DE60318839T2 - 2,6-chinolinyl- und 2,6-naphthylderivate und deren verwendungen zur behandlung von vla-4 bezogenen krankheiten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 2,6-Chinolinyl- und 2,6-Naphthylderivate, Verfahren zur Herstellung derselben, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und deren Verwendung als Arzneimittel.
  • Bei einem Entzündungsprozeß infiltrieren weiße Blutzellen das extravaskuläre Gewebe.
  • Diese Rekrutierung in entzündete Bereiche umfaßt das Binden von Leukozyten an Endothel, gefolgt von ihrer Transmigration in das Gewebe. Jeder Schritt dieses Verfahrens wird von bestimmten Interaktionen zwischen Adhäsionsmolekülen, die sich auf der Leukozytenzelloberfläche befinden, und ihren Gegen-Liganden, die auf vaskulärem Endothel, Epithel und Matrixproteinen exprimiert werden, vermittelt (B. S. Bochner in Allergy Principles and Practice, E. Middleton et al., Hrsg. St Louis: Mosby, 1998, 94–107).
  • Auf Leukozyten exprimierte Adhäsionsmoleküle können gemäß ihrer Strukturen in verschiedene Gruppen unterteilt werden. Die zwei Hauptgruppen sind die Selektin-Familie oder deren Liganden und die Integrin-Familie. Die unterschiedlichen Expressionsmuster und -stärken dieser Moleküle auf verschiedenen Leukozytenuntergruppen können in einem gewissen Ausmaß die unterschiedlichen Leukozyten-Rekrutierungsmuster in entzündeten Geweben erklären (B. S. Bochner et al., Immunological Reviews (2001), 179, 5–15).
  • Zu Beginn der Auswanderung aus dem Blut unterliegen Leukozyten einem Anheften und Rollen, was hauptsächlich durch die Interaktion der Selektine mit ihren Kohlenwasserstoff-Gegen-Liganden vermittelt wird. Es ist davon berichtet worden, daß bei einigen Leukozyten, insbesondere Eosinophilen, die Interaktion des α4β1-Integrins mit seinem Endothelliganden das Rollen stabilisiert und die Zellhemmung verstärkt (J. Kitayama, J. Immunol. (1997), 159, 3929–3939).
  • Die folgende feste Adhäsion an Endothel und die Zellausbreitung werden durch die Leukozyten-Integrin-Interaktion mit Molekülen der Immunglobulin-Überfamilie, die auf dem akti vierten Endothel exprimiert werden, vermittelt. Dieser Schritt erfordert die Leukozytenaktivierung durch chemische Lockstoffe oder andere Faktoren, die nahe dem Endothel erzeugt werden, oder durch direkte Interaktion damit. Eine solche Aktivierung führt zu einer Steigerung der Affinität und/oder Expression des Integrins, was wiederum zu einem verstärkten Binden an endotheliale Gegen-Liganden führt. Durch die schnelle und reversible Hinaufregulierung dieser Moleküle können Zellen anhaften, sich ablösen und auswandern.
  • Die Leukozyten transmigrieren dann zu dem Gewebe, ein Prozeß, der auch von der Interaktion von Integrinen mit ihren Endothelliganden beeinflußt wird.
  • Einmal im Extravaskularabschnitt, bleiben die Zellen im Gewebe, ein Prozeß, der durch die Integrininteraktion mit Matrixproteinen aufrechterhalten wird. Die Zellen können auch der Apoptose unterliegen, ein Prozeß, der durch eine Integrin/Matrixproteininteraktion inhibiert werden kann (A. R. E. Anwar et al., J. Exp. Med. (1993), 177, 839–843).
  • Integrine sind hetero-dimere Membranglycoproteine, die aus nicht-kovalent assoziierten α- und β-Untereinheiten in Kombinationen, die die Ligandenspezifität bestimmen, bestehen. Bisher sind 15α- und 8β-Ketten identifiziert worden, und 13 verschiedene Integrine werden auf Leukozyten exprimiert. Die Unterfamilien β1, β2 und β7 sind in die Zelladhäsion an Endothel involviert.
  • Das Integrin α4β1 (auch VLA-4 oder Very Late Antigen-4 genannt und mit CD49d/CD29 bezeichnet) wird vorwiegend auf Eosinophilen, Lymphozyten, Monozyten und Basophilen exprimiert. Es bindet primär an das vaskuläre Zelloberflächenadhäsionsmolekül VCAM-1, das als Reaktion auf Entzündungszytokine (TNF-α, IL-1 und selektiv IL-4 und IL-13) und auf das extrazelluläre Matrixprotein Fibronectin auf Endothel exprimiert wird.
  • Da VLA-4 nicht auf zirkulierenden Neutrophilen exprimiert wird, die die erste Abwehr gegen eine Infektion sind, ist es ein attraktives Ziel für die pharmakologische Bekämpfung von Entzündungskrankheiten.
  • Mehrere Studien haben gezeigt, daß VLA-4 in allergische Krankheiten wie Asthma involviert ist, und daß die Blockade seiner Funktion von Nutzen ist.
  • Asthma ist durch die Ansammlung von Eosinophilen und Lymphozyten in Bronchialgewebe gekennzeichnet. Eine immunhistologische Analyse bronchialer Submukosa von asthmatischen Patienten ließ erkennen, daß VLA-4 stark in infiltrierten Eosinophilen und T-Lymphozyten exprimiert wird (V. Bocchino et al., Allergy Clin. Immunol. (2000), 105, 65–70; K. Tomita, Clin. Exp. Allergy (1997), 27, 664–671; Y. Okhawara, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. (1995), 12, 4–12). Es wurde von der Überexpression von VCAM-1 in Bronchenbiopsien von allergischen Asthmatikern im Vergleich zu normalen berichtet (P. Gosset et al., Int. Arch. Allergy Immunol. (1995), 106, 69–77). Allergenexpositionsexperimente haben gezeigt, daß mehrere Adhäsionsmoleküle, einschließlich VCAM-1, infolge der Exposition hochreguliert werden und daß diese gesteigerte Expression mit der Eosinophilinfiltration in den Geweberaum korreliert (J. Zangrilli et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1995), 151, 1346–1353; T. Fukuda, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. (1996), 14, 84–94).
  • In mehreren Tiermodellen von allergischem Asthma ist gezeigt worden, daß eine Blockade von VLA-4 mit monoklonalem Antikörper die Anzahl an Eosinophilen und Lymphozyten im Bronchus-Alveolen-Fluid (BAL) reduziert. Einige Experimente haben gezeigt, daß bei Meerschweinchen und Ratten eine Behandlung mit einem monoklonalen VLA-4-Antikörper entweder die Spätphasenreaktion oder die Atemwegshyperreaktivität, die in diesen Modellen auftritt, mit der gleichzeitigen Verringerung der Eosinophilansammlung in bronchialem Gewebe inhibiert (M. Protelani, J. Exp. Med. (1994), 180, 795–805; H. A. Rabb et al., Mn. J. Respir. Crit. Care Med. (1994), 149, 1186–1191; H. Sagara, Int. Arch. Allergy Immunol. (1997), 112, 287–294). In einem Schafmodell inhibierte der monoklonale VLA-4-Antikörper die Spätphasenreaktion mit einer mäßigen Verringerung der Anzahl an BAL-Eosinophilen (W. M. Abraham et al., J. Clin. Invest. (1994), 93, 776–787). In einem Mausmodell von allergischem Asthma verringerte die intrapulmonäre Blockade von VLA-4 die Hyperreaktivität und Th2-Zytokinfreisetzung, wohingegen die VLA-4-Blockade an zirkulierenden Leukozyten die Anzahl an Eosinophilen in BAL-Fluid verringerte (W. R. Henderson et al., J. Clin. Invest. (1997), 100, 3083–3092).
  • Übereinstimmend mit diesen Beobachtungen entwickelten Mäuse mit VCAM-Mangel keine pulmonären Eosinophile nach der Ovalbuminexposition (J.-A. Gonzalo et al., J. Clin. Invest. (1996), 10, 2332–2345).
  • Mehrere In-vitro- und In-vivo-Studien deckten die wichtige Rolle von VLA-4 in anderen Zelladhäsion-vermittelten Entzündungspathologien auf, einschließlich multipler Sklerose (MS), Rheumatoidarthritis (RA), Atherosklerose oder entzündlicher Darmkrankheit.
  • Die Inhibierung der VLA-4-Funktion unter Verwendung monoklonaler Antikörper in einer Vielzahl von Tierentzündungsmodellen war nachgewiesenermaßen von Nutzen (R. R. Lobb, J. Clin. Invest. (1994), 94, 1722–1728).
  • Das Einwandern von T-Lymphozyten in das zentrale Nervensystem ist ein wichtiges Ereignis bei der Pathogenese von multipler Sklerose. Der VCAM-1/VLA-4-Adhäsionsweg scheint von besonderer Wichtigkeit zu sein (B. Cannella et al., Ami-Neurol. (1995), 37, 424–435; I. Elovaara et al., Arch-Neurol. (2000), 57, 546–551; S. Lujan et al., Mult-Scler. (1998), 4, 239–242). In einem Modell experimenteller allergischer Enzephalomyelitis, das MS simuliert, verringerte die Behandlung mit einem monoklonalen Antikörper gegen VLA-4 sowohl klinische als auch histopathologische Parameter (E. Keszthelyi et al., Neurology (1996), 47, 1053–1059).
  • Rheumatoidarthritis ist durch die Infiltration mononuklearer Zellen in das Synovialgewebe gekennzeichnet. Es wird angenommen, daß die Interaktion von VLA-4 mit VCAM-1 und mit dem alternativ gespleißten Fibronectin, das die CS1-Region umfaßt, die Rekrutierung, Retention und Aktivierung VLA-4-tragender Zellen in den entzündeten Gelenken vermittelt (P. P. Sfikakis, Clin. Rheumatol. (1999), 18, 317–327). Die Behandlung mit einem monoklonalen Antikörper gegen VLA-4 verringert signifikant die Ödembildung in einem Tiermodell von Polyarthritis (die die Merkmale mit RA gemein hat (A. Inaro, Lab. Invest. (2000), 80, 73–80)) und entzündlicher Zellgewebeinfiltration in der entzündeten Rattenkniegelenkkapsel (V. Finkenauer, Microcirculation (1999), 6, 141–152).
  • Die Behandlung mit einem monoklonalen Anti-α4-Antikörper hat eine nützliche Wirkung bei einem Baumwoll-Schopf-Krallenäffchen-Modell von Kolitis (D. K. Podolsky, J. Clin. Invest. (1993), 92, 372–380).
  • Spezifische Inhibitoren der VLA-4-Interaktion mit seinen Liganden VCAM-1 oder Fibronectin können bei der Behandlung von Asthma und anderen Entzündungskrankheiten wirksam sein.
  • Die internationale Patentanmeldung WO 99/10312 offenbart N-Alkanoylphenylalaninderivate, die über eine Aktivität als Inhibitoren der Bindung zwischen VCAM-1 und Zellen, die VLA-4 exprimieren, verfügen.
  • Die internationale Patentanmeldung WO 00/15612-A1 lehrt Verbindungen mit der allgemeinen Formel
    Figure 00050001
    worin R irgendeinen Substituenten wie Wasserstoff, -COOH, -COO-Alkyl darstellt.
  • Diese Verbindungen können als Zwischenverbindungen bei der Herstellung pharmazeutischer Verbindungen verwendet werden, ein pharmazeutischer Nutzen dieser als solche ist jedoch nicht angestrebt.
  • Nunmehr ist überraschend herausgefunden worden, daß einige Analoga dieser Verbindungen über therapeutische Eigenschaften verfügen.
  • In einem Aspekt liefert die Erfindung daher eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon,
    Figure 00050002
    worin X N oder CH ist;
    R1 Cycloalkyl, Aryl, ein Heterocyclus, Aralkyl, Heterocyclus-alkyl oder ein Oxyderivat oder eine Gruppe der Formel:
    Figure 00060001
    ist;
    R2 -NR4R5, -OR4 oder -C(=O)NR5R6 ist;
    R3 Tetrazol, -CN, -CH2OH oder -CO-R7 ist;
    R4 H, -G1-R8 oder eine Gruppe der Formel:
    Figure 00060002
    R5 H, C1-4-Alkyl ist; oder -NR4R5 einen Heterocyclus oder -N=CR7R10 darstellt;
    R6 Aryl, ein Heterocyclus, Cycloalkyl oder Aralkyl ist;
    R7 Hydroxy, Amino, Hydroxylamino, ein Oxyderivat oder ein Aminoderivat ist;
    G1 CO, CH2, SO2 ist;
    R8 Aryl, ein Heterocyclus, Cycloalkyl, Aralkyl oder -NH-Aryl ist;
    R9 Aryl ist und
    R10 ein Ether ist;
    mit der Maßgabe, daß, wenn X CH ist, dann R1 Cycloalkyl, Aryl, ein Heterocyclus, Aralkyl, Heterocyclus-alkyl oder eine Gruppe der Formel:
    Figure 00060003
    ist und
    mit der Maßgabe, daß, wenn X CH ist, R1 Cycloalkyl ist, R2 -NR4R5 ist, R3 -CO-R7 ist, R4 H oder -G1-R8 ist, R5 H, C1-4-Alkyl ist, G1 CO, CH2, SO2 ist, R8 ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Cycloalkyl oder -NH-Phenyl (gegebenenfalls substituiert) ist, dann R7 weder ein Oxyderivat der Formel -O-CHRbRc, worin Rb H, C1-6-Alkyl oder ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist und Rc ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, noch ein Aminoderivat der Formel -NRd-CHRbRc ist, worin Rb und Rc die gleichen Definitionen wie oben beschrieben haben und Rd H oder C1-6-Alkyl ist.
  • In den nachstehend festgelegten Definitionen schließt, sofern nicht etwas anderes angegeben ist, der Ausdruck „Alkyl", wie hierin verwendet, gesättigte, einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Komponenten oder Kombinationen davon ein und umfaßt 1–20 Kohlenstoffatome, bevorzugt 1–6 Kohlenstoffatome für nicht-cyclisches Alkyl und 3–8 Kohlenstoffatome für Cycloalkyl (in diesen zwei bevorzugten Fällen, sofern nicht anders spezifiziert, „Niederalkyl") und Alkylkomponenten, substituiert durch 1 bis 5 Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, einem Acylderivat, einem Sulfonylderivat, einem Sulfinylderivat, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Azido, Cycloalkyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, einem Thioderivat, Esteroxy, Amidooxy, einem Heterocyclus, Vinyl, C1-6-Alkoxy, C6-10-Aryloxy und C6-10-Aryl ausgewählt sind.
  • Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, iso- oder tert-Butyl und 2,2-Dimethylpropyl, jedes gegebenenfalls substituiert durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro und Cyano, wie Trifluormethyl, Trichlormethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 1,1-Dimethyl-2,2-dibromethyl, 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethyl.
  • Der Ausdruck „Cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine einwertige Gruppe aus 3 bis 18 Kohlenstoffen, abgeleitet aus einem gesättigten, cyclischen oder polycyclischen Kohlenwasserstoff wie Adamantyl, die gegebenenfalls mit irgendeiner geeigneten Gruppe, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine oder mehrere Komponenten, ausgewählt aus Niederalkyl oder anderen Gruppen, wie oben für die Alkylgruppen beschrieben, substituiert sein kann. Nicht einschränkende Beispiele sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptanyl, Cyclooctanyl, Bicyclo[3.2.1]cyclooctanyl oder Adamantyl.
  • Der Ausdruck „Alkenyl", wie hierin verwendet, schließt definitionsgemäß verzweigte, unverzweigte und cyclische, ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit mindestens einer Doppelbindung, wie Ethenyl(=Vinyl), 1-Methyl-1-ethenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl(=Allyl), 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-1-pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl und dergleichen ein und ist gegebenenfalls durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Thi ol, Amino, Nitro, Cyano, Aryl und einem Heterocyclus, wie Mono- und Di-halogenvinyl, wobei Halogen Fluor, Chlor oder Brom ist, substituiert.
  • Der Ausdruck „Alkinyl", wie hierin verwendet, schließt definitionsgemäß einwertige, verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffreste, enthaltend mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, beispielsweise Ethinyl, 2-Propinyl(=Propargyl) und dergleichen, ein und ist gegebenenfalls durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, Aryl und einem Heterocyclus, wie Halogenethinyl, substituiert.
  • Wenn sie als brückenbildende Gruppen vorliegen, stellen Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gerade oder verzweigte Ketten, C1-12-, bevorzugt C1-4-Alkylen- oder C2-12-, bevorzugt C2-4-Alkenylen- bzw. -Alkinylenkomponenten dar.
  • Gruppen, in denen verzweigte Derivate üblicherweise mit Vorsilben wie „n", "sec", „iso" und dergleichen (z. B. „n-Propyl", „sec-Butyl") näher bestimmt sind, liegen, sofern nicht etwas anderes angegeben ist, in der n-Form vor.
  • Der Ausdruck „Aryl", wie hierin verwendet, schließt definitionsgemäß einen organischen Rest, abgeleitet von einem aromatischen Kohlenwasserstoff, bestehend aus 1–3 Ringen und enthaltend 6–30 Kohlenstoffatome, ein, indem ein Wasserstoff entfernt ist, wie Phenyl und Naphthyl, jedes gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, einem Acylderivat, einem Sulfonylderivat, einem Sulfinylderivat, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Azido, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, C3-8-Cycloalkyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, einem Thioderivat, Esteroxy, Amidooxy, einem Heterocyclus, Vinyl, C1-6-Alkoxy, C6-10-Aryloxy oder C6-10-Aryl, wobei zwei oder mehr Substituenten einen Ring bilden können, der an die Arylkomponente angelagert ist. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl und Naphthyl, jedes gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Nitro, Amino, Azido, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl und Phenyl.
  • Der Ausdruck „Aralkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel -R13-Aryl dar, in der R13 gerades, verzweigtes oder cyclisches C1-12-Alkylen oder gerade oder verzweigte C2-12-Alkenylen- oder -Alkinylengruppen ist. Nicht einschränkende Beispiele sind Benzyl, Halogenbenzyl, Cyanobenzyl, Methoxybenzyl, Nitrobenzyl, 2-Phenylethyl, Diphenylmethyl, (4-Methoxyphenyl)diphenylmethyl, Anthracenylmethyl.
  • Der Ausdruck „Halogen", wie hierin verwendet, umfaßt ein Cl-, Br-, F- oder I-Atom.
  • Der Ausdruck „Hydroxy", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel -OH dar.
  • Der Ausdruck „Thiol", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel -SH dar.
  • Der Ausdruck „Cyan", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel -CN dar.
  • Der Ausdruck „Nitro", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel -NO2 dar.
  • Der Ausdruck „Amino", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel -NH2 dar.
  • Der Ausdruck „Hydroxylamino", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel -NHOH dar.
  • Der Ausdruck „Azido", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel -N3 dar.
  • Der Ausdruck „Carboxy", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel -COOH dar.
  • Der Ausdruck „Sulfonsäure", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel -SO3H dar.
  • Der Ausdruck „Sulfonamid", wie hierin verwendet, stellt ein Gruppe der Formel -SO2NH2 dar.
  • In den nachstehend dargelegten Definitionen sind, sofern nicht etwas anderes angegeben ist, R11 und R12 gleich oder verschieden und jeder ist unabhängig Amido, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Acyl, Ester, Ether, Aryl, Aralkyl, ein Heterocyclus, Heterocyclus-alkyl oder ein Oxyderivat, Thioderivat, Acylderivat, Aminoderivat, Sulfonylderivat oder Sulfinylderivat, jedes gegebenenfalls substituiert mit irgendeiner geeigneten Gruppe, umfassend, aber nicht be schränkt auf eine oder mehrere Komponenten, ausgewählt aus Niederalkyl oder anderen Gruppen, wie oben als Substituenten für Alkyl beschrieben.
  • Der Ausdruck „Ester", wie hierin verwendet, schließt definitionsgemäß eine Gruppe der Formel -COO-R11a ein, wobei R11 wie oben für R11 definiert ist, außer für „Oxyderivat", „Thioderivat" oder „Aminoderivat".
  • Der Ausdruck „Ether" schließt definitionsgemäß eine Gruppe, ausgewählt aus geraden oder verzweigten C1-50-Alkyl- oder geraden oder verzweigten C2-50-Alkenyl- oder -Alkinylgruppen oder einer Kombination selbiger, unterbrochen durch ein oder mehrere Sauerstoffatome, ein.
  • Der Ausdruck „Amido" schließt definitionsgemäß eine Gruppe der Formel -CONH2 oder -CONHR11b oder -CONR11bR12a ein, wobei R11b und R12a wie oben für R11 und R12 definiert sind.
  • Der Ausdruck „Oxyderivat", wie hierin verwendet, schließt definitionsgemäß -O-R11c-Gruppen ein, wobei R11c wie oben für R11 definiert ist, außer für „Oxyderivat", „Thioderivat" und „Aminoderivat". Nicht einschränkende Beispiele sind Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Acyloxy, Esteroxy, Amidooxy, Alkylsulfonyloxy, Alkylsulfinyloxy, Arylsulfonyloxy, Arylsulfinyloxy, Aryloxy, Aralkoxy oder Heterocyclooxy, wie Pentyloxy, Allyloxy, Methoxy, Ethoxy, Phenoxy, Benzyloxy, 2-Naphthyloxy, 2-Pyridyloxy, Methylendioxy, Carbonat.
  • Der Ausdruck „Thioderivat", wie hierin verwendet, schließt definitionsgemäß -S-R11d-Gruppen ein, wobei R11d wie oben für R11 definiert ist, außer für „Thioderivat", „Oxyderivat" und „Aminoderivat". Nicht einschränkende Beispiele sind Alkylthio, Alkenylthio, Alkinylthio und Arylthio.
  • Der Ausdruck „Acylderivat", wie hierin verwendet, stellt einen Rest, abgeleitet von Carbonsäure, dar und schließt daher definitionsgemäß Gruppen der Formel R11e-CO- ein, wobei R11e wie oben für R11 definiert ist, und kann ebenso Wasserstoff sein. Nicht einschränkende Beispiele sind Formyl, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, Valeryl, Lauroyl, Heptandioyl, Cyclohe xancarbonyl, Crotonoyl, Fumaroyl, Acryloyl, Benzoyl, Naphthoyl, Furoyl, Nicotinoyl, 4-Carboxybutanoyl, Oxalyl, Ethoxalyl, Cysteinyl, Oxamoyl.
  • Der Ausdruck „Aminoderivat", wie hierin verwendet, schließt definitionsgemäß -NHR11f- oder -NR11fR12b-Gruppen ein, wobei R11f und R12b wie oben für R11 und R12 definiert sind. Nicht einschränkende Beispiele sind Mono- oder Di-Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkinyl- und -Arylamino oder gemischtes Amino.
  • Der Ausdruck „Sulfonylderivat", wie hierin verwendet, schließt definitionsgemäß eine Gruppe der Formel -SO2-R11g ein, wobei R11g wie oben für R11 definiert ist, außer für „Sulfonylderivat". Nicht einschränkende Beispiele sind Alkylsulfonyl, Alkenylsulfonyl, Alkinylsulfonyl und Arylsulfonyl.
  • Der Ausdruck „Sulfinylderivat", wie hierin verwendet, schließt definitionsgemäß eine Gruppe der Formel -SO-R11h ein, wobei R11h wie oben für R11 definiert ist, außer für „Sulfinylderivat". Nicht einschränkende Beispiele sind Alkylsulfinyl, Alkenylsulfinyl, Alkinylsulfinyl und Arylsulfinyl.
  • Der Ausdruck „Heterocyclus", wie hierin verwendet, schließt definitionsgemäß eine wie oben definierte aromatische oder nicht-aromatische, cyclische Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylkomponente mit mindestens einem O-, S- und/oder N-Atom, das die carbocyclische Ringstruktur unterbricht, ein, wobei gegebenenfalls einer der Kohlenstoffe der carbocyclischen Ringstruktur durch ein Carbonyl ersetzt sein kann. In Heterocyclen, die ein S-Atom umfassen, kann das S-Atom durch ein Sulfoxid oder ein Sulfon ersetzt sein. Nicht einschränkende Beispiele aromatischer Heterocyclen sind Pyridyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Tetrazolyl, Chinazolinyl, Chinolizinyl, Naphthyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Isobenzofuranyl, Benzothienyl, Pyrazolyl, Indolyl, Indolizinyl, Purinyl, Isoindolyl, Carbazolyl, Thiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Thieno(2,3-b)furanyl, Furopyranyl, Benzofuranyl, Benzoxepinyl, Isooxazolyl, Oxazolyl, Thianthrenyl, Benzothiazolyl oder Benzoxazolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Phenanthridinyl, Acridinyl, Perimidinyl, Phenanthrolinyl, Phenothiazinyl, Furazanyl, Isochromanyl, Indolinyl, Xanthenyl, Hypoxanthinyl, Pteridinyl, 5-Azacytidinyl, 5-Azauracilyl, Triazolopyridinyl, Imidazolopyridinyl, Pyrrolopyrimidinyl und Pyrazolopyrimidinyl, gegebenenfalls substituiert durch Alkyl oder wie oben für die Alkylgruppen beschrieben. Nicht einschränkende Beispiele nichtaromatischer Heterocyclen sind Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Morpholino, Morpholinyl, 1-Oxaspiro(4.5)dec-2-yl, Pyrrolidinyl, 2-Oxo-pyrrolidinyl, 1,1-Dioxido-1,3-thiazolidin-4-yl, Zuckereinheiten (d. h. Glucose, Pentose, Hexose, Ribose, Fructose, die auch substituiert sein können) oder dergleichen, die ebenso gegebenenfalls mit irgendeiner geeigneten Gruppe substituiert sein können, umfassend, aber nicht beschränkt auf eine oder mehrere Komponenten, ausgewählt aus Niederalkyl oder anderen Gruppen, wie oben für die Alkylgruppen beschrieben. Der Ausdruck „Heterocyclus" umfaßt auch bicyclische, tricyclische und tetracyclische Spirogruppen, in denen jeder der obigen heterocyclischen Ringe an einen oder zwei Ringe kondensiert ist, die unabhängig aus einem Arylring, einem Cycloalkylring, einem Cycloalkenylring oder einem anderen monocyclischen, heterocyclischen Ring ausgewählt sind, oder worin eine monocyclische, heterocyclische Gruppe durch eine Alkylengruppe verbrückt ist, wie Chinuclidinyl, 7-Azabicyclo(2.2.1)heptanyl, 7-Oxabicyclo(2.2.1)heptanyl, 8-Azabicyclo(3.2.1)octanyl.
  • Der Ausdruck „Heterocyclus-alkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe der Formel -R14-Heterocyclus dar, in der R14 gerade, verzweigte oder cyclische C1-12-Alkylen- oder gerade oder verzweigte C2-12-Alkenylen- oder -Alkinylengruppen ist. Nicht einschränkende Beispiele sind Thiophenmethyl, Thiophenethyl, Pyridylmethyl und Pyridylethyl.
  • Das Sternchen (*) kennzeichnet den Anlagerungspunkt der Substituenten.
  • Für gewöhnlich ist R1 Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclus, Aralkyl, Heterocyclus-alkyl oder ein Oxyderivat oder eine Gruppe der Formel:
    Figure 00120001
  • Für gewöhnlich ist R2 -NR4R5, -OR4 oder -C(=O)NR5R6; ist R4 H, -G1-R8 oder eine Gruppe der Formel:
    Figure 00120002
    ist R8 Aryl, ein Heterocyclus, Cycloalkyl, Aralkyl oder -NH-Aryl und ist G1 CO, CH2, SO2; ist R5 H, C1-4-Alkyl oder stellt -NR4R5 einen Heterocyclus oder -N=CR9R10 dar; ist R9 Aryl und ist R10 Ether; ist R6 Aryl, ein Heterocyclus, Cycloalkyl oder Aralkyl.
  • Für gewöhnlich ist R3 Tetrazol, -CN, -CH2OH oder -CO-R7 und ist R7 Hydroxy, Amino, Hydroxylamin, ein Oxyderivat oder ein Aminoderivat.
  • Bevorzugt ist R1 Cycloalkyl, Aryl, ein aromatischer Heterocyclus oder Aralkyl.
  • Bevorzugt ist R2 -NR4R5, wobei R4 und R5 wie oben definiert sind.
  • Bevorzugt ist R3 -CO-R7, wobei R7 wie oben definiert ist.
  • Bevorzugt ist R4 -G1-R8, wobei G1 und R8 wie oben definiert sind.
  • Bevorzugt ist R7 Hydroxy, Amino, Hydroxylamino oder ein Oxyderivat.
  • Bevorzugt ist G1 CO.
  • Bevorzugt ist R8 Aryl, ein Heterocyclus, Cycloalkyl oder -NH-Aryl.
  • Besonders bevorzugt ist R1 2,6-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2-Nitrophenyl, 2-(Trifluormethyl)phenyl, 2-Bromphenyl, 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-methylethyl, 2-Methoxyphenyl, 4-(Methylsulfonyl)phenyl, 5-Chlor-1-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-yl, 2,6-Dimethylphenyl, 2-Chlor-6-nitrophenyl, 3,5-Dichlor-4-pyridinyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl, 2-Methoxy-1-naphthyl, 2-Mesityl.
  • Besonders bevorzugt ist R2 -NHR4, wobei R4 wie oben definiert ist.
  • Insbesondere ist R4 -G1-R8, wobei G1 und R8 wie oben definiert sind.
  • Besonders bevorzugt ist R7 Hydroxy, Amino oder C1-4-Alkyloxy.
  • Besonders bevorzugt ist R8 2,6-Dichlorphenyl, 1-Carboxy-1,2,2-trimethyl-3-cyclopentyl, 1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-2-piperidinyl, 1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]octahydro-1H-indol-2-yl, 1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl, 2-Chlor-4-(methylsulfonyl)phenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 3-Acetyl-1,3-thiazolidin-4-yl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2-Chlor-4-(methylsulfonyl)phenyl, 1-(Methylsulfonyl)-2-piperidinyl, 2-Methyltetrahydro-2-furanyl, 1-Acetyl-2-pyrrolidinyl, 1-(Phenylsulfonyl)-2-pyrrolidinyl, 2,4-Dichlor-6-methyl-3-pyridinyl, 1-Benzyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl, 3-Acetyl-1,1-dioxido-1,3-thiazolidin-4-yl, 1-[2-(Diethylamino)ethyl]cyclopentyl.
  • Am günstigsten ist R1 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dichlor-4-pyridinyl, 2-Nitrophenyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl, 2-Methoxy-1-naphthyl, 2-chlor-6-nitrophenyl.
  • Am günstigsten ist R2 -NH-C(=O)-R8, wobei R8 wie oben definiert ist.
  • Am günstigsten ist R7 Hydroxy oder C1-4-Alkyloxy.
  • Am günstigsten ist R8 2,6-Dichlorphenyl, 1-Carboxy-1,2,2-trimethyl-3-cyclopentyl, 1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-2-piperidinyl, 1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]octahydro-1H-indol-2-yl, 1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl, 2-Chlor-4-(methylsulfonyl)phenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 1-(Phenylsulfonyl)-2-pyrrolidinyl, 2,4-Dichlor-6-methyl-3-pyridinyl, 1-Benzyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl.
  • Kombinationen aus einer oder mehreren dieser bevorzugten Verbindungsgruppen sind besonders bevorzugt.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen sind: Methyl(2S)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-({[(4R)-3-Acetyl-1,3-thiazolidin-4-yl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-dimethoxybenzoyl)amino]propionsäure; 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-dimethylbenzoyl)amino]propionsäure; 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(4-pyridinyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)-6-chinolinyl]propionsäure; Methyl-2-{(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)-6-chinolinyl]propanoat; 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-difluorbenzoyl)amino]propionsäure; Methyl(2S)-2-{[2-chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; (2S)-2-{(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-({[(2,6-Dichlorphenyl)amino]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chino linyl]propionsäure; 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[({(2S)-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperidinyl}carbonyl)amino]propionsäure; (1R,3S)-3-[({1-Carboxy-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]ethyl}amino)carbonyl]-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure; (2S)-2-[(2,6-Difluorbenzoyl)amino]-3-[2-(2-nitrophenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-3- [2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-difluorbenzoyl)amino]propionsäure; (2S)-2-[(2,6-Difluorbenzoyl)amino]-3-[2-(2-methoxy-1-naphthyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2-nitrophenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-{2-[2-(trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure; (2S)-3-[2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]propionsäure; (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2-methoxy-1-naphthyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-{(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-[2-(2-nitrophenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-{2-[2-(trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure; (2S)-3-[2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2-chlor-6-methylbenzoyl)amino]propionsäure; (2S)-2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-[2-(2-methoxy-1-naphthyl)-6-chinoliyl]propionsäure; (2S)-2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-{2-[2-nitrophenyl]-6-chinolinyl}propionsäure; (2S)-2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-{2-[2-(trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure; (2S)-3-[2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[2-chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}propionsäure; (2S)-2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(2-methoxy-1-naphthyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-({[(4R)-3-Acetyl-1,3-thiazolidin-4-yl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]-octahydro-1H-indol-2-yl}carbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; Methyl-(2S)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2R)-2-methyltetrahydro-2-furanyl]carbonyl}amino)propanoat; (2S)-3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2S)-2-methyltetrahydro-2-furanyl]carbonyl}amino)propionsäure; (2S)-3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2R)-2-methyltetrahydro-2-furanyl]carbonyl}amino)propionsäure; 2,6-Dichlor-N-[1-{[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]benzamid; N-(2-Amino-1-{[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-oxoethyl)-2,6-dichlorbenzamid; Methyl-(2S)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2S)-1-(methylsulfonyl)piperidinyl]carbonyl}amino)propanoat; (2S)-3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2S)-1-(methylsulfonyl)piperidinyl]carbonyl}amino)propionsäure; ((2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoyl}oxy)methylpivalat; 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]octahydro-1H-indol-2-yl}carbonyl)amino]- 3-[2-(2-chlorphenyl)-6-chinolinylpropionsäure; 3-[2-(2-Bromphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]propionsäure; 3-[2-(2-Bromphenyl)-6-chinolinyl]-2-[({(2S)-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperidinyl}carbonyl)amino]propionsäure; 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]octahydro-1H-indol-2-yl}carbonyl)amino]-3-[2-(2-bromphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 3-{2-[2-Chlor-5-(trifluromethyl)phenyl]-6-chinolinyl}-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]propionsäure; 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-{2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure; 2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-{2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure; 3-{2-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinyl}-2-[({(2S)-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperidinyl}carbonyl)amino]propionsäure; 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]octahydro-1H-indol-2-yl}carbonyl)amino]3-{2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure; 2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-[2-(2-nitrophenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2,6-Dimethoxybenzoyl)amino]-3-[2-(2-nitrophenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-(2-cyclohexyl-6-chinolinyl)propionsäure; 3-{2-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-methylethyl]-6-chinolinyl}-2-[(2-chlor-6-methylbenzoyl)amino]propionsäure; 3-{2-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-methylethyl]-6-chinolinyl}-2-{[2-chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}propionsäure; 2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3- [2-(2-methoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-[2-(methoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-[2-(2,3-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(2-methoxyphenyl)-6-chinoliyl]propionsäure; 2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(2,3-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino-3-[2-(2,4-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-{2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure; 3-[2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[1-(4-chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)propionsäure; 2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-{2-[2-(trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure; 3-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-dimethoxybenzoyl)amino]propionsäure; 2-[(2,6-Dimethoxybenzoyl)amino]-3-{2-[2-(trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure; 2-[(2,6-Difluorbenzoyl)amino]-3-{2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure; 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-(2-mesityl-6-chinolinyl) propionsäure; 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-[2-(2,4-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino)-3-(2-mesityl-6-chinolinyl)propionsäure; 2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(2,4-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-{[(1-Acetyl-2-pyrrolidinyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2,4-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethylphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,3-difluorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2,6-Dimethoxybenzoyl)amino]-3-[2-(2-methoxy-1-naphthyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-{2-[5-chlor-1-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6-chinolinyl}propionsäure; 2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-{2-[5-chlor-1-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6-chinolinyl}propionsäure; (2S)-2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}3-[2-(2,6-dimethylphenyl)-6-chinolinyljpropionsäure; 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-difluorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 3-[2-(2-Chlor-6-nitrophenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]propionsäure; 3-[2-(2-Chlor-6-nitrophenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-dimethoxybenzoyl)amino]propionsäure; 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-difluorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-[2-(2-chlor-6-nitrophenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propionsäure; (–)-Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)-amino]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propanoat; (–)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propionsäure; (+)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propionsäure; 3-[6-(2,6-Dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]-2-({[(2S)-1-(phenylsulfonyl)pyrrolidinyl]carbonyl}amino)propionsäure; Methyl-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]-2-({[(2S)-1-(phenylsulfonyl)pyrrolidinyl]carbonyl}amino)propanoat; Methyl-(2S)-2-{[(2,4-dichlor-6-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; (1R,3S)-3-{[((1S)-1-{[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-methoxy-2-oxoethyl)amino]carbonyl}-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure; Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; (1R,3S)-3-[({(1S)-1-Carboxy-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]ethyl}amino)carbonyl]-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure; (2S)-2-({[(4R)-3-Acetyl-1,1-dioxido-1,3-thiazolidin-4-yl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-{[(2,4-Dichlor-6-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; Methyl-(2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; Methyl(2S)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-di methylphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2R)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-3-[2-(2,6-Dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2R)-2-methyltetrahydro-2-furanyl]carbonyl-3-amino)propionsäure; 2-{[(1-Aminocyclopentyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[({1-[2-(diethylamino)ethyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]propionsäure; (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-3-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridinyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2R)-2-methyltetrahydro-2-furanyl]carbonyl}amino)propionsäure; Methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2S)-1-(phenylsulfonyl)pyrrolidinyl]carbonyl}amino)propanoat; Methyl(2S)-2-({[1-(4-chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)-6-chinolinyl]propanoat; (2S)-2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-({{(2S)-1-Benzyl-5-oxopyrrolidinyl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure und 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2S)-1-(phenylsulfonyl)pyrrolidinyl]carbonyl}amino)propionsäure und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Die am stärksten bevorzugten Verbindungen sind: Methyl(2S)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-({[(4R)-3-Acetyl-1,3-thiazolidin-4-yl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-dimethoxybenzoyl)amino]propionsäure; 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-dimethylbenzoyl)amino]propionsäure; 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)-6-chinolinyl]propionsäure; Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-(2S)-2-{[2-chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; (2S)-2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino)-3-{2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[({(2S)-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperidinyl}carbonyl)amino]propionsäure; (1R,3S)-3-[({1-Carb oxy-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]ethyl}amino)carbonyl]-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure; (2S)-2-[(2,6-Difluorbenzoyl)amino]-3-{2-(2-nitrophenyl)-6-chinolinyl]pro pionsäure; (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2-nitrophenyl)-6-chinolinyl]propion säure; (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-{2-[2-(trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure; (2S)-3-[2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]propionsäure; (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2-methoxy-1-naphthyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-[2-(2-nitrophenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-3-[2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2-chlor-6-methylbenzoyl)amino]propionsäure; (2S)-2-[(2-Chlor-o-methylbenzoyl)amino]-3-{2-(2-methoxy-1-naphthyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-{2-[2-nitrophenyl]-6-chinolinyl}propionsäure; (2S)-2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-{2-[2-(trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure; (2S)-3-[2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[2-chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}propionsäure; (2S)-2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(2-methoxy-1-naphthyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-({[(4R)-3-Acetyl-1,3-thiazolidin-4-yl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]octahydro-1H-indol-2-yl}carbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; Methyl(2S)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2R)-2-methyltetrahydro-2-furanyl]carbonyl}amino)propanoat; (2S)-3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2R)-2-methyltetrahydro-2-furanyl]carbonyl}amino)propionsäure; N-(2-Amino-1-{[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-oxoethyl)-2,6-dichlorbenzamid; (2S)-3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2S)-1-(methylsulfonyl)piperidinyl]carbonyl}amino)propionsäure; 2-{({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]octahydro-1H-indol-2-yl}carbonyl)amino]-3-[2-(2-bromphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-[2-(2-nitrophenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2,6-Dimethoxybenzoyl)amino]-3-[2-(2-nitrophenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 3-(2-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-methylethyl]-6-chinolinyl}-2-{[2-chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}propionsäure; 2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(2-methoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-([2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2,6-Dimethoxybenzoyl)amino]-3-{2-[2-(trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure; 2-[(2,6-Difluorbenzoyl)amino]-3-{2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure; 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-(2-mesityl-6-chinolinyl)propionsäure; 2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl] amino}-3-(2-mesityl-6-chinolinyl)propionsäure; 2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(2,4-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-{[(1-Acetyl-2-pyrrolidinyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2,4-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-{2-[5-chlor-1-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6-chinolinyl}propionsäure; 2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-{2-[5-chlor-1-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6-chinolinyl}propionsäure; (2S)-2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(2,6-dimethylphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 3-[2-(2-Chlor-6-nitrophenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]propionsäure; 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-[2-(2-chlor-6-nitrophenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propionsäure; (–)-Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propanoat; (–)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propionsäure; 3-[6-(2,6-Dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]-2-({[(2S)-1-(phenylsulfonyl)pyrrolidinyl]carbonyl}-amino)propionsäure; Methyl-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]-2-({[(2S)-1-(phenylsulfonyl)pyrrolidinyl]carbonyl}amino)propanoat; Methyl-(2S)-2-{[(2,4-dichlor-6-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; (1R,3S)-3-[({(1S)-1-Carboxy-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]ethyl}amino)carbonyl]-1,2,2-tri methylcyclopentancarbonsäure; (2S)-2-({[(4R)-3-Acetyl-1,1-dioxido-1,3-thiazolidin-4-yl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-{[(2,4-Dichlor-6-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; Methyl-(2S)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[({1-[2-(diethylamino)ethyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]propionsäure; (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-3-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridinyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2R)-2-methyltetrahydro-2-furanyl]carbonyl}amino)propionsäure; Methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2S)-1-(phenylsulfonyl)pyrrolidinyl]carbonyl}amino)propanoat; Methyl(2S)-2-({[1-(4-chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)-6-chinolinyl]propanoat; (2S)-2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-({[(2S)-1-Benzyl-5-oxopyrrolidinyl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure und 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2S)-1-(phenylsulfonyl)pyrrolidinyl]carbonyl}amino)propionsäure und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Die besten Verbindungen sind: Methyl-(2S)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; 2-{(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)-6-chino linyl]propionsäure; Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-(2S)-2-{[2-chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; (2S)-2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[({(2S)-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperidinyl}carbonyl)amino]propionsäure; (1R,3S)-3-[({1-Carboxy-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]ethyl}amino)carbonyl]-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure; (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2-nitrophenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-3-[2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]propionsäure; (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2-methoxy-1-naphthyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-3-[2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2-chlor-6-methylbenzoyl)amino]propionsäure; (2S)-2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-[2-(2-methoxy-1-naphthyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-{2-[2-nitrophenyl]-6-chinolinyl}propionsäure; (2S)-3-[2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[2-chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}propionsäure; (2S)-2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(2-methoxy-1-naphthyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]octahydro-1H-indol-2-yl}carbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 3-[2-(2-Chlor-6-nitrophenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]propionsäure; 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propionsäure; (–)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propionsäure; 3-[6-(2,6-Dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]-2-({[(2S)-1-(phenylsulfonyl)pyrrolidinyl]carbonyl}amino)propionsäure; Methyl(2S)-2-{[(2,4-dichlor-6-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzo yl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; (1R,3S)-3-[({(1S)-1-Carboxy-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]ethyl}amino)carbonyl]-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure; (2S)-2-{[(2,4-Dichlor-6-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-({[(2S)-1-Benzyl-5-oxopyrrolidinyl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure und 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2S)-1-(phenylsulfonyl)pyrrolidinyl]carbonyl}amino)propionsäure und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Die besten Ergebnisse wurden mit den folgenden Verbindungen erhalten: (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-({[(2S)-1-Benzyl-5-oxopyrrolidinyl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure und (–)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propionsäure.
  • Viele der Verbindungen der Formel I und einige ihrer Zwischenprodukte verfügen über mindestens ein stereogenes Zentrum in ihrer Struktur. Dieses stereogene Zentrum kann in R- oder S-Konfiguration vorliegen, wobei die R- und S-Bezeichnung übereinstimmend mit den in Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11–30 beschriebenen Richtlinien verwendet wird.
  • In all den oben genannten Umfängen liegt das Kohlenstoffatom, an das R2 und R3 asymmetrisch angelagert sind, in der „S"-Konfiguration vor.
  • Die „pharmazeutisch akzeptablen Salze" gemäß der Erfindung umfassen therapeutisch wirksame, nicht-toxische Basen- und Säuresalzformen, die die Verbindungen der Formel I bilden können.
  • Die Säureadditionssalzform einer Verbindung der Formel I, die in ihrer freien Form als eine Base auftritt, kann durch die Behandlung der freien Base mit einer geeigneten Säure, wie einer anorganischen Säure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphorsäure und dergleichen; oder ei ner organischen Säure, wie beispielsweise Essig-, Hydroxyessig-, Propion-, Milch-, Pyruvin-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Cyclohexansulfamin-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Pamoasäure und dergleichen, erhalten werden (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth (Hrsg.), Verlag Helvetica Chimica Acta – Zurich, 2002, 329–345).
  • Die Verbindungen der Formel I, die saure Protonen enthalten, können in ihre therapeutisch wirksamen, nicht-toxischen Basenadditionssalzformen, z. B. Metall- oder Aminsalze, durch Behandlung mit geeigneten organischen und anorganischen Basen umgewandelt werden. Geeignete Basensalzformen umfassen beispielsweise Ammoniumsalze, Alkali- und Erdalkalimetallsalze, z. B. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z. B. N-Methyl-D-Glucamin, Hydrabaminsalze und Salze mit Aminosäuren, wie beispielsweise Arginin, Lysin und dergleichen (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth (Hrsg.), Verlag Helvetica Chimica Acta – Zürich, 2002, 329–345).
  • Umgekehrt können diese Salze durch Behandlung mit einer geeigneten Base oder Säure in die freien Formen ungewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren Salze können in Form eines Solvats vorliegen, daß innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegt. Solche Solvate umfassen beispielsweise Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf alle stereoisomeren Formen wie enantiomere und diastereoisomere Formen der Verbindungen der Formel I oder Gemische davon (einschließlich aller möglichen Gemische von Stereoisomeren).
  • Ferner können bestimmte Verbindungen der Formel I, die Alkenylgruppen enthalten, als Z-(zusammen) oder E-(entgegen)Isomere existieren. In jedem Fall umfaßt die Erfindung sowohl Gemische als auch separate einzelne Isomere.
  • Einige der Verbindungen der Formel I können auch in tautomeren Formen existieren. Solche Formen sollen, obgleich dies in der obigen Formel nicht ausdrücklich angezeigt ist, auch im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten sein.
  • In bezug auf die vorliegende Erfindung soll der Verweis auf eine Verbindung oder auf Verbindungen die Verbindung in allen möglichen isomeren Formen und Gemischen davon umfassen, sofern nicht eine bestimmte isomere Form ausdrücklich angegeben ist.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können in verschiedenen polymorphen Formen existieren. Obgleich dies in der obigen Formel nicht ausdrücklich angezeigt ist, sollen solche Formen in den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Die Schutzgruppe P kann irgendeine geeignete Aminschutzgruppe sein, wie beispielsweise Ester, Sulfenylderivate, Sulfonylderivate, Alkyl und Aryl. Nicht einschränkende Beispiele sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl (Boc), 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), 9-(2-Sulfo)fluorenylmethoxycarbonyl, 9-(2,7-Dibrom)fluorenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl (Troc), 2-Phenylethoxycarbonyl, 2-Chlorethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Benzolsulfenyl, 2-Nitrobenzolsulfenyl, Tosyl, Benzolsulfonyl, Methyl, tert-Butyl, Allyl, Benzyl, Bis(4-methoxyphenyl)methyl oder 2,4-Dinitrophenyl. Für mehr Details bezüglich der Entschützungsverfahren, siehe „Protective Groups in Organic Chemistry", Kapitel 2, J. F. W. Omie, Plenum Press, London und New York, 1973 und „Protective Groups in Organic Synthesis", Kapitel 7, Th. W. Greene, John Wiley & Sons, 1999.
  • Die vorliegende Erfindung befaßt sich auch mit einem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I.
  • Die Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung können analog zu herkömmlichen Verfahren, wie sie einem Fachmann für die organische Synthesechemie bekannt sind, hergestellt werden.
  • Die folgende Verfahrensbeschreibung stellt bestimmte Synthesewege illustrativ dar. Andere alternative und/oder analoge Verfahren sind ohne weiteres ersichtlich.
  • Die Verbindungen der Formel I können gemäß einem der folgenden Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin X = N, R1 ≠ Oxyderivat, R2 = -NHR4, worin R4 die gleiche Definition hat, wie oben für die Verbindungen der allgemeinen Formel I beschrieben, und R3 = -COR7, wobei R7 = OH oder ein Oxyderivat, können durch Oxidation und Aromatisierung eines Derivats der Formel II gemäß der Gleichung:
    Figure 00250001
    worin R1, R2 und R4 die gleichen Definitionen haben wie oben beschrieben und Ph eine Phenylgruppe darstellt, hergestellt werden.
  • Die Oxidation kann mit NaIO4 in Dioxan/H2O oder in einem Alkohol/H2O-Gemisch, mit H2O2 in Methanol, mit tert-Butylhydroperoxid (TBHP) in Toluol oder Alkohol oder mit meta-Chlorperbenzoesäure (mCPBA) in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan durchgeführt werden. Die folgende Eliminierung wird in einem Dioxan/H2O-Gemisch bei einer Temperatur zwischen 40 und 80°C durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel IV, worin X = N, R1 ≠ Oxyderivat, R2 = -NHR4, worin R4 P ist, P eine Schutzgruppe ist und R3 = -COR7, wobei R7 = OH oder ein Oxyderivat, können gemäß demselben Verfahren hergestellt werden:
    Figure 00250002
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R2 = OH und R3 = -COR7, wobei R7 = OH oder ein Oxyderivat, können durch Reduktion einer Verbindung der Formel III gemäß der Gleichung:
    Figure 00260001
    hergestellt werden.
  • Diese Reaktion kann gemäß einem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R2 = -NH2 und R3 = -COR7, wobei R7 Hydroxy oder ein Oxyderivat ist, können durch Entschützung der Verbindungen der Formel IV, worin R2 = NHP, P eine Schutzgruppe ist, gemäß der Gleichung:
    Figure 00260002
    erhalten werden.
  • Diese Umwandlung kann gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R3 = -COOH, können durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R3 = -COR7, wobei R7 Amino, ein Oxyderivat oder ein Aminoderivat ist, hergestellt werden.
  • Diese Umwandlung kann gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R3 = -COR7, wobei R7 = ein Aminoderivat, können durch das Umsetzen der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R3 = -COOH, mit einem Amin hergestellt werden.
  • Diese Umwandlung kann gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren oder gemäß dem in S. Conti, Tetrahedron (1994), 50 (47), 13493–13500 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R3 = -CN, können aus der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R3 = -CONH2, hergestellt werden.
  • Diese Reaktion kann gemäß dem in S. Conti, Tetrahedron (1994), 50 (47), 13493–13500 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R3 = Tetrazol, können aus der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R3 = Cyano, gemäß der Gleichung:
    Figure 00270001
    hergestellt werden.
  • Diese Reaktion kann gemäß dem in J. G. Buchanan, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1992), 20, 2593–2601 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R3 = -CH2OH, können durch die Reduktion der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R3 = -COR7, wobei R7 ein Oxyderivat ist, hergestellt werden. Diese Umwandlung kann gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R2 = -NR4R5, wobei R5 ein C1-4-Alkyl ist, und R3 = -COR7, wobei R7 ein Oxyderivat ist, können durch Alkylierung der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R5 = H, hergestellt werden. Diese Umwandlung kann gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R2 = -NHR4 und R3 = -COR7, wobei R7 ein Oxyderivat ist, können durch Acylierung, Sulfonylierung oder Alkylierung der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R2 = NH2, hergestellt werden. Diese Umwandlung kann gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R2 = -OR4 und R3 = -COR7, wobei R7 ein Oxyderivat ist, können durch Alkylierung oder Acylierung der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R2 = OH, hergestellt werden. Diese Umwandlung kann gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel II können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einem Aldehyd, Phenylvinylsulfid und einem Ytterbiumtriflatderivat gemäß der Gleichung:
    Figure 00280001
    hergestellt werden.
  • Diese Reaktion kann gemäß dem in S. Kobayashi et al., Synthesis (1995), 1195–1202 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel III können durch Entschützung und Hydrolyse einer Verbindung der Formel VI gemäß der Gleichung:
    Figure 00280002
    hergestellt werden.
  • Diese Entschützung, gefolgt von der Hydrolyse des resultierenden Enamins, kann gemäß dem in „Protective Groups in Organic Synthesis", Kapitel 4, Th. W. Greene, John Wiley & Sons, 1999 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel IV können durch Hydrierung einer Verbindung der Formel VI gemäß der Gleichung:
    Figure 00290001
    hergestellt werden.
  • Diese Reaktion kann gemäß dem in M. A. Vela et al., J. Org. Chem. (1990), 55, 2913–2918 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel VI können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel VII mit einem Derivat der Formel VIII gemäß der Gleichung:
    Figure 00290002
    hergestellt werden.
  • Diese Reaktion kann gemäß dem in A. Arcadi et al., Tetrahedron (1990), 46 (20), 7151 – 7164 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel VIII sind kommerziell erhältlich oder können, wenn R3 = -COR7, durch Dehydratisierung von 2-Amino-geschützten 3-Hydroxypropanoatester derivaten, beispielsweise gemäß dem in K. Goodall et al., J. Chem. Res. Synop. (2000), 2, 54–55 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel VII können durch Modifikation einer Verbindung der Formel IX gemäß der Gleichung:
    Figure 00300001
    hergestellt werden.
  • Diese Reaktion kann beispielsweise gemäß den in H. Kosuki et al., Synthesis (1990), 12, 1145–1147; K. Koch, J. Org. Chem. 1994, 59, 1216–1218 oder V. Drachsler et al., Synlett (1998), 11, 1207–1208 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
  • Für die Synthese von Derivaten der Formel IX kann ein Derivat der Formel X entweder durch katalytische Hydrierung (wenn R1 = ein Oxyderivat) oder durch Behandlung mit BBr3 (wenn R1 ≠ ein Oxyderivat) gemäß der Gleichung:
    Figure 00300002
    entschützt werden.
  • Diese Reaktion kann gemäß den in „Protective Groups in Organic Synthesis", Th. W. Greene, John Wiley & Sons, 1999 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
  • Für die Synthese von Derivaten der Formel X wird ein Derivat der Formel XI, worin Hal = Cl oder Br, entweder mit Boronsäurederivaten (R1 ≠ ein Oxyderivat) oder durch Umsetzung mit Alkohol (R1 = ein Oxyderivat) gemäß der Gleichung:
    Figure 00310001
    modifiziert.
  • Diese Reaktion kann gemäß dem in N. M. Ali et al., Tetrahedron (1992), 48, 8117–8126 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
  • Für die Synthese von Derivaten der Formel XI wird die Hydroxygruppe eines Derivats der Formel XII gemäß der Gleichung:
    Figure 00310002
    geschützt.
  • Diese Reaktion kann gemäß den in „Protective Groups in Organic Synthesis", Kapitel 2, Th. W. Greene, John Wiley & Sons, 1999 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
  • Für die Synthese von Derivaten der Formel XII, worin X = N, reagiert ein Derivat der Formel XIII mit PO(Hal)3, beispielsweise POCl3 oder POBr3, gemäß der Gleichung:
    Figure 00310003
  • Diese Reaktion kann gemäß dem in Y. Tagawa et al., Heterocycles (1998), 48, 2379–2387 oder in M. Fernandez et al., Heterocycles (1994), 38, 2615–2620 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
  • Für die Synthese von Derivaten der Formel XII, worin X = CH, kann ein Derivat der Formel XIIIa beispielsweise durch Behandlung mit BBr3 gemäß der Gleichung:
    Figure 00320001
    entschützt werden.
  • Diese Reaktion kann gemäß den in „Protective Groups in Organic Synthesis", Kapitel 2, Th. W. Greene, John Wiley & Sons, 1999 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel V können durch Reduktion einer Verbindung der Formel XIV entweder durch katalytische Hydrierung (R7 ≠ O-Wang-Harz) oder durch Behandlung mit SnCl2 (R7 = O-Wang-Harz) gemäß der Gleichung:
    Figure 00320002
    hergestellt werden.
  • Diese Reaktion kann gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren oder dem in der PCT-Patentanmeldung WO 98/34115-A1 für Verbindungen, die an das Wang-Harz angelagert sind, beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel XIV können gemäß einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:
    Wenn in Formel XIV R7 = ein Oxyderivat, wird die entsprechende Verbindung der Formel XIV, worin R4 = H, gemäß der Gleichung:
    Figure 00320003
    alkyliert, acyliert oder sulfonyliert.
  • Diese Umwandlung kann gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Wenn in Formel XIV R2 = NH2 und R3 = -COR7, wobei R7 = ein Oxyderivat, wird die entsprechende Verbindung der Formel XIV, worin R7 = Hydroxy, verestert.
  • Diese Umwandlung kann gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Verbindung der Formel XIV, worin R2 = NH2 und R3 = -COR7, wobei R7 = ein O-Wang-Harz, kann durch das Entschützen der entsprechenden Verbindung der Formel XIV, worin R2 = NHP, wobei P eine Schutzgruppe ist, und R7 = ein O-Wang-Harz, erhalten werden. Diese Umwandlung kann gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Wenn die Verbindungen der Formel I über ein oder mehrere stereogene Zentren verfügen und diese nicht-stereoselektiven Syntheseverfahren verwendet werden, kann die Abtrennung des Gemisches aus Stereoisomeren am günstigsten in einem oder mehreren Schritten herbeigeführt werden, die im allgemeinen die sequentielle Trennung der Gemische aus Diastereomeren in ihre einzelnen Racemate, bevorzugt unter Verwendung chromatographischer Trennung an der achiralen oder chiralen Phase im Umkehr- oder bevorzugt direkten Modus, gefolgt von mindestens einem letzten Schritt der Abtrennung jedes Racemats in seine Enantiomere, am stärksten bevorzugt unter Verwendung chromatographischer Trennung an der chiralen Phase im Umkehr- oder bevorzugt im direktem Modus umfassen. Wenn alternativ teilweise stereoselektive Syntheseverfahren verwendet werden, kann der letzte Schritt die Trennung der Diastereomere, bevorzugt unter Verwendung chromatographischer Trennungen an der achiralen oder chiralen Phase im Umkehr- oder bevorzugt im direkten Modus, sein.
  • In einer anderen Ausführungsform befaßt sich die vorliegende Erfindung auch mit den Synthesezwischenprodukten der Formel II
    Figure 00340001
    worin R4a R4 oder P ist, R4 wie oben für die Verbindungen der Formel I definiert ist,
    R1 Cycloalkyl, Aryl, ein Heterocyclus, Aralkyl, Heterocyclus-alkyl oder eine Gruppe der Formel:
    Figure 00340002
    ist;
    R7 Hydroxy oder ein Oxyderivat ist und P eine Aminschutzgruppe ist.
  • Bevorzugt sind die Synthesezwischenprodukte der Formel II aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-phenyl-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3‚4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-2-(benzoylamino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[4-(phenylsulfanyl)-2-(1,3-thiazol-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[4-(phenylsulfanyl)-2-(4-pyridinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-(2S)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-(2R)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(phenylsulfanyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethylphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat und Methyl-(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat.
  • In einer anderen Ausführungsform befaßt sich die vorliegende Erfindung auch mit den Synthesezwischenprodukten der Formel III
    Figure 00350001
    worin X und R1 wie oben für die Verbindungen der Formel I definiert sind und R7 Hydroxy oder ein Oxyderivat ist,
    mit der Maßgabe, daß, wenn X CH ist, dann R1 Cycloalkyl, Aryl, ein Heterocyclus, Aralkyl, Heterocyclus-alkyl oder eine Gruppe der Formel:
    Figure 00350002
    ist.
  • Bevorzugt ist das Synthesezwischenprodukt der Formel III Methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-hydroxy-2-propenoat.
  • In einer anderen Ausführungsform befaßt sich die vorliegende Erfindung auch mit den Synthesezwischenprodukten der Formel IV
    Figure 00360001
    worin X und R1 wie oben für die Verbindungen der Formel I definiert sind,
    R3 -CO-R7 ist,
    R7 Hydroxy oder ein Oxyderivat ist und
    P eine Aminschutzgruppe ist,
    mit der Maßgabe, daß, wenn X CH ist, dann R1 Cycloalkyl, Aryl, ein Heterocyclus, Aralkyl, Heterocyclus-alkyl oder eine Gruppe der Formel:
    Figure 00360002
    ist.
  • Bevorzugt sind die Synthesezwischenprodukte der Formel IV aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-propanoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(2-phenyl-6-chinolinyl)propanoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(2-phenoxy-6-chinolinyl)propanoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(4-chlorphenoxy)-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(2-methoxy-6-chinolinyl)propanoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2-methoxyphenoxy)-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenoxy)-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-2-[(tertbutoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenoxy)-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl)propanoat; Methyl-(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethylphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-2-(acetylamino)-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propanoat und Ethyl-2-(aetylamino)-3-[6-(2,6-dichlorphenyl)-2-naphthyl]propanoat.
  • In einer anderen Ausführungsform befaßt sich die vorliegende Erfindung auch mit den Synthesezwischenprodukten der Formel VI
    Figure 00370001
    worin X und R1 wie oben für die Verbindungen der Formel I definiert sind,
    R3 -CO-R7 ist,
    R7 Hydroxy oder ein Oxyderivat ist und
    P eine Aminschutzgruppe ist,
    mit der Maßgabe, daß, wenn X CH ist, dann R1 Cycloalkyl, Aryl, ein Heterocyclus, Aralkyl, Heterocyclus-alkyl oder eine Gruppe der Formel:
    Figure 00370002
    ist.
  • Bevorzugt sind die Synthesezwischenprodukte der Formel VI aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(2-phenoxy-6-chinolinyl)-2-propenoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(4-chlorphenoxy)-6-chinolinyl]-2-propenoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(2-methoxy-6-chinolinyl)-2-propenoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2-methoxyphenoxy)-6-chinolinyl]-2-propenoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenoxy)-6-chinolinyl]-2-propenoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenoxy)-6-chinolinyl]-2-propenoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-propenoat und Methyl-(2-(acetylamino)-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]-2-propenoat.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung auch die Synthesezwischenprodukte, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-(4-nitrophenyl)propanoat; Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzyl)amino]-3-(4-nitrophenyl)propanoat; Methyl-3-(4-aminophenyl)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]propanoat; Methyl-3-(4-aminophenyl)-2-[(2,6-dichlorbenzyl)amino]propanoat; 6-(Benzyloxy)-2-chlorchinolin; 6-(Benzyloxy)-2-phenoxychinolin; 6-(Benzyloxy)-2-(4-chlorphenoxy)chinolin; 6-(Benzyloxy)-2-methoxychinolin; 6-(Benzyloxy)-2-(2-methoxyphenoxy)chinolin; 6-(Benzyloxy)-2-(2,6-dimethoxyphenoxy)chinolin; 6-(Benzyloxy)-2-(2,6-dichlorphenoxy)chinolin; 2-Phenoxy-6-chinolinol; 2-(4-Chlorphenoxy)-6-chinolinol; 2-Methoxy-6-chinolinol; 2-(2-Methoxyphenoxy)-6-chinolinol; 2-(2,6-Dimethoxyphenoxy)-6-chinolinol; 2-(2,6-Dichlorphenoxy)-6-chinolinol; 2-Phenoxy-6-chinolinyltrifluormethansulfonat; 2-(4-Chlorphenoxy)-6-chinolinyltrifluormethansulfonat; 2-Methoxy-6-chinolinyltrifluormethansulfonat; 2-(2-Methoxyphenoxy)-6-chinolinyltrifluormethansulfonat; 2-(2,6-Dimethoxyphenoxy)-6-chinolinyltrifluormethansulfonat; 2-(2,6-Dichlorphenoxy)-6-chinolinyltrifluormethansulfonat; 6-(Benzyloxy)-2-(2,6-dichlorphenyl)chinolin; 2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinol; 2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyltrifluormethansulfonat; 2-(Benzyloxy)-6-(2,6-dimethoxyphenyl)naphthalin; 6-(2,6-Dimethoxyphenyl)-2-naphthol und 6-(2,6-Dimethoxyphenyl)-2-naphthyltrifluormethansulfonat.
  • Nunmehr ist herausgefunden worden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze bei einer Vielzahl pharmazeutischer Indikationen von Nutzen sind.
  • Beispielsweise sind die Verbindungen gemäß der Erfindung zur Behandlung von Asthma, allergischer Rhinitis, Sinusitis, Konjunktivitis, Lebensmittelallergie, entzündlicher Hauterkrankungen, einschließlich Dermatitis, Psoriasis, Urtikaria, Pruritus und Ekzem, Rheumatoidarthritis, entzündlicher Darmerkrankung, einschließlich der Crohn-Krankheit und Colitis ulcerosa, multipler Sklerose und anderen Autoimmunstörungen und Atherosklerose von Nutzen.
  • Daher befaßt sich die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt mit der Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der oben erwähnten Störungen.
  • Insbesondere befaßt sich die vorliegende Erfindung mit der Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von VLA-4-abhängigen Entzündungskrankheiten, wie beispielsweise Asthma, allergischer Rhinitis, Sinusitis, Konjunktivitis, Lebensmittelallergie, entzündlichen Hauterkrankungen, einschließlich Dermatitis, Psoriasis, Urtikaria, Pruritus und Ekzem, Rheumatoidarthritis, entzündlicher Darmerkrankung, einschließlich der Crohn-Krankheit und Colitis ulcerosa, multipler Sklerose und anderen Autoimmunstörungen und Atherosklerose.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind zur Behandlung von Zuständen von Nutzen, bei denen es zu einem Zufluß von Leukozyten in die Gewebe kommt. Diese Zustände umfassen bevorzugt Asthma, allergische Rhinitis, Sinusitis, Konjunktivitis, Lebensmittelallergie, entzündliche Hauterkrankungen, einschließlich Dermatitis, Psoriasis, Urtikaria, Pruritus und Ekzem, Rheumatoidarthritis, entzündliche Darmerkrankung, einschließlich der Crohn-Krankheit und Colitis ulcerosa, multiple Sklerose und andere Autoimmunstörungen und Atherosklerose. Die Verbindungen zeigen diese biologische Aktivität, indem sie die VCAM/VLA-4-Interaktion inhibieren.
  • Individuen, die der Behandlung eines VLA-4-abhängigen Entzündungszustandes, bevorzugt Asthma, allergischer Rhinitis, Sinusitis, Konjunktivitis, Lebensmittelallergie, entzündlichen Hauterkrankungen, einschließlich Dermatitis, Psoriasis, Urtikaria, Pruritus und Ekzem, Rheumatoidarthritis, entzündlichen Darmerkrankungen, einschließlich der Crohn-Krankheit und Colitis ulcerosa, multipler Sklerose und anderen Autoimmunstörungen und Atherosklerose, bedürfen, können behandelt werden, indem ihnen eine wirksame Menge einer oder mehrerer der oben ausgewiesenen Verbindungen oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats oder Salzes davon in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel, um die Bildung von Sauerstoffradikalen zu verringern, verabreicht wird. Die aktiven Materialien können auf irgendeinem geeigneten Weg, beispielsweise oral, parenteral, intravenös, intradermal, subkutan, intramuskulär oder topisch in flüssiger, Creme-, Gel- oder fester Form über ein Wangen- oder Nasenspray oder Aerosol verabreicht werden.
  • Die Erfindung befaßt sich ferner mit der Verwendung von Verbindungen der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur therapeutischen Anwendung. Insbesondere befaßt sich die Erfindung mit der Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung von Zuständen, in denen wahrscheinlich eine VLA-4-abhängige Entzündungskomponente vorkommt, von Nutzen ist. Die Erfindung befaßt sich mit der Verwendung der Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments, das bei der Behandlung von Asthma, allergischer Rhinitis, Sinusitis, Konjunktivitis, Lebensmittelal lergie, entzündlichen Hauterkrankungen, einschließlich Dermatitis, Psoriasis, Urtikaria, Pruritus und Ekzem, Rheumatoidarthritis, entzündlichen Darmerkrankungen, einschließlich der Crohn-Krankheit und Colitis ulcerosa, multipler Sklerose und anderen Autoimmunstörungen und Atherosklerose von Nutzen ist.
  • Die Erfindung befaßt sich ferner mit Verbindungen der Formel I zur Verwendung als Medikamente. Die Erfindung befaßt sich mit Verbindungen der Formel I zur Verwendung als ein Medikament zur Behandlung von Asthma, allergischer Rhinitis, Sinusitis, Konjunktivitis, Lebensmittelallergie, entzündlichen Hauterkrankungen, einschließlich Dermatitis, Psoriasis, Urtikaria, Pruritus und Ekzem, Rheumatoidarthritis, entzündlichen Darmerkrankungen, einschließlich der Crohn-Krankheit und Colitis ulcerosa, multipler Sklerose und anderen Autoimmunstörungen und Atherosklerose.
  • Die Aktivität und Eigenschaften der aktiven Verbindungen, die orale Verfügbarkeit und Stabilität in-vitro oder in-vivo können unter den optischen Isomeren der offenbarten Verbindungen signifikant variieren.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird die aktive Verbindung in enantiomerenangereicherter Form, d. h. im wesentlichen in Form eines Isomers, verabreicht.
  • Die vorliegende Erfindung befaßt sich auch mit einem Verfahren zur Behandlung eines VLA-4-abhängigen Entzündungszustandes (bevorzugt Asthma, allergischer Rhinitis, Sinusitis, Konjunktivitis, Lebensmittelallergie, entzündlichen Hauterkrankungen, einschließlich Dermatitis, Psoriasis, Urtikaria, Pruritus und Ekzem, Rheumatoidarthritis, entzündlicher Darmerkrankung, einschließlich der Crohn-Krankheit und Colitis ulcerosa, multipler Sklerose und anderen Autoimmunstörungen und Atherosklerose) bei einem Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, umfassend die Verabreichung einer therapeutischen Dosis von mindestens einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon an einen Patienten.
  • Die Verfahren der Erfindung umfassen die Verabreichung einer Verbindung gemäß der Erfindung in einer Menge, die ausreicht, um die Erkrankungen oder Zustände zu mildern oder diesen vorzubeugen, an einen Säuger (bevorzugt einen Menschen), der unter den oben genannten Zuständen oder Erkrankungen leidet.
  • Die Verbindung wird üblicherweise in irgendeiner geeigneten Dosiereinheitsform, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine, die 0,01 bis 1000 mg, bevorzugt 0,05 bis 500 mg Wirkstoff pro Dosiereinheitsform umfaßt, verabreicht.
  • Der Ausdruck „Behandlung", wie hierin verwendet, umfaßt die Heilbehandlung und die prophylaktische Behandlung.
  • Unter „heilend" ist die effiziente Behandlung eines andauernden symptomatischen Ereignisses einer Erkrankung oder eines Zustandes zu verstehen.
  • Unter „prophylaktisch" ist die Vorbeugung des Auftretens oder Wiederkehrens einer Erkrankung oder eines Zustandes zu verstehen.
  • Die Aktivität der Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze als VLA-4-Antagonisten kann in einem Zelladhäsionsassay bestimmt werden. Das Ziel dieses Tests ist die Bewertung des Anti-VLA-4-Potentials einer Verbindung durch das Messen ihrer inhibierenden Wirkung auf die Adhäsion einer VLA-4-exprimierenden Zellinie gegenüber humanem rekombinantem VCAM (übernommen aus A. L. Akeson et al., J. Immunol. Methods (1993), 163, 181–185).
  • Die mit den Verbindungen der Formel I erhaltenen Ergebnisse lassen auf eine starke pharmakologische Wirkung schließen.
  • Zur Behandlung von Krankheiten können die Verbindungen der Formel I oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze mit einer wirksamen Tagesdosis eingesetzt und in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden.
  • Daher befaßt sich eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.
  • Zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung werden eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon innig mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder einem Träger gemäß der üblichen pharmazeutischen Mischtechniken, die einem Fachmann bekannt sind, vermischt.
  • Geeignete Verdünnungsmittel und Träger können eine breite Vielfalt an Formen annehmen, die von dem gewünschten Verabreichungsweg, z. B. oral, rektal oder parenteral, abhängen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen gemäß der Erfindung umfassen, können beispielsweise oral oder parenteral, d. h. intravenös, intramuskulär, subkutan oder intrathekal, verabreicht werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können Feststoffe oder Flüssigkeiten sein und können beispielsweise in Form von Tabletten, Pillen, Dragees, Gelatinekapseln, Lösungen, Sirups und dergleichen vorliegen.
  • Aus diesem Grund kann der Wirkstoff mit einem inerten Verdünnungsmittel oder einem nicht-toxischen pharmazeutisch akzeptablen Träger wie Stärke oder Lactose gemischt werden. Gegebenenfalls können diese pharmazeutischen Zusammensetzungen auch ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Traganth oder Gelatine, ein Desintegrationsmittel wie Alginsäure, ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat, ein Gleitmittel wie kolloides Siliciumdioxid, ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin oder Färbemittel oder einen Aromastoff wie Pfefferminze oder Methylsalicylat enthalten.
  • Die Erfindung umfaßt auch Zusammensetzungen, die die aktive Substanz kontrolliert freisetzen können. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur parenteralen Verabreichung verwendet werden können, liegen in herkömmlicher Form wie wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen vor, die sich im allgemeinen in Ampullen, Einwegspritzen, Glas- oder Kunststoffphiolen oder Infusionsbehältern befinden.
  • Neben dem Wirkstoff können diese Lösungen oder Suspensionen gegebenenfalls auch ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser zur Injektion, eine physiologische Kochsalzlösung, Öle, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel, antibakterielle Mittel wie Benzylalkohol, Antioxidationsmittel wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit, Chelatbildner wie Ethylendiamin-tetra-essigsäure, Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Osmolarität wie Natriumchlorid oder Dextrose enthalten.
  • Diese pharmazeutischen Formen werden unter Verwendung von Verfahren, die Pharmazeuten routinemäßig nutzen, hergestellt.
  • Die Menge an Wirkstoff in den pharmazeutischen Zusammensetzungen kann in einen breiten Bereich an Konzentrationen fallen, und hängt von einer Vielzahl von Faktoren wie dem Geschlecht des Patienten, dem Alter, dem Gewicht und dem medizinischen Zustand sowie vom Verabreichungsverfahren ab. Daher beträgt die Menge der Verbindung der Formel I in Zusammensetzungen für die orale Verabreichung mindestens 0,5 Gew.-% und kann, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, bis zu 80 Gew.-% betragen.
  • Für die bevorzugten oralen Zusammensetzungen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,01 bis 1000 Milligramm (mg) der Verbindungen der Formel I.
  • In Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung beträgt die Menge an Verbindung der Formel I mindestens 0,5 Gew.-% und kann, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, bis zu 33 Gew.-% betragen. Für die bevorzugten parenteralen Zusammensetzungen liegt die Dosiereinheit im Bereich von 0,01 mg bis 1000 mg der Verbindungen der Formel I.
  • Die tägliche Dosis kann in einen bereiten Bereich von Dosiereinheiten der Verbindung der Formel I fallen und liegt im allgemeinen im Bereich von 0,01 bis 1000 mg. Es sollte jedoch selbstverständlich sein, daß die speziellen Dosen in Abhängigkeit der individuellen Erfordernisse nach dem Ermessen eines Arztes dem jeweiligen Fall angepaßt werden können.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung nur veranschaulichen und nicht als diese in irgendeiner Weise einschränkend aufgefaßt werden. Der Fachmann wird erkennen, daß die folgenden Beispiele routinemäßig variiert und modifiziert werden können, ohne vom Sinn oder dem Umfang der Erfindung abzuweichen.
  • Sofern in den Beispielen nicht anderweitig spezifiziert, wird die Charakterisierung der Verbindungen gemäß den folgenden Verfahren durchgeführt:
    NMR-Spektren werden auf einem BRUKER AC 250-Fourier-Transformations-NMR-Spektrometer, ausgestattet mit einem Aspect 3000-Computer und einem 5 mm 1H/13C-Dualprüfkopf, oder BRUKER DRX 400 FT NMR, ausgestattet mit einem SG Indigo2-Computer und einem 5 mm-Inversgeometrie-1H/13C/15N-Dreifachprüfkopf, aufgezeichnet. Die Verbindung wird in DMSO-d6- (oder CDCl3-) Lösung bei einer Sondentemperatur von 313 K oder 300 K und bei einer Konzentration von 20 mg/ml untersucht. Das Gerät wird auf das Deuteriumsignal von DMSO-d6 (oder CDCl3) eingestellt. Chemische Verschiebungen werden in ppm aus tieferen Feldern aus TMS als interner Standard angegeben.
  • HPLC-Analysen wurden unter Verwendung eines der folgenden Systeme durchgeführt:
    • – ein HPLC-System der Agilent 1100-Reihe, montiert mit einer INERTSIL ODS 3C18, DP 5 um, 250 × 4,6 mm Säule. Der Gradient lief von 100% Lösungsmittel A (Acetonitril, Wasser, H3PO4 (5/95/0,001, V/V(V)) zu 100% Lösungsmittel B (Acetonitril, Wasser, H3PO4 (95/5/0,001, V/V/V)) in 6 min mit einem Halt bei 100% B von 4 min. Die Fließgeschwindigkeit wurde auf 2,5 ml/min eingestellt. Die Chromatographie wurde bei 35°C durchgeführt.
    • – ein HPLC-System der HP 1090-Reihe, montiert mit einer HPLC-Waters Symetry C18, 250 × 4,6 mm-Säule. Der Gradient lief von 100% Lösungsmittel A (MeOH, Wasser, H3PO4 (15/85/0,001 M, V/V/M)) zu 100% Lösungsmittel B (MeOH, Wasser, H3PO4 (85/15/0,001 M, V/V/M)) in 10 min, mit einem Halt bei 100% B von 10 min. Die Fließgeschwindigkeit wurde auf 1 ml/min eingestellt. Die Chromatographie wurde bei 40°C durchgeführt.
  • Die massenspektrometrischen Messungen im LC/MS-Modus wurden wie folgt durchgeführt: HPLC-Bedingungen
  • Die Analysen wurden unter Verwendung eines WATERS Alliance-HPLC-Systems, montiert mit einer INERTSIL ODS 3, DP 5 μm, 250 × 4,6 mm-Säule durchgeführt.
  • Der Gradient lief von 100% Lösungsmittel A (Acetonitril, Wasser, TFA (10/90/0,1, V/V/V)) zu 100% Lösungsmittel B (Acetonitril, Wasser, TFA (90/10/0,1, V/V/V)) in 7 min, mit einem Halt bei 100% B von 4 min. Die Fließgeschwindigkeit wurde auf 2,5 ml/min eingestellt und kurz vor der API-Quelle wurde ein Abzweig von 1/25 verwendet.
  • MS-Bedingungen
  • Die Proben wurden in Acetonitril/Wasser, 70/30 V/V, bei der Konzentration von etwa 250 μg/ml gelöst. Die API-Spektren (+ oder –) wurden unter Verwendung eines FINNIGAN (San Jose, CA, USA) LCQ-Ion-Trap-Massenspektrometers durchgeführt. Die APCI-Quelle arbeitete bei 450°C und der Kapillarheizer bei 160°C. Die ESI-Quelle arbeitete bei 3,5 kV und der Kapillarheizer bei 210°C.
  • Die massenspektrometrischen Messungen im DIP/EI-Modus wurden wie folgt durchgeführt: Proben wurden durch Erwärmung der Sonde von 50°C auf 250°C in 5 min eingedampft. EI-Spektren (Elektronenstoßspektren) wurden unter Verwendung eines FINNIGAN (San Jose, CA, USA) TSQ 700-Tandemquadrupolmassenspektrometers aufgezeichnet. Die Quellentemperatur wurde auf 150°C eingestellt.
  • Die genaue Rotation wurde auf einem Perkin-Elmer 341-Polarimeter aufgezeichnet. Der Rotationswinkel wurde bei 25°C an 1%igen Lösungen in MeOH aufgezeichnet. Bei einigen Molekülen ist das Lösungsmittel aufgrund von Löslichkeitsproblemen CH2Cl2 oder DMSO.
  • Präparative chromatographische Trennungen wurden auf Kieselgel 60 Merck, Teilchengröße 15–40 μm, Referenz 1.15111.9025, unter Verwendung von Novasep-Axialkompressionssäulen (80 mm ID), Fließgeschwindigkeiten zwischen 70 und 150 ml/min, durchgeführt. Die Mengen an Kieselgel und Lösungsmittelgemischen werden in den einzelnen Verfahren beschrieben.
  • Präparative chirale chromatographische Trennungen wurden auf einer DAICEL Chiralpak AD 20 μm, 100·500 mm-Säule unter Verwendung eines eigens hergestellten Gerätes mit verschiedenen Gemischen aus Niederalkoholen und linearen, verzweigten oder cyclischen C5-C8-Alkanen bei ± 350 ml/min durchgeführt. Die Lösungsmittelgemische werden in den einzelnen Verfahren beschrieben.
  • In den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    • aa
    Aminosäure
    Ac
    -C(O)CH3
    AcOEt
    Ethylacetat
    AcOH
    Essigsäure
    Boc
    tert-Butoxycarbonyl
    CH3CN
    Acetonitril
    ClCOOEt oder ClCO2Et
    Ethylchlorformiat
    DIPEA
    Diisopropylethylamin
    DMF
    N,N-Dimethylformamid
    Äqu.
    Äquivalent(e)
    Et3N
    Triethylamin
    HATU
    O-7-Azabenzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexa fluorphosphat
    HOBT
    1-Hydroxybenzotriazol
    mCPBA
    meta-Chlorperbenzoesäure
    präpLC
    präparative Flüssigchromatographie
    RT
    Raumtemperatur
    TBTU
    O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluor borat
    Tf-
    Trifluormethylsulfonylgruppe
    Tf2O
    Trifluormethansulfonsäureanhydrid
    TFA
    Trifluoressigsäure
    THF
    Tetrahydrofuran
  • Beispiel 1. Chinolinylderivate: racemische Synthese.
  • 1.1 Synthese von 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 38.
  • Schema 1:
    Figure 00470001
  • 1.1.1 Synthese von Methyl-2-amino-3-(4-nitrophenyl)propanoat 2:
  • Zu einer Suspension aus 4-Nitrophenylalanin 1 (25 g) in Methanol (10 ml/g) bei 0°C wurde SOCl2 (2 Äqu.) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion bei Raumtemperatur für eine Nacht gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden dann eingedampft, und der Rest wurde in Wasser verdünnt. Die Lösung wurde mit NaOH 2 N alkalisch gemacht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Es war keine weitere Reinigung nötig.
    Ausbeute: 79%.
    MS (MH+): 225.
  • 1.1.2 Synthese von Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(4-nitrophenyl)propanoat 3:
  • Methyl-2-amino-3-(4-nitrophenyl)propanoat 2 (21 g) und pulverförmiges NaOH (1,2 Äqu.) wurden in THF (5 ml/g) suspendiert. Boc2O (1,2 Äqu.), gelöst in THF (2 ml/g), wurde langsam zu der Lösung zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und dann mit AcOEt (2 × 900 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es war keine weitere Reinigung nötig.
    Ausbeute: 100%.
    MS (MH+): 325.
  • 1.1.3 Synthese von Methyl-3-(4-aminophenyl)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]propanoat 4:
  • Zu einer Lösung aus Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(4-nitrophenyl)propanoat 3 (69,4 g) und NH4HCO2 (6,5 Äqu.) in CH3OH (20 ml/g) wurde 5% Pd/C (15 Gew.-%, 10 g) zugegeben. Die Temperatur stieg auf 40°C und nahm dann ab. Nach dem Rühren für 2 h bei Raumtemperatur wurde die Lösung über Celite filtriert, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rest wurde in AcOEt verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es war keine weitere Reinigung nötig.
    Ausbeute: 100%.
    MS (MH+): 285.
  • 1.1.4 Synthese von Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat 5:
  • Methyl-3-(4-aminophenyl)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]propanoat 4 (38,2 g), gelöst in einem 50/50-Gemisch aus CH3CN/CH2Cl2, wurde bei Raumtemperatur zu einem Gemisch aus Yb(OTf)3 (0,05 Äqu.) und MgSO4 (3 Äqu.) in CH3CN/CH2Cl2 (50/50, 400 ml) zugegeben. Festes 2,6-Dichlorbenzaldehyd (1,1 Äqu.) wurde dann zugegeben, und nach 2 h wurde Phenylvinylsulfid (1,2 Äqu.) tropfenweise zugegeben. Nach einer Nacht wurden unlösliche Substanzen filtriert und die Lösungsmittel eingedampft. Der Rest wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Hexan-Gemisch/AcOEt 80/20 als Elutionsmittel gereinigt, wodurch Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat 5 erhalten wurde.
    Ausbeute: 81%.
    MS (MH+): 587/589/591.
  • Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-phenyl-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat 5a und Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat 5b (MS (MH+): 579) können gemäß dem gleichen Verfahren synthetisiert werden.
  • 1.1.5 Synthese von Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 6:
  • Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat 5 (32 g) wurde in Dioxan (10 ml/g von 5) löslich gemacht. Wasser (0,5 ml/g von 5) und festes NaIO4 (1,1 Äqu.) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei 80°C für 40 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und das resultierende Gemisch wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Der unlösliche Teil wurde filtriert, und nach dem Eindampfen wurde der Rest durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Hexan-Gemisch/AcOEt 75/25 als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 88%.
    MS (MH+): 475/477/479.
  • Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(2-phenyl-6-chinolinyl)propanoat 6a und Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 6b (MS (MH+): 467) können gemäß dem gleichen Verfahren synthetisiert werden.
  • 1.1.6 Synthese von Methyl-2-amino-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 33:
  • 9,15 g Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 6 wurden in CH2Cl2 (50 ml) löslich gemacht. TFA (50 ml) wurde bei 0°C zugegeben, und das Gemisch wurde bei RT für 6 h gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rest in Diethylether verrieben und bei 5°C gekühlt. Das feste Produkt 33 wurde durch Filtrierung erhalten.
    Ausbeute: 89%.
    MS (MH+): 375/377/379.
  • 1.1.7 Synthese von Methyl 2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 35:
  • Zu 23,38 g Methyl-2-amino-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 33 (2TFA-Salz) in CH2Cl2 (50 ml) wurden bei 0°C Triethylamin (22 ml) und 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (6,22 ml), gelöst in CH2Cl2 (6 ml), zugegeben. Die Reaktion wurde bei RT 2 h gerührt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rest wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von CH2Cl2/Hexan 95/5 als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 96%.
    MS (MH+): 547/549/551.
  • 1.1.8 Synthese von 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 38:
  • Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 35 (0,2 g) wurde in CH3CN/H2O/NaOH 0,1 N (4 ml/0,22 ml/3,65 ml) löslich gemacht. Nach einer Nacht wurde bei Raumtemperatur 10%iges KHSO4 (9 ml) zugegeben, und CH3CN wurde eingedampft. Die resultierende wässerige Phase wurde zweimal mit AcOEt (2 × 12 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rest wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von CH2Cl2/CH3OH/NH4OH cc (90/10/1) als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 77%.
    MS (MH+): 533/535/537.
  • 1.2 Synthese von Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 35 und Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 41:
  • Schema 2:
    Figure 00500001
  • 1.2.1 Synthese von Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-(4-nitrophenyl)propanoat 7:
  • Zu einer Lösung aus Methyl-2-amino-3-(4-nitrophenyl)propanoat 2 (9,5 g) in CH2Cl2 (40 ml) wurde bei 0°C 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (7,71 g), gelöst in CH2Cl2 (40 ml), zugegeben. Dann wurde tropfenweise DIPEA (2 Äqu.) zu dem Gemisch bei 0°C zugegeben. Die Reaktion wurde dann auf RT angehoben und der pH durch Zugabe von DIPEA auf 7–8 gebracht. Das Gemisch wurde 2 h gerührt, dann eingedampft, und der Rest wurde in AcOEt (175 ml) gegeben. Die organische Phase wurde einmal mit 5%igem NaHCO3 (150 ml), einmal mit Wasser, einmal mit 10%igem KHSO4 (150 ml) und einmal mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Es war keine weitere Reinigung nötig.
    Ausbeute: 96%.
    MS (MH+): 397/399/401.
  • 1.2.2 Synthese von Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzyl)amino]-3-(4-nitrophenyl)propanoat 7a
  • Zu einer Lösung aus Methyl-2-amino-3-(4-nitrophenyl)propanoat 2 (6 g) in CH3CN (30 ml) wurden pulverisiertes K2CO3 (11,095 g), 2,6-Dichlorbenzylbromid (6,42 g) zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT 6 h gerührt, dann auf Decalite filtriert und eingedampft. Der Rest wurde in CH2Cl2 (100 ml) gegeben und dreimal mit Wasser (100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von AcOEt/Hexan 10/90 als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 74%.
    MS (MH+): 383/385/387.
  • 1.2.3 Synthese von Methyl-3-(4-aminophenyl)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]propanoat 8:
  • Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-(4-nitrophenyl)propanoat 7 (7 g) wurde in CH3OH in Gegenwart von Pt(S)/C (5 Gew.-%) löslich gemacht. Dann wurde bei RT für 2 h H2-Druck angelegt. Der Katalysator wurde über Celite filtriert, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wodurch Methyl-3-(4-aminophenyl)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]propanoat 8 erhalten wurde.
    Ausbeute: 100%.
    MS (MH+): 367/369/371.
  • 1.2.4 Synthese von Methyl-3-(4-aminophenyl)-2-[(2,6-dichlorbenzyl)amino]propanoat 8a:
  • Zu Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzyl)amino]-3-(4-nitrophenyl)propanoat 7a (8,2 g), löslich gemacht in CH3COOH in einem Ultraschallbad, wurde PtO2-Hhydrat (typischer Pt-Gehalt 79– 84%) (0,02 g) zugegeben. Ein H2-Druck von 15 psi wurde dann bei RT angelegt und verbrauchte sich nach 5 min. Ein weiterer H2-Druck von 10 psi wurde dann bei RT angelegt und verbrauchte sich nach 5–10 min. Es wurde nochmals ein H2-Druck von 10 psi bei RT angelegt, und nach 5 min war eine Stabilisierung zu beobachten. Der Katalysator wurde über Celite unter Stickstoff filtriert und mit CH3COOH gewaschen. Das Lösungsmittel wurde eingedampft. AcOEt (200 ml) wurde dem Rest zugegeben, und diese organische Phase wurde dreimal mit gesättigtem NaHCO3 (200 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von CH2Cl2/CH3OH/NH4OH cc (99,75/0,25/0,025) als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 62%.
    MS (MH+): 353/355/357.
  • 1.2.5 Synthese von Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat 9:
  • Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(phenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat 9 wurde gemäß dem für Verbindung 5 in Schema 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 81%.
    MS (MH+): 659/661.
  • Methyl-2-(benzoylamino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat 9a, Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(phenylsulfanyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat 9b (MS (MH+): 645/647/649), Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat 9c (MS (MH+): 651/653/655), Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[4-(phenylsulfanyl)-2-(1,3-thiazol-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat 9d (MS (MH+): 596/598/600), Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat 9e (MS (MH+): 658/660/662) und Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[4-(phenylsulfanyl)-2-(4-pyridinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)propanoat 9f (MS (MH+): 590/592/594) können gemäß dem gleichen Verfahren synthetisiert werden.
  • 1.2.6 Synthese von Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 35:
  • Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 35 wurde gemäß dem für Verbindung 6 in Schema 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    MS (MH+): 547/549/551.
  • Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 41 kann gemäß dem gleichen Verfahren hergestellt werden.
    MS (MH+): 533/535/537.
  • 1.3 Synthese von 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[({(2S)-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperidinyl}carbonyl)amino]propionsäure 90.
  • 1.3.1 Synthese von Methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[(2S)-piperidinylcarbonyl]amino}propanoat 45:
  • tert-Butyl(2S)-2-{[(1-{[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-methoxy-2-oxoethyl)amino]carbonyl}-1-piperidincarboxylat 42 wurde mit TFA (siehe 1.1.6) entschützt, wodurch Methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[(2S)-piperidinylcarbonyl]amino}propanoat 45 erhalten wurde.
    MS (MH+): 486/488/490.
  • 1.3.2 Synthese von Methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[({(2S)-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperidinyl}carbonyl)amino]propanoat 46:
  • Zu Methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[(2S)-piperidinylcarbonyl]amino}propanoat 45 (2TFA-Salz) (0,965 g) in CH2Cl2 (5 ml) wurden bei 0°C DIPEA (0,97 ml) und p-Toluolsulfonylchlorid (0,282 g), gelöst in CH2Cl2, zugegeben. Die Reaktion wurde bei RT für eine Nacht gerührt, dann wurde das Gemisch mit CH2Cl2 verdünnt. Die organische Phase wurde dreimal mit einer Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rest wurde über Kieselgel unter Verwendung von CH2Cl2/CH3OH (99,5/0,5) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch Methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[({(2S)-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperidinyl}carbonyl)amino]propanoat 46 erhalten wurde.
    Ausbeute: 72%.
    MS (MH+): 640/642/644.
  • 1.3.3 Synthese von 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[({(2S)-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperidinyl}carbonyl)amino]propionsäure 90:
  • Zu 455 mg Methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-o-chinolinyl]-2-[({(2S)-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperidinyl}carbonyl)amino]propanoat 46 in CH3OH (5 ml) wurden 0,8 ml 1 N NaOH und 1 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde bei RT über Nacht gerührt, und 1 N HCl (0,8 ml) wurde zugegeben, um einen schwach sauren pH zu erhalten. Dann wurde Methanol eingedampft, und der erhaltene Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[({(2S)-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperidinyl}carbonyl)amino]propionsäure 90 erhalten wurde.
    Ausbeute: 82%.
    MS (MH+): 626/628/630.
  • 1.4 Synthese von 2-{[(2,6-Dichlorphenyl)(ethoxy)methylen]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 64.
  • Verbindung 64 wurde gemäß Chem. Pharm. Bull. (1984), 32, (11), 4466–4477, ausgehend von Verbindung 35, gefolgt von basischer Hydrolyse, wie für die Umwandlung von Verbindung 46 zu Verbindung 90 beschrieben, synthetisiert.
    MS (MH+): 561/563.
  • 1.5 Synthese von 2-[(2,6-Dichlorbenzyl)(methyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 66.
  • Schema 3:
    Figure 00540001
  • 1.5.1 Synthese von Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzyl)(methyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)- 6-chinolinyl]propanoat 51:
  • Zu 100 mg (Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat) 41 in CH3OH (2,3 ml) wurden bei 0°C NaHCO3 (1 Äqu.) und CH3I (1 Äqu.) zugege ben. Die Reaktion wurde 1 h bei 0°C und dann bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und CH2Cl2 (10 ml) wurde zu dem Rest zugegeben. Die Lösung wurde mit Wasser, Salzlösung, nochmals Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Aufgrund einer unvollständigen Reaktion wurde das Protokoll unter Verwendung eines zehnfachen Überschusses an NaHCO3 und CH3I in MeOH (5 ml) wiederholt. Nach einer ähnlichen Aufarbeitung wurde der Rest durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Hexan/AcOEt 90/10 als Elutionsmittel gereinigt, wodurch Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzyl)(methyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 51 erhalten wurde.
    Ausbeute: 43%.
    MS (MH+): 547/549/551.
  • 1.5.2 Synthese von 2-[(2,6-Dichlorbenzyl)(methyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 66:
  • Die Hydrolyse von Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzyl)(methyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 51 wurde, wie in 1.3.3 beschrieben, durchgeführt und ergab 2-[(2,6-Dichlorbenzyl)(methyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 66.
    Ausbeute: 65%.
    MS (MH+): 533/535/537.
  • 1.6 Synthese von 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2-hydroxybenzoyl)amino]propionsäure 71:
  • Die Hydrolyse von Methyl-2-{[2-(acetyloxy)benzoyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 70, wie in 1.3.3 beschrieben, ergab 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2-hydroxybenzoyl)amino]propionsäure 71.
    Ausbeute: 67%.
    MS (MH+): 481/483/485.
  • 1.7 Synthese von 2-({[(2,6-Dichlorphenyl)amino]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 87:
  • 1.7.1 Synthese von Methyl-2-{[(2,6-dichloranilino)carbonyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 52:
  • Zu 0,62 g Methyl-2-amino-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 33 in CH2Cl2 (10 ml) wurden 0,343 g 2,6-Dichlorphenylisocyanat zugegeben. Die Lösung wurde bei RT gerührt und durch Eindampfen auf die Hälfte reduziert. Der feste Rest wurde filtriert und mit CH2Cl2 und Hexan gewaschen, wodurch ein weißes Pulver erhalten wurde, daß in heißem CH3CN umkristallisiert wurde. Die Verbindung wurde über Kieselgel unter Verwendung von CH2Cl2/CH3OH 99,5/0,5 als Elutionsmittel gereinigt. Das erhaltene weiße Pulver wurde noch einmal mit CH3CN gewaschen, wodurch Methyl-2-{[(2,6-dichloranilino)carbonyl]amino}-3-{2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 52 erhalten wurde.
    Ausbeute: 36%.
    MS (MH+): 562/564/566.
  • 1.7.2 Synthese von 2-({[(2,6-Dichlorphenyl)amino]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 87.
  • Die Hydrolyse von Methyl-2-{[(2,6-dichloranilino)carbonyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 52, wie in 1.3.3 beschrieben, ergab 2-({{(2,6-Dichlorphenyl)amino]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 87.
    Ausbeute: 58%.
    MS (MH+): 548/550/552.
  • 1.8 Synthese von 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-(2-phenoxy-o-chinolinyl)propionsäure 81.
  • Schema 4:
    Figure 00570001
  • 1.8.1 Synthese von 2-Chlor-6-chinolinol 11:
  • Eine Lösung aus 2,6-Chinolindiol 10 (5 g) in POC13 (21 ml) und DMF (3,4 ml) wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt, dann 1 h bei 115°C erhitzt. Die Reaktion wurde in Wasser (100 ml) bei 0°C gegossen und mit einer wässerigen 32%igen NH3 Lösung neutralisiert. Der durch Filtrierung erhaltene Feststoff wurde mit Aceton gewaschen, und die resultierende organische Phase wurde eingedampft, wodurch 2-Chlor-6-chinolinol 11 als ein Feststoff erhalten wurde. Es war keine weitere Reinigung nötig.
    Ausbeute: 98%.
    MS (MH+): 180.
  • 1.8.2 Synthese von 6-(Benzyloxy)-2-chlorchinolin 12:
  • Zu einer Lösung aus 2-Chlor-6-chinolinol 11 (5,45 g) in DMF (100 ml) wurde bei 0°C Caesiumcarbonat (11,9 g) zugegeben. Nach 15 Minuten bei 0°C wurde Benzylbromid (4 ml) zugegeben, und die Reaktion wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (100 ml) wurde dann zugegeben, und der erhaltene Feststoff wurde filtriert und mit Pentan gewaschen. Es war keine weitere Reinigung nötig. 6-(Benzyloxy)-2-chlorchinolin 12 wurde als ein Pulver erhalten.
    Ausbeute: 94%.
    MS (MH+): 170.
  • 1.8.3 Synthese von 6-(Benzyloxy)-2-phenoxychinolin 13:
  • Zu einer 50 gew.-%igen NaOH-Lösung (10,2 ml) wurde Phenol (0,697 g) zugegeben. Nach 50 Minuten bei Raumtemperatur wurden Toluol (10,21 ml) und 6-(Benzyloxy)-2-chlorchinolin 12 (2 g) und Tetrabutylammonium (2,062 g) zugegeben. Die Lösung wurde unter Argon bei Rückfluß 24 h gerührt. Wasser (5 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde mit Toluol (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rest wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von AcOEt/Cyclohexan 20/80 als Elutionsmittel gereinigt. Der erhaltene Feststoff wurde in AcOEt gelöst, und Pentan wurde zugegeben; 6-(Benzyloxy)-2-phenoxychinolin 13 fiel als ein weißes Pulver aus.
    Ausbeute: 70%.
    MS (MH+): 328.
  • Die in Tabelle 1 beschriebenen Verbindungen können gemäß dem gleichen Verfahren synthetisiert werden. Tabelle 1:
    Nr. IUPAC-Name MS (MH+)
    13a 6-(Benzyloxy)-2-(4-chlorphenoxy)chinolin 362
    13b 6-(Benzyloxy)-2-methoxychinolin 266
    13c 6-(Benzyloxy)-2-(2-methoxyphenoxy)chinolin 358
    13d 6-(Benzyloxy)-2-(2,6-dimethoxyphenoxy)chinolin 388
    13e 6-(Benzyloxy)-2-(2,6-dichlorphenoxy)chinolin 396/398
  • 1.8.4 Synthese von 2-Phenoxy-6-chinolinol 14:
  • Zu einer Lösung aus 6-(Benzyloxy)-2-phenoxychinolin 13 (0,862 g) in CH3OH (10 ml) wurde 10% Palladium auf C (10%) zugegeben. Die Reaktion wurde unter H2 bei Raumtemperatur für 1 Nacht gerührt. Nach der Filtration auf Celite und Konzentration wurde der Rest durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von AcOEt/Petroleumether 10/90 als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Verbindung 2-Phenoxy-6-chinolinol 14 als ein Öl erhalten wurde.
    Ausbeute: 61%.
    MS (MH+): 238.
  • Die in Tabelle 2 beschriebenen Verbindungen können gemäß dem gleichen Verfahren synthetisiert werden. Tabelle 2:
    Nr. IUPAC-Name MS (MH+)
    14a 2-(4-Chlorphenoxy)-6-chinolinol 272
    14b 2-Metho-6-chinolinol 176
    14c 2-(2-Methoxyphenoxy)-6-chinolinol 268
    14d 2-(2,6-Dimethoxyphenoxy)-6-chinolinol 298
    14e 2-(2,6-Dichlorphenoxy)-6-chinolinol 306/308
  • 1.8.5 Synthese von 2-Phenoxy-6-chinolinyltrifluormethansulfonat 15:
  • Zu einer Lösung aus 2-Phenoxy-6-chinolinol 14 (0,562 g) in CH2Cl2 (20 ml) wurde Pyridin (0,6 ml) unter Argon zugegeben. Nach 15 Minuten bei 0°C wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,64 ml) zugegeben. Die Reaktionstemperatur konnte langsam Raumtemperatur erreichen. Die Reaktion wurde 5 h gerührt und mit einer gesättigten Lösung aus NaHCO3 gewaschen. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 (3 × 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rest wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von AcOEt/Petroleumether 10/90 als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 87%.
    MS (MH+): 370.
  • Die in Tabelle 3 beschriebenen Verbindungen können gemäß dem gleichen Verfahren synthetisiert werden. Tabelle 3:
    Nr. IUPAC-Name MS (MH+)
    15a 2-(4-Chlorphenoxy)-6-chinolinyltrifluormethansulfonat 404
    15b 2-Methoxy-6-chinolinyltrifluormethansulfonat 308
    15c 2-(2-Methoxyphenoxy)-6-chinolinyltrifluormethansulfonat 400
    15d 2-(2,6-Dimethoxyphenoxy)-6-chinolinyltrifluormethansulfonat 430
    15e 2-(2,6-Dichlorphenoxy)-6-chinolinyltrifluormethansulfonat 438/440
  • 1.8.6 Synthese von Methyl-2-N-(tert-butoxycarbonyl)-acrylat 16:
  • Zu einer Lösung aus Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-hydroxypropanoat (7,19 g) in CH2Cl2 (15 ml) wurden 3,04 ml Mesylchlorid zugegeben. NEt3 (13,64 ml) wurde dann bei –50°C unter Argon zugegeben. Nach 45 Minuten bei –50°C wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt und 4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in Eis gegossen, und die wässerige Phase wurde mit CH2Cl2 (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von AcOEt/Cyclohexan 20/80 als Elutionsmittel gereinigt, wodurch 16 als ein Öl erhalten wurde.
    Ausbeute: 93%.
    MS (MH+): 202.
  • 1.8.7 Synthese von Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(2-phenoxy-6-chinolinyl)-2-propenoat 17:
  • Zu einer Lösung aus 2-Phenoxy-6-chinolinyltrifluormethansulfonat 15 (0,782 g) in DMF (20 ml) wurde Palladiumacetat (0,0285 g) zugegeben. Die Lösung wurde mit Argon 30 Minuten entgast. Methyl-2-N-(tert-butoxycarbonyl)-acrylat 16 (1,065 g), Tetrabutylammoniumchlorid (0,706 g) und NEt3 (0,342 ml) wurden dann zugegeben. Die Lösung wurde bei 90°C 2 h erhitzt und dann in Eis gegossen. Die wässerige Phase wurde mit AcOEt (3 × 15 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von AcOEt/Petroleumether 10/90, dann 40/60 als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 91%.
    MS (MH+): 421.
  • Die in Tabelle 4 beschriebenen Verbindungen können gemäß dem gleichen Verfahren synthetisiert werden. Tabelle 4:
    Nr. IUPAC-Name MS (MH+)
    17a Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(4-chlorphenoxy)-6-chinolinyl]-2-propenoat 455
    17b Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(2-methoxy-6-chinolinyl)-2-propenoat 359
    17c Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2-methoxyphenoxy)-6-chinolinyl]-2-propenoat 451
    17d Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenoxy)-6-chinolinyl]-2-propenoat 481
    17e Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenoxy)-6-chinolinyl]-2-propenoat 490
  • 1.8.8 Synthese von Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(2-phenoxy-6-chinolinyl)propanoat 18:
  • Zu einer Lösung aus Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(2-phenoxy-6-chinolinyl)-2-propenoat 17 (1,053 g) in Methanol (15 ml) wurde 10% Pd über C (10%) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur unter H2-Atmosphäre über Nacht gerührt. Nach der Filtration über Celite und Konzentration wurde der Rest durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von AcOEt/Petroleumether 40/60 als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Verbindung Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(2-phenoxy-6-chinolinyl)propanoat 18 als ein Öl erhalten wurde.
    Ausbeute: 82%.
    MS (MH+): 423.
  • Die in Tabelle 5 beschriebenen Verbindungen können gemäß dem gleichen Verfahren synthetisiert werden. Tabelle 5
    Nr. IUPAC-Name MS (MH+)
    18a Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(4-chlorphenoxy)-6-chinolinyl]propanoat 457
    18b Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(2-methoxy-6-chinolinyl)propanoat 361
    18c Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2-methoxyphenoxy)-6-chinolinyl]propanoat 453
    18d Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenoxy)-6-chinolinyl]propanoat 483
    18e Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenoxy)-6-chinolinyl]propanoat 491/493
  • 1.8.9 Synthese von Methyl-2-amino-3-(2-phenoxy-6-chinolinyl)propanoat 53:
  • Eine Lösung aus 0,737 g Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(2-phenoxy-6-chinolinyl)propanoat 18, Trifluoressigsäure (1 ml) und einem Tropfen Anisol in CH2Cl2 (6 ml) wurde bei 0°C unter Argon gerührt. Die Reaktionstemperatur konnte langsam Raumtemperatur erreichen, und die Lösung wurde bei dieser Temperatur 2 h gerührt. Nach der Konzentration wurde der Rest in AcOEt (6 ml) verdünnt, und das Gemisch wurde mit NaHCO3 (5%) neutralisiert. Die wässerige Phase wurde mit AcOEt (4 × 5 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der erhaltene Rest wurde über Kieselgel unter Verwendung von (CH2Cl2/CH3OH 90/10 + 5% NEt3) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch Methyl-2-amino-3-(2-phenoxy-6-chinolinyl)propanoat 53 als ein Öl erhalten wurde.
    Ausbeute: 85%.
    MS (MH+): 322.
  • 1.8.10 Synthese von Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-(2-phenoxy-6-chinolinyl)-propanoat 54:
  • Zu einer Lösung aus Methyl-2-amino-3-(2-phenoxy-6-chinolinyl)propanoat 53 (0,363 g) in CH2Cl2 (5 ml) unter Argon wurde NEt3 (0,937 ml) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde 2,6-Dichlorphenylcarbonylchlorid (0,241 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von NaHCO3 (5 ml) wurde die wässerige Phase mit CH2Cl2 (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der erhaltene Rest wurde über Kieselgel unter Verwendung von AcOEt/Petroleumether 10/90, dann 60/40, als Elutionsmittel gereinigt, wodurch Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-(2-phenoxy-6-chinolinyl)propanoat 54 erhalten wurde.
    Ausbeute: 91%.
    MS (MH+): 495.
  • 1.8.11 Synthese von 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-(2-phenoxy-6-chinolinyl)propionsäure 81:
  • Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-(2-phenoxy-6-chinolinyl)propanoat 54 wurde zu einem Gemisch aus CH3CN (10,99 ml), NaOH 1 N (0,914 ml) und Wasser (0,545 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Nach der Zugabe von KHSO4 (10%, 22,4 ml) wurde CH3CN unter Vakuum eingedampft. Die wässerige Phase wurde mit AcOEt (2 × 5 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der resultierende Rest wurde mit 5 ml Pentan gewaschen, wodurch 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-(2-phenoxy-6-chinolinyl)propionsäure 81 als ein weißes Pulver erhalten wurde.
    Ausbeute: 82%.
    MS (MH+): 481/483/485.
  • 1.9 Synthese von 2-[(2,6-Dichlorbenzyl)oxy]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 91 und 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)oxy]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 93.
  • Schema 5:
    Figure 00640001
  • 1.9.1 Synthese von 6-(Benzyloxy)-2-(2,6-dichlorphenyl)chinolin 19:
  • Zu einer Lösung aus 3 g 6-(Benzyloxy)-2-chlorchinolin 12 in Toluol (294 ml) wurde Pd(PPh3)4 (1 g) zugegeben. Nach 30 Minuten wurden eine Lösung aus 2,6-Dichlorphenylboronsäure (4,22 g) in Methanol (186 ml) und 120 ml einer gesättigten wässerigen Lösung aus NaHCO3 zugegeben. Die Reaktion wurde unter Rückfluß 4 h erhitzt. Nach dem Eindampfen wurde die wässerige Phase mit AcOEt (3 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde über Kieselgel unter Verwendung von AcOEt/Petroleumether 5/95, dann 10/90, als Elutionsmittel gereinigt, wodurch 6-(Benzyloxy)-2-(2,6-dichlorphenyl)chinolin 19 als ein Öl erhalten wurde.
    Ausbeute: 62%.
    MS (MH+): 380.
  • 1.9.2 Synthese von 2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinol 20:
  • Zu einer Lösung aus 6-(Benzyloxy)-2-(2,6-dichlorphenyl)chinolin 19 (2,5 g) in CH2Cl2 (20 ml) wurden bei 0°C 20 ml BBr3 (1 M in CH2Cl2) zugegeben. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (20 ml) wurde zugegeben und die resultierende Lösung wurde mit 1 N NaOH alkalisiert. Die wässerige Phase wurde mit AcOEt (3 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. 2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinol 20 wurde als ein gelber Feststoff erhalten und dann ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
    Ausbeute: 100%.
    MS (MH+): 290.
  • 1.9.3 Synthese von 2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyltrifluormethansulfonat 21:
  • Zu einer Lösung aus 2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinol 20 (1,9 g) in CH2Cl2 (20 ml) wurde Pyridin (1,6 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 5 Minuten wurde Trifluoressigsäure (1,7 ml) bei 0°C zugegeben. Die Lösung wurde 2 h bei 0°C gerührt, und eine gesättigte Lösung aus NaHCO3 (20 ml) wurde zugegeben. Die wässerige Phase wurde mit AcOEt (3 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der resultierende Feststoff 21 wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    Ausbeute: 100%.
    MS (MH+): 422.
  • 1.9.4 Synthese von Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-propenoat 22:
  • Zu einer Lösung aus 2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyltrifluormethansulfonat 21 (0,67 g) in DMF (15 ml) wurden 0,8 g frisch hergestelltes Methyl-2-N-(tert-butoxycarbonyl)-acrylat 16, Tetrabutylammonium (0,57 g) und NEt3 (0,3 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 20 Minuten entgast, und Pd(OAc)2 (36 mg, 10 mol-%) wurde zugegeben. Die Lösung wurde bei 90°C 3 h erhitzt, dann wurde Wasser (10 ml) zugegeben. Die wässerige Phase wurde mit AcOEt (3 × 10 ml) extrahiert und die organischen Phasen wurden mit Wasser (2 × 10 ml), Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach dem Eindampfen unter Vakuum wurde der Rest über Kieselgel unter Verwendung von AcOEt/Petroleumether 20/80 als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 77%.
    MS (MH+): 473.
  • 1.9.5 Synthese von Methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-hydroxy-2-propenoat 23:
  • Zu einer Lösung aus 2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-propenoat 22 (0,48 g) in CH2Cl2 (2 ml) wurden bei 0°C zwei Tropfen Anisol und 1,6 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Die Lösung wurde 2 h gerührt, und eine Lösung aus gesättigtem NaHCO3 wurde zugegeben, um einen basischen pH zu erreichen. Die wässerige Phase wurde mit AcOEt (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rest wurde mit Methanol gewaschen, wodurch Methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-hydroxy-2-propenoat 23 erhalten wurde.
    Ausbeute: 53%.
    MS (MH+): 374.
  • 1.9.6 Synthese von Methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-hydroxypropanoat 55.
  • Zu einer Lösung aus Methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-hydroxy-2-propenoat 23 (0,38 g) in CH3OH (2 ml) wurde bei 0°C NaBH4 (36 mg) zugegeben. Die Lösung wurde 5 h gerührt. Eine gesättigte Lösung aus NaHCO3 und dann eine Lösung aus 1 N NaOH wurden zugegeben, bis pH = 11. Die wässerige Phase wurde mit AcOEt (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rest wurde über Kieselgel unter Verwendung von AcOEt/Petroleumether 30/70, dann 35/65, als Elutionsmittel gereinigt, wodurch Methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-hydroxypropanoat 55 erhalten wurde.
    Ausbeute: 65%.
    MS (MH+): 377.
  • 1.9.7 Synthese von Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzyl)oxy]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 56.
  • Zu einer Lösung aus Methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-hydroxypropanoat 55 (0,159 g) und α-Brom-2,6-dichlortoluol (1,05 g) in DMF (3,5 ml) wurden 17 mg NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) und Ag2O (0,102 g) zugegeben. Die Lösung wurde 1 Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine gesättigte Lösung aus NaHCO3 wurde zugegeben. Die wässerige Phase wurde mit AcOEt (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser (2 × 10 ml), mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach der Konzentration wurde der Rest zweimal über Kieselgel unter Verwendung von AcOEt/Petroleumether 10/90, dann 15/85, als Elutionsmittel gereinigt, wodurch Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzyl)oxy]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 56 erhalten wurde.
    Ausbeute: 70%.
    MS (MH+): 534.
  • 1.9.8 Synthese von 2-[(2,6-Dichlorbenzyl)oxy]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 91:
  • Eine Lösung aus Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzyl)oxy]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 56 (0,123 g) und 1 N NaOH (0,236 ml) in einem Gemisch aus Acetonitril/Wasser (3 ml/0,14 ml) wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe einer 10%igen KHSO4-Lösung (3 ml) wurde das Gemisch konzentriert. Die wässerige Phase wurde mit AcOEt (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rest wurde mit CH2Cl2 gewaschen, und 2-[(2,6-Dichlorbenzyl)oxy]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 91 wurde als ein weißes Pulver erhalten.
    Ausbeute: 69%.
    MS (MH+): 521.
  • 1.9.9 Synthese von 1-{[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-methoxy-2-oxoethyl-2,6-dichlorbenzoat 57:
  • Zu einer Lösung aus Methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-hydroxypropanoat 55 (0,104 g) in Pyridin (1 ml) wurde 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (0,2 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Eine gesättigte Lösung aus NaHCO3 (10 ml) wurde zugegeben. Die wässerige Phase wurde mit AcOEt (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde zweimal über Kieselgel unter Verwendung von AcOEt/Petroleumether (10/90 bis 20/80) als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 88%.
    MS (MH+): 550.
  • 1.9.10 Synthese von 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)oxy]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 93:
  • Zu einer Lösung aus 1-{[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-methoxy-2-oxoethyl-2,6-dichlorbenzoat 57 (0,113 g) in 10 ml THF wurden bei 0°C 1 ml LiOH (1 M) und 0,5 ml H2O2 (30%) zugegeben. Die Lösung wurde dann bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Nach der Zugabe von 10 ml KHSO4 (10%) wurde THF eingedampft. Die wässerige Phase wurde mit AcOEt (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rest wurde in Pentan verrieben, wodurch 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)oxy]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 93 als ein weißes Pulver erhalten wurde.
    Ausbeute: 93%.
    MS (MH+): 534.
  • 1.10 Synthese von 2,6-Dichlor-N-[2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-1-(1H-tetraazol-5-yl)ethyl]benzamid 126.
  • Schema 6:
    Figure 00680001
  • 1.10.1 Synthese von N-(2-Amino-1-{[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-oxoethyl)-2,6-dichlorbenzamid 122.
  • 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 38 (2,12 g) in trockenem THF (15 ml) wurde auf –20°C abgekühlt. NEt3 (0,54 ml) und Ethylchlorformiat (0,37 ml) wurden zugegeben. Die Lösung wurde bei dieser Temperatur 20 Minuten gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit gasförmigem NH3 bei –30°C gesättigt. Das Gemisch konnte Raumtemperatur erreichen. Nach einer Nacht wurde der Rest filtriert und mit THF gewaschen, dann unter Vakuum bei 60°C getrocknet und über Kieselgel unter Verwendung von CH2Cl2/CH3OH (95/5) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch N-(2-Amino-1-{[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-oxoethyl)-2,6-dichlorbenzamid 122 erhalten wurde.
    Ausbeute: 55%.
    MS (MH+): 532/534/536.
  • 1.10.2 Synthese von 2,6-Dichlor-N-{1-cyano-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]ethyl}benzamid 58.
  • Zu einer Lösung aus N-(2-Amino-1-{[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-oxoethyl)-2,6-dichlorbenzamid 122 (1,09 g) in Pyridin (9 ml) wurde p-Toluolsulfonylchlorid (583 mg) bei RT zugegeben. Die Lösung wurde bei 80°C gerührt. Nach einer Nacht wurden nochmals 20 mg p-Toluolsulfonylchlorid zu dem Gemisch bei RT zugegeben, um die Reaktion abzuschließen. Die Lösung wurde bei 80°C für einen weiteren Tag erhitzt. Die organischen Phasen wurden eingedampft, AcOEt und eine kleine Menge CH2Cl2 wurden zugegeben. Die organischen Phasen wurden dreimal mit Wasser, einmal mit einer Lösung aus NaH-CO3 gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rest wurde über Kieselgel unter Verwendung von CH2Cl2/CH3OH (99,25/0,75) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch 2,6-Dichlor-N-{1-cyano-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]ethyl}benzamid 58 erhalten wurde.
    Ausbeute: 65%.
    MS (MH+): 514/516/518.
  • 1.10.3 Synthese von 2,6-Dichlor-N-[2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-1-(1H-tetraazol-5-yl)ethyl]benzamid 126.
  • Zu 2,6-Dichlor-N-{1-cyano-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]ethyl}benzamid 58 (0,358 g) in Toluol (5 ml) wurden Trimethylsilylazid (184 μl) und Dibutylzinnoxid (17 mg) zugegeben. Die Lösung wurde unter Rückflut über Nacht erhitzt, dann unter Vakuum eingedampft. Der resultierende Rest wurde zweimal über Kieselgel gereinigt, wobei beim ersten Mal CH2Cl2/CH3OH 85/15 und beim zweiten Mal CH2Cl2/(CH3OH-10% NH4OH) 85/15 als Elutionsmittel verwendet wurde, wodurch 2,6-Dichlor-N-[2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-1-(1H-tetraazo1-5-yl)ethyl]benzamid 126 erhalten wurde.
    Ausbeute: 36%.
    MS (MH+): 557/559/561.
  • 1.11 Synthese von 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[3,4-dioxo-2-(propylamino)-1-cyclobuten-1-yl]amino}propionsäure 198.
  • Schema 7:
    Figure 00700001
  • 1.11.1 Synthese von Methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2-isopropoxy-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)amino]propanoat 116.
  • Zu einer Lösung aus Methyl-2-amino-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 33 (2TFA-Salz, 1,51 g) in CH3OH (15 ml), gekühlt mit einem Eisbad, wurden 0,96 ml DIPEA und 495,6 mg 3,4-Diisopropoxy-3-cyclobuten-1,2-dion zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Lösung wurde eingedampft, und der resultierende Rest wurde über Kieselgel unter Verwendung von CH2Cl2/CH3OH (99,2/0,8) als Elutionsmittel gereinigt, wo durch Methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2-isopropoxy-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)amino]propanoat 116 erhalten wurde.
    Ausbeute: 57%.
    MS (MH+): 513/515/517.
  • 1.11.2 Synthese von Methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[3,4-dioxo-2-(propylamino)-1-cyclobuten-1-yl]amino}propanoat 123.
  • Zu Methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2-isopropoxy-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)amino]propanoat 116 (690 mg) in CH3OH (20 ml) wurden 132 μl n-Propylamin zugegeben. Nach der Zugabe von DMF (15 ml) wurde die Lösung bei RT über Nacht gerührt. Die Eindampfung von CH3OH ergab einen DMF-Rest, der in Wasser (200 ml) verdünnt und über Nacht gerührt wurde. Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser, dann mit MeOH, gewaschen, in DMF verdünnt, und n-Propylamin (150 μl) wurde zugegeben, um die Reaktion abzuschließen. Die Lösung wurde bei RT 48 h gerührt, dann in Wasser gegossen. DMF wurde eingedampft, und der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde durch HPLC/MS gereinigt (Elutionsmittel: CH3CN/Wasser/TFA, 8 Minuten Gradient von jeweils 5/95/0,1 bis 95/5/0,1). CH3CN wurde eingedampft, und Wasser wurde zu dem Rest zugegeben. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und getrocknet, wodurch Methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[3,4-dioxo-2-(propylamino)-1-cyclobuten-1-yl]amino}propanoat 123 erhalten wurde.
    Ausbeute: 10%.
    MS (MH+): 513/515/517.
  • 1.11.3 Synthese von 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[3,4-dioxo-2-(propylamino)-1-cyclobuten-1-yl]amino}propionsäure 198.
  • Die basische Hydrolyse von Methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[3,4-dioxo-2-(propylamino)-1-cyclobuten-1-yl]amino}propanoat 123 zu 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[3,4-dioxo-2-(propylamino)-1-cyclobuten-1-yl]amino}propionsäure 198 folgte dem in 1.3.3 beschriebenen Verfahren.
    Ausbeute: 80%.
    MS (MH+): 498/500/502.
  • 1.12 Synthese von 2,6-Dichlor-N-(1-{[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-{[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino}-2-oxoethyl)benzamid 117.
  • Schema 8:
    Figure 00720001
  • Die Umwandlung von 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 38 zu 2,6-Dichlor-N-(1-{[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}2-{[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino}-2-oxoethyl)benzamid 117 erfolgte bei den gleichen Bedingungen wie die Umwandlung von Verbindung 33 zu Verbindung 35 (Schema 1).
    Ausbeute: 48%.
    MS (MH+): 645/647/649.
  • 1.13 Synthese von ({2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoyl}oxy)methylpivalat 129.
  • Schema 9:
    Figure 00720002
  • Zu 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 38 (534 mg) wurden 195 μl Triethylamin und nach 15 Minuten 290 μl Chlormethylpivalat zugegeben. Die Lösung wurde bei RT über Nacht gerührt und dann in AcOEt gegossen. Die organischen Phasen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der resultierende Rest wurde über Kieselgel unter Verwendung von CH2Cl2/C2H5OH 99/1 als Elutionsmittel gereinigt, wodurch ({2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoyl}oxy)methylpivalat 129 erhalten wurde.
    Ausbeute: 85%.
    MS (MH+): 647/649/651.
  • 1.14. Synthese von 2-{[(1-Aminocyclopentyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 260.
  • Schema 10:
    Figure 00730001
  • 1.14.1. Synthese von Methyl-2-[({1-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclopentyl}carbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 258.
  • Die Synthese von Methyl-2-[({1-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclopentyl}carbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 258 aus Verbindung 33 folgte der Umwandlung von Verbindung 33 zu Verbindung 35, wie in Beispiel 1.1 beschrieben.
    Ausbeute: 79%.
    MS (MH+): 586/588/590.
  • 1.14.2. Synthese von Methyl-2-{[(1-aminocyclopentyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 259.
  • Die Synthese von Methyl-2-{[(1-aminocyclopentyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 259 aus Verbindung 258 folgte der Umwandlung von Verbindung 6 zu 33, wie in Beispiel 1.1 beschrieben.
    Ausbeute: 80%.
    MS (MH+): 486/488/490.
  • 1.14.3. Synthese von 2-{[(1-Aminocyclopentyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 260.
  • Die Synthese von 2-{[(1-Aminocyclopentyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 260 aus Verbindung 259 folgte der Umwandlung der Verbindung 35 zu 38, wie in Beispiel 1.1 beschrieben.
    Ausbeute: 68%.
    MS (MH+): 472/474/476.
  • 1.15. Synthese von tert-Butyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 264.
  • Verbindung 264 wurde aus Verbindung 38 gemäß dem in Takeda K., Synthesis (1994), 1063 beschriebenen Verfahren synthetisiert.
    Ausbeute: 16%.
    MS (MH+): 589/591/593/595/597.
  • Beispiel 2. Chinolinylderivate: stereospezifische Synthese.
  • 2.1 Synthese von (2S)-3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2S)-1-(methylsulfonyl)piperidinyl]carbonyl}amino)propionsäure 125.
  • Schema 11:
    Figure 00740001
  • 2.1.1 Synthese von tert-Butyl-(2S)-2-{[((1S)-1-{[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-methoxy-2-oxoethyl)amino]carbonyl}-1-piperidincarboxylat 43.
  • Die Synthese von tert-Butyl-(2S)-2-{[((1S)-1-{[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-methoxy-2-oxoethyl)amino]carbonyl}-1-piperidincarboxylat 43 aus Verbindung 34 folgte der Umwandlung von Verbindung 33 zu Verbindung 35, wie in Schema 1 beschrieben.
    Ausbeute: 71%.
    MS (MH+): 586/588/590.
  • 2.1.2 Synthese von Methyl-(2S)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[(2S)-piperidinylcarbonyl]amino}propanoat 44.
  • Die Entschützung von tert-Butyl-(2S)-2-{[((1S)-1-{[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-methoxy-2-oxoethyl)amino]carbonyl}-1-piperidincarboxylat 43 wurde gemäß der in 1.1.6 beschriebenen Verfahrensweise durchgeführt und ergab Methyl-(2S)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[(2S)-piperidinylcarbonyl]amino}propanoat 44.
    Ausbeute: 100%.
    MS (MH+): 486/488/490.
  • 2.1.3 Synthese von Methyl-(2S)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2S)-1-(methylsulfonyl)piperidinyl]carbonyl}amino)propanoat 124.
  • Die Mesylierung von Methyl-(2S)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[(2S)-piperidinylcarbonyl]amino}propanoat 44 wurde gemäß der in 1.3.2 beschriebenen Verfahrensweise unter Verwendung von Mesylchlorid anstelle von p-Toluolsulfonylchlorid durchgeführt und ergab Methyl-(2S)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2S)-1-(methylsulfonyl)piperidinyl]carbonyl}amino)propanoat 124.
    Ausbeute: 45%.
    MS (MH+): 564/566/568.
  • 2.1.4 Synthese von (2S)-3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2S)-1-(methylsulfonyl)piperidinyl]carbonyl}amino)propionsäure 125.
  • Die basische Hydrolyse von Methyl-(2S)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2S)-1-(methylsulfonyl)piperidinyl]carbonyl}amino)propanoat 124 wurde gemäß der in 1.3.3 beschriebenen Verfahrensweise durchgeführt.
    Ausbeute: 78%.
    MS (MH+): 550/552/554.
  • 2.2 Synthese von (2R)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 40 und (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 39.
  • Schema 12:
    Figure 00760001
  • 2.2.1 Synthese von Methyl-(2R)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 36 und Methyl-(2S)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 37:
  • Die Verbindungen 36 und 37 wurden durch chirale Chromatographie der racemischen Verbindung 35 (Chiralpak AD 100·500 nm, Fluß: 300 ml/min, Wellenlänge: 220 nm, Hexangemisch/Ethanol 50/50 als Elutionsmittel) erhalten.
    Verbindung 36: als zweites eluiert.
    Verbindung 37: zuerst eluiert.
  • 2.2.2 Synthese von (2R)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 40 und (2S)-2-[(26-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 39:
  • Die Hydrolyse von Methyl-(2R)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 36 und Methyl-(2S)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 37 bei RT (wie in Beispiel 1.1 für die Synthese von Verbindung 38 beschrieben) ergab (2R)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 40 beziehungsweise (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 39.
  • 2.3 Synthese von (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 39 gemäß Schema 13.
  • Schema 13:
    Figure 00770001
  • (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 39 kann auch ausgehend von (L)-p-Nitro-Phe-OMe gemäß der in Schema 2 beschriebenen Synthese, umfassend Methyl-(2S)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat 24 (MS (MH+): 659/661) als Zwischenprodukt, synthetisiert werden.
  • (2R)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 40 kann gemäß dem gleichen Verfahren, aber ausgehend von (D)-p-Nitro-Phe-OMe, umfassend Methyl-(2R)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat 24a (MS (MH+): 659/661) als Zwischenprodukt, synthetisiert werden.
  • 2.4 Synthese von (2S)-2-[(26-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(26-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 39 gemäß Schema 14.
  • Schema 14:
    Figure 00780001
  • (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 39 kann auch ausgehend von (L)-p-Nitro-Phe-OMe gemäß der in Schema 1 beschriebenen Synthese, umfassend Methyl-(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat 25 (MS (MH+): 587/589/591), Methyl-(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 26 (MS (MH+): 475/477/479) und Methyl-(2S)-2-Amino-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 34 (MS (MH+): 375/377/379) als Zwischenprodukte, synthetisiert werden.
  • Die in Tabelle 6 beschriebenen Verbindungen können, wie für Verbindung 25 beschrieben, synthetisiert werden. Tabelle 6:
    Nr. IUPAC-Name MS (MH+)
    25a Methyl-(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat 587/589/591
    25b Methyl-(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat 579
    25c Methyl-(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetahydro-6-chinolinyl]propanoat 579
    25d Methyl-(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethylphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat 547
    25e Methyl-(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat 586/588/590
  • Die in Tabelle 7 beschriebenen Verbindungen können, wie für Verbindung 26 beschrieben, synthetisiert werden. Tabelle 7:
    Nr. IUPAC-Name MS (MH+)
    26a Methyl(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 475/477/479
    26b Methyl(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 467
    26c Methyl(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 467
    26d Methyl(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethylphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 435
    26e Methyl(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)-6-chinolinyl]propanoat 476/478/480
  • (2R)-2-[(2,6-Dichlorbenzyoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 40 kann gemäß dem gleichen Verfahren, aber ausgehend von (D)-p-Nitro-Phe-OMe, umfassend Methyl-(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinoliny]propanoat 25a, Methyl-(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 26a und Methyl-(2R)-2-amino-3-[2-(2,6-di chlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 34a (MS (MH+): 375/377/379) als Zwischenprodukte, synthetisiert werden.
  • 2.5 Synthese von (2S)-3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[({1-[2-(diethylamino)ethyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]propionsäure 272 gemäß dem gleichen Verfahren, wie in 2.4 (Schema 14) beschrieben.
  • 1-[2-(Diethylamino)ethyl]cyclopentancarbonsäure 281, verwendet für die Synthese von (2S)-3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[({1-[2-(diethylamino)ethyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]propionsäure 272, wurde gemäß Schema 15 synthetisiert.
  • Schema 15:
    Figure 00800001
  • 2.5.1 Synthese von Methyl-1-[2-(diethylamino)ethyl]cyclopentancarboxylat 280:
  • Zu Methylcyclopentancarboxylat (1 g) in THF (8 ml) bei –61°C wurde eine Lösung aus 2 M LDA (9,8 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt, dann wurde 2-Brom-N,N-diethylethanaminhydrobromid (2,04 g) bei –61°C zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten bei dieser Temperatur, dann bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde gelb und wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde zweimal mit einer Salzlösung (30 ml) extrahiert. Der pH der organischen Phase wurde mit 6 N HCl auf 4 eingestellt. Nach der Dekantierung wurde die wässerige Phase mit CH2Cl2 (20 ml) extrahiert und der pH der wässerigen Phase mit 6 N NaOH auf 12 eingestellt. Nach der Dekantierung wurde die organische Phase über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rest wurde mit Diethylether (10 ml) behandelt, und der weiße Feststoff wurde filtriert. Methyl-1-[2-(diethylamino)ethyl]cyclopentancarboxylat 280 wurde als eine gelbe Flüssigkeit nach der Konzentration der Etherlösung erhalten.
    Ausbeute: 79%.
    MS (MH+): 228.
  • 2.5.2 Synthese von 1-[2-(Diethylamino)ethyl]cyclopentancarbonsäure 281
  • Die Synthese von 1-[2-(Diethylamino)ethyl]cyclopentancarbonsäure 281 aus 280 folgte der Umwandlung von Verbindung 35 zu 38, wie in Beispiel 1.1. beschrieben.
    Ausbeute: 94%.
    MS (MH+): 214.
  • 2.6 Synthese von 2,6-Dichlor-N-[(1R)-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-1-(hydroxymethyl)ethyl]benzamid 60 und 2,6-Dichlor-N-[(1S)-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-1-(hydroxymethyl)ethyl]benzamid 59:
  • Schema 16:
    Figure 00810001
  • 2.6.1 Synthese von 2,6-Dichlor-N-[(1R)-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-1-(hydroxymethyl)ethyl]benzamid 60.
  • Zu Methyl-(2R)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 36 (0,222 g) in THF (1 ml) wurde bei 0°C LiAlH4 (1,5 Äqu.) zugegeben. Die Lösung wurde bei 0°C 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wurde bei –25°C durch aufeinanderfolgende Zugaben von Wasser (25 μl), 15%igem NaOH (25 μl) und Wasser (75 μl) gequencht. Nach dem Eindampfen von THF unter Vakuum wurde AcOEt zugegeben. Die organischen Phasen wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der resultierende Rest wurde über Kieselgel unter Verwendung von CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (99/1/0,1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch 2,6-Dichlor-N-[(1R)-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-1-(hydroxymethyl)ethyl]benzamid 60 erhalten wurde.
    Ausbeute: 62%.
    MS (MH+): 519/521/523.
  • 2.6.2 Synthese von 2,6-Dichlor-N-[(1S)-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-1-(hydroxymethyl)ethyl]benzamid 59.
  • Die Synthese von 2,6-Dichlor-N-[(1S)-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-1-(hydroxymethyl)ethyl]benzamid 59 folgte der für Verbindung 60 beschriebenen Verfahrensweise unter Verwendung von Methyl-(2S)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 37 als Ausgangsmaterial.
    Ausbeute: 48%.
    MS (MH+): 519/521/523.
  • 2.7 Synthese von (2S)-3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[4-(4-piperidinylmethyl)benzoyl]amino}propionsäure 263.
  • Schema 17:
    Figure 00820001
  • 2.7.1 Synthese von tert-Butyl-4-(4-{[((1S)-1-{[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-methoxy-2-oxoethyl)amino]carbonyl}benzyl)-1-piperidincarboxylat 261.
  • Die Synthese von tert-Butyl-4-(4-{[((1S)-1-{[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-methoxy-2-oxoethyl)amino]carbonyl}benzyl)-1-piperidincarboxylat 261 folgte der Umwandlung von Verbindung 33 zu Verbindung 258, wie in Beispiel 1.14 beschrieben.
    Ausbeute: 86%.
    MS (MH+): 676/678/680.
  • 2.7.2 Synthese von Methyl-(2S)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[4-(4-piperidinylmethyl)benzoyl]amino}propanoat 262.
  • Die Synthese von Methyl-(2S)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[4-(4-piperidinylmethyl)benzoyl]amino}propanoat 262 folgte der Umwandlung von Verbindung 258 zu Verbindung 259, wie in Beispiel 1.14 beschrieben.
    Ausbeute: 87%.
    MS (MH+): 576/578/580.
  • 2.7.3 Synthese von (2S)-3-[2-(26-Dich1orphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[4-(4-piperidinylmethyl)benzoyl]amino}propionsäure 263.
  • Die Synthese von (2S)-3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[4-(4-piperidinylmethyl)benzoyl]amino}propionsäure 263 folgte der Umwandlung von Verbindung 259 zu Verbindung 260, wie in Beispiel 1.14 beschrieben.
    Ausbeute: 65%.
    MS (MH+): 562/564/566.
  • Beispiel 3. Chinolinylderivate: kombinatorische Chemie.
  • Schema 18:
    Figure 00830001
    • Wang-Harz: p-Benzyloxybenzyl-Alkoholharz: Die Polymermatrix ist Copolystyrol –1% DVB, 200–400 Mesh.
  • 3.1 Synthese von Verbindung 28.
  • Das Harz (Fmoc(L)-Phe(4-NO2)-Wang-Harz 200–400 Mesh (Ladung 0,75 mmol/g) wurde mit MeOH, CH2Cl2 und DMF (jeweils dreimal, Volumen: 10 ml/g) gewaschen. Das Harz wurde mit 20% Piperidin in DMF (10 ml/g) 5 Minuten vorgewaschen und dann filtriert. Es wurde erneut eine 20%ige Lösung aus Piperidin in DMF (10 ml/g) zugegeben und weitere 25 Minuten gerührt. Das Harz wurde dann filtriert und sechsmal mit DMF und dreimal mit CH2Cl2 gewaschen.
  • 3.2 Synthese von Verbindung 29.
  • 3.2.1 Unter Verwendung von R8-COCl.
  • Das Harz (Verbindung 28) wurde dreimal mit CH2Cl2 (Volumen: 10 ml/g) gewaschen. Dann wurden zehn Äquivalente R8-COCl in CH2Cl2 (10 ml/g), gefolgt von 10 Äquivalenten DIPEA zugegeben. Es wurde für 2 h weiter gerührt. Das Harz wurde filtriert und mit CH2Cl2, DMF und MeOH (jeweils dreimal, Volumen: 10 ml/g) gewaschen. Der Abschluß der Reaktion wurde unter Verwendung eines Chloraniltests an einer kleinen Harzprobe überprüft.
  • 3.2.2 Verwendung von R8-COOH.
  • Das Harz (Verbindung 28) wurde mit CH2Cl2, gefolgt von DMF (jeweils dreimal, Volumen: 10 ml/g) gewaschen. Dann wurden 10 Äquivalente TBTU und 10 Äquivalente HOBT (beide als Feststoffe) zu dem Harz zugegeben, gefolgt von R8-COOH in DMF (10 ml/g). Dann wurden 30 Äquivalente DIPEA tropfenweise zugegeben. Es wurde für 2 h weiter gerührt und das Harz wurde filtriert und dreimal mit DMF, dreimal mit CH2Cl2, dreimal mit DMF und dreimal mit MeOH (Volumen: 10 ml/g) gewaschen. Der Abschluß der Reaktion wurde unter Verwendung eines Chloraniltests an einer kleinen Harzprobe überprüft. War die Reaktion nicht beendet, wurde die gleiche Verfahrensweise erneut begonnen, die Reaktion wurde jedoch über Nacht aufrechterhalten.
  • 3.3 Synthese von Verbindung 30.
  • Das Harz (Verbindung 29) wurde mit CH2Cl2, gefolgt von DMF (jeweils dreimal, Volumen: 10 ml/g) gewaschen. Dann wurde eine 2M-Lösung aus SnCl2·2H2O in DMF zugegeben (Volumen: 10 ml/g). Es wurde für 16 Stunden weiter gerührt. Das Harz wurde dann filtriert und sechsmal mit DMF, dreimal mit CH2Cl2, dreimal mit CH2Cl2 + 10% TEA, sechsmal mit CH2Cl2 und dreimal mit MeOH (Volumen: 10 ml/g) gewaschen.
  • 3.4 Synthese von Verbindung 31.
  • Das Harz (Verbindung 30) wurde dreimal mit CH2Cl2 (Volumen: 10 ml/g) gewaschen. Zehn Äquivalente Aldehyd R1CHO in CH2Cl2 (5 ml/g) wurden dem Harz zugegeben, und die Aufschlämmung wurde 10 Minuten gerührt. Es wurden Yb(OTf)3 (0,05 Äquivalente, 5 mol-%) in CH3CN (10 ml/g), dann 10 Äquivalente Phenylvinylsulfid zugegeben, und es wurde für 20 Stunden weiter gerührt. Das Harz wurde filtriert und mit MeOH, CH2Cl2, DMF, CH2Cl2 und MeOH (jeweils dreimal, Volumen: 10 ml/g) gewaschen.
  • 3.5 Synthese von Verbindung 32.
  • Das Harz (Verbindung 31) wurde dreimal mit CH2Cl2 (10 ml/g) gewaschen. 1,3 Äquivalente mCPBA in CH2Cl2 (10 ml/g) wurden nacheinander zugegeben. Nach einer Stunde Rühren wurde das Harz filtriert und mit CH2Cl2, DMF, CH2Cl2 und MeOH (jeweils dreimal, 10 ml/g) gewaschen. Das Harz in DMF (10 ml/g) wurde dann bei 80°C für 16 Stunden erhitzt. Das Harz wurde dann mit DMF, CH2Cl2 und MeOH (jeweils dreimal, 10 ml/g) gewaschen.
  • 3.6 Synthese von Verbindungen der Formel I.
  • Das Harz (Verbindung 32, 500 mg/Loch) wurde unter Vakuum getrocknet, und die Verbindungen der Formel I wurden abgespalten, indem das Harz über 15 Minuten dreimal mit einer 5-ml-Lösung aus TFA/Wasser 95/5 behandelt wurde. Nach der Filtration wurde das Harz mit dem gleichen Lösungsmittel gewaschen. Das Lösungsmittel wurde bei RT unter Vakuum unter Verwendung eines Genevac-Apparats gewaschen, und das Produkt wurde durch Umkehrphasenchromatographie (CH3CN/Wasser/0,1% TFA) gereinigt. durchschnittliche Gesamtausbeute: +/–30%.
  • Beispiel 4. Naphthylderivate: racemische Synthese.
  • 4.1 Synthese von 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propionsäure 210.
  • Schema 19:
    Figure 00860001
  • 4.1.1 Synthese von 6-Brom-2-naphthol 201:
  • Das Entschützen von 2-Brom-6-methoxynaphthalin 200, wie in 1.9.2 beschrieben, ergab 6-Brom-2-naphthol 201.
    Ausbeute: 94%.
    MS (MH+): 227.
  • 4.1.2 Synthese von 2-(Benzyloxy)-6-bromnaphthalin 202:
  • Das Schützen von 6-Brom-2-naphthol 201, wie in 1.8.2 beschrieben, ergab 2-(Benzyloxy)-6-bromnaphthalin 202.
    Ausbeute: 98%.
    MS (MH+): 313.
  • 4.1.3 Synthese von 2-(Benzyloxy)-6-(2,6-dimethoxyphenyl)naphthalin 203:
  • Das Umsetzen von 2-(Benzyloxy)-6-bromnaphthalin 202 mit 2,6-Dimethoxyboronsäure, wie in 1.9.1 beschrieben, ergab 2-(Benzyloxy)-6-(2,6-dimethoxyphenyl)naphthalin 203.
    Ausbeute: 95%.
    MS (MH+): 370.
  • 4.1.4 Synthese von 6-(2,6-Dimethoxyphenyl)-2-naphthol 204:
  • Das Entschützen von 2-(Benzyloxy)-6-(2,6-dimethoxyphenyl)naphthalin 203, wie in 1.8.4 beschrieben, ergab 6-(2,6-Dimethoxyphenyl)-2-naphthol 204.
    Ausbeute: 92%.
    MS (MH+): 281.
  • 4.1.5 Synthese von 6-(2,6-Dimethoxyphenyl)-2-naphthyltrifluormethansulfonat 205:
  • Das Umsetzen von 6-(2,6-Dimethoxyphenyl)-2-naphthol 204 mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid, wie in 1.8.5 beschrieben, ergab 6-(2,6-Dimethoxyphenyl)-2-naphthyltrifluormethansulfonat 205.
    Ausbeute: 80%.
    MS (MH+): 413.
  • 4.1.6 Synthese von Methyl-(2-(acetylamino)-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]-2-propenoat 206:
  • Das Umsetzen von 6-(2,6-Dimethoxyphenyl)-2-naphthyltrifluormethansulfonat 205 mit Methyl-2-N-acetyl-acrylat, wie in 1.8.7 beschrieben, ergab Methyl-(2-(acetylamino)-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]-2-propenoat 206.
    Ausbeute: 88%.
    MS (MH+): 406.
  • 4.1.7 Synthese von Methyl-2-(acetylamino)-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propanoat 207:
  • Die Hydrierung von Methyl-(2-(acetylamino)-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]-2-propenoat 206, wie in 1.8.8 beschrieben, ergab Methyl-2-(acetylamino)-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propanoat 207.
    Ausbeute: 99%.
    MS (MH+): 408.
  • 4.1.8 Synthese von 2-Amino-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propionsäurehydrochlorid 208:
  • Zu einer Lösung aus 1,4-Dioxan (1 ml) wurden nacheinander 6 N HCl (3 ml) und Methyl-2-(acetylamino)-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propanoat 207 (0,135 g) zugegeben. Die Lösung wurde gerührt und unter Rückfluß 4 Stunden erhitzt, dann abgekühlt, und Diethylether (5 ml) wurde zugegeben. Die wässerige Phase wurde mit Diethylether (35 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde unter Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde über Nacht unter hohem Druck getrocknet, wodurch 2-Amino-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propionsäurehydrochlorid 208 erhalten wurde.
    Ausbeute: 81%.
    MS (MH+): 352.
  • 4.1.9 Synthese von Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propanoat 209:
  • Die Veresterung von 2-Amino-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propionsäurehydrochlorid 208, wie in 1.1.1 beschrieben, gefolgt von der Acylierung, wie in 1.8.10 beschrieben, ergab Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propanoat 209.
    Ausbeute: 72%.
    MS (MH+): 538/540/542.
  • 4.1.10 Synthese von 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propionsäure 210:
  • Die Hydrolyse von Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propanoat 209, wie in 1.8.11 beschrieben, ergab 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propionsäure 210.
    Ausbeute: 64%.
    MS (MH+): 524/526/528.
  • 4.2 Synthese von 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dichlorphenyl)-2-naphthyl]propionsäure 214.
  • Schema 20:
    Figure 00890001
  • 4.2.1 Synthese von Methyl-6-hydroxy-2-naphthoat 284:
  • Das Umsetzen von 6-Hydroxy-2-naphthoesäure 283 mit SOCl2, wie in 1.1.1 beschrieben, ergab Methyl-6-hydroxy-2-naphthoat 284.
    Ausbeute: 97%.
    MS (MH+): 202.
  • 4.2.2 Synthese von Methyl-6-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}-2-naphthoat 285:
  • Das Umsetzen von Methyl-6-hydroxy-2-naphthoat 284 mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid, wie in 4.1.5 beschrieben, ergab Methyl-6-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}-2-naphthoat 285.
    Ausbeute: 90%.
    MS (MH+): 334.
  • 4.2.3 Synthese von Methyl-o-(2,6-dichlorphenyl)-2-naphthoat 286:
  • Das Umsetzen von Methyl-6-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}-2-naphthoat 285, wie in Beispiel 4.1.3 beschrieben, ergab Methyl-6-(2,6-dichlorphenyl)-2-naphthoat 286.
    Ausbeute: 93%.
    MS (MH+): 331.
  • 4.2.4 Synthese von [6-(2,6-Dichlorphenyl)-2-naphthyl]methanol 287:
  • Das Umsetzen von Methyl-6-(2,6-dichlorphenyl)-2-naphthoat 286, wie in 2.5.1 beschrieben, ergab [6-(2,6-Dichlorphenyl)-2-naphthyl]methanol 287.
    Ausbeute: 98%.
    MS (MH+): 303.
  • 4.2.5 Synthese von 2-(Brommethyl)-6-(2,6-dichlorphenyl)naphthalin 288:
  • Zu einer Lösung aus PPh3 (0,251 g) in CH2Cl2 (1 ml) wurde Tropfen für Tropfen bei 0°C eine Lösung aus Brom (0,049 ml) in CH2Cl2 (1 ml) zugegeben. Nach 30 min wurde [6-(2,6-Dichlorphenyl)-2-naphthyl]methanol 287 (0,242 g) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Argon bei RT 6 h gerührt. Wasser (2 ml) wurde zugegeben. Die wässerige Phase wurde mit CH2Cl2 (3 × 5 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rest wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von AcOEt/Cyclohexan 40/60 als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 95%.
    MS (MH+): 366.
  • 4.2.6 Synthese von Ethyl-2-(acetylamino)-3-[6-(2,6-dichlorphenyl)-2-naphthyl]propanoat 289:
  • Zu einer Lösung aus Na (0,092 g) in Ethanol (5 ml) wurde Diethyl-2-(acetylamino)malonat (0,870 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h gerührt. Eine Lösung aus 2-(Brommethyl)-6-(2,6-dichlorphenyl)naphthalin 288 (0,978 g) in Ethanol (5 ml) wurde unter Argon zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 5 h gerührt. Nach der Zugabe von Wasser (5 ml) wurde die Lösung unter Vakuum konzentriert und dann mit AcOEt (5 ml) verdünnt. Die wässerige Phase wurde mit AcOEt (3 × 15 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rest wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von AcOEt/Cyclohexan 20/80, dann (40/60) als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 54%.
    MS (MH+): 430.
  • 4.2.7 Synthese von 2-Amino-3-[6-(2,6-dichlorphenyl)-2-naphthyl]propionsäurehydrochlorid 211:
  • Das Umsetzen von Ethyl-2-(acetylamino)-3-[6-(2,6-dichlorphenyl)-2-naphthyl]propanoat 289 mit HCl, wie in 4.1.8 beschrieben, ergab 2-Amino-3-[6-(2,6-dichlorphenyl)-2-naphthyl]propionsäurehydrochlorid 211.
    Ausbeute: 91%.
    MS (MH+): 396.
  • 4.2.8 Synthese von 2-{(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dichlorphenyl)-2-naphthyl]propionsäure 214:
  • 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dichlorphenyl)-2-naphthyl]propionsäure 214 kann, ausgehend von 2-Amino-3-[6-(2,6-dichlorphenyl)-2-naphthyl]propionsäurehydrochlorid 211, gemäß der in Schema 19 beschriebenen Synthese synthetisiert werden.
  • Beispiel 5. Naphthylderivate: stereospezifische Synthese. Synthese von (–)- und (+)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propionsäure 217 und 218.
  • Schema 21:
    Figure 00910001
  • 5.1 Synthese von (–)- und (+)-Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propanoat 215 und 216
  • Die Synthese von (–)- und (+)-Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propanoat 215 und 216 folgt der Umwandlung von Verbindung 35 zu 36 und 37, wie in Beispiel 2.2 beschrieben.
    MS (MH+): 538/540/542.
  • 5.2. Synthese von (–)- und (+)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propionsäure 217 und 218.
  • Gemäß der Umwandlung der Verbindungen 36 und 37 zu 40 und 39, wie in Beispiel 2.2 beschrieben.
    Ausbeute: 83% beziehungsweise 84%.
    MS (MH+): 524/526/228.
  • Die in Tabelle 8 beschriebenen Verbindungen können gemäß einem dieser Verfahren synthetisiert werden.
  • In der Tabelle ist die stereochemische Information in den zwei Spalten mit der Überschrift „Konfigurationsdaten" enthalten. Die zweite Spalte gibt an, ob eine Verbindung ein reines Konfigurationsisomer oder -enantiomer (rein), ein Racemat (Rac) oder ein Gemisch aus zwei oder mehr Stereoisomeren, möglicherweise in ungleichen Anteilen, (Gem.) ist. Die erste Spalte enthält die stereochemische Bestimmung für jedes erkannte Zentrum, gefolgt von der IUPAC-Numerierung, die in der vorherigen Spalte verwendet wurde. Eine Zahl allein zeigt die Existenz beider Konfigurationen an diesem Zentrum an. Eine Zahl, der „R" oder „S" folgt, gibt die bekannte absolute Konfiguration an diesem Zentrum an. Eine Zahl, der „§" folg, gibt die Existenz von nur einer, aber unbekannten absoluten Konfiguration an diesem Zentrum an. Der Buchstabe (A, B, C, D) am Anfang ist eine Art der Unterscheidung der verschiedenen Konfigurationsisomere, -enantiomere oder -racemate derselben Struktur. Tabelle 8:
    Nr. Konfigurationsdaten IUPAC-Name αD (25°C) oder ee LC-MS (MH+)
    33 2 Rac Methyl-2-amino-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 375/377/379
    34 2S rein Methyl-(2S)-2-amino-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 375/377/379
    34a 2R rein Methyl-(2R)-2-amino-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 375/377/379
    35 2 Rac Methyl-2{[(2,6-dichlorphenyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 547/549/551
    36 2R rein Methyl-(2R)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinoliny]]propanoat +52,77 (CH3CN, 1%) 547/549/551
    37 2S rein Methyl-(2S)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat –51,95 (CH3CN, 1%) 547/549/551
    38 2 Rac 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 533/535/537
    39 2S rein (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinoliny]]propionsäure –61,92 (CH3OH, 1%) 533/535/537
    40 2R rein (2R)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure +57,25 (CH3OH, 1%) 533/535/537
    41 2 Rac Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 533/535/537
    42 2S, 1 Gem. tert-Butyl-(2S)-2-{[(1-{[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-methoxy-2-oxoethy])amino]carbonyl}-1-piperidincarboxylat 586/588/590
    43 2S, 1S rein tert-Butyl-(2S)-2-{[((1S)-1-{[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-methoxy-2-oxoethyl)amino]carbonyl}-1-piperidincarboxylat 586/588/590
    44 2S, 2S rein Methyl-(2S)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[(2S)-piperidinylcarbonyl]amino}propanoat 486/488/490
    45 2, 2S Gem. Methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[(2S)-piperidinylcarbonyl]amino}propanoat 486/488/490
    46 2, 2S Gem. Methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[({(2S)-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperidinyl}carbonyl)amino]propanoat 640/642/644
    47 2 Rac Methyl-2-({[1-(4-chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl)amino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 581/583/585
    48 2S, 3aS, 7aS, 2 Gem. tert-]Butyl-(2S,3aS,7aS)-2-{[(1-{[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-methoxy-2-oxoethyl)amino]carbonyl}octahydro-1H-indol-1-carboxylat 626/628/630
    49 2, 2S, 3aS, 7aS Gem. Methyl-2-{[(2S,3aS,7aS)-octahydro-1H-indol-2-ylcarbonyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 526/528/530
    50 2, 2S, 3aS, 7aS Gem. Methyl-2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]octahydro-1H-indol-2-yl}carbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 680/682/684
    51 2 Rac Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzyl)(methyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 547/549/551
    52 2 Rac Methyl-2-{[(2,6-dichloranilino)carbonyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 562/564/566
    53 2 Rac Methyl-2-amino-3-[2-(phenyloxy)-6-chinolinyl]propanoat 322
    54 2 Rac Methyl-2-{[(2,6-dichlorphenyl)carbonyl]amino}-3-[2-(phenyloxy)-6-chinolinyl]propanoat 495
    55 2 Rac Methyl-3-[2-(2,6-dimethylphenyl)-6-chinolinyl]-2-hydroxypropanoat 377
    56 2 Rac Methyl-2-{[(2,6-dichlorphenyl)methyl]oxy}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 534
    57 2 Rac 1-{[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-(methyloxy)-2-oxoethyl-2,6-dichlorbenzoat 550
    58 1 Rac 2,6-Dichlor-N-{1-cyano-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]ethyl}benzamid 514/516/518
    59 1S rein 2,6-Dichlor-N-[(1S)-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-1-(hydroxymethyl)ethyl]enzamid –36,25 (CH3OH, 1%) 519/521/523
    60 1R rein 2,6-Dichlor-N-[(1R)-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-1-(hydroxymethyl)ethyl]benzamid +68,10 (CH3OH, 1%) 519/521/523
    61 2 Rac 2-(Benzoylamino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 465/467/469
    62 2 Rac 2-[(2,6-Dichlorbenzyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 519/521/523
    63 2, 4R Gem. 2-({[(4R)-3-Acetyl-1,3-thiazolidin-4-yl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 518/520/522
    64 2 Rac 2-{[(2,6-Dichlorphenyl)(ethoxy)methylen]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 561/563
    65 2 Rac 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 525/527/529
    66 2 Rac 2-[(2,6-Dichlorbenzyl)(methyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 533/535/537
    67 2 Rac 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-dimethoxybenzoyl)amino]propionsäure 525/527/529
    68 2 Rac 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-dimethylbenzoyl)amino]propionsäure 493/495/497
    69 2 Rac 2-{[(1-{[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-methoxy-2-oxoethyl)amino]carbonyl}benzylbenzoat 613/615/617
    70 2 Rac Methyl-2-{[2-(acetyloxy)benzoyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 537/539/541
    71 2 Rac 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2-hydroxybenzoyl)amino]propionsäure 481/483/485
    72 2 Rac 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-(2-methoxy-6-chinolinyl)propionsäure 419/421/423
    73 2 Rac 2-(Benzoylamino)-3-(2-phenyl-6-chinolinyl)propionsäure 397
    74 2 Rac 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-(2-phenyl-6-chinolinyl)propionsäure 465/467/469
    75 2 Rac Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(1,3-thiazol-2-yl)-6-chinolinyl]propanoat 486/488/490
    76 2 Rac 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(4-pyridinyl)-6-chinolinyl]propionsäure 466/468/470
    77 2 Rac 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(1,3-thiazol-2-yl)-6-chinolinyl]propionsäure 472/474/476
    78 2 Rac 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)-6-chinolinyl]propionsäure 534/536
    79 2 Rac Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridiny])-6-chinolinyl]propanoat 548/550/552
    80 2 Rac 3-[2-(2,6-Dichlorpheny])-6-chinolinyl]-2-[(2,6-difluorbenzoyl)amino]propionsäure 501/503/505
    81 2 Rac 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-(2-phenoxy-6-chinolinyl)propionsäure 481/483/485
    82 2S, 4R rein Methyl-(2S)-2-({[(4R)-3-acetyl-1,3-thiazolidin-4-yl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propanoat –15,96 (CH3OH, 1%) 524
    83 2S rein Methyl-(2S)-2-{[2-chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(2,6-dimchlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat –57,25 (CH3CN, 1%) 591/593/595
    84 1R, 3S, 1 Gem. (1R,3S)-3-{[(1-{[2-(2,6-Dichlorpheny])-6-chinolinyl]methyl}-2-methoxy-2-oxoethyl)amino]carbonyl}-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure 557/559/561
    85 2S rein (2S)-2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure –68,63 (CH3CN, 1%) 513/515/517
    86 2S rein (2S)-2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure –50,32 (CH3CN, 1%) 577/579/581
    87 2 Rac 2-({[(2,6-Dichlorphenyl)amino]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dichlorpheny])-6-chinolinyl]propionsäure 548/550/552
    88 2R (90%) 2S (10%) Gem. (2R)-2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dichlorpheny])-6-chinolinyl]propionsäure (90%) (2S)-2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure (10%) ee: 82% 567/569/571
    89 2S rein (2S)-2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure ee: 98% 567/569/571
    90 2, 2S Gem. 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[({(2S)-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperidinyl}carbonyl)amino]propionsäure 626/628/630
    91 2 Rac 2-[(2,6-Dichlorbenzyl)oxy]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 521
    92 1R, 3S, 1 Gem. (1R,3S)-3-[({1-Carboxy-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]ethyl}amino)carbonyl]-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure 543/545/547
    93 2 Rac 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)oxy]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 534
    94 2S rein (2S)-2-[(2,6-Difluorbenzoyl)amino]-3-[2-(2-nitrophenyl)-6-chinolinyl]propionsäure ee: > 95% 478
    95 2S rein (2S)-2-[(2,6-Difluorbenzoyl)amino]-3-{2-[2-(trifluoremthyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure ee: > 95% 501
    96 2S rein (2S)-3-[2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-difluorbenzoyl)amino]propionsäure ee: > 95% 485
    97 2S rein (2S)-2-[(2,6-Difluorbenzoyl)amino]-3-[2-[(2-methoxy-1-naphthyl)-6-chinolinyl]propionsäure ee: > 95% 513
    98 2S rein (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2-nitrophenyl)-6-chinolinyl]propionsäure ee: > 95% 510
    99 2S rein (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-{2-[2-(trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure ee: > 95% 533
    100 2S rein (2S)-3-[2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]propionsäure ee: > 95% 517
    101 2S rein (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino-3-[2-(2-methoxy-1-naphthyl)-6-chinolinyl)propionsäure ee: > 95% 545
    102 2S rein (2S)-2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-[2-(2-nitrophenyl)-6-chinolinyl]propionsäure ee: > 95% 490
    103 2S rein (2S)-2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-{2-[2-(trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure ee: > 95% 513
    104 2S rein (2S)-3-[2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2-chlor-6-methylbenzoyl)amino]propionsäure ee: > 95% 497
    105 2S rein (2S)-2-[(2-Chlor-6-methylbenozyl)amino]-3-[2-(2-methoxy-1-naphthyl)-6-chinolinyl]propionsäure ee: > 95% 525
    106 2S rein (2S)-2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-{2-[2-nitrophenyl]-6-chinolinyl}propionsäure ee: > 95% 554
    107 2S rein (2S)-2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-{2-[2-(trifluoremthyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure ee: > 95% 577
    108 2S rein (2S)-3-[2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[2-chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-propionsäure ee: > 95% 561
    109 2S rein (2S)-2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(2-methoxy-1-naphthyl)-6-chinolinyl]propionsäure ee: > 95% 589
    110 2S, 4R rein (2S)-2-({[(4R)-3-Acetyl-1,3-thiazolidin-4-yl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure ee: > 98% 510
    111 2, 2S, 3aS, 7aS Gem. 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]octahydro-1H-indol-2-yl)carbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 666/668/670
    112 2S, 2S rein Methyl-(2S)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2S)-2-methyltetrahydro-2-furanyl]carbonyl}amino)propanoat –3,54 (DMSO, 1%) 487/489/491
    113 2S, 2R rein Methyl-(2S)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2R)-2-methyltetrahydro-2-furanyl]carbonyl}amino)propanoat –13,7 (DMSO, 1%) 487/489/491
    114 2S, 2S rein (2S)-3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2S)-2-methyltetrahydro-2-furanyl]carbonyl}amino)propionsäure +13,54 (DMSO, 1%) 473/475/477
    115 2S, 2R rein (2S)-3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2R)-2-methyltetrahydro-2-furanyl]carbonyl}amino)propionsäure +5,77 (DMSO, 1%) 473/475/477
    116 2 Rac Methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2-isopropoxy-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)amino]propanoat 513/515/517
    117 1 Rac 2,6-Dichlor-N-(1-{[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-{[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino}-2-oxoethyl)benzamid 645/647/649
    118 1 Rac 2,6-Dichlor-N-(1-{[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl)-2-oxo-2-{[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]amino}ethyl)benzamid 629/631/633
    119 1 Rac 2,6-Dichlor-N-(1-{[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-oxoethyl)benzamid 603/605/607
    120 1 Rac 2,6-Dichlor-N-[1-{[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-(methylamino)-2-oxoethyl]benzamid 546/548/550
    121 1 Rac 2,6-Dichlor-N-[1-{[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]benzamid 548/550/552
    122 1 Rac N-(2-Amino-1-{[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-oxoethyl)-2,6-dichlorbenzamid 532/534/536
    123 2 Rac Methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[3,4-dioxo-2-(propylamino)-1-cyclobuten-1-yl]amino}propanoat 513/515/517
    124 2S, 2S rein Methyl-(2S)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2S)-1-(methylsulfonyl)piperidinyl]carbonyl}amino)propanoat –1,55 (CH2Cl2, 1%) 564/566/568
    125 2S, 2S rein (2S)-3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2S)-1-(methylsulfonyl)piperidinyl]carbonyl}amino)propionsäure +29,41 (CH2Cl2, 1%) 550/552/554
    126 1 Rac 2,6-Dichlor-N-[2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-1-(1H-tetraazol-5-yl)ethyl]benzamid 557/559/561
    127 2 Rac Methyl-2-{[(6-amino-3-pyridiny])carbonyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 495/497/499
    128 2 Rac Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2-methoxyphenoxy)-6-chinolinyl]propanoat 525
    129 2 Rac ({2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoyl}oxy)methylpivalat 647/649/651
    130 2S, 4R rein Methyl(2S)-2-({[(4R)-3-acetyl-1,1-dioxido-1,3-thiazolidin-4-yl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat +10,51 (CH3OH, 1%) 564/566/568
    131 ** 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]octahydro-1H-indol-2-yl}carbonyl)amino]-3-[2-(2-chlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 632
    132 ** 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[(2,6-dichlorphenyl)sulfonyl]amino}propionsäure 458
    133 ** 3-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[(2,6-dichlorphenyl)sulfonyl]amino}propionsäure 569
    134 ** 3-[2-(2-Bromphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]propionsäure 543
    135 ** 3-[2-(2-Bromphenyl)-6-chinolinyl]-2-[({(2S)-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperidinyl}carbonyl)amino]propionsäure 636
    136 ** 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]octahydro-1H-indol-2-yl}carbonyl)amino]-3-[2-(2-bromphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 676
    137 ** 3-{2-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinyl}-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]propionsäure 567
    138 ** 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-{2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure 547
    139 ** 2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-{2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure 611
    140 ** 3-{2-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinyl}-2-[({(2S)-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperidinyl}carbonyl)amino]propionsäure 660
    141 ** 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]octahydro-1H-indol-2-yl}carbonyl)amino]-3-{2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure 700
    142 ** 3-(2-Cyclohexyl-6-chinolinyl)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]propionsäure 471
    143 ** 2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-(2-cyclohexyl-6-chinolinyl)propionsäure 505
    144 ** 2-({[1-(4-Chlorpheny])cyclopentyl]carbonyl]amino)-3-[2-(2-nitrophenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 544
    145 ** 3-(2-Cyclohexyl-6-chinolinyl)-2-[(2,6-dimethoxybenzoyl)amino]propionsäure 463
    146 ** 2-[(2,6-Dimethoxybenzoyl)amino]-3-[2-(2-nitrophenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 502
    147 ** 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-(2-cyclohexyl-6-chinolinyl)propionsäure 451
    148 ** 3-{2-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-methylethyl]-6-chinolinyl}-2-[(2-chlor-6-methylbenzoyl)amino]propionsäure 531
    149 ** 3-(2-Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-6-chinolinyl)-2-{[2-chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}propionsäure 525
    150 ** 2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(1-phenylethyl)-6-chinolinyl]propionsäure 537
    151 ** 3-{2-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-methylethy]]-6-chinolinyl}-2-{[2-chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}propionsäure 595
    152 ** 2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-[2-(2-methoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 529
    153 ** 2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 559
    154 ** 2-[(2,6-Difluorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 493
    155 ** 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-[2-(2-methoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 475
    156 ** 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-[2-(2,3-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 505
    157 ** 2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(2-methoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 539
    158 ** 2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(2,3-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 569
    159 ** 2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 569
    160 ** 2-{[(1-Acetyl-2-pyrrolidinyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 492
    161 ** 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,4-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 533
    162 ** 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-{2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure 543
    163 ** 3-[2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[1-(4-chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)propionsäure 551
    164 ** 2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-{2-[2-(trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure 567
    165 ** 2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-{2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure 577
    166 ** 3-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-dimethoxybenzoyl)amino]propionsäure 525
    167 ** 3-[2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-dimethoxybenzoyl)amino]propionsäure 509
    168 ** 2-[(2,6-Dimethoxybenzoyl)amino]-3-{2-[2-(trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure 525
    169 ** 2-[(2,6-Difluorbenzoyl)amino]-3-{2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure 511
    170 ** 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-(2-mesityl-6-chinolinyl)propionsäure 487
    171 ** 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-[2-(2,4-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 513
    172 ** 2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-(2-mesityl-6-chinolinyl)propionsäure 551
    173 ** 2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoy]]amino}-3-[2-(2,4-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 577
    174 ** 2-{[(1-Acetyl-2-pyrrolidinyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2,4-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 500
    175 ** 2-{[(1-Acetyl-2-pyrrolidinyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2-chlor-6-fluorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 484
    176 ** 3-{2-[5-Chlor-1-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6-chinolinyl}-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]propionsäure 571
    177 2S rein (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethylphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 493
    178 ** 2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,3-difluorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 605
    179 ** 2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-[2-(2-methoxy-1-naphthyl)-6-chinolinyl]propionsäure 579
    180 ** 2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dimethylphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 527
    181 ** 2-[(2,6-Dimethoxybenzoyl)amino]-3-[2-(2-methoxy-1-naphthyl)-6-chinolinyl]propionsäure 537
    182 ** 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-{2-[5-chlor-1-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6-chinolinyl}propionsäure 551
    183 ** 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoy])amino]-3-[2-(2,6-dimethylphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 473
    184 ** 2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-{2-[5-chlor-1-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6-chinolinyl}propionsäure 615
    185 2S rein (2S)-2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(2,6-dimethylphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 537
    186 ** 2-{[(1-Acetyl-2-pyrrolidinyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2-methoxy-1-naphthyl)-6-chinolinyl]propionsäure 512
    190 ** 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2-pyrrolidinyl)-6-chinolinyl]propionsäure 451
    191 ** 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-difluorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 501
    192 ** 3-[2-(2-Chlor-6-nitrophenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]propionsäure 544
    193 ** 2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-difluorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 535
    194 ** 3-[2-(2-Chlor-6-nitrophenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-dimethoxybenzoyl)amino]propionsäure 536
    195 ** 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-difluorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 481
    196 ** 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-[2-(2-chlor-6-nitrophenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 524
    197 2 Rac 3-[2-(4-Chlorphenoxy)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]propionsäure 515/517/519
    198 2 Rac 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[3,4-dioxo-2-(propylamino)-1-cyclobuten-1-yl]amino}propionsäure 498/500/502
    199 2 Rac Methy-2-amino-3-(2-phenyl-6-chinolinyl)propanoat 479
    208 2 Rac 2-Amino-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propionsäurehydrochlorid 352
    209 2 Rac Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propanoat 538/540/542
    210 2 Rac 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propionsäure 524/526/528
    211 2 Rac 2-Amino-3-[6-(2,6-dichlorphenyl)-2-naphthyl]propionsäurehydrochlorid 396
    212 2 Rac Methyl-2-amino-3-[6-(2,6-dichlorphenyl)-2-naphthyl]propanoathydrochlorid 410
    213 2 Rac Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dichlorphenyl)-2-naphthyl]propanoat 548
    214 2 Rac 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dichlorphenyl)-2-naphthyl]propionsäure 532/534/536
    215 A-2§ rein (–)-Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)aminol]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propanoat –34,60 (DMSO, 1%) 538/540/542
    216 B-2§ rein (+)-Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propanoat +33,88 (DMSO, 1%) 538/540/542
    217 A-2§ rein (–)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propionsäure –23,95 (DMSO, 1%) 524/526/528
    218 B-2§ rein (+)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propionsäure +26,10 (DMSO, 1%) 524/526/528
    219 2, 2S Gem. 3-[6-(2,6-Dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]-2-({[(2S)-1-(phenylsulfonyl)pyrrolidinyl]carbonyl}amino)propionsäure 589
    220 2, 2S Gem. Methyl-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]-2-({[(2S)-1-(phenylsulfonyl)pyrrolidinyl]carbonyl}amino)propanoat 603
    221 2, 2S Gem. Methyl-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]-2-({[(2S)-1-methylpyrrolidinyl]carbonyl}amino)propanoat 477
    222 2S rein Methyl-(2S)-2-{[(2,4-dichlor-6-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat ee: 93% 562/564/566
    223 1R, 3S, 1S rein (1R,3S)-3-{[((1S)-1-{[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-methoxy-2-oxoethyl)amino]carbonyl}-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure –3,89 (CH3CN, 1%) 557/559/561
    224 2 Rac 2-{[(6-Amino-3-pyridinyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 481/483/485
    225 2S rein Methyl-(2S)-2-{[(2-amino-3-pyridinyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat ee: 93% 495/497/499
    226 2S rein (2S)-2-{[(2-Amino-3-pyridinyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure –36,89 (DMSO, 1%) 481/483/485
    227 2 Rac 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2-methoxyphenoxy)-6-chinolinyl]propionsäure 511/513/515
    228 2 Rac Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 539/541/543
    229 3S, 1R, 1S rein (1R,3S)-3-[({(1S)-1-Carboxy-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]ethyl}amino)carbonyl]-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure +31,54 (THF, 1%) 543/545/547
    230 2S, 4R rein (2S)-2-({[(4R)-3-Acetyl-1,1-dioxido-1,3-thiazolidin-4-yl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure +34,67 (CH3OH, 1%) 550/552/554
    231 2S rein Methyl-(2S)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[2-(1-piperidinyl)benzoyl]amino}propanoat +37,73 (CH3OH, 1%) 562/564/566
    232 2S, 3 Gem. Methyl-(2S)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(4-{[(1,1-dioxidotetrahydro-3-thienyl)amino]methyl}benozyl)amino]propanoat 626/628/630
    233 2S rein (2S)-2-{[(2,4-Dichlor-6-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure –62,43 (CH3OH, 1%) 548/550/552/ 554
    234 2S rein Methyl-(2S)-2-{[(2-chlor-3-pyridinyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat +39,33 (CH2Cl2, 1%) 514/516/518 /520
    235 2S rein (2S)-3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[2-(1-piperidinyl)benzoyl]amino}propionsäure +30,44 (DMSO, 1%) 548/550/552
    236 2S, 3 Gem. (2S)-3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(4-{[(1,1-dioxidotetrahydro-3-thienyl)amino]methyl}benzoyl)amino]propionsäure 612/614/616
    237 2 Rac Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenoxy)-6-chinolinyl]propanoat 555
    238 2 Rac 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenoxy)-6-chinolinyl]propionsäure 541/543
    239 2 Rac Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenoxy)-6-chinolinyl]propanoat 563
    240 2S rein (2S)-2-{[(2-Chlor-3-pyridinyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure –39,16 (CH3OH, 1%) 500/502/504
    241 2S rein Methyl-(2S)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propanoat +16,37 (CH2Cl2, 1%) 539/541/543
    242 2R rein Methyl-(2R)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propanoat –17,04 (CH2Cl2, 1%) 539/541/543
    243 2S rein Methyl-(2S)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethylphenyl)-6-chinolinyl]propanoat +3,00 (CH2Cl2, 1%) 507/509/511
    244 2S rein (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure –32,15 (DMSO, 1%) 525/527/529
    245 2R rein (2R)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure +31,40 (DMSO, 1%) 525/527/529
    246 2R, 2S rein Methyl-(2R)-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2S)-2-methyltetrahydro-2-furanyl]carbonyl}amio)propanoat –29,51 (CH2Cl2, 1%) 479
    247 2S, 2R rein Methyl-(2S)-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2R)-2-methyltetrahydro-2-furanyl]carbonyl}amino)propanoat +31,59 (CH2Cl2, 1%) 479
    248 2S, 2S rein Methyl-(2S)-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2S)-2-methyltetrahydro-2-furanyl]carbonyl}amino)propanoat +32,42 (CH2Cl2, 1%) 479
    249 2R, 2R rein Methyl-(2R)-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2R)-2-methyltetrahydro-2-furanyl]carbonyl}amino)propanoat –33,11 (CH2Cl2, 1%) 479
    250 2R, 2S rein (2R)-3-[2-(2,6-Dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2S)-2-methyltetrahydro-2-furanyl]carbonyl}amino)propionsäure –63,77 (CH2Cl2, 1%) 465
    251 2S, 2R rein (2S)-3-[2-(2,6-Dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2R)-2-methyltetrahydro-2-furanyl]carbonyl}amino)propionsäure +65,72 (CH2Cl2, 1%) 465
    252 2S, 2S rein (2S)-3-[2-(2,6-Dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2S)-2-methyltetrahydro-2-furanyl]carbonyl}amino)propionsäure +51,10 (CH2Cl2, 1%) 465
    253 2R, 2R rein (2R)-3-[2-(2,6-Dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2R)-2-methyltetrahydro-2-furanyl]carbonyl}amino)propionsäure –57,31 (CH2Cl2, 1%) 465
    254 2R, 4R rein Methyl-(2R)-2-({[(4R)-3-acetyl-1,3-thiazolidin4-yl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propanoat –20,52 (CH2Cl2, 1%) 524
    255 2R, 4R rein (2R)-2-({[(4R)-3-Acetyl-1,3-thiazolidin-4-yl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure ee: 100% 510
    256 2 Rac 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenoxy)-6-chinolinyl]propionsäure 549/551/553
    257 2 Rac Methyl-3-[(2,6-dichlorphenyl)amino]-2-{[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-3-oxopropanoat 547/549/551
    258 2 Rac Methyl-2-[({1-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclopentyl}carbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 586/588/590
    259 2 Rac Methyl-2-{[(1-aminocyclopentyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 486/488/490
    260 2 Rac 2-{[(1-Aminocyclopentyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure 472/474/476
    261 1S rein tert-Butyl-4-(4-{[((1S)-1-{[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-methoxy-2-oxoethyl)amino]carbonyl}benzyl)-1-piperidincarboxylat –74 (MeOH, 1%) 676/678/680
    262 2S rein Methyl-(2S)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[4-(4-piperidinylmethyl)benzoyl]amino}propanoat 576/578/580
    263 2S rein (2S)-3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]2-{[4-(4-piperidinylmethyl)benzoyl]amino}propionsäure –20,46 (DMSO, 1%) 562/564/566
    264 2 Rac tert-Butyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat 589/591/593 /595/597
    265 2S rein Methyl-(2S)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)amino]propanoat –3,93 (CH3OH, 1%) 514/516/518
    266 2S rein (2S)-3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-{[3-(4-piperidinyl)benzoyl]amino}propionsäure –7,93 (DMSO, 1%) 548/550/552
    267 2S rein (2S)-3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)amino]propionsäure +67,53 (DMSO, 1%) 500/502
    268 2S rein Methyl-(2S)-2-{[2-(4-chlorphenyl)-2-methylpropanoyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat ee: 93% 555/557/559
    269 2S (95%) 2R (5%) Gem. (2S)-2-{[2-(4-Chlorphenyl)-2-methylpropanoyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-propionsäure (95%) (2R)-2-{[2-(4-Chlorphenyl)-2-methylpropanoyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure (5%) ee: 90% 541/543/545
    270 2S (95%) 2R (5%) rein (2S)-3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2-methyl-2-phenylpropanoyl)amino]propionsäure (95%) (2R)-3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2-methyl-2-phenylpropanoyl)amino]propionsäure (5%) ee: 90% 507/509/511
    271 2S rein Methyl-(2S)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2-methyl-2-phenylpropanoyl)amino]propanoat ee: 94% 521/523/525
    272 2S rein (2S)-3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[({1-[2-(diethylamino)ethyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]propionsäure +26,81 (CH3OH, 1%) 556/558/560
    273 2S rein (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)-6-chinoliny]]propionsäure ee: 100% 534/536
    274 2S, 2R rein (2S)-3-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridinyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2R)-2-methyltetrahydro-2-furanyl]carbonyl}amino)propionsäure +17,58 (CH3OH, 1%) 474/476/478
    275 2, 2S Gem. Methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2S)-1-(phenylsulfonyl)pyrrolidinyl]carbonyl}amino)propanoat 612/614/616
    276 2S rein Methyl-(2S)-2-({[1-(4-chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)-6-chinolinyl]propanoat –49,28 (DMSO, 1%) 582/584/586
    277 2S rein (2S)-2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)-6-chinolinyl]propionsäure –43 (DMSO, 1%) 568/570/572
    278 2S, 2S rein (2S)-2-({[(2S)-1-Benzyl-5-oxopyrrolidinyl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure +5,77 (CH3OH, 1%) 562/564/566
    279 2, 2S Gem. 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2S)-1-(phenylsulfonyl)pyrrolidinyl]carbonyl}amino)propionsäure 598/600/602
    282 1 Rac 2,6-Dichlor-N-{1-{[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-2-oxoethyl}benzamid 610/612/614
    • ** Verbindungen, synthetisiert aus der entsprechenden "L"-Aminosäure. Die Stereochemie wurde nicht bestimmt; das Kohlenstoffatom, an das R2 und R3 angelagert sind, kann in der "S"- oder "R"-Konfiguration vorliegen, wobei der Anteil an 2S-Isomer zwischen 50% und 100% liegt.
  • Beispiel 6: biologischer In-vitro-Assay. U937/VCAM-1-Adhäsionsassay.
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden in einem VLA-4-abhängigen Adhäsionstest getestet.
  • Die VLA-4 exprimierende Zellinie U937 (ATCC-Nr.: CRL 1593) wurde in RPMI 1640-Medium, ergänzt mit fetalem Rinderserum 10%, kultiviert. Vor dem Assay wurden die Zellen gewaschen, in HBSS BSA 0,1% bei 5 × 106 Zellen/ml resuspendiert und mit dem fluoreszierenden Farbstoff Calcein-AM bei einer Endkonzentration von 10 μmol/l 15 min bei 37°C präpariert. Nach dem Waschen wurden die Zellen in RPMI bei 2 × 106 Zellen/ml resuspendiert.
  • 96-Loch-Mikrotiterplatten wurden mit 50 μl Aliquoten von löslichem, humanem, rekombinantem VCAM-1 (2,5 μg/ml in DPBS) über Nacht bei 4°C beschichtet. DPBS wurde allein in einige Löcher gegeben, um so die nicht-spezifische Adhäsion zu messen. Die Löcher wurden gewaschen, um ungebundenes Protein zu entfernen, und durch Inkubation mit 1% BSA für 1 h bei 37°C blockiert, um die Hintergrundadhärenz zu reduzieren.
  • Die in DMSO gelösten Verbindungen wurden in RPMI HEPES (25 mmol/l) verdünnt und den Löchern in einem Volumen von 50 μl zugegeben. Die endgültige DMSO-Konzentration betrug 1%. Zu den Kontrollöchern wurde das Vehikel allein zugegeben. Dann wurden die Calcein-beladenen Zellen mit einem Volumen von 50 μl plattiert, und die Platten wurden 45 min bei Raumtemperatur inkubiert.
  • Die Fluoreszenz wurde unter Verwendung des Cytofluor-Plattenlesegerätes (Exzitation: 485 nm; Emission: 530 nm) gemessen.
  • Die Platten wurden viermal gewaschen, um nicht-adhärente Zellen zu entfernen, und die Fluoreszenz wurde erneut gelesen.
  • Die prozentuale Zelladhäsion wurde wie folgt berechnet: Fluoreszenz adhärenter Zellen/Fluoreszenz aller Zellen × 100 (F%).
  • Die Die nicht-spezifische Adhäsion wurde aus DPBS-Löchern (Fns%) berechnet.
  • Die spezifische Adhäsion lautet: Fx% – Fns%
  • Die Adhäsionsinhibierung wurde als die Verringerung der Adhäsion behandelter Zellen im Vergleich zur Adhäsion der Kontrollzellen berechnet und in Prozent als: 100 – [(Fx% – Fns%)/(Fc% – Fns%) × 100]ausgedrückt.
  • Der IC50 wurde aus der Dosis-Wirkungs-Kurve unter Verwendung der folgenden Gleichung bestimmt: Y = A + ((B – A)/(1 + ((C/X)^D))),wobei A = minimale Inhibierung, B = maximale Inhibierung, C = IC50 und D = Hill-Anstieg.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung inhibierten die U937-Adhäsion an VCAM mit IC50-Werten unter 1 μmol/l.

Claims (16)

  1. Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon,
    Figure 01140001
    worin X N oder CH ist; R1 C3-18-Cycloalkyl, abgeleitet von einem gesättigten cyclischen oder polycyclischen Kohlenwasserstoff, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder mehrere Komponenten, ausgewählt aus nicht-cyclischem C1-6-Alkyl und C3-8-Cycloalkyl oder aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, einem Acylderivat, einem Sulfonylderivat, einem Sulfinylderivat, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Azido, Cycloalkyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, einem Thioderivat, Esteroxy, Amidooxy, einem Heterocyclus, Vinyl, C1-6-Alkoxy, C6-10-Aryloxy und C6-10-Aryl, oder ein Aryl aus 1–3 aromatischen Kohlenwasserstoffringen, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, einem Acylderivat, einem Sulfonylderivat, einem Sulfinylderivat, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Azido, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, C3-8-Cycloalkyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, einem Thioderivat, Esteroxy, Amidooxy, einem Heterocyclus, Vinyl, C1-6-Alkoxy, C6-10-Aryloxy oder C6-10-Aryl, worin zwei oder mehr Substituenten einen Ring bilden können, der an die Arylkomponente angelagert ist, oder ein Heterocyclus, umfassend eine aromatische oder nicht-aromatische cyclische Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylkomponente, der mindestens ein O-, S- und/oder N-Atom aufweist, das die carbocyclische Ringstruktur unterbricht, und gegebenenfalls kann einer der Kohlenstoffe der carbocyclischen Ringstruktur durch ein Carbonyl ersetzt sein, in den Heterocyclen, die ein S-Atom umfassen, kann das S-Atom durch ein Sulfoxid oder ein Sulfon ersetzt sein, oder ein Aralkyl, in dem die Arylgruppe mit dem Rest des Moleküls durch gerade, verzweigte oder cyclische C1-12-Alkylen- oder gerade oder verzweigte C2-12-Alkenylen- oder -Alkinylengruppen verknüpft ist, oder ein Heterocyclus-alkyl, in dem die Heterocyclusgruppe mit dem Rest des Moleküls durch gerade, verzweigte oder cyclische C1-12-Alkylen- oder gerade oder verzweigte C2-12-Alkenylen oder -Alkinylengruppen verknüpft ist, oder ein Oxyderivat, definiert als ein O, verknüpft mit einem Amido, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Acyl, Ester, Ether, Aryl, Aralkyl, einem Heterocyclus oder einer Heterocyclus-alkyl-Komponente; oder eine Gruppe der Formel
    Figure 01150001
    ist; R2 -NR4R5, -OR4 oder -C(=O)NR5R6 ist; R3 Tetrazol, -CN, -CH2OH oder -CO-R7 ist; R4 H, -G1-R8 oder eine Gruppe der Formel:
    Figure 01150002
    R5 H, C1-4-Alkyl ist; oder -NR4R5 einen Heterocyclus, umfassend eine aromatische oder nicht-aromatische cyclische Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylkomponente, der mindestens ein O-, S- und/oder N-Atom aufweist, das die carbocyclische Ringstruktur unterbricht, und gegebenenfalls kann einer der Kohlenstoffe der carbocyclischen Ringstruktur durch ein Carbonyl ersetzt sein, in den Heterocyclen, die ein S-Atom umfassen, kann das S-Atom durch ein Sulfoxid oder ein Sulfon ersetzt sein, oder -N=CR9R10 darstellt; R6 ein Aryl aus 1–3 aromatischen Kohlenwasserstoffringen, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amido, Nitro, Cyano, einem Acylderivat, einem Sulfonylderivat, einem Sulfinylderivat, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Azido, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, C3-8-Cycloalkyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, einem Thioderivat, Esteroxy, Amidooxy, einem Heterocyclus, Vinyl, C1-6-Alkoxy, C6-10-Aryloxy oder C6-10-Aryl, worin zwei oder mehr Substituenten einen Ring bilden können, der an die Arylkomponente angelagert ist, oder ein Heterocyclus, umfassend eine aromatische oder nicht-aromatische cyclische Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylkomponente, wie vorstehend definiert, der mindestens ein O-, S- und/oder N-Atom aufweist, das die carbocyclische Ringstruktur unterbricht, und gegebenenfalls kann einer der Kohlenstoffe der carbocyclischen Ringstruktur durch ein Carbonyl ersetzt sein, in den Heterocyclen, die ein S-Atom umfassen, kann das S-Atom durch ein Sulfoxid oder ein Sulfon ersetzt sein; oder ein C3-18-Cycloalkyl, abgeleitet von einem gesättigten, cyclischen oder polycyclischen Kohlenwasserstoff, der gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder mehrere Komponenten, ausgewählt aus nicht-cyclischem C1-6-Alkyl und C3-8-Cycloalkyl oder aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, einem Acylderivat, einem Sulfonylderivat, einem Sulfinylderivat, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Azido, Cycloalkyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, einem Thioderivat, Esteroxy, Amidooxy, einem Heterocyclus, Vinyl, C1-6-Alkoxy, C6-10-Aryloxy und C6-10-Aryl, oder ein Aralkyl, in dem die Arylgruppe an den Rest des Moleküls durch gerade, verzweigte oder cyclische C1-12-Alkylen- oder gerade oder verzweigte C2-12-Alkenylen- oder -Alkinylengruppen gebunden ist, ist; R7 Hydroxy, Amino, Hydroxylamino, ein Oxyderivat, definiert als ein O, verknüpft mit einem Amido, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Acyl, Ester, Ether, Aryl, Aralkyl, einem Heterocyclus oder einer Heterocyclus-alkyl-Komponente, oder ein Aminoderivat ist; G1 CO, CH2, SO2 ist; R8 ein Aryl aus 1–3 aromatischen Kohlenwasserstoffringen, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, einem Acylderivat, einem Sulfonylderivat, einem Sulfinylderivat, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Azido, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, C3-8-Cycloalkyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, einem Thioderivat, Esteroxy, Amidooxy, einem Heterocyclus, Vinyl, C1-6-Alkoxy, C6-10-Aryloxy oder C6-10-Aryl, worin zwei oder mehr Substituenten einen Ring bilden können, der an die Arylkomponente angelagert ist, oder ein Heterocyclus, umfassend eine aromatische oder nicht-aromatische cyclische Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylkomponente, wie vorstehend definiert, der mindestens ein O-, S- und/oder N-Atom aufweist, das die carbocyclische Ringstruktur unterbricht, und gegebenenfalls kann einer der Kohlenstoffe der carbocyclischen Ringstruktur durch ein Carbonyl ersetzt sein, in den Heterocyclen, die ein S-Atom umfassen, kann das S-Atom durch ein Sulfoxid oder ein Sulfon ersetzt sein, oder ein C3-18-Cycloalkyl, abgeleitet von einem gesättigten, cyclischen oder polycyclischen Kohlenwasserstoff, der gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder mehrere Komponenten, ausgewählt aus nicht-cyclischem C1-6-Alkyl und C3-8-Cycloalkyl oder aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, einem Acylderivat, einem Sulfonylderivat, einem Sulfinylderivat, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amino, Azido, Cycloalkyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, einem Thioderivat, Esteroxy, Amidooxy, einem Heterocyclus, Vinyl, C1-6-Alkoxy, C6-10-Aryloxy und C6-10-Aryl, oder ein Aralkyl, in dem die Arylgruppe an den Rest des Moleküls durch gerade, verzweigte oder cyclische C1-12-Alkylen- oder gerade oder verzweigte C2-12-Alkenylen- oder -Alkinylengruppen gebunden ist, oder -NH-Aryl ist; R9 ein Aryl aus 1–3 aromatischen Kohlenwasserstoffringen, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, einem Acylderivat, einem Sulfonylderivat, einem Sulfinylderivat, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Azido, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, C3-8-Cycloalkyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, einem Thioderivat, Esteroxy, Amidooxy, einem Heterocyclus, Vinyl, C1-6-Alkoxy, C6-10-Aryloxy oder C6-10-Aryl, worin zwei oder mehr Substituenten einen Ring bilden können, der an die Arylkomponente angelagert ist, ist; und R10 Ether ist; mit der Maßgabe, daß, wenn X CH ist, dann R1 Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heterocyclus-alkyl oder eine Gruppe der Formel
    Figure 01170001
    ist; und mit der Maßgabe, daß, wenn X CH ist, R1 Cycloalkyl ist, R2 -NR4R5 ist, R3 -CO-R7 ist, R4 H oder -G1-R8 ist, R5 H, C1-4-Alkyl ist, G1 CO, CH2, SO2 ist, R8 ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Cycloalkyl oder -NH-Phenyl (gegebenenfalls substituiert) ist, dann R7 weder ein Oxyderivat der Formel -O-CHRbRc, worin Rb H, C1-6-Alkyl oder ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist und Rc ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, noch ein Aminoderivat der Formel -NRd-CHRbRc ist, worin Rb und Rc die gleichen Definitionen wie oben beschrieben haben und Rd H oder C1-6-Alkyl ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 Cycloalkylaryl oder ein aromatischer Heterocyclus oder ein Aralkyl ist; R2 -NR4R5 ist; R3 -CO-R7 ist; R4 -G1-R8 ist; R5 H oder C1-4-Alkyl ist; R7 Hydroxy, Amino, Hydroxylamino oder ein Oxyderivat ist, definiert als ein O, verknüpft mit einem Amido, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Acyl, Ester, Ether, Aryl, Aralkyl, einem Heterocyclus oder einer Heterocyclus-alkyl-Komponente; G1 CO ist und R8 Aryl, ein Heterocyclus, Cycloalkyl oder -NH-Aryl ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R1 2,6-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2-Nitrophenyl, 2-(Trifluormethyl)phenyl, 2-Bromphenyl, 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-methylethyl, 2-Methoxyphenyl, 4-(Methylsulfonyl)phenyl, 5-Chlor-1-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-yl, 2,6-Dimethylphenyl, 2-Chlor-6-nitrophenyl, 3,5-Dichlor-4-pyridinyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl, 2-Methoxy-1-naphthyl, 2-Mesityl ist; R2 -NHR4 ist, worin R4 -G1-R8 ist; R7 Hydroxy, Amino oder C1-4-Alkyloxy ist; G1 CO ist und R8 2,6-Dichlorphenyl, 1-Carboxy-1,2,2-trimethyl-3-cyclopentyl, 1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-2-piperidinyl, 1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]octahydro-1H-indol-2-yl, 1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl, 2-Chlor-4-(methylsulfonyl)phenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 3-Acetyl-1,3-thiazolidin-4-yl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2-Chlor-4-(methylsulfonyl)phenyl, 1-(Methylsulfonyl)-2-piperidinyl, 2-Methyltetrahydro-2-furanyl, 1-Acetyl-2-pyrrolidinyl, 1-(Phenylsulfonyl)-2-pyrrolidinyl, 2,4-Dichlor-6-methyl-3-pyridinyl, 1-Benzyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl, 3-Acetyl-1,1-dioxido-1,3-thiazolidin-4-yl oder 1-[2-(Diethylamino)ethyl]cyclopentyl ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R1 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dichlor-4-pyridinyl, 2-Nitrophenyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl, 2-Methoxy-1-naphthyl oder 2-Chlor-6-Ntrophenyl ist; R2 -NH-C(=O)-R8 ist; R7 Hydroxy oder C1-4-Alkyloxy ist; und R8 2,6-Dichlorphenyl, 1-Carboxy-1,2,2-trimethyl-3-cyclopentyl, 1-((4-Methylphenyl)sulfonyl)-2-piperidinyl, 1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]octahydro-1H-indol-2-yl, 1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl, 2-Chlor-4-(methylsulfonyl)phenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 1-(Phenylsulfonyl)-2-pyrrolidinyl, 2,4-Dichlor-6-methyl-3-pyridinyl oder 1-Benzyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl ist.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei, wenn das Kohlenstoffatom, an das R2 und R3 gebunden sind, asymmetrisch ist, es in „S"-Konfiguration vorliegt.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl(2S)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-({[(4R)-3-Acetyl-1,3-thiazolidin-4-yl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-dimethoxybenzoyl)amino]propionsäure; 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-dimethylbenzoyl)amino]propionsäure; 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(4-pyridinyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)-6-chinolinyl]propionsäure; Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)-6-chinolinyl]propanoat; 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-difluorbenzoyl)amino]propionsäure; Methyl(2S)-2-{[2-chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; (2S)-2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-({[(2,6-Dichlorphenyl)amino]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[({(2S)-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperidinyl}carbonyl)amino]propionsäure; (1R,3S)-3-[({1-Carboxy-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]ethyl}amino)carbonyl]-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure; (2S)-2-[(2,6-Difluorbenzoyl)amino]-3-[2-(2-nitrophenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-3-[2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-difluorbenzoyl)amino]propionsäure; (2S)-2-[(2,6-Difluorbenzoyl)amino]-3-[2-(2-methoxy-1-naphthyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2-nitrophenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]- 3-{2-[2-(trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure; (2S)-3-[2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]propionsäure; (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2-methoxy-1-naphthyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-[2-(2-nitrophenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-{2-[2-(trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure; (2S)-3-[2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2-chlor-6-methylbenzoyl)amino]propionsäure; (2S)-2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-[2-(2-methoxy-1-naphthyl)-o-chinoliyl]propionsäure; (2S)-2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-{2-[2-nitrophenyl]-6-chinolinyl}propionsäure; (2S)-2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-{2-{2-(trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure; (2S)-3-[2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-o-chinoli nyl]-2-{[2-chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}propionsäure; (2S)-2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(2-methoxy-1-naphthyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-({[(4R)-3-Acetyl-1,3-thiazolidin-4-yl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]octahydro-1H-indol-2-yl}carbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; Methyl-(2S)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2R)-2-methyltetrahydro-2-furanyl]carbonyl}amino)propanoat; (2S)-3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2S)-2-methyltetrahydro-2-furanyl]carbonyl}amino)propionsäure; (2S)-3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2R)-2-methyltetrahydro-2-furanyl]carbonyl}amino)propionsäure; 2,6-Dichlor-N-[1-{[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]benzamid; N-(2-Amino-1-{[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-oxoethyl)-2,6-dichlorbenzamid; Methyl-(2S)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2S)-1-(methylsulfonyl)piperidinyl]carbonyl}amino)propanoat; (2S)-3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2S)-1-(methylsulfonyl)piperidinyl]carbonyl}amino)propionsäure; ({2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoyl}oxy)methylpivalat; 2-[(1(2S,3aS,7aS)-1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]octahydro-1H-indol-2-yl}carbonyl)amino]-3-[2-(2-chlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 3-[2-(2-Bromphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]propionsäure; 3-[2-(2-Bromphenyl)-6-chinolinyl]-2-[({(2S)-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperidinyl}carbonyl)amino]propionsäure; 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]octahydro-1H-indol-2-yl}carbonyl)amino]-3-[2-(2-bromphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 3-{2-[2-Chlor-5-(trifluromethyl)phenyl]-6-chinolinyl}-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]propionsäure; 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-{2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure; 2-{[2-Chlor- 4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-{2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure; 3-{2-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinyl}-2-[({(2S)-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperidinyl}carbonyl)amino]propionsäure; 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]octahydro-1H-indol-2-yl}carbonyl)amino]3-{2-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure; 2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-[2-(2-nitrophenyl)-o-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2,6-Dimethoxybenzoyl)amino]-3-[2-(2-nitrophenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-(2-cyclohexyl-6-chinolinyl)propionsäure; 3-{2-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-methylethyl]-6-chinolinyl}-2-[(2-chlor-6-methylbenzoyl)amino]propionsäure; 3-{2-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-methylethyl]-6-chinolinyl}-2-{[2-chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}propionsäure; 2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-[2-(2-methoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-[2-(2-methoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-[2-(2,3-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(2-methoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(2,3-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,4-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-{2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure; 3-[2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[1-(4-chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)propionsäure; 2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-{2-[2-(trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure; 3-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-dimethoxybenzoyl)amino]propionsäure; 2-[(2,6-Dimethoxybenzoyl)amino]-3-{2-[2-(trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure; 2-[(2,6-Difluorbenzoyl)amino]-3-{2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-chinolinyl}propionsäure; 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-(2-mesityl-6-chinolinyl)propionsäure; 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-[2-(2,4-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-(2-mesityl-6-chinolinyl)propionsäure; 2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-[2-(2,4-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-{[(1-Acetyl-2-pyrrolidinyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2,4-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethylphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,3-difluorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2,6-Dimethoxybenzoyl)amino]-3-[2-(2-methoxy- 1-naphthyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-{2-[5-chlor-1-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6-chinolinyl}propionsäure; 2-{[2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino}-3-{2-[5-chlor-1-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-yl]6-chinolinyl}propionsäure; (2S)-2-{{2-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino)-3-[2-(2,6-dimethylphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-difluorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 3-[2-(2-Chlor-6-nitrophenyl)-6-chinolinyl]-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]propionsäure; 3-{2-(2-Chlor-6-nitrophenyl)-6-chinolinyl]-2-{(2,6-dimethoxybenzoyl)amino]propionsäure; 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-difluorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2-Chlor-6-methylbenzoyl)amino]-3-[2-(2-chlor-6-nitrophenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; 2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propionsäure; (–)-Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propanoat; (–)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propionsäure; (+)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propionsäure; 3-[6-(2,6-Dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]-2-({[(2S)-1-(phenylsulfonyl)pyrrolidinyl]carbonyl}amino)propionsäure; Methyl-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]-2-({[(2S)-1-(phenylsulfonyl)pyrrolidinyl]carbonyl}amino)propanoat; Methyl-(2S)-2-{[(2,4-dichlor-6-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]amino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; (1R,3S)-3-{[((1S)-1-{[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]methyl}-2-methoxy-2-oxoethyl)amino]carbonyl}-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure; Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; (1R,3S)-3-[({(1S)-1-Carboxy-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]ethyl}amino)carbonyl]-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure; (2S)-2-({[(4R)-3-Acetyl-1,1-dioxido-1,3-thiazolidin-4-yl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-{[(2,4-Dichlor-6-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; Methyl-(2S)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-(2S)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethylphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2R)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-3-[2-(2,6-Dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2R)-2-methyltetrahydro-2-furanyl]carbonyl}amino)propionsäure; 2-{[(1-Aminocyclopentyl)carbonyl]amino}-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-[({1-[2-(diethylamino)ethyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]propionsäure; (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(3‚5-dichlor-4-pyridinyl)-6-chinolinylpropion säure; (2S)-3-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridinyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2R)-2-methyltetrahydro-2-furanyl]carbonyl}amino)propionsäure; Methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2S)-1-(phenylsulfonyl)pyrrolidinyl]carbonyl}amino)propanoat; Methyl(2S)-2-(([1-(4-chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)-6-chinolinyl]propanoat; (2S)-2-({[1-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]carbonyl}amino)-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-({[(2S)-1-Benzyl-5-oxopyrrolidinyl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure und 3-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-({[(2S)-1-(phenylsulfonyl)pyrrolidinyl]carbonyl}amino)propionsäure.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (2S)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure; (2S)-2-({[(2S)-1-Benzyl-5-oxopyrrolidinyl]carbonyl}amino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propionsäure und (–)-2-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propionsäure.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und ein pharmazeutisch akzeptables Adjuvans, Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als ein Arzneimittel.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von VLA-4-abhängigen Entzündungskrankheiten.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Asthma, allergischer Rhinitis, Sinusitis, Konjunktivitis, Lebensmittelallergie, entzündlichen Hauterkrankungen, einschließlich Dermatitis, Psoriasis, Urtikaria, Pruritus und Ekzem, Rheumatoidarthritis, entzündlicher Darmerkrankung, einschließlich der Crohn-Krankheit und Colitis ulcerosa, multipler Sklerose und anderen Autoimmunstörungen und Atherosklerose.
  12. Synthesezwischenprodukte der Formel II
    Figure 01240001
    worin R1 C3-18-Cycloalkyl, abgeleitet von einem gesättigten, cyclischen oder polycyclischen Kohlenwasserstoff, der gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder mehrere Komponenten, ausgewählt aus nicht-cyclischem C1-6-Alkyl und C3-8-Cycloalkyl oder aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, einem Acylderivat, einem Sulfonylderivat, einem Sulfinylderivat, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Azido, Cycloalkyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, einem Thioderivat, Esteroxy, Amidooxy, einem Heterocyclus, Vinyl, C1-6-Alkoxy, C6-10-Aryloxy und C6-10-Aryl, oder ein Aryl aus 1–3 aromatischen Kohlenwasserstoffringen, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, einem Acylderivat, einem Sulfonylderivat, einem Sulfinylderivat, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Azido, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, C3-8-Cycloalkyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, einem Thioderivat, Esteroxy, Amidooxy, einem Heterocyclus, Vinyl, C1-6-Alkoxy, C6-10-Aryloxy oder C6-10-Aryl, worin zwei oder mehr Substituenten einen Ring bilden können, der an die Arylkomponente angelagert ist, oder ein Heterocyclus, umfassend eine aromatische oder nicht-aromatische cyclische Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylkomponente, der mindestens ein O-, S- und/oder N-Atom aufweist, das die carbocyclische Ringstruktur unterbricht, und gegebenenfalls kann einer der Kohlenstoffe der carbocyclischen Ringstruktur durch ein Carbonyl ersetzt sein, in den Heterocyclen, die ein S-Atom umfassen, kann das S-Atom durch ein Sulfoxid oder ein Sulfon ersetzt sein, oder ein Aralkyl, in dem die Arylgruppe mit dem Rest des Moleküls durch gerade, verzweigte oder cyclische C1-12-Alkylen- oder gerade oder verzweigte C2-12-Alkenylen- oder -Alkinylengruppen verknüpft ist, oder ein Heterocyclus-alkyl, in dem die Heterocyclusgruppe mit dem Rest des Moleküls durch gerade, verzweigte oder cyclische C1-12-Alkylen- oder gerade oder verzweigte C2-12-Alkenylen- oder -Alkinylengruppen verknüpft ist, oder eine Gruppe der Formel
    Figure 01250001
    ist; R4a R4 oder P ist, R4 H, -G1-R8 oder eine Gruppe der Formel
    Figure 01250002
    ist; R7 Hydroxy oder ein Oxyderivat, definiert als ein O, verknüpft mit einem Amido, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Acyl, Ester, Ether, Aryl, Aralkyl, einem Heterocyclus oder einer Heterocyclus-alkyl-Komponente, ist; G1 CO, CH2, SO2 ist; R8 ein Aryl aus 1–3 aromatischen Kohlenwasserstoffringen, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, einem Acylderivat, einem Sulfonylderivat, einem Sulfinylderivat, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Azido, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, C3-8-Cycloalkyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, einem Thioderivat, Esteroxy, Amidooxy, einem Heterocyclus, Vinyl, C1-6-Alkoxy, C6-10-Aryloxy oder C6-10-Aryl, worin zwei oder mehr Substituenten einen Ring bilden können, der an die Arylkomponente angelagert ist, oder ein Heterocyclus, umfassend eine aromatische oder nicht-aromatische cyclische Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylkomponente, der mindestens ein O-, S- und/oder N-Atom aufweist, das die carbocyclische Ringstruktur unterbricht, und gegebenenfalls kann einer der Kohlenstoffe der carbocyclischen Ringstruktur durch ein Carbonyl ersetzt sein, in den Heterocyclen, die ein S-Atom umfassen, kann das S-Atom durch ein Sulfoxid oder ein Sulfon ersetzt sein, oder ein C3-18-Cycloalkyl, abgeleitet von einem gesättigten cyclischen oder polycyclischen Kohlenwasserstoff, der gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder mehrere Komponenten, ausgewählt aus nicht-cyclischem C1-6-Alkyl und C3-8-Cycloalkyl oder aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, einem Acylderivat, einem Sulfonylderivat, einem Sulfinylderivat, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Azido, Cycloalkyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, einem Thioderivat, Esteroxy, Amidooxy, einem Heterocyclus, Vinyl, C1-6-Alkoxy, C6-10-Aryloxy und C6-10-Aryl, oder ein Aralkyl, in dem die Arylgruppe an den Rest des Moleküls durch gerade, verzweigte oder cyclische C1-12-Alkylen- oder gerade oder verzweigte C2-12-Alkenylen- oder -Alkinylengruppen gebunden ist, oder -NH-Aryl ist; und P eine Aminschutzgruppe: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl (Boc), 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), 9-(2-Sulfo)fluorenylmethoxycarbonyl, 9-(2,7-Dibrom)fluorenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl (Troc), 2-Phenylethoxycarbonyl, 2-Chlorethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Benzolsulfenyl, 2-Nitrobenzolsulfenyl, Tosyl, Benzolsulfonyl, Methyl, tert-Butyl, Allyl, Benzyl, Bis(4-methoxyphenyl)methyl oder 2,4-Dinitrophenyl, ist.
  13. Synthesezwischenprodukte der Formel III
    Figure 01260001
    worin X N oder CH ist; R1 C3-18-Cycloalkyl, abgeleitet von einem gesättigten cyclischen oder polycyclischen Kohlenwasserstoff, der gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder mehrere Komponenten, ausgewählt aus nicht-cyclischem C1-6-Alkyl und C3-8-Cycloalkyl oder aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, einem Acylderivat, einem Sulfonylderivat, einem Sulfinylderivat, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Azido, Cycloalkyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, einem Thioderivat, Esteroxy, Amidooxy, einem Heterocyclus, Vinyl, C1-6-Alkoxy, C6-10-Aryloxy und C6-10-Aryl, oder ein Aryl aus 1–3 aromatischen Kohlenwasserstoffringen, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, einem Acylderivat, einem Sulfonylderivat, einem Sulfinylderivat, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Azido, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, C3-8-Cycloalkyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, einem Thioderivat, Esteroxy, Amidooxy, einem Heterocyclus, Vinyl, C1-6-Alkoxy, C6-10-Aryloxy oder C6-10-Aryl, worin zwei oder mehr Substituenten einen Ring bilden können, der an die Arylkomponente angelagert ist, oder ein Heterocyclus, umfassend eine aromatische oder nicht-aromatische cyclische Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylkomponente, der mindestens ein O-, S- und/oder N-Atom aufweist, das die carbocyclische Ringstruktur unterbricht, und gegebenenfalls kann einer der Kohlenstoffe der carbocyclischen Ringstruktur durch ein Carbonyl ersetzt sein, in den Heterocyclen, die ein S-Atom umfassen, kann das S-Atom durch ein Sulfoxid oder ein Sulfon ersetzt sein, oder ein Aralkyl, in dem die Arylgruppe mit dem Rest des Moleküls durch gerade, verzweigte oder cyclische C1-12-Alkylen- oder gerade oder verzweigte C2-12-Alkenylen- oder -Alkinylengruppen verknüpft ist, oder ein Heterocyclus-alkyl, in dem die Heterocyclusgruppe mit dem Rest des Moleküls durch gerade, verzweigte oder cyclische C1-12-Alkylen- oder gerade oder verzweigte C2-12-Alkenylen- oder -Alkinylengruppen verknüpft ist, oder ein Oxyderivat, definiert als ein O, verknüpft mit einem Amido, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Acyl, Ester, Ether, Aryl, Aralkyl, einem Heterocyclus oder einer Heterocyclus-alkyl-Komponente; oder eine Gruppe der Formel
    Figure 01270001
    ist; und R7 Hydroxy oder ein Oxyderivat, definiert als ein O, verknüpft mit einem Amido, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Acyl, Ester, Ether, Aryl, Aralkyl, einem Heterocyclus oder einer Heterocyclus-alkyl-Komponente, ist, mit der Maßgabe, daß wenn X CH ist, dann R1 C3-18-Cycloalkyl, abgeleitet von einem gesättigten cyclischen oder polycyclischen Kohlenwasserstoff, der gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder mehrere Komponenten, ausgewählt aus nicht-cyclischem C1-6-Alkyl und C3-8-Cycloalkyl oder aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, einem Acylderivat, einem Sulfonylderivat, einem Sulfinylderivat, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Azido, Cycloalkyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, einem Thioderivat, Esteroxy, Amidooxy, einem Heterocyclus, Vinyl, C1-6-Alkoxy, C6-10-Aryloxy und C6-10-Aryl, oder ein Aryl aus 1–3 Kohlenwasserstoffringen, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, einem Acylderivat, einem Sulfonylderivat, einem Sulfinylderivat, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Azido, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, C3-8-Cycloalkyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, einem Thioderivat, Esteroxy, Amidooxy, einem Heterocyclus, Vinyl, C1-6-Alkoxy, C6-10-Aryloxy oder C6-10-Aryl, worin zwei oder mehr Substituenten einen Ring bilden können, der an die Arylkomponente angelagert ist, oder ein Heterocyclus, umfassend eine aromatische oder nicht-aromatische cyclische Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylkomponente, der mindestens ein O-, S- und/oder N-Atom aufweist, das die carbocyclische Ringstruktur unterbricht, und gegebenenfalls kann einer der Kohlenstoffe der carbocyclischen Ringstruktur durch ein Carbonyl ersetzt sein, in den Heterocyclen, die ein S-Atom umfassen, kann das S-Atom durch ein Sulfoxid oder ein Sulfon ersetzt sein, oder ein Aralkyl, in dem die Arylgruppe mit dem Rest des Moleküls durch gerade, verzweigte oder cyclische C1-12-Alkylen- oder gerade oder verzweigte C2-12-Alkenylen- oder -Alkinylengruppen verknüpft ist, oder ein Heterocyclus-alkyl, in dem die Heterocyclusgruppe mit dem Rest des Moleküls durch gerade, verzweigte oder cyclische C1-12-Alkylen- oder gerade oder verzweigte C2-12-Alkenylen- oder -Alkinylengruppen verknüpft ist, oder eine Gruppe der Formel
    Figure 01280001
    ist.
  14. Synthesezwischenprodukte der Formel IV
    Figure 01280002
    worin X N oder CH ist; R1 C3-18-Cycloalkyl, abgeleitet von einem gesättigten cyclischen oder polycyclischen Kohlenwasserstoff, der gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder mehrere Komponen ten, ausgewählt aus nicht-cyclischem C1-6-Alkyl und C3-8-Cycloalkyl oder aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, einem Acylderivat, einem Sulfonylderivat, einem Sulfinylderivat, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Azido, Cycloalkyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, einem Thioderivat, Esteroxy, Amidooxy, einem Heterocyclus, Vinyl, C1-6-Alkoxy, C6-10-Aryloxy und C6-10-Aryl, oder ein Aryl aus 1–3 aromatischen Kohlenwasserstoffringen, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, einem Acylderivat, einem Sulfonylderivat, einem Sulfinylderivat, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Azido, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, C3-8-Cycloalkyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, einem Thioderivat, Esteroxy, Amidooxy, einem Heterocyclus, Vinyl, C1-6-Alkoxy, C6-10-Aryloxy oder C6-10-Aryl, worin zwei oder mehr Substituenten einen Ring bilden können, der an die Arylkomponente angelagert ist, oder ein Heterocyclus, umfassend eine aromatische oder nicht-aromatische cyclische Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylkomponente, der mindestens ein O-, S- und/oder N-Atom aufweist, das die carbocyclische Ringstruktur unterbricht, und gegebenenfalls kann einer der Kohlenstoffe der carbocyclischen Ringstruktur durch ein Carbonyl ersetzt sein, in den Heterocyclen, die ein 5-Atom umfassen, kann das S-Atom durch ein Sulfoxid oder ein Sulfon ersetzt sein, oder ein Aralkyl, in dem die Arylgruppe mit dem Rest des Moleküls durch gerade, verzweigte oder cyclische C1-12-Alkylen- oder gerade oder verzweigte C2-12-Alkenylen- oder -Alkinylengruppen verknüpft ist, oder ein Heterocyclus-alkyl, in dem die Heterocyclusgruppe mit dem Rest des Moleküls durch gerade, verzweigte oder cyclische C1-12-Alkylen- oder gerade oder verzweigte C2-12-Alkenylen- oder -Alkinylengruppen verknüpft ist, oder ein Oxyderivat, definiert als ein O, verknüpft mit einem Amido, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Acyl, Ester, Ether, Aryl, Aralkyl, einem Heterocyclus oder einer Heterocyclus-alkyl-Komponente; oder eine Gruppe der Formel
    Figure 01290001
    ist; R3 -CO-R7 ist; R7 Hydroxy oder ein Oxyderivat, definiert als ein O, verknüpft mit einem Amido, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Acyl, Ester, Ether, Aryl, Aralkyl, einem Heterocyclus oder einer Heterocyclus-alkyl-Komponente, ist und P eine Aminschutzgruppe: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl (Boc), 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), 9-(2-Sulfo)fluorenylmethoxycarbonyl, 9-(2,7-Dibrom)fluorenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl (Troc), 2-Phenylethoxycarbonyl, 2-Chlorethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzoyloxycarbonyl, Benzolsulfenyl, 2-Nitrobenzolsulfenyl, Tosyl, Benzolsulfonyl, Methyl, tert-Butyl, Allyl, Benzyl, Bis(4-methoxyphenyl)methyl oder 2,4-Dinitrophenyl, ist; mit der Maßgabe, daß, wenn X CH ist, dann R1 C3-18-Cycloalkyl, abgeleitet von einem gesättigten cyclischen oder polycyclischen Kohlenwasserstoff, der gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder mehrere Komponenten, ausgewählt aus nicht-cyclischem C1-6-Alkyl und C3-8-Cycloalkyl oder aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, einem Acylderivat, einem Sulfonylderivat, einem Sulfinylderivat, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Azido, Cycloalkyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, einem Thioderivat, Esteroxy, Amidooxy, einem Heterocyclus, Vinyl, C1-6-Alkoxy, C6-10-Aryloxy und C6-10-Aryl, oder ein Aryl aus 1–3 aromatischen Kohlenwasserstoffringen, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, einem Acylderivat, einem Sulfonylderivat, einem Sulfinylderivat, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Azido, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, C3-8-Cycloalkyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, einem Thioderivat, Esteroxy, Amidooxy, einem Heterocyclus, Vinyl, C1-6-Alkoxy, C6-10-Aryloxy oder C6-10-Aryl, worin zwei oder mehr Substituenten einen Ring bilden können, der an die Arylkomponente angelagert ist, oder ein Heterocyclus, umfassend eine aromatische oder nicht-aromatische cyclische Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylkomponente, der mindestens ein O-, S- und/oder N-Atom aufweist, das die carbocyclische Ringstruktur unterbricht, und gegebenenfalls kann einer der Kohlenstoffe der carbocyclischen Ringstruktur durch ein Carbonyl ersetzt sein, in den Heterocyclen, die ein 5-Atom umfassen, kann das S-Atom durch ein Sulfoxid oder ein Sulfon ersetzt sein, oder ein Aralkyl, in dem die Arylgruppe mit dem Rest des Moleküls durch gerade, verzweigte oder cyclische C1-12-Alkylen- oder gerade oder verzweigte C2-12-Alkenylen- oder -Alkinylengruppen verknüpft ist, oder ein Heterocyclus-alkyl, in dem die Heterocyclusgruppe mit dem Rest des Moleküls durch gerade, verzweigte oder cyclische C1-12-Alkylen- oder gerade oder verzweigte C2-12-Alkenylen- oder -Alkinylengruppen verknüpft ist, oder eine Gruppe der Formel
    Figure 01310001
    ist.
  15. Synthesezwischenprodukte der Formel VI
    Figure 01310002
    worin X N oder CH ist, R1 C3-18-Cycloalkyl, abgeleitet von einem gesättigten cyclischen oder polycyclischen Kohlenwasserstoff, der gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder mehrere Komponenten, ausgewählt aus nicht-cyclischem C1-6-Alkyl und C3-8-Cycloalkyl oder aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, einem Acylderivat, einem Sulfonylderivat, einem Sulfinylderivat, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Azido, Cycloalkyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, einem Thioderivat, Esteroxy, Amidooxy, einem Heterocyclus, Vinyl, C1-6-Alkoxy, C6-10-Aryloxy und C6-10-Aryl, oder ein Aryl aus 1–3 aromatischen Kohlenwasserstoffringen, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, einem Acylderivat, einem Sulfonylderivat, einem Sulfinylderivat, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Azido, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, C3-8-Cycloalkyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, einem Thioderivat, Esteroxy, Amidooxy, einem Heterocyclus, Vinyl, C1-6-Alkoxy, C6-10-Aryloxy oder C6-10-Aryl, worin zwei oder mehr Substituenten einen Ring bilden können, der an die Arylkomponente angelagert ist, oder ein Heterocyclus, umfassend eine aromatische oder nicht-aromatische cyclische Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylkomponente, der mindestens ein O-, S- und/oder N-Atom aufweist, das die carbocyclische Ringstruktur unterbricht, und gegebenenfalls kann einer der Kohlenstoffe der carbocyclischen Ringstruktur durch ein Carbonyl ersetzt sein, in den Heterocyclen, die ein S-Atom umfassen, kann das S-Atom durch ein Sulfoxid oder ein Sulfon ersetzt sein, oder ein Aralkyl, in dem die Arylgruppe mit dem Rest des Moleküls durch gerade, verzweigte oder cyclische C1-12-Alkylen- oder gerade oder verzweigte C2-12-Alkenylen- oder -Alkinylengruppen verknüpft ist, oder ein Heterocyclus-alkyl, in dem die Heterocyclusgruppe mit dem Rest des Moleküls durch gerade, verzweigte oder cyclische C1-12-Alkylen- oder gerade oder verzweigte C2-12-Alkenylen- oder -Alkinylengruppen verknüpft ist, oder ein Oxyderivat, definiert als ein O, verknüpft mit einem Amido, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Acyl, Ester, Ether, Aryl, Aralkyl, einem Heterocyclus oder einer Heterocyclus-alkyl- Komponente; oder eine Gruppe der Formel
    Figure 01320001
    ist; R3 -CO-R7 ist; R7 Hydroxy oder ein Oxyderivat, definiert als ein O, verknüpft mit einem Amido, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Acyl, Ester, Ether, Aryl, Aralkyl, einem Heterocyclus oder einer Heterocyclus-alkyl-Komponente, ist und P eine Aminschutzgruppe: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl (Boc), 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), 9-(2-Sulfo)fluorenylmethoxycarbonyl, 9-(2,7-Dibrom)fluorenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl (Troc), 2-Phenylethoxycarbonyl, 2-Chlorethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Benzolsulfenyl, 2-Nitrobenzolsulfenyl, Tosyl, Benzolsulfonyl, Methyl, tert-Butyl, Allyl, Benzyl, Bis(4-methoxyphenyl)methyl oder 2,4-Dinitrophenyl, ist; mit der Maßgabe, daß, wenn X CH ist, dann R1 C3-18-Cycloalkyl, abgeleitet von einem gesättigten cyclischen oder polycyclischen Kohlenwasserstoff, der gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder mehrere Komponenten, ausgewählt aus nicht-cyclischem C1-6-Alkyl und C3-8-Cycloalkyl oder aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, einem Acylderivat, einem Sulfonylderivat, einem Sulfinylderivat, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Azido, Cycloalkyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, einem Thioderivat, Esteroxy, Amidooxy, einem Heterocyclus, Vinyl, C1-6-Alkoxy, C6-10-Aryloxy und C6-10-Aryl, oder ein Aryl aus 1–3 aromatischen Kohlenwasserstoffringen, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Nitro, Cyano, einem Acylderivat, einem Sulfonylderivat, einem Sulfinylderivat, Alkylamino, Carboxy, Ester, Ether, Amido, Azido, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, C3-8-Cycloalkyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, einem Thioderivat, Esteroxy, Amidooxy, einem Heterocyclus, Vinyl, C1-6-Alkoxy, C6-10-Aryloxy oder C6-10-Aryl, worin zwei oder mehr Substituenten einen Ring bilden können, der an die Arylkomponente angelagert ist, oder ein Heterocyclus, umfassend eine aromatische oder nicht-aromatische cyclische Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylkomponente, der mindestens ein O-, S- und/oder N-Atom aufweist, das die carbocyclische Ringstruktur unterbricht, und gegebenenfalls kann einer der Kohlenstoffe der carbocyclischen Ringstruktur durch ein Carbonyl ersetzt sein, in den Heterocyclen, die ein S-Atom umfassen, kann das S-Atom durch ein Sulfoxid oder ein Sulfon ersetzt sein, oder ein Aralkyl, in dem die Arylgruppe mit dem Rest des Moleküls durch gerade, verzweigte oder cyclische C1-12-Alkylen- oder gerade oder verzweigte C2-12-Alkenylen- oder -Alkinylengruppen verknüpft ist, oder ein Heterocyclus-alkyl, in dem die Heterocyclusgruppe mit dem Rest des Moleküls durch gerade, verzweigte oder cyclische C1-12-Alkylen- oder gerade oder verzweigte C2-12-Alkenylen- oder -Alkinylengruppen verknüpft ist, oder eine Gruppe der Formel
    Figure 01330001
    ist.
  16. Synthesezwischenprodukte nach einem der Ansprüche 12 – 15, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-phenyl-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-2-(benzoylamino)-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Me thyl-2-[(2,6-dichlorbenzyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[4-(phenylsulfanyl)-2-(1,3-thiazol-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[4-(phenylsulfanyl)-2-(4-pyridinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-(2S)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-(2R)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-(2S)-2-[(tertbutoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethylphenyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)-4-(phenylsulfanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-hydroxy-2-propenoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(2-phenyl-6-chinolinyl)propanoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(2-phenoxy-6-chinolinyl)propanoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(4-chlorphenoxy)-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(2-methoxy-6-chinolinyl)propanoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2-methoxyphenoxy)-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenoxy)-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenoxy)-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]- 3-[2-(2,6-dimethylphenyl)-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(3‚5-dichlor-4-pyridinyl)-6-chinolinyl]propanoat; Methyl-2-(acetylamino)-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]propanoat; Ethyl-2-(actylamino)-3-[6-(2,6-dichlorphenyl)-2-naphthyl]propanoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(2-phenoxy-6-chinolinyl)-2-propenoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(4-chlorphenoxy)-6-chinolinyl]-2-propenoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(2-methoxy-6-chinolinyl)-2-propenoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2-methoxyphenoxy)-6-chinolinyl]-2-propenoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenoxy)-6-chinolinyl]-2-propenoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenoxy)-6-chinolinyl]-2-propenoat; Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-6-chinolinyl]-2-propenoat; Methyl-(2-(acetylamino)-3-[6-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-naphthyl]-2-propenoat; Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-3-(4-nitrophenyl)propanoat; Methyl-2-[(2,6-dichlorbenzyl)amino]-3-(4-nitrophenyl)propanoat; Methyl-3-(4-aminophenyl)-2-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]propanoat; Methyl-3-(4-aminophenyl)-2-[(2,6-dichlorbenzyl)amino]propanoat; 6-(Benzyloxy)-2-chlorchinolin; 6-(Benzyloxy)-2-phenoxychinolin; 6-(Benzyloxy)-2-(4-chlorphenoxy)chinolin; 6-(Benzyloxy)-2-methoxychinolin; 6-(Benzyloxy)-2-(2-methoxyphenoxy)chinolin; 6-(Benzyloxy)-2-(2,6-dimethoxyphenoxy)chinolin; 6-(Benzyloxy)-2-(2,6-dichlorphenoxy)chinolin; 2-Phenoxy-6-chinolinol; 2-(4-Chlorphenoxy)-6-chinolinol; 2-Methoxy-6-chinolinol; 2-(2-Methoxyphenoxy)-6-chinolinol; 2-(2,6-Dimethoxyphenoxy)-6-chinolinol; 2-(2,6-Dichlorphenoxy)-6-chinolinol; 2-Phenoxy-6-chinolinyltrifluormethansulfonat; 2-(4-Chlorphenoxy)-6-chinolinyltrifluormethansulfonat; 2-Methoxy-6-chinolinyltrifluormethansulfonat; 2-(2-Methoxyphenoxy)-6-chinolinyltrifluormethansulfonat; 2-(2,6-Dimethoxyphenoxy)-6-chinolinyltrifluormethansulfonat; 2-(2,6-Dichlorphenoxy)-6-chinolinyltrifluormethansulfonat; 6-(Benzyloxy)-2-(2,6-dichlorphenyl)chinolin; 2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinol; 2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-chinolinyltrifluormethansulfonat; 2-(Benzyloxy)-6-(2,6-dimethoxyphenyl)naphthalin; 6-(2,6-Dimethoxyphenyl)-2-naphthol und 6-(2,6-Dimethoxyphenyl)-2-naphthyltrifluormethansulfonat.
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