita la mezcla a 80ºC durante 40
h. Se evapora el disolvente y la mezcla resultante se extrae con
CH_{2}Cl_{2}. Se filtra la parte insoluble y después de
evaporación, se purifica el residuo por cromatografía en gel de
sílice usando mezcla hexano/AcOEt 75/25 como eluyente.
Rendimiento: 88%.
MS (MH^{+}): 475/477/479.
El
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(2-fenil-6-quinolinil)propanoato
de metilo 6a y el
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo 6b (MS (MH^{+}): 467) se pueden sintetizar por el mismo
método.
Se solubilizan en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), 9,15
g de
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo 6. Se añade TFA (50 ml) a 0ºC, y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 6 h. Después de evaporación del
disolvente, se tritura el residuo en éter dietílico y se enfría a
5ºC. Por filtración se obtiene el producto sólido 33.
Rendimiento: 89%.
MS (MH+): 375/377/379.
A 23,38 g de
2-amino-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo 33 (sal 2TFA) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se añaden, a
0ºC, trietilamina (22 ml) y cloruro de
2,6-diclorobenzoilo (6,22 ml) disuelto en
CH_{2}Cl_{2} (6 ml). Se agita la reacción a temperatura
ambiente durante 2 h. Se lava la fase orgánica con agua, se seca
sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío. Se purifica el residuo
mediante cromatografía en gel de sílice usando
CH_{2}Cl_{2}/hexano 95/5 como eluyente.
Rendimiento: 96%.
MS (MH^{+}): 547/549/551.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se solubiliza
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo 35 (0,2 g) en CH_{3}CN/H_{2}O/NaOH 0,1 N (4 ml/0,22
ml/3,65 ml). Después de 1 noche a temperatura ambiente, se añade
KHSO_{4} al 10% (9 ml) y se evapora el CH_{3}CN. La fase acuosa
resultante se extrae dos veces con AcOEt (2 x 12 ml). La fase
orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora
a vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de
sílice usando CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH cc (90/10/1)
como eluyente.
Rendimiento: 77%.
MS (MH^{+}): 533/535/537.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
A una solución de
2-amino-3-(4-nitrofenil)propanoato
de metilo 2 (9,5 g) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) se añade, a 0ºC,
cloruro de 2,6-diclorobenzoilo (7,71 g) disuelto en
CH_{2}Cl_{2} (40 ml). Se añade después a la mezcla a 0ºC, DIPEA
(2 equivalentes) gota a gota. Se lleva después la reacción a
temperatura ambiente y se lleva el pH a 7-8 por
adición de DIPEA. Se agita la mezcla durante 2 h, después se evapora
y se recoge el residuo en AcOEt (175 ml). Se lava la fase orgánica
una vez con NaHCO_{3} al 5% (150 ml), una vez con agua, una vez
con KHSO_{4} al 10% (150 ml) y una vez con salmuera, se seca sobre
MgSO_{4} y se evapora. No se necesita purificación adicional.
Rendimiento: 96%.
MS (MH^{+}): 397/399/401.
A una solución de
2-amino-3-(4-nitrofenil)propanoato
de metilo 2 (6 g) en CH_{3}CN (30 ml) se añade, K_{2}CO_{3}
pulverizado (11,095 g), y bromuro de
2,6-diclorobencilo (6,42 g). Se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 6 h, después se filtra sobre decalita
y se evapora. Se recoge el residuo en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y
se lava tres veces con agua (100 ml) se seca sobre MgSO_{4} y se
evapora. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de
sílice usando AcOEt/hexano 10/90 como eluyente.
Rendimiento: 74%.
MS (MH^{+}): 383/385/387.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se solubiliza
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-(4-nitrofenil)propanoato
de metilo 7 (7 g) en CH_{3}OH en presencia de Pt(S)/C (5%
en peso). Se aplica entonces presión de H_{2} a temperatura
ambiente durante 2 h. Se filtra el catalizador sobre celita y se
evapora el disolvente para dar
3-(4-aminofenil)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]propanoato
de metilo 8.
Rendimiento: 100%.
MS (MH^{+}): 367/369/371.
A
2-[(2,6-diclorobencil)amino]-3-(4-nitrofenil)propanoato
de metilo 7a (8,2 g) solubilizado en CH_{3}COOH en un baño
ultrasónico se añade PtO_{2} hidratado (contenido típico de Pt
79-84%) (0,02 g). Se aplica entonces una presión de
H_{2} de 103,4 kPa a temperatura ambiente y se consume después de
5 min. Se aplica entonces otra presión de H_{2} de 69 kPa a
temperatura ambiente y se consume después de 5-10
min. Se aplica de nuevo una presión de H_{2} de 69 kPa a
temperatura ambiente y se observa una estabilización después de 5
min. Se filtra el catalizador sobre celita bajo nitrógeno y se lava
con CH_{3}COOH. Se evapora el disolvente. Se añade AcOEt (200 ml)
al residuo y se lava esta fase orgánica tres veces con NaHCO_{3}
saturado (200 ml), se seca sobre MgSO_{4} y se evapora. Se
purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice usando
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH cc (99,75/0,25/0,025) como
eluyente.
Rendimiento: 62%.
MS (MH^{+}): 353/355/357.
El
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo 9 se prepara por el método descrito para el compuesto 5
en el esquema 1.
Rendimiento: 81%.
MS (MH^{+}): 659/661.
Los compuestos
2-(benzoilamino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo 9a,
2-[(2,6-diclorobencil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo 9b (MS (MH^{+}): 645/647/649),
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo 9c (MS (MH^{+}): 651/653/655),
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[4-(fenilsulfanil)-2-(1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo 9d (MS (MH^{+}): 596/598/600),
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo 9e (MS (MH^{+}): 658/660/662) y
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[4-(fenilsulfanil)-2-(4-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo 9f (MS (MH^{+}): 590/592/594) se pueden sintetizar por
el mismo método.
El
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo 35 se prepara por el método descrito para el compuesto 6
en el esquema 1.
MS (MH^{+}): 547/549/551.
El
2-[(2,6-diclorobencil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo 41 se puede sintetizar por el mismo método.
MS (MH^{+}): 533/535/537.
El
(2S)-2-{[(1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-metoxi-2-oxoetil)amino]carbonil}-1-piperidincarboxilato
de terc-butilo 42 es desprotegido con TFA
(véase 1.1.6) para dar
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-{[(2S)-piperidinilcarbonil]amino}propanoato
de metilo 45.
MS (MH^{+}): 486/488/490.
A
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-{[(2S)-piperidinilcarbonil]amino}propanoato
de metilo 45 (sal 2TFA) (0,965 g) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), se
añaden, a 0ºC, DIPEA (0,97 ml) y cloruro de
p-toluenosulfonilo (0,282 g) disuelto en
CH_{2}Cl_{2}. Se agita la reacción a temperatura ambiente
durante una noche y después se diluye la mezcla con
CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lava 3 veces con una solución
de salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra a vacío. Se
purifica el residuo sobre gel de sílice usando
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (99,5/0,5) como eluyente para dar el
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[({(2S)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidinil}carbonil)amino]propanoato
de metilo 46.
Rendimiento: 72%.
MS (MH^{+}): 640/642/644.
A 455 mg de
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[({(2S)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidinil}carbonil)amino]propanoato
de metilo 46 en CH_{3}OH (5 ml), se añaden 0,8 ml de NaOH 1 N y 1
ml de agua. Se agita la solución a temperatura ambiente durante la
noche, y se añade HCl 1 N (0,8 ml) para obtener un pH débilmente
ácido. Se evapora entonces el metanol, y el sólido obtenido se
filtra, se lava con agua y se seca para dar el ácido
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[({(2S)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidinil}carbonil)-amino]propanoico
90.
Rendimiento: 82%.
MS (MH^{+}): 626/628/630.
El compuesto 64 se sintetiza según Chem. Pharm.
Bull. (1984), 32, (11), 4466-4477 partiendo del
compuesto 35 seguido por hidrólisis básica, como se describe para
la transformación del compuesto 46 en el compuesto 90.
MS (MH^{+}): 561/563.
Esquema
3
A 100 mg de
(2-[(2,6-diclorobencil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo) 41 en CH_{3}OH (2,3 ml), se añaden, a 0ºC, NaHCO_{3}
(1 equivalente) y CH_{3}I (1 equivalente). Se agita la reacción
durante 1 h a 0ºC, y después a temperatura ambiente durante 2 días.
Se evapora el disolvente y se añade CH_{2}Cl_{2} (10 ml) al
residuo. Se lava la solución con agua, salmuera y de nuevo con agua
y se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora. Debido a una
reacción incompleta, se repite el protocolo usando un exceso de
diez veces de NaHCO_{3} y CH_{3}I en MeOH (5 ml). Después de una
preparación similar, se purifica el residuo mediante cromatografía
en gel de sílice usando hexano/AcOEt 90/10 como eluyente para dar
2-[(2,6-diclorobencil)(metil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo 51.
Rendimiento: 43%.
MS (MH^{+}): 547/549/551.
La hidrólisis de
2-[(2,6-diclorobencil)(metil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo 51 se realiza como se ha descrito en 1.3.3 y da el ácido
2-[(2,6-diclorobencil)(metil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico
66.
Rendimiento: 65%.
MS (MH^{+}): 533/535/537.
\vskip1.000000\baselineskip
La hidrólisis de
2-{[2-(acetiloxi)benzoil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)]-6-quinolinil]propanoato
de metilo 70 como se ha descrito en 1.3.3 da el ácido
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2-hidroxibenzoil)amino]propanoico
71.
Rendimiento: 67%.
MS (MH^{+}): 481/483/485.
\vskip1.000000\baselineskip
A 0,62 g de
2-amino-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo 33 en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se añaden 0,343 g de
isocianato de 2,6-diclorofenilo. Se agita la
solución a temperatura ambiente y se reduce a la mitad por
evaporación. Se filtra el residuo sólido y se lava con
CH_{2}Cl_{2} y hexano para dar un polvo blanco que se
recristaliza en CH_{3}CN caliente. Se purifica el compuesto sobre
gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99,5/0,5 como
eluyente. El polvo blanco obtenido se lava una vez más con
CH_{3}CN para dar el
2-{[(2,6-dicloroanilino)carbonil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo 52.
Rendimiento: 36%.
MS (MH^{+}): 562/564/566.
La hidrólisis de
2-([(2,6-dicloroanilino)carbonil]amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo 52 como se ha descrito en 1.3.3 da el ácido
2-({[(2,6-diclorofenil)amino]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico
87.
Rendimiento: 58%.
MS (MH^{+}): 548/550/552.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
4
Una solución de 2,6-quinolindiol
10 (5 g) en POCl_{3} (21 ml) y DMF (3,4 ml) se agita durante 12 h
a temperatura ambiente, y después se calienta durante 1 h a 115ºC.
Se vierte la reacción sobre agua (100 ml) a 0ºC y se neutraliza con
una solución acuosa de NH_{3} al 32%. El sólido obtenido por
filtración se lava con acetona, y la fase orgánica resultante se
evapora para dar
2-cloro-6-quinolinol
11 como un sólido. No se necesita purificación adicional.
Rendimiento: 98%.
MS (MH^{+}): 180.
A una solución de
2-cloro-6-quinolinol
11 (5,45 g) en DMF (100 ml) se añade, a 0ºC, carbonato de cesio
(11,9 g). Después de 15 minutos a 0ºC, se añade bromuro de bencilo
(4 ml) y se agita la reacción durante 12 h a temperatura ambiente.
Entonces se añade agua (100 ml) y el sólido obtenido se filtra y se
lava con pentano. No se necesita purificación adicional. Se obtiene
6-(benciloxi)-2-cloroquinolina 12
como un polvo.
Rendimiento: 94%.
MS (MH^{+}): 170.
A una solución de NaOH al 50% (p/p) (10,2 ml) se
añade fenol (0,697 g). Después de 50 minutos a temperatura
ambiente, se añaden tolueno (10,21 ml) y
6-(benciloxi)-2-cloroquinolina 12 (2
g) y tetrabutil-amonio (2,062 g). Se agita la
solución bajo argón a reflujo durante 24 h. Se añade agua (5 ml) y
se extrae la solución con tolueno (3 x 10 ml). Se secan las fases
orgánicas sobre MgSO_{4} y se evaporan a vacío. Se purifica el
residuo mediante cromatografía en gel de sílice usando
AcOEt/ciclohexano 20/80 como eluyente. El sólido obtenido se
disuelve en AcOEt y se añade pentano; la
6-(benciloxi)-2-fenoxiquinolina 13
precipita como un polvo blanco.
Rendimiento: 70%.
MS (MH^{+}): 328.
Los compuestos descritos en la tabla 1 se pueden
sintetizar por el mismo método.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
6-(benciloxi)-2-fenoxiquinolina 13
(0,862 g) en CH_{3}OH (10 ml), se añade paladio al 10% sobre C
(10%). Se agita la reacción bajo H_{2} a temperatura ambiente
durante 1 noche. Después de filtración sobre celita y
concentración, se purifica el residuo mediante cromatografía en gel
de sílice usando AcOEt/éter de petróleo 10/90 como eluyente para
dar el compuesto
2-fenoxi-6-quinolinol
14 como un aceite.
Rendimiento: 61%.
MS (MH^{+}): 238.
Los compuestos descritos en la tabla 2 se pueden
sintetizar por el mismo método.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-fenoxi-6-quinolinol
14 (0,562 g) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añade piridina (0,6 ml)
bajo argón. Después de 15 minutos a 0ºC, se añade anhídrido
trifluorometanosulfónico (0,64 ml). Se deja que la temperatura de
reacción alcance lentamente la temperatura ambiente. Se agita la
reacción durante 5 h y se lava con una solución saturada de
NaHCO_{3}. Se extrae la solución con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml).
Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío. Se
purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice usando
AcOEt/éter de petróleo 10/90 como eluyente.
Rendimiento: 87%.
MS (MH^{+}): 370.
Los compuestos descritos en la tabla 3 se pueden
sintetizar por el mismo método.
A una solución de
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-hidroxipropanoato
de metilo (7,19 g) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml), se añaden 3,04 ml
de cloruro de mesilo. Se añade después NEt_{3} (13,64 ml) a
-50ºC, bajo argón. Después de 45 minutos a
-50ºC, se calienta la reacción a temperatura ambiente y
se agita durante 4 horas. Se vierte la solución sobre hielo y se
extrae la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Las fases
orgánicas se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan a sequedad. Se
purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice usando
AcOEt/ciclohexano 20/80 como eluyente para dar el compuesto 16 como
un aceite.
Rendimiento: 93%.
MS (MH^{+}): 202.
A una solución de trifluorometanosulfonato de
2-fenoxi-6-quinolinilo
15 (0,782 g) en DMF (20 ml), se añade acetato de paladio (0,0285
g). Se desgasifica la solución con argón durante 30 minutos. Se
añaden entonces
2-N-(terc-butoxicarbonil)-acrilato
de metilo 16 (1,065 g), cloruro de tetrabutil-amonio
(0,706 g) y NEt_{3} (0,342 ml). Se calienta la solución a 90ºC
durante 2 h y después se vierte sobre hielo. Se extrae la fase
acuosa con AcOEt (3 x 15 ml). Las fases orgánicas se secan sobre
MgSO_{4} y se evaporan a sequedad. Se purifica el residuo
mediante cromatografía en gel de sílice usando AcOEt/éter de
petróleo 10/90 después 40/60 como eluyente.
Rendimiento: 91%.
MS (MH^{+}): 421.
Los compuestos descritos en la tabla 4 se pueden
sintetizar por el mismo método.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(2-fenoxi-6-quinolinil)-2-propenoato
de metilo 17 (1,053 g) en metanol (15 ml), se añade Pd al 10% sobre
C (10%). Se agita la reacción a temperatura ambiente bajo atmósfera
de H_{2} durante la noche. Después de filtración sobre celita y
concentración, se purifica el residuo mediante cromatografía en gel
de sílice usando AcOEt/éter de petróleo 40/60 como eluyente para dar
el compuesto
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(2-fenoxi-6-quinolinil)propanoato
de metilo 18 como un aceite.
Rendimiento: 82%.
MS (MH^{+}): 423.
Los compuestos descritos en la tabla 5 se pueden
sintetizar por el mismo método.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a 0ºC bajo argón una solución de 0,737
g de
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(2-fenoxi-6-quinolinil)propanoato
de metilo 18, ácido trifluoroacético (1 ml) y una gota de anisol en
CH_{2}Cl_{2} (6 ml). Se deja que la temperatura de reacción
alcance lentamente la temperatura ambiente, y se agita la solución a
esta temperatura durante 2 h. Después de concentración, se diluye
el residuo en AcOEt (6 ml) y se neutraliza la mezcla con
NaHCO_{3} (5%). Se extrae la fase acuosa con AcOEt (4 x 5 ml). Las
fases orgánicas se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se
concentran. Se purifica el residuo obtenido sobre gel de sílice
usando (CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10 + NEt_{3} al 5%) como
eluyente para dar
2-amino-3-(2-fenoxi-6-quinolinil)propanoato
de metilo 53 como un aceite.
Rendimiento: 85%.
MS (MH^{+}): 322.
A una solución de
2-amino-3-(2-fenoxi-6-quinolinil)propanoato
de metilo 53 (0,363 g) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) bajo argón se
añade NEt_{3} (0,937 ml). Después de 15 minutos, se añade cloruro
de 2,6-diclorofenil-carbonilo
(0,241 ml). Se agita la solución durante 6 h a temperatura ambiente.
Después de adición de NaHCO_{3} (5 ml), se extrae la fase acuosa
con CH_{2}Cl_{2} (3x10 ml). Las fases orgánicas se secan sobre
MgSO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo
obtenido sobre gel de sílice usando AcOEt/éter de petróleo 10/90
después 60/40 como eluyente para dar
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-(2-fenoxi-6-quinolinil)propanoato
de metilo 54.
Rendimiento: 91%.
MS (MH^{+}): 495.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se añade
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-(2-fenoxi-6-quinolinil)propanoato
de metilo 54 a una mezcla de CH_{3}CN (10,99 ml), NaOH 1 N (0,914
ml) y agua (0,545 ml). Se agita la reacción a temperatura ambiente
durante 3 h. Después de adición de KHSO_{4} (10%, 22,4 ml), se
evapora el CH_{3}CN a vacío. Se extrae la fase acuosa con AcOEt
(2 x 5 ml). Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan
sobre MgSO_{4} y se evaporan a vacío. El residuo resultante se
lava con 5 ml de pentano para dar ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-(2-fenoxi-6-quinolinil)propanoico
81 como un polvo blanco.
Rendimiento: 82%.
MS (MH^{+}): 481/483/485.
Esquema
5
A una solución de 3 g de
6-(benciloxi)-2-cloroquinolina 12 en
tolueno (294 ml), se añade Pd(PPh_{3})_{4} (1 g).
Después de 30 minutos, se añade un solución de ácido
2,6-diclorofenilborónico (4,22 g) en metanol (186
ml) y 120 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se
calienta la reacción a reflujo durante 4 h. Después de evaporación,
se extrae la fase acuosa con AcOEt (3 x 20 ml). Las fases orgánicas
se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan a
sequedad. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando
AcOEt/éter de petróleo 5/95 después 10/90 como eluyente para dar
6-(benciloxi)-2-(2,6-diclorofenil)quinolina
19 como un aceite.
Rendimiento: 62%.
MS (MH^{+}): 380.
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una solución de
6-(benciloxi)-2-(2,6-diclorofenil)quinolina
19 (2,5 g) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añaden, a 0ºC, 20 ml de
BBr_{3} (1 M en CH_{2}Cl_{2}). Se agita la solución durante 1
h a temperatura ambiente. Se añade agua (20 ml) y la solución
resultante se alcaliniza con NaOH 1 N. Se extrae la fase acuosa con
AcOEt (3 x 20 ml). Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se
secan sobre MgSO_{4} y se evaporan. Se obtiene
2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinol
20 como un sólido amarillo y se usa en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
Rendimiento: 100%.
MS (MH^{+}): 290.
A una solución de
2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinol
20 (1,9 g) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añade piridina (1,6 ml) a
temperatura ambiente. Después de 5 minutos, se añade ácido
trifluoroacético (1,7 ml) a 0ºC. Se agita la solución durante 2 h a
0ºC y se añade una solución saturada de NaHCO_{3} (20 ml). Se
extrae la fase acuosa con AcOEt (3 x 20 ml). Las fases orgánicas se
lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan a
sequedad. El sólido resultante 21 se usa en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
Rendimiento: 100%.
MS (MH^{+}): 422.
A una solución de trifluorometanosulfonato de
2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinilo
21 (0,67 g) en DMF (15 ml) se añaden 0,8 g de
2-N-(terc-butoxicarbonil)-acrilato
de metilo 16 recientemente preparado, tetrabutilamonio (0,57 g) y
NEt_{3} (0,3 ml). Se desgasifica la solución durante 20 minutos y
se añade Pd(OAc)_{2} (36 mg, 10% mol). Se calienta
la solución a 90ºC durante 3 h, y después se añade agua (10 ml). Se
extrae la fase acuosa con AcOEt (3 x 10 ml), y las fases orgánicas
se lavan con agua (2 x 10 ml) y salmuera y se secan sobre
MgSO_{4}. Después de evaporación a vacío, se purifica el residuo
sobre gel de sílice usando AcOEt/éter de petróleo 20/80 como
eluyente.
Rendimiento: 77%.
MS (MH^{+}): 473.
A una solución de
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-propenoato
de metilo 22 (0,48 g) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añaden a 0ºC
dos gotas de anisol y 1,6 ml de ácido trifluoroacético. Se agita la
solución durante 2 h y se añade una solución saturada de NaHCO_{3}
para alcanzar un pH básico. Se extrae la fase acuosa con AcOEt (3 x
10 ml). Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre
MgSO_{4} y se concentran. Se lava el residuo con metanol para dar
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-hidroxi-2-propenoato
de metilo 23.
Rendimiento: 53%.
MS (MH^{+}): 374.
A una solución de
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-hidroxi-2-propenoato
de metilo 23 (0,38 g) en CH_{3}OH (2 ml) se añade, a 0ºC,
NaBH_{4} (36 mg). Se agita la solución durante 5 h. Se añade una
solución saturada de NaHCO_{3} y después, una solución de NaOH 1
N hasta pH = 11. Se extrae la fase acuosa con AcOEt (3 x 10 ml).
Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4}
y se concentran. Se purifica el residuo sobre gel de sílice usando
AcOEt/éter de petróleo 30/70 después 35/65 como eluyente para dar
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-hidroxipropanoato
de metilo 55.
Rendimiento: 65%.
MS (MH^{+}): 377.
A una solución de
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-hidroxipropanoato
de metilo 55 (0,159 g) y
\alpha-bromo-2,6-diclorotolueno
(1,05 g) en DMF (3,5 ml) se añaden 17 mg de NaH (dispersión al 60%
en aceite mineral) y Ag_{2}O (0,102 g). Se agita la solución
durante 1 noche a temperatura ambiente. Se añade una solución
saturada de NaHCO_{3}. Se extrae la fase acuosa con AcOEt (3 x 10
ml). Las fases orgánicas se lavan con agua (2 x 10 ml), con salmuera
y se secan sobre MgSO_{4}. Después de concentración, se purifica
el residuo dos veces sobre gel de sílice usando AcOEt/éter de
petróleo 10/90 después 15/85 como eluyente para dar
2-[(2,6-diclorobencil)oxi]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo 56.
Rendimiento: 70%.
MS (MH^{+}): 534.
Una solución de
2-[(2,6-diclorobencil)oxi]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo 56 (0,123 g) y NaOH 1 N (0,236 ml) en una mezcla de
acetonitrilo/agua (3 ml/0,14 ml) se agita durante 3 h a temperatura
ambiente. Después de adición de una solución al 10% de KHSO_{4} (3
ml), se concentra la mezcla. Se extrae la fase acuosa con AcOEt (3
x 10 ml). Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre
MgSO_{4} y se evaporan a vacío. Se lava el residuo con
CH_{2}Cl_{2} y se obtiene ácido
2-[(2,6-diclorobencil)oxi]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico
91 como un polvo blanco.
Rendimiento: 69%.
MS (MH^{+}): 521.
A una solución de
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-hidroxipropanoato
de metilo 55 (0,104 g) en piridina (1 ml) se añade cloruro de
2,6-diclorobenzoilo (0,2 ml). Se agita la solución
durante 6 h a temperatura ambiente. Se añade una solución saturada
de NaHCO_{3} (10 ml). Se extrae la fase acuosa con AcOEt (3 x 10
ml). Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre
MgSO_{4} y se evaporan. Se purifica el residuo dos veces sobre
gel de sílice usando AcOEt/éter de petróleo (10/90 a 20/80) como
eluyente.
Rendimiento: 88%.
MS (MH^{+}): 550.
A una solución de
2,6-diclorobenzoato de
1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-metoxi-2-oxoetilo
57 (0,113 g) en 10 ml THF se añaden, a 0ºC, 1 ml de LiOH (1 M) y
0,5 ml de H_{2}O_{2} (30%). Se agita entonces la solución a
temperatura ambiente durante 18 h. Después de adición de 10 ml de
KHSO_{4} (al 10%), se evapora el THF. Se extrae la fase acuosa con
AcOEt (3 x 10 ml). Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se
secan sobre MgSO_{4} y se evaporan a vacío. Se tritura el residuo
en pentano para dar ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)oxi]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico
93 como un polvo blanco.
Rendimiento: 93%.
MS (MH^{+}): 534.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
6
Se enfría a -20ºC el ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico
38 (2,12 g) en THF seco (15 ml). Se añaden NEt_{3} (0,54 ml) y
cloroformiato de etilo (0,37 ml). Se agita la solución a esta
temperatura durante 20 minutos. Se satura la solución resultante con
NH_{3} gaseoso a-30ºC. Se deja que la mezcla
alcance la temperatura ambiente. Después de una noche, se filtra el
residuo y se lava con THF, después se seca a vacío a 60ºC y se
purifica sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH
(95/5) como eluyente para dar la
N-(2-amino-1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-oxoetil)-2,6-diclorobenzamida
122.
Rendimiento: 55%.
MS (MH^{+}): 532/534/536.
A una solución de
N-(2-amino-1-([2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil)-2-oxoetil)-2,6-diclorobenzamida
122 (1,09 g) en piridina (9 ml), se añade cloruro de
p-toluenosulfonilo (583 mg) a temperatura
ambiente. Se agita la solución a 80ºC. Después de una noche, se
añaden de nuevo a la mezcla 120 mg de cloruro de
p-toluenosulfonilo a temperatura ambiente
para hacer que se complete la reacción. Se calienta la solución a
80ºC durante un día adicional. Las fases orgánicas se evaporan, y
se añaden AcOEt y una pequeña cantidad de CH_{2}Cl_{2}. Las
fases orgánicas se lavan 3 veces con agua, una vez con una solución
de NaHCO_{3}, se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan a sequedad.
El residuo así obtenido se purificó sobre gel de sílice usando
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (99,25/0,75) como eluyente para dar la
2,6-dicloro-N-{1-ciano-2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]etil}benzamida
58.
Rendimiento: 65%.
MS (MH^{+}): 514/516/518.
A
2,6-dicloro-N-{1-ciano-2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]etil}benzamida
58 (0,358 g) en tolueno (5 ml) se añaden aziduro de trimetilsililo
(184 \mul) y óxido de dibutilestaño (17 mg). Se calienta la
solución a reflujo durante la noche, y después se evapora a vacío.
El residuo resultante se purifica dos veces sobre gel de sílice
usando una vez CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 85/15 como eluyente y la
segunda vez CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH-NH_{4}OH
al 10%) 85/15 para dar la
2,6-dicloro-N-[2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-1-(1H-tetrazol-5-il)etil]benzamida
126.
Rendimiento: 36%.
MS (MH^{+}): 557/559/561.
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Esquema
7
A una solución de
2-amino-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo 33 (sal 2TFA, 1,51 g) en CH_{3}OH (15 ml) enfriada con
un baño de hielo, se añaden 0,96 ml de DIPEA y 495,6 mg de
3,4-diisopropoxi-3-ciclobuten-1,2-diona.
Se agita la solución durante la noche a temperatura ambiente. Se
evapora la solución y el residuo resultante se purifica sobre gel
de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (99,2/0,8) como
eluyente para dar
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2-isopropoxi-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il)amino]propanoato
de metilo 116.
Rendimiento: 57%.
MS (MH^{+}): 513/515/517.
A
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2-isopropoxi-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il)amino]propanoato
de metilo 116 (690 mg) en CH_{3}OH (20 ml), se añaden 132 \mul
de n-propilamina. Después de adición de DMF
(15 ml), se agita la solución a temperatura ambiente durante la
noche. La evaporación de CH_{3}OH da un residuo en DMF que se
diluye en agua (200 ml) y se agita durante la noche. Se filtra el
sólido, se lava con agua y después con MeOH, se diluye en DMF, y se
añade n-propilamina (150 \mul) para que se
complete la reacción. Se agita la solución a temperatura ambiente
durante 48 h, entonces se vierte sobre agua. Se evapora la DMF y el
sólido resultante se filtra, se lava con agua y se seca. Se purifica
el producto por HPLC/MS (eluyente: CH_{3}CN/agua/TFA, gradiente
de 8 minutos desde 5/95/0,1 a 95/5/0,1 respectivamente). Se evapora
el CH_{3}CN y se añade agua al residuo. El sólido resultante se
filtra y se seca para dar
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-{[3,4-dioxo-2-(propilamino)-1-ciclobuten-1-il]amino}propanoato
de metilo 123.
Rendimiento: 10%.
MS (MH^{+}): 513/515/517.
La hidrólisis básica de
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-{[3,4-dioxo-2-(propilamino)-1-ciclobuten-1-il]amino}propanoato
de metilo 123 en ácido
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-{[3,4-dioxo-2-(propilamino)-1-ciclobuten-1-il]amino}propanoico
198 sigue el procedimiento descrito en 1.3.3.
Rendimiento: 80%.
MS (MH^{+}): 498/500/502.
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
8
\vskip1.000000\baselineskip
La transformación del ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico
38 en
2,6-dicloro-N-(1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-{[2-(4-morfolinil)etil]amino}-2-oxoetil)benzamida
117 sigue las mismas condiciones que la transformación del
compuesto 33 en el compuesto 35 (esquema 1).
Rendimiento: 48%.
MS (MH+): 645/647/649.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
9
\vskip1.000000\baselineskip
Al ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico
38 (534 mg) se añaden 195 \mul de trietilamina y, después de 15
minutos, 290 \mul de pivalato de clorometilo. Se agita la solución
a temperatura ambiente durante la noche y entonces se vierte sobre
AcOEt. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan
sobre MgSO_{4} y se concentran. El residuo resultante se purifica
sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/C_{2}H_{5}OH 99/1
como eluyente para dar pivalato de
({2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoil}oxi)metilo
129.
Rendimiento: 85%.
MS (MH^{+}): 647/649/651.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Esquema
10
La síntesis de
2-1({1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopentil}carbonil)-amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo 258 a partir del compuesto 33 sigue la transformación del
compuesto 33 en el compuesto 35 como se describe en el ejemplo
1.1.
Rendimiento: 79%.
MS (MH^{+}): 586/588/590.
La síntesis de
2-{[(1-aminociclopentil)carbonil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo 259 a partir del compuesto 258 sigue la transformación
del compuesto 6 en el compuesto 33 como se describe en el ejemplo
1.1.
Rendimiento: 80%.
MS (MH^{+}): 486/488/490.
La síntesis de ácido
2-{[(1-aminociclopentil)carbonil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico
260 a partir del compuesto 259 sigue la transformación del
compuesto 35 en el compuesto 38 como se describe en el ejemplo
1.1.
Rendimiento: 68%.
MS (MH^{+}): 472/474/476.
El compuesto 264 se sintetiza a partir del
compuesto 38 por el método descrito en Takeda K., Synthesis (1994),
1063.
Rendimiento: 16%.
MS (MH^{+}): 589/591/593/595/597.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Esquema
11
La síntesis de
(2S)-2-{[((1S)-1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-metoxi-2-oxoetil)amino]carbonil}-1-piperidincarboxilato
de terc-butilo 43 a partir del compuesto 34
sigue la transformación del compuesto 33 en el compuesto 35 como se
describe en el esquema 1.
Rendimiento: 71%.
MS (MH^{+}): 586/588/590.
La desprotección de
(2S)-2-{[((1S)-1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-metoxi-2-oxoetil)amino]carbonil}-1-piperidincarboxilato
de terc-butilo 43 se realiza según el
procedimiento descrito en 1.1.6 y da el
(2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-{[(2S)-piperidinilcarbonil]amino}propanoato
de metilo 44.
Rendimiento: 100%.
MS (MH^{+}): 486/488/490.
La mesilación de
(2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-{[(2S)-piperidinilcarbonil]amino}propanoato
de metilo 44 se realiza según el procedimiento descrito en 1.3.2.
usando cloruro de mesilo en lugar de cloruro de
p-toluenosulfonilo y da el
(2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-1-(metilsulfonil)piperidinil]carbonil}amino)propanoato
de metilo 124.
Rendimiento: 45%.
MS (MH^{+}): 564/566/568.
La hidrólisis básica de
(2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-1-(metilsulfonil)piperidinil]carbonil}amino)propanoato
de metilo 124 se realiza según el procedimiento descrito en
1.3.3.
Rendimiento: 78%.
MS (MH^{+}): 550/552/554.
\vskip1.000000\baselineskip
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Esquema
12
\vskip1.000000\baselineskip
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Los compuestos 36 y 37 se obtienen por
cromatografía quiral del compuesto racémico 35 (Chiralpak AD 100*500
nm, caudal: 300 ml/min, longitud de onda: 220 nm, mezcla
hexano/etanol 50/50 como eluyente).
Compuesto 36: el segundo eluido.
Compuesto 37: el primer eluido.
La hidrólisis a temperatura ambiente de
(2R)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo 36 y
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo 37 (como se describe en el ejemplo 1.1 para la síntesis
del compuesto 38) da respectivamente ácido
(2R)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico
40 y ácido
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico
39.
\newpage
Esquema
13
El ácido
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico
39 se puede sintetizar también partiendo de
(L)-p-nitro-Phe-OMe
según la síntesis descrita en el esquema 2, incluyendo
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo 24 (MS (MH^{+}): 659/661) como intermedio.
El ácido
(2R)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico
40 se puede sintetizar según el mismo procedimiento pero partiendo
de
(D)-p-nitro-Phe-OMe,
incluyendo
(2R)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo 24a (MS (MH^{+}): 659/661) como intermedio.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
14
El ácido
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico
39 se puede sintetizar también partiendo de
(L)-p-nitro-Phe-OMe
según la síntesis descrita en el esquema 1, incluyendo
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo 25 (MS (MH^{+}): 587/589/591),
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo 26 (MS (MH^{+}): 475/477/479) y
(2S)-2-amino-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo 34 (MS (MH^{+}): 375/377/379) como intermedios.
Los compuestos descritos en la tabla 6 se pueden
sintetizar como se describe para el compuesto 25.
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Los compuestos descritos en la tabla 7 se pueden
sintetizar como se describe para el compuesto 26.
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El ácido
(2R)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico
40 se puede sintetizar según el mismo procedimiento pero partiendo
de
(D)-p-nitro-Phe-OMe,
incluyendo
(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo 25a,
(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo 26a y
(2R)-2-amino-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo 34a (MS (MH^{+}): 375/377/379) como intermedios.
\newpage
El ácido
1-[2-(dietilamino)etil]ciclopentanocarboxílico 281
usado para la síntesis de ácido
(2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[({1-[2-(dietilamino)etil]ciclopentil}-carbonil)amino]propanoico
272 se sintetiza según el esquema 15.
Esquema
15
Se añade una solución de LDA 2 M (9,8 ml) a
ciclopentanocarboxilato de metilo (1 g) en THF (8 ml) a
-61ºC. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante
15 minutos y entonces se añade hidrobromuro de
2-bromo-N,N-dietiletanamina
(2,04 g) a -61ºC. Se agita la mezcla durante 5 minutos a
esta temperatura, y después a temperatura ambiente. La solución se
volvió amarilla y se diluyó con agua (30 ml). La fase orgánica se
extrae dos veces con una solución de salmuera (30 ml). El pH de la
fase orgánica se ajusta a 4 con HCl 6 N. Después de decantación, la
fase acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y el pH de la
fase acuosa se ajusta a 12 con NaOH 6 N. Después de decantación, la
fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se concentra. Se trata el
residuo con éter dietílico (10 ml) y se filtra el sólido blanco. Se
obtiene 1-[2-(dietilamino)etil]ciclopentanocarboxilato
de metilo 280 como un líquido amarillo después de concentración de
la solución etérea.
Rendimiento: 79%.
MS (MH^{+}): 228.
La síntesis de ácido
1-[2-(dietilamino)etil]ciclopentanocarboxílico 281 a
partir del compuesto 280 sigue la transformación del compuesto 35
en el compuesto 38 como se describe en el ejemplo 1.1.
Rendimiento: 94%.
MS (MH^{+}): 214.
Esquema
16
A
(2R)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo 36 (0,222 g) en THF (1 ml) se añade, a 0ºC, LiA1H_{4}
(1,5 equivalentes). Se agita la solución a 0ºC durante 1 hora. Se
sofoca la reacción a -25ºC por adiciones sucesivas de
agua (25 \mul), NaOH al 15% (25 \mul) y agua (75 \mul).
Después de evaporación del THF a vacío, se añade AcOEt. Las fases
orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgSO_{4} y
se evaporan. El residuo resultante se purifica sobre gel de sílice
usando CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH (99/1/0,1) como
eluyente para dar la
2,6-dicloro-N-[(1R)-2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-1-(hidroximetil)etil]benzamida
60.
Rendimiento: 62%.
MS (MH^{+}): 519/521/523.
La síntesis de
2,6-dicloro-N-[(1S)-2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-1-(hidroximetil)etil]benzamida
59 sigue el procedimiento descrito para el compuesto 60 usando
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo 37 como material de partida.
Rendimiento: 48%.
MS (MH^{+}): 519/521/523.
Esquema
17
La síntesis de
4-(4-{[((1S)-1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-metoxi-2-oxoetil)amino]carbonil}bencil)-1-piperidincarboxilato
de terc-butilo 261 sigue la transformación
del compuesto 33 en el compuesto 258 como se describe en el ejemplo
1.14.
Rendimiento: 86%.
MS (MH^{+}): 676/678/680.
La síntesis de
(2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-{[4-(4-piperidinilmetil)benzoil]amino}propanoato
de metilo 262 sigue la transformación del compuesto 258 en el
compuesto 259 como se describe en el ejemplo 1.14.
Rendimiento: 87%.
MS (MH+): 576/578/580.
La síntesis del ácido
(2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-{[4-(4-piperidinilmetil)benzoil]amino}pro-
panoico 263 sigue la transformación del compuesto 259 en el compuesto 260 como se describe en el ejemplo 1.14.
panoico 263 sigue la transformación del compuesto 259 en el compuesto 260 como se describe en el ejemplo 1.14.
Rendimiento: 65%.
MS (MH^{+}): 562/564/566.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
18
Resina Wang: resina de alcohol
p-benciloxibencílico: La matriz polimérica es
copoliestireno - DVB al 1%,
200-400 mallas.
La resina (Fmoc (L)-Phe
(4-NO_{2})-Resina Wang
200-400 mallas (carga 0,75 mmol/g) se lava con MeOH,
CH_{2}Cl_{2} y DMF (3 veces cada uno, volumen: 10 ml/g). Se
pre-lava la resina con piperidina al 20% en DMF (10
ml/g) durante 5 minutos y después se filtra. Se añade de nuevo una
solución al 20% de piperidina en DMF (10 ml/g) y se mantiene la
agitación durante 25 minutos. Se filtra entonces la resina y se lava
6 veces con DMF y 3 veces con CH_{2}Cl_{2}.
La resina (compuesto 28) se lava 3 veces con
CH_{2}Cl_{2} (volumen: 10 ml/g). Se añaden entonces diez
equivalentes de R^{8}-COCl en CH_{2}Cl_{2} (10
ml/g), seguidos por 10 equivalentes de DIPEA. Se mantiene la
agitación durante 2 h. Se filtra la resina y se lava con
CH_{2}Cl_{2}, DMF y MeOH (3 veces cada uno, volumen: 10 ml/g).
La finalización de la reacción se comprueba usando un test de
cloranilo sobre una pequeña muestra de resina.
La resina (compuesto 28) se lava con
CH_{2}Cl_{2} seguido por DMF (3 veces cada uno, volumen: 10
ml/g). Se añaden entonces a la resina 10 equivalentes de TBTU y 10
equivalentes de HOBT (ambos como sólidos) seguidos por
R^{8}-COOH en DMF (10 ml/g). Se añaden entonces
gota a gota 30 equivalentes de DIPEA. Se mantiene la agitación
durante 2 h y se filtra la resina y se lava 3 veces con DMF, 3 veces
con CH_{2}Cl_{2}, 3 veces con DMF y 3 veces con MeOH (volumen:
10 ml/g). La finalización de la reacción se comprueba usando un test
de cloranilo sobre una pequeña muestra de resina. Si la reacción no
es completa, se sigue de nuevo el mismo procedimiento pero se
mantiene la reacción durante la noche.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La resina (compuesto 29) se lava con
CH_{2}Cl_{2} seguido por DMF (3 veces cada uno, volumen: 10
ml/g). Se añade entonces una solución 2 M de SnCl_{2}.2H_{2}O
en DMF (volumen: 10 ml/g). Se mantiene la agitación durante 16
horas. Se filtra entonces la resina y se lava 6 veces con DMF, 3
veces con CH_{2}Cl_{2}, 3 veces con CH_{2}Cl_{2} + TEA al
10%, 6 veces con CH_{2}Cl_{2} y 3 veces con MeOH (volumen: 10
ml/g).
La resina (compuesto 30) se lava 3 veces con
CH_{2}Cl_{2} (volumen: 10 ml/g). Se añaden a la resina diez
equivalentes de aldehído R^{1}CHO en CH_{2}Cl_{2} (5 ml/g) y
se agita la suspensión durante 10 minutos. Se añade
Yb(OTf)_{3} (0,05 equivalentes, 5% mol) en
CH_{3}CN (10 ml/g), después 10 equivalentes de
fenil-vinil-sulfuro, y se mantiene
la agitación durante 20 horas. Se filtra la resina y se lava con
MeOH, CH_{2}Cl_{2}, DMF, CH_{2}Cl_{2} y MeOH (3 veces cada
uno, volumen: 10 ml/g).
La resina (compuesto 31) se lava 3 veces con
CH_{2}Cl_{2} (10 ml/g). Se añaden posteriormente 1,3
equivalentes de mCPBA en CH_{2}Cl_{2} (10 ml/g). Después de 1
hora de agitación se filtra la resina y se lava con
CH_{2}Cl_{2}, DMF, CH_{2}Cl_{2} y MeOH (3 veces cada uno,
10 ml/g). Se calienta entonces la resina en DMF (10 ml/g) a 80ºC
durante 16 horas. Se lava entonces la resina con DMF,
CH_{2}Cl_{2} y MeOH (3 veces cada uno, 10 ml/g).
Se seca la resina (compuesto 32, 500 mg/pocillo)
a vacío y se escinden los compuestos de la fórmula I tratando la
resina 3 veces con 5 ml de solución de TFA/agua 95/5 durante 15
minutos. Después de filtración, se lava la resina con el mismo
disolvente. Se separa el disolvente a temperatura ambiente a vacío
usando un aparato Genevac y se purifica el producto por
cromatografía en fase inversa (CH_{3}CN/agua/TFA al 0,1%).
Rendimiento medio global: +/-
30%.
Esquema
19
\global\parskip1.000000\baselineskip
La desprotección de
2-bromo-6-metoxinaftaleno
200 como se describe en 1.9.2 da el
6-bromo-2-naftol
201.
Rendimiento: 94%.
MS (MH^{+}): 227.
\vskip1.000000\baselineskip
La protección de
6-bromo-2-naftol 201
como se describe en 1.8.2 da el
2-(benciloxi)-6-bromonaftaleno
202.
Rendimiento: 98%.
MS (MH^{+}): 313.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de
2-(benciloxi)-6-bromonaftaleno 202
con ácido 2,6-dimetoxiborónico como se describe en
1.9.1 da el
2-(benciloxi)-6-(2,6-dimetoxifenil)naftaleno
203.
Rendimiento: 95%.
MS (MH^{+}): 370.
\vskip1.000000\baselineskip
La desprotección de
2-(benciloxi)-6-(2,6-dimetoxifenil)naftaleno
203 como se describe en 1.8.4 da el
6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftol
204.
Rendimiento: 92%.
MS (MH^{+}): 281.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de
6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftol
204 con anhídrido trifluorometanosulfónico como se describe en
1.8.5 da el trifluorometanosulfonato de
6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftilo
205.
Rendimiento: 80%.
MS (MH^{+}): 413.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de trifluorometanosulfonato de
6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftilo
205 con
2-N-acetil-acrilato
de metilo como se describe en 1.8.7 da el
(2-(acetilamino)-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]-2-propenoato
de metilo 206.
Rendimiento: 88%.
MS (MH^{+}): 406.
\vskip1.000000\baselineskip
La hidrogenación de
(2-(acetilamino)-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]-2-propenoato
de metilo 206 como se describe en 1.8.8. da el
2-(acetilamino)-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoato
de metilo 207.
Rendimiento: 99%.
MS (MH^{+}): 408.
\newpage
A una solución de 1.4-dioxano (1
ml) se añaden sucesivamente HCl 6 N (3 ml) y
2-(acetilamino)-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoato
de metilo 207 (0,135 g). Se agita la solución y se calienta a
reflujo durante 4 horas, después se enfría, y se añade éter
dietílico (5 ml). Se extrae la fase acuosa con éter dietílico (35
ml). La fase orgánica se concentra a vacío. El residuo resultante
se seca durante la noche bajo alta presión para dar el hidrocloruro
del ácido
2-amino-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico
208.
Rendimiento: 81%.
MS (MH^{+}): 352.
\vskip1.000000\baselineskip
La esterificación del hidrocloruro del ácido
2-amino-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico
208 como se describe en 1.1.1 seguida por acilación como se
describe en 1.8.10 da el
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoato
de metilo 209.
Rendimiento: 72%.
MS (MH^{+}): 538/540/542.
\vskip1.000000\baselineskip
La hidrólisis de
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoato
de metilo 209 como se describe en 1.8.11 da el ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico
210.
Rendimiento: 64%.
MS (MH^{+}): 524/526/528.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
20
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La reacción de ácido
6-hidroxi-2-naftoico
283 con SOCl_{2} como se describe en 1.1.1. da el
6-hidroxi-2-naftoato
de metilo 284.
Rendimiento: 97%.
MS (MH^{+}): 202.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de
6-hidroxi-2-naftoato
de metilo 284 con anhídrido trifluorometanosulfónico como se
describe en 4.1.5. da el
6-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-2-naftoato
de metilo 285.
Rendimiento: 90%.
MS (MH^{+}): 334.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de
6-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-2-naftoato
de metilo 285 como se describe en el ejemplo 4.1.3. da el
6-(2,6-diclorofenil)-2-naftoato
de metilo 286.
Rendimiento: 93%.
MS (MH^{+}): 331.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de
6-(2,6-diclorofenil)-2-naftoato
de metilo 286 como se describe en 2.5.1. da el
[6-(2,6-diclorofenil)-2-naftil]metanol
287.
Rendimiento: 98%.
MS (MH^{+}): 303.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de PPhg (0,251 g) en
CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se añade gota a gota, a 0ºC, una solución de
bromo (0,049 ml) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml). Después de 30 min, se
añade
[6-(2,6-diclorofenil)-2-naftil]metanol
287 (0,242 g). Se agita la mezcla, bajo argón, a temperatura
ambiente durante 6 h. Se añade agua (2 ml). La fase acuosa se
extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 5 ml). Se secan las fases orgánicas
sobre MgSO_{4} y se evaporan a vacío. Se purifica el residuo
mediante cromatografía en gel de sílice usando AcOEt/ciclohexano
40/60 como eluyente.
Rendimiento: 95%.
MS (MH^{+}): 366.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de Na (0,092 g) en etanol (5 ml)
se añade 2-(acetilamino)malonato de dietilo (0,870 g). Se
agita la mezcla durante 1 h. Se añade una solución de
2-(bromometil)-6-(2,6-diclorofenil)naftaleno
288 (0,978 g) en etanol (5 ml), bajo argón. Se agita la mezcla a
reflujo durante 5 h. Después de adición de agua (5 ml), se
concentra la solución a vacío y entonces se diluye con AcOEt (5 ml).
Se extrae la fase acuosa con AcOEt (3 x 15 ml). Las fases orgánicas
se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se evaporan a vacío. Se
purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice usando
AcOEt/ciclohexano 20/80 después (40/60) como eluyente.
Rendimiento: 54%.
MS (MH^{+}): 430.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de
2-(acetilamino)-3-[6-(2,6-diclorofenil)-2-naftil]propanoato
de etilo 289 con HCl como se describe en 4.1.8. da el hidrocloruro
del ácido
2-amino-3-[6-(2,6-diclorofenil)-2-naftil]propanoico
211.
Rendimiento: 91%.
MS (MH^{+}): 396.
El ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-diclorofenil)-2-naftil]propanoico
214 se puede sintetizar partiendo de hidrocloruro del ácido
2-amino-3-[6-(2,6-diclorofenil)-2-naftil]propanoico
211 según la síntesis descrita en el esquema 19.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de (-) y (+)
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoato
de metilo 215 y 216 sigue la transformación del compuesto 35 en los
compuestos 36 y 37 como se describe en el ejemplo 2.2.
MS (MH^{+}): 538/540/542.
Según la transformación de los compuestos 36 y
37 en los compuestos 40 y 39 como se describe en ejemplo 2.2.
Rendimiento: 83% y 84% respectivamente.
MS (MH^{+}): 524/526/228.
Los compuestos descritos en la tabla 8 se pueden
sintetizar según uno de estos métodos.
En la tabla, la información estereoquímica está
contenida en las dos columnas tituladas "Datos de
configuración". La segunda columna indica si un compuesto es un
isómero o enantiómero de configuración pura (Puro), un racemato
(Rac) o es una mezcla de dos o más estereoisómeros, posiblemente en
proporciones desiguales (Mezcla). La primera columna contiene la
asignación estereoquímica para cada centro reconocido, siguiendo la
numeración de la IUPAC usada en la columna precedente. Un número
solo indica la existencia de ambas configuraciones en ese centro.
Un número seguido por "R" o "S" indica la configuración
absoluta conocida en ese centro. Un número seguido por
"\NAK" indica la existencia de solamente una configuración
absoluta pero desconocida en ese centro. La letra (A, B, C, D)
delante es un modo de distinguir diferentes configuraciones de
isómeros, enantiómeros o racematos de la misma estructura.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los compuestos de la invención se analizan en un
ensayo de adhesión dependiente de VLA-4.
La línea de células U937 (ATCC nº CRL 1593) que
expresa VLA-4 se cultiva en medio RPMI 1640
suplementado con suero fetal bovino al 10%. Antes del ensayo se
lavan las células, se resuspenden en HBSS BSA al 0,1% a 5 x
10^{6} células/ml y se cargan con el colorante fluorescente
Calceína-AM a una concentración final de 10
\mumol/l durante 15 min a 37ºC. Después de lavado, se resuspenden
las células en RPMI a 2x10^{6} células/ml.
Se recubren placas de microtitulación de 96
pocillos con alícuotas de 50 \mul de VCAM-1
recombinante humana soluble (2,5 \mug/ml en DPBS) durante la
noche a 4ºC. Se añade DPBS (solución tampón de fostato de Dulbecco)
sola a algunos pocillos para la medida de la adhesión no específica.
Se lavan los pocillos para separar la proteína no unida y se
bloquean por incubación con BSA al 1% durante 1 h a 37ºC para
reducir la adherencia al fondo.
Los compuestos disueltos en DMSO se diluyen en
RPMI HEPES (25 mmol/l) y se añaden a los pocillos en un volumen de
50 \mul. La concentración final en DMSO es 1%. Se añade vehículo
solo a los pocillos control. Las células cargadas con calceína se
distribuyen entonces en placas en un volumen de 50 \mul y se
incuban las placas durante 45 min a temperatura ambiente.
Se mide la fluorescencia usando el lector de
placas Cytofluor (excitación: 485 nm; emisión: 530 nm).
Se lavan las placas 4 veces para separar las
células no adherentes y se lee de nuevo la fluorescencia.
El porcentaje de adhesión de las células se
calcula como: fluorescencia de las células adherentes/fluorescencia
de las células totales x 100 (F_{x}%). La adhesión no específica
se calcula de los pocillos con DPBS (F_{ns}%). La adhesión
específica es: F_{x}%-F_{ns}%.
La inhibición de la adhesión se calcula como la
disminución de la adhesión de las células tratadas en comparación
con la adhesión de las células control y se expresa en porcentaje
como: 100 -
[(F_{X}%-F_{ns}%)/(F_{c}%-F_{ns}%) x 100].
La IC_{50} se evalúa a partir de una curva
dosis-respuesta usando la siguiente ecuación:
Y = A +
((B-A)/(1 +
((C/X)
\circun{1}D)))
con A = inhibición mínima, B =
inhibición máxima, C = IC_{50} y D = pendiente de la
curva.
Los compuestos preferidos de la invención
inhiben la adhesión de las células U937 a la VCAM con valores de
IC_{50} inferiores a 1 \mumol/1.
Claims (16)
1. Un compuesto que tiene la fórmula I o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables,
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X es N o CH;
R^{1} es cicloalquilo C3-18
derivado de un hidrocarburo saturado cíclico o policíclico que puede
estar opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados
de alquilo C1-6 no cíclico y cicloalquilo
C3-8 o del grupo que consiste en halógeno, hidroxi,
tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado,
sulfonil-derivado,
sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster,
éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida,
tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo,
vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 y
arilo C6-10, o
un hidrocarburo aromático arilo de
1-3 anillos opcionalmente sustituido con 1 a 5
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado,
sulfonil-derivado,
sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster,
éter, amido, azido, alquilo C1-6, haloalquilo
C1-6, cicloalquilo C3-8, ácido
sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi,
amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi
C6-10 o arilo C6-10, donde dos o
más sustituyentes pueden formar un anillo unido al resto arilo,
o
un heterociclo incluyendo un resto alquilo,
alquenilo, o alquinilo cíclico aromático o no aromático, que tiene
al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura del
anillo carbocíclico y opcionalmente, uno de los carbonos de la
estructura del anillo carbocíclico puede estar reemplazado por un
carbonilo; en los heterociclos que comprenden un átomo de S, el
átomo de S puede estar reemplazado por un sulfóxido o una sulfona,
o
un aralquilo en el que el grupo arilo está
ligado al resto de la molécula por un alquileno
C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo
alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o ramificado,
o
un heterociclo-alquilo en el que
el grupo heterociclo está ligado al resto de la molécula por un
alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un
grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o
ramificado, o
un oxi-derivado definido como un
O ligado a un amido, alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, éster,
éter, arilo, aralquilo, heterociclo, o un resto
heterociclo-alquilo; o
un grupo de la fórmula:
R^{2} es -NR^{4}R^{5},
-OR^{4} o -C(=O)NR^{5}R^{6};
R^{3} es tetrazol, -CN, -CH_{2}OH o
-CO-R^{7};
R^{4} es H, -G^{1}-R^{8},
o un grupo de la fórmula:
R^{5} es H, alquilo C1-4; o
-NR^{4}R^{5} representa un heterociclo incluyendo un
resto alquilo, alquenilo, o alquinilo cíclico aromático o no
aromático, que tiene al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe
la estructura del anillo carbocíclico y opcionalmente, uno de los
carbonos de la estructura del anillo carbocíclico puede estar
reemplazado por un carbonilo; en los heterociclos que comprenden un
átomo de S, el átomo de S puede estar reemplazado por un sulfóxido
o una sulfona, o -N=CR^{9}R^{10};
R^{6} es un hidrocarburo aromático arilo de
1-3 anillos opcionalmente sustituido con 1 a 5
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado,
sulfonil-derivado,
sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster,
éter, amido, azido, alquilo C1-6, haloalquilo
C1-6, cicloalquilo C3-8, ácido
sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi,
amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi
C6-10 o arilo C6-10, donde dos o más
sustituyentes pueden formar un anillo unido al resto arilo, o
un heterociclo incluyendo un resto alquilo,
alquenilo, o alquinilo cíclico aromático o no aromático, como se ha
definido antes, que tiene al menos un átomo de O, S y/o N que
interrumpe la estructura del anillo carbocíclico y opcionalmente,
uno de los carbonos de la estructura del anillo carbocíclico puede
estar reemplazado por un carbonilo; en los heterociclos que
comprenden un átomo de S, el átomo de S puede estar reemplazado por
un sulfóxido o una sulfona o un cicloalquilo C3-18
derivado de un hidrocarburo saturado cíclico o policíclico que
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más restos
seleccionados de alquilo C1-6 no cíclico y
cicloalquilo C3-8 o del grupo que consiste en
halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano,
acil-derivado, sulfonil-derivado,
sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster,
éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida,
tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo,
vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 y
arilo C6-10, o
un aralquilo en el que el grupo arilo está
ligado al resto de la molécula por un alquileno
C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo
alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o
ramificado;
R^{7} es hidroxi, amino, hidroxilamino, un
oxi-derivado definido como un O ligado a un amido,
alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, éster, éter, arilo,
aralquilo, heterociclo, o un resto
heterociclo-alquilo o un
amino-derivado;
G^{1} es CO, CH_{2}. SO_{2};
R^{8} es un hidrocarburo aromático arilo de
1-3 anillos opcionalmente sustituido con 1 a 5
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado,
sulfonil-derivado,
sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster,
éter, amido, azido, alquilo C1-6, haloalquilo
C1-6, cicloalquilo C3-8, ácido
sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi,
amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi
C6-10 o arilo C6-10, donde dos o más
sustituyentes pueden formar un anillo unido al resto arilo, o
un heterociclo incluyendo un resto alquilo,
alquenilo, o alquinilo cíclico aromático o no aromático, como se ha
definido antes, que tiene al menos un átomo de O, S y/o N que
interrumpe la estructura del anillo carbocíclico y opcionalmente,
uno de los carbonos de la estructura del anillo carbocíclico puede
estar reemplazado por un carbonilo; en los heterociclos que
comprenden un átomo de S, el átomo de S puede estar reemplazado por
un sulfóxido o una sulfona o un cicloalquilo C3-18
derivado de un hidrocarburo saturado cíclico o policíclico que
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más restos
seleccionados de alquilo C1-6 no cíclico y
cicloalquilo C3-8 o del grupo que consiste en
halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano,
acil-derivado, sulfonil-derivado,
sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster,
éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida,
tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo,
vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 y
arilo C6-10, o
un aralquilo en el que el grupo arilo está
ligado al resto de la molécula por un alquileno
C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo
alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o ramificado,
o -NH-arilo,
R^{9} es un hidrocarburo aromático arilo de
1-3 anillos opcionalmente sustituido con 1 a 5
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado,
sulfonil-derivado,
sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster,
éter, amido, azido, alquilo C1-6. haloalquilo
C1-6, cicloalquilo C3-8, ácido
sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi,
amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi
C6-10 o arilo C6-10, donde dos o más
sustituyentes pueden formar un anillo unido al resto arilo; y
R^{10} es éter;
con la condición de que cuando X es CH, entonces
R^{1} es arilo, heterociclo, aralquilo,
heterociclo-alquilo o un grupo de la fórmula:
y con la condición de que, cuando X
es CH, R^{1} es cicloalquilo, R^{2} es
-NR^{4}R^{5}, R^{3}
es-CO-R^{7}, R^{4} es H o
-G^{1}-R^{8}, R^{5} es H, alquilo
C1-4, G^{1} es CO, CH_{2}, SO_{2}. R^{8} es
un fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo o
-NH-fenilo (uno opcionalmente
sustituido), entonces R^{7} no es ni un
oxi-derivado de la fórmula
-O-CHR^{b}R^{c} en la que R^{b} es
H, alquilo C1-6 o un fenilo opcionalmente
sustituido y R^{c} es un fenilo opcionalmente sustituido, ni un
amino-derivado de la fórmula
-NR^{d}-CHR^{b}R^{c} en la que
R^{b} y R^{c} tienen las mismas definiciones que se han
descrito antes, y R^{d} es H o alquilo
C1-6.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que
R^{1} es cicloalquilo, arilo, o un heterociclo
aromático o un aralquilo
R^{2} es -NR^{4}R^{5};
R^{3} es CO-R^{7};
R^{4} es
-G^{1}-R^{8};
R^{5} es H, o alquilo
C1-4;
R^{7} es hidroxi, amino, hidroxilamino o un
oxi-derivado definido como un O ligado a un amido,
alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, éster, éter, arilo,
aralquilo, heterociclo, o un resto
heterociclo-alquilo;
G^{1} es CO; y
R^{8} es arilo, heterociclo, cicloalquilo o
-NH-arilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que
R^{1} es 2,6-diclorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
2,6-dimetoxifenilo, 2-nitrofenilo,
2-(trifluorometil)fenilo, 2-bromofenilo,
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-metiletilo,
2-metoxifenilo, 4-(metilsulfonil)fenilo,
5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-ilo,
2,6-dimetilfenilo,
2-cloro-6-nitrofenilo,
3,5-dicloro-4-piridinilo,
2-cloro-6-fluorofenilo,
2-metoxi-1-naftilo,
2-mesitilo;
R^{2} es -NHR^{4}, donde R^{4}
es -G1-R^{8};
R^{7} es hidroxi, amino o alquiloxi
C1-4;
G^{1} es CO; y
R^{8} es 2,6-diclorofenilo,
1-carboxi-1,2,2-trimetil-3-ciclopentilo,
1-((4-metilfenil)sulfonil)-2-piperidinilo,
1-[(4-metilfenil)sulfonil]octahidro-1H-indol-2-ilo,
1-(4-clorofenil)ciclopentilo,
2-cloro-4-(metilsulfonil)fenilo,
2-cloro-6-metilfenilo,
3-acetil-1,3-tiazolidin-4-ilo,
2,6-dimetoxifenilo,
2,6-dimetilfenilo,
2,6-difluorofenilo,
2-cloro-4-(metilsulfonil)fenilo,
1-(metilsulfonil)-2-piperidinilo.
2-metiltetrahidro-2-furanilo,
1-acetil-2-pirrolidinilo,
1-(fenilsulfonil)-2-pirrolidinilo,
2,4-dicloro-6-metil-3-piridinilo,
1-bencil-5-oxo-2-pirrolidinilo,
3-acetil-1,1-dióxido-1,3-tiazolidin-4-ilo
o 1-[2-(dietilamino)etil]ciclopentilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que
R^{1} es 2,6-diclorofenilo,
2,6-dimetoxifenilo,
3,5-dicloro-4-piridinilo,
2-nitrofenilo.
2-cloro-6-fluorofenilo,
2-metoxi-1-naftilo
o
2-cloro-6-nitrofenilo;
R^{2} es
-NH-C(=O)-R^{8};
R^{7} es hidroxi o alquiloxi
C1-4; y
R^{8} es 2,6-diclorofenilo,
1-carboxi-1,2,2-trimetil-3-ciclopentilo,
1-((4-metilfenil)sulfonil)-2-piperidinilo,
1-[(4-metilfenil)sulfonil]octahidro-1H-indol-2-ilo,
1-(4-clorofenil)ciclopentilo,
2-cloro-4-(metilsulfonil)fenilo,
2-cloro-6-metilfenilo,
1-(fenilsulfonil)-2-pirrolidinilo,
2,4-dicloro-6-metil-3-piridinilo
o
1-bencil-5-oxo-2-pirrolidinilo.
5. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que, cuando el átomo de carbono al que
están unidos R^{2} y R^{3} es asimétrico, está en la
configuración "S".
6. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo; ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-({[(4R)-3-acetil-1,3-tiazolidin-4-il]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]propanoico;
ácido
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-dimetilbenzoil)amino]propanoico;
ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(4-piridinil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoico;
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo; ácido
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-difluorobenzoil)amino]propanoico;
(2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo; ácido
(2S)-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-({[(2,6-diclorofenil)amino]carbonil}amino)-S-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[({(2S)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidinil}carbonil)amino]propanoico;
ácido
(1R,3S)-3-[({1-carboxi-2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]etil]amino)carbonil]-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxílico;
ácido
(2S)-2-[(2,6-difluorobenzoil)amino]-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-difluorobenzoil)amino]propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2,6-difluorobenzoil)amino]-3-[2-(2-metoxi-1-naftil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-{2-[2-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico;
ácido
(2S)-3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2-metoxi-1-naftil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2-(trifluorometil)fenil)-6-quinolinil)propanoico;
ácido
(2S)-3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2-metoxi-1-naftil-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-{2-[2-nitrofenil]-6-quinolinil}propanoico;
ácido
(2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-{2-(2-(trifluorometil)fenil)-6-quinolinil}propanoico;
ácido
(2S)-3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}propanoico;
ácido
(2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2-metoxi-1-naftil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-{({[(4R)-3-acetil-1,3-tiazolidin-4-il]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]octahidro-1H-indol-2-il}carbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
(2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2R)-2-metiltetrahidro-2-furanil]carbonil}amino)propanoato
de metilo; ácido
(2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-2-metiltetrahidro-2-furanil]carbonil}amino)propanoico;
ácido
(2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2R)-2-metiltetrahidro-2-furanil]carbonil}amino)propanoico;
2,6-dicloro-N-[1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]benzamida;
N-(2-amino-1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-oxoetil)-2,6-diclorobenzamida;
(2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-1-(metilsulfonil)piperidinil]carbonil}amino)propanoato
de metilo; ácido
(2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-1-(metilsulfonil)piperidinil]carbonil}amino)propanoico;
pivalato de
({2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoil}oxi)metilo;
ácido
2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]octahidro-1H-indol-2-il}carbonil)amino]-3-[2-(2-clorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
3-[2-(2-bromofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]propanoico;
ácido
3-[2-(2-bromofenil)-6-quinolinil]-2-[({(2S)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidinil}carbonil)amino]propanoico;
ácido
2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]octahidro-1H-indol-2-il}carbonil)amino]-3-[2-(2-bromofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
3-{2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]propanoico;
ácido
2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-{2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico;
ácido
2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-{2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico;
ácido
3-{2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}-2-[({(2S)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidinil}carbonil)amino]propanoico;
ácido
2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]octahidro-1H-indol-2-il}carbonil)amino]-3-{2-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico;
ácido
2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]-3-[2-(2-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-(2-ciclohexil-6-quinolinil)propanoico;
ácido
3-{2-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-metiletil]-6-quinolinil}-2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]propanoico;
ácido
3-{2-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-metiletil]-6-quinolinil}-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}propanoico;
ácido
2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(2-metoxifenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2-metoxifenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2,3-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2-metoxifenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,3-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,4-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-{2-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-quinolinil}propanoico;
ácido
3-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-quinolinil]-2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)propanoico;
ácido
2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-{2-[2(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico;
ácido
3-[2-(2,4-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]propanoico;
ácido
2-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]-3-{2-[2-(trifluorometil)fenil]-6-quinolinil}propanoico;
ácido
2-[(2,6-difluorobenzoil)amino]-3-{2-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-quinolinil}propanoico;
ácido
2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-(2-mesitil-6-quinolinil)propanoico;
ácido
2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2,4-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-(2-mesitil-6-quinolinil)propanoico;
ácido
2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,4-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-{[(1-acetil-2-pirrolidinil)carbonil]amino}-3-[2-(2,4-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetilfenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(2,3-difluorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]-3-[2-(2-metoxi-1-naftil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-{2-[5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-6-quinolinil}propanoico;
ácido
2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-{2-[5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-6-quinolinil}propanoico;
ácido
(2S)-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-3-[2-(2,6-dimetilfenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-difluorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
3-[2-(2-cloro-6-nitrofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]propanoico;
ácido
3-[2-(2-cloro-6-nitrofenil)-6-quinolinil]-2-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]propanoico;
ácido
2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2,6-difluorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2-cloro-6-metilbenzoil)amino]-3-[2-(2-cloro-6-nitrofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico;
(-)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoato
de metilo; ácido
(-)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico;
ácido
(+)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico;
ácido
3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]-2-({[(2S)-1-(fenilsulfonil)pirrolidinil]carbonil}amino)propanoico;
3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]-2-({[(2S)-1-(fenilsulfonil)pirrolidinil]carbonil}amino)propanoato
de metilo;
(2S)-2-{[(2,4-dicloro-6-metil-3-piridinil)carbonil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo; ácido
(1R,3S)-3-{[((1S)-1-{[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]metil}-2-metoxi-2-oxoetil)amino]carbonil}-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxílico;
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,8-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo; ácido
(1R,3S)-3-[({(1S)-1-carboxi-2-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]etil}amino)carbonil]-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxílico;
ácido
(2S)-2-({[(4R)-3-acetil-1,1-dióxido-1,3-tiazolidin-4-il]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-{[(2,4-dicloro-6-metil-3-piridinil)carbonil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetilfenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo; ácido
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico,
ácido
(2R)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]-2-({[(2R)-2-metiltetrahidro-2-furanil]carbonil}amino)propanoico;
ácido
2-{[(1-aminociclopentil)carbonil]amino}-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-[({1-[2-(dietilamino)etil]ciclopentil}carbonil)amino]propanoico;
ácido
(2S)-2-(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]-2-({[(2R)-2-metiltetrahidro-2-furanil]carbonil}amino)propanoico;
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-1-(fenilsulfonil)pirrolidinil]carbonil}amino)propanoato
de metilo;
(2S)-2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil)amino)-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil)propanoato
de metilo; ácido
(2S)-2-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-({[(2S)-1-bencil-5-oxopirrolidinil]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico
y ácido
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-({[(2S)-1-(fenilsulfonil)pirrolidinil]carbonil}amino)propanoico.
7. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en ácido
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico;
ácido
(2S)-2-({[(2S)-1-bencil-5-oxopirrolidinil]carbonil}amino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoico
y ácido
(-)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]propanoico.
8. Una composición farmacéutica que comprende
como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, para uso como un medicamento.
10. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de enfermedades inflamatorias dependientes de
VLA-4.
11. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, sinusitis,
conjuntivitis, alergia a los alimentos, trastornos inflamatorios de
la piel incluyendo dermatitis, psoriasis, urticaria, prurito y
eczema, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del
intestino incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa,
esclerosis múltiple y otros trastornos autoinmunes, y
ateroesclerosis.
12. Los intermedios de síntesis de la fórmula
II,
en la
que
R^{1} es cicloalquilo C3-18
derivado de un hidrocarburo saturado cíclico o policíclico que puede
estar opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados
de alquilo C1-6 no cíclico y cicloalquilo
C3-8 o del grupo que consiste en halógeno, hidroxi,
tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado,
sulfonil-derivado,
sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster,
éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida,
tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo,
vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 y
arilo C6-10, o
un hidrocarburo aromático arilo de
1-3 anillos opcionalmente sustituido con 1 a 5
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado,
sulfonil-derivado,
sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster,
éter, amido, azido, alquilo C1-6, haloalquilo
C1-6, cicloalquilo C3-8, ácido
sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi,
amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6. ariloxi
C6-10 o arilo C6-10, donde dos o
más sustituyentes pueden formar un anillo unido al resto arilo,
o
un heterociclo incluyendo un resto alquilo,
alquenilo, o alquinilo cíclico aromático o no aromático, que tiene
al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura del
anillo carbocíclico y opcionalmente, uno de los carbonos de la
estructura del anillo carbocíclico puede estar reemplazado por un
carbonilo; en los heterociclos que comprenden un átomo de S, el
átomo de S puede estar reemplazado por un sulfóxido o una sulfona,
o
un aralquilo en el que el grupo arilo está
ligado al resto de la molécula por un alquileno
C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo
alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o ramificado,
o
un heterociclo-alquilo en el que
el grupo heterociclo está ligado al resto de la molécula por un
alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un
grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o
ramificado, o
un grupo de la fórmula:
R^{4a} es R^{4} o P;
R^{4} es H, -G^{1}-R^{8} o
un grupo de la fórmula:
R^{7} es hidroxi o
un oxi-derivado definido como un
O ligado a un amido, alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, éster,
éter, arilo, aralquilo, heterociclo, o
un resto
heterociclo-alquilo;
G^{1} es CO, CH_{2}, SO_{2};
R^{8} es un hidrocarburo aromático arilo de
1-3 anillos opcionalmente sustituido con 1 a 5
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado,
sulfonil-derivado,
sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster,
éter, amido, azido, alquilo C1-6, haloalquilo
C1-6, cicloalquilo C3-8, ácido
sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi,
amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi
C6-10 o arilo C6-10, donde dos o más
sustituyentes pueden formar un anillo unido al resto arilo, o
un heterociclo incluyendo un resto alquilo,
alquenilo, o alquinilo cíclico aromático o no aromático, que tiene
al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura del
anillo carbocíclico y opcionalmente, uno de los carbonos de la
estructura del anillo carbocíclico puede estar reemplazado por un
carbonilo; en los heterociclos que comprenden un átomo de S, el
átomo de S puede estar reemplazado por un sulfóxido o una sulfona,
o
un cicloalquilo C3-18 derivado
de un hidrocarburo saturado cíclico o policíclico que puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de
alquilo C1-6 no cíclico y cicloalquilo
C3-8 o del grupo que consiste en halógeno, hidroxi,
tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado,
sulfonil-derivado,
sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster,
éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida,
tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo,
vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 y
arilo C6-10, o
un aralquilo en el que el grupo arilo está
ligado al resto de la molécula por un alquileno
C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo
alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o ramificado,
o
-NH-arilo; y
P es un grupo protector de amina:
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo (Boc),
9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc),
9-(2-sulfo)fluorenilmetoxicarbonilo,
9-(2,7-dibromo)fluorenilmetoxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc),
2-feniletoxicarbonilo,
2-cloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
p-metoxibenciloxicarbonilo,
bencenosulfenilo, 2-nitrobencenosulfenilo, tosilo,
bencenosulfonilo, metilo, terc-butilo, alilo,
bencilo, bis(4-metoxifenil)metilo o
2,4-dinitrofenilo.
13. Los intermedios de síntesis de la fórmula
III
en la
que
X es N o CH;
R^{1} es cicloalquilo C3-18
derivado de un hidrocarburo saturado cíclico o policíclico que puede
estar opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados
de alquilo C1-6 no cíclico y cicloalquilo
C3-8 o del grupo que consiste en halógeno, hidroxi,
tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado,
sulfonil-derivado,
sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster,
éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida,
tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo,
vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 y
arilo C6-10, o
un hidrocarburo aromático arilo de
1-3 anillos opcionalmente sustituido con 1 a 5
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado,
sulfonil-derivado,
sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster,
éter, amido, azido, alquilo C1-6, haloalquilo
C1-6, cicloalquilo C3-8, ácido
sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi,
amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi
C6-10 o arilo C6-10, donde dos o
más sustituyentes pueden formar un anillo unido al resto arilo,
o
un heterociclo incluyendo un resto alquilo,
alquenilo, o alquinilo cíclico aromático o no aromático, que tiene
al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura del
anillo carbocíclico y opcionalmente, uno de los carbonos de la
estructura del anillo carbocíclico puede estar reemplazado por un
carbonilo; en los heterociclos que comprenden un átomo de S, el
átomo de S puede estar reemplazado por un sulfóxido o una sulfona,
o
un aralquilo en el que el grupo arilo está
ligado al resto de la molécula por un alquileno
C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo
alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o ramificado,
o
un heterociclo-alquilo en el que
el grupo heterociclo está ligado al resto de la molécula por un
alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un
grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o
ramificado, o
un oxi-derivado definido como un
O ligado a un amido, alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, éster,
éter, arilo, aralquilo, heterociclo, o un resto
heterociclo-alquilo, o un grupo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
y
R^{7} es hidroxi o
un oxi-derivado definido como un
O ligado a un amido, alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, éster,
éter, arilo, aralquilo, heterociclo, o un resto
heterociclo-alquilo;
con la condición de que cuando X es CH,
entonces
R^{1} es cicloalquilo C3-18
derivado de un hidrocarburo saturado cíclico o policíclico que puede
estar opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados
de alquilo C1-6 no cíclico y cicloalquilo
C3-8 o del grupo que consiste en halógeno, hidroxi,
tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado,
sulfonil-derivado,
sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster,
éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida,
tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo,
vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 y
arilo C6-10, o
un hidrocarburo aromático arilo de
1-3 anillos opcionalmente sustituido con 1 a 5
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado,
sulfonil-derivado,
sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster,
éter, amido, azido, alquilo C1-6, haloalquilo
C1-6, cicloalquilo C3-8, ácido
sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi,
amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6. ariloxi
C6-10 o arilo C6-10, donde dos o
más sustituyentes pueden formar un anillo unido al resto arilo,
o
un heterociclo incluyendo un resto alquilo,
alquenilo, o alquinilo cíclico aromático o no aromático, que tiene
al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura del
anillo carbocíclico y opcionalmente, uno de los carbonos de la
estructura del anillo carbocíclico puede estar reemplazado por un
carbonilo; en los heterociclos que comprenden un átomo de S, el
átomo de S puede estar reemplazado por un sulfóxido o una sulfona,
o
un aralquilo en el que el grupo arilo está
ligado al resto de la molécula por un alquileno
C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo
alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o ramificado,
o
un heterociclo-alquilo en el que
el grupo heterociclo está ligado al resto de la molécula por un
alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un
grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o
ramificado, o
un grupo de la fórmula:
14. Los intermedios de síntesis de la fórmula
IV
en la
que
X es N o CH;
R^{1} es cicloalquilo C3-18
derivado de un hidrocarburo saturado cíclico o policíclico que puede
estar opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados
de alquilo C1-6 no cíclico y cicloalquilo
C3-8 o del grupo que consiste en halógeno, hidroxi,
tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado,
sulfonil-derivado,
sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster,
éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida,
tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo,
vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 y
arilo C6-10, o
un hidrocarburo aromático arilo de
1-3 anillos opcionalmente sustituido con 1 a 5
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado,
sulfonil-derivado,
sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster,
éter, amido, azido, alquilo C1-6, haloalquilo
C1-6, cicloalquilo C3-8, ácido
sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi,
amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi
C6-10 o arilo C6-10, donde dos o
más sustituyentes pueden formar un anillo unido al resto arilo,
o
un heterociclo incluyendo un resto alquilo,
alquenilo, o alquinilo cíclico aromático o no aromático, que tiene
al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura del
anillo carbocíclico y opcionalmente, uno de los carbonos de la
estructura del anillo carbocíclico puede estar reemplazado por un
carbonilo; en los heterociclos que comprenden un átomo de S, el
átomo de S puede estar reemplazado por un sulfóxido o una sulfona,
o un aralquilo en el que el grupo arilo está ligado al resto de la
molécula por un alquileno C1-12 lineal, ramificado
o cíclico, o un grupo alquenileno o alquinileno
C2-12 lineal o ramificado, o
un heterociclo-alquilo en el que
el grupo heterociclo está ligado al resto de la molécula por un
alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un
grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o
ramificado, o
un oxi-derivado definido como un
O ligado a un amido, alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, éster,
éter, arilo, aralquilo, heterociclo, o un resto
heterociclo-alquilo, o
un grupo de la fórmula:
R3 es
-CO-R^{7}.
R^{7} es hidroxi o
un oxi-derivado definido como un
O ligado a un amido, alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, éster,
éter, arilo, aralquilo, heterociclo, o
un resto heterociclo-alquilo;
y
P es un grupo protector de amina:
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo (Boc),
9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc),
9-(2-sulfo)fluorenilmetoxicarbonilo,
9-(2,7-dibromo)fluorenilmetoxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc),
2-feniletoxicarbonilo,
2-cloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
p-metoxibenciloxicarbonilo,
bencenosulfenilo, 2-nitrobencenosulfenilo, tosilo,
bencenosulfonilo, metilo, terc-butilo, alilo,
bencilo, bis(4-metoxifenil)metilo o
2,4-dinitrofenilo; con la condición de que cuando X
es CH, entonces
R^{1} es cicloalquilo C3-18
derivado de un hidrocarburo saturado cíclico o policíclico que puede
estar opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados
de alquilo C1-6 no cíclico y cicloalquilo
C3-8 o del grupo que consiste en halógeno, hidroxi,
tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado,
sulfonil-derivado,
sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster,
éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida,
tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo,
vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 y
arilo C6-10, o
un hidrocarburo aromático arilo de
1-3 anillos opcionalmente sustituido con 1 a 5
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado,
sulfonil-derivado,
sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster,
éter, amido, azido, alquilo C1-6, haloalquilo
C1-6, cicloalquilo C3-8, ácido
sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi,
amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi
C6-10 o arilo C6-10, donde dos o
más sustituyentes pueden formar un anillo unido al resto arilo,
o
un heterociclo incluyendo un resto alquilo,
alquenilo, o alquinilo cíclico aromático o no aromático, que tiene
al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura del
anillo carbocíclico y opcionalmente, uno de los carbonos de la
estructura del anillo carbocíclico puede estar reemplazado por un
carbonilo; en los heterociclos que comprenden un átomo de S, el
átomo de S puede estar reemplazado por un sulfóxido o una sulfona,
o un aralquilo en el que el grupo arilo está ligado al resto de la
molécula por un alquileno C1-12 lineal, ramificado
o cíclico, o un grupo alquenileno o alquinileno
C2-12 lineal o ramificado, o
un heterociclo-alquilo en el que
el grupo heterociclo está ligado al resto de la molécula por un
alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un
grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o
ramificado, o
un grupo de la fórmula:
15. Los intermedios de síntesis de la fórmula
VI
en la
que
X es N o CH;
R^{1} es cicloalquilo C3-18
derivado de un hidrocarburo saturado cíclico o policíclico que puede
estar opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados
de alquilo C1-6 no cíclico y cicloalquilo
C3-8 o del grupo que consiste en halógeno, hidroxi,
tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado,
sulfonil-derivado,
sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster,
éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida,
tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo,
vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 y
arilo C6-10, o
un hidrocarburo aromático arilo de
1-3 anillos opcionalmente sustituido con 1 a 5
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado,
sulfonil-derivado,
sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster,
éter, amido, azido, alquilo C1-6, haloalquilo
C1-6, cicloalquilo C3-8, ácido
sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi,
amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi
C6-10 o arilo C6-10, donde dos o
más sustituyentes pueden formar un anillo unido al resto arilo,
o
un heterociclo incluyendo un resto alquilo,
alquenilo, o alquinilo cíclico aromático o no aromático, que tiene
al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura del
anillo carbocíclico y opcionalmente, uno de los carbonos de la
estructura del anillo carbocíclico puede estar reemplazado por un
carbonilo; en los heterociclos que comprenden un átomo de S, el
átomo de S puede estar reemplazado por un sulfóxido o una sulfona,
o un aralquilo en el que el grupo arilo está ligado al resto de la
molécula por un alquileno C1-12 lineal, ramificado
o cíclico, o un grupo alquenileno o alquinileno
C2-12 lineal o ramificado, o
un heterociclo-alquilo en el que
el grupo heterociclo está ligado al resto de la molécula por un
alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un
grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o
ramificado, o
un oxi-derivado definido como un
O ligado a un amido, alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, éster,
éter, arilo, aralquilo, heterociclo, o un resto
heterociclo-alquilo, o
un grupo de la fórmula:
R^{3} es
-CO-R^{7};
R^{7} es hidroxi o
un oxi-derivado definido como un
O ligado a un amido, alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, éster,
éter, arilo, aralquilo, heterociclo, o
un resto heterociclo-alquilo;
y
P es un grupo protector de amina:
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo (Boc).
9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc).
9-(2-sulfo)fluorenilmetoxicarbonilo,
9-(2,7-dibromo)fluorenilmetoxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc).
2-feniletoxicarbonilo,
2-cloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
p-metoxibenciloxicarbonilo,
bencenosulfenilo, 2-nitrobencenosulfenilo, tosilo,
bencenosulfonilo, metilo, terc-butilo, alilo,
bencilo, bis(4-metoxifenil)metilo o
2,4-dinitrofenilo
con la condición de que cuando X es CH,
entonces
R^{1} es cicloalquilo C3-18
derivado de un hidrocarburo saturado cíclico o policíclico que puede
estar opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados
de alquilo C1-6 no cíclico y cicloalquilo
C3-8 o del grupo que consiste en halógeno, hidroxi,
tiol, amino, nitro, ciano, acil-derivado,
sulfonil-derivado,
sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster,
éter, amido, azido, cicloalquilo, ácido sulfónico, sulfonamida,
tio-derivado, esteroxi, amidoxi, heterociclo,
vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10 y
arilo C6-10, o
un hidrocarburo arilo de 1-3
anillos opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes
seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, tiol,
amino, nitro, ciano, acil-derivado,
sulfonil-derivado,
sulfinil-derivado, alquilamino, carboxi, éster,
éter, amido, azido, alquilo C1-6, haloalquilo
C1-6, cicloalquilo C3-8, ácido
sulfónico, sulfonamida, tio-derivado, esteroxi,
amidoxi, heterociclo, vinilo, alcoxi C1-6, ariloxi
C6-10 o arilo C6-10, donde dos o
más sustituyentes pueden formar un anillo unido al resto arilo,
o
un heterociclo incluyendo un resto alquilo,
alquenilo, o alquinilo cíclico aromático o no aromático, que tiene
al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura del
anillo carbocíclico y opcionalmente, uno de los carbonos de la
estructura del anillo carbocíclico puede estar reemplazado por un
carbonilo; en los heterociclos que comprenden un átomo de S, el
átomo de S puede estar reemplazado por un sulfóxido o una sulfona,
o un aralquilo en el que el grupo arilo está ligado al resto de la
molécula por un alquileno C1-12 lineal, ramificado
o cíclico, o un grupo alquenileno o alquinileno
C2-12 lineal o ramificado, o
un heterociclo-alquilo en el que
el grupo heterociclo está ligado al resto de la molécula por un
alquileno C1-12 lineal, ramificado o cíclico, o un
grupo alquenileno o alquinileno C2-12 lineal o
ramificado, o
un grupo de la fórmula:
16. Los intermedios de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 12-15,
seleccionados del grupo que consiste en
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-fenil-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
2-(benzoilamino)-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
2-[(2,6-diclorobencil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[4-(fenilsulfanil)-2-(1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[4-(fenilsulfanil)-2-(4-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
(2S)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
(2R)-2-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
(2S)-2-[{terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetilfenil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-4-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]-2-hidroxi-2-propenoato
de metilo;
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(2-fenil-6-quinolinil)propanoato
de metilo;
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(2-fenoxi-6-quinolinil)propanoato
de metilo;
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de metilo;
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de metilo;
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de metilo;
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de metilo;
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de metilo;
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-12-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetoxifenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[2-(2,6-dimetilfenil)-6-quinolinil]propanoato
de metilo;
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de metilo;
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de metilo;
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de etilo;
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de metilo;
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de metilo;
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de metilo;
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de metilo;
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de metilo;
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de metilo;
(2-(acetilamino)-3-[6-(2,6-dimetoxifenil)-2-naftil]-2-propenoato
de metilo;
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de metilo;
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de metilo;
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de metilo;
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de metilo;
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2-(4-clorofenoxi)-6-quinolinilo;
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