TWI267508B - 2,6-quinolinyl and 2,6-naphthyl derivatives, processes for preparing them and their uses - Google Patents

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TWI267508B
TWI267508B TW092109709A TW92109709A TWI267508B TW I267508 B TWI267508 B TW I267508B TW 092109709 A TW092109709 A TW 092109709A TW 92109709 A TW92109709 A TW 92109709A TW I267508 B TWI267508 B TW I267508B
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Knerr Laurent
Demaude Thierry
De Laveleye-Defais Francoise
Kogej Thierry
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Description

1267508 已有多項硏究顯示VLA-4係包括於如氣喘之過敏性疾 病且阻斷其功能係爲有利的。 氣喘其特徵係係在支氣管組織中累積嗜依紅血球及淋 巴細胞。支氣管次黏膜之免疫-組織分析經得自於氣喘病 患，其顯示VLA-4係在發炎的嗜依紅血球及T淋巴細胞（V· Bocchiη〇 et al·，Allergy Clin· Immunol· (2000)，105，65-70; K. Tomita，Clin· Exp. Allergy ( 1 9 97)，27，664-67 1; Y· Okhawara，Am. J. Respire Cell Mol. Biol. ( 1 995), 1 2, 4- 1 2)。已知將過敏性氣喘與一般人比較，發現在支氣管活組 織檢查中VLA-4係爲過度表現（P· Gosset et al·，Int，Arch， Allergy Immunol. (1995)，106，69-77)。氣喘激發實驗已顯示 有數種含有VLA-4的黏連分子在曝露之後係爲增量調節，且 其增力卩表現係與嗜依紅血球感染至組織空間有關（J· Zangrilli et al., Am. J. Crit. Care Med. ( 1 995)? 1 5 1, 1 346-1353; T. Fukuda，Am. J. Respire. Cell Mol. Biol. (1996)，14, 84-94) ° 在數種動物典型的過敏性氣喘中，以單株抗體封鎖 VLA-4已顯示可減少在支氣管-肺泡液體（BAL)中嗜依紅血 球及淋巴細胞的數量。某些實驗已顯示在天竺鼠及老鼠中處 理VLA-4單株抗體以抑制潛伏期反應或氣道過度反應，且在 這些模式中於支氣管組織係伴隨著嗜依紅血球累積的減少 (M. Protelani, J. Exp. Med. ( 1 994), 1 80, 795 -805; H. A. Rabb et al·，Am. J. Respire. Crit. Care Med. (1 994), 149? 1186-1191; H，Sagara, Int. Arch. Allergy Immunol. (1997)，112, 1267508 2 8 7-2 9 4)。在睡眠模式中，VLA-4單株抗體係抑制潛伏期， 其在BAL嗜依紅血球的數量係適度的減少（W. Μ · Abraham et al·，J. Clin. Invest. ( 1 994)，93，776-787)。在老鼠過敏性氣 喘的模式中，肺內封鎖VLA-4可降低過度反應，且當循環白 血球降低在BAL液體中嗜依紅血球數量而封鎖VLA-4時會 釋放 Th2 細胞分裂素（W.R. Henderson et al.5 J.Clin· Ivest· (1997)， 100， 3083-3092) 〇 符合上述觀察，缺乏VC AM之老鼠在卵淸蛋白刺激後係 無法發展肺內的嗜依紅血球（J· -A. Gonzalo et al.，J. Clin. Invest. ( 1 996)，10，23 32-2345)。 在數種體外及體內硏究中已表示VLA-4係在其他細胞 黏連-調節發炎病狀中扮演重要角色，其包括多發性硬化症 (MS)、類風濕性關節炎（RA)、動脈粥樣硬化及發炎性皮膚疾 病。 淋巴細胞轉移至中央神經系統在多發性硬化症的發病 機制中係爲重要的事情。VCAM-1/VLA-4黏連途徑係顯示關 鍵重要性（B. Cannella et al· Ann-Neurol. (1995)，37，424-435; I. Elovarra et al? Arch-Neurol. (2000), 57, 546-551; S. Lujan et al，Mult-Scler. ( 1 998 )，4, 23 9-242)。在實驗類似 MS 的過 敏性腦脊膜炎之模式中，以處理單株抗體來對抗VLA-4可降 低臨床及組織病理學參數（E· Keszthelyi et al, Neurology (1996)， 47， 1053-1059) ° 風濕性關節炎其特徵係爲單核細胞滲透至骨液組織 中。VCAM-1及含有可替換黏接纖維結合素的CS1區域與 1267508 療的性質。 【發明內容】 由上述觀點，本發明因此提供一種具有式I之化合物或其 醫藥上可接受的鹽類：
其中，X爲N或CH; R1爲環烷基、芳基、雜環基、芳烷基、雜環基-烷基、或 氧基衍生物、或下式之基：
R2 爲 _NR4R5、_OR4 或 _C( = 0)NR5r6; R3 爲四唑基、-CN、-CH2OH 或- CO-R7; R4爲-G^R8或下式之基：
R5爲H、C1-4烷基；或-NR4R5表示一雜環基或-N = CR9R R6爲芳基、雜環基、環烷基或芳烷基； -11- l2675〇8 R7爲羥基、胺基、羥胺基、氧基衍生物或胺基衍生物； G1 爲 CO、CH2、S02 ； R8爲芳基、雜環基、環烷基、芳烷基或_NH-芳基； R9爲芳基；及 R1°爲醚； 其限制條件爲當X爲CH時，則R1爲環烷基、芳基、雜 、芳烷基、雜環基-烷基或下式之基
且當X爲CH，！^1爲環烷基，R2爲-NR4R5，R3爲-CO-R7， R4 爲 Η 或- G^R8，R5 爲 H、C卜4 烷基，G1 爲 CO、CH2、S02， R8爲一視需要經取代的苯基、環烷基或-NH-苯基（一視需要 經取代的）時，則R7不爲式-0-CHRbR。之氧基衍生物（其中Rb 爲Η、C1_6烷基或一視需要經取代之苯基，且爲一視需 要經取代得苯基），且亦不爲式-NRd-CHRbR。之胺基衍生物 _ (其中係如上定義，且…爲Η或C卜6烷基）。 如同上述所定義，除非有其他表示者，所使用的名詞「院 基」係定義爲包括含有直鏈、支鏈或環狀部分或其組合之飽 和、單鍵氫自由基，及含有1-20碳原子、較佳爲1-6個碳 原子的非環狀烷基及3-8個碳原子的環烷基（除非有其他表 示，此兩較佳者係爲「低級烷基」），及包括烷基部分經卜 5個下列所構成之取代基取代者：鹵素、羥基、硫醇、胺基、 硝基、氰基、醯基衍生物、磺醯基衍生物、亞磺醯基衍生物、 -12- 1267508 烷胺基衍生物、羧基、酯、醚、醯胺基、疊氮基、環烷基、 磺酸、磺醯胺、硫衍生物、酯氧基、酸胺氧基、雜環、乙烯 基、C 1 - 6 -1兀氧基、C6-10 -方氧基及C 6 -1 0 -芳基。 較佳的烷基係爲甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異 -或第三丁基、及2,2-二甲基丙基，其係視需要的經至少一 個下列所構成的族群之取代基所取代著：鹵素、羥基、硫醇、 胺基、硝基及氰基，例如三氟甲基、三氯甲基、2，2,2 -三氯 乙基、1，1-二甲基-2,2-二溴乙基、ι，ΐ-二甲基·2,2,2-三氯乙 基。 % 所使用的名詞「環烷基」傾向於如金剛烷基之衍生自飽 和環狀或多環烴、3 -1 8個碳原子的單鍵基，其可視需要的經 任何適當基取代，其包括1個以上部分選自於烷基或如上述 烷基之其他基，但不受其限制。非限制性實例係爲環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環癸基、二環[3.2.1]環 癸基或金剛烷基。 所使用的名詞「烯基」係定義包括支鏈、非支鏈及環狀 不飽和烴自由基，其具有至少1個雙鍵，如：乙烯基、1-甲 修 基-1-乙燒基、2_甲基丙燒基、1-丙條基、2_丙燒基（嫌丙 基）、卜丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、3-甲基-卜戊烯基、1-己烯基、2-己烯基等，及可視 需要經至少1個下列所構成之取代基取代者：鹵素、羥基、 硫醇、胺基、硝基、氰基、芳基，及如單-或二鹵乙烯基之 雜環基，其中鹵爲氟。 所使用的名詞「炔基」係定義包括單鍵支鏈、分支鏈及 -13- 1267508 環狀烴自由基，其含有至少1個碳-碳三鍵，例如··乙炔基、 2-丙炔基（炔丙基）等，及至少1個經下列所構成之取代基取 代者：鹵素、羥基、硫醇、胺基、硝基、氰基、芳基、及如 鹵乙炔基之雜環。 當作爲橋聯基時，係各自爲烷基、烯基及炔基係表示直 鏈或支鏈C1-12、較佳爲C1-4伸烷基或C2-12、更佳爲C2-4伸烯基或·伸炔基部分。 當分枝基衍生物係爲習知時以字首來描述，例如： 正」、 弟一」及「弟二」（如：「正丁基」、「第二丁 基」），除非有其他表示，否則係以n_類型表示。 所使用的名詞「芳基」係定義包括有機基，其係衍生自 由1-3環所成之芳族烴及藉由氫的移除而含有6_3〇個碳原 子，例如··苯基及萘基，其係各自視需要的經分別選自鹵素、 硫醇、胺基、硝基、氰基、醯胺衍生物、磺醯衍生物、亞磺 醯衍生物烷胺機、羧基、酯、醚、醯胺基、疊氮基、 ^ I - 〇 烷氧基、C6-10芳院基或C6-10芳基之I-5個取代基取代者， 其中2或3個取代基可形成一接觸至芳基部分之 万基較 佳爲苯基及萘基，其分別各自視需要的經選自鹵素、胺基、 *氮基、C1-6烷氧基、C1_6烷硫基、cl_6烷基、 # L·1·6鹵烷 基及苯基之1-5個取代基取代者。 所使用的名詞「芳烷基」係表示爲式芳基之基，其 中R1 Μ系爲C1-12直鏈、分枝或環狀伸烷基，或c2 w、直鏈 或分枝的伸烷基或伸烯基。非限制的實例係爲苯甲醯基、鹵 本甲醯基、氰基苯甲醯基、甲氧基苯甲醯基、硝基苯甲醯其、 -14- 1267508 2-苯乙基、一苯基甲基、（4-甲氧基苯基）二苯基甲基、蒽基 甲基。 所使用的名詞 「鹵素」 係包括Cl、Br、F或I原 所使用的名詞 厂羥基J 係表示式-OH之基。 所使用的名詞 「硫醇」 係表示式-S Η之基。 所使用的名詞 「氰基」 係表示式-CN之基。 所使用的名詞 「硝基」 係表示式-Ν02之基。 所使用的名詞 「胺基」 係表示式-ΝΗ2之基。 所使用的名詞 「羥胺基 」係表示式-ΝΗΟΗ之基。 所使用的名詞 「疊氮基 」係表示式-Ν3之基。 所使用的名詞 「羧基」 係表示式- COOH之基。 所使用的名詞 「磺酸（碾）」係表示式-S03H之基 所使用的名詞 「磺醯胺 」係表示式-S02NH2之基 根據上述之定義，除非有其他表示之外，Rii及Ri2係爲 相同或不同且各自獨立爲醯胺基、烷基、烯基、炔基、醯基、 酯、醚、芳基、芳烷基、雜環、雜環-烷基、或任一的氧基 衍生物、硫基衍生物、醯基衍生物、胺基衍生物、磺醯基衍 馨 生物、或亞磺醯基衍生物，其各自可視需要的經任一適合之 基取代，其包括（但不受其限制）選自低級烷基之1或多個部 分或上述爲烷基取代基之其他基。所使用的名詞「酯」係定 義爲包括式- COO-Rlla之基，其中11113除了氧基衍生物、硫 基衍生物或胺基衍生物之外，係定義如上述之R11。 名詞「醚」係定義包括選自Cl-5〇-直鏈或分枝烷基、或 C2-50 -直鏈或分枝烯基或炔基或其相同組合之基，其係被1 -15- 1267508 或多個氧原子打斷。 名詞「醯胺基」係定義爲包括式-CONH2或-CONHR1 lb 或_C〇NRllbR12a之基，其中尺111?及R12a係與R11及R12定義 相同。 所使用的名詞「氧基衍生物」係定義包括-0-R11。之基， 其中R11 e係除了氧基衍生物、硫基衍生物及胺基衍生物之 外，與R11定義相同。非限制的實例係爲烷氧基、烯氧基炔 氧基、釀基氧基、醋單i基、釀fl女氧基、院擴酶氧基、院亞礦 醯氧基、芳磺醯氧基、芳亞磺醯氧基、芳氧基、烷氧基或雜 鲁 環氧基例如：戊氧基、烯丙氧基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、 苯甲醯氧基、2-萘氧基、2-吡啶氧基、亞甲二氧基、碳酸酯。 所使用的名詞「硫基衍生物」係定義包括-S - R 1 1 d之基， 其中Rlld除了氧基衍生物及胺基衍生物之外，係定義如上述 之R11。非限制的實例係爲烷硫基、烯硫基、炔硫基及芳硫 基。 所使用的名詞「醯胺基衍生物」係表示爲衍生自羧酸的 自由基且因此定義爲包括式Rlle-CO-之基，其中Rlle係與上 _ 述R11之定義相同且可爲氫。非限制的實例係爲甲醯基、乙 醯基、丙醯基、二丁醯基、戊醯基、月桂醯基、庚二醯基、 環己羰基、巴豆醯基、反丁烯二醯基、丙烯醯基、苯甲醯基 萘醯基、糠醯基、菸鹼醯基、4-羧基丁醯基、草醯基、乙氧 草醯基、半胱胺醯基、草醯胺醯基。 所使用的名詞「胺基衍生物」係定義爲包括-NHRiif或 NRllfR12b之基，其中RHf及係與上述Rll及Rl2定義相 -16- 1267508 同。非限制的實例係爲單-或二-烷基-、烯基-、炔基-及芳胺 基或混合的胺基。 所使用的名詞「磺醯基衍生物」係定義爲包括式_s〇2-R g之基’其中R1。係除了磺醯基衍生物之外，與rii定義 相同。非限制的實例係爲烷磺醯基、烯磺醯基、炔磺醯基及 芳磺醯基。 所使用的名詞「亞磺醯基衍生物」係定義爲包括式-S02-Rllh之基，其中RHh除了亞磺醯基衍生物之外，與Rll 定義相同。非限制的實例係爲烷亞磺醯基、烯亞磺醯基、炔 修 亞磺醯基及芳亞磺醯基。 所使用的名詞「雜環」係定義爲包括芳族或非芳族環狀 烷基、烯基、或炔基部分與上述相同，具有至少1個〇、S 及/或N原子打斷碳環結構及視需要的碳環結構中的碳可被 羰基置換。雜環中含有1個S原子，該S原子可被亞碾或珮 置換。非限制的芳族雜環實例係爲吡啶基、呋喃基、吡咯基、 噻吩基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、喳唑啉 基、喹畊基、萘啶基、嗒哄基、嘧啶基、吡畊基、喹啉基異 春 喹啉基、異苯呋并喃基、苯并睦吩基、吡唑基、吲哚基、吲 畊基、嘌呤基、異吲哚基、咔唑基、噻唑基、1，2，4 -噻二唑 基、噻吩（2，3-b)呋喃基、呋喃哌喃基、苯并呋喃基、苯并噚 唑基、異噚唑基、噚唑基、噻嗯基、苯并噻唑基、或苯并噚 唑基、晬啉基、呔阱基、喹喏啉基、啡啶基、吖啶基、呕啶 基、啡啉基、呋吖基、異巴豆醯基、吲哚啉基、_基、次黃 嘌呤、喋啶基、5 -吖胞啶基、5 -吖尿嘧啶基、三唑吡啶基、 -17- I267508 味哩社D定基、吡咯嘧啶基、及吡唑嘧啶基視需要的經烷基取 代或如上述烷基之定義。非芳族雜環之非限制實例爲四氫呋 喃、四氫哌喃、哌啶基、正哌啶基、哌畊基、咪唑啶基、嗎 帝田_基、1 -氧基螺（4，5 )癸-2 -基、卩比略π定（即，蔗糖、戊糖、 己糖、核糖、果糖，或可經取代的）或上述經可視需要地被 任一基取代者，其包括i或多個選自下列之部分：低級烷基、 或其他上述所述之院基，但不受其限制。名詞「雜環」包括 —環、二環及四環、螺基，其中任一上述雜環係稠合至丨或 2個各自選自芳基環、環烷基環、烷烯基環之環，或另一單 修 環雜環狀環或當單環雜環基係經伸烷基橋聯，該橋聯基係例 如哏啶基、7-氮染雙環（2·2·1)庚烷基、7-氧染雙環（2.2.1)庚 烷基、8 -氮染雙環（3·2·1)辛烷基。 所使用的名詞「雜環-烷基」係表示式-R14-雜環之基， 其中R14係爲C1-12-直鏈、分枝或環狀伸烷基、或C2_12-直鏈或分枝的伸烯基或伸炔基。非限制的實例爲噻吩甲基、 噻吩乙基及吡啶乙基。 星號（*)係表示取代基的接觸點。 · 一般而言，R1爲環烷基、芳基、雜環基、芳烷基、雜環 -烷基、或氧基衍生物、或下式之基：
-18- 1267508 通常，R2 爲-NR4R5、-OR4 或-C( = 0)NR5R6; R4 爲-G^R8 或 下式之基： CH〇
HN〜CH3 ο 或 ο · ί R8爲芳基、雜環基、環烷基、芳烷基或-ΝΗ-芳基；且G1 爲 CO、CH2、S02; R5 爲 H、C1-4 烷基；或-NR4R5 表示一雜 環基或-N = CR9R1(); R9爲芳基；及R1()爲醚；R6爲芳基、雜 環基、環烷基或芳烷基。 通常，R3爲四唑基、-CN、-CH20H或- C0-R7;且R7爲 羥基、胺基、羥胺基、氧基衍生物或胺基衍生物。 較佳地，R1爲環烷基、芳基、芳族雜環基或芳烷基； 較佳地，R2爲-NR4R5，其中R4及R5係如上述所定義； 較佳地，R3爲-C0-R7;其中R7係如上述所定義； 較佳地，R4爲-G^R8 ;其中G1及G8係如上述所定義； 較佳地，R7爲羥基、胺基、羥胺基或氧基衍生物； 較佳地，G1爲C Ο ;及 較佳地，R8爲芳基、雜環基、環烷基或-NH-芳基。 更佳係R1爲2,6-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,6-二甲氧 基苯基、2-硝苯基、2-(三氟甲基）苯基、2-溴苯基、2-(1，3-苯并二氧醇-5-基）-1-甲乙基、2-甲氧基苯基、4-(甲基磺醯基） 苯基、5-氯-1-甲基- 3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-4-基、2,6-二甲基 苯基、2 -氯-6-硝苯基、3，5 -二氯-4-吡啶基、2 -氯-6-氟苯基、 -19- 1267508 2-甲氧基-1-萘基、2-菜基； 更佳係R2爲-NR4，其中R4係如上述所定義； 更佳係R4爲-G^R8 ;其中G1及G8係如上述所定義； 更佳係R7爲羥基、胺基、或C1-4烷氧基； 更佳係R8爲2,6-二氯苯基、1-羧基-1，2,2-三甲基-3-環 戊基、1-((4-甲基苯基）磺醯基）-2-哌啶基、卜[(4-甲基苯基） 磺醯基]八氫-1H-吲哚-2-基、1-(4-氯苯基）環戊基、2-氯-4-(甲 基磺醯基）苯基、2-氯-6-甲基苯基、3-乙醯基-1，3-噻唑啶-4-基、2,6-二甲氧基苯基、2,6-二甲基苯基、2,6-二氟苯基、2- · 氯- 4-(甲基磺醯基）苯基、1-(甲基磺醯基）-2-哌啶基、2-甲基 四氫-2-呋喃基、1-乙醯基-2-吡咯啶基、1-(苯磺醯基）-2-吡 咯啶基、2,4-二氯-6-甲基-3-吡啶基、卜苯甲基-5-氧基-2-吡 咯啶基、3-乙醯基-1，1-二氧蚓瞬基-1，3-噻唑啶-4-基或 1-[2-(二乙胺基）乙基]環戊基。 最佳係R1爲2,6-二氯苯基、2,6-二甲氧基苯基、3,5-二 氯-4-吡啶基、2-硝苯基、2-氯-6-氟苯基、2-甲氧基-1-萘基、 2 -氯-6-硝本基， 最佳係R2爲-NH-C( = 0)-R8，其中R8係如上述所定義； 最佳係R7爲羥基或C1-4烷氧基；及 最佳係R8爲2,6-二氯苯基、1-羧基-1，2,2-三甲基-3-環 戊基、1-((4-甲基苯基）磺醯基）-2-哌啶基、卜[(4-甲基苯基） 礦酸基]八氧-1H -11¾丨噪-2 -基、1-(4 -氯苯基）環戊基、2 -氣- 4- (甲 基磺醯基）苯基、2-氯-6-甲基苯基、1-(苯磺醯基）-2-吡略啶 基、2,4 - _氯-6-甲基-3-P比D疋基 1-本甲基-5氧基- 略口疋 -20- 1267508 基。 1或多個等較佳化合物基之組合係爲特佳的。 較佳的化合物係爲：甲基（2S)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺 基]-3-[2(2,6 -二氯苯基啉基]丙酸酯、2-[(2,6 -二氯苯甲 醯基）胺基]-3-[2(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸、（2S)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2(2,6-二氯苯基）_6_喹啉基]丙 酸、2-({[(4R)-3-乙醯基-1，3-噻唑啶-4-基]羥基}胺基）-3-[2(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸、2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺 基]-3-[2(2,6-二甲氧基苯基）-6-喹啉基]丙酸、3_[2-(2,6_二氯 · 苯基）-6 -睡啉基]-2-[(2,6 - 一甲氧基苯甲醯基）胺基]丙酸、3_ [2(2,6 -二氯苯基）-6 -喹啉基]-2-[(2,6 -二甲基苯甲醯基）胺基] 丙酸、2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(4-吡啶基）-6-喹啉 基]丙酸、2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]_3-[2(3,5_二氯吡啶 基）-6 -喹啉基]丙酸、甲基2-[(2,6 -二氯苯甲醯基）胺基]_3-[2(3,5-二氯-4-吡D定基）-6 -喹啉基]丙酸酯、3_[2(2,6 -二氯苯 基）-6 -喹琳基]-2-[(2,6 -二氟苯甲醯基）胺基]丙酸、甲基 (2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺醯基）苯甲醒基]胺基卜3_[2(2,6_二 φ 氯苯基）-6 -喹啉基]丙酸酯、（2S)-2-[(2 -氯-6-甲基苯甲醯基） 胺基]-3-[2(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸、（2S)-2{[2_氯-4_ (甲基磺醯基）苯甲醯基）胺基]-3-[2(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基] 丙酸、2({[(2,6_二氯苯基）胺基]羰基}胺基）_3_[2(2,6_二氯苯 基）-6-喹啉基]丙酸、（2S)-2({[l-(4-氯苯基）環戊基]羰基}胺 基）-3-[2(2,6 -一氯苯基）-6 -喹啉基]丙酸、3-[2_(2,6 -二氯苯 基）-6-喹啉基]-2-[({(2 S)-l-[(4-甲基苯基）磺醯基]哌啶基}羰 -21- 1267508 基）胺基]丙酸、（lR，3S)-3-[({l-羥基-2-[ 2 -( 256 -二氯苯基）-6 -喹啉基]乙基}胺基）鑛基]-1,2,2-三甲基環戊院竣酸、（2S)_ 2[(2,6-二氟苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2-硝苯基）-6-喹啉基]丙 酸、（2S)-3-[2-(2 -氯- 6-·苯基）-6 -喹啉基]-2·[2(2,6 -二苯甲 醯基）胺基]丙酸、（2S)-2-[(2,6-二氟苯甲醯基）胺基]-3-[2_(2-甲氧基-1-萘基）-6 -喹啉基]丙酸、（2S)-2-[(2,6 -二氯苯甲醯基） 胺基]-3-[2-(2 -硝苯基）-6 -喹啉基]丙酸、（2S)-2-[(2,6 -二氯苯 甲醯基）胺基]-3-[2-(2 -三氟甲基）苯基]-6-D奎啉基}丙酸、 (2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基）-6-喹啉基]-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）馨 胺基]丙酸、（2S)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2-甲氧 基-1-萘基）-6 -喹啉基]丙酸、（2S)-2-[(2 -氯-6-甲基苯甲醯基） 胺基]-3-[2-(2 -硝苯基）-6 -喹啉基]丙酸、（2S)-2-[(2 -氯-6-甲基 苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2-三氟甲基）苯基]-6-喹啉基]丙酸、 (2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基）-6-喹啉基]-2-[(2-氯-6-甲基苯甲 醯基）胺基]丙酸、（2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲醯基）胺基]_3_ [2-(2-甲氧基-1-萘基）-6-喹啉基]丙酸、（2S)-2-{[2-氯-4-(甲 基磺醯基）苯甲醯基]胺基卜3-[2-(2-硝苯基）-6-喹啉基]丙 鲁 酸、（2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺醯基）苯甲醯基]胺基卜3-[2-(三 氟甲基）苯基]-6-喹啉基]丙酸、（2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基）-6-喹啉基]-2-{[2-氯- 4-(甲基磺醯基）苯甲醯基]胺基}丙酸、 (2S)-2-{[2-氯- 4-(甲基磺醯基）苯甲醯基]胺基卜3-[2-(2-甲氧 基-1-萘基）-6-喹啉基]丙酸、（2S)-2-({[(4R)-3-乙醯基-1，3-噻 唑啶-4-基]羰基}胺基）-3-[2-(2,6-二甲氧基苯基）-6-喹啉基] 丙酸、2-[({(2S，3aS，7aS)-l-[(4-甲基苯基）磺醯基]八氫_1H- -22- 1267508 吲哚-2-基}羰基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙 酸、甲基（2S)-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-({[(2R)-2-甲基四氫-2-呋喃基]羰基}胺基）丙酸酯、（2S)-3-[2-(2,6-二氯 苯基）-6-喹啉基]-2-({[(2R)-2-甲基四氫-2-呋喃基]羰基}胺 基）丙酸、（2S)-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-({[(2R)-2-甲基四氫-2-呋喃基]羰基}胺基）丙酸、2,6-二氯-N-[l-{[2-(2,6-二氯苯基）-6-睦啉基]甲基}-2-(羧基胺基）-2-氧乙基]苯 醯胺、N-(2-胺基-l-{[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]甲基卜2-氧乙基）-2,6-二氯苯醯胺、甲基（2S)-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6- # 喹啉基]-2-({[(2S)-l-(甲基磺醯基）哌啶基]羰基}胺基）丙酸 醋、（2S)-3-[2-(2,6 - 一 氣苯基）-6-嗟琳基]-2-({[(2S)-l-(甲基 磺醯基）哌啶基]羰基}胺基）丙酸、（{2-[(2,6 -二氯苯甲醯基） 胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙醯基}氧基）甲基特 戊酸酯、2-[({(23,3&3,7&3)-1-[(4-甲基苯基）磺醯基]八氫_111-吲哚-2-基}羰基）胺基]-3-[2-(2·氯苯基）-6-喹啉基]丙酸、3_ [2-(2-溴苯基）-6-喹啉基]-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]丙 酸、3-[2-(2-溴苯基）-6-睦啉基]-2-[({(2S)-l-[(4-甲基苯基）鲁 磺醯基]哌啶基}羰基）胺基]丙酸、2-[({(2S，3aS，7aS)-l-[(4-甲基苯基）磺醯基]八氫-1H-吲哚-2-基}羰基）胺基]-3-[2-(2-溴苯基）-6-喹啉基]-丙酸、3-[2-[2-氯-5-(三氟甲基）苯基]_6-喹啉基]-2-[(256-二氯苯甲醯基）胺基]丙酸、2-[(2-氯-6-甲基 苯甲醯基）胺基]-3-{2-[2-氯- 5-(三氟甲基）苯基]-6-喹啉基} 丙酸、2-{[2-氯-4-(甲基磺醯基）苯甲醯基]胺基卜3-{2-[2-氯 -5-(三氟甲基）苯基]-6-喹啉基}丙酸、3-{2-[2-氯- 5- (三氟甲 -23- 1267508 基）苯基]-6-喹啉基}-2[({(2S)-l-[(4-甲基苯基）磺醯基]哌啶 基}類基）胺基]丙酸、2-[({(2S，3aS，7aS)-l-[(4-甲基苯基）磺醯 基]八氫-1H-吲哚-2-基}羰基）胺基]-3- {2-[2-氯-5-(三氟甲基） 苯基]-6-喹啉基}-丙酸、2-({[1-(4-氯苯基）環戊基]羰基}胺 基）-3-[2-(2-硝苯基）-6-喹啉基]丙酸、2-[(2,6-二甲氧基苯甲 醯基）胺基]-3-[2-(2-硝苯基）-6-喹啉基]丙酸、2-[(2-氯-6-甲 基苯甲醯基）胺基]-3-(2 -環己基-6-喹啉基）丙酸、3-{2-[2-(1，3 -苯并二氧醇-5 -基）-卜甲乙基]-6 -喹啉基}-2-[(2 -氯-6-甲 基苯甲醯基）胺基]丙酸、3-{2-[2_(1，3 -苯并二氧醇_5_基）_〗- φ 甲乙基]-6-喹啉基卜2-{[2-氯- 4-(甲基磺醯基）苯甲醯基]胺基} 丙酸、2-({[1-(4-氯苯基）環戊基]羰基}胺基）_3_[2-(2-甲氧基 苯基）-6 -喹啉基]丙酸、2-({[1-(4·氯苯基）環戊基]羰基}胺 基）-3-[2-(2,6-二甲氧基苯基）-6-喹啉基]丙酸、2-[(2-氯-6-甲 基苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2-甲氧基苯基）-6-喹啉基]丙酸、2_ [(2 -氯-6-甲基苯甲醯基）胺基]-3·[2-(2,3 -二甲氧基苯基）-6_ 喹啉基]丙酸、2-{[2-氯-4-(甲基磺醯基）苯甲醯基]胺基卜3_ [2-(2-甲氧基苯基）-6-蝰_基]丙酸、2_{[2_氯_4气甲基磺醒基）鲁 苯甲醯基]胺基卜3-[2-(2,3-二甲氧基苯基>6-喹啉基]丙酸、 2-{[2-氯-4-(甲基磺醯基）苯甲醯基]胺基卜3_[2_(2,6_二甲氧 基苯基）-6-喹啉基]丙酸、2-[(2,6-二甲氧基苯基）胺基卜 (2,4 -二氯苯基）-6 -喹啉基]丙酸、2-[(2,6 -二氯苯甲醯基）胺 基]-3-{2-[4-(甲基磺醯基）苯基]-6 -喹啉基}丙酸、3-[2-(2 -氯 -6-氟苯基）-6-喹啉基]-2-({[b(4-氯苯基）環戊基]羰基}胺 基）-丙酸、2-({[1-(4-氯苯基）-環戊基]羰基}胺基）_3_{2q2_ -24- 1267508 (三氟甲基）苯基]-6-喹啉基}丙酸、3-[2-(2,4-二氯苯基）-6-睦 啉基]-2-[(2,6-二甲氧基苯甲醯基）胺基]丙酸、2-[(2,6-二甲 氧基苯甲醯基）胺基]-3-{2-[2-(三氟甲基）苯基]-6 -喹啉基}丙 酸、2-[(2,6-二氟苯甲醯基）胺基]_3-{2-[4-(甲基磺醯基）苯 基]-6-喳啉基}丙酸、2-[(2-氯-6-甲基苯甲醯基）胺基]-3-(2-莱基-6-喹啉基）丙酸、2-[(2-氯-6-甲基苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,4-二氯苯基）-6-喳啉基]丙酸、2-{[2-氯-4-(甲基磺醯基） 苯甲醯基]胺基}-3-(2-莱基-6-喹啉基）丙酸、2-{[2-氯-4-(甲 基磺醯基）苯甲醯基]胺基卜3-[2-(2,4_二氯苯基）-6 -睡啉基] 鲁 丙酸、2-{[1·乙醯基-2-吡咯啶基-羰基]胺基}-3-[2-(2,4-二氯 苯基）-6-喹啉基]丙酸、（2S)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6二甲基苯基）-6-喹啉基]丙酸、2-({[1-(4-氯苯基）環戊 基]羰基}胺基）-3-[2-(2,3-二氟苯基）-6-喹啉基]丙酸、2-[(2,6-二甲氧基苯甲醯基）胺基]_3-[2-(2-甲氧基-1-萘基）-6-喹啉基]丙酸、2-[(2-氯-6-甲基苯甲醯基）胺基]-3-{2-[5-氯-1-甲基- 3- (三氟甲基）-1Η -吡唑-4-基]-6 -喹啉基}丙酸、2-{[2-氯-4"甲基磺醯基）苯甲醯基]胺基卜3-{2-[5-氯-1-甲基- 3-(三 鲁 氟甲基）-1Η-吡唑-4-基]-6-喹啉基}丙酸、（2S)-2-{[2-氯- 4-(甲 基磺醯基）苯甲醯基]胺基}-3-[2-(2,6 -二甲基苯基）-6 -喹_基] 丙酸、2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6-二氟苯基）-6-喹啉基]丙酸、3-[2-(2-氯-6-硝苯基）-6-喹啉基]-2-[(2,6-二甲 氧基苯甲醯基）胺基]丙酸、2-[(2·氯-6-甲基苯甲醯基）胺基]-3-[2-[(2,6-二氟苯基-6-硝苯基）-6-噻啉基]丙酸、2-[(2,6-二 氯苯甲醯基）胺基]-3-[6-(2,6-二甲氧基苯基）-2-萘基]丙酸、 -25- 1267508 (-) -甲基2-[(2,6 -二氯苯甲醯基）胺基]-3-[6-(2,6 -二甲氧基苯 基）-6-萘基]丙酸酯、（-)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[6-(2,6-二甲氧基苯基）-2-萘基]丙酸、（+ )-2-[(2,6-二氯苯甲醯基） 胺基]-3-[6-(2,6-二甲氧基苯基）-2-萘基]丙酸、3-[6-(2,6-二 甲氧基苯基）-2-萘基]-2-({[(2S)-l-(苯磺醯基）吡咯啶基]羰 基}胺基）丙酸、甲基3-[6-(2,6-二甲氧基苯基）-2-萘基卜2-({[(2S)-l-(苯磺醯基）吡咯啶基]羰基}胺基）丙酸酯、甲基 (23)-2-{[(2,4-二氯-6-甲基-3-吡啶基）羰基]胺基}3-[2-(2,6-二氯苯基）-6 -喹啉基]丙酸酯、（lR，3S)-3-{[((lS)-l-{[2-(2,6- φ 二氯苯基）-6-喹啉基]甲基}-2-甲氧基-2-氧乙基）胺基]羰基卜 1,2,2-三甲基環戊烷羧酸、甲基2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺 基]-3-[2-(2,6 -二甲氧基苯基）-6 -喹啉基]丙酸酯、（ir，3S)-3-[({(1S)-1-殘基-2-[2·(2,6-二氯苯基）-6-喹_基]乙基}胺基） 鑛基；Ι-1，2,2-三甲基環戊烷羧酸、（2S)-2-({[(4R)-3 -乙醯基-1，卜二氧吲哚基噻唑啶_4_基]羰基}胺基）-3_[2-(2,6_二 氯苯基）-6 -喹啉基]丙酸、（2S)-2-{[(2,4 -二氯-6-甲基-3-吡啶 基）羰基]胺基}-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸、甲基 鲁 (2S)-2-[(2,6 -二氯苯甲醯基）胺基]_3-[2气2,6_二甲氧基苯基）_ 6-喹啉基]丙酸酯、甲基（2S)_2-[(2,6_二氯苯甲醯基）胺基]_ 3-[2-(2,6-二甲基苯基）_6_喹啉基]丙酸酯、（2S)-2-[(2,6-二氯 本甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6 -二甲氧基苯基）-6-喹啉基]丙酸、 (2R)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基μ3-[2_(2,6_二甲氧基苯 基）-6-喹啉基]丙酸、（25广3-[2-(2,6_二甲氧基苯基卜6_喹啉 基]-2-({[(2R)-2-甲基四氫呋喃基]羰基丨胺基）丙酸、2_ -26- 1267508 U(l-胺基環戊基）羰基]胺基}-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基] 丙酸、（2S)-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-[({i-[2-(二乙 胺基）乙基]環戊基}羰基）胺基]丙酸、（2S)-2-[(2,6-二氯苯甲 釀基）胺基]-3-[2-(3,5 - 一氯-4 - D比卩疋基）-6-瞳琳基]丙酸、 (2S)-3-[2-(3,5-二氯-4-吡啶基）-6-喹啉基]-2-({[(2R)-2 -甲基 四氫-2-呋喃基]羰基}胺基）丙酸、甲基3-[2-(2,6-二氯苯 基）-6-喹啉基]-2-( {[(2 S)-l-(苯磺醯基）吡咯啶基]羰基}胺基） 丙酸酯、甲基（2S)-2-({[l-(4-氯苯基）環戊基]羰基}胺基）-3-[2-(3,5-二氯-4-吡啶基）-6-喹啉基]丙酸酯、（2S)-2-({[l-(4-氯苯基）環戊基]羰基}胺基）-3-[2-(3,5-二氯-4-吡啶基）-6-喹 啉基]丙酸、（23)-2-({[(23)-1-苯甲基-5-氧基吡咯啶基]羰基} 胺基）-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸及3-[2-(2,6-二氯 苯基）-6-喹啉基]-2-( {[(2 S)-l-(苯磺醯基）吡咯啶基]羰基}胺 基）丙酸。 更佳的化合物係爲：甲基（2S)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺 基]-3-[2(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸酯、2-[(2,6-二氯苯甲 醯基）胺基]-3-[2(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸、（2S)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙 酸、2-({[(4R)-3-乙醯基-1，3-噻唑啶-4-基]羥基}胺基）-3-[2(2,6·二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸、2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺 基]-3-[2(2,6 - 一甲氧基苯基）-6 -喹啉基]丙酸、3-[2-(2,6 -二氯 苯基）-6-蝰啉基]-2-[(2,6-二甲氧基苯甲醯基）胺基]丙酸、3-[2(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-[(2,6-二甲基苯甲醯基）胺基] 丙酸、2-[(256 -二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2(3,5 -二氯-4 -吡啶 1267508 基）-6-喹啉基]丙酸、甲基2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2(3,5-二氯-4-吡啶基）-6-喹啉基]丙酸酯、甲基（2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺醯基）苯甲醯基]胺基}-3-[2(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸酯、（2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲醯基）胺基]-3-[2 (2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸、（2 S)-2 {[2-氯-4-(甲基磺醯 基）苯甲醯基]胺基}-3-[2 (2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸、 (2 3)-2({[1-(4-氯苯基）環戊基]羰基}胺基）-3-[2(2,6-二氯苯 基）-6 -喹啉基]丙酸、3-[2-(2,6 -二氯苯基）-6 -喹啉基]-2-[({(2S)-l-[(4-甲基苯基）磺醯基]哌啶基}羰基）胺基]丙酸、 H (lR，3S)-3-[({l-羥基-2·[2-(2,6-二氯苯基）-6-Π奎啉基]乙基} 胺基）羰基;1-1，2,2-三甲基環戊烷羧酸、（23)-2[(2,6-二氟苯甲 釀基）fee基]-3-[2-(2-硝苯基）-6-睦啉基]丙酸、（2S)-2-[(2,6· 二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2-硝苯基）-6-喹啉基]丙酸、 (23)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2-三氟甲基）苯基]_ 6 -喹啉基}丙酸、（2S)-3-[2-(2 -氯-6-氟苯基）-6 -喹啉基]-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]丙酸、（23)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基） 胺基]-3-[2-(2 -甲氧基-1-萘基）-6 -睦啉基]丙酸、（2S)-2-[(2- Φ 氯-6-甲基苯甲醯基）胺基；|-3_[2-(2-硝苯基）-6-喹啉基；|丙 酸、（2S)-3-[2-(2 -氯-6-氟苯基）-6 -喹啉基]-2-[(2 -氯-6-甲基苯 甲醯基）胺基]丙酸、（2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲醯基）胺基]_ 3-[2-(2-甲氧基-卜萘基）-6-喹啉基]丙酸、（2^_2_{[2-氯-4_(甲 基磺醯基）苯甲醯基]胺基卜3-[2-(2-硝苯基）-6-喹啉基]丙 酸、（2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺醯基）苯甲醯基]胺基卜3_[2_(三 氟甲基）苯基]-6-喹啉基]丙酸、（2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基）-6- -28- 1267508 喹啉基]-2-{[2-氯-4-(甲基磺醯基）苯甲醯基]胺基}丙酸、 (2 S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺醯基）苯甲醯基]胺基卜3-[2-(2-甲氧 基-1-萘基）-6-喹啉基]丙酸、（2S)-2-({[(4R)-3-乙醯基-1，3 -噻 唑啶-4_基]羰基}胺基）-3-[ 2-(2,6-二甲氧基苯基）-6-睦啉基] 丙酸、2-[({(2S，3aS，7aS)-l-[(4-甲基苯基）磺醯基]八氫-1H-吲哚-2-基}羰基）胺基]-3·[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙 酸、甲基（2S)-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-睦啉基]-2-({[(2R)-2-甲基四氫-2-呋喃基]羰基}胺基）丙酸酯、（2S)-3-[2-(2,6-二氯 苯基）-6-喹啉基]-2-({[(2R)-2-甲基四氫-2-呋喃基]羰基}胺 鲁 基）丙酸、N-(2-胺基-l-{[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]甲基}-2-氧乙基）-2,6 -二氯苯醯胺、（2S)-3-[2-(2,6 -二氯苯基）·6·睦 啉基]-2-({[(2S)-l-(甲基磺醯基）哌啶基]羰基}胺基）丙酸 酯、2-[({(23,3&3,7&3)-1-[(4-甲基苯基）磺醯基]八氫-1}1-口弓丨哚 -2-基}羰基）胺基]-3-[2-(2-溴苯基）-6-喹啉基]丙酸、2-({[1-(4-氯苯基）環戊基]羰基}胺基）-3-[2-(2-硝苯基）-6-喹啉基] 丙酸、2-[(2,6-二甲氧基苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2-硝苯基）-6-喹啉基]丙酸、3-{2-[2-(1，3-苯并二氧醇-5-基）-1-甲乙基]-6- · 喹啉基}-2-{[2-氯-4-(甲基磺醯基）苯甲醯基]胺基}丙酸、2-{[2-氯-4-(甲基磺醯基）苯甲醯基]胺基卜3-[2-(2 -甲氧基苯 基）-6-喹啉基]丙酸、2-{[2-氯-4-(甲基磺醯基）苯甲醯基]胺 基}-3-[2-(2,6-二甲氧基苯基）-6-喹啉基]丙酸、2-[(2,6-二甲 氧基苯甲醯基）胺基]-3-{2-[2-(三氟甲基）苯基]-6-喹啉基}丙 酸、2-[(2,6-二氟苯甲醯基）胺基]-3-{2-[4-(甲基磺醯基）苯 基]-6-喹啉基}丙酸、2-[(2-氯-6-甲基苯甲醯基）胺基卜3-(2- -29- 1267508 莱基-6-喹啉基）丙酸、2-{[2-氯-4-(甲基磺醯基）苯甲醯基]胺 基}-3-(2-菜基-6-喹啉基）丙酸、2-{[2-氯-4-(甲基磺醯基）苯 甲醯基]胺基卜3-[2-(2,4-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸、2-{[1-乙醯基-2-吡略啶基-羰基]胺基卜3-[2_(2,4-二氯苯基）-6-喹 啉基]丙酸、2-[(2-氯-6-甲基苯甲醯基）胺基]-3-{2-[5-氯-1-甲基- 3- (三氟甲基）-111_吡唑-4 -基]-6 -喹啉基}丙酸、2-{[2-氯- 4- (甲基磺醯基）苯甲醯基]胺基卜3_{2-[5-氯-1-甲基- 3- (三 氟甲基）-1Η-吡唑-4-基]-6-喹啉基}丙酸、（2S)-2-{[2-氯- 4-(甲 基磺醯基）苯甲醯基]胺基卜3-[2-(2,6-二甲基苯基）-6-喹啉基]鲁 丙酸、3-[2-(2-氯-6-硝苯基）-6·喹啉基]-2-[(2,6-二氯苯甲醯 基）胺基]丙酸、2-[(2-氯-6-甲基苯甲醯基）胺基]-3-[2-[(2-氯 -6-硝苯基）-6-喹啉基]丙酸、2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[6-(2,6-二申氧基苯基）-2-萘基]丙酸、（-)-甲基2-[(2,6-二氯 苯甲醯基）胺基]-3-[6-(2,6 -二甲氧基苯基）-2 -萘基]丙酸酯、 (-)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[6-(2,6-二甲氧基苯基）-2-萘基]丙酸、3-[6-(2,6-二甲氧基苯基）-2-萘基]-2-({[(2S)- 1- (苯磺醯基）吡咯啶基]羰基}胺基）丙酸、甲基3-[6-(2,6-二 鲁 甲氧基苯基）-2-萘基]-2-({[(2S)-l-(苯磺醯基）吡咯啶基]羰 基}胺基）丙酸酯、甲基（2S)-2-{[(2,4-二氯-6-甲基-3-吡啶基） 擬基]胺基}3-[2-(2,6 -一氯苯基）-6 -喹啉基]丙酸酯、甲基2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]'3-[2-(2,6-二甲氧基苯基）-6-喹啉 基]丙酸酯、（lR，3S)-3-[({(lS)-l-羧基-2-[2-(2,6-二氯苯基）-6 -喹啉基]乙基}胺基）羰基]-1，2，2 -三甲基環戊烷羧酸、（2S)- 2- ({[(4R)-3 -乙醯基-1，1-二氧吲哚基-i，3 -噻唑啶-4-基]羰基} -30- 1267508 胺基）-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸、（2S)-2-{[(2,4-一氣-6-甲基-3-口比D定基）羯基]胺基}-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6_ 喹啉基]丙酸、甲基（2S)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]_3-[2_ (2,6-二甲氧基苯基）-6-喹啉基]丙酸酯、（2S)-2-[(2,6-二氯苯 甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6 -二甲氧基苯基）-6-喹啉基]丙酸、 (2S)-3-[2-(2?6 - 一 氯苯基）-6-Π奎琳基]-2-[({1-[2-(二乙胺基） 乙基]環戊基}羰基）胺基]丙酸、（2S)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基） 胺基；1-3-[2-(3,5-二氯-4-吡啶基）-6-喹啉基]丙酸、（2S)-3-[2-(3,5- 一氣- 4-CI比B定基）-6-睦咐基]-2-({[(2R)-2-甲基四氯-2 -咲 喃基]羰基}胺基）丙酸、甲基 3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-α奎啉 基]-2-({[(2S)-l-(苯磺醯基）吡咯啶基]羰基}胺基）丙酸酯、甲 基（2S)-2-({[l-(4-氯苯基）環戊基]羰基}胺基）-3-[2-(3,5-二 氯-4-吡啶基）-6-喹啉基]丙酸酯、（2S)-2-({[l-(4-氯苯基）環戊 基]羰基}胺基）-3-[2-(3,5-二氯-4-吡啶基）-6-喹啉基]丙酸、 (23)-2-({[(2 3)-1-苯甲基-5_氧基吡咯啶基]羰基}胺基）-3-[2-(2,6 -二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸及3-[2-(2,6 -二氯苯基）-6 -喹 啉基]-2-( {[(2 S)-l-(苯磺醯基）吡咯啶基]羰基}胺基）丙酸及 其醫藥上可接受的鹽類。 最佳的化合物係爲：甲基（2 S )-2-[(2，6-二氯苯甲醯基）胺 基]-3-[2(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸酯、2-[(2,6-二氯苯甲 醯基）胺基；|-3-[2(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸、（2S)-2-[(2,6_二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2(2,6-二氯苯基）-6-睦啉基]丙 酸、2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2(2,6-二甲氧基苯基）-6-喹啉基]丙酸、2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2(3,5-二氯-4- -31- 1267508 吡啶基）-6-喹啉基]丙酸、甲基 2-[(2，6-二氯苯甲醯基）胺 基]-3-[2(3,5-二氯-4-吡啶基）-6-喹啉基]丙酸酯、甲基（2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺醯基）苯甲醯基]胺基}-3-[2(2,6-二氯苯 基）-6-卩奎啉基]丙酸酯、（2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲醯基）胺 基]-3-[2(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸、（2S)-2{[2-氯-4-(甲 基磺醯基）苯甲醯基]胺基}-3_[2 (2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙 酸、（2 S)-2({[ 1-(4-氯苯基）環戊基]羰基}胺基）-3-[2 (2,6-二氯 苯基）-6 -喹啉基]丙酸、3-[2-(2,6-二氯苯基）-6 -喹啉基]-2-[({(2S)-l-[(4-甲基苯基）磺醯基]哌啶基}羰基）胺基]丙酸、 (1R，3S)-3_[({1-羥基-2-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]乙基} 胺基）鑛基]-1，2,2 -三甲基環戊院殘酸、（2S)-2[(2,6 -二氟苯甲 醯基）胺基]-3-[2-(2-硝苯基）-6-喹啉基]丙酸、（2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基）-6-喹啉基]-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]丙 酸、（2S)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2-甲氧基-1-萘 基）-6-喹啉基]丙酸、（2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基）-6-喹啉基]-2-[(2-氯-6-甲基苯甲醯基）胺基]丙酸、（2S)_2_[(2-氯甲基 苯甲醯基）胺基卜3-[2-(2 -甲氧基-1-萘基）-6 -喹啉基]丙酸、 (2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺醯基）苯甲醯基]胺基}-3-[2-(2-硝苯 基）-6 -喹啉基]丙酸、（2S)-3-[2-(2 -氯-6-氟苯基）-6 -喹啉基卜 2-{[2-氯-4-(甲基磺醯基）苯甲醯基]胺基}丙酸、（2S)-2_{[2_ 氯-4-(甲基磺醯基）苯甲醯基]胺基卜3-[2-(2_甲氧基-^萘 基）-6-喹啉基]丙酸、2-[({(2S，3aS，7aS)-l-[(4-甲基苯基）磺醯 基]八氫-1H-呵哚_2-基}羰基）胺基]-3·[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸、3-[2-(2-氯-6-硝苯基）-6-喹啉基]-2-[(2,6-二氯 1267508 苯甲醯基）胺基]丙酸、2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基卜3-[6-(2,6-二甲氧基苯基）-2-萘基]丙酸、（-)-2-[(2，6-二氯苯甲醯基） 胺基]-3-[6-(2,6-二甲氧基苯基）-2-萘基]丙酸、3-[6-(2,6-二 甲氧基苯基）-2-萘基]-2-({[(2S)-l-(苯磺醯基）吡咯啶基]羰 基}胺基）丙酸、甲基（2S)-2-{[(2,4-二氯-6-甲基-3-吡啶基）羰 基]胺基}3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸酯、甲基 2-[(2,6 -二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6 -二甲氧基苯基）-6 -喹琳 基]丙酸酯、（lR，3S)-3-[({(lS)-l-羧基-2-[2-(2,6-二氯苯基）-6-睦啉基]乙基}胺基）羰基]-1，2,2-三甲基環戊烷羧酸、（2S)- # 2-{[(2,4-二氯-6-甲基-3-吡啶基）羰基]胺基卜3-[2-(2,6-二氯 苯基）-6-喹啉基]丙酸、（2S)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6-二甲氧基苯基）-6-喹啉基]丙酸、（2 S)-2-[ (2,6-二氯苯 甲醯基）胺基]-3-[2-(3,5-二氯-4-妣啶基）-6-喹啉基]丙酸、 (2S)-2-({[l-(4-氯苯基）環戊基]羰基}胺基）-3-[2-(3,5-二氯-4-吡Π定基）-6-喹啉基]丙酸、（2S)-2-({[(2S)-l-苯甲基-5-氧基 吡咯啶基]羰基}胺基）-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸 及3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-睦啉基]-2-({[(2S)-l-(苯磺醯基）鲁 吡咯啶基]羰基}胺基）丙酸及其醫藥上可接受的鹽類。 已獲得之最佳結果係具有下列之化合物·（2S)-2-[(256-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸、 (2 3)-2-({[(23)-1-苯甲基-5-氧基吡咯啶基]羰基}胺基）-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-噻啉基]丙酸及（-)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基） 胺基]-3-[6-(2,6-二甲氧基苯基）2-2萘基]丙酸。 大多數的式I化合物及某些其中間產物在其結構中具有 -33- 1267508 至少1個立體中心。該立體中心可表示爲R或S構型，該R 及 S 標記係與 Pure Appl· Chem· (1976)，45，11-30 所描述之 規則一致。 在上述所有的觀點中，若該與R2及R3接觸之碳原子係 爲不對稱的，則其較佳爲S構型。 根據本發明之「醫藥上可接受的鹽類」係包括醫藥上活 性、非毒性鹼及酸類型，其中可形成式I化合物。 因其自由類型而存在作爲鹼的式I化合物的酸添加鹽類 型，可藉由將自由鹼處理適當的酸如無機酸，例如氫氯酸或 · 氫溴酸之氫鹵酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有機酸，例如： 乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、 富馬酸、羥基丁二酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、 苯磺酸、對甲苯磺酸、環己烷胺基磺酸、水楊酸、對胺基水 楊酸、棕櫚酸等（醫藥鹽類手冊，P. Herinrich Stahl & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta-Zurich, 2002 ，329-345)° 含有酸性質子之式I化合物轉換成其醫藥上活性、非毒 ® 性鹼添加鹽類型，例如：金屬或胺鹽，其係藉由以適當的有 機或無機鹼處理。適當的鹼鹽類型係包括例如銨鹽、鹼金屬 及鹼土族金屬鹽（例如：鋰、鈉、鉀、鎂、鈣等鹽）、含有機 鹼之鹽類（如：N-甲基-D-葡糖胺、羥基胺鹽），及含氨基酸之 鹽類（如：精胺酸、離胺酸等）（醫藥鹽類手冊，P. Herinrich Stahl & Camille G. Wermuth (Eds)? Verlag Helvetica Chemica Acta-Ztirich，2002， 329-345)。 -34- 1267508 相反地，該鹽類類型可藉由以適當的鹼或酸處理而轉換 成自由類型。 式I化合物及其鹽類可爲溶劑合物形式，其係包括於本 發明之範圍內。此等溶劑合物可例如爲水合物、醇化物等。 本發明亦關於全部的立體異構類型，例如：式I化合物 之鏡像對應異構或非對應立體異構類型或其化合物（包括所 有可能的立體異構物混合物）。 再者，包含燃基之式1化合物可爲 Z(zusammen)或 E ( e n t g e n e )異構物。在這種情況下，本發明包括混合物及分 鲁 離獨立的異構物兩種。 有些式I化合物可表示爲互變異構物類型。此等類型不 會明確地顯示於上述式中，其係包括於本發明的範圍之內。 關於本發明所提及的化合物係傾向於包括各種可能的 異構物形式之化合物及其混合物，除非有特別提及其他特殊 地異構物類型。 根據本發明之化合物可爲不同多晶形形式。雖然未明確 地顯示於上述記載，但是此等形式係傾向包括於本發明的範 · 圍之內。 本發明亦包括於式I化合物前藥的範圍之中及其各種亞 範圍及亞族。 所使的名詞「前藥」包括化合物類型，其係根據本發明 可快速的轉移至病患的體內之化合物，例如溶於血中。前藥 係攜帶在呈現出其醫藥活性之前可經生物轉換而移除之基 的化合物。此等基係可自攜帶其之基於體內分裂的部分，其 -35- 1267508 中化合物在分裂之後仍可或變成有醫藥活性。代謝上可分裂 的基係形成一先前技術已知種類的基。其包括烷醯基（即， 乙醯基、丙醯基、丁醯基等）、不飽和及飽和碳環芳醯基（例 如··苯甲醯基、經取代的苯甲醯基及1-與2-萘醯基）、烷氧 羰基（如乙氧羰基）、三烷矽烷基（如三甲基及三乙基矽烷 基）、含二羧酸形成之單酯（如琥珀醯基）、磷酸酯、硫酸酯、 磺酸酯、磺酸鹽、亞磺酸鹽等，但不受其限制。攜帶代謝上 可分解基之化合物，具有可呈現改善生物利用率以作爲促進 溶解度之結果及/或在母體化合物於呈現代謝上可分解基之 馨 優點而賦予之吸收率的優勢（T· Higuchi and V· Stella， 「作 爲新穎輸送系統之前藥」，專題論文集系列第1 4卷；「藥 物設計上的生物可逆式載體」，ed· Edward B· R0che，美國 醫藥學會及聯合印刷，1 987)。 保護基P可爲任何適當的胺基保護基，例如：酯類、氧 硫基衍生物、磺醯基衍生物、烷基及芳基。非限制的實例爲 甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基（Boc)、9-苐基甲 氧基羰基（Fmoc)、9-(2-磺酸基）莽基甲氧基羰基、9气2,7-二 鲁 溴）莽基甲氧基羰基、252,2 -三氯乙氧基羰基（Troc)、2-苯基 乙氧基羰基、2-氯基乙氧基羰基、苯甲氧基羰基、對甲氧基 苯甲氧基羰基、苯次磺酸基、2-硝基苯次磺酸基、甲苯基、 苯磺酸基、甲基、第三丁基、烯丙基、苯甲基、雙（4-甲氧 基苯基）甲基或2,4_二硝苯基。關於更多去保護方法之細節， 係參照「有機化學的保護基」第一章，〗.F · W · 〇 m i e 5全體會 議印刷，倫敦及紐約’ 1 9 7 3及「有機化合物的保護基」，第 -36- 1267508
七章 ’ Th. W· Greene, John 本發明亦關於用以製備式I化合物之方法。 根據本發明之式I化合物可以熟悉該項技術者於已知的 合成有機化學技術之習知方法而類似地製備。 下列所敘述之方法係以描述方式表達確定的合成途 徑。其他可替代的及/或相似的方法將明顯的顯示給熟悉該 項技術者。關於此處所使用的取代意義，，，==，，係爲「是」，” 关”係表示「除了」。 式I化合物可根據下列之一種步驟而製備。 鲁 一種式I化合物，其中X = N，R1 ^氧基衍生物，R2 = -NHR4， 其中 R4具有與上述式I化合物相同之定義，且 r3 = -cor7(r7 = oh，或氧基衍生物），可根據下歹ij化學方程式經由 氧化作用及芳構化作用式I化合物而製備：
其中R1、R2及R4含有與上述相同之定義且Ph表示苯 基。 氧化作用可與NaI04在二噁烷/H20或醇/水之混合液 中、與H202在甲醇中、與第三丁基氫過氧化物（TB HP)在甲 苯或醇、或與間氯過苯酸（mCPBA)在如二氯甲烷之惰性溶劑 中進行。下列消去反應係在溫度40〜80 °C的二噁烷/水之混合 液中進彳了。 -37- 1267508 一種式IV化合物，其中 X = N，R1 #氧基衍生物，R2 = -NHR4，其中R4爲P(P爲保護基），且R3 = -COR7(R7 = 〇H，或 氧基衍生物），可根據下列相同化學方程式物而製備：
一種式I化合物，其中R2 = 〇H且R3 = -COR7，（R7 = 〇H或 氧基衍生物），其可藉由根據下列化學方程式還原式ΙΠ化合 物而製備：
該反應可根據任何熟悉該項技術者所知的方法而進 行。 一種式I化合物，其中R2 = -NH2且R3 = -COR7，（R7爲羥 基或氧基衍生物），其可藉由下列化學方程式的式IV化合物 之去保護反應而獲得，其中R2=NHP，p爲保護基： 1267508
該反應可根據 J.G. Buchanan，J.Chem.Soc, Perkin Trans， 1 ( 1 99 2)，20, 25 93 -260 1描述之化學方程式而進行。 一種式I化合物，其中R3 = -CH2OH，其可藉由與對應的 式I化合物反應而獲得，其中R3 = -COR7，R7爲氧基衍生物。 轉換反應可根據任何熟悉該項技術者所知的方法而進行。 一種式I化合物，其中R2 = -NR4R5，R5爲C 1 - 4烷基且 R3 = -COR7，R7爲氧基衍生物，其可藉由與對應的式I化合物 烷基化反應而獲得，其中R5 = H。轉換反應可根據任何熟悉 該項技術者所知的方法而進行。 一種式I化合物，其中R2 = -NHR4且R3 = -COR7，R7爲氧 基衍生物，其可藉由與對應的式I化合物進行芳基化、硫化 或烷基化反應而獲得，其中R2 = NH2。轉換反應可根據任何 熟悉該項技術者所知的方法而進行。 一種式I化合物，其中R2 = -OR4且R3 = -COR7，R7爲氧基 衍生物，其可藉由與對應的式I化合物進行烷基化或芳基化 反應而獲得，其中R2 = 0H。轉換反應可根據任何熟悉該項技 術者所知的方法而進行。 式Π化合物可根據下列化學方程式與含有酐、硫化苯乙 醯基及硫酸鏡衍生物反應而製備： -40- 1267508
該反應可根據 S· Kobayashi et al，合成 （ 1 995)， 1 1 95- 1 202所描述的化學方程式而進行。
式III化合物可根據下列化學方程式經式VI化合物的去 保護反應及水解反應而製備：
可根據「有機化學保護基」第4章，Th.W.Greene,John Wiley & Sons，1 999中所描述之化學方程式，將所得的產物 進行去保護反應繼而水解。 式IV化合物可根據下列化學方程式經由式VI化合物的 氫化反應而製備： -41- 1267508
該反應可根據 M.A.Vela et al·，J· 〇rg· Chem (1990)，55, 29 1 3 -29 1 8所描述的化學方程式而進行。 式VI化合物可根據下列化學方程式經與含有式VIII衍 生物的式VIII化合物反應而製備：
該反應可根據下列程序而進行，其係描述於A. Arcadi et al，Tetrahron (1 990), 46(20)，7151-7164。 式VIII化合物係商業上可獲得，或當R3 = -COR7時將2- ® 胺基•經保護的-3 -羥基丙烯酸鹽酯類衍生物，例如根據記載 於 K· Goodall et al.5 J. Chem. Res. Synop. (2000)，2，54-55 所描述之程序。 式VII化合物可根據下列化學方程式經與含有式VIII衍 生物的式IX化合物反應而製備： -42- 1267508
該反應可例如根據下列程序而進行，其係描述於Η· Kosuki et al·，合成（1 990)，1 2，1 1 45 - 1 1 47; Κ· K〇ch，J· 0rg·
Chem. 1 994，59，1216-1218 或 V. Drachsler et al·，合成 (1998)， 11， 1207-1208 。 爲合成式IX化合物的衍生物，式X化合物的衍生物根據 下列化學方程式，可藉由催化性氫化反應（Rk氧基衍生物） 或處理氧基衍生物）而去保護：
該反應可根據下列程序而進行，其係描述於「有機化合 物的保護基」，Th.W· Greene，John Wiley & Sons，1999。 爲合成式X化合物的衍生物’式IX化合物的衍生物（其中 Hal = Cl或B〇根據下列化學方程式，可藉由硼酸衍生物（Rl 尹氧基衍生物）而改質或與醇（Rl =氧基衍生物）反應： -43- 1267508
Ha!
X 該反應可根據下列記載的程序而進行，其係描述於 N.M.Ali et al·，Tetrahedron ( 1 992)，48，8117-8126。
爲合成式X I化合物的衍生物，式x π化合物衍生物的羥基 係由下列化學方程式而保護：
該反應可根據下列程序而進行，其係描述於「有機化合 物的保護基」，第 2 章 Th.W· Greene，John Wiley & Sons: 1 999 〇 爲合成式XII化合物的衍生物（其中x = N)將式XIII化合 物的衍生物與PO(Hal)3反應，例如P〇Cl3或P0Br3，根據下 列化學方程式： •44- 1267508
該反應可根據下列記載之程序而進行’其係記載於Y. Tagawa et al.，雜環（1998)，48，2379-2387 或 M. Fernandez et al·，雑環（1994)，38，2615-2620。 爲合成式XII化合物的衍生物（其中X = CN)將式XIII a化 合物的衍生物可被保護，例如BBr3，根據下列化學方程式：
該反應可根據下列程序而進行，其係描述於「有機化合 物的保護基」，第 2 章 Th.W. Greene，John Wiley & Sons， 1 999 〇 式V化合物可根據下列化學方程式藉由式XIV化合物的 還原反應或催化性氫化反應（R7 # O-Wan樹脂）或處理 SnCl2(R7 =歐王氏（〇-Wan)樹脂）： -45- 1267508
該反應可根據任何熟悉該項技術者所知的程序進行或 P C T專利申請案號W 0 9 8 3 4 1 1 5 - A 1所描述的程序使化合物接 觸王氏樹脂。 式XIV化合物可根據下列程序而製備。 若在式XIV中R7 =氧基衍生物，式化合物其對應的式xIV 化合物中R4 = H係被烷基化，芳基化或磺烯酸化，根據下列 化學方程式：
該轉換反應可根據任何熟悉該項技術者所知的程序而 進行。 若在式XIV中R2 = NH2且R3 = -COR7，其中R7 =氧基衍生 物，其對應的式XIV化合物中R7 =羥基係被酯化。該轉換反 應可根據任何熟悉該項技術者所知的程序而進行。 若在式XIV中R2 = NH2且r3 = -cor7，其中R7 =歐王氏樹 脂可藉由其對應的式XIV化合物去保護反應而獲得，其中 -46- 1267508 r7 = nhp, P爲保護基，且r7 =歐王氏樹脂。該轉換反應可根 據任何熟悉該項技術者所知的程序而進行。 當式I化合物表現出1或多個立體異構中心，且使用非 立體選擇性的合成方法，則立體異構物混合液的溶解度其較 佳爲影響成1或數個步驟，其包括將一般地非對應異構物混 合物之順序分離至其取代的外消旋物，較佳爲在醇或對掌相 逆向或較佳爲直接模式的使用管柱色層分離，繼而至少一種 各外消旋物溶解至其對應異構物的基本步驟，其較佳爲在對 掌相以逆向或較佳爲直接模式而使用管柱色層分離。或者， 使用部分立體選擇性的合成方法，基本的步驟可爲非對應異 構物的分離，其係較佳在非對掌或對掌相上以逆向或較佳爲 直接模式使用管柱色層分離。 在另一具體實施例中，本發明亦關於式II中間產物的合 成。
其中，R4a爲R4或P，R4係與上述式I化合物定義相同。 R1爲環烷基、芳基、雜環基、芳烷基、雜環-烷基、或 下式之基： -47- 1267508
R7爲羥基或氧基衍生物，且P爲胺基保護基。 式11化合物中間產物的合成較佳爲選自於下列所構成 之族群：甲基2_[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-[2-(2,6 -二氯苯 基）-4-(苯基硫烷基）-1，2,3,4 -四氫-6-喹啉基]丙酸酯、甲基 2-[(第三丁氧基羰基）胺基]苯基-4-(苯基硫烷基）-1，2,3，4 -四氫-6-喹啉基]丙酸酯、甲基2-[(第三丁氧基羰基） 胺基]-3-[2-(2,6-二甲氧基苯基）-4-(苯基硫烷基四 氫-6-喹啉基]丙酸酯、甲基2-[(2,6 -二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯基）-4-(苯基硫烷基）-1，2,3,4-四氫-6-睦啉碁] 丙酸酯、甲基2-(苯甲醯基胺基）-3-[2-(2,6-二氯苯基）-4-(苯 基硫烷基）-1，2,3,4-四氫-6-喹啉基]丙酸酯、甲基2-[(2,6-二 氯苯甲基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯基）-4-(苯基硫烷基）-1，2,3,4 -四氫-6-喹啉基]丙酸酯、甲基2-[(2,6-二氯苯甲醯基） 胺基]-3-[2-(2,6-二甲氧基苯基）-4-(苯基硫烷基）-:1,2,3,4-四 氫-6-喹啉基]丙酸酯、甲基2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[4-(苯基硫烷基）-2-(1，3-三唑-2-基）-1，2,3,4-四氫-6-喹啉基] 丙酸酯、甲基2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]·3-[2-(3,5-二氯-4 -啦卩疋基）-4-(苯基硫院基）-1，2,3,4 -四氫-6-喹咐基]丙酸酯、 甲基2-[(2,6 -二氯苯甲醯基）胺基]-3-[4-(苯基硫烷基）-2-(4-吡啶基）-1，2,3,4 -四氫-6-喹啉基]丙酸酯、甲基（2S)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯基）-4-(苯基硫烷基）- 1267508 1，2,3,4_四氫-6-喹啉基]丙酸酯、甲基（2R)2-[(2,6^二氯苯甲 醯基）胺基；Ι-3-[2-(2,6-二氯苯基）-4-(苯基硫烷基）-i，2,3,4-四 氫-6-喳_基]丙酸酯、甲基（2S)2_[(第三丁氧基羰基）胺基]_ 3-[2-(2,6-二氯苯基）_4-(苯基硫烷基）-1，2,3,4-四氫-6-喳啉基] 丙酸酯、甲基（2R)2-[(第三丁氧基羰基）胺基]_3_[2_(2,6_二氯 苯基）-4-(苯基硫烷基）-1，2,3,4 -四氫-6-喹啉基]丙酸酯、甲基 (2S)2-[(第三丁氧基羰基）胺基；|_3-[2_(2,6-二甲氧基苯基）-4-(苯基硫院基）-1，2,3,4_四氫-6-喹啉基]丙酸醋、甲基（2R)2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基）-4-(苯基 鲁 硫院基）-1，2,3,4 -四氫-6 -喹啉基]丙酸酯、甲基（2S)2-[(第三 丁氧基羰基）胺基]-3-[2-(2,6-二甲基苯基）-4-(苯基硫烷基）-1，2,3,4-四氫-6-喹啉基]丙酸酯及甲基（2S)2-[(第三丁氧基羰 基）胺基]-3-[2-(3,5 -二氯-4-吡啶基）-4-(苯基硫烷基）-1,2,3,心四氫-6-喹啉基]丙酸酯。 在另一具體實施例中，本發明係亦關於式III中間產物 的合成。
其中X及R1係與上述式I化合物定義相同且R7爲羥基 或氧基衍生物，其限制條件係若X爲CH，則R1爲環烷基、 芳基、雜環、芳院基、雜環-院基或下式之基： -49- 1267508 式111化合物中間產物的合成較佳爲甲基3-[2-(2,6-二氯 苯基）-6-喹啉基]-2-羥基-2-丙烯酸酯。 在另一具體實施例中，本發明係亦關於式IV中間產物的 合成。
其中X及R1係與上述式I化合物定義相同，R3爲-CO-R7，且R7爲羥基或氧基衍生物，且P爲胺保護基，其限制 條件係若X爲CH，則R1爲環烷基、芳基、雜環、芳烷基、 雜環-烷基或下式之基： 式IV中間產物的合成較佳爲選自於下列所構成族群之 基：甲基2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸酯、甲基2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-(2-苯基 -6-喹啉基）丙酸酯、甲基2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-[2-(2,6-二甲氧基苯基）-6-喹啉基]丙酸酯、甲基2-[(第三丁氧基 羰基）胺基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基）丙酸酯、甲基2-[(第三丁 氧基鑛基）胺基]-3-[2-(4 -氯苯氧基）-6 -喹啉基]丙酸酯、甲基 2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-(2-甲氧基-6-喹啉基）丙酸酯、 甲基2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-[2-(2-甲氧基苯氧基）-6- -50- 1267508 喹啉基]丙酸酯、甲基2-[(第三丁氧基羰基）胺基]_3_[2_(2,6_ 二甲氧基苯氧基）-6-睦啉基]丙酸酯、甲基2-[(第三丁氧基鑛 基）胺基]-3-[2-(2,6 -二氯苯氧基）-6 -喹啉基]丙酸醋、甲基 (2S)2-[(桌二丁氧基鑛基）胺基卜3-[2-(2,6 -二氯苯基）-6 -睦啉 基]丙酸酯、甲基（2R)2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3_[2_(2,6_ 二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸酯、甲基（2S)2-[(第三丁氧基鑛基） 胺基]-3-[2-(2,6 -二甲氧基苯基）-6 -喹啉基]丙酸酯、甲基 (2R)2-[(第三丁氧基羰基）胺基]_3-[2_(2,6_二甲氧基苯基）_6_ 喹啉基]丙酸酯、甲基（2S)2-[(第三丁氧基羰基）胺基;|_3_[2_ φ (2,6 -二甲基苯基）-6 -喹啉基]丙酸酯、甲基（2S)2-[(第三丁氧 基羰基）胺基]-3-[2-(3,5 -二氯-4-吡啶基）-6 -喹啉基]丙酸酯、 甲基乙醯胺基）-3-[6-(2,6-二甲氧基苯基）-2-萘基]丙酸酯 及乙基2-(乙醯胺基）-3-[6-(2,6-二氯苯基）-2-萘基]丙酸酯。 在另一具體實施例中，本發明係亦關於式VI中間產物的 合成。
其中X及R1係與上述式I化合物定義相同，R3爲-CO-R7，且R7爲羥基或氧基衍生物，且P爲胺保護基，其限制 條件係若X爲CH，則R1爲環烷基、芳基、雜環、芳烷基、 雜環-烷基或下式之基： -51- 1267508 式VI中間產物的合成較佳爲選自於下列所構成族群之 基··甲基2-(第三丁氧基羰基）胺基；11(2-苯氧基-6_睦琳 基）-2_萘基]丙烯酸酯、甲基2-[(第三丁氧基羰基）胺基]_3 一 [2-(4 -氯苯氧基）-6 -喹啉基]丙燃酸酯、甲基2-(第三丁氧基鑛 基）胺基]-3-(2 -甲氧基-6-喹_基）-2-丙燒酸酯、甲基2-(第三 丁氧基羰基）胺基]-3-[2-(2-甲氧基苯氧基）-6_喹啉基卜2_丙 烯酸酯、甲基2-(第三丁氧基羰基）胺基]-3-[2-(2，6-二甲氧基 苯氧基）-6 -喹啉基]-2 -丙烯酸酯、甲基2-(第三丁氧基類基） 胺基]-3-[2-(2,6 -二氯苯氧基）-6 -喹啉基]-2 -丙烯酸酯、甲基 2-(第三丁氧基羰基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯基）_6_喹啉基]_ 2-丙烯酸酯及甲基[2-(乙醯胺基）-3-[6_(2,6-二甲氧基苯基）-2-萘基]-2-丙烯酸酯。 在另一具體實施例中，本發明亦關於中間產物之合成， 其係選自於下列所構成族群之基：甲基2_ [(2,6-二氯苯甲醯 基）胺基]-3-(4-硝苯基）丙酸酯、甲基2-[(2,6-二氯苯甲基）胺 基]-3-(4-硝苯基）丙酸酯、甲基3-(4-胺苯基）-2-[(2,6-二氯苯 甲醯基）胺基]丙酸酯、甲基3-(4-胺苯基）-2-[(2,6-二氯苯甲 基）胺基]丙酸酯、6-(苯甲氧基）-2-氯喹啉、6-(苯甲氧基）_2_ 本學/基睦琳、6-(本甲氧基）-2 -(4-氣本氧基）睦琳、6·(苯甲氧 基）-2-甲氧基喹啉、6-(苯甲氧基）-2-(2-甲氧基苯氧基）喹啉、 6-(苯甲氧基）-2-(2,6-二甲氧基苯氧基）喹啉、6-(苯甲氧基）-2-(2,6 -二氯苯氧基）喹啉、2 -苯氧基-6-喹啉、2-苯氧基-6-喹 啉、2-(4-氯苯氧基>6-喹啉、2-甲氧基-6-喹啉、2-(2-甲氧基 苯氧基）-6-D奎啉、2·(2,6-二甲氧基苯氧基蝰啉、2-(2,6- 1267508 二氯苯氧基）-6-喹啉、2-苯氧基-6-喹啉三氟甲烷磺酸酯、2-(4-氯苯氧基）-6-喹啉三氟甲烷磺酸酯、2-甲氧基_6_喹啉三氟 甲烷磺酸酯、2-(2-甲氧基苯氧基）-6-喹啉三氟甲烷磺酸酯、 2-(2,6-二甲氧基苯氧基）-6-喹啉三氟甲烷磺酸酯、2-(2,6-二 氯苯氧基）-6-喹啉三氟甲烷磺酸酯、6-(苯甲氧基）-2-(2,6-二 氯苯基）喹啉、2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉、2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉三氟甲烷磺酸酯、2-(苯甲氧基）-6-(2，6-二甲氧基苯基） 萘、6-(2,6-二甲氧基苯基）-2-萘酚及6-(2,6-二甲氧基苯基）_ 2-萘基三氟甲烷磺酸酯。 · 已知式I化合物及其醫藥上可接受的鹽類係使用於各種 醫藥上的適應症。 例如，本發明之化合物係用於治療氣喘、過敏性鼻炎、 鼻竇炎、結膜炎、食物過敏，包括皮炎、牛皮癬、蓴麻疹、 癢疹及濕疹之發炎性皮膚疾病，類風濕性關節炎，包括克隆 氏（Crohn’s)疾病及潰爛性結腸炎之發炎性腸病，多發性硬化 症及其他自體免疫疾病、及動脈粥樣硬化。 因此本發明得另一個觀點，係關於式I化合物或其醫藥 ® 上可接受的鹽類之用途，其係製備用於治療如上述所提之疾 病的醫藥。 尤其是，本發明係關於式I化合物或其醫藥上可接受的 鹽類的用途，其係製備用於治療VLA-4相關發炎疾病，例 如：氣喘、過敏性鼻炎、鼻竇炎、結膜炎、食物過敏，包括 皮炎、牛皮癬、蓴麻疹、癢疹及濕疹之發炎性皮膚疾病，類 風濕性關節炎，包括克隆氏（Crohn’s)疾病及潰爛性結腸炎之 -53- 1267508 發炎性腸病’多發性硬化症及其他自體免疫疾病、及動脈粥 樣硬化。 本發明之化合物係用於治療症狀時在組織中會有白血 球彙集。此等症狀較佳爲包括：氣喘、過敏性鼻炎、鼻竇炎、 結膜炎、食物過敏，包括皮炎、牛皮癬、蓴麻疹、癢疹及濕 疹之發炎性皮膚疾病，類風濕性關節炎，包括克隆氏（Crohn’s) 疾病及潰爛性結腸炎之發炎性腸病，多發性硬化症及其他自 體免疫疾病、及動脈粥樣硬化。該化合物藉由抑制 VLAM/VLA-4交互作用而呈現生物活性。 φ 對於VLA-4關係發炎症狀的治療對象，較佳爲氣喘、過 敏性鼻炎、鼻竇炎、結膜炎、食物過敏，包括皮炎、牛皮癬、 蓴麻疹、癢疹及濕疹之發炎性皮膚疾病，類風濕性關節炎， 包括克隆氏（Crohn’s)疾病及潰爛性結腸炎之發炎性腸病，多 發性硬化症及其他自體免疫疾病、及動脈粥樣硬化，可藉由 對病患施藥一或多個上述化合物、或其醫藥上可接受衍生 物、或在醫藥上可接受載體的上鹽類、或降低氧自由基形成 的洗滌液之有效量而加以治療。該活性材料可經由適當途徑 ® 而給藥，例如：經口方式、非經腸方式、靜脈、皮下、肌肉 或局部的液態、凝膠或固體形式、經由口腔或鼻的噴霧、或 噴霧劑。 本發明進一步關於式Ϊ化合物之用途，其係製備用於臨 床應用的醫藥。特別地，本發明式I化合物係關於用於製備 醫藥以治療症狀的用途，其中其係可爲VLA-4相關發炎組成 物。本發明關於式I化合物製備醫藥之用途，其係用於治療： -54- 1267508 氣喘、過敏性鼻炎、鼻竇炎、結膜炎、食物過敏，包括皮炎、 牛皮癖、蓴麻疹、癢疹及濕疹之發炎性皮膚疾病，類風濕性 關節炎，包括克隆氏（Crohn’s)疾病及潰爛性結腸炎之發炎性 腸病，多發性硬化症及其他自體免疫疾病、及動脈粥樣硬 化。 本發明更進一步關於式I化合物作爲醫藥之用途。本發 明係關於式I化合物作爲醫藥之同，其係治療氣喘、過敏性 鼻炎、鼻竇炎、結膜炎、食物過敏，包括皮炎、牛皮癬、蓴 麻疹、癢疹及濕疹之發炎性皮膚疾病，類風濕性關節炎，包 括克隆氏（Crohn’s)疾病及潰爛性結腸炎之發炎性腸病，多發 性硬化症及其他自體免疫疾病、及動脈粥樣硬化。 該活性組成物的活性及特性、口服有效及體外或體內的 穩定度可基本地於已揭示之化合物光學異構物變化。 在一較佳具體實施例中，活性化合物係以富含對稱性形 式給藥，即非常多的異構物類型。 本發明亦關於一種治療VLA-4相關發炎症狀（較佳爲氣 喘、過敏性鼻炎、鼻竇炎、結膜炎、食物過敏，包括皮炎、 牛皮癣、蓴麻疹、癢疹及濕疹之發炎性皮膚疾病，類風濕性 關節炎’包括克隆氏（Cr〇hn，s)疾病及潰爛性結腸炎之發炎性 腸病’多發性硬化症及其他自體免疫疾病、及動脈粥樣硬化） 之方法’其在哺乳類動物上係需要此等治療，其包括將至少 一種式I化合物或其醫藥上可接受鹽類的治療劑量給藥於病 患0 本發明之方法包括使一承受上述所提之症狀或疾病之 -55- 1267508 哺乳類動物（較佳爲人類），吸收本發明化合物之有效劑量， 以減輕或避免疾病或症狀。 該化合物可以習知任何適當單位劑量形式吸收，其包括 每單位劑量形式含有0.01〜1 000毫克、較佳爲0.05〜5 00毫克 的活性成分，但不受其限制。 所使用的名詞「治療」係包括療效性治療及預防性治 療。 「療效性」係指有效於治療一疾病或症狀的流行症狀部 分。 · 「預防性」係指一疾病或症狀的發生或復發的預防。 式I化合物或其醫藥上可接受鹽類得活性，如VLA-4相 似物可在細胞黏連分析中測得。該測試的主題爲藉由VLA-4表現細胞系黏連至人類重組V C AM而測量其抑制效果，以 評估化合物的抗VLA-4潛能（改編自A.L.Akeson et al.，J. Immunol. Method (1993)，163，181-185) « 式I化合物所得之結果顯示出強烈的醫藥效果。 爲治療疾病，式I化合物或其醫藥上可接受的鹽類可以 鲁 有效每天劑量投入且用醫藥組成物形式給藥。 因此，本發明的另一具體實施例係關於一醫藥組成物， 其包括式I化合物或其醫藥上可接受鹽類的有效劑量與醫藥 上可接受的洗滌液或載體的組合。 爲製備本發明的醫藥組成物，係將1或多個式I化合物 或其醫藥上可接受的鹽類與習知的醫藥洗滌液或載體詳細 的混合。 -56- 1267508 根據所欲之給藥途徑可採用各種不同形式適當的洗、滁 液及載體，例如：經口方式、經腸方式、或非經腸方式。 醫藥組成物係包括本發明之化合物，例如··□服或非經 腸方式，即靜脈、肌肉、皮下或脊管內的方式。 適於口服之醫藥組成物可爲固體或液體，其可爲如藥 片、藥九、糖衣藥九、膠囊、溶液、糖漿等。 最後將活性成分與惰性溶液或非毒性醫藥可接受載體 (如澱粉或乳糖）混合。視情況地，此等醫藥組成物亦可包括 黏結劑，例如：微晶形纖維素、黃蔑膠或明膠，如褐藻酸之 鲁 崩解劑、如硬脂酸鎂之潤滑劑、如膠質狀二氧化矽之助流 劑、如蔗糖或糖之甜化劑、或著色劑、或如椒薄荷之風味劑 或水楊酸甲酯。 本發明亦思考可以控制方式釋放活性物質之組成物。醫 藥組成物可用於習知方式的非經腸之給藥法，例如液狀或油 狀溶液或懸浮液，一般安裝於安瓿、一次性注射器、玻璃或 塑膠瓶或注射液包裝。 除了活性成分’此等溶液或懸浮液亦可視需要的包含如 肇 水、生理食鹽水、油.、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其合成溶 劑、如苯甲醇之抗菌劑、如抗壞血酸或氫硫化鈉之抗氧化 劑、伸乙二胺-第四乙酸之螯合劑、乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷 酸鹽之緩衝液、如氯化鈉或葡萄糖之用於調整滲透壓之試劑 之無菌稀釋劑而注射。 此等醫藥形式可使用醫藥上慣用的方法而製備。 醫藥組成物中活性成分的量可爲大範圍濃度使用，且係 -57- 1267508 根據各種不同的因素如病患的性別、年紀、體重及醫學症狀 而定，都可以這種方式給藥。組成物中式I化合物的量其用 於口服時，相對於組成物的總重量係至少爲0 · 5重量％，且 可筒於80重量％。 較佳的口服組成物其式I化合物的每天劑量係爲 0.01〜1 000毫克（mg)之範圍。 用於非經腸方式的化合物中，式I化合物的量相對於化 合物的總重量係至少爲0 · 5重量％且可高至3 3重量％。較 佳的非經腸方式化合物其劑量單位係爲0.01〜lOOOmg的式I 馨 化合物。 該每天劑量可爲大範圍劑量單位的式I化合物且通常爲 0·0 1〜lOOOmg。然而，可瞭解其特殊的劑量可適合於特別的 案件，根據其個別需要由內科醫師判斷。 【實施方式】 下列實例係僅提供用於描述本發明的目的且並不傾向 亦不形成對本發明的任何限制。熟悉該項技術者可得知下例 實例的常規變化及改良而不超出本發明範圍的精神。 鲁 除非有特殊提及，否則本發明化合物的特徵係根據下列 方法而表現： NMR光譜係記錄在安裝於 Aspect 3 000電腦的 BRUKERAC2 5 0傅立葉轉換NMR光譜儀中，且5mm 1H/13C 雙探針頭或BRUKERDRX400 FTNMR係先安裝於SGIndigo2 電腦且5mm相反的幾何排歹ij ih/13C/15N三探針頭。該電腦 係在MSO-d6(或CDC13)溶液、313K或3 00K針針溫度且濃度 -58 - 1267508 20mg/ml下硏究。該指令係鎖定在MSO-d6(或CDC13)的氘訊 號。化學位移係由TMSppm前場作爲內在的標準。 Η P L C分析使用下列的一種系統而進行： -AgilentllOO 系列 HPLC 系統係安裝一 INERTSIL OSD 3 C18，DP 5· m，250 X 4.6 mm管柱。該梯度係由100%溶劑 A(乙烯腈，水，Η3Ρ04(5/95/0·001，/v/v/v))至 1〇〇% 溶劑 B(乙 烯腈，水，Η3Ρ 04(9 5/5/0·0015 /v/v/v))於6分鐘中有4分鐘 保持在1〇〇%Β下而進行。流速係設定在2.5ml/分鐘。在35 °C下進行管柱色層分析法。 -Agilentl 090系歹ij HPLC系統係安裝一具有 HPLC WatresSymetryC18, 250X4.6 mm 管柱。該梯度係由 100% 溶 劑 A(MeOH，水，Η3Ρ04( 1 5/8 5/0·001Μ，/ν/ν/Μ))至 1 00 % 溶 齊!l B(MeOH，水，Η3Ρ04(85/15/0·001Μ，/ν/ν/Μ))於 10 分鐘中 有10分鐘保持在1〇〇%Β下進行。流速係設定在lml/分鐘。 在40 °C下進行管柱色層分析法。 在LC/MS模式下的質量光譜測量係如下所示： HPLC條件 在使用安裝 INERTSIL ODS3，DP 5· m，250X4.6 mm 管 柱之WATERS Alliance HPLC系統中進行分析。 該梯度係由100%溶劑A(乙烯腈，水’ TFA(10/90/0.1， /v/v/v))至 100% 溶劑 B(乙烯膪，水，TFA(90/10/0.1，/v/v/v)) 於7分鐘中有4分鐘保持在100%B下進行。流速係設定在 2.5 ml/分鐘且在API來源之前分割成1/25。 M S條件 -59- 1267508 在濃度約2 5 0· gr/mi下溶解樣本於乙烯腈/水，70/3 0， v/v‘中。API 光譜（+或·）係使用 FINNIGAN(Saxi Jose，CA， USA)LCQ離子閘質量光譜儀。設定API來源爲450t且毛細 管加熱器爲160°C。控制ESI來源爲3.5kV且毛細管加熱器 爲 210〇C。 在DIP/EI模式中的質量光譜測量係進行如下：藉由在 5 0〜2 5 0 °C加熱探針5分鐘而蒸發樣本。EI(電子撞擊）光譜紀 錄係由 FINNIGAN(San，Jose，CA，USA)TSQ 700 串連四極質 譜儀。來源溫度係設定在1 5 0 °C。 比旋光度係記錄在Perkin-Elmer341旋光計。旋光角度 係在25 °C於1% MeOH溶液中記錄。有些分子由於溶解度的 關係，其溶劑爲CH2C12或DMSO。 預備性管柱色層分離係在矽膠 60 Merk，粒徑 1 5〜4 0· m，參照1 · 1 5 1 1 1 .9 025，使用Novas ep軸濃縮管柱（內 徑爲80mm)，流速爲70〜15 0ml/分鐘下進行。矽膠的量及溶 劑混合液係如各個程序中所描述。 製備性對掌管柱色層分離係進行於DAICEL Chiralapk AD 20· m，1 00X5 0 0mm管柱，其使用具有低級醇的各種混 合液建立於內的儀器，且C5至C8直鏈、分枝或環狀烷烴在 士3 5 0 ml/分鐘。溶劑混合液係如各程序所描述。 下列縮寫係使用於實例中： aa 胺基酸 -(0 = )CH3 乙酸乙酯
Ac A c Ο E t 1267508
AcOH 乙酸 B o c 第三丁氧基羰基 CH3CN 乙烯腈 CICOOEt 或 ClC02Et 氯甲酸乙酯 DIPEA 二異丙基乙胺 DMF N，N-二甲基甲醯胺 E qu . 當量 et3n 三乙胺 HATU 〇 - 7-氮苯并三唑-卜 基-N,N，N’，N’-脲鏺六 氟-磷酸鹽 HOBT 1-羥苯并三唑 mC PB A 間氯過苯酸 P e r p L C 製備的液體管柱色層 分析法 RT 室溫 TBTU 0 -苯并三唑-1 -基-Ν,Ν,Ν’，Ν’-脲鏺四氟 硼酸鹽 Tf- 三氟甲磺酸基 Tf20 三氟甲烷磺酸酐 TF A 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 1267508 實例1 ·喹啉基衍生物：消旋合成 1.1 2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]_3_[2-(256-二氯苯基）- 6 -喹啉基]丙酸38之合成 圖表1
1.1.1甲基2-胺基-3-(4-硝苯基）丙酸酯2之合成： 在甲醇（10ml/g)0°C下將SOC12添加至硝苯基丙胺酸 1 ( 2 5克）之懸浮液中。在3 0分鐘後，在室溫下攪拌反應液1 晚。然後蒸發揮發液且用水稀釋殘渣。該溶液係用2NNaO Η 鹼化且用CH2C12萃取。有機層係經MgS04乾燥及蒸發。其 不需要進一步的純化。 產率：79% -62- 1267508 MS(mh + ) ·· 225 1·1·2甲基2-[(第三丁氧基羰基）胺基]_3_(4-硝苯基）丙 酸酯3之合成； 將甲基2-胺基-3-(4-硝苯基）丙酸酯2(21克）及懸浮至 THF(5ml/g)』〇C20(1.2當量）的粉末狀NaOH(1.2當量）溶解 在THF(2ml/g)，緩慢地添加至溶液。在室溫下攪拌混合液！ 小時，倒入水然後用Ac OEt (2x9 00ml)萃取。有機層經MgS04 乾燥及蒸乾。不需要進一步純化。 產率：1 0 0 % MS(MH + ) ： 325 1.1.3甲基3-(4-胺苯基）-2-[(第三丁氧基羰基）胺基]丙 酸酯4之合成： 將5%Pd/C(15重量％，10克），添加至甲基2-[(第三丁 氧基羰基）胺基]-3-(4-硝苯基）丙酸酯 3(69·4克）及 NH4HC02(6.5當量）溶於CH3OH(20ml/g)之溶液中。溫升至40 °C然後降溫。在室溫下攪拌2小時後’溶液經賽里特（celite) 過濾然後蒸發。將殘渣稀釋於Ac 0Et且用水沖洗3次。有機 層經硫酸鎂乾燥及蒸乾。不需要進一步的純化。 產率：1 00% MS(MH + ) : 285 1.1.4甲基-2[(第三丁氧基鑛基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯 苯基）_4_(苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫-6-喹啉基]丙酸酯5之合 成： 在室溫下將溶解於C Η3 C N /C H 2 C12爲5 0 /5 0混合液之甲 1267508 基3-(4 -胺苯基）-2-[(第三丁氧基羰基）胺基]丙酸酯4(38·2 克），添加至溶解於 CH3CN/CH2Cl2(50/50, 400ml)之
Yb(OTf)3(0.05當量）及MgS04(3當量）的混合液中。然後添 加固體2，6 -二氯苯酐（1 · 1當量）且2小時後，滴式地添加硫 化苯乙烯（1 ·2當量）。在1晚之後，過濾出不溶解部分且蒸 發溶劑。藉由凝膠管柱色層分析法用己烷混合液/Ac0Et/ 8 0 / 2 0爲洗滌液純化，以產生甲基_ 2 [(第三丁氧基羰基）胺 基]-3-[2-(2,6 -二氯苯基）-4-(苯基硫烷基）-1，2,354 -四氫-6-喹 啉基]丙酸酯5。 產率：81% MS(MH + ) : 5 8 7/5 8 9/5 9 1 甲基-2 [(第三丁氧基羰基）胺基]-3-[2-苯基-4-(苯基硫烷 基）-1，2,3,4-四氫-6-喹啉基]丙酸酯5a及甲基-2[(第三丁氧基 羰基）胺基；|-3-[2-(2,6-二甲氧基苯基）-4-(苯基硫烷基）-1，2,3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸酯5b可根據相同的方法合成。 1·1·5甲基-2[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯 基）-6-喹啉基]丙酸酯6之合成 將甲基-2[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯 基）-4-(苯基硫烷基）-；i，2,3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸酯5(32克） 溶解於二噁烷（l〇ml/g的5)。添加水（0.5ml/g的5)及固體 NaI04(l.l當量），在8〇°C下攪拌混合液40小時。蒸發該溶 液且用CH2C12萃取所的產物混合液。過濾不溶解的部分然 後蒸發，藉由凝膠管柱色層分析法用己烷混合液/AcOEt/ 7 5/25作爲洗滌液純化殘渣。 1267508 產率：88% MS(MH + ) ： 454/477/479 甲基-2[(第二丁氧基羰基）胺基]苯基-6_喳啉基]丙 酸酯6a及甲基_2[(第三丁氧基羰基）胺基]_3-[2-(2,6_二甲氧 基苯基）-6-喹啉基]丙酸酯6b亦可根據相同方法合成。 1·1·6甲基2 -胺基- 3- [2-(2,6 -二氯苯基）-6 -煃啉基]丙酸 酯33之合成 將9.15克的甲基-2[(第三丁氧基羰基）胺基]_3-[2_(2,6_ 二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸酯6溶解於CH2Cl2(50ml)中，然後 在〇 °C添加T F A ( 5 0 m 1)，且在室溫下攪拌混合液6小時。在 蒸發溶劑之後，在二乙醚中磨碎殘渣且冷卻至5 t。經由過 濾可得到固體產物33。 產率·· 8 9% MS(MH + ) ： 3 75/3 77/3 79 1.1.7 甲基- 2[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3_[2-(2,6-二 氯苯基）-6-喹啉基]丙酸酯35之合成 在〇°C下將溶解於CH2Cl2(6ml)的三乙胺（22ml)及2,6-二氯苯甲醯基氯化物（6.221111)，添加至溶解於（：112<：12(5〇1111) 的甲基-2 -胺基-3-[2-(2,6 -二氯苯基）_6_喹啉基]丙酸酯 3 3(0· 2 TFA鹽）中。在室溫下攪拌混合液2小時。將有機層用 水沖洗、經硫酸鎂乾燥且在真空下蒸發。藉由矽膠管柱色層 分析法用CH2C12/己烷95/5作爲洗滌液純化殘渣。 產率：9 6 % MS(MH + ) ·· 5 47/5 49/5 5 1 1267508 1.1.8 甲基-2[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6-二 氯苯基）-6-喹啉基]丙酸38之合成 將甲基-2[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯 基）-6-喹啉基]丙酸酯 35 溶解於 0·1Ν 的 CH2Cl2/H2O/NaOH(4ml/0.22ml/3.65ml)中。在室溫 1 晚後， 加入1〇%KHS04且蒸發CH3CN。用AcOEt(2xl2ml)萃取所得 液相2次。有機層係用鹽水沖洗、經硫酸鎂乾燥且在真空下 蒸發。藉由矽膠管柱色層分析法用 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH cc(90/10/l)作爲洗滌液純化殘渣。 φ 產率：77% MS(MH + ) ： 5 3 3 /5 3 5 /5 3 7 1.2 甲基- 2[(2,6·二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯
基）-6-喹啉基]丙酸酯35及甲基-2[(2,6-二氯苯甲醯基）胺 基]-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸酯41之合成 圖表2 : 1.2.1甲基2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-(4-硝苯基） -66- 1267508 丙酸酯7之合成： 在〇°C下，將溶解於CH2Cl2(40ml)之2,6-二氯苯甲烯基 氯化物（7.71克），添加至溶於CH2Cl2(40ml)之甲基2-胺基-3-(4-硝苯基）丙酸酯2(9.5克）溶液中。在下滴式地將 DIPEA(2當量）添力CI至混合液中，藉由添力□ DIPEA使反應在 室溫下上升且pH値爲7〜8。攪拌混合液2小時，蒸發然後 將殘渣置於AcOEt(175ml)中。將有機層用5% NaHCO3(150ml) 沖洗2次，用10% KHSO4(150ml)沖洗1次及用鹽水沖洗1 次，經硫酸鎂乾燥。不需要進一步的純化。 鲁 產率：96% MS(MH + ) : 3 97/3 99/40 1 1.2.2 甲基 2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-(4-硝苯基） 丙酸酯7 a之合成·· 將磨碎的K2C03( 1 1.095克）及2,6-二氯苯甲烯基溴化物 (6 ·42克）添加至甲基2-胺基-3-(4-硝苯基）丙酸酯2(6克）之溶 液中，在室溫下攪拌混合液6小時，然後傾析過濾及蒸發。 將殘渣置於CH2C12(1 00ml)且用水（1 00ml)沖洗3次、經硫酸 鲁 鎂乾燥及蒸發。藉由矽膠管柱色層分析法用 Ac OEt/己烷 10/90作爲洗滌液純化殘渣。 產率：74% MS(MH + ) ： 3 8 3/3 8 5/3 87 1-2.3甲基-3-(4-胺苯基）-2-[ (2,6-二氯苯甲醯基）胺基] 丙酸酯8之合成： 在Pt(S)/C(5重量％)存在下，將甲基2-[(2,6 -二氯苯甲 -67- 1267508 醯基）胺基]-3-(4-硝苯基）丙酸酯7(7克）溶解於CH3〇H。在室 溫下施加H2壓力2小時。觸媒經賽里特過濾且蒸發溶劑’ 以產生甲基- 3-(4-胺苯基）-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]丙酸 酯8 〇 產率：100% MS(MH + ) : 3 67/3 69/3 7 1 1.2.4甲基- 3-(4-胺苯基）-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基] 丙酸酯8 a之合成 將Pt02水合物（典型的Pt含量爲79〜84%)(〇.〇2克），添 加至溶解於超音波浴CH3COOH之甲基-2-[(2,6-二氯苯甲醯 基）胺基]-3-(硝苯基）丙酸酯7a(8.2克）。在室溫下施加15磅 /平方英吋的H2壓力且持續5小時。然後在室溫下施加另一 個H2壓力10磅/平方英吋且在5〜10分鐘後耗盡。於室溫下 再施加H2壓力1 0磅/平方英吋且在5分鐘穩定。觸媒係在 氮氣下傾析式的過濾且用 CH3COOH沖洗，蒸發溶劑。將 AcOEt(2 00ml)添加至殘渣中，且有機層係用NaHCO3(20 0ml) 沖洗3次、經硫酸鎂乾燥及蒸發。藉由矽膠管柱色層分析法 用（：112€12/<：1120旧1^1140^[以（99.7 5/0.25/0.02 5)作爲洗滌液 純化殘渣。 產率：62% MS(MH + ) ： 3 5 3/3 5 5/3 5 7 1.2.5甲基2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-(2,6-二氯苯 基）-4-(苯基硫烷基）-1，2,3,4-四氫-6-喹啉基]丙酸酯9之合 成： -68- 1267508 甲基2-[(2,6 - 一氯本甲醒基）胺基]-3-(2，6 -二氯苯基）_4-(苯磺醯基）-l，2,3,4-四氫-6-喹啉基]丙酸酯9之合成可根據 在圖表1中化合物5所描述之程序製備。 產率：81% MS(MH + ) ： 65 9/66 1 甲基2-(苯甲醯基胺基）-3-(2，6 -二氯苯基）-4-(苯基硫院 基）-1，2,3,4-四氫-6-喹啉基]丙酸酯9a、甲基2-[(2,6-二氯苯 甲醯基）胺基]-3-(2，6-二氯苯基）-4-(苯基硫烷基四 氫-6-喹啉基]丙酸酯 9b(MS(MH + ) : 645/647/649)、甲基 2- # [(2,6 -二氯苯甲酿基）胺基]-3-(2，6 -二甲氧基苯基）_4-(苯基硫 烷基）-1，2,3,4-四氫-6-喹啉基]丙酸酯 9c(MS(MH + ): 65 1 /6 5 3/65 5)、甲基2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基；1_3_[4_(苯基 硫院基）-2-(1，3-三哗-2-基）-1，2,3，4-四氫-6-喹嘛基]丙酸醋 9d(MS(MH + ): 5 96/5 98/600)、甲基 2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺 基]-3-[2-(3,5 -二氯-4-吡D定基）-4-(苯基硫院基）-152,3,4 -四氫 -6-喹啉基]丙酸酯 9e(MS(MH + ):65 7/660/662)及甲基 2-[( 2 5 6 -—氯苯甲醯基）胺基]-3-[4_(苯基硫院基）-2-(4 -吡D定基）-® 1，2,3,4 -四氫-6-喹啉基]丙酸酯 9f(MS(MH + ): 590/592/594) 係可根據相同方法合成。 1.2.6甲基2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-(2,6-二氯苯 基）-6 -噻啉基]丙酸醋35之合成： 甲基2_[(2,6 -二氯苯甲醯基）胺基]-3-(2，6 -二氯苯基）-6- 喹啉基]丙酸酯3 5係根據圖表1化合物6所描述之程序而製 備。 -69- 1267508 MS(MH + ) ： 547/549/5 5 1 甲基2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-(2，6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸酯41之合成可根據相同的方法。 MS(MH + ) ： 5 3 3/5 3 5/5 3 7 1·3 3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-[({(2S)-l-[(4-甲 苯基）磺醯基]哌啶基}羰基）胺基]丙酸90之合成 1.3.1 甲基 3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-{[(2S)-哌 啶基羰基]胺基}丙酸酯45之合成 用 TFA(請參照 1.1.6)將第三丁基（2S)-2-{[(l-{[2-(2,6- # 二氯苯基）-6-喹啉基]甲基}-2-甲氧基-2-氧乙基）胺基]羰基}-1-哌啶羧酸酯42去保護，以產生甲基3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-睦啉基]-2-{[(2 S)-哌啶基羰基]胺基}丙酸酯45。 MS(MH + ) : 48 6/4 8 8/490 1.3.2 甲基 3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-[({(2S)-l-[(4-甲苯基）磺醯基]哌啶基}羰基）胺基]丙酸酯46之合成： 在0¢t下，將溶解於CH2Cl2的DIPEA(0.97ml)及對甲苯 磺酸氯（〇·282克），添加至溶解於CH2Cl2(5ml)的甲基3-[2- · (2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-{[(2S)-哌啶基羰基]胺基}丙酸 酯45 (0.2TFA)(0.965克）中。將反應液在室溫下攪拌1晚， 然後用CH2C12稀釋混合物。將有機層用鹽水溶液沖洗3次、 經硫酸鎂乾燥且在真空下濃縮。藉由矽膠用 〇112<312/(：113〇11(99.5/0.5)爲洗滌液純化殘渣，以產生甲基3-[2-(2,6 -二氯苯基）-6-α奎啉基]-2-[({(2S)-l-[(4 -甲苯基）磺醯 基]哌啶基}羰基）胺基]丙酸酯46之合成。 -70- 1267508 產率：72% MS(MH + ) : 640/642/644 1.3.3 3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-[({(2S)-l-[(4-甲苯基）磺醯基]哌啶基}羰基）胺基]丙酸90之合成： 將0.8m的INNaOH及lml水添加至溶解於CH3OH(5ml) 之45 5毫克甲基3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-[({(2S)-l-[(4-甲苯基）磺醯基]哌啶基}羰基）胺基]丙酸酯46。在室溫 下攪拌混合液一整晚，且添加lNHCl(0.8ml)以獲得弱酸的 pH値。然後蒸發甲醇，且過濾以得到固體、用水沖洗及乾 燥，以產生 3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-[({(2S)-l-[(4-甲苯基）磺醯基]哌啶基}羰基）胺基]丙酸9 0。 產率：82% MS(MH + ) ·· 62 6/62 8/6 3 0 1·4 2-{[(2,6-二氯苯基）（乙氧基）伸甲基]胺基}·3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸64之合成： 化合物 64 係根據 Chem. Pharm. Bull. ( 1 984)，32，（11)， 4466 4477而合成，先由化合物35繼而鹼性水解，如化合物 4 6轉換成化合物9 0所描述。 MS(MH + ) ： 5 6 1 /5 6 3
-71 - 1267508 1.5.1甲基-2-[(2,6 -二氯苯甲醯基）（甲基）胺基]_3_ [(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸酯51之合成： 在〇°C下，將NaHC03(l當量）及Ch3I(1當量）添加至溶 解於CH3OH(2.3ml)之100毫克的（甲基2-[(2,6-二氯苯甲醯 基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸酯41中。在〇 °C攪拌反應液1小時，然後在室溫下攪拌2天。蒸發溶劑且 將CH2C12( 10ml)添加至殘渣中。將溶液用水、鹽水、水的順 序沖洗，且經硫酸鎂乾燥、過濾及蒸發。由於反應未完成， 所以用溶於MeOH(5ml)超過10倍量的NaHC03及CH3I重 複實驗步驟。在簡單處理之後，藉由矽膠管柱色層分析法用 己烷/ AcOEt 9 0/10爲洗滌液純化殘渣，以產生甲基- 2_[(2,6-二氯苯甲醯基）（甲基）胺基]-3-[(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙 酸酯51。 產率：4 3 % MS(MH + ) ： 547/549/5 5 1 1·5·2 2-[(2,6-二氯苯甲醯基）（甲基）胺基]_3-[(2,6_二氯 苯基）-6-喹啉基]丙酸66之合成： 用1.3.3所描述完成之甲基_2_[(2,6 -二氯苯甲釀基）（甲 基）胺基]-3-[(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸酯51，以產生 2-[(2,6 -二氯苯甲醯基）（甲基）胺基]-3-[(2,6 -二氯苯基）-6-喹 啉基]丙酸酯66。 產率：65% MS(MH + ) : 5 3 3/5 3 5/5 3 7 1·6 3-[(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-[(2-羥基苯甲醯基） 1267508 胺基]丙酸7 1之合成： 用1.3.3所描述之甲基-2-{[2-(乙醯氧基）苯甲醯基]胺 基}-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-睦啉基]丙酸酯70，以產生3-[(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-[(2-羥基苯甲醯基）胺基]丙酸 7卜 產率：6 7 % MS(MH + ) ： 48 1 /483/485 1·7 2-({[(2,6-二氯苯基）胺基]羰基}胺基）_3_[2-(2,6-二 氯苯基）-6-喹啉基]丙酸87之合成： 1.7.1甲基2-{[(2,6-二氯苯甲醯胺）羰基]胺基}-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6 -喹啉基]丙酸酯52之合成： 將0.343克的2,6-二氯苯基異氰酸酯，添加至溶解於 CH2Cl2(10ml)的 〇·62 克甲基 2-胺基-3[2-(2,6-二氯苯基）-6-基喹啉]丙酸酯33中。在室溫下攪拌溶液且經蒸發減少一半 溶液。將殘渣過濾且用CH2C12及己烷沖洗，用CH3CN再結 晶以產生白色粉末。藉由矽膠用CH2C12/CH30H 99.5/0.5爲 洗滌液純化殘渣。將獲得的白色粉末用CH3CN再沖洗1次， 以產生甲基2-{[(2,6 -二氯苯甲醯胺）羰基]胺基卜3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸酯52。 產率：36% MS(MH + ) ： 5 62/5 64/5 66 1·7·2 2-({[(2,6-二氯苯基）胺基]羰基}胺基）-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸87之合成： 將1.3.3所描述之甲基2-{[(2,6-二氯苯甲醯胺）羰基]胺 1267508 基卜3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸酯52水解，以產生 2-({[(2,6-二氯苯基）胺基]羰基}胺基）-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喳啉基]丙酸87。 產率：5 8 % MS(MH + ) ： 5 48/5 5 0/5 5 2 1.8 2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基） 丙酸81之合成：
-74- 1267508 圖表4 :
1.8.1 2-氯-6-喹啉酚11之合成： 將溶解於 P〇Cl3(21ml)之 2,6-喹啉二醇 10(5克）及 DMF(3.4ml)在室溫下攪拌12小時，然後在115°C下加熱1 小時。將反應液倒入0°C水（100ml)中且用32%NH3溶液加以 中和。將所獲得之固體用丙酮過濾，且蒸發所得之有機層以 產生固體之2 -氯-6 -喹啉酚11。不需要進一步的純化。 產率：98% MS(MH + ) ： 180 1.8.2 6-(苯甲氧基）-2-氯喹啉12之合成·· 在〇°<：下，將碳酸絶（11.9克）添加至溶解於〇^^(10〇1111) 之2 -氯-6-喹啉酚11(5.45克）溶液中。在〇°c 15分鐘後，添 加溴甲苯（4ml)且在室溫下攪拌12小時。然後添加水（i〇〇mi) 且將所得之固體過濾及用戊烷沖洗。不需要進一步的純化。 -75- 1267508 可得到粉末狀的6-(苯甲氧基）-2-氯喹啉12。 產率：94% MS(MH + ) : 1 70 18.3 6-(苯甲氧基）-2-苯氧基喹啉13之合成： 將酚（0.697 克）添加至 50% (w/w)NaOH 溶液（10.2ml) 中。在室溫下50分鐘後，添加甲苯（10.21ml)與6-(苯甲氧 基）-2-氯喹啉i2。克）及四丁基銨（2 ·062克）。在氬氣迴流下 攪拌溶液24小時。將水（5 ml)加入且用甲苯（3x1 0ml)萃取溶 液。將有機層經硫酸鎂乾燥且在真空下蒸發。藉由矽膠管柱 色層分析法用AcOEt/環己烷 20/80爲洗滌液純化殘渣。將 所獲得之固體溶解於Ac OEt且把戊烷加入，以產生白色固體 的6-(苯甲氧基）-2-苯基喹啉13。 產率：70% MS(MH + ) ： 328 表1所述之化合物可根據相同的方法合成。 表1 : n° IUPAC名稱 MS(MH + ) 13a 6-(苯甲氧基）-2-(4-氯苯氧基）-喹啉 362 13b 6-(苯甲氧基）-2-甲氧基喹啉 266 13c 6-(本甲氧基）-2 -(2 -甲氧基苯氧基）卩奎琳 358 13d 6-(苯甲氧基）-2-(2,6-甲氧基苯氧基）喹啉 388 1 3e 6-(苯甲氧基）-2-(2，6-二氯苯氧基）喹啉 396/398 1·8·4 2-苯氧基-6-睦啉14之合成： 將的碳（10%)上鈀添加至溶解於CH3OH( 10ml)的 -76- 1267508 6-(苯甲氧基）-2-苯氧基喹啉13(0.862克）中。在室溫氫氣下 攪拌反應液1晚，在用賽里特過濾及濃縮之後，藉由矽膠管 柱色層分析法用AcOEt/石油醚10/90爲洗滌液純化殘渣， 以產生油狀的2-苯氧基-6-喹啉化合物。 產率：61% MS(MH + ) ： 238 表2所述之化合物可根據相同的方法合成。 表2 : n° IUPAC名稱 MS(MH + ) 14a 2-(4-氯苯氧基）-6-喹啉酚 272 14b 2-甲氧基-6-喹啉酚 176 14c 2-(2 -甲氧基苯氧基）-6-喹_酸 268 1 4d 2-(2,6-二甲氧基苯氧基）-6-喹啉酚 298 14e 2-(2,6-二氯苯氧基）-6-睦啉酌 306/308 1 · 8.5 2-苯氧基-6-喹啉醯基三氟甲烷磺酸酯 15之合 成：
在氬氣下，將吡啶（〇.6ml)添加至溶解於CH2Cl2(20ml) 之2 -苯氧基-6-喹啉酚14(0.562克）中。在0°C下15分鐘後， 加入三氟甲烷磺酸酐（0.64ml)。該反應可緩慢地到達室溫。 將反應液攪拌5小時且用NaHC03的飽和溶液沖洗。用 CH2C12 (3 xl 0ml)萃取溶液。將有機層經硫酸鎂乾燥且在真空 下蒸發。藉由矽膠管柱色層分析法用 AcOEt/石油醚 10/90 爲洗滌液純化殘渣。 產率：87% -77- 1267508 MS(MH + ) ： 370 表3所述之化合物可根據相同的方法合成。 表3 : n° IU P A C名稱 MS(MH + ) 15a 2-(4-氯苯氧基）-6-喹啉醯基三氟甲烷磺酸酯 404 15b 2-甲氧基-6-喹啉醯基三氟甲烷磺酸酯 308 15c 2-(2-甲氧基苯氧基）-6-喹啉醯基三氟甲烷磺 酸酯 400 1 5d 2-(2,6-二甲氧基苯氧基）-6·喹啉醯基三氟甲 烷磺酸酯 430 1 5e 2-(2,6-二氯苯氧基）-6-喹啉醯基三氟甲烷磺 酸酯 438/440 1.8.6甲基2-N-(第三丁氧基羰基）·丙烯酸酯16之合 成： 將3.04ml的甲磺醯氯添加至溶解於CH2Cl2(15ml)的甲 基2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-羥基丙酸酯（7.19克）中。然 後在-5(TC下加入Net3(13.64ml)。在-50°C下45分鐘後，將 反應液升溫至室溫且攪拌4小時。把反應液倒入冰中且用 CH2Cl2(3xl0ml)萃取液相。將有機層經硫酸鎂乾燥且蒸乾。 藉由矽膠管柱色層分析法用AcOEt/環己烷 20/80爲洗滌液 純化殘渣，以產生油狀的甲基2-N-(第三丁氧基羰基）-丙烯 酸酯1 6。 產率：93% MS(MH + ) ： 202 -78- 1267508 1-8.7甲基2-[(第三丁氧基）胺基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉 醯基）-2-丙烯酸酯17之合成： 將乙酸鈀（0.02 8 5克）添加至2_苯氧基-6-喹啉醯基三氟 甲烷磺酸酯1 5(0.7 82克）之溶液中，用氬氣將溶液脫氣30分 鐘。然後加入甲基-2-N-(第三丁氧基羰基）-丙烯酸酯 16(1.065 克）、氯化四 丁基銨（0.706 克）及 NEt3(0.342ml)。把 溶液在90°C加熱2小時，然後倒入冰中。用AcOEt(3xl5ml) 萃取液相層。將有機層經硫酸鎂乾燥且蒸乾。藉由矽膠管柱 色層分析法用AcOEt/石油醚以10/90然後40/60的比例爲洗 滌液純化殘渣。 產率：91% MS(MH + ) ： 421 表4所述之化合物可根據相同的方法合成。 表4 ··
n° IUPAC名稱 MS(MH + ) 17a 甲基2-[(第三丁氧基羰基）胺基]_3_[2_(4_氯 苯氧基）-6-喹啉基]-2-丙烯酸酯 455 17b 甲基2-[(第三丁氧基羰基）胺基]_3-(2_甲氧 基-6-喹啉基）-2-丙烯酸酯 359 17c 甲基2-[(第三丁氧基羰基）胺基]_3_[2_(2_甲 氧基苯氧基）-6 -喹啉基]-2 -丙烯酸酯 45 1 1 7d 甲基2-[(第三丁氧基羰基）胺基]_3-[2_(2,6_ 二甲氧基苯氧基）-6 -喹啉基]-2 -丙烯酸酯 48 1 1 7e 甲基2-[(第三丁氧基羰基）胺基]_3_[2·(2,6· 二氯苯氧基）-6-喹啉基]-2-丙烯酸酯 490 ----J 1267508 1.8.8甲基2-[(第三丁氧基羰基）胺基]·3-(2-苯氧基 喹啉基）丙酸酯18之合成： 將1 0 %的碳（1 0 %)上鈀添加至溶解於甲醇（1 5 m 1)之甲基 2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基）-2-丙酸 酯1 7 ( 1.0 5 3克）中。在室溫氫氣下攪拌反應液一整晚。在經 賽里特過濾及濃縮之後，藉由矽膠管柱色層分析法用Ac〇Et/ 石油醚40/60爲洗滌液純化殘渣，以產生油狀的甲基2-[(第 三丁氧基羰基）胺基]-3-(2_苯氧基-6-睦啉基）丙酸酯18。 產率：8 2 % MS(MH + ) ： 423 表5所述之化合物可根據相同的方法合成。 表5 : n° iopac名稱 MS(MJT^ 18a 甲基2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-[2-(4-氯 苯氧基）-6-喹啉基]丙酸酯 457 18b 甲基2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-(2-甲氧 基-6 -喹啉基）丙酸酯 361 18c 甲基2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-[2-(2-甲 氧基苯氧基）-6-喹啉基]丙酸酯 453 1 8d 甲基2-[(第三丁氧基羰基）胺基]_3_[2_(2,6_ 二甲氧基苯氧基）-6-喹啉基]丙酸酯 483 1 8e 甲基2-[(第三丁氧基羰基）胺基]_3_[2_(2,6_ 二氯苯氧基）-6-喹啉基]丙酸酯 491/493 -80- 1267508 1·8·9甲基2-胺基- 3-(2-苯氧基喹啉基）丙酸酯53之合 成·· 在〇°C氬氣下，攪拌0.737克的甲基2-[(第三丁氧基羰 基）胺基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基）丙酸酯ι8、三氟乙酸（1ιηι) 及溶解於CH2Cl2(6ml)中一滴苯甲醚之溶液中。反應溫度緩 1受地上升至室溫’且在相同溫度下攪拌溶液2小時。在濃縮 之後，用AcOEt(6ml)稀釋殘渣且用NaHC03(5ml)中和混合 液。用AcOEt(4x5ml)萃取液相層。有機層經硫酸鎂乾燥、過 濾及濃縮。藉由矽膠用（C H 2 C 12 / C Η 2 Ο Η 9 0 /1 0 + 5 % N e 13)爲洗滌 φ 液純化殘渣，以產生油狀的甲基2-胺基-3-(2-苯氧基-6-喹啉 基）丙酸酯53。 產率：5 3 % MS(MH + ) ： 322 1·8·10甲基2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]_3-(2-苯氧基_ 6-喹啉基）丙酸酯54之合成： 在氬氣下，將NEt3 (0.93 7ml)添加至溶解於CH2Cl2(5ml) 的甲基2-胺基-3-(2-苯氧基-6-喹啉基）丙酸酯53 (0.3 63克）鲁 中。在I5分鐘之後，添加2,6 -二氯苯基羰基氯（〇.241ml)。 在室溫下攪拌溶液6小時。在添加NaHC03(5ml)之後，用 CH2Cl2(3xl0ml)萃取液相層。將有機層經硫酸鎂乾燥、過濾 及濃縮。藉由矽膠用AcOEt/石油醚先10/90然後60M0爲洗 滌液純化所獲得的殘渣，以產生甲基2-[(2,6-二氯苯甲醯基） 胺基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基）丙酸酯54。 產率：9 1 % -81- 1267508 MS(MH + ) ： 495 1·8·1 1 2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-(2-苯氧基-6-喹 啉基）丙酸81之合成： 將甲基2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-(2-苯氧基-6-喹 啉基）丙酸酯 54 添加至 CH3CN(10.99ml)、lNNaOH(0.914ml) 及水（0.5 45ml)之混合液中。在室溫下攪拌反應液3小時。在 添力□ KHSO4(10%，22.4ml)之後，在真空下蒸發CH3CN。用 Ac OEt(2x5 ml)萃取液相層。將有機層用鹽水沖洗、經硫酸鎂 乾燥且在真空下蒸發。把所的之殘渣用5ml的戊烷沖洗，以 產生白色粉末狀的2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-(2-苯氧 基-6-喹啉基）丙酸81。 產率：8 2 % MS(MH + ) ： 4 8 1 /4 8 3/4 8 5 1·9 2-[(2,6-二氯苯甲醯基）氧基]-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸91及2-[(2,6-二氯苯甲醯基）氧基]-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸92之合成。 -82- 1267508
1.9.1 6-(苯甲氧基）-2-(2,6-二氯苯基）喹啉19之合 成： · 將Pd(PPh3)4(l克）添加至溶解於甲苯（294ml)的3克6- (苯甲氧基）-2-氯喹啉12之溶液中。在30分鐘之後’添加溶 解於甲醇（186ml)的2,6-二氯苯基硼酸（4.22克)溶液及12〇毫 升NaHC03的飽和溶液。在迴流下加熱反應液4小時。在蒸 發之後，用AcOEt(3x20ml)萃取液相層。將有機層用鹽水沖 洗、經硫酸鎂乾燥且蒸乾。藉由矽膠用Ac OEt/石油醚先5/95 然後10/90爲洗滌液純化殘渣，以產生油狀的6-(苯甲氧 基）-2-(2，6-二氯苯基）喹啉19。 -83- 1267508 產率：6 2 % MS(MH + ) ： 380 1.9.2 2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉20之合成： 在0°C下，將20ml的BBr3(lM的CH2C12)添加至溶解 於 CH2Cl2(20ml)的 6-(本甲氧基）-2-(2,6 - 一氣本基）D奎咐 1 9 ( 2.5克）溶液中。在室溫下攪拌溶液1小時。加入水（2 0 m 1) 且用INnaOH鹼化溶液。用AcOEt(3x20ml)萃取液相層。將 有機層用鹽水沖洗、經硫酸鎂乾燥及蒸發。可得到黃色固體 的2-(2,6 -二氯苯基）-6 -喹啉20且不需要進一步的純化。 產率：1 0 0 % MS(MH + ) ·· 290 1.9.3 6-(苯甲氧基）-2-(2，6-二氯苯基）睦啉基三氟甲烷 磺酸酯21之合成： 在室溫下將吡啶（1.6ml)添加至溶解於 CH2Cl2(20ml)的 2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉20(1.9克）溶液中。在5分鐘之後， 在0°C下將三氟乙酸（1.7ml)加入。在0°C下攪拌溶液2小時 且加入NaHC03的飽和溶液（20ml)。用AcOEt(3x20ml)萃取 液相層。將有機層用鹽水沖洗、經Na2S04乾燥且蒸乾。所 得之產物固體2 1不需要進一步的純化。 產率：1 0 0 % MS(MH + ) ： 422 1.9.4甲基2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯 苯基）-6-喹啉基]-2-丙烯酸酯22之合成： 將新鮮製備的0.8克的甲基2-N-(第三丁氧基羰基）-丙 -84- 1267508 烯酸酯16、四丁基銨（〇 .57ml)及NEt3(0.3 ml)，添加至溶解於 DMF( 14ml)的2-(2，6-二氯苯基）-6-喹啉基三氟甲烷磺酸酯 21(0·67克）溶液中。將溶液排氣20分鐘且加入Pd(OAc)2(36 毫克，10%莫耳）。在90°C下加熱溶液3小時，然後加入水 (10ml)。用 AcOEt(3xlOml)萃取液相層，且將有機層用水 (2x1 Oml)、鹽水沖洗及經硫酸鎂乾燥。在真空下蒸發，藉由 矽膠用AcOEt/石油醚20/80爲洗滌液純化殘渣。 產率·· 7 7 % MS(MH + ) ： 473 1.9.5甲基3-[2-(2,6 -二氯苯基）-6 -喹啉基]-2 -經基-2-丙 烯酸酯23之合成： 在〇 °C下，將2滴的苯甲醚及1 · 6毫升的三氟乙酸添加 至溶解於CH2Cl2(2ml)的2_ [(第三丁氧基羰基）胺基]_3_[2_ (2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]_2-丙烯酸酯22(〇.48克）溶液中。 攪拌溶液2小時且將NaHC03的飽和溶液加入以達成鹼性的 pH値。用AcOEt(3xlOml)萃取液相層。將有機層用鹽水沖 洗、經硫酸鎂乾燥及濃縮。用甲醇沖洗殘渣，以產生甲基 3-[2-(2,6 -二氯苯基）-6 -喹啉基]-2 -羥基-2-丙烯酸酯23。 產率：5 3 % MS(MH + ) ： 374 1.9.6甲基3-[2-(2,6 -二氯苯基）-6 -喹啉基]-2 -經基丙酸 酯5 5之合成： 在〇°C下’將NaBH4(36毫克）添加至溶解於cH3OH(2ml) 的甲基3-[2-(2,6 - 一氯本基）-6 -喹啉基]-2 -經基-2-丙嫌酸酉旨 1267508 23(0·3 8克）溶液中，攪拌溶液5小時。添加NaHC03飽和溶 液然後INnaOH溶液直至pH値=1 1。用AcOEt(3xlOml)萃取 液相層。將有機層用鹽水沖洗、經硫酸鎂乾燥及乾燥。藉由 矽膠用AcOEt/石油醚先3 0/70然後3 5 /6 5爲洗滌液純化殘 渣，以產生甲基3-[2-(2,6·二氯苯基）-6-喹啉基]-2-羥基丙酸 酯55 〇 產率：6 5 % MS(MH + ) ： 377 1·9·7甲基2-[(2,6-二氯苯甲醯基）氧基]-3-[2-(2,6-二氯 苯基）-6-喹啉基]丙酸酯56之合成： 將17毫克的NaH(60%懸浮於礦物油）及 Ag20(0.102 克），添加至溶解於DMF(3.5ml)的甲基 3-[2-(2,6-二氯苯 基）-6-喹啉基]-2·羥基丙酸酯55(0.1 5 9克.)及溴-2,6-二氯 甲苯（1.05克）之溶液中。在室溫下攪拌溶液！整晚，加入 N a H C Ο 3飽和溶液。用 A c Ο E t ( 3 X 1 0 m 1)萃取液相層。將有機 層用水（2x1 0ml)、鹽水沖洗且經硫酸鎂乾燥。在濃縮之後， 藉由矽膠用AcOEt/石油醚先1 0/90然後1 5/85爲洗滌液2次 純化殘渣’以產生甲基2_[(2,6-二氯苯甲醯基）氧基]-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸酯56。 產率：7 0 % MS(MH + ) ： 534 1·9·8 2-[(2,6-二氯苯甲基）氧基；|-3-[2_(2,6_ 二氯苯基）_ 6-喹啉基]丙酸酯91之合成： 在室溫下攪拌甲基2[(2,6 -二氯苯甲基）氧基]_3-[2-(2,6- -86· 1267508 二氯苯基）-6_喹啉基]丙酸酯56(0.;i23克）及溶解於乙烯腈/ 水（3ml/0.14ml)混合液的iNNaOH(0.236ml)溶液中3小時。 在加入l〇%KHS04(3ml)溶液之後，將混合液濃縮。用 AcOEt(3xlOml)萃取液相層。將有機層用鹽水沖洗、經硫酸 鎂乾燥且在真空下蒸發。用CH2C12萃取殘渣，以產生白色 粉末的2-[(2,6-二氯苯甲基）氧基]_3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹 啉基]丙酸酯91。 產率：6 9 % MS(MH + ) ： 521 1·9·9 l-{[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]甲基}-2-甲氧基-2 -氧乙基2,6 -二氯苯甲酸酯57之合成： 將2,6-二氯苯甲醯基氯（0.2ml)添加至溶解於吡啶（lml) 的甲基 3-[2_(2,6 -二氯苯基）-6 -喹啉基]-2 -羥基丙酸酯 5 5 (0.1 04克）溶液中。在室溫下攪拌溶液 6小時，加入 NaHCO3(10ml)的飽和溶液。用AcOEt(3xlOml)萃取液相層。 將有機層用鹽水沖洗、經硫酸鎂乾燥及蒸發。藉由矽膠用 AcOEt/石油醚（10/90至20/80)爲洗滌液以純化殘渣。 產率：88% MS(MH + ) ： 550 1·9·10 2-[(2,6-二氯苯甲醯基）氧基]-2-[2-(2,6-二氯苯 基）-6-喹啉基]丙酸93之合成： 在 〇°C 下，將 lml 的 LiOH(lM)及 0.5ml 的 H2O2(30%)， 添加至l-{[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]甲基}-2-甲氧基- 2-氧乙基2,6-二氯苯甲酸酯57(0.113克）溶液中。然後在室溫 1267508 下攪拌溶液1 8小時。在加入l〇ml的KHS 04( 10%)之後，蒸、 發THF。用AcOEt(3xlOml)萃取液相層。將有機層用鹽水沖 洗、經硫酸鎂乾燥且在真空下蒸發。在戊烷中磨碎殘渣，以 產生白色粉末的 2-[(2,6-二氯苯甲醯基）氧基]-2-[2-(2,6、二 氯苯基）-6_喹啉基]丙酸93。 產率：9 3 % MS(MH + ) ： 534 1·10 2,6-二氯-N-[2-(2,6-二氯苯基）-6-Π奎啉基]-1-(ΐΗ- 四唑-5-基）乙基]苯甲醯胺126之合成： 圖表6 :
1.10.1 Ν-(2-胺基-1-{[2-(2,6-二氯苯基）-6-睦啉基]甲 基卜2-氧乙基）-2,6-二氯苯甲醯胺122之合成： 將溶解於乾THF(15ml)的2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸38冷卻至-20°C。加入 NEt 3 (0.54ml)及氯甲酸乙酯（0.37ml)。在室溫下攪拌溶液200 -88- 1267508 分鐘。在-3(TC下用氣體NH3飽和所得之溶液。將混合液升 溫至室溫。在1整晚之後，將殘渣過濾且用THF沖洗，然 後在60°C真空下乾燥且藉由矽膠用CH2Cl2/CH3OH(95/5)爲 洗滌液純化殘渣，以產生N-(2-胺基-l-{[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]甲基}-2-氧乙基）-2,6-二氯苯甲醯胺122。 產率：5 5 % MS(MH + ) ： 5 32/5 34/5 3 6 1·10·2 2,6-二氯氰基- 2-[2·(2,6-二氯苯基）-6-喹啉 基]乙基}苯甲醯胺58之合成·· φ 在室溫下，將甲苯磺酸氯（5 8 3毫克）添加至溶解於吡啶 (9ml)的N-(2-胺基- l-{[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]甲基卜2-氧乙基）-2,6 -二氯苯甲醯胺122之溶液中。在80°C下攪拌溶 液。在1晚後，在室溫下再將120毫克的對甲苯磺酸氯加入 至混合液中使反應完成。在8 0 °C下再加熱1天。將有機層蒸 發。將A c Ο E t及小量的C Η 2 C12加入。將有機層用水沖洗3 次、用NaHC03溶液沖洗1次、經硫酸鎂乾燥且蒸乾。所獲 得的殘渣藉由矽膠用CH2C12/CH3OH(99.25/0.7 5)爲洗滌液純 鲁 化，以產生2,6-二氯氰基-2-[2-(2,6-二氯苯基）-6_喹啉 基]乙基}苯甲醯胺58。 產率：6 5 % MS(MH + ) : 5 14/5 1 6/5 1 8 1.10.3 2,6-二氯-N-[2-[2-(2,6-二氯苯基）·6-喹啉基]-1-(1Η-四唑-5-基）乙基]苯甲醯胺之合成： 將三甲基矽烷氮化物（184// 1)及氧化二丁基錫（1 7毫 -89- 1267508 克）’添加至2,6-二氯-N-{1-氰基-2-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹 啉基]乙基}苯甲醯胺58(0.358克）。在迴流下加熱溶液1整 晚’然後在真空下蒸發。所獲得的殘渣藉由矽膠用 CH2C12/(CH3OH-10%NH4OH)85/15 爲洗滌液純化，以產生 2,6-二氯-1[2-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-1-(1^1-四唑-5-基）乙基]苯甲醯胺126。 產率：3 6 % MS(MH + ) ： 5 5 7/5 5 9/5 6 1 1.11 3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-{[3,4-二氧基- 2(丙胺基）_卜環丁烯-1-基]胺基}丙酸198之合成： 圖表7 :
1.11.1甲基3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-[(2-異丙 氧基-3,4-二氧基-1-環丁烯-1-基）胺基]丙酸酯116之合成： 將0.96ml的DIEPA及495.6毫克的3,4-二異丙氧基-3-環丁烯- I，2-二酮，添加至在冷浴中冷卻溶解於CH3OH( 15ml) 之甲基 2 -胺基-3-[2-(2,6 -二氯苯基）-6 -喹啉基]丙酸酯 -90- 1267508 33(2TFA鹽類，1.51克）。在室溫下攪拌溶液1整晚。蒸發 溶液且藉由矽膠用CH2C12/CH3OH(99.2/0.8)爲洗滌液純化’ 以產生甲基3-[2-(2,6 -二氯苯基）-6 -嗟琳基]-2·[(2 -異丙氧基 -3,4-二氧基-1-環丁烯-卜基）胺基]丙酸116。 產率：5 7 % MS(MH + ) ： 5 13/515/517 1.11.2 甲基 3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-睦啉基]-2-{[3,4-二 氧基-2“丙胺基）·卜環丁烯-1-基]胺基}丙酸酯123之合成： 將132 // 1正丙烷添加至溶解於CH3OH(20ml)的甲基3-[2-(2,6 -二氯苯基）-6 -喹啉基]-2-[(2 -異丙氧基-3,4-二氧基-1· 環丁烯-1-基）胺基]丙酸酯116中。在加入DMF(15ml)之後， 在室溫下攪拌溶液。蒸發CH3OH以產生DMF殘渣，將殘渣 稀釋於水中（2 00ml)且攪拌1整晚。將周體過濾、先用水再 用MeOH沖洗、稀釋於DMF中且加入正丙胺（150//1)使反應 完成。在室溫下攪拌溶液48小時，然後倒入水中。將DM F 蒸發且過濾所得的固體、用水沖洗且乾燥。藉由HPLC/MS (洗 滌液：CH3CN/水/TFA，8分鐘梯度各自5/95/0.1至 9 5 / 5 / 0.1)，將C H 3 C N蒸發且將水加入殘渣中。過濾所得的 固體且乾燥，以產生甲基3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-{[3,4-二氧基-2-(丙胺基）-1-環丁烯-1-基]胺基}丙酸酯 123。 產率：1 0 % MS(MH + ) ： 5 13/515/517 1.11.3 3-[2-(2,6 -二氯苯基）-6 -喹啉基]-2-{[3,4 -二氧基- 1267508 2-(丙胺基）-1-環丁嫌-1-基]胺基}丙酸酯198之合成： 如1.3.3所描述的程序，將3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喳啉 基]-2-{[3,4-二氧基- 2- (丙胺基）-1-環丁燦-1-基]胺基}丙酸酯 123鹼性水解成3-[2-(2,6 -二氯苯基）-6 -喹啉基]·2-{[3,4 -二 氧基- 2-(丙胺基）-1-環丁烯-1-基]胺基}丙酸酯198。 產率：8 0 % MS(MH + ) ： 498/5 00/5 02 1·12 2,6-二氯-N-(l-{[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]甲 基}-2-{[2-(4-嗎福啉基）乙基]胺基}-2·氧乙基）苯甲醯胺H7 鲁 之合成 · 圖表8 :
根據化合物38轉換成化合物35(圖表1)相同的條件， 使2-[(2,6 -二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6 -二氯苯基）_6_喹啉 基]丙酸38轉換成2,6-二氯-N-(l-{[2-(2,6-二氯苯基）喹啉 基]甲基}-2-{[2-(4-嗎福啉基）乙基]胺基卜2-氧乙基）苯甲醯 胺 11 7。 產率：4 8 % MS(MH + ) ： 6 45/647/649 1·13 ({2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2八2,6_二氯苯 -92- 1267508 基）-6-喹啉基]丙烷基}氧基）甲基新戊酸酯129之合成： 圖表9 :
將195//1三乙胺添加至2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基卜 3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸38中，在15分鐘之後， 加入290 // 1氯甲基新戊酸酯。在室溫下攪拌溶液〗整晚然 後倒入Ac OEt。有機層用水及鹽水沖洗、經硫酸鎂乾燥且濃 縮。所獲得的殘渣經矽膠用CH2C12/C2H50H 99/1爲洗滌液純 化，以產生（{2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯 基）-6-喹啉基]丙烷基}氧基）甲基新戊酸酯129。 產率：8 5 % MS(MH + ) ： 647/649/65 1 1-14 2-{[(1-胺基環戊基）羰基]胺基卜3-[2-(2，6-二氯 苯基）-6-喹啉基]丙酸260之合成： 1267508
1·14·1甲基2-[({1-[(第三丁氧基羰基）胺基]環戊基}羰 基）胺基-3-[2-(2,6-二氯苯基）_6_睦啉基；1丙酸酯 258之合 成： 根據實例1 · 1所描述的化合物3 3轉換成化合物3 5之方 法’由化合物33合成甲基2[({(1_[第三丁氧基羰基]胺基）環 戊基}羰基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸酯 258 〇 產率：7 9 % MS(MH + ) ： 5 8 6/5 8 8/5 90 1.14.2甲基2-{[(l-胺基環戊基）羰基]胺基卜3_[2_(2,6_ 一氯苯基）-6 -喹啉基]丙酸酯259之合成： 根據實例1 · 1所描述的化合物6轉換成化合物3 3之方 法，由化合物258合成甲基2_{[(1 •胺基環戊基）羰基]胺 基}-3-[2-(2,6 - 一氣本基）-6 -卩奎啉基]丙酸醋259。 12675〇8 產率：8 Ο % MS(MH + ) ： 486/488/490 1·14·3 2-{[(1-胺基環戊基）羰基]胺基卜3_[2_(2,6 -二氯 苯基）-6-喹啉基]丙酸260之合成： 根據貫例1 · 1所描述的化合物3 5轉換成化合物3 8 3之 方法，由化合物259合成2-{[(1_胺基環戊基）羰基]胺基}_ 3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-蝰啉基]丙酸260。 產率：6 8 % MS(MH + ) ： 472/474/476 ❿ 1.15第三丁基2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]_3-[2_(2,6_ 二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸酯264之合成： 根據Takeda K.，「合成」（1994)，1064所描述之程序， 由化合物3 8合成化合物2 6 4。 產率：1 6 % MS(MH + ) ： 5 8 9/5 9 1 /5 9 3 /5 9 5/5 97 實例2 喹啉基衍生物：立體特定合成 2·1 (2S)-3，[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-({[(2S)-l-鲁 (甲基磺酸基）哌啶基]羰基}胺基）丙酸I25之合成： -95- 1267508 圖表1 1 :
2.1.1 第三 丁氧基（2S)-2{[((2S)-l-{[2-(2,6-二氯苯基）-6 -喹啉基]甲基}-2 -甲氧基-2 -乙氧基）胺基]羰基卜卜哌啶基 羧酸酯43之合成： 根據圖表1所描述的化合物3 3轉換成化合物3 5之方 法，由化合物34合成第三丁氧基（2S)-2{[((2S)-l-{[2-(2,6-二 氯苯基 ）-6-喹 啉基] 甲基卜2-甲氧基 -2-乙氧基 ）胺基] 鐵基卜 1-哌啶基羧酸酯43。 產率：7 1 % MS(MH + ) : 5 8 6/5 8 8/5 9 0 2.1.2 甲基（2S)-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-{[US)-哌啶基羰基]胺基}丙酸酯44之合成： 如1.1.6所描述的方法將第三丁氧基（2S)-2{[((2S)-1· {[2-(2，6-二氯苯基）-6-喹啉基]甲基卜2-甲氧基-2-乙氧基）胺 基]羰基卜1-哌啶基羧酸酯43進行轉換，以產生甲基（2S广3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-{[(2S)_哌啶基羰基]胺基}丙 •96- 1267508 酸酯4 4。 產率：1 0 0 % MS(MH + ) ： 48 6/4 8 8/490 2.1.3 甲基（2S)-3-[2-(2,6-二氯苯基）：6-喹啉基]-2-({[(2S)-l-(甲基磺酸基）哌啶基]羰基}胺基）丙酸酯124之合 成： 根據1 · 3 · 2所描述之程序，用甲磺醯氯取代對甲苯磺酸 氯進行甲基（2S)-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-{[(2S)-哌啶基羰基]胺基}丙酸酯44，以產生甲基（2S)-3-[2-(2,6 -二 氯苯基）-6-喹啉基]-2-({[(2S)-l-(甲基磺酸基）哌啶基]羰基} 胺基）丙酸酯124。 產率：7 8 % MS(MH + ) ： 5 5 0/5 5 2/5 5 4 2·2 (2R)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯 基）-6 -喹啉基]丙酸40及（2S)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6 -二氯苯基）-6 -喹啉基]丙酸39。 圖表12 :
2.2.1(2&)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[ 2 -( 256 -二氯 苯基）-6-喹啉基]丙酸酯36及（2S)-2_[(2,6-二氯苯甲醯基）胺 1267508 基]-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-卩奎啉基]丙酸酯37。 化合物36及37係藉由對掌性分離的消旋化合物 35(Chiralpak AD 1〇〇*500 nm，流速：300 ml/min，波長： 22〇nm，己烷混合物/乙醇5 0/5 0爲洗滌液）而獲得。 化合物3 6 :第二洗滌的 化合物3 7 :第一洗滌的 2·2·2 (2R)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯 苯基）-6-喹啉基]丙酸酯40及（2S)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺 基]-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-睦啉基]丙酸酯39。 根據實例1 · 1所描述合成化合物3 8之方法，在室溫下 水解（2&)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]_3-[2-(2,6-二氯苯 基）-6-喹啉基]丙酸酯36及（2S)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺 基]-3-[2-(2,6 -二氯苯基）-6 -喹啉基]丙酸酯37，以產生（2R)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]_3-[2-(2,6_二氯苯基）-6-喹啉基] 丙酸酯40及（2S)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2·(2,6-二 氣本基）-6 -卩奎琳基]丙酸醋39。 2.3根據圖表13合成（2S)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺 基]-3-[2-(2,6 -二氯苯基）-6 -喹啉基]丙酸酯39: 1267508 圖表1 3 :
(2S)-2-[(2?6 - 一氣苯甲釀基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯基）_ 6-喹啉基]丙酸酯39亦可根據圖表2所描述之（L)-p-硝基_ Phe-OMe而合成，其包括甲基（2S)_2_[(2,6-二氯苯甲醯基） 胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯基）-4-(苯基磺酸醱基）-1，2,3,4-四氫-6-喹啉基]丙酸酯24(MS(MH + ): 659/661)爲中間產物。 (2R)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯 基）-6-喹啉基]丙酸酯40可根據相同的程序，但由（D)_p_硝基 -Phe-OMe開始，其包括甲基（2R)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺 基]-3-[2-(2,6 - 一氣本基）-4-(本基擴酸釀基）-1，2,3,4 -四氯-6~ 喹啉基]丙酸酯24a (MS(MH + ) : 65 9/66 1 )爲中間產物。 2.4根據圖表14合成甲基（2S)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基） 胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸39: -99- 1267508 圖表1 4 :
甲基（2S)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯 苯基>6-喹啉基]丙酸39亦可根據圖表1所描述之程序由 (L)-p-硝基-Phe-OMe而合成，其包括甲基（2S)-2-[(第三丁氧 基羰基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯基）-4-(苯基磺酸醯基）-1，2,3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸酯 25(MS(MH + ): 587/589/591)、 甲基（2S)-2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3_[2-(2,6-二氯苯基）-6-煃啉基]丙酸酯 26(MS(MH + ) :475/477/479)及甲基（2S)-2-胺基- 3- [2-(2,6 -二氯苯基）-6 -喹啉基]丙酸酯34(MS(MH + ): 3 75/3 77/3 79)爲中間產物。 表6所述之化合物可根據化合物2 5的方法合成。 -100- 表6 : n° IU P A C名稱 MS(MH + ) 25a 甲基（2R)-2-[(第三丁氧基羰基）胺基；μ3_ [2-(2,6- —*氣本基）_4~(苯基礦酸酿基）_ 1，2,3,4 -四氫-6-卩奎啉基]丙酸酯 587/589/591 25b 甲基（2S )-2-[(第三丁氧基羰基）胺基； [2-(2,6- 一甲氧基苯基）_4_(苯基磺酸酿 基）-1，2,3,4 -四氫-6-喹啉基]丙酸酯 579 25c 甲基（2R)-2-[(第三丁氧基羰基）胺基] [2-(2,6 -二甲氧基苯基）-4_(苯基磺酸酶 基）-1，2,3,4 -四氫-6-喹啉基]丙酸酯 579 25d 甲基（2S)-2-[(第三丁氧基羰基）胺基；μ3-[2-(2,6-二甲基苯基）-4-(苯基磺酸醯基）_ 1，2,3,4-四氫-6-喹啉基]丙酸酯 547 25e 甲基（2S)-2-[(第三丁氧基羰基）胺基； [2 - (3，5-二氯-4-吡啶基）-4·(苯基磺酸酸 基）-1，2,3,4 -四氫-6-喹啉基]丙酸酯 586/588/590 表7所述之化合物可根據化合物2 6的方法合成。 表7 : n° IUPAC名稱 MS(MH + ) 457/477/479 26a 甲基（2 R)-2-[(第三丁氧基羰基）胺基] [2-(2，6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸酯 26b 甲基（2S)-2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3· [2-(2,6 -二甲氧基苯基）-6 -喹啉基]丙酸酷 467 26c 甲基（2R)-2-[(第三丁氧基羰基）胺基；1_3_ [2-(2,6-二甲氧基苯基）-6-喹啉基]丙酸酯 467 26d 甲基（2S)-2-[(第三丁氧基羰基）胺基]_3-[2-(2,6-二甲基苯基）-6-喹啉基]丙酸酯 435 26e 甲基（2S)-2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3_ [2 - ( 3,5 -二氯-4 -吡啶基）-6 -喹啉基]丙酸酯 476/478/480 -101- 1267508 (2R)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基；|_3_[2_(2,6_二氯苯 基）-6-喹啉基]丙酸40亦可根據相同之程序由⑺卜厂硝基-Phe-OMe而合成，其包括甲基（2R)-2-[(第三丁氧基羰基）胺 基]-3-[2-(2,6 -二氯苯基）-4-(苯基磺酸醯基卜ι，2,3,4 -四氫- 6-口奎啉基]丙酸酯25a、甲基（2R)-2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-[2-(2,6 -二氯苯基）-6_喹啉基]丙酸酯26a及甲基（2R)-2 -胺 基-3-[2-(2,6-二氯苯基）·6-喹啉基]丙酸酯34a(MS(MH + ): 3 75/3 77/3 79)爲中間產物。 2.5根據如2·4(圖表14)所描述之相同方法合成（2S)_3_ [2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-[({l-[2-(二乙胺基）乙基]環 戊基}羰基）胺基]丙酸272 根據圖表15，用卜[2·(二乙胺基）乙基]環戊烷羧酸281 合成（2S)-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-[({l-[2-(二乙胺 基）乙基]環戊基}羰基）胺基]丙酸272。 圖表15 :
2.5.1甲基1-[2-(二乙胺基）乙基]環戊烷羧酸酯280之 合成： 在-61 °C下，將2M LDA(9.8ml)溶液添加至溶解於 T H F ( 8 m 1)的甲基環戊院殘酸酯（1克）中。在室温下攪拌混合 -102- 1267508 液15分鐘，然後在-61 °C下加入2-溴-N，N-二乙基乙醯胺氫 溴化物（2.04克）。在相同溫度下攪拌混合液5分鐘，然後置 於室溫下。溶液變成黃色且用水（3 〇ml)稀釋。將有機層用鹽 水溶液（3 0ml)萃取。用6N HC1將有機層的pH値調整至4。 在傾析之後，用CH2Cl2(20ml)萃取液相層且用6N NaOH調 整液相層的pH値至1 2。在傾析之後，有機層經硫酸鎂乾燥 及濃縮。將殘渣用二乙醚（10ml)處理且過濾白色固體。在濃 縮乙醚溶液之後，可得到黃色固體的甲基1-[2-(二乙胺基） 乙基]環戊烷羧酸酯280。 產率：79% MS(MH + ) ： 228 2.5.2 1-[2-(二乙胺基）乙基]環戊烷羧酸2 80之合成： 根據實例1 · 1所描述將化合物3 5轉換成化合物3 8之方 法，由280合成1-[2-(二乙胺基）乙基]環戊烷羧酸281。 產率：94% MS(MH + ) ： 214 2.6 2,6-二氯-N-[(lR)-2-[2-(2,6-二氯苯基）_6_ 卩奎啉 基]-1-(羥甲基）乙基]苯甲醯胺60及2,6_二氯-N-[(lS)-2-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-1-(羥甲基）乙基]苯甲醯胺59之 合成=
圖表1 6 : -103* 1267508 2.6.1 2,6-二氯-N-[(lR)-2-[2-(2,6-二氯苯基卜6_ 喹啉 基]-1-(羥甲基）乙基]苯甲醯胺60之合成： 在〇°C下將LiAlH4(1.5當量）添加至溶解於THF(iml)的 甲基（2R)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯 基）-6 -睦啉基]丙酸酯36(0.222克）中。在〇°c下攪拌溶液1 小時。在- 2 5°C下，藉由接續的添加水（25· 1)、15%NaOH(25· 1) 及水（7 5· 1)使溶液驟冷。在真空下蒸發TH]F之後，加入 Ac OEt 〇將有機層用水、鹽水沖洗，經硫酸鎂乾燥及蒸發。 所獲得之殘渣係藉由矽膠用 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (99/1/0.1)爲洗滌液，以產生 2,6-二氯-N-[(lR)-2-[2-(2,6-二 氯苯基）-6-喹啉基]-1-(羥甲基）乙基]苯甲醯胺60。 產率：6 2 % MS(MH + ) ： 5 1 9/5 2 1 /5 23 2·6·2 2,6-二氯-N-[(lS)-2-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉 基]-1-(羥甲基）乙基]苯甲醯胺59之合成： 根據化合物60所描述之程序，用甲基（2 S)-2-[(2,6-二氯 苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸酯37爲 起始材料，合成2,6-二氯-N_[(1S)-2-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹 啉基]-1-(羥甲基）乙基]苯甲醯胺59。 產率：48% MS(MH + ) ： 5 1 9/5 2 1 /5 23 -104- 1267508 2.7 (2S)-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-{[4-(4-哌啶基 甲基）苯甲醯基]胺基}丙酸2 63之合成： 圖表17 :
2.7.1 第三丁基 4-(4-{[((lS)-l-{[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]甲基卜2-甲氧基-2-氧乙基）胺基]羰基}苯甲基）-1-哌 啶羧酸酯261之合成‘： 根據實例1.14所描述化合物33轉換成化合物258之方 法，合成弟二丁基 4-(4-{[((lS)-l-{[2-(2,6 -—氣苯基）-6 -口奎 啉基]甲基卜2-甲氧基-2-氧乙基）胺基]羰基}苯甲基）-1-哌啶 羧酸酯261 〇 產率：8 6 % MS(MH + )： 676/678/680 2.7.2 甲基（2S)-3-[2-(256-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-{[4 - (4_哌啶基甲基）苯甲醯基]胺基}丙酸酯262之合成： 根據實例1所描述化合物258轉換成化合物259之 -105- 1267508 方法，合成甲基（2S)-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-{[4-(4-哌啶基甲基）苯甲醯基]胺基}丙酸酯262。 產率：8 7 % MS(MH + ) ： 5 76/5 7 8/5 8 0 2·7·3 (2S)-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-{[4-(4-哌 啶基甲基）苯甲醯基]胺基}丙酸263之合成： 根據實例1.14所描述化合物259轉換成化合物260之 方法，合成（2S)-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-{[4-(4-哌 啶基甲基）苯甲醯基]胺基}丙酸263。 產率：65% MS(MH + ) ： 5 62/5 64/566 實例3 喹啉基衍生物：組合化學 圖表1 8 :
王式樹脂：對苯甲氧基苯甲基醇樹脂：聚合物基體係爲 共聚苯乙烯-1 % DVB，200-400篩目。 3 . 1化合物2 8之合成： -106- 1267508 用 ^^〇11、（：1120：12及 DMF 沖洗樹脂（Fmoc(L)-Phe(4-N02) -王式樹脂200-400篩目（塡充〇·75毫莫耳/克）（各3次，體 積：10毫升/克）。將樹脂用20%哌啶之DMF(10毫升/克）預 沖洗5分鐘然後過濾。再加入一 20%哌啶之DMF溶液（1〇毫 升/克）且持續攪拌25分鐘。將樹脂過濾且用DMF沖洗6次 及 CH2C123 次。 3.2化合物29之合成 2.3.1 使用 R8-C0C1 將樹脂（化合物28)用CH2C12沖洗3次（體積：10毫升/ # 克）。然後將10當量的R8-C0C1之CH2C12(10毫升/克）加入， 繼而加入10當量的DIPEA。持續攪拌2小時。將樹脂過濾 且用CH2C12、DMF及MeOH沖洗（各3次，體積10毫升/克）。 在小量樹脂樣本上以四氯苯醌試驗，確認反應是否完成。
3·2·2 使用 R8-COOH 將樹脂（化合物28)用CH2C12繼而DMF沖洗（各3次，體 積：10毫升/克）。然後把1〇當量的TBTU及10當量的 HOBT(均爲固體）加入樹脂，繼而將R8_c〇〇h之C〇〇H(10 ® 毫升/克）加入。然後滴式的加入30當量的DIPEA。持續攪 拌2小時且過濾樹脂及以DMF沖洗3次、以（^，12沖洗3 次、DMF沖洗3次且MeOH沖洗3次（體積：10毫升/克）。 在小量樹脂樣本上以四氯苯醌試驗，確認反應是否完成。如 果反應尙未完成，重複反應程序持續1整晚。 3.3化合物30之合成： 將樹脂（化合物29)用CH2C12繼而DMF沖洗（各3次，體 -107- 1267508 積：10毫升/克）。然後把2MSnCl2· 2H20之DMF溶液加入 (10毫升/克）。持續攪拌16小時。然後過濾樹脂且用DMF 沖洗6次、CH2C12沖洗3次、CH2C12+1 0%TFA沖洗3次、 CH2C12沖洗6次且MeOH沖洗3次（體積：1〇毫升/克）。 3.4化合物31之合成： 將樹脂（化合物30)用（：1120：12沖洗3次（體積：10毫升/ 克）。把10當量的RYHO之CH2C12(5毫升/克）加入樹脂且 攪拌漿體10分鐘。將Yb(OTf)3(0.05當量，5莫耳％)之 CH2C12(10毫升/克）加入，然後加入1〇當量的苯乙烯基硫化 物，且持續攪拌2 0分鐘。將樹脂過濾且以M e Ο Η、C H 2 C 12、 DMF、CH2C12及MeOH沖洗（各3次，體積：1〇毫升/克）。 3.5化合物32之合成： 將樹脂（化合物31)用CH2C12沖洗3次（10毫升/克）。隨 而添加1.3當量的mCPBA之CH2C12(10毫升/克）。攪拌樹脂 1小時候過濾且用CH2C12、DMF、CH2C12及MeOH沖洗（各3 次，10毫升/克）。然後將溶於DMF(10毫升/克）的樹脂在80 °C下加熱16小時。再用DMF、CH2C12及MeOH沖洗（各3 次，10毫升/克）。 3.6式I化合物之合成 在真空下乾燥樹脂（化合物32，5 00毫克/井），且式I化 合物藉由以5毫升TFA/水（9 5/5)溶液在15分鐘內處理樹脂3 次而斷裂。在過濾之後，將樹脂用相同溶液沖洗。在室溫真 空下用Genevac儀器移除溶劑且用逆相層析法（CH3CN/水 /0.1%TFA)純化產物。 -108- 1267508 平均總產率：+/-30% 實例4萘衍生物：消旋合成 4·1 2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[6-(2,6-二甲氧基苯 基）-2-萘基]丙酸210之合成： 圖表1 9 :
4.1.1 6-溴-2-萘酚201之合成： 如1.9.2所描述之程序，將2-溴-6-甲氧基萘200去保 護，以產生6-溴-2-萘酚201。 產率：9 4 % MS(MH + ) ： 227 4.1.2 2-(苯甲氧基）-6-溴萘202之合成： 如1.8.2所描述之程序，將6-溴-2-萘酚201進行保護作 用，以產生2-(苯甲氧基）-6-溴萘20 2。 -109- 1267508 產率：9 8 % MS(MH + ) ： 3 1 3 4.1.3 2-(苯甲氧基）-6-(2,6-二甲氧基苯基）萘203之合 成： 如1.9.1所描述之程序，將2-(苯甲氧基）-6-溴萘202與 2,6-二甲氧基硼酸進行反應，以產生2-(苯甲氧基）-6-(2,6-二甲氧基苯基）萘203。 產率：9 5 % MS(MH + ) ： 370 4.1.4 6-(2，6-二甲氧基苯基）-2-萘酚204之合成： 如1.8.4所描述之程序，將2-(苯甲氧基）-6-(2,6-二甲氧 基苯基）萘203進行去保護作用，以產生6-(2,6-二甲氧基苯 基）-2-萘酚204 〇 產率：9 2 % MS(MH + ) ： 281 4.1.5 6-(2,6-二甲氧基苯基）-2-萘基三氟甲烷磺酸酯205 之合成： 如1.8.5所描述之程序，將6-(2,6-二甲氧基苯基）-2-萘 酚204與三氟甲烷磺酸酐進行反應，以產生6-(2,6-二甲氧基 苯基）-2-萘基三氟甲烷磺酸酯205。 產率：8 0 % MS(MH + ) ： 413 4.1.6 甲基（2-(乙醯胺基）-3-[6-(2,6-二甲氧基苯基）-2- 萘基]-2 -丙燒酸酯206之合成： 1267508 如1.8.7所描述之程序，將6-(2,6-二甲氧基苯基）-2-萘 基三氟甲烷磺酸酯2 05與甲基-2-N-乙醯基-丙烯酸酯進行反 應，以產生甲基（2-(乙醯胺基）-3-[6-(2,6-二甲氧基苯基）-2-萘基]-2 -丙烯酸酯2 0 6。 產率：8 8 % MS(MH + ) ： 406 4.1.7甲基2-(乙醯胺基）-3-[6-(2,6-二甲氧基苯基）-2-萘基]丙酸酯2〇7之合成： 如1.8.8所描述之程序，將甲基（2-(乙醯胺基）-3-[6-(2,6- · 二甲氧基苯基）-2-萘基]-2-丙烯酸酯2 06進行氫化反應’以 產生甲基2-(乙醯胺基）-3-[6-(2,6-二甲氧基苯基）-2-萘基]丙 酸酯207 。 產率：9 9 % MS(MH + ) ： 408 4.1.8 2-胺基- 3-[6-(2,6-二甲氧基苯基）-2-萘基]丙酸氫 氯化物208之合成： 接續地將6N HCl(3ml)及甲基2-(乙醯胺基）-3-[6-(2,6- ® 二甲氧基苯基）-2-萘基]丙酸酯207(0.1 3 5克）添加至1，4-二噁 烷（lml)之溶液中。將溶液攪拌且迴流加熱4小時，然後冷 卻，且加入二乙醚（5ml)。用二乙醚（3 5ml)萃取液相層。在真 空下濃縮有機層。在高壓下所得之殘渣乾燥1整晚’以產生 2一胺基-3-[6-(2,6 -二甲氧基苯基）-2 -萘基]丙酸氫氯化物 2 08 〇 產率：8 1 % -111- 1267508 MS(MH + ) ： 352 4.1.9甲基2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[6-(2,6-二甲 氧基苯基）-2-萘基]丙酸酯209之合成： 如1·1·1所描述之程序，酯化2-胺基-3-[6-(2,6-二甲氧 基苯基）-2-萘基]丙酸氫氯化物208，繼而根據1.8.10之方法 進行丙烯酸化，以產生甲基2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[6-(2,6-二甲氧基苯基）-2-萘基]丙酸酯209。 產率：7 2 °/〇 MS(MH + ) ： 5 3 8/5 40/542 4·1·10 2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[6-(2,6-二甲氧基 苯基）-2-萘基]丙酸210之合成： 如1·8·11所描述之程序，水解甲基2-[(2,6-二氯苯甲醯 基）胺基]-3_[6-(2,6-二甲氧基苯基）-2-萘基]丙酸酯109,以產 生2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[6-(2,6-二甲氧基苯基）-2-萘基]丙酸210。 產率：64% MS(MH + ) : 5 24/5 26/528 4·2 2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[6-(2,6-二氯苯基）-2 -萘基]丙酸酯214之合成： 1267508 圖表20 :
4.2.1甲基-6-羥基-2-萘甲酸酯284之合成： 如1.1.1所描述之程序，將6-羥基-2-萘甲酸2 83與S0C12 進行反應，以產生甲基-6-羥基-2-萘甲酸酯284。 產率：9 7 % MS(MH + ) : 202 4.2.2甲基6-{[(三氟甲基）磺酸基]氧基卜2-萘甲酸酯 2 85之合成： 如4.1 .5所描述之程序，將甲基-6-羥基-2-萘甲酸酯284 與三氟甲烷磺酸酐進行反應，以產生甲基6-{[(三氟甲基）磺 酸基]氧基卜2-萘甲酸酯285。 產率：9 0 % MS(MH + ) : 334 4.2.3甲基6-(2,6-二氯苯基）-2-萘甲酸酯2 86之合成： 如實例4.1.3所描述之程序，將甲基6-{[(三氟甲基）磺 酸基]氧基}-2-萘甲酸酯285進行反應，以產生甲基6-(2,6- -113- 1267508 二氯苯基）-2 -萘甲酸酯286。 產率：9 3 % MS(MH + ) ： 33 1 4.2.4 [6-(2,6-二氯苯基）-2-萘基]甲醇287之合成： 如2·5·1所描述程序，將甲基6-(2,6-二氯苯基）-2-萘甲 酸酯2 86進行反應，以產生[6-(2,6·二氯苯基）-2-萘基]甲醇 287 〇 產率·· 9 8 % MS(MH + ) ： 303 4.2.5 2-(溴甲基）-6-(2,6-二氯苯基）萘288之合成： 在〇°C下，將溶解於CH2Cl2(lml)之溴溶液（0.049ml)-* 滴接一滴的添加至溶解於CH2Cl2(lml)之PPh3(0.25克）溶液 中。在30分鐘之後，加入[6-(2,6-二氯苯基）-2-萘基]甲醇287 (0.242克）。在室溫氣氣下攪拌混合液 6小時。用 CH2C12( 3x5 ml)萃取液相層。將有機層經硫酸鎂乾燥且在真空 下蒸發。藉由矽膠用AcOEt/環己烷（40/60)爲洗滌液純化殘 渣。 產率·· 95% MS(MH + ) ： 366 4.2.6乙基2-(乙醯胺基）-3-[6-(2,6-二氯苯基）-2-萘基] 丙酸酯289之合成： 將二乙基2-(乙醯胺基）丙二酸（0.870克）添加至溶解於 乙醇（5 ml)之鈉（0.0 92克）溶液中。在氬氣下加入溶解於乙醇 (5ml) 2-(溴甲基）-6-(2,6-二氯苯基）萘28 8 (0.9 8 7克）溶液。在 -114- 1267508 迴留下攪拌混合液5小時。在加入水（5 ^1)之後，在真空下 濃縮溶液然後用AcOEt(5ml)加以稀釋。用AcOEt(3xl5ml) 萃取液相層。將有機層經硫酸鎂乾燥、過濾且在真空下蒸 發。藉由矽膠層析法用AcOEt/環己烷先20/80然後40/60爲 洗滌液純化殘渣。 .產率：5 4 % MS(MH + ) ： 430 4·2·7 2-胺基- 3-[6-(2,6-二氯苯基）-2-萘基]丙酸氫氯化 物21 1之合成： 如4.1.8所描述之程序，將乙基2-(乙醯胺基）-3-[6-(2,6-二氯苯基）_2_萘基]丙酸酯289與HC1反應，以產生2-胺基-3-[6-(2,6-二氯苯基）-2-萘基]丙酸氫氯化物211。 產率：9 1 % MS(MH + ) ： 396 4·2·8 2[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[6-(2,6-二氯苯基）-2-萘基]丙酸214之合成： 根據圖表19所描述之程序，由2-胺基-3-[6-(2,6-二氯 苯基）-2-萘基]丙酸氫氯化物211合成2[(2,6-二氯苯甲醯基） 胺基]-3-[6-(2,6-二氯苯基）-2_萘基]丙酸214。 1267508 實例5 萘基衍生物：消旋合成。（-)及（ + )_2-[(2,6-二氯 苯甲醯基）胺基]-3-[6-(2,6-二甲氧基苯基）-2-萘基]丙酸217 及218之合成： 圖表21 :
5·1㈠及（+ )甲基-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[6-(2,6-二甲氧基苯基）-2-萘基]丙酸酯215及216之合成： 根據實例2.2所描述化合物35轉換成化合物36及37 之程序，合成（-)及（+ )甲基-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3- φ [6-(2,6-二甲氧基苯基）-2-萘基]丙酸酯215及216。 MS(MH + ) ： 5 3 8/5 40/542 5·2 (-)及（ + )-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[6-(2,6-二 甲氧基苯基）-2 -萘基]丙酸217及218之合成： 根據實例2·2所描述之程序，將化合物36及37轉換成 化合物40及39。 產率：分別爲8 3 %及8 4 % -116- 1267508 MS(MH + ) : 5 24/5 26/228 表8中所描述之化合物可根據上述方法之一合成。 在表中，2列的「構型資料」係爲立體化學資料。第2 列係表示純構型異構物或對稱物（Pure)、消旋物（Rac)或2個 以上的立體異構物的混合物，其可爲不等比率（Mix)。第1 列係包括各個辨識中心的立體化學排列，繼而爲前一列所使 用的IUPAC名稱。一單獨數字係表示存在於中心的兩個構 異構物、
型。一隨” 一一 型。一繼而的數字「f 中心之中。前面的字ΐ -117- 1267508 丨一 18丨 39 38 37 36 35 33 11
Κ) GO
Mixt 满lllTiits (2s)-2-{【(r {【2-(2,6-I:麯谢® )-6-撇 s 】·««}-2,,«s-2-[Ng)MS〕難 _}-lrlll爵潑隳德_ 586/588S0 to R.ac
Pure
2S hdure 2 R.ac
2S
Puire IHire 2 R.ac
Pure
2S
Pure 2 R.ac *14 画»00: 2-〔(i°6 Z：我谢.jig)菏 _〕-3-【2人2,6-:1_谢8)-6-酿暴_〗13|隳 (2R)2-【(2,6 Z：我谢.爾附)菏w〕-3_【2-?z:^铺附V6-·署 _】3|隳 (2s)2-【(2,6 Z：我谢-ffliiw)菏 麯铖_)-6··暴 SM 隳 2 丨一:(2,6 Z：雜谢.園W)菏 χν3-【2-(2,6-ζ:麯谢 s)-6-藤暴«〕21隳 -ffl*(2s)2-{【(2,600 我谢丑爾®)薄«〕-3-|>(2,6-:::^谢_)-6-0_暴«】3| ,_(2R)2-{【(2,6 Z：貧谢-fflii®)菏 _,3-【2Λ2,6-ζ:^谢 s)-6-舔暴w〕3100 -¾¾ 2·{【(2,6 ，獐谢附)難_〕菏w}-3-【2-(2,6-z:麯谢SV6-酿暴s】3i隳 丑_(222-菏_-3-【2-(2,6-!:我谢$)-6-舔暴$〕3|隳|面 丑S(2S)2·菏®-3-【2Λ2,6-ζ:魏谢g)-6-酿署®】习隳鼯 -ffl附 2-菏m-3-【2-(2,6-z:麯谢«)-6-111暴«】31隳謊 mpACI^fg +57.25 (CH30H, 1%) 丨 61.92 (CH1QH, 1%) +51.95 (CH3CN, 1%) +52.77 (CH3CN, 1%) aD(25o°)Mee 533/535/537 533/535/537 533/535/537 533/535/537 533/535/537 547/549/551 547/549/551 375/37S79 375/37379 375/377/379 LC-MS(MH+) 1267508 _119-
Lh> P o K) to to 2,2S，3a S，7aS 2,2S，3a S，7aS 2S，3aS， 7aS，2 K> K) 00 to 00 to 00 K) GO to 00 κ> CO Κ) 00 K-k in 構型資料 Rac Rac Rac Mixt Mixt Mixt Rac Mixt Mixt Pure Pure K) 1 U) 1 Γ—Ί K) a 儺 1 暴 附 ι· _」 31 隳 甲基2-{[(2,6二氯苯甲醯胺基)羰基]胺基卜3-[2-(2,6-二氯苯基)-6-喹啉 基]丙酸酯 N> 1 r—1 Νί Os 11 fit 谢 -ffl S u L—J 1 U) 1 r—n K) 1 N K) ON 1 11 谢 1 On k 暴 3 隳 im mo: 薄· U—J i K) 1~1 NJ — 1 ^ K) i〇 GO 〇\ U) 丨· ^ [i y3 f!i[ ^ W f 1—~1 • /—'s i -i M UK w谢 3 5 攝藏 疆隳 1-1 _ 1 K i 累 1 K> 難 S it 署二 1-1 v, -ςτί LO ί2Π p m ^ CO 1 _ 1 — 着 <a 1 to 難 l—<J 菏 1 U) 1 r~n to 1 /^N K) Os 1 l i 樹 to in fit M [N雜 薄G _ V i 二 > V 〆 K) _丄 Ψ A 〇\ f II 五fl m ns m S _ IHC\ w 警 ON k 暴 l ! ..J 1 to i 雜 甲基2-({[l-(4-二氯苯基)環戊基]羰基}胺基)-3-[2-(2,6-二氯苯基)-6-睦啉 基]丙酸酯 m ^ 爵w ψί ^ 一 1 Γ—1 難^ 辦Q ^ ON 处l· · _ Li i铺 5 _ ΙΠ (λ w 1 〇\ 暴 Wi 1—J 1 K) 1 r—1 /^N S K) 00 1 1 r~1 /-^N 払 谢 M 隳 i ! J 甲基-3-[2-(2,6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[(2S)-哌啶基羰基]胺基}丙酸酯 甲基（2S)-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-{[(2S)-哌啶基羰基]胺基}丙 酸酯 _满 [ 11 如Η 〇J雜 菏s tri » 難二 T c〇 —w f i Ml·。 NJ 1 U 1 ^ ^ 11 ira 1 .谢 1 On 暴 U_J -ffl 1 K) -ffl 雜 IUPAC名稱 aD(25°C)或 ee 322 562/564/566 547/549/551 680/682/684 526/528/530 626/628/630 581/583/585 640/642/644 486/488/490 486/488/490 586/588/590 LC-MS(MH 十）
1267508 丨120丨
Os G\ 〇\ Lh 2 U) On N> 〇\ Lh OO U1 〇\ 口 〇 to K) K) 2,4R ro K) — 00 b〇 K) K> K) 構型資料 Rac Rac Rac Mixt Rac Rac Pure Pure Rac Rac Rac Rac Rac 2-[(2,6-二氯苯甲基)(甲氧基)胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸 2-[(2,6-二氯苯甲醯基)胺基]-3-[2-(2,6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸 2-{[(2,6-一氯苯基)(乙氧基）伸甲基]胺基}-3-[2-(2,6-一氯苯基)-6-睦琳 基]丙酸 W ^ I m ί 暴Z ϊ ^ ESI挪 I U) B _ 縣 1 λ \Λ <U 難 菏 1 U) 1 1-1 to "On 1 II 谢 2-[(2,6二氯苯甲醯基)胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸 2-(苯甲醯基胺基)-3-[2-(2,6-二氯苯基)-6-.喹啉基]丙酸 2,6-二氯-N-[(lR)-2-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-1-(羥甲基）乙基]苯甲 醯胺 2,6-二氯-N-[(lS)-2-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-1-(羥甲基）乙基]苯甲 醯胺 2,6-二氯-N-{1-氰基-2-[2-(2,6-二氯苯基)-6-喹啉基]乙基}苯甲醯胺 l-{[2-(2,6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-(甲氧基）-2-氧乙基-2,6-二氯苯 甲酸酯 甲基2-[[(2,6-二氯苯基)]甲基]氧基]-3-[2-(2,6-二氯苯基)-6-噻啉基]丙酸 酯 甲基3-[2-(2,6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-羥基丙酸酯 甲基2-{[(2,6-二氯苯基)羰基]胺基}-3-[2-(苯氧基)-6-喹啉基]丙酸酯 IUPAC名稱 +68.10.25 (CH30H，1%) -36.25 (CH30H，1%) — aD(25t：)或 ee 533/535/537 525/528/529 561/563 518/520/522 519/521/523 465/467/469 519/521/523 519/521/523 514/516/518 550 534 377 495 LC-MS(MH+)
1267508 丨121丨 2 2 <1 〇\ ON OO 〇\ 〇 to K) to to K) to to K) K) to K) K) 構型資料1 Rac Rac Rac Rac Rac Rac Rac Rac Rac Rac Rac Ί Rac | 2-[(2,6-二氯苯甲醯基)胺基]-3-[2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸 2-[(2,6-二氯苯甲醯基)胺基]-3-[2-(l，3-三唑-2-基)-6-喹啉基]丙酸 2-[(2,6二氯苯甲醯基)胺基]-3-[2-(4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸酯 甲基2-[(2,6二氯苯甲醯基)胺基]-3-[2-(l，3-三唑-2-基)-6-喹啉基]丙酸酯 2-[(2,6-二氯苯甲醯基胺基)]-3-[2-苯基-6-α奎啉基]丙酸 2-(苯甲醯基)-3-(2-苯基-6-蝰啉基)丙酸 2-[(2,6-二氯苯甲醯基)胺基]-3-(2-甲氧基-6-喹啉基)丙酸 3-[2-(2,6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2-羥基苯甲醯基)胺基]丙酸 甲基2-{[2-(乙醯氧基）苯甲醯基]胺基卜3-[2-(2,6-二氯苯基)-6-喹啉基] 丙酸酯 A Mi ^ 隳11 ^ fit 谢 « C\ 暴 »」 L—J 1 to -i 雜 附 1 Μ m 附 i 難 3-[2-(2,6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2,6-二甲基苯甲醯基)胺基]丙酸 3-[2-(2,6-二氯苯基)-6-睦啉基]-2-[(2,6-二甲氧基苯甲醯基)胺基]丙酸 IUPAC名稱 aD(25°C)或 ee 534/536 472/474/476 466/468/470 486/488/490 465/467/469 397 419/421/423 481/483/485 537/539/541 613/615/617 493/495/497 525/527/529 LC-MS(MH+)
1267508 -122 — 00 00 00 00 σ\ 〇〇 00 〇〇 U) 00 K) 00 〇〇 ㈡ 0 2R(90%) 2S(10°/〇) κ> Κ) 00 to in 1R，3S，1 bO in to 00 to K) K) 構型資料 Mixt Rac Pure Pure Mixt Pure Pure Rac Rac Rac 瞬 k W 00 ·1 W "sll ^ -VLl w 隳S隳Λ O 二 2 二 Ο ― Ο \〇 1 Sp 1 —N 4^· fit 谢 谢 粑 ψί Μ 據 |~* 1_ϊ 難 難 s-w 薄 薄 W Wi » 1 U) U) 1 1 Γ-1 1-1 K) K) 1 1 /0^ K> K) 从 \* 〇\ 〇\ 1 1 11 II fir _ V^^〆 1 1 〇\ 〇\ ά k 暴 署 -"({[(2?6 __*氯苯基)胺基]擬基}胺基)-3-[2-(2,6-一·氯本基)-6-睦琳基]丙酸 :2S)-2-{[2-氯-4-(甲磺醯基)苯甲醯基]胺基}-3-[2-(2,6-二氯苯基)-6-喹啉 基]丙酸 :2R)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙 骏 |_1 OJ 難S 1 Γ-Ί — K) I ; to HI A .仁 ^ Λ g ill k 署 1_1 1 K) -i 濟 it 1 K) m [N m -¾ <~· GO ai v ^ λ US r—n 咖 to ik 1 扛 1 /^N M m 爾 ¥ S Wi 1 U) 1 1-1 K) 1 K) 1 1 1 fli 谢 Wi 1 1 1 1 -tb .附 It ^ 谢— V ^ m v 1 3鰾 it ^ r 疆ΐ： B _ a I 難 菏 1 Lk) 1 Γ—1 K> 1 K) On 1 i-[(2,6-二氟苯甲醯基)胺基]-3-(2-苯氧基-6-睦啉基)丙酸 H2-(2,6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2,6-二氟苯甲醯基)胺基]丙酸 甲基2-[(2,6-二氯苯甲醯基)胺基]-3-[2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙 駿酯 IUPAC名稱 ee: 82% 1 i 1 -50.32 (CH3CN，1%) -68.63 (CH3CN，1%) -57.25 (CH3CN，1%) -15.96 (CH30H，1%) aD(25°C)或 ee 567/569/571 548/550/552 577/579/581 513/515/517 557/559/561 591/593/595 524 481/483/485 501/503/505 548/550/552 LC-MS(MH+)
VO oo 〇\ U\ VO Lk) K) 〇〇 ㈡ o K) GO K) in K) GO ro CO K) GO to GO N> 1R，3S，1 K> 2,2S K) GO 構型資料 Pure Pure Pure Pure Pure Pure Race Mixt Rac Mixt Pure (2S)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基)胺基]-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基]丙 酸 to 00 1 K) 1 r—* K) ON 1 II flit 爾 Wi S 1 U) I 1 1 K) 1 to 盡 铺 » ON 3 隳 (2S)-2-[(2,6-二氟苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基）-6-喹啉基]丙 酸 /^S i〇 (/) 1 U) » r—i ro I /•~N ro 1 ON 瓣 谢 1 σ\ Wi L—1 1 K) 1 /~s K) ON 1 II m 谢 -η 爾 g L^J 31 隳 (2R)-2-[(2,6-二氟苯甲醯基）胺基]-3-{2-[2-(三氟甲基）苯基]-6-喹啉基} 丙酸 (2S)-2-[(2,6-二氟苯甲醯基)胺基]-3-[2-(2-硝苯基)-6-喹啉基]丙酸 2-[(2,6-二氯苯甲醯基)氧基]-3-[2-(2,6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸 — HI ^ ^ to 攝亡 1 /S K) On 1 II fit 谢 1 ON 舔 暴 u_j (N 薄 'w/ 難 1 2-[(2,6-二氯苯甲基)氧基]-3-[2-(2,6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸 3-[2-(2,6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({(2S)-l-[(4-甲苯基)磺醯基]哌啶基} 羰基)丙酸 齡G 奪丫 L—J 31 二 ftf 谢 m 難 薄 Wi V^〆 1 U) 1 1-\ K) 1 K) On 1 [1 我 m 1 〇\ 1 IUPAC名稱 ee: > 95% ee: > 95% ee: > 95% ee: > 95% ee: > 95% ee: >95% ee: >98% aD(25°C)或 ee 533 510 513 485 501 478 534 543/545/547 521 626/628/630 567/569/571 LC-MS(MH+) 1267508 丨 124-
2SVR
Pure (2s)_2-【？： 3{隳 .麯谢丑爾_)薄_〕-3-{2-【2-(|1|»丑«)谢«】-6-_暴^} ee: > 98% 510
2S
Pure (28)，2|【(2,6|:=:^谢.讓_)菏_1,3-〔2-(2-菡谢_).6._署&〗13|隳 ee: >95% 589
2S
Pure (23)-2-【(2,6-11隸销.爾«)菏^,3-【2-(2-,雠«-1-撇«).6-^暴«〕3| 0 ee: > 95% 561
2S
Pure (28)-3,【2.(2.1»|.6-費谢_)-6-舔暴_〕-2-【？：=:賛谢,諝附)菏_;|13|隳 ee: > 95% 51Ί
2S
Pure (2R)-2l【(2v: 31焉 緯铖,爾 S)菏^〕-3-{2-【2.(η_丑 s)^x〕-6-舔暴w} ee: > 95%
2S
Pure (23)-2-【(2,6-21麯谢,騮_)菏附〕-3-【2-(2-菡擁_)-6-舔暴8〕3|隳 ee: V 95% 525
2S
Pure 2丨〔？！1 麯谢φ__)®_】-3-【2-?ζ1® 谢 s)-6-藤暑 g〕3i隳 ee: > 95%
2S
Pure (1产33丫3-【({1-潑^.2-【2-?:!麯谢^)-6-酿暴_〕^«}菏^)難_〕. r2,2-H-ffl«·^钸潑隳 ee: > 95% 513
2S
Pure 2丨【(2,6·Η我谢雜»】-3-【2-(2,6-ζ:麯铺g)-6-舔署s〕ai隳 ee: >95%
2S IPure 3丨【2. (2,6-:::貧谢 s).6i_ 暴附,2二({(23)-1-【(4-,谢«)艱圔_〕舄爵_} 難_)习隳 ee: >95%
2S
Pure »_»荖 (2sr2-(ur(4-麯铺附)·^$〕難^}菏«)-3-【2-?!1麯铺.爾»).6-舔暴_〕习隳
IC^AC ee: > 95% PD(25o°)Mee 517 LC-MSCMH+) 1267508
•125 — 121 120 119 118 117 116 115 114 113 112 H-* H—* 口 0 h—^ 1—^ to 2S，2R K) GO NJ K) CO K) in 2,2S，3aS， 7aS 構型資料 Rac Rac Rac Rac Rac Rac Pure Pure Pure Pure Mixt t_____1 ON 2 II 佘和 1 ""1 h—1 1 r^s r—ϊ K) 1 K) ON 1 11 谢 1 〇\ k i W 1 K> I 餳 菏 * K) m [N ,____1 〇\ | ιΊ P t Γ—1 ►—λ I r—\ to p On 1 [1 ft 谢 1 On k 暴 1—J -ffl _ 1 K) 1 薄 1 to m (N » i On ^ || 5 fit m c [N Λ 谢^ .丨_1 g _ 1 o\ 署 w 5 w 1 to 1 r—i bo 1 /^s II 薄 附 (N _ ii Wi ^ 1»>. ^ 薄z _ 73 1 (N p _ v S 11 國谢 S g 1 〇\ 暴 IM \-1 -¾ 1 to m 1 K) 1 1-1 K) 1 /^N 一 (N ^ 1 1 m · —^ 1 K) ^ λ (N ^ _ G p我 1 〇\ k 暴 附 1 ί -ffl 1 K) 1 r—1 hJ 1 m Si 暴 K 藥-ffl s ? ύ ? 3 ^ 1 ^ 1 C\ 暴 w L_l 1 K) 1 i—n /s to )k m 貴 1 Lk) V 1 II 雜 1 »—i M M W- GO trn _ 二 w K) ai a 1 K) 隳i im ,· 皿" 我 谢 1 On M L—^J » K) 1 /^N r-~i /^N K) 5 1 K) -ffl Wi m ii 1 K) 焉 1-1 難 —m ΐ^τ-q Ss—^ W 二 w K) 31 A K) 隳b na · ^ [[ 谢 1 〇\ 暴 L^J 1 K) 1 /^S P—Ί K) m 1 K> -ffl (M Ξ _ 1 ro k M L_t \3lU 難 m ^ S 5 —w 菏^ ^ 1 31 ^ 隳令 m | 1 貧 谢 1 ά 暴 1_1 1 K) 1 r——i K> vS 1 to i B _ 1 to λ M m -a S¥ w ^ —w ?=m i W亡 ^ 1 τπ! /^s ^1] to m v m [ 1 fir 谢 Wi 1 Os 暴 L_J 1 K) 1 /^s r—n /^N to m 1 K) -ffl 附 Ξ _ 1 to % 焉 V - ^ -r—, K) K> GO 1 V» /^*V 〇J K> p II p fir v 谢7 IM 5 1 -¾ m m 暴附 獬s 31 m 11¾爾 ^附 L— > _ 1 ffi i 1 K) k 難 ^^〆 菏 IUPAC名稱 +5.47 (DMSO, 1%) + 13.45 (DMSO, 1%) -13.7 (DMS〇，1%) -3.54 (DMSO, 1%) aD(25°C)或 ee 548/550/552 1 1 546/548/550 603/605/607 629/631/633 1 645/647/649 513/515/517 473/475/477 473/475/477 487/489/491 487/489/491 666/668/670 LC-MS(MH+) 1267508
-126 丨 133 131 131 130 129 128 127 126 125 124 123 122 〇 * * * * * * 2S，4R K) K) K) I—^ b〇 GO Κ) GO K) 00 K) in K) 構型資料 Rac Pure Rac Rac Rac Rac Pure Pure Rac Rac 3-[2-(3,4-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[(2,6-二氯苯基)磺醯基]胺基}丙酸 3-[2-(2,6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[(2,6-二氯苯基)磺醯基]胺基}丙酸 V - r—, κ> ΙΌ 00 1 ν* K> p 1 fit ^ 谢^ V r ^ _谢 攝iS 爾 〉 _ 1 i 1 to ά 難 s Wi -¾ 二"ίο A 1 1 1 ^ 鄉f $ 谢3 5心 ^園 酿_ 署二 w 二 11 · an 1 隳豫 m: 1 ►—λ LO i _ 織 1 it l_l 難 i 彌二： -ffl i° _ ii 隳谢 園 ϊ s l m 1 雇 U) 1 r—1 K) 1 /^N K) Os I 11 fir I ON 暴 Wi 1_\ 31 職 甲基2-{(2,6-二氯苯甲醯基)胺基}-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)-6-喹啉基]丙 酸酯 甲基2-{[(6-胺基-3-吡啶基）羰基]胺基卜3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基] 丙酸酯 2,6-二氯-N-[2-(2,6-二氯苯基)-6-喹啉基]-1-(1Η-四唑-5-基）乙基]苯甲醯 胺 難G _ v ^ U) 薄A ^ A 〇\ ^ II 谢 1 Os k 暴 _ “ 1 1 to 1 /s Γ—Ί '~N ro 00 1 h-^ 1 /s 丑 Wi )¾ 爾 氛 u L-^J 唞-ffl ϊ 5 >T” _| 1 附5 1 a g M V ^ il 谢 1 Os k 署 1_1 1 K) 1 /\ I~1 /\ to 5 I h-^ 1 N 18 爾 識~ffl W — *~» 11 菏y ^ Os 3i 1! 1 On 舔 1 K) 1 i—i U) V » [1 貴 1 to 3 菏 1 h—k Μ Μ Ν-(2-胺基-1-{((2,6-二氯苯基）-6-喹啉基）甲基}-2-氧乙基）-2,6-二氯苯甲 醯胺 IUPAC名稱 + 10.51 (CH2C12, 1%) +29.41 (CH2C12, 1%) -1.55 (CH2C125 1%) aD(25°C)或 ee 丨569 1 458 1 632 i 1 1 564/566/568 647/649/651 525 495/497/499 557/559/561 550/552/554 564/566/568 513/515/517 532/534/536 LC-MS(MH+) 144 143 142 141 140 139 138 137 136 135 134 P 〇 * 关 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 構型資料i to 1 〆s r—1 1 謝 _ m _ 難 薄 » U) 1 r I K) 1 K) m 谢 1 〇\ 暴 Wi U_i 31 K) 1 /^N Γ"^\ i—n ►—1 1 /—s fl 谢 Wi S 難 菏 耐 1 U> 1 K> cu _ 1 〇\ 3 隳 3-(2-環己基-6-睦啉基)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基)胺基]丙酸 Lk) K) 1 1 r·^ '~' ί〇 二 1 二 1 00 1 ^ /^N < in ^ 緯一 1 一1Π"] r—1 ΙΏ 鲥t si ϊ m r ί 蹩國 著1議； ^ 5 1， 1~1 <S 1 K) λ 難 S ύ \-1 1 諝^ Wi Λ w-^ * 難ίϋ W Pf s -¾ DH 1~' w 31谢 隳w \_1 1 Q\ 暴 Wi t K) t Γ—1 /^s /^s K) CO t »—k 5 -k _ 谢 )¾ 舔t g — *7〇 Ϊ釦 ;ai j, 爆人 M 圈 -η 讓 S _ I U) 1 1-1 to I Γ—1 K) fir 1 Ul 1 III it 丑 s _ L^-t 1 Q\ 1 2-[(2-氯-6-甲基苯甲醯基）胺基]-3-[2-[2-氯-5-(三氟甲基）苯基]-6-睦啉 基]丙酸 3-{2-[2-氯-5-(三氟甲基）苯基>6-喹啉基}-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基] 丙酸 U) Μ I 1 1 r—1 r-ι to ^ 1 /^S to K) ά S w (/) 1 W ?二 li六 暴t _ -ffl 3谢 Is 爾 ι· . > 〉 _ 1 H—^ ffi i 孬 1 to λ 難 S _ U_J 1 ^ To 鲋Λ 1谢 1 〇\ έ 暴 1—J 1 to 1 Γ—1 /—N K) 00 、〆 I h—ι 1 1-\ -i 谢 B i8 m L_J W} 難 3-[2-(2-溴苯基)-6-喹啉基]-2-[(2,6-二氯苯甲醯基)胺基]丙酸 丨 IUPAC名稱 丨 aD(25t：)或 ee 544 505 471 700 660 611 547 567 676 636 543 LC-MS(MH 十） 1267508 •128_ 156 155 154 153 152 151 150 149 148 147 146 145 〇 氺氺 * * * * * * * * * * * * * * * * 氺氺 * * * * 構型資料 2-[(2-氯冬甲基苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,3-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙 酸 I r—t K) it 1 谢 m 聶 1_1 1 U) 1 r~i to 1 K) -ffl 貴 谢 1 〇\ 暴 Wi 1_1 a 隳 2-[(2,6-二氟苯甲醯基)胺基]-3-[2-(2,6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸 2-[{[1-(4-氯苯基）環戊基]羰基}胺基]-3-[2-(2,6-二甲氧基苯基)-6-喹啉 基]丙酸 2-[{[1-(4-氯苯基)環戊基]羰基}胺基]-3-[2-(2-甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙 酸 園亡 _ A 谢V 爾本 g 1 [ S it SK 隳二 CN 1_1 1 〇\ 暴 1 to 1 1-1 to fit 1 1 谢 2-{[2-氯-4-(甲磺醯基)苯甲醯基]胺基}-3-[2-(l-苯乙基)-6-睦啉基]丙酸 鲋丨1 _ 11 ^ κ> [U 1 Lh m 1 Κ) I 〇\ ιί 暴 1 K) I Γ—ϊ κ> ill I 1 -ffl ss m 附 ^/ 谢 m m r 1一^1 3] ^ m ^ 11 豫 眉 λ 1 — -ffl l…J 1 On k 暴 1 K) 1 r~i /^S K) fir 1 On -¾ 销 -ffl 2-[(2-氯-6-甲基苯甲醯基)胺基]-3-(2-環己基冬喹啉基)丙酸 2-[(2,6-二甲氧基苯甲醯基)胺基]-3-[2-(2-硝苯基)-6-睦啉基]丙酸 3-[2-(2-溴苯基)-6-喹啉基]-2-[(2,6-二甲氧基苯甲醯基)胺基]丙酸 IUPAC名稱 aD(25〇C)或 ee 505 475 493 559 529 595 537 525 531 451 502 463 LC-MS(MH+) • · 1267508 — 129 丨 168 167 166 165 164 163 162 161 160 1 159 158 157 ㈡ 〇 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 構型資料 2-[(2,6-二甲氧基苯甲醯基)胺基]-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-6-睦啉基]丙 酸 3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-[(2,6-二甲氧基苯甲醯基)胺基]丙酸 3-[2-(2,4-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2,6-二甲氧基苯甲醯基)胺基]丙酸 2_[{[1-(‘氯苯基）環戊基]羰基}胺基]-3-{2-[4-(甲磺醯基）苯基]-6-睦啉 基}丙酸 2-({[1-(心氯苯基）環戊基]羰基}胺基）-3-{2-[2-(三氟甲基）苯基]-6-喹啉 基}丙酸 3-[2-[2-氯-6-氟苯基]-6-喹啉基]_2_({[1-(4-氯苯基)環戊基]羰基}胺基)丙 酸 2-[(2,6-二氯苯甲醯基)胺基]-3-[2-[4-甲磺醯基]苯基]-6-喹啉基]丙酸 2-[(2,6-二氯苯甲醯基)胺基]-3-[2-(2,4-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸 2-{[(1-乙醯基-2-吡咯啶基)羰基]胺基}-3-[2-(2,6-二甲氧基苯基)-6-卩奎啉 基]丙酸 2-{[2-氯-4-(甲磺醯基)苯甲醯基]胺基}-3-[2-(2,6-二甲氧基苯基)-6-喹啉 基]丙酸 2-{[2-氯-4-(甲磺醯基)苯甲醯基]胺基}-3-[2-(2,3-二甲氧基苯基)-6-喹啉 基]丙酸 2-{[2-氯-4-(甲磺醯基）苯甲醯基]胺基}-3-[2-(2-甲氧基苯基)-6-喹啉基] 丙酸 IUPAC名稱 aD(25〇C)或 ee 525 509 525 577 567 551 543 533 492 569 569 539 LC-MS(MH+) • ❿ 1267508 丨 130- 180 179 178 177 176 175 174 173 172 171 170 169 0 * * * * * * hO 00 * * * * * * * * * * * * * * * * 構型資料 Pure 2-({[H4-氯苯基)環戊基]碳基}胺基)-3-[2-(2,6-二甲苯基)-6-喹啉基]丙 酸 2-({[1-(4-氯苯基)環戊基]羰基}胺基)-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基] 丙酸 - 2-({[1-(心氯苯基)環戊基]羰基}胺基）-3-[2-(2,3-二氟苯基)-6-喹啉基]丙 酸 (2S)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基)胺基]-3-[2-(2,6-二甲苯基)-6-蝰啉基]丙酸 谢= 爾？ 薄f 鹕. /^S HI 費 1 k 1 Wi 1— 1 o\ 暴 慕 ί〇 1 i-1 /^\ to ON » [1 我 2-{[(l-乙醯基-2-吡咯啶基)羰基]胺基卜3-[2-(2-氯-6-氟苯基）-6-喹啉基] 丙酸 2-{[(1-乙醯基-2-吡咯啶基）羰基]胺基卜3-[2-(2,4-二氯苯基)-6-喹啉基] 丙酸 2_{[2_氯-4-(甲磺醯基)苯基]胺基卜3-[2-(2,4-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸 2-{[2-氯-4-(甲磺醯基)苯基]胺基}-3-(2-莱基-6-喹啉基)丙酸 2-[(2-氯-6-甲基苯甲釀基)胺基]-3-[2-(2,4-_^氯苯基)-6-睦琳基]丙酸 2-[(2-氯-6-甲基本甲酿基)胺基]-3-(2-米基-6-睦琳基)丙酸 2-[(2,6-二氟苯甲醯基)胺基]-3-{2-[4-甲磺醯基]苯基}-6-喹啉基]丙酸 IUPAC名稱 aD(25〇C)或 ee 527 579 605 493 571 484 500 577 551 513 487 511 LC-MS(MH+) 1267508 _ 1 3 1 · Η—ι VsD t—k Ό t—k VO U) \D to \D 1-^ >—> v〇 〇 ►—1 00 a\ l·-—1 00 Lh OO μ—i 00 U) ►—1 00 to »—l oo ㈡ 0 * * * * * * * * * * * * * * K) 00 * * * * * * * * a 圈 » *-d a K) 1 1 \ N> ik 1 ON 讓 S Wi 1—1 1 LP 1 Γ—1 to 1 /^N b〇 1 II 費 铺 1 〇\ ιί 暴 21 隳 LO 1 Γ——1 N> 1 /^S K) ! 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' 31 {： ^ II 雠 1 H—I U) ά m 1 難 i ^^/ 1 U) 1 1—1 K) Ϊ _ C V ^ — U) [Π i 丑穴 m Z m ^ Γ—1 K> 1 to ON 1 II 戮 .谢 1 k 暴 1— [N 薄 難 -1 甲基2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-[2,6-二甲氧基苯基]-6-睦啉基]丙| 酸酯 2-[(2,6-二氯苯甲醯基)胺基]-3-[2-[2-二甲氧基苯氧基]-6-喹啉基]丙酸 IUPAC名稱 +30.44 (DMS0, 1%) +39.33 (CH2C125 1%) -62.43 (CH30H，1%) +37.73 (CH30H? 1%) +34.67 (CH3OH5 1%) +31.54 (THF，1%) aD(25〇C)或 ee 555 612/614/616 548/550/552 514/516/518/ 520 548/550/552/ 554 626/628/630 562/564/566 550/552/554 543/545/547 539/541/543 511/513/515 LC>MS(MH+) •· 1267508
丨 135_ 249 248 247 246 245 244 243 242 241 240 239 238 口 〇 κ> 00 Ιο Κ) to b〇 CO >〇 2R,2S K) K) 構型資料 Pure Pure Pure Pure Pure Pure Pure Pure Pure Pure Rac Rac 識 1·~' 難S W V 一 μ=ι · ^ Ίί〇 附人 w Κ) 3| ον 攝丨Ί 賃 1 〇\ 舔 L_l 1 K) 1 P-—η /—Ν Κ) 5 1 ro -i Ξ _ 1 Κ) ® "itl _槲 i苌 Wi Ύ 薄亡 _ A N-) 31 V W | 1 m -¾ fit 谢 1 ON k 暴 Wi U—J 1 to 1 y^N Γ—1 /^s K> 00 1 K) -i 附 Ξ _ 1 K) h a -a 難^ W V 附A l〇 31 V 隳1 1 ^ -ffl 鑛 谢 1 On k 署 Wi 1 J 1 to 1 /—N f 1 /^S to 1 K> s _ 1 K) k 難^ s? 一 U) >TT-| 1 鹕人 w bO 3| On 隳丨·1 ^ -ffl 攤 谢 1 〇\ k .暴 1—J 1 K) 1 /^S i^S 1-1 /\ ί〇 in 1 K) -ffl B _ 1 K) k :2R)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基)胺基]-3-[2-(2,6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸 :2S)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基)胺基]-3-[2-(2,6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸 甲基(2S)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基)胺基]-3-[2-(2,6-二甲基苯基)-6-喹啉基]丙 S変酯 甲基(2R)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基)胺基]-3-[2-(2,6-二甲氧基苯基)-6-睦啉基] 写酸酯 甲基(2S)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基)胺基]-3-[2-(2,6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基] 亏酸酯 ---] :2S)-3-{[(2-氯-3-吡唑基)羰基]胺基卜3-[2-(2,6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸 甲基2-[(2,6-二氯苯甲醯基)胺基]-3-[2-[2,6-二氯苯氧基]-6-喹啉基]丙酸酯 2-[(2,6-二氯苯甲醯基)胺基]-3-[2-[2,6-二甲氧基苯氧基]-6-喹啉基]丙酸 IUPAC名稱 -33.11 (CH3〇H，1%) 十 32.42 (CH30H，1%) +31.59 (CH30H，1%) -29.51 (CH3〇H5 1%) +31.40 (DMS0, 1%) -32.15 (DMSO, 1%) +3.00 (CH2C125 1%) -17.04 (CH2C12, 1%) + 16.37 (CH2C12, 1%) -39.16 (CH30H，1%) aD(25〇C)或 ee 479 479 479 479 525/527/529 525/527/529 507/509/511 539/541/543 539/541/543 500/502/504 563 541/543 LC~MS(MH+) 1267508
丨 136- 261 260 259 258 257 256 255 254 253 252 251 250 o GO K) to K) Κ) K) 2民4R 2R,4R 2R.2R K> 00 Ίο 00 2S,2R to p NJ CO 構型資料 Pure Rac Rac Rac Rac Rac Pure Pure Pure Pure Pure Pure [Ν |1| _ Η S附 Wi t '~~1 /^N 難t _ s 谢G -¾ v 1M Z ^ I~. 二 y 1 Z^\ ^1=3 0\ 沛丨丨1 遛i1 隳貧 鼯铺 _ V·—·一 1 〇\ ά Μ 1 K) fit 附 1 K) 1 M[(卜胺基環戊基)锻基]胺基卜3-[2-(2,6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸酯 甲基2-{[(l-胺基環戊基）羰基]胺基}-3-[2-(2,6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸 脂 m ^ 署二 辦r 3 s M in 疆 雜 難 Wi S 附 Ϊ Wi 難 i 1_J 1 U) 1 1 1 ΙΟ I /^s to ON 1 1 1 我 谢 甲基3-[(2,6-二氯苯基)胺基]-3-{[2-(2,6-二氯苯基)-6-煃啉基]甲基卜3-氧 S丙酸酯 L[(2,6-二氯苯甲醯基)胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯氧基)-6-喹啉基]丙酸 W W V to έ s 暴5 ν 1__1 U) 31 ^ ή 1 一 U) B m 钸 1 it 難 Wi i 附 1 U) 1 r—» to 1 /\ ro Os 1 11 -ffl 貴 W附 V ιό 〇\ ά I M払 W V i—~' U>) 31 & ira pw 1 h-^ U) B 钸 1 λ 1 > ΧΛιΙ^ 難 i 1 U) 1 r—1 K> I Κ) ON I Μ —· 薄X S ii 應·Ή it 铖 、^〆 1 Q\ k U^J 1 NJ 1 /^N \ r—-l to 5 1 K> -ffl s _ 1 K) b M S 雞 _ r i a W Λ ^ [1 im 1 Π3Κ ^ 做 谢 1 Os 1¾ 暴 U—J 1 K) 1 /^s r~η N M GO 1 K> -ffl s _ 1 K> h 焉 S 雞^ ^ v —LO 菏二 W A 〇\ ^ [| Ή3 1 脈~ffl fit _ 谢 Wi 、^^ 1 C\ k 暴 U—J I K) 1 /^\ Γ—1 ，^\ to 5 1 to -ffl B _ 1 K) k 焉 l_J ^ · 薄Λ 3S 1 π 雜 樹 隊 〇\ 酿 暴 Wi ι_ι 1 to 1 /^N r—-l to GO 1 K) _ Ξ _ 1 K> h M 1_1 IUPAC名稱 -74 (MeOH, 1%) ee: 100% -20.52 (CH2C125 1%) -57.31 (CH2C12, 1%) +51.10 (CH2C125 1%) +65.72 (CH2C125 1%) -63.77 (CH2C12, 1%) aD(25°C)或 ee 676/678/680 472/474/476 486/488/490 586/588/590 547/549/551 549/551/553 510 524 465 465 465 465 LC-MS(MH+) 1267508 •137- 271 270 269 268 267 266 265 264 263 262 口 o 2S(95%) 2R(5%) 2S(95%) 2R(5%) K) 00 構型資料 Pure Pure Mixt Pure Pure Pure Pure Pure Rac Pure _基(23)-3-[2-(2,6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2-甲基-2-苯丙醇）胺基]丙酸 _ _ ιό Vj 1 ύ, ^ 1 1-1 73 ^ 1 从 〇\ C\ 1 II II ilr ^ i| w K I -II l Γ—1 Γ—1 /^N II 3i 2 Jinn 菏你 Ss 1~1 *Xll 3i 2 隳窆 /—N V〇 m ^ m γ 艺:i g 二 ? f ^ fir 谢 谢 附 _ 1 · K) K) i i 鹕 唞 3i 31 m 聩 i i i 儀 LO U) 1 1 I-1 l-1 K) K> 1 1 K> K) 0\ 〇N II il fir _ 谢 谢 _ _ 1 1 ON 1 1 酿 酿 t .... J l—i 甲基(2S)-2-{[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙醇]胺基卜3-[2-(2,6-二氯苯基)-6-喹啉 基]丙酸酯 :2S)-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-[(4,6-二甲氧基-1，3,5-三畊-2-基）胺 S]丙酸 :2S)-3-[2-(2,6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[3-(4-哌啶基)苯甲醯基]胺基}丙酸 S ¥ 3 ΐ 攝亡 ^ Λ Κ) On Π ft 谢 Wi 1 C\ 舔 暴 L_l 1 K> 1 1-1 产 On 11 -ffl fit 土 LO Ui III 1 to 1 第三丁氧基2-[(2,6-二氯苯甲醯基)胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙 狻酯 :2S)-M2-(2,6-二氯苯基)-6-蝰啉基]-2-{[4-(4-吡唑基甲基)苯甲醯基]胺基} 珂酸 ^□1 μ 爾ΐ iia , mcx ι—* Κ) I to On li 狹 谢 1 G\ 舔 署 Wi \-1 1 to 1 r—n 1 b M -ffl 1 讓 s IUPAC名稱 ee: 94% ee: 90% ee: 90% ee: 93% +67.53 (DMSO, 1%) -7.93 (DMSO, 1%) -.3.93 (CH3OH，1%) -20.46 (DMSO, 1%) aD(25°C)或 ee 521/523/525 507/509/51 1 541/543/545 555/557/559 500/502 548/550/552 514/516/518 589/591/593/ 595/597 562/564/566 576/578/580 LC-MS(MH+) 1267508 •138· 282 279 278 227 276 275 274 273 272 ο K) lo 00 K) in K) CO K> To m to 00 K) 00 構型資料 Rac Mixt Pure Pure Pure Mixt Pure Pure Pure 瞬^ 谢h j我 m ^ >rr| 饨上 H-* 1 /-^ r—I to 審 y^S K) ON 1 1 [ VS^ 1 Os k s u~l 1 Ki 1 r—» /^N -ffl S3 讓 s 1 to m [N ;-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-({[(2S)-l-(苯磺醯基）吡咯唑基羰基]胺 }丙酸 辦W w CO 1 1¾ ^ 聋s ή ^ 1-1 31 - ^ λ -ffl 細 浮 ιΜ l_J 難 菏 勝 Ui 1 r—1 to 1 10 ON 1 11 獅 谢 :2S)-2-({[l-(4-氯苯基）環戊基]羰基}胺基>3-[2-(3,5-二氯-4-吡唑基)-6-喹 淋基]丙酸 Y -¾ 雖唞 m ^ I__1 1 ι2ϊ\ « m S 疆r ft 谢 m U^J 難 IM 菏 1 U) 1 r-~* 1 U) 1 II fit 1 k 難咄 14 Wi 菏^ 3 ? 隳？^ 鼯丨1 戮 谢 1 〇\ 暴 _ 1—1 1 K) 1 r—l to 00 Nw^ 1 — S _ M m _ 泽 ¥ 雞，to W r — U) 薄A W Λ 攝i丨 na 1 mix _ 1 k M 1 On iS _ 1 K> 1 s r—-1 K) 5 I to -ffl @ Pt 1 K> h M 1— :2S)-3-[2-(2,6-二氯苯甲醯基)胺基]-3-[2-(3,5-二氯-4-吡唑基)-6-喹啉基]丙 狻 稱W 薄Y W A 3 Λ 攝ΐ； I Ιΐ 我 谢 Nw^ 1 ά Μ _ ι»_1 1 to 1 Γ~Ί /-^ t—^ 1 κ> I /^S II (Ν 菏 (Ν m 難 IUPAC名稱 +5.77 (CH30H，1%) -43 (DMS0, 1%) -49.28 (DMSO, 1%) + 17.58 (CH30H，1%) ee: 100% +26.81 (CH30H，1%) aD(25°C)或 ee 610/612/614 598/600/602 562/564/566 568/570/572 582/584/586 612/614/616 474/476/478 534/536 556/558/560 r ο 1 S in /g ffi +
1267508 * *化合物係合成自對應的”L”胺基酸。未測驗其立體化 學，所接觸的碳原子數R2〜R3可爲”s或”R”構型，其具有2S 異構物比例爲50%〜100%。 實例6體外生物實驗：U93 7/VCAM-1黏覆實驗 本發明化合物係在VCA-4關係黏覆測試中進行測試。 VCA-4表現細胞系1193 7(人1[<：(：11°:€1^ 1 5 93)係在補充 胎兒小牛血淸疫苗10%的PRMI 1 640培養基中培養。在測試 之前細胞先在5xl06細胞/毫升之HBSS BSA0.1%中進行沖 洗、再懸浮且在37°C下負荷最終濃度爲1〇微毫莫耳/升15 分鐘之螢光染料Calcein-AM。在沖洗之後，細胞係在RPMI 於2x106細胞/升之溶液中再懸浮。 96井的微滴定量板係在4°C下用50微升的可溶性人類 重組VCAM-1(在DPBS中爲2.5微克/毫升）塗覆1整晚。單 獨將DPBS加入某些井中以進行非黏覆測試。沖洗井以移除 未鍵結的蛋白質且在37°C下藉由1% BSA中斷1小時，以降 低背景的黏覆値。 溶解於DMSO的化合物係稀釋於RPMI HEPES(25毫莫 耳/升）且加入至50微升體積的井中。最終DMSO濃度爲10 %。單獨將賦形劑添加至對照井中。然後將Calc aiii負載的 細胞在5 0微升體積中塗覆且將板存室溫下培養45分鐘。 用 Cytofluor plate reader(激發：485nm，發射：5 3 0nm) 測試螢光値。 沖洗板4次以移除非黏覆的細胞且除新讀取螢光値。 細胞黏覆的百分比係計算如下：黏覆細胞的螢光値/總 -139- 1267508 細胞的螢光値xl〇〇(Fx%)。非特殊性細胞係計算自DPBS井 (Fns%)中。比黏度係爲：Fx%- Fns%。 黏覆抑制性係由處理細胞的減少相對於對照細胞的黏 覆而計算且以以百分率表示爲：100-[( Fx%- Fns%)/( F//〇-Fns%)xl00]。 IC5。係自滴式反應曲線以下列化學方程式而評估： Y = A + ((B-A)/(1+((C/X)a D))) 其中，A =最小抑制値，B =最大抑制値，C = IC5。且D =斜 本發明的較佳化合物係在IC 5Q係1微莫耳/升下時抑制 U937黏覆至VCAM。 【圖式簡單說明】：無
-140-

Claims (1)

12 / ‘v V’ 、一申讀^剁範圍
第92109709號「2,6-喹啉基及2,6-萘基衍生物、其製法及 用途」專利案 (2005年12月修正） 1 . 一種具有式I或其醫藥上可接受鹽類之化合物，該化合物 係如下所示= R
X
R3 ⑴
其中，X爲N或CH ; R1爲C3_8環烷基、芳基、雜環基、芳Cu烷基、雜環基-CV6 烷基、或氧基衍生物、或下式之基：
R2 爲-NR4R5、-OR4 或-C( = 0)NR5r6; R3 爲四唑基、-CN、-CH20H 或-CO-R7; R4爲Η、-G^R8或下式之基：
R5爲Η、C1-4烷基；或-NR4R5表示一雜環基或-N = CR9R 1267508 爲芳基、雜環基、C3_8環烷基或芳Ci 6烷基； R7爲經基、胺基、羥胺基、氧基衍生物或胺基衍生物； G1 爲 CO、CH2、S02 ; R8爲芳基、雜環基、c3.8環烷基、芳Ci 6烷基或_NH-芳 基； R9爲方基；及 R1()爲醚； 其限制條件爲當X爲CH時，則Ri爲C3 8環烷基、芳基 、雜環基、芳Cb6烷基、雜環基-烷基或下式之基 *散 9 ;及 且當 X 爲 CH’R1 爲（：3.8環烷基，R2 爲 4114115，113爲-(：〇>_117 ，R4 爲 Η 或-G^-R8，R5 爲 H、cl-4 烷基，G1 爲 CO、CH 2 、S02，R8爲一視需要經取代的苯基、c3 8環烷基或（〜 視需要經取代的）-NH-苯基時，則r7不爲式_〇-CHRbR。之 氧基衍生物（其中Rb爲Η、C1-6烷基或一視需要經取代 之苯基，且R。爲一視需要經取代的苯基），且亦不爲式_ NRd-CHRbRe之胺基衍生物（其中Rb及R。係如上定義，且 Rd爲Η或C1-6烷基）。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1爲C3.8環烷基、芳基、芳族雜環基或芳Cl_6烷基； R2 爲-NR4R5 ; 1267508 R3 爲 C Ο - R 7 ; R4 爲-G^R8 ; R5爲H、或Cl -4烷基； R7爲羥基、胺基、羥胺基或氧基衍生物； G1爲CO ;及 R8爲芳基、雜環基、C3.8環烷基或-NH-芳基。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中 R1爲2，6-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2,6-二甲氧基苯基、 2-硝苯基、2-(三氟甲基）苯基、2-溴苯基、2-(1，3-苯并二 氧醇-5-基）-1-甲乙基、2-甲氧基苯基、4-(甲基磺醯基）苯 基、5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基）-1Η·吡唑-4-基、2,6-二甲 基苯基、2 -氯-6-硝苯基、3，5 - 一氣-4-0比D定基、2 -氣-6-赢 苯基、2-甲氧基-1-萘基、2-菜基（2-mesityl); R2 爲-NR4，其中 R4 爲-G^R8; R7爲羥基、胺基、或C卜4烷氧基； G1爲CO ;及 R8爲2，6-二氯苯基、1-羧基-1，2,2-三甲基-3-環戊基、1-((4-甲基苯基）磺醯基）-2-哌啶基、1-[(4-甲基苯基）磺醯基]八 氫-ΙΗ-卩弓丨哚-2-基、1-(4-氯苯基）環戊基、2-氯-4-(甲基磺 醯基）苯基、2-氯-6-甲基苯基、3-乙醯基-1，3-噻唑啶-4-基、2,6-二甲氧基苯基、2,6-二甲基苯基、2,6-二氟苯基 、2-氯-4-(甲基磺醯基）苯基、1-(甲基磺醯基）-2-哌啶基 、2-甲基四氫-2-呋喃基、1-乙醯基-2-吡咯啶基、1-(苯磺 醯基）-2 -吡咯啶基、2,4 -二氯-6 -甲基-3 -吡啶基、1 -苯甲 1267508 基-5 -氧基-2 -吡咯啶基、3 _乙醯基-1，1 -二氧吲哚基-1 , 3 -噻 唑啶-4-基或1-[2-(二乙胺基）乙基]環戊基。 4 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中 R1爲 2,6-二氯苯基、2,6-二甲氧基苯基、3,5-二氯-4-吡 啶基、2-硝苯基、2-氯-6-氟苯基、2-甲氧基-1-萘基或2-氣-6 -硝苯基； R2 爲-NH-C( = 0)-R8 ; R7爲羥基或C1-4烷氧基；及 R8爲2，6-二氯苯基、1-羧基-1，2,2-三甲基-3-環戊基、1-((4-甲基苯基）磺醯基）-2-哌啶基、1-[(4-甲基苯基）磺醯基]八 氫-1H-D弓丨哚-2-基、1-(4-氯苯基）環戊基、2-氯-4-(甲基磺 醯基）苯基、2 -氯-6 -甲基苯基、1-(苯磺醯基）-2-吡咯啶基 、2,4-二氯-6-甲基-3-吡啶基或1-苯甲基-5氧基-2-吡咯 陡基。 5 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中當R2 及R3所接觸的碳原子爲不對稱時，其係爲”S”構型。 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自於下列所構 成之族群：甲基（2S)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2(2,6-二氯苯基）-6 -喹啉基]两酸酯、2-[(2,6-二氯苯甲醯 基）胺基]-3-[2(2,6-一氣苯基）-6-喹啉基]丙酸、（2S)-2-[(2，6 -二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2(2,6 -二氯苯基）-6 -喹啉基] 丙酸、2-({[(4R)-3-乙醯基-1，3-噻唑啶-4-基]羥基}胺基）-3-[2(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸、2-[(2,6-二氯苯甲醯 基）胺基]-3-[2(2,6-二甲氧基苯基）-6-喹啉基]丙酸、3-[2- 1267508 (2，6·二氯苯基）-6-喹啉基]-2-[ (2,6-二曱氧基苯甲醯基）胺 基]丙酸、3-[2(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基卜2-[(2,6-二甲基 苯甲醯基）胺基]丙酸、2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(4-吡啶基）-6-喹啉基]丙酸、2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基卜 3-[2(3,5-二氯-4-吡啶基）-6-喹啉基]丙酸、甲基2_[(2,6-二 氯苯甲醯基）胺基]-3-[2(3,5-二氯-4-吡啶基）-6-喹啉基]丙 酸酯、3-[2(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-[(2,6-二氟苯甲醯 基）胺基]丙酸、甲基（2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺醯基）苯甲醯 基]胺基}-3-[2(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸酯、（2S)-2-[(2_氯-6-甲基苯甲醯基）胺基]-3-[2(2,6-二氯苯基）-6-喹啉 基]丙酸、（2S)-2{[2-氯-4-(甲基磺醯基）苯甲醯基）胺基]_3-[2(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸、2({[(2,6-二氯苯基）胺 基]羰基}胺基）-3-[2(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸、（2S)-2({[1-(4-氯苯基）環戊基]羰基}胺基）_3-[2(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸、3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-[({(2S)-l-[(4-甲基苯基）磺醯基]哌啶基}羰基）胺基]丙酸 、（1R，3S)-3_[({1-羥基-2-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]乙 基}胺基）羰基]-1，2,2-三甲基環戊烷羧酸、（2S)-2[(2,6-二 氟苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2·硝苯基）-6·喹啉基]丙酸、（2S)-3-[2-(2·氯-6-氟苯基）-6-喹啉基]-2-[2(2,6-二氟苯甲醯基） 胺基]丙酸、（2S)-2-[(2,6-二氟苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2-甲 氧基-1-萘基）-6 -喹啉基]丙酸、（2S)-2-[(2,6 -二氯苯甲醯基） 胺基]-3-[2-(2-硝苯基）-6-喹啉基]丙酸、（2S)-2-[(2,6-二氯 本甲醯基）胺基]-3-[2-(2-三氟甲基）苯基]-6-喹啉基}丙酸 1267508 、（2S)-3-[2-(2 -氯-6-氟苯基）-6 -喹啉基]-2-[(2,6 -二氯苯甲 醯基）胺基]丙酸、（2S)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基喹啉基]丙酸、（2S)-2-[(2-氯-6-甲基 苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2-硝苯基）-6-喹啉基]丙酸、（2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲醯基）胺基]-3_[2-(2-三氟甲基）苯基]-6-喹啉基]丙酸、（2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基）-6-喹啉基]-2-[(2-氯-6-甲基苯甲醯基）胺基]丙酸、（2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯 甲醯基）胺基]-3-[2-(2 -甲氧基-1-萘基）-6-喹啉基]丙酸、 (2 3)-2-{[2-氯-4-(甲基磺醯基）苯甲醯基]胺基}-3-[2-(2-硝 苯基）-6-喹啉基]丙酸、（2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺醯基）苯甲 醯基]胺基}-3-[2-(三氟甲基）苯基]-6-喹啉基]丙酸、（2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基）-6-喹啉基]-2-{[2-氯-4-(甲基磺醯基） 苯甲醯基]胺基}丙酸、（23)-2-{[2_氯-4-(甲基磺醯基）苯甲 醯基]胺基卜3-[2-(2 -甲氧基-1-萘基）-6 -喹啉基]丙酸、 (2 3)-2-({[(411)-3-乙醯基-1，3-噻唑啶-4-基]羰基}胺基）-3-[2-(2,6-二甲氧基苯基）-6- Π奎啉基]丙酸 、2-[({(2S，3aS，7aS)-l-[(4-甲基苯基）礦釀基]八氨-1H-D引口朵-2-基}碳基）0女基]-3·[2-(2,6 - 一*氯苯基）-6 -Π奎琳基]丙酸、甲基 (2S)-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-({[(2R)-2-甲基四 氫-2-呋喃基]羰基}胺基）丙酸酯、（2S)-3-[2-(2,6-二氯苯基 )-6-喹啉基]_2-({[(2R)-2-甲基四氫-2-呋喃基]羰基}胺基） 丙酸、（2S)-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-({[(2R)-2-甲基四氫-2-呋喃基]羰基}胺基）丙酸、2,6-二氯-N-[l_{[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]甲基}-2-(羧基胺基）_2-氧乙基] 1267508 苯醯胺、N-(2-胺基-l-{[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]甲基 }-2-氧乙基）-2,6-二氯苯醯胺、甲基（2S)-3-[2-(2,6-二氯苯 基）-6-喹啉基]-2-({[(2S)-l·(甲基磺醯基）哌啶基]羰基}胺 基）丙酸酯、（2S)-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6·喹啉基]·2-({[(2S)-l-(甲基磺醯基）哌啶基]羰基}胺基）丙酸、（{2-[(2，6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基] 丙醯基}氧基）甲基特戊酸酯、2-[({(2S，3aS，7aS)-l-[(4-甲 基苯基）磺醯基]八氫-1H-吲哚-2-基}羰基）胺基]-3-[2-(2-氯苯基）-6-喹啉基]丙酸、3-[2-(2-溴苯基）-6-喹啉基]-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]丙酸、3-[2-(2-溴苯基）-6_喹啉 基]-2-[({(2 S)-l-[(4-甲基苯基）磺醯基]哌啶基}羰基）胺基] 丙酸、2-[({(23,3&3,7&3)-1-[(4-甲基苯基）磺醯基]八氫-1}1-口弓丨哚-2 -基}鑛基）胺基]-3-[2-(2 -溴苯基）-6 -喹啉基]-丙酸、 3-[2-[2-氯- 5-(三氟甲基）苯基]-6-喹啉基]-2-[(2,6-二氯苯 甲醯基）胺基]丙酸、2-[(2-氯-6-甲基苯甲醯基）胺基]-3-{2-[2-氯- 5- (三氟甲基）苯基]-6 -喹啉基}丙酸、2-{[2 -氯- 4- (甲 基磺醯基）苯甲醯基]胺基}-3-{2-[2 -氯- 5- (三氟甲基）苯基]-6-喹啉基}丙酸、3-{2-[2-氯-5-(三氟甲基）苯基]-6-喹啉基 卜2[({(2S)-l-[(4-甲基苯基）磺醯基]哌啶基}羰基）胺基]丙 酸、2-[({(2S，3aS，7aS)-l-[(4-甲基苯基）磺醯基]八氫-1H-吲哚-2-基}羰基）胺基卜3-{2·[2-氯- 5-(三氟甲基）苯基]-6-喹啉基}-丙酸、2-({[1-(4-氯苯基）環戊基]羰基}胺基）-3_ [2-(2 -硝苯基）-6-喹啉基]丙酸、2-[(2,6 -二甲氧基苯甲醯基） 胺基]-3-[2-(2 -硝苯基）-6 -喹啉基]丙酸、2-[(2 -氯-6-甲基 1267508 苯甲醯基）胺基]-3-(2-環己基-6-喹啉基）丙酸、3-{2-[2-(1，3-苯并二氧醇-5-基）-1-甲乙基]-6-喹啉基}-2-[ (2-氯- 6-甲基苯甲醯基）胺基]丙酸、3-{2-[2·(1，3-苯并二氧醇-5-基 )-1·甲乙基]-6-喹啉基}-2-{[2-氯- 4-(甲基磺醯基）苯甲醯基] 胺基}丙酸、2-({[1-(4-氯苯基）環戊基]羰基}胺基）-3-[2-(2· 甲氧基苯基）-6-喹啉基]丙酸、2-({[ 1-(4-氯苯基）環戊基] 羰基}胺基）-3-[2-(2,6-二甲氧基苯基）-6-睡啉基]丙酸、2-[(2-氯-6-甲基苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2-甲氧基苯基）_6-喹 啉基]丙酸、2-[(2·氯-6-甲基苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,3-二 甲氧基苯基）-6 -喹啉基]丙酸、2-{[2 -氯- 4- (甲基磺醯基）苯 甲醯基]胺基卜3-[2·(2-甲氧基苯基）-6-喹啉基]丙酸、2-{[2· 氯-4-(甲基磺醯基）苯甲醯基]胺基}-3-[2-(2,3-二甲氧基苯 基）-6-喹啉基]丙酸、2-{[2-氯-4-(甲基磺醯基）苯甲醯基] 胺基}-3-[2-(2,6 -二甲氧基苯基）-6 -喹琳基]丙酸、2-[(2,6-二甲氧基苯基）胺基]-3-[2-(2,4-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸 、2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-{2-[4-(甲基磺醯基）苯基 ]-6-喹啉基}丙酸、3-[2-(2 -氯-6-氟苯基）-6-喹啉基]-2-({[1-(4-氯苯基）環戊基]羰基}胺基）-丙酸、2-({[1-(4-氯苯 基）-環戊基]羰基}胺基）-3-{2-[2-(三氟甲基）苯基]_6_喹啉 基}丙酸、3-[2-(2,4-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-[(2,6-二甲氧 基苯甲醯基）胺基]丙酸、2-[(2,6 -二甲氧基苯甲醯基）胺基 ]-3-{2-[2-(三氟甲基）苯基]-6 -喹啉基}丙酸、2-[(2,6 -二氟 苯甲醯基）胺基]·3-{2-[4·(甲基磺醯基）苯基]-6-睦啉基}丙 酸、2-[(2-氯-6-甲基苯甲醯基）胺基]-3-(2-茱基-6-喳啉基） 1267508 丙酸、2·[(2-氯-6-甲基苯甲醯基）胺基]-3-[2·(2,4-二氯苯 基）-6-喹啉基]丙酸、[2-氯_4-(甲基磺醯基）苯甲醯基] 胺基}-3-(2-菜基-6_喹啉基）丙酸、2_{[2_氯_4_(甲基磺醯基） 苯甲醯基]胺基}-3-[2-(2,4-二氯苯基）-6_喹啉基]丙酸、2-{[1-乙醯基-2-吡咯啶基-羰基]胺基卜3-[2·(2,4-二氯苯基）-6·喹啉基]丙酸、（2S)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6二甲基苯基）-6-喹啉基]丙酸、氯苯基）環戊 基]羰基}胺基）-3-[2-(2,3-二氟苯基）-6_喹啉基]丙酸、2-[(2,6-二甲氧基苯甲醯基）胺基卜3-[2-(2-甲氧基-1-萘基）_6-喹啉基]丙酸、2-[(2-氯-6-甲基苯甲醯基）胺基]-3-{2-[5-氯 -1-甲基-3-(三氟甲基）-1H-吡唑-4-基]-6-喹啉基}丙酸、2-{[2 -氯- 4- (甲基磺醯基）苯甲醯基]胺基卜甲基 -3-(三氟甲基）-1^1-吡唑-4-基]-6-喹啉基}丙酸、（2 8)-2-{[2-氯- 4-(甲基磺醯基）苯甲醯基]胺基卜3_[2_(2,6-二甲基苯基 )-6-喹啉基]丙酸、2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6-二氟苯基）-6-喹啉基]丙酸、3-[2-(2-氯-6-硝苯基）-6-喹啉 基]-2_[(2,6-二甲氧基苯甲醯基）胺基]丙酸、2-[(2-氯-6-甲 基苯甲醯基）胺基]-3-[2-[(2,6-二氟苯基-6-硝苯基）-6-喹啉 基]丙酸、2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[6-(2,6-二甲氧 基苯基）-2-萘基]丙酸、（-)-甲基2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺 基]-3-[6-(2,6-二甲氧基苯基）-6-萘基]丙酸酯、（-)_2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基卜3-[6-(2,6-二甲氧基苯基）-2-萘基]丙 酸、（+ )-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[6-(2,6-二甲氧基 苯基）-2·萘基]丙酸、3-[6·(2,6 -二甲氧基苯基）-2 -萘基]-2- 1267508 ({[(2S )-1-(苯磺醯基）吡咯啶基]羰基}胺基）丙酸、甲基3-[6-(2,6-二甲氧基苯基）-2-萘基]-2-({[(2S)-l-(苯磺醯基）吡 咯啶基]羰基}胺基）丙酸酯、甲基（2S)-2-{[(2,4-二氯-6·甲 基-3-吡啶基）羰基]胺基}3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙 酸酯、（lR，3S)-3-{[((lS)-l-{[2-(2,6-二氯苯基）-6-喳啉基] 甲基}-2·甲氧基-2 -氧乙基）胺基]簾基}-1，2,2-三甲基環戊 烷羧酸、甲基2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6-二 甲氧基苯基）-6-睦啉基]丙酸酯、（1R，3S)-3_[({(1S)-1-羧基 -2-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]乙基}胺基）羰基]-1，2,2-三 甲基環戊烷羧酸、（2S)-2-({[(4R)-3-乙醯基-1，1-二氧吲哚 基-1，3_噻唑啶-4-基]羰基}胺基）-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹 啉基]丙酸、（2S)-2-{[(2,4-二氯-6-甲基-3-吡啶基）羰基]胺 基}-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸、甲基（2S)-2-[(。/-二氯苯甲醯基丨胺基卜^^-^^-二甲氧基苯基丨^-口奎 啉基]丙酸酯、甲基（2S)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6·二甲基苯基）-6-喹啉基]丙酸酯、（2S)-2-[(2,6-二氯 苯甲醯基）胺基]-3-[2·(2,6 -二甲氧基苯基）-6 -喹啉基]丙酸 、（2R)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6-二甲氧基 苯基）-6 -喹啉基]丙酸、（2S)-3-[2-(2,6 -二甲氧基苯基）-6· 喹啉基]-2-({[(2R)-2-甲基四氫-2-呋喃基]羰基}胺基）丙酸 、2-UU-胺基環戊基）羰基]胺基卜3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸、（2S)-3-[2-(2,6 -二氯苯基）-6 -喹啉基]-2-[(U_[2-(二乙胺基）乙基]環戊基}羰基）胺基]丙酸、（2S)_2_ [(2,6-二氯苯甲醯基）胺基卜3-[2_(3,5_二氯-4-吡啶基）-6-喹 1267508 啉基]丙酸、（2S)-3-[2-(3,5-二氯-4-吡啶基）-6-喹啉基]-2-({[(2 R)-2-甲基四氫-2-呋喃基]羰基}胺基）丙酸、甲基3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-({[(2S)-l-(苯磺醯基）吡咯 啶基]羰基}胺基）丙酸酯、甲基（2S)-2-({[l-(4-氯苯基）環 戊基]羰基}胺基）-3-[2-(3,5-二氯-4-吡啶基）-6-喹啉基]丙 酸酯、（2S)-2-({[l-(4-氯苯基）環戊基]羰基}胺基）-3-[2-(3,5-二氯-4-吡啶基）-6-喹啉基]丙酸、（2S)-2-({[(2S)-l-苯 甲基氧基吡咯啶基]羰基}胺基）-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6_ 喹啉基]丙酸及3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(苯磺醯基）吡咯啶基]羰基}胺基）丙酸。 7·—種化合物，其係選自於下列所構成之族群··（2S)-2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸 、（2S)-2-({[(2S)-l-苯甲基-5·氧基吡咯啶基]羰基}胺基）-3-[2-(2,6_二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸及（-)-2-[(2,6-二氯苯 甲醯基）胺基]-3-[6-(2,6-二甲氧基苯基）-2-萘基]丙酸。 8·—種合成之式II中間產物，
其中’ R1爲C3.8環烷基、芳基、雜環基、芳CV6烷基、 雜環基-烷基、或下式之基：
-11· 1267508 R4a 爲 R4 或 P ; R4爲Η、-G^R8或下式之基：
R7爲羥基或氧基衍生物； G1 爲 CO、CH2、S02 ; R8爲芳基、雜環基、C3_8環烷基、芳（V6烷基或-NH-芳 基；及 P爲胺基保護基。 9.一種合成之式IV中間產物，
其中，X爲N或CH; R1爲C3_8環烷基、芳基、雜環基、芳CV6烷基、雜環基-cv6 烷基、或氧基衍生物、或下式之基：
及 -12- 1267508 R3 爲-CO-R7 ; R7爲羥基或氧基衍生物；及 P爲胺基保護基， 其限制條件爲當X爲CH，則R1爲C3.8環烷基、芳基、 雜環基、芳烷基、雜環基-Cr,烷基或下式之基：
1 〇 . —種合成之式VI中間產物， R
X
F^/^NHP 其中，X爲N或CH ;
R1爲C3_8環烷基、芳基、雜環基、芳CV6烷基、雜環基-CV6 烷基、或氧基衍生物、或下式之基： *
及 R3 爲-CO-R7 ; R7爲羥基或氧基衍生物；及 P爲胺基保護基， 其限制條件爲當X爲CH，則R1爲C3_8環烷基、芳基、 -13- 1267508 雜環基、芳Cp6烷基、雜環基-烷基、或下式之基：
1 1 · 一種合成之中間產物，其係選自於下列所構成之族群： 甲基2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯基）-4-(苯基硫烷基）-1，2,3,4-四氫-6-喹啉基]丙酸酯、甲基2-[(第 三丁氧基羰基）胺基]-3-[2-苯基-4-(苯基硫烷基）-i，2,3,4-四氫-6 -喹啉基]丙酸酯、甲基2-[(第三丁氧基羰基）胺 基：|-3-[2-(2,6-二甲氧基苯基）-4-(苯基硫烷基）-l，2,3,4-四 氫-6-喹啉基]丙酸酯、甲基2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯基）-4-(苯基硫烷基）-1，2,3,4-四氫-6-喹 啉基]丙酸酯、甲基2-(苯甲醯基胺基）-3-[2-(2,6-二氯苯 基）-4-(苯基硫烷基）-1，2,3,4-四氫-6-喹啉基]丙酸酯、甲 基2-[(2,6 -二氯苯甲基）胺基]-3-[2-(2,6 -二氯苯基）-4-(苯 基硫烷基）-1，2,3,4 -四氫-6-喹啉基]丙酸酯、甲基2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺基]-3-[2-(2,6-二甲氧基苯基）-4-(苯基硫 烷基）-1，2,3,4-四氫-6-喹啉基]丙酸酯、甲基2-[(2,6-二氯 苯甲醯基）胺基]-3-[4·(苯基硫烷基）-2-(1，3 -三唑-2·基）-1，2,3,4 -四氫-6-喹啉基]丙酸酯、甲基2-[(2,6-二氯苯甲 醯基）胺基]-3-[2-(3,5-二氯-4-吡啶基）-4-(苯基硫烷基）-1，2,3,4-四氫-6-喹啉基]丙酸酯、甲基2_[(2,6_二氯苯甲 醯基）胺基]-3 - [ 4 -(苯基硫烷基）-2 - (4 -吡啶基）· 1，2，3，4 -四 氫-6 -喹啉基]丙酸酯、甲基（2S)-2-[(2,6 -二氯苯甲醯基） 胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯基）-4-(苯基硫烷基）-i，2,3,4-四氫 1267508 -6-喹啉基]丙酸酯、甲基（2R)2-[(2,6-二氯苯甲醯基）胺 基]-3-[2-(2,6-二氯苯基）-4-(苯基硫烷基）-1，2,3,4-四氫-6-喹啉基]丙酸酯、甲基（2S)2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-[2·(2,6-二氯苯基）-4-(苯基硫烷基）-l，2,3,4-四氫-6-喹啉 基]丙酸酯、甲基（2R)2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-[2-(2，6-二氯苯基）-4-(苯基硫烷基）-1,2，3，4-四氫-6-喹啉基] 丙酸酯、甲基（2S)2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-[2-(2,6-二甲氧基苯基）-4-(苯基硫烷基）-l，2,3,4-四氫-6-喹啉基] 丙酸酯、甲基（2R)2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-[2-(2,6-二甲氧基苯基）-4-(苯基硫烷基）-l，2,3,4 -四氫-6 -喹啉基] 丙酸酯、甲基（2S)2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-[2-(2,6· 一甲基本基）-4·(苯基硫院基）-1，2,3,4 -四氯-6-卩奎琳基]丙 酸酯、甲基（2S)2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-[2-(3,5-二 氯-4 -吡啶基）-4 -(苯基硫烷基）-1，2，3，4 -四氫-6 -喹啉基]丙 酸酯、甲基 3-[2-(2,6 -二氯苯基）-6 -卩奎啉基]-2 -經基-2 -丙 烯酸酯、甲基2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3_[2-(2,6-二氯 苯基）-6-喹啉基]丙酸酯、甲基2-[(第三丁氧基羰基）胺 基]-3-(2-苯基-6-喹啉基）丙酸酯、甲基2-[(第三丁氧基羰 基）胺基]-3-[2-(2,6-二甲氧基苯基）-6 -喹啉基]丙酸酯、甲 基2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基）丙 酸酉η、甲基2-[(弟二丁氧基鑛基）胺基]-3-[2-(4 -氯苯氧 基喹啉基]丙酸酯、甲基2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-(2 -甲氧基-6-喹啉基）丙酸酯、甲基2-[(第三丁氧基羰 基）胺基]-3-[2-(2 -甲氧基苯氧基）-6 -喹啉基]丙酸酯、甲 基2-[(弟二丁氧基鑛基）胺基]-3-[2-(2,6 -二甲氧基苯氧 1267508 基）-6-喹啉基]丙酸酯、甲基2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯氧基）-6-喹啉基]丙酸酯、甲基（2S)2-[(第 三丁氧基羰基）胺基]-3-[2-(2,6_二氯苯基）-6-喹啉基]丙酸 酯、甲基（2R)2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-[2·(2,6_二氯 苯基）-6-喹啉基]丙酸酯、甲基（2S)2-[(第三丁氧基羰基） 胺基]-3-[2-(2,6-二甲氧基苯基）-6-喹啉基]丙酸酯、甲基 (2R)2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-[2-(2,6-二甲氧基苯 基）-6-喹啉基]丙酸酯、甲基（2S)2-[(第三丁氧基羰基）胺 基]-3-[2-(2,6 -二甲基苯基）-6·喹啉基]丙酸酯、甲基 (2S)2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-[2-(3,5-二氯-4-吡啶 基）-6-喹啉基]丙酸酯、甲基2-(乙醯胺基）-3-[6-(2,6-二 甲氧基苯基）-2-萘基]丙酸酯、乙基2-(乙醯胺基）-3_[6-(2,6-二氯苯基）-2-萘基]丙酸酯、甲基2-(第三丁氧基羰 基）胺基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基）-2-萘基]丙烯酸酯、甲 基2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-[2-(4-氯苯氧基）-6-喹啉 基]丙烯酸酯、甲基2-(第三丁氧基羰基）胺基]-3-(2-甲氧 基-6-喹啉基）-2-丙烯酸酯、甲基2-(第三丁氧基羰基）胺 基]-3-[2-(2-甲氧基苯氧基）-6-喹啉基]-2-丙烯酸酯、甲 基 2-(第三丁氧基羰基）胺基]-3-[2-(2,6-二甲氧基苯氧 基）-6-喹啉基]-2-丙烯酸酯、甲基2-(第三丁氧基羰基）胺 基]-3-[2-(2,6-二氯苯氧基）-6-喹啉基]-2-丙烯酸酯、甲基 2-(第三丁氧基羰基）胺基]-3-[2-(2,6-二氯苯基）_6_喹啉 基]-2-丙烯酸酯、甲基[2-(乙醯胺基）-3-[6-(2,6-二甲氧基 苯基）-2-萘基]-2-丙烯酸酯。
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ536180A (en) * 2002-04-30 2005-04-29 Ucb S 2,6-quinolinyl and 2,6-naphthyl derivatives, processes for preparing them and their uses as VLA-4 inhibitors
US7153889B2 (en) 2002-11-12 2006-12-26 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
EP1595870B1 (en) 2003-02-20 2015-09-23 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing phenylalanine derivative having quinazolinedione skeleton and intermediate for the same
US7098222B2 (en) 2004-05-12 2006-08-29 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
US7205316B2 (en) 2004-05-12 2007-04-17 Abbott Laboratories Tri- and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands
US7145005B2 (en) 2004-05-12 2006-12-05 Abbott Laboratories 2-(6-{2-[(2R)-2-Methyl-1-pyrrolidin-1-yl]-ethyl}-2-naphthalen-2-yl)-2H-pyridazin-3-one salts and their preparation
WO2006131200A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-14 Ucb Pharma, S.A. 2,6 quinolinyl derivatives, processes for preparing them and their use as medicament
WO2008059865A1 (fr) 2006-11-14 2008-05-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau dérivé 1,2-dihydroquinoline comprenant un groupe alkyle inférieur phénylchalcogéno substitué et un groupe phényle introduit par un ester en tant que substituants
WO2008125215A1 (en) * 2007-04-12 2008-10-23 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic and heterobicyclic derivatives, processes for preparing them and their uses
WO2008125210A1 (en) * 2007-04-12 2008-10-23 Ucb Pharma, S.A. Quinoline and naphthalene derivatives, processes for their preparation and their use in treatment of inflammatory diseases
WO2008138592A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-20 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic and heterobicyclic derivatives, processes for preparing them and their uses
WO2008138615A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic and heterobicyclic derivatives, processes for preparing them and their uses
MX2010006110A (es) * 2007-12-12 2010-06-25 Astrazeneca Ab Peptidil-nitrilos y usos de los mismos como inhibidores de la dipeptidil-peptidasa i.
EP2085407A1 (en) 2008-02-04 2009-08-05 Sahltech I Göteborg AB Treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura
BRPI0912171B8 (pt) 2008-05-12 2021-05-25 Ayumi Pharmaceutical Corp composto ativador de receptor de glicocorticoide, e, composição
WO2011020874A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Vla-4 as a biomarker for prognosis and target for therapy in duchenne muscular dystrophy
US20150368213A1 (en) * 2014-06-20 2015-12-24 The University of Montana, Missoula, MT Novel Inhibitors of System Xc-
KR101829290B1 (ko) * 2014-12-24 2018-02-19 주식회사 엘지화학 Gpr120 효능제로서의 바이아릴 유도체
WO2020092394A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
AU2019373245C1 (en) 2018-10-30 2022-10-27 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4β7 integrin
KR20240015737A (ko) 2018-10-30 2024-02-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 퀴놀린 유도체
CA3115820A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
US11578069B2 (en) 2019-08-14 2023-02-14 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4 β7 integrin
EP4284947A1 (en) 2021-01-29 2023-12-06 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods of assessing the risk of developing progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with vla-4 antagonists

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2920741B2 (ja) * 1994-12-14 1999-07-19 参天製薬株式会社 新規１，３−ジアルキルウレア誘導体
EP0798291B1 (en) 1994-12-14 2002-09-11 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel 1,3-dialkylurea derivatives
JPH0987291A (ja) * 1995-09-26 1997-03-31 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd 新規なアラニン誘導体
EP0977989A1 (en) 1997-02-04 2000-02-09 Trega Biosciences, Inc. 4-substituted-quinoline derivatives and 4-substitute-quinoline combinatorial libraries
NZ502813A (en) * 1997-08-22 2002-10-25 F N-aroylphenylalanine derivatives as inhibitors of the interaction between a4 containing integrins and VCAM-1
EP1114028B1 (en) * 1998-08-26 2006-11-29 Aventis Pharma Limited Aza-bicycles which modulate the inhibition of cell adhesion
IL146104A0 (en) 1999-04-28 2002-07-25 Reddy Research Foundation Substituted bicyclic heterocyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
US6280442B1 (en) * 1999-09-01 2001-08-28 Sdgi Holdings, Inc. Multi-axial bone screw assembly
US6399599B1 (en) * 1999-10-13 2002-06-04 Novartis Ag Substituted 2-oxo-1,4-diazacycloalkanes
NZ536180A (en) * 2002-04-30 2005-04-29 Ucb S 2,6-quinolinyl and 2,6-naphthyl derivatives, processes for preparing them and their uses as VLA-4 inhibitors
WO2006131200A1 (en) 2005-06-09 2006-12-14 Ucb Pharma, S.A. 2,6 quinolinyl derivatives, processes for preparing them and their use as medicament

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