EA019091B1 - Агонист глюкокортикоидного рецептора, включающий 2,2,4-триметил-6-фенил-1,2-дигидрохинолиновые производные, содержащие замещенную оксигруппу - Google Patents

Агонист глюкокортикоидного рецептора, включающий 2,2,4-триметил-6-фенил-1,2-дигидрохинолиновые производные, содержащие замещенную оксигруппу Download PDF

Info

Publication number
EA019091B1
EA019091B1 EA201071296A EA201071296A EA019091B1 EA 019091 B1 EA019091 B1 EA 019091B1 EA 201071296 A EA201071296 A EA 201071296A EA 201071296 A EA201071296 A EA 201071296A EA 019091 B1 EA019091 B1 EA 019091B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
dihydroquinoline
trimethyl
methoxy
phenyl
Prior art date
Application number
EA201071296A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201071296A1 (ru
Inventor
Масатомо Като
Мива Такаи
Такахиро Мацуяма
Тацудзи Куросе
Юми Хагивара
Мамору Мацуда
Тосиюки Мори
Кендзи Имото
Ацуеси Дота
Original Assignee
Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA201071296A1 publication Critical patent/EA201071296A1/ru
Publication of EA019091B1 publication Critical patent/EA019091B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к агонистам глюкокортикоидного рецептора, представляющим собой соединение формулы (1), которое представляет собой 2,2,4-триметил-6-фенил-1,2-дигидрохинолиновое производное или его соль, и новым фармакологическим эффектам агонистов глюкокортикоидного рецептора. В формуле (1) Rпредставляет собой формулу (2а), (3а), (4а) или (5а); Rпредставляет собой -(CO)-R, -(CO)O-R, или т.п.; R-O- замещен в 4- или -5-положении бензольного кольца A; Rпредставляет собой алкильную группу; R, R, Rили Rпредставляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может содержать заместитель, или т.п.; m, n, p или q имеет значение 0, 1 или т.п.; R, Rили подобные представляют собой алкильную группу, которая может содержать заместитель, алкенильную группу.

Description

Настоящее изобретение относится к агонистам глюкокортикоидного рецептора, представляющим собой соединение формулы (1), которое представляет собой 2,2,4-триметил-6-фенил-1,2-дигидрохинолиновое производное или его соль, и новым фармакологическим эффектам агонистов глюкокортикоидного рецептора. В формуле (1) К1 представляет собой формулу (2а), (За), (4а) или (5а); К2 представляет собой -(СО)-К8. -(С())О-К '. или т.п.; К2-О- замещен в 4- или -5-положении бензольного кольца А; К3 представляет собой алкильную группу; К4, К5, К6 или К7 представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может содержать заместитель, или т.п.; т, п, р или с| имеет значение 0,1 или т.п.; К.8, К.9 или подобные представляют собой алкильную группу, которая может содержать заместитель, алкенильную группу.
019091 Β1
019091 Β1
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к агонистам глюкокортикоидного рецептора, включающим 2,2,4триметил-6-фенил-1,2-дигидрохинолиновые производные, содержащие замещенную оксигруппу, которые являются полезными в качестве фармацевтических средств. Агонисты глюкокортикоидного рецептора по настоящему изобретению являются полезными в качестве профилактического или терапевтического средства от воспалительных заболеваний или иммунных заболеваний, в частности, в качестве профилактического или терапевтического средства от глазных воспалительных заболеваний или дерматита.
Предпосылки изобретения
Глюкокортикоидный рецептор представляет собой 94 кДа лиганд-активируемый внутриклеточный транскрипционный фактор, который является членом суперсемейства ядерных рецепторов. Известно, что этот рецептор влияет на регуляцию метаболизма углеводов, белков и жиров и т.п., подавление иммунных или воспалительных ответов, активацию центральной нервной системы, регуляцию сердечно-сосудистой функции и основного и связанного со стрессом гомеостаза и т.п., что вызвано его транскрипционнорегуляторным действием (ЗОИООи ΚΙΝδΥΟυ, 54(7), 1951-2076 (2005), ΙΡ-Α-2002-193955).
Такие лекарственные средства, которые связываются с глюкокортикоидным рецептором, обладают действием агониста глюкокортикоидного рецептора или антагониста глюкокортикоидного рецептора. Однако эти действия существенно отличаются друг от друга, и, какое из этих действий проявляют лекарственные средства, определяют по некоторому отличию их химических структур.
В качестве типичных агонистов глюкокортикоидного рецептора известны агонисты глюкокортикоидного рецептора, синтезируемые в живом организме, такие как кортизол и кортикостерон, синтетические агонисты глюкокортикоидного рецептора, такие как дексаметазон, преднизон и преднизолон (ΙΡ-Α2002-193955). Эти агонисты глюкокортикоидного рецептора обычно называют стероидами из-за стероидной структуры, которую они имеют и их используют для лечения различных заболеваний.
Однако существуют случаи, когда эти стероиды при их применении дают побочные эффекты, такие как стероидная пептическая язва, стероидная пурпура, стероидный панкреатит, стероидный диабет, стероидная катаракта, стероид-индуцированная глаукома (ΙΟΑΚυ ΌΑΗΙΤΕΝ, ΝΑΝΖΑΝΏΟ, ТНе 17(Н ебйюи, 1038-1040). Поэтому для предотвращения этих побочных эффектов рассчитывают на создание лекарственного средства, которое не имеет стероидную структуру.
С другой стороны, соединения, имеющие 1,2-дигидрохинолиновую структуру, раскрыты как модуляторы глюкокортикоидного рецептора в \ΥΟ 2004/018429, ΙΡ-Τ-10-0510840, \ΥΟ 2006/019716 и т.д. Диапазон соединений, раскрытых в \ΥΟ 2004/018429, ΙΡ-Τ-10-0510840, \ΥΟ 2006/019716, очень широкий, и они имеют различные химические структуры, и, в качестве одной из таких структур, раскрыты соединения, имеющие 1,2-дигидрохинолиновую структуру. Однако в указанных документах нет никакого конкретного раскрытия, что соединения, имеющие такие типы химических структур, обладают действием агониста глюкокортикоидного рецептора, то есть обладает или нет 2,2,4-триметил-6-фенил-1,2дигидрохинолиновое производное, содержащее замещенную оксигруппу, действием агониста глюкокортикоидного рецептора.
Раскрытие изобретения Решаемые задачи
Очень интересной задачей является открытие нового фармакологического действия 2,2,4-триметил-
6-фенил-1,2-дигидрохинолинового производного, содержащего замещенную оксигруппу.
Средства решения задач
Авторы настоящего изобретения провели исследования, целью которых было найти новое фармакологическое действие 2,2,4-триметил-6-фенил-1,2-дигидрохинолинового производного, содержащего замещенную оксигруппу, и в результате было обнаружено, что 2,2,4-триметил-6-фенил-1,2дигидрохинолиновые производные, содержащие замещенную оксигруппу, проявляют отличную агонистическую активность в отношении глюкокортикоидного рецептора и являются полезными в качестве профилактического или терапевтического средства от воспалительных заболеваний.
Кроме того, 2,2,4-триметил-6-фенил-1,2-дигидрохинолиновые производные, содержащие замещенную оксигруппу, показали отличный эффект ингибирования (эффект ингибирования сосудистой гиперпроницаемости, эффект ингибирования хориоидальной васкуляризации, эффект улучшения при заболеваниях роговицы, соответственно) на моделях глазных воспалительных заболеваний (модели хориоидальной неоваскуляризации (ΟΝν) у крыс или модели заболевания роговицы у крысы) при введении глазных капель.
Кроме того, эти производные также показали отличный эффект ингибирования в отношении сосудистой гиперпроницаемости в модели атопического дерматита у мышей и было обнаружено, что эти производные являются полезными, в частности, для профилактического или терапевтического средства от глазных воспалительных заболеваний или дерматита, таким образом, было создано настоящее изобретение.
2,2,4-Триметил-6-фенил-1,2-дигидрохинолиновые производные, содержащие замещенную оксигруппу, в настоящем изобретении означают соединения, представленные формулой (1), и их соли (далее в настоящей заявке указаны как соединение по настоящему изобретению), и агонист глюкокортикоид- 1 019091 ного рецептора, включающий соединение по настоящему изобретению, и медицинская композиция, включающая, по меньшей мере, агонист глюкокортикоидного рецептора в качестве активного ингредиента, представляют собой настоящее изобретение, предпочтительно профилактическое или терапевтическое средство, включающее, по меньшей мере, агонист глюкокортикоидного рецептора в качестве активного ингредиента, от воспалительных заболеваний, более предпочтительно профилактическое или терапевтическое средство, включающее, по меньшей мере, агонист глюкокортикоидного рецептора в качестве активного ингредиента, от глазных воспалительных заболеваний или дерматита.
ю—О 5 Р1 (1)
ГГ
,Х> н
[К1 представляет собой формулу (2а), (3а), (4а) или (5а)
К2 представляет собой -(СО)-К8, -(СО)О-К9, -(8О)-К10, -(8О2)-К11 или - (ΟΘ)ΝΚ12Κ13;
К2-О- замещен в 4- или 5-положении бензольного кольца А;
К3 представляет собой низшую алкильную группу;
К4, К5, К6 или К7 представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, низшую алкоксигруппу, нитрогруппу или формильную группу;
т, п, р или с.| имеет значение 0, 1 или 2;
в случае, когда т, п, р или с.| имеет значение 2, каждый К4, К5, К6 или К7 могут иметь одинаковые или отличные друг от друга значения;
К8, К9, К10 или К11 представляет собой низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, низшую алкенильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, которая может содержать заместитель, или гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель;
К12 и К13 могут иметь одинаковые или отличные друг от друга значения и представляют собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, арильную группу, которая может содержать заместитель, или гетероциклическую группу. То же применимо далее в настоящей заявке.
Далее определения терминов и фраз (атомы, группы и подобные), используемые в настоящем описании, объясняются более подробно. Кроме того, желательный охват и особенно желательный охват каждого определения является применимым, когда применяют определение терминов и фраз путем определения других терминов и фраз.
Атом галогена относится к атому фтора, хлора, брома или иода.
Низшая алкильная группа относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6. Конкретные примеры такой группы включают метильную, этильную, н-пропильную, н-бутильную, н-пентильную, н-гексильную, н-гептильную, ноктильную, изопропильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную и изопентильную группы и подобные.
Низшая алкенильная группа относится к линейной или разветвленной алкенильной группе, содержащей от 2 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 6. Конкретные примеры такой группы включают винильную, пропенильную, бутенильную, пентенильную, гексенильную, гептенильную, октенильную, изопропенильную, 2-метил-1-пропенильную и 2-метил-2-бутенильную группы и подобные.
Низшая алкинильная группа относится к линейной или разветвленной алкинильной группе, содержащей от 2 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 6. Конкретные примеры такой группы включают этинильную, пропинильную, бутинильную, пентинильную, гексинильную, гептинильную, октинильную, изобутинильную и изопентинильную группы и подобные.
Низшая циклоалкильная группа относится к циклоалкильной группе, содержащей от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 8. Конкретные примеры такой группы включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную, циклооктильную, циклононанильную и циклодеканильную группы.
Арильная группа относится к остатку, образованному путем удаления одного атома водорода из моноциклической ароматической углеводородной группы или бициклической или трициклической конденсированной полициклической ароматической углеводородной группы, содержащей от 6 до 14 атомов
- 2 019091 углерода. Конкретные примеры такой группы включают фенильную, нафтильную, антрильную и фенантрильную группы и подобные, в частности, предпочтительной является фенильная группа.
Гетероциклическое кольцо относится к насыщенному или ненасыщенному моноциклическому гетероциклическому кольцу, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, в кольце (предпочтительно содержащему один или два гетероатома в кольце и насыщенному или ненасыщенному моноциклическому 5 или 6-членному гетероциклическому кольцу, содержащему от 3 до 5 атомов углерода), или бициклическому или трициклическому конденсированному полициклическому гетероциклическому кольцу (предпочтительно содержащему один или два гетероатома в кольце и бициклическому или трициклическому конденсированному полициклическому гетероциклическому кольцу, содержащему от 7 до 13 атомов углерода).
Конкретные примеры насыщенного моноциклического гетероциклического кольца включают пирролидиновое, пиразолидиновое, имидазолидиновое, триазолидиновое, пиперидиновое, гексагидропиридазиновое, гексагидропиримидиновое, пиперазиновое, гомопиперидиновое и гомопиперазиновое кольца и подобные, содержащие, по меньшей мере, атом азота в кольце, тетрагидрофурановое и тетрагидропирановое кольца и подобные, содержащие, по меньшей мере, атом кислорода в кольце, тетрагидротиофеновое и тетрагидротиопирановое кольца и подобные, содержащие по меньшей мере один атом серы в кольце, оксазолидиновое, изоксазолидиновое и морфолиновое кольца и подобные, содержащие, по меньшей мере, атом азота и атом кислорода в кольце и тиазолидиновое, изотиазолидиновое и тиоморфолиновое кольца и подобные, содержащие, по меньшей мере, атом азота и атом серы в кольце.
Кроме того, такое насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо может быть конденсировано с бензольным кольцом или подобными с образованием бициклического или трициклического конденсированного полициклического гетероциклического кольца, такого как дигидроиндольное, дигидроиндазольное, дигидробензимидазольное, тетрагидрохинолиновое, тетрагидроизохинолиновое, тетрагидроциннолиновое, тетрагидрофталазиновое, тетрагидрохиназолиновое, тетрагидрохиноксалиновое, дигидробензофурановое, дигидроизобензофурановое, хромановое, изохромановое, дигидробензотиофеновое, дигидроизобензотиофеновое, тиохромановое, изотиохромановое, дигидробензоксазольное, дигидробензизоксазольное, дигидробензоксазиновое, дигидробензотиазольное, дигидробензизотиазольное, дигидробензотиазиновое, ксантеновое, 4а-карбазольное или перимидиновое кольца и подобные.
Конкретные примеры ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца включают дигидропиррольное, пиррольное, дигидропиразольное, пиразольное, дигидроимидазольное, имидазольное, дигидротриазольное, триазольное, тетрагидропиридиновое, дигидропиридиновое, пиридиновое, тетрагидропиридазиновое, дигидропиридазиновое, пиридазиновое, тетрагидропиримидиновое, дигидропиримидиновое, пиримидиновое, тетрагидропиразиновое, дигидропиразиновое и пиразиновое кольца и подобные, содержащие, по меньшей мере, атом азота в кольце, дигидрофурановое, фурановое, дигидропирановое и пирановое кольца и подобные, содержащие, по меньшей мере, атом кислорода в кольце, дигидротиофеновое, тиофеновое, дигидротиопирановое и тиопирановое кольца и подобные, содержащие, по меньшей мере, атом серы в кольце, дигидрооксазольное, оксазольное, дигидроизоксазольное, изоксазольное, дигидрооксазиновое и оксазиновое кольца и подобные, содержащие, по меньшей мере, атом азота и атом кислорода в кольце, дигидротиазольное, тиазольное, дигидроизотиазольное, изотиазольное, дигидротиазиновое и тиазиновое кольца и подобные, содержащие, по меньшей мере, атом азота и атом серы в кольце.
Кроме того, такое ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо может быть конденсировано с бензольным кольцом или подобными с образованием бициклического или трициклического конденсированного полициклического гетероциклического кольца, такого как индольное, индазольное, бензимидазольное, бензотриазольное, дигидрохинолиновое, хинолиновое, дигидроизохинолиновое, изохинолиновое, фенантридиновое, дигидроциннолиновое, циннолиновое, дигидрофталазиновое, фталазиновое, дигидрохиназолиновое, хиназолиновое, дигидрохиноксалиновое, хиноксалиновое, бензофурановое, изобензофурановое, хроменовое, изохроменовое, бензотиофеновое, изобензотиофеновое, тиохроменовое, изотиохроменовое, бензоксазольное, бензизоксазольное, бензоксазиновое, бензотиазольное, бензизотиазольное, бензотиазиновое, феноксантиновое, карбазольное, β-карболиновое, фенантридиновое, акридиновое, фенантролиновое, феназиновое, фенотиазиновое или феноксазиновое кольца и подобные.
Из перечисленных выше гетероциклических колец пиперидиновое, морфолиновое, имидазольное, пиридиновое, фурановое, тиофеновое, оксазольное или тиазольное кольца являются предпочтительным.
Гетероциклическая группа относится к остатку, образованному путем удаления атома водорода из гетероциклического кольца, описанного выше.
Низшая алкоксигруппа относится к группе, образованной путем замещения атома водорода гидроксигруппы низшей алкильной группой. Конкретные примеры такой группы включают метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, н-пентокси, н-гексилокси, н-гептилокси, н-октилокси, изопропокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и изопентоксигруппы и подобные.
Низшая алкилтиогруппа относится к группе, образованной путем замещения атома водорода меркаптогруппы низшей алкильной группой. Конкретные примеры такой группы включают метилтио, этилтио, н-пропилтио, н-бутилтио, н-пентилтио, н-гексилтио, н-гептилтио, н-октилтио, изопропилтио, изобу- 3 019091 тилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио и изопентилтио группы и подобные.
Низшая алкилкарбонильная группа относится к группе, образованной путем замещения атома водорода формильной группы низшей алкильной группой. Конкретные примеры такой группы включают метилкарбонильную, этилкарбонильную, н-пропилкарбонильную, н-бутилкарбонильную, нпентилкарбонильную, н-гексилкарбонильную, н-гептилкарбонильную, н-октилкарбонильную, изопропилкарбонильную, изобутилкарбонильную, втор-бутилкарбонильную, трет-бутилкарбонильную и изопентилкарбонильную группы и подобные.
Низшая алкоксикарбонильная группа относится к группе, образованной путем замещения атома водорода формильной группы низшей алкоксигруппой. Конкретные примеры такой группы включают метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, н-пропоксикарбонильную, н-бутоксикарбонильную, нпентоксикарбонильную, н-гексилоксикарбонильную, н-гептилоксикарбонильную, н-октилоксикарбонильную, изопропоксикарбонильную, изобутоксикарбонильную, втор-бутоксикарбонильную, третбутоксикарбонильную и изопентоксикарбонильную группы и подобные.
Низшая алкилкарбонилоксигруппа относится к группе, образованной путем замещения атома водорода гидроксигруппы низшей алкилкарбонильной группой. Конкретные примеры такой группы включают метилкарбонилокси, этилкарбонилокси, н-пропилкарбонилокси, н-бутилкарбонилокси, нпентилкарбонилокси, н-гексилкарбонилокси, н-гептилкарбонилокси, н-октилкарбонилокси, изопропилкарбонилокси, изобутилкарбонилокси, втор-бутилкарбонилокси, трет-бутилкарбонилокси и изопентилкарбонилоксигруппы и подобные.
Низшая алкильная группа, которая может содержать заместитель, относится к низшей алкильной группе, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из описанной ниже группы α1, предпочтительно один или несколько заместителей, выбранных из описанной ниже группы α2.
[Группа α1]
Атом галогена, низшая циклоалкильная группа, арильная группа, гетероциклическая группа, низшая алкоксигруппа и -ЛКаКь.
[Группа α2]
Атом галогена, арильная группа, гетероциклическая группа, низшая алкоксигруппа и -ИКаКь.
Арильная группа, которая может содержать заместитель и/или гетероциклическая группа, которая может содержать заместитель относятся к арильной группе и/или гетероциклической группе, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из описанной ниже группы β1, предпочтительно один или несколько заместителей, выбранных из описанной ниже группы β2.
[Группа β1]
Атом галогена, низшая алкильная группа, гидроксигруппа, низшая алкоксигруппа, меркаптогруппа, низшая алкилтиогруппа, формильная группа, низшая алкилкарбонильная группа, карбоксигруппа, низшая алкоксикарбонильная группа, низшая алкилкарбонилоксигруппа, нитрогруппа и цианогруппа.
[Группа β2]
Атом галогена, низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, низшая алкилтиогруппа, низшая алкилкарбонильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа, низшая алкилкарбонилоксигруппа, нитрогруппа и цианогруппа.
Ка и Кь в указанной выше группе -ИКаКь могут иметь одинаковые или отличные друг от друга значения и представляют собой заместитель, выбранный из описанной ниже группы γ1, предпочтительно 2 из описанной ниже группы γ .
[Группа γ1]
Атом водорода, низшая алкильная группа и низшая алкоксикарбонильная группа.
[Группа γ2]
Атом водорода и низшая алкильная группа.
Термин несколько групп, как он используется в настоящем изобретении, означает, что значения каждой из групп могут быть одинаковыми или отличными от друга, и означает 2 или более, но не более чем количество групп, которое может быть введено в замещаемое положение(положения), и такое количество предпочтительно составляет 2 или 3 и особенно предпочтительно 2.
Кроме того, в настоящем изобретении атом водорода и атом галогена также включены в понятие группа.
Агонист глюкокортикоидного рецептора, как этот термин используется в настоящем изобретении, относится к агонисту, который проявляет полное агонистическое действие или частичное агонистическое действие путем связывания с глюкокортикоидным рецептором.
Профилактическое или терапевтическое средство, как этот термин используется в настоящем изобретении, означает лекарственные средства для профилактики и/или лечения заболеваний.
Что касается медицинского применения агониста глюкокортикоидного рецептора в настоящем изобретении, нет никаких специальных ограничений, при условии, что заболевание представляет собой такое, при котором агонист глюкокортикоидного рецептора является эффективным в качестве профилак
- 4 019091 тического или терапевтического средства, и, как правило, его можно применять ко всем заболеваниям, которые можно лечить глюкокортикостероидами.
Например, можно указать эндокринные заболевания, такие как хроническая адренокортикальная дисфункция (первичная, вторичная, гипофизарная, ятрогенная), острая адренокортикальная дисфункция (недостаточность надпочечников), адреногенитальный синдром, субострый тиреоидит, синдром тиреотоксикоза [тиреоидный (отравление) кризис], злокачественный экзофтальм в результате заболевания щитовидной железы, дефицит АСТН изолята, идиопатическая гипогликемия; коллагеноз, такой как красная волчанка (системная и хроническая дисковидная), системный ангиит (включая синдром аорты, узелковый периартерит, полиартерит, гранулематоз Вегенера), множественный миозит (дерматомиозит), склеродерму; заболевания почек, такие как нефроз, нефротический синдром; заболевания сердца, такие как застойная сердечная недостаточность; аллергические заболевания, такие как бронхиальная астма, астматический бронхит (включая детский астматический бронхит), аллергия и отравление, вызванные лекарственными средствами или другими химическими веществами (включая лекарственную сыпь, токсикодерму), сывороточная болезнь; заболевания крови, такие как пурпура (тромбоцитопеническая и нетромбоцитопеническая), апластическая анемия, лейкоз (включая острый лейкоз, острую инверсию хронического миелоидного лейкоза, хронический лимфатический лейкоз, поражение кожи при лейкозе), гемолитическая анемия, гранулоцитопения; заболевания пищеварительного тракта, такие как язвенный колит, региональный энтерит, улучшение физического состояния при серьезных заболеваниях (включая прекращение рака и спру); заболевания печени, такие как фульминантный гепатит, острый гепатит типа застоя желчи, хронический гепатит, цирроз; легочные заболевания, такие как саркоидоз, диффузная интерстициальная пневмония (включая фиброз легкого, лучевой пневмонит); серьезную инфекцию; заболевания туберкулезом, такие как туберкулез легких, туберкулезный менингит, туберкулезный плеврит, туберкулезный перитонит, туберкулезный перикардит; неврологические заболевания, такие как энцефаломиелит (включая энцефалит, миелит), периферический неврит (включая синдром Гильена-Барре), миотония, злокачественная миастения, рассеянный склероз (включая глазной невромиелит), хорея малая, паралич лицевого нерва, паутинная оболочка ретинита спинного мозга; злокачественные опухоли, такие как злокачественная лимфома (лимфосаркоматоз, ретикулосаркоматоз, болезнь Ходжкина, кожный ретикулез, грибовидный микоз) и подобные заболевания (близко родственные заболевания), ацидофильная гранулема, рецидив метастазов рака молочной железы; пищеварительный симптом (тошнота, рвота) при введении средства против злокачественной опухоли (такого как цисплатин); хирургические заболевания, такие как резекция надпочечника, хирургическое вмешательство у пациента с адренокортикальной гипофункцией, отек легкого после вмешательства, трансплантация органа или ткани, интоксикация или яд насекомого (включая серьезный укус), не идентифицированное лихорадочное состояниие; заболевания, относящиеся к акушерству и гинекологии, такие как предотвращение адгезии после ортопедической хирургической операции маточных труб; урологические заболевания, такие как рак предстательной железы или хронический мирингит, эксудативный мирингит, трубный стеноз, болезнь Меньера и синдром Меньера, острую сенсориневральную глухоту, вазомоторный ринит, аллергический ринит, поллиноз (сенная лихорадка), прогрессирующую злокачественную гранулему, фарингит, отек гортани, последующее лечение после оториноларингологической хирургической операции, дизосмию, острый или хронический (повторяющийся) сиаладенит; хирургические заболевания полости рта, такие как хронический стоматит, глоссит; ревматические заболевания, такие как ревматическая лихорадка (включая ревматический кардит), ревматическая полимиалгия, анкилозирующий спондилит (ревматоидный спондилит); описанные ниже воспалительные заболевания и подобные.
Воспалительное заболевание в настоящем изобретении конкретно не ограничено, при условии, что оно представляет собой заболевание, сопровождающееся воспалением. Например, можно указать заболевания, такие как воспалительное костно-суставное расстройство, глазное воспалительное заболевание, астму, бронхит, ринит, дерматит, воспалительное заболевание кишечника и подобные, предпочтительно воспалительное костно-суставное расстройство, глазное воспалительное заболевание и дерматит.
В данном случае, воспалительное костно-суставное расстройство конкретно не ограничено, при условии, что оно представляет собой заболевание сустава с воспалением.
Например, можно указать ревматоидный артрит, юношеский ревматоидный артрит (включая болезнь Стилла), остеоартрит, остеопороз, спондилоартрит и подобные, предпочтительно можно указать ревматоидный артрит или остеоартрит.
Глазное воспалительное заболевание конкретно не ограничено, при условии, что оно представляет собой заболевание глаза с воспалением. Например, в качестве воспалительных заболеваний переднего сегмента глазного яблока можно указать кератит, кератоконъюнктивит, конъюнктивит, блефарит, синдром сухих глаз (его также называют сухой глаз), аллергический конъюнктивит, передний увеит, воспаление переднего сегмента глазного яблока после операции и воспаление при отторжени глазного трансплантата и подобные, предпочтительно синдром сухих глаз (его также называют сухой глаз) и аллергический конъюнктивит. Что касается воспалительных заболеваний заднего сегмента глазного яблока, можно указать возрастную дегенерацию желтого пятна (раннюю возрастную дегенерацию желтого пятна, возрастную дегенерацию желтого пятна сухого типа и/или возрастную дегенерацию желтого пят
- 5 019091 на мокрого типа), диабетическую ретинопатию, диабетический отек желтого пятна, неоваскулярную макулопатию, спазмотическую эпимакулярную мембрану, пролиферативную витреоретинопатию, пигментарную дегенерацию сетчатки, закупорку центральной вены сетчатки, закупорку центральной артерии сетчатки, закупорку боковых вен сетчатки, закупорку боковых артерий сетчатки, воспаление или дегенерацию, вызванные отслоением или поражением сетчатки, воспаление заднего сегмента глазного яблока после операции, ретинит, увеит, склерит, глазной неврит и подобные, предпочтительно, возрастную дегенерацию желтого пятна (раннюю возрастную дегенерацию желтого пятна, возрастную дегенерацию желтого пятна сухого типа и/или возрастную дегенерацию желтого пятна мокрого типа), диабетическую ретинопатию, диабетический отек желтого пятна, неоваскулярную макулопатию, спазмотическую эпимакулярную мембрану, пролиферативную витреоретинопатию, пигментарную дегенерацию сетчатки, закупорку центральной вены сетчатки, закупорку центральной артерии сетчатки, закупорку боковых вен сетчатки, закупорку боковых артерий сетчатки, воспаление или дегенерацию, вызванные отслоением или поражением сетчатки, ретинит и подобные, особенно предпочтительно можно указать возрастную дегенерацию желтого пятна, диабетическую ретинопатию и диабетический отек желтого пятна.
Также, дерматит, указанный в настоящем изобретении, конкретно не ограничен, при условии, что он представляет собой заболевание кожи, сопровождающееся воспалением. Например, можно указать экзему/дерматит (острую экзему, субострую экзему, хроническую экзему, контактный дерматит, муммулярную экзему, автосенсибилизированный дерматит, атопический дерматит, младенческую экзему, хронический лишай Видаля, другой нейродерматит, себоррейный дерматит, кератодерму, прогрессирующую мозолистую кератодермию Пальмариса, другой дерматит рук/пальцев, генитальную/анальную экзему, наружное ухо или экзему внешнего слухового прохода/дерматит, экзему, дерматит и т.п. вокруг преддверия носа и крыльев носа), пруриго (включая детскую почесуху, детскую папулезную крапивницу, персистентную крапивницу), крапивницу, псориаз и парапсориаз (псориаз обыкновенный (тяжелый случай), артропатический псориаз, псориатическую эритродерму, пустулярный псориаз, акродерматит, герпетиформное импетиго, синдром Рейтера), пустулезное высыпание на ладонях и ступнях, красный плоский лишай, доброкачественные опухоли, эритему (экссудативную мультиформную эритему, узелковую эритему), анафилактоидную пурпуру (аллергическую, 8с1юп1ст. Неиосй), болезнь Вебера-Кристиана, окуло-кожный синдром (эрозивный эктодерматоз р1ипопПс1а1С синдром Стивенса-Джонсона, дерматостоматит, синдром Фука, болезнь Бехета, острая язва вульвы Липшуца), болезнь Рейно, гнездную алопецию, пузырчатку (обыкновенную пузырчатку, листовидную пузырчатку, синдром Зеиеат-икйет, вегетирующую пузырчатку), герпетиформный дерматит Дюринга (включая пемфигоид, гестационный пруриго), врожденный буллезный эпидермолиз, опоясывающий лишай, эритродермию (включая красный питириаз), милиарную диссеминирующую болезненную волчанку, аллергический ангитит и родственные заболевания (включая питириаз лишаевидный и вариолиформный острый), язвенную хроническую пиодермию, подкожный адипонекроз новорожденных и подобные, предпочтительно экзему/дерматит, пруриго, крапивницу, псориаз и парапсориаз или атопический дерматит, особенно предпочтительно атопический дерматит.
Иммунное заболевание для такой профилактики конкретно не ограничено, при условии, что оно представляет собой заболевание иммунитета, в частности, можно указать аутоиммунное заболевание.
Соль соединения по настоящему изобретению конкретно не ограничена, при условии, что она является фармацевтически приемлемой солью. Примеры включают соли с неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, иодисто-водородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота или подобные; соли с органической кислотой, такой как уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, винная кислота, адипиновая кислота, глюконовая кислота, глюкогептоновая кислота, глюкуроновая кислота, терефталевая кислота, метансульфоновая кислота, молочная кислота, гиппуровая кислота, 1,2этандисульфоновая кислота, изетионовая кислота, лактобионовая кислота, олеиновая кислота, памовая кислота, полигалактуроновая кислота, стеариновая кислота, дубильная кислота, трифторметансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лаурилсульфатный сложный эфир, метилсульфат, нафталинсульфоновая кислота, сульфосалициловая кислота или подобные; четвертичные аммониевые соли с метилбромидом, метилиодидом или подобные; соли с галогеновым ионом, таким как ион брома, ион хлора, ион иода или подобные; соли с щелочным металлом, таким как литий, натрий, калий или подобные; соли с щелочно-земельным металлом, таким как кальций, магний или подобные; соли с металлом, таким как железо, цинк или подобные; соли с аммиаком; соли с органическим амином, таким как триэтилендиамин, 2-аминоэтанол, 2,2-иминобис(этанол), 1-дезокси-1-(метиламино)-2Ό-сорбит, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, прокаин, М,Ы-бис(фенилметил)-1,2-этандиамин или подобные.
В случае, когда присутствуют геометрические изомеры или оптические изомеры в соединении по настоящему изобретению, эти изомеры также включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, соединение по настоящему изобретению может образовывать гидрат или сольват.
В случае, когда присутствуют таутомеры в соединении по настоящему изобретению, эти таутомеры также включены в объем настоящего изобретения.
- 6 019091
В случае, когда присутствует полиморфизм и группа полиморфизма (система полиморфизма) в соединении по настоящему изобретению, этот полиморфизм и группа полиморфизма (система полиморфизма) также включены в объем настоящего изобретения.
Группа полиморфизма (система полиморфизма) в настоящем описании означает каждую кристаллическую форму на каждой стадии, где кристаллическая форма изменяется в зависимости от условий и состояний (состояния также включают состояние в композиции лекарственного средства) изготовления, кристаллизации и хранения и подобные, а также процесс получения в целом.
(А) Примеры соединения по настоящему изобретению включают соединения, в которых соответствующие группы представляют собой группы, определенные ниже, и их соли в соединении по настоящему изобретению, представленном общей формулой (1), и его солях.
(А1) К1 представляет собой формулу (2а), (3а), (4а) или (5а) и/или
(А2) К2 представляет собой -(СО)-К8, -(СО)О-К9, -(§О)-К10, -(8О;)-К или -(СО)ИК12К13 и/или (А3) К2-О- замещен в 4- или -5-положении бензольного кольца А; и/или (А4) К3 представляет собой низшую алкильную группу; и/или (А5) К4, К5, К6 или К7 представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, низшую алкоксигруппу, нитрогруппу или формильную группу; и/или (А6) т, п, р или с.| имеет значение 0, 1 или 2; и/или (А7) в случае, когда т, п, р или с.| имеет значение 2, каждый из К4, К5, К6 или К7 могут иметь одинаковые или отличные друг от друга значения; и/или (А8) К8, К9, К10 или К11 представляет собой низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, низшую алкенильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, которая может содержать заместитель, или гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель; и/или (А9) К12 и К13 могут иметь одинаковые или отличные друг от друга значения и представляют собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, арильную группу, которая может содержать заместитель, или гетероциклическую группу.
Таким образом, из соединений, представленных общей формулой (1), и их солей, примеры включают соединения, которые включают один или сочетание двух или более, выбранных из описанных выше (А1), (А2), (А3), (А4), (А5), (А6), (А7), (А8) и (А9), и их соли.
(В) Предпочтительные примеры соединения по настоящему изобретению включают соединения, в которых соответствующие группы представляют собой группы, определенные ниже, и их соли, которые относятся к соединениям, представленным общей формулой (1), и их солям.
(В1) К1 представляет собой формулу (2а), (3а), (4а) или (5а); и/или
собой атом (В2) К2 представляет собой -(СО)-К8, -(СО)О-К9, -(§О)-К10, -(§О2)-К11 или -(СО)ИК12К13; и/или (В3) К2-О- замещен в 4- или -5-положении бензольного кольца А; и/или (В4) К3 представляет собой низшую алкильную группу; и/или (В5) К4 представляет нитрогруппу; и/или (В6) К5 представляет и/или (В7) К6 представляет галогена, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу или галогена, низшую алкильную группу или низшую алкоксигруппу;
собой атом галогена, низшую алкильную группу или низшую алкоксигруппу;
собой атом
- 7 019091 и/или (В8) В7 представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу; и/или (В9) т, η или р имеет значение 1 или 2; и/или (В10) в случае, когда т, η или р имеет значение 2, каждый из В4, В5 или В6 могут иметь одинаковые или отличные друг от друга значения; и/или (В11) с.| имеет значение 1; и/или (В12) В8 представляет собой низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, низшую алкенильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, которая может содержать заместитель, или гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель; и/или (В13) В9 представляет собой низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, или арильную группу, которая может содержать заместитель; и/или (В14) В10 или В11 представляет собой низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, или низшую циклоалкильную группу; и/или (В15) В12 и В13 могут иметь одинаковые или отличные друг от друга значения и представляют собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, арильную группу, которая может содержать заместитель, или гетероциклическую группу.
Таким образом, из соединений, представленных общей формулой (1), и их солей, примеры включают соединения, которые включают одно или сочетание двух или более, выбранных из описанных выше (В1), (В2), (В3), (В4), (В5), (В6), (В7), (В8), (В9), (В10), (В11), (В12), (В13), (В14) и (В15), и их соли.
(С) Предпочтительные примеры В1 в соединении по настоящему изобретению включают соединение, в котором В1 представляет собой формулу (2а-1), (2а-2), (2а-3), (3а-1), (3а-2), (4а-1), (4а-2), (4а-3), (5а-1) или (5а-2)
более предпочтительные примеры В1 включают соединение, в котором В1 представляет собой формулу (2а-1), (2а-2), (2а-3), (3а-1), (3а-2), (4а-2) или (5а-1).
(За-1) (За-2) (4а-25 (5а-1)
Соединения, которые соответствуют этому условию (С) и описанным выше условиям (А) и/или (В), и их соли являются особенно предпочтительными.
(Ό) Предпочтительные примеры В2 в соединении по настоящему изобретению включают соединеЭ 5? 11 19 11 ние, в котором В представляет собой -(СО)-В , -(§О2)-В или - (СО) ИВ В , более предпочтительные примеры включают соединение, в котором В2 представляет собой -(СО)-В8 или -(§О2)-ВП, и еще более предпочтительные примеры включают соединение, в котором В2 представляет собой -(СО)-В8.
- 8 019091
Соединения, которые соответствуют этому условию (Ό) и описанным выше условиям (А) и/или (В), и являются особенно предпочтительными.
(Е) Предпочтительные примеры К3 в соединении по настоящему изобретению включают соединение, в котором К3 представляет собой метильную группу.
Соединения, которые соответствуют этому условию (Е) и описанным выше условиям (А) и/или (В), и их соли являются особенно предпочтительными.
(Е) Предпочтительные примеры положения замещения К2-О- в соединении по настоящему изобретению включают случай, когда К2-О- замещен в 4-положении бензольного кольца А.
Соединения, которые соответствуют этому условию (Е) и описанным выше условиям (А) и/или (В), и их соли являются особенно предпочтительными.
(С) Предпочтительные конкретные примеры соединения по настоящему изобретению включают следующие соединения и их соли.
6-[4-(Фуран-2-илкарбонилокси)-2-метоксифенил]-5-(2-метоксифениламинометил)-2,2,4-триметил-
1,2-дигидрохинолин,
5- (5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(2-метоксибензоилокси)фенил]-2,2,4-триметил-
1,2-дигидрохинолин,
6- [4-(2-хлорбензоилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин,
5- (5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(пиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
6- (4-бутирилокси-2-метоксифенил)-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(тиофен-3-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[4-(фуран-2-илкарбонилокси)-2-метоксифенил]-2,2,4-триметил-
1,2-дигидрохинолин,
5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(4-изобутирилокси-2-метоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(2-метокси-4-фенилацетоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[5-(фуран-2-илкарбонилокси)-2-метоксифенил]-2,2,4-триметил-
1,2-дигидрохинолин,
5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(2-метокси-5-пропионилоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-5-(пиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[4-(фуран-3-илкарбонилокси)-2-метоксифенил]-2,2,4-триметил-
1,2-дигидрохинолин,
5- (5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(пиридин-4-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
6- [4-(2-ацетоксибензоилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил-
1,2-дигидрохинолин,
5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(2-метилтиобензоилокси)фенил]-2,2,4-триметил-
1,2-дигидрохинолин,
5- (5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(тиазол-4-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4-триметил1, 2-дигидрохинолин,
6- [4-(2-фторбензоилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин,
5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(5-метилфуран-2-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(2-метилпиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(3-метоксикарбонилбензоилокси)фенил]-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(6-метилпиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
5- (5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(3-метилфуран-2-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
6- (4-трет-бутилкарбонилокси-2-метоксифенил)-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил-
1,2-дигидрохинолин,
6-[4-(2-хлорпиридин-4-илкарбонилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
- 9 019091
5- (5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[4-(3-фторпиридин-4-илкарбонилокси)-2-метоксифенил]-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
6- [2-метокси-4-(пиридин-3 -илкарбонилокси)фенил]-5-(2-метил-5-нитрофеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
5- (2-метокси-5-нитрофеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(тиофен-3-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
6- [2-метокси-4-(2-метилпиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-5-(2-метоксифениламинометил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
6-(4-бензоилокси-2-метоксифенил)-5 -(2-метоксифениламинометил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
6-[4-(фуран-3-илкарбонилокси)-2-метоксифенил]-5-(2-метоксифениламинометил)-2,2,4-триметил-
1,2-дигидрохинолин,
5- (2-метоксифениламинометил)-6-[2-метокси-4-(пиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
6- [4-(2-хлорбензоилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-фтор-2-метилфениламинометил)-2,2,4-триметил-
1,2-дигидрохинолин,
6-[4-(2-хлорбензоилокси)-2-метоксифенил]-5-(2-метоксифениламинометил)-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин,
6-[4-(2-фторбензоилокси)-2-метоксифенил]-5-(2-метоксифениламинометил)-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин,
5-(2-метоксифениламинометил)-6-[2-метокси-4-(пиридин-4-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
5-(2-метоксифениламинометил)-6-[2-метокси-4-(тиофен-2-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4-триметил-
1,2-дигидрохинолин,
5-(5-фтор-2-метилфениламинометил)-6-[2-метокси-4-(пиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
5- (5-фтор-2-метилфениламинометил)-6-[4-(фуран-2-илкарбонилокси)-2-метоксифенил]-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
6- [2-метокси-4-(3-метоксикарбонилбензоилокси)фенил]-5-(2-метоксифениламинометил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
6-[4-(4-фторбензоилокси)-2-метоксифенил]-5-(2-метоксифениламинометил)-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин,
6-[2-метокси-4-(2-метилтиобензоилокси)фенил]-5-(2-метоксифениламинометил)-2,2,4-триметил-
1,2-дигидрохинолин,
6-[2-метокси-4-(3-метилфуран-2-илкарбонилокси)фенил]-5-(2-метоксифениламинометил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
6-[2-метокси-4-(2-метоксипиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-5-(2-метоксифениламинометил)-
2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
5-(5-фтор-2-метилфениламинометил)-6-[2-метокси-4-(пиридин-4-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
5-(5-фтор-2-метилфениламинометил)-6-[2-метокси-4-(2-метилпиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-
2.2.4- триметил-1,2-дигидрохинолин,
5-(5-фтор-2-метилфениламинометил)-6-[2-метокси-4-(2-метоксипиридин-3-илкарбонилокси)фенил] -2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
5- (5-фтор-2-метилфениламинометил)-6-[2-метокси-4-(3-метилфуран-2-илкарбонилокси)фенил]-
2.2.4- триметил-1,2 -дигидрохинолин,
6- [2-метокси-4-(6-метилпиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил) -2,2,4-триметил-1,2 -дигидрохинолин,
5- (4-метилбензоилоксиметил)-6-[2-метокси-4-(пиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4-триметил-
1,2-дигидрохинолин,
6- [2-метокси-4-(2-метоксибензоилокси)фенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
6-[2-метокси-4-(пиридин-3 -илкарбонилокси)фенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-
2,2,4-триметил-1,2 -дигидрохинолин,
6-[4-(фуран-2-илкарбонилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
6-[4-(2-хлорбензоилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
6-[4-(4-хлорбензоилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
6-(4-бензоилокси-2-метоксифенил)-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин,
- 10 019091
6-[2-метокси-4-(2-метилбензоилокси)фенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
6-[4-(2-фторбензоилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
6-[2-метокси-4-(тиофен-3-илкарбонилокси)фенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-
2,2,4 -триметил-1,2 -дигидрохинолин,
6-[4-(фуран-3-илкарбонилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
6-[2-метокси-4-(2-метилтиобензоилокси)фенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
6-[2-метокси-4-(2-метилпиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
6-[2-метокси-4-(тиазол-4-илкарбонилокси)фенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
6-[2-метокси-4-(пиридин-4-илкарбонилокси)фенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-
2,2,4 -триметил-1,2 -дигидрохинолин,
5-(4-метоксибензоилоксиметил)-6-[2-метокси-4-(пиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
5-(5-бромтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-6-[2-метокси-4-(пиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-
2,2,4 -триметил-1,2 -дигидрохинолин,
5- (5-бромтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-6-[4-(фуран-2-илкарбонилокси)-2-метоксифенил]-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
6- (4-изопропилкарбонилокси-2-метоксифенил)-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
6-[4-(2-ацетоксибензоилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
6-[2-метокси-4-(2-метоксипиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
6-[4-(4-фторбензоилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
6-[2-метокси-4-(2-нитробензоилокси)фенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
6-[2-метокси-4-(3-метилфуран-2-илкарбонилокси)фенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4 -триметил-1,2 -дигидрохинолин,
5- (5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(2-метокси-4-пропилсульфонилоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин,
6- (4-этилсульфонилокси-2-метоксифенил)-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин,
5- (5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(4-изопропилсульфонилокси-2-метоксифенил)-2,2,4-триметил-
1,2-дигидрохинолин,
6- (4-бутилсульфонилокси-2-метоксифенил)-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин,
6-(4-циклопропилсульфонилокси-2-метоксифенил)-5-(2-метокси-5-нитрофеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
6-(4-этилсульфонилокси-2-метоксифенил)-5-(2-метил-5-нитрофеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин,
6-(2-метокси-4-пропилсульфонилоксифенил)-5-(2-метил-5-нитрофеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин,
6-(4-циклопропилсульфонилокси-2-метоксифенил)-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
5- (2-метоксифениламинометил)-6-(2-метокси-4-пропилсульфонилоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2- дигидрохинолин,
6- (2-метокси-4-метилсульфонилоксифенил)-5-(2-метоксифениламинометил)-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин,
5- (5-фтор-2-метилфениламинометил)-6-(2-метокси-4-пропилсульфонилоксифенил)-2,2,4-триметил-
1,2-дигидрохинолин,
6- [2-метокси-4-(3,3,3-трифторпропилсульфонилокси)фенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
6-(2-метокси-4-пропилсульфонилоксифенил)-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4-триметил-1,2 -дигидрохино лин,
6-(4-изопропилсульфонилокси-2-метоксифенил)-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
- 11 019091
6-(4-циклопентилсульфонилокси-2-метоксифенил)-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-
2,2,4-триметил-1,2 -дигидрохинолин,
6-(4-этилсульфонилокси-2-метоксифенил)-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
6-(4-циклопропилсульфонилокси-2-метоксифенил)-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-
2,2,4-триметил-1,2 -дигидрохинолин,
6-(4-диметиламинокарбонилокси-2-метоксифенил)-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
6-[4-[М-(2-диметиламиноэтил)-Ы-этиламинокарбонилокси]-2-метоксифенил]-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
6-[2-метокси-4-(морфолин-4-илкарбонилокси)фенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-
2,2,4-триметил-1,2 -дигидрохинолин,
6-[4-(4-хлорфениламинокарбонилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4 -триметил-1,2 -дигидрохинолин,
5- (5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(морфолин-4-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
6- (4-диметиламинокарбонилокси-2-метоксифенил)-5-(2-метил-5-нитрофеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
6-[2-метокси-4-(морфолин-4-илкарбонилокси)фенил]-5-(2-метоксифениламинометил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
6-(4-диметиламинокарбонилокси-2-метоксифенил)-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-
2,2,4-триметил-1,2 -дигидрохинолин.
Соединение по настоящему изобретению можно синтезировать в соответствии со следующими процедурами. Отдельные конкретные процедуры получения подробно объясняются в Примерах получения в примерах. Эти примеры предназначены для лучшего понимания настоящего изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения. В описанных ниже путях синтеза, Па1 представляет собой атом галогена и 1шос представляет собой 9-флуоренилметоксикарбонильную группу.
Соединение по настоящему изобретению (1)-(а) (соединение, в котором В2 представляет собой -(СО)-В8 в общей формуле (1)), соединение по настоящему изобретению (1)-(Ь) (соединение, в котором В2 представляет собой -(СО)О-В9 в общей формуле (1)), соединение по настоящему изобретению (1)-(с) (соединение, в котором В2 представляет собой -(8ОД-В11 в общей формуле (1)), соединение по настоящему изобретению (1)-(6) (соединение, в котором В2 представляет собой -(СО)ПВ12В13 в общей формуле (1)), можно синтезировать в соответствии с путем синтеза 1. А именно, соединение (1)-(а), (1)-(Ь), (1)-(с) и (Ι)-(ά) можно получить путем взаимодействия соединения (II) с соответствующим галогенангидридом кислоты (III), (IV), (V) и (VI) в органическом растворителе, таком как метилендихлорид, пиридин, тетрагидрофуран (далее в настоящей заявке указан как ТГФ), Ν,Ν-диметилформамид (далее в настоящей заявке указан как ДМФА), в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин (далее в настоящей заявке указан как ОША), при температуре от 0 до 100°С, в течение времени от 10 мин до 2 дней.
- 12 019091
Путь синтеза 1.
Соединение по настоящему изобретению (1)-(а) (соединение, в котором К2 представляет собой -(СО)-К8 в общей формуле (1)) также можно синтезировать в соответствии с путем синтеза 2. Так, например, соединение (1)-(а) можно получить путем взаимодействия соединения (II) с соответствующей карбоновой кислотой (VII) в органическом растворителе, таком как метилендихлорид, ДМФА, в присутствии основания, такого как триэтиламин, О[ЕЛ. и агента конденсации, такого как Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид, гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония, при температуре от 0°С до комнатной температуры, в течение времени от 30 мин до 3 дней.
Соединение по настоящему изобретению Д)-(б) (соединение, в котором К2 представляет собой -(ί.Ό)ΝΚ.Ι2Κ.13 в общей формуле (1)) также можно синтезировать в соответствии с путем синтеза 3. Так, например, соединение Д)-(б) можно получить путем взаимодействия соединения (II) с 1,1'карбонилдиимидазолом (далее в настоящей заявке указан как СПО в органическом растворителе, таком как метилендихлорид, ТГФ, в присутствии катализатора, такого как 4-диметиламинопиридин, при температуре от комнатной температуры до 50°С, в течение времени от 30 мин до 12 ч, с последующим взаимодействием с соответствующим амином (VIII) при температуре от комнатной температуры до 100°С в течение времени от 30 мин до 5 ч.
Путь синтеза 3.
Соединение по настоящему изобретению Д)-(е) (соединение, в котором К2 представляет собой -(00)ΝΚ.12Κ.13, К13 представляет собой атом водорода в общей формуле (1)) можно синтезировать в соответствии с путем синтеза 4. Так, например, соединение Д)-(е) можно получить путем взаимодействия соединения (II) с соответствующим изоцианатом (IX) в органическом растворителе, таком как метилендихлорид, ТГФ, ДМФА, в присутствии основания, такого как триэтиламин, ОША, при температуре от 0°С до комнатной температуры, в течение времени от 30 мин до 1 дня.
Соединение по настоящему изобретению ©-(ί) (соединение, в котором К1 представляет собой (3а) в общей формуле (1)) также можно синтезировать в соответствии с путем синтеза 5. Так, например, после введения К2 в соединение (X) в соответствии с путем синтеза 1-4 соединение по настоящему изобретению (I)·© можно получить путем обработки в органическом растворителе, таком как ДМФА, метилендихлорид, в присутствии основания, такого как пиперидин, при температуре от 0 до 50°С, в течение времени от 5 мин до 24 ч.
Соединение (П)-(а) (соединения, в которых К1 представляет собой (2а) в соединении (II)), соединение (П)-(Ь) (соединения, в которых К1 представляет собой (3а) в соединении (II)), соединение (П)-(с) (соединения, в которых К1 представляет собой (4а) в соединении (II)) и соединение (П)-(б) (соединения, в которых К1 представляет собой (5а) в соединении (II)) можно синтезировать в соответствии с путем синтеза 6. Так, например, соединения (XII) можно получить путем взаимодействия соединения (XI) с метансульфонилхлоридом в органическом растворителе, таком как метилендихлорид, ДМФА, в присутствии
- 13 019091 основания, такого как триэтиламин, ΌΙΕΆ, при температуре от 0°С до комнатной температуры, в течение времени от 30 минут до 3 дней. Соединение (КУЩ-Са) - (ХУ11)-(6) можно получить путем взаимодействия полученного соединения (XII) с соответствующим фенолом (XIII), анилином (XIV), бензойной кислотой (XV) или тиофенкарбоновой кислотой (XVI) в органическом растворителе, таком как ДМФА, метилендихлорид, в присутствии основания, такого как карбонат калия, ΌΓΕΑ, гидрид натрия, при температуре от 50 до 100°С, в течение времени от 1 ч до 2 дней. Соединение (П)-(а) - (П)-(6) можно получить путем обработки полученного соединения ^^1)-^) - ^^1)-(6) в органическом растворителе, таком как метилендихлорид, 1,4-диоксан, в присутствии кислоты, такой как хлористый водород, трифторуксусная кислота, при температуре от 0°С до комнатной температуры, в течение времени от 1 ч до 2 дней.
Путь синтеза 6.
Соединение (П)-(а) (соединения, в которых К1 представляет собой (2а) в соединении (II)), соединение (П)-(с) (соединения, в которых К1 представляет собой (4а) в соединении (II)) и соединение (П)-(6) (соединения, в которых К1 представляет собой (5а) в соединении (II)) также можно синтезировать в соответствии с путем синтеза 7. Так, например, соединения ^^1)-^), ^νΕ)-^) и (XVII)-(ά) можно получить путем взаимодействия соединения (XI) с соответствующим фенолом (XIII), бензойной кислотой (XV) или тиофенкарбоновой кислотой (XVI) в органическом растворителе, таком как бензол, ТГФ, в присутствии фосфина, такого как трифенилфосфин, трибутилфосфин, и реагента, такого как диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин, при комнатной температуре, в течение времени от 1 ч до 2 дней. Соединение (П)-(а), (П)-(с) и (П)-(6) можно получить путем обработки полученного соединения ^^)-^), (XVII)-(с) и (XVII)-(ά) в органическом растворителе, таком как метилендихлорид, 1,4-диоксан, в присутствии кислоты, такой как хлористый водород, трифторуксусная кислота, при температуре от 0°С до комнатной температуры, в течение времени от 1 ч до 2 дней.
- 14 019091
Путь синтеза 7.
Соединение (X) можно синтезировать в соответствии с путем синтеза 8. Так, например, соединение (X) можно получить путем взаимодействия соединения (П)-(Ь) с 9-флуоренилметоксикарбонилхлоридом в растворителе, таком как 1,4-диоксан, вода, в присутствии основания, такого как гидрокарбонат натрия, при температуре от 0 до 50°С, в течение времени от 1 до 24 ч.
Путь синтеза 8.
Соединение (XI) можно синтезировать в соответствии с путем синтеза 9. Так, например, соединение (XX) можно получить путем взаимодействия бороновой кислоты (XVIII) с галогенидом или трифлатом (XIX) в растворителе, таком как ДМФА, этанол, толуол, вода, в присутствии основания, такого как карбонат цезия, карбонат натрия, фосфат калия, и катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорид, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), при температуре от 50 до 120°С, в течение времени от 12 ч до 2 дней. Соединение (XXI) можно получить путем обработки полученного соединения (XX) в растворителе, таком как метилендихлорид, ТГФ, в присутствии кислоты, такой как трибромид бора, хлористый водород, при температуре от -78°С до комнатной температуры, в течение времени от 1 ч до 1 дня. Соединение (XXII) можно получить путем обработки полученного соединения (XXI) в атмосфере водорода, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, 1,4диоксан, ТГФ, в присутствии катализатора, такого как палладий на углероде, диоксид платины, при комнатной температуре, в течение времени от 2 ч до 2 дней. Соединение (XXIII) можно получить путем обработки полученного соединения (XXII) в ацетоне, в присутствии иода, при температуре от 80 до 130°С, в течение времени от 24 ч до 5 дней. Соединение (XXIV) можно получить путем взаимодействия полученного соединения (XXIII) с хлордиметиловым эфиром в органическом растворителе, таком как метилендихлорид, ДМФА, в присутствии основания, такого как карбонат калия, триэтиламин, ЭША. Соединение (XXV) можно получить путем обработки полученного соединения (XXIV) в органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, ТГФ, в присутствии восстановителя, такого как литийалюминийгидрид, при температуре от 0 до 50°С, в течение времени от 1 ч до 1 дня. Соединение (XI) можно получить путем взаимодействия полученного соединения (XXV) с соответствующим галогенидом (XXVI) в органическом растворителе, таком как ДМФА, этанол, в присутствии основания, такого как карбонат калия, ОША, при температуре от комнатной температуры до 100°С, в течение времени от 1 до 24 ч.
Путь синтеза 9.
Подробное описание этого аспекта изобретения представлено в разделе Фармакологические испытания в примерах, описанных ниже. Сначала, для исследования активности связывания соединения по настоящему изобретению с глюкокортикоидным рецептором (далее в настоящей заявке указан как СК) осуществляли конкурентный анализ связывания с рецептором методом поляризации флуоресценции с использованием набора для конкурентного анализа СК (изготовитель Шуйгодеп, са! Νο. Р2816). В результате, соединение по настоящему изобретению продемонстрировало степень связывания с СК более чем 64%.
Затем, для оценки эффекта соединения по настоящему изобретению как СК агониста исследовали эффект ингибирования продукции Ш-6 в клеточной линии роговичного эпителия человека, стимулированной липополисахаридом (далее в настоящей заявке указан как ЬР8). В результате, соединение по настоящему изобретению показало отличный эффект ингибирования продукции Ш-6, таким образом,
- 15 019091 соединение по настоящему изобретению обладает агонистическим эффектом в отношении СВ и является полезным в качестве профилактического или терапевтического средства от воспалительных заболеваний.
Кроме того, для оценки возможности применения соединения по настоящему изобретению в качестве терапевтического средства от воспалительных заболеваний переднего сегмента глазного яблока в форме глазных капель исследовали эффект ингибирования протечки красителя в модели аллергического конъюнктивита у мышей и эффект улучшения заболевания роговицы в модели заболевания роговицы у крыс. В результате, соединение по настоящему изобретению показало эффект ингибирования сосудистой гиперпроницаемости и эффект улучшения при заболевании роговицы. Таким образом, соединение по настоящему изобретению является полезным в качестве профилактического или терапевтического средства от воспалительных заболеваний переднего сегмента глазного яблока, в частности, в качестве профилактического или терапевтического средства от аллергического конъюнктивита и синдрома сухих глаз (его также называют сухой глаз).
Кроме того, для оценки возможности применения соединения по настоящему изобретению в качестве профилактического или терапевтического средства от воспалительных заболеваний заднего сегмента глазного яблока исследовали эффект ингибирования хориоидальной неоваскуляризации в модели хориоидальной неоваскуляризации у крыс путем введения глазных капель. В результате, соединение по настоящему изобретению показало эффект ингибирования неоваскуляризации. Таким образом, соединение по настоящему изобретению является полезным в качестве профилактического и терапевтического средства от воспалительных заболеваний заднего сегмента глазного яблока, в частности, в качестве профилактического и терапевтического средства от заболеваний сетчатки, таких как возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия.
Кроме того, для оценки возможности применения соединения по настоящему изобретению в качестве профилактического или терапевтического средства от дерматита исследовали эффект ингибирования сосудистой гиперпроницаемости в модели атопического дерматита у мышей путем местно инстилляции. В результате, соединение по настоящему изобретению также показало эффект ингибирования сосудистой гиперпроницаемости в этой модели. Таким образом, соединение по настоящему изобретению является полезным в качестве профилактического и терапевтического средства от дерматита, в частности, в качестве профилактического и терапевтического средства от атопического дерматита.
Как результат описанных выше фармацевтических испытаний, соединение по настоящему изобретению является полезным в качестве агониста СВ в виде фармацевтической композиции, включающей по меньшей мере один из агонистов СВ в качестве активного ингредиента, в качестве профилактического или терапевтического средства от воспалительных или иммунных заболеваний, включающего по меньшей мере один из агонистов СВ в качестве активного ингредиента, в качестве профилактического или терапевтического средства от глазных воспалительных заболеваний или дерматита, включающего по меньшей мере один из агонистов СВ в качестве активного ингредиента, и т.п.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить либо перорально или парентерально. Примеры лекарственной формы включают таблетку, капсулу, гранулу, порошок, препарат для инъекций, глазные капли, суппозиторий, чрескожный абсорбируемый препарат, мазь, аэрозоль (включая препарат для ингаляции) и подобные, и такой препарат можно получить с использованием традиционных технологических процедур.
Например, пероральный препарат, такой как таблетка, капсула, гранула или порошок, можно получить, необязательно добавляя необходимое количество эксципиента, такого как лактоза, маннит, крахмал, кристаллическая целлюлоза, светлый кремневый ангидрид, карбонат кальция или гидрофосфат кальция; смазывающего вещества, такого как стеариновая кислота, стеарат магния или тальк; связующего, такого как крахмал, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или поливинилпирролидон; разрыхлителя, такого как карбоксиметилцеллюлоза, низкозамещенная гидроксипропилметилцеллюлоза или цитрат кальция; агента покрытия, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза, макроголь или силиконовая смола; стабилизатора, такого как этил п-гидроксибензоат или бензиловый спирт; корригента, такого как подсластитель, подкислитель или отдушка, или подобных веществ.
Парентеральный препарат, такой как препарат для инъекций или глазные капли, можно получить, необязательно добавляя необходимое количество агента тоничности, такого как хлорид натрия, концентрированный глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, хлорид калия, сорбит или маннит; буфера, такого как фосфат натрия, гидрофосфат натрия, ацетат натрия, лимонная кислота, ледяная уксусная кислота или трометамол; поверхностно-активного вещества, такого как полисорбат 80, полиокси 40 стеарат или полиоксиэтилен-гидрированное касторовое масло 60; стабилизатора, такого как цитрат натрия или эдетат натрия; консерванта, такого как бензалконийхлорид, парабен, бензотонийхлорид, пгидроксибензоатный сложный эфир, бензоат натрия или хлорбутанол; агента регулирования рН, такого как хлористо-водородная кислота, лимонная кислота, фосфорная кислота, ледяная уксусная кислота, гидроксид натрия, карбонат натрия или гидрокарбонат натрия; агента против раздражения, такого как бензиловый спирт, или подобных веществ.
Дозу соединения по настоящему изобретению можно подходящим образом выбрать в зависимости от типа симптомов, возраста, лекарственной формы или подобных факторов. Например, в случае перо
- 16 019091 рального препарата, его можно вводить, как правило, в количестве от 0,01 до 1000 мг, предпочтительно от 1 до 100 мг в день, в виде одной дозы или нескольких раздельных доз. Кроме того, в случае глазных капель, препарат, содержащий соединение по настоящему изобретению, как правило, в концентрации от 0,0001 до 10% (мас./об.), предпочтительно от 0,01 до 5% (мас./об.), можно вводить в виде одной дозы или нескольких раздельных доз.
Преимущество настоящего изобретения
Настоящим изобретением обеспечиваются агонисты глюкокортикоидного рецептора, включающие соединение по настоящему изобретению, которые являются полезными в качестве лекарственных средств, фармацевтические композиции, включающие по меньшей мере один из агонистов глюкокортикоидного рецептора в качестве активного ингредиента, профилактическое и терапевтическое средство от воспалительного заболевания, включающее по меньшей мере один из агонистов глюкокортикоидного рецептора в качестве активного ингредиента, и профилактическое и терапевтическое средство от глазных воспалительных заболеваний или дерматита, включающее по меньшей мере один из агонистов глюкокортикоидного рецептора в качестве активного ингредиента.
В частности, агонисты глюкокортикоидного рецептора для такой профилактики являются полезными от глазных воспалительных заболеваний или дерматита и являются полезными в качестве профилактического или терапевтического средства от воспалительного заболевания переднего глазного сегмента, такого как кератит, кератоконъюнктивит, конъюнктивит, блефарит, синдром сухих глаз (его также называют сухой глаз), аллергический конъюнктивит, передний увеит, воспаление переднего глазного сегмента после операции и воспаление при отторжении глазного трансплантата; воспалительного заболевания заднего глазного сегмента, такого как возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия, диабетический отек желтого пятна, неоваскулярная макулопатия, спазмотическая эпимакулярная мембрана, пролиферативная витреоретинопатия, пигментарная дегенерация сетчатки, закупорка центральной вены сетчатки, закупорка центральной артерии сетчатки, закупорка боковых вен сетчатки, закупорка боковых артерий сетчатки, воспаление или дегенерация, вызванные отслоением или поражением сетчатки, ретинит, увеит, склерит, глазной неврит; и/или дерматита, такого как экзема/дерматит, пруриго, крапивница, псориаз и парапсориаз, атопический дерматит.
Способ осуществления настоящего изобретения
Далее в настоящей заявке будут описаны примеры получения соединения по настоящему изобретению, препаративные примеры и результаты фармакологического испытания. Однако эти примеры описаны в целях лучшего понимания настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Примеры получения
Ссылочный пример 1. 5-Гидроксиметил-6-(2-метокси-4-метоксиметоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (ссылочное соединение № 1-1)
Метил 2-(2,4-диметоксифенил)-5-нитробензоат (Ссылочное соединение № 1-1-(1))
Смесь 2,4-диметоксифенилбороновой кислоты (25,0 г, 137 ммоль), метил 2-бром-5-нитробензоата (35,7 г, 137 ммоль), карбоната цезия (89,4 г, 274 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорида (4,81 г, 6,85 ммоль) суспендировали в Ν,Ν-диметилформамиде (450 мл) и затем перемешивали в атмосфере аргона при 80°С в течение ночи. После охлаждения к смеси добавляли этилацетат (200 мл), диэтиловый эфир (400 мл) и воду (1000 мл) и затем смесь разделяли. Водный слой экстрагировали смешанным растворителем, состоящим из этилацетата (150 мл) и диэтилового эфира (150 мл) (два раза). Органический слой объединяли и промывали водой (500 мл, 3 раза) и насыщенным солевым раствором (500 мл) последовательно, сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке ссылочного соединения в виде коричневого масла.
(Количественный)
1 ΟνΟ
V Ύί
Μ '^ΝΟ2
(дд, Д=8,5, 2,5 Гц, ΙΗ), 8,67 (д, Л=2,5 Гц, ΙΗ)
3-Гидрокси-8-нитробензо[с]хромен-6-он (ссылочное соединение № 1-1-(2))
Раствор метил 2-(2,4-диметоксифенил)-5-нитробензоата (ссылочное соединение № 1-1-(1), 43,5 г, 137 ммоль) в безводном метилендихлориде (250 мл) охлаждали до -78°С, к раствору добавляли трибромид бора (96,2 г, 384 ммоль) по каплям и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь охлаждали до -50°С и к смеси добавляли метанол (300 мл). Осажденные вещества фильтровали с использованием метанола с получением указанного в заголовке ссылочного соединения (18,0 г) в виде желтого твердого вещества. (Выход 51%).
- 17 019091
‘н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ 6,81 (д, Л=2,4
Гц, 1Н), 6,91 (дд, Д=8,8, 2,4 Гц, 1Н) , 8,28 (д, .1-8,8 Гц, 1Н) , 8,50 (д, Д=8,9 Гц, 1Н), 8,60 (дд, Л=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 8,82 (д, Д=2,4
Гц, 1Н), 10,75 (с, 1Н>
8-Амино-3-гидроксибензо[с]хромен-6-он (ссылочное соединение № 1-1-(3))
3-Гидрокси-8-нитробензо[с]хромен-6-он (ссылочное соединение № 1-1-(2), 52,01 г, 202 ммоль) растворяли в метаноле (150 мл), Ν,Ν-диметилформамиде (600 мл), к смеси добавляли 10% палладий на угле (5,00 г) и затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (3 кгс/см2) при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимые вещества отфильтровывали, затем метанол удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (2 л). Осажденное твердое вещество фильтровали и сушили при 90°С при пониженном давлении с получением указанного в заголовке ссылочного соединения (44,02
г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
'н-ЯМР (400 МГц, ϋΜΞΟ-ά6) δ 6,02 (с, 2Н),
7,17 (дд, σ=8,5, 2,4 Гц, ΙΗ), 7,37-7,41 (м,
1Н), 7,37 (д, 6=2,4 Гц, 1Н>, 7,96 (ддд,
6=9,3, 5,4, 2,2 Гц, 1Н) , 8,08 (д, 6=8,5,
Гц, 1Н)
8-Гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидро-6-окса-1-азахризен-5-он (ссылочное соединение № 1-1-(4))
В трубке высокого давления 8-амино-3-гидроксибензо[с]хромен-6-он (ссылочное соединение № 11-(3), 40,0 г, 176 ммоль) растворяли в ацетоне (440 мл) -Ν-метилпирролидоне (240 мл), к раствору добавляли иод (17,9 г, 70,5 ммоль), трубку высокого давления герметично закрывали и затем реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 3 дней. После охлаждения ацетон удаляли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат (700 мл), гексан (150 мл) и 1% водный раствор тиосульфата натрия (700 мл) и смесь разделяли. Водный слой экстрагировали смешанным растворителем, состоящим из этилацетата (250 мл) и гексана (50 мл) (3 раза). Органический слой объединяли и промывали водой (500 мл, 3 раза) и насыщенным солевым раствором (500 мл) последовательно, сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли хлороформ (150 мл) и нерастворимые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке ссылочного соединения (26,0 г) в виде желтого твердого вещества. (Выход 48%).
н ХН-ЯМР (500 МГц, ОМЗС.-сГ) δ 1,23 (с, 6Н) , 1,97 (с, ЗН), 5,48 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н) , 7,19 (д, 6=8,9 Гц, 1Н) , 7,37 (тд, 6=9,7, 7,6 Гц, 1Н), 7,95 (ддд, σ=9,7, 5,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,98 (д, 6=8,9, Гц, 1Н)
8-Метоксиметокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидро-6-окса-1-азахризен-5-он (ссылочное соединение № 1-1-(5))
Смесь 8-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидро-6-окса-1-азахризен-5-она (ссылочное соединение № 1-1-(4), 1,00 г, 3,25 ммоль), хлордиметилового эфира (420 мкл, 5,53 ммоль) и карбоната калия (1,35 г, 9,77 ммоль) суспендировали в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) и перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения к смеси добавляли этилацетат (100 мл) и диэтиловый эфир (100 мл). Все это промывали водой (150 мл, 100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл) последовательно, сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке ссылочного соединения (747 мг) в виде желтого твердого вещества. (Выход 66%).
- 18 019091
5,43 (с, 1Н), 6, 85 (с, 1Н),
.7=9,3 Гн, 1Н) , 6,99 (с, 1Н),
σ=8,8 Гц, 1Н) , 7,92 (д, σ=8,8
8,04 (д, 0=9, 3 Гц, 1Н)
6-(2-Гидрокси-4-метоксиметоксифенил)-5-гидроксиметил-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин (ссылочное соединение № 1-1-(6))
Литийалюминийгидрид (167 мг, 4,40 ммоль) суспендировали в безводном тетрагидрофуране (3 мл). Раствор 8-метоксиметокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидро-6-окса-1-азахризен-5-она (ссылочное соединение № 1-1-(5), 744,1 мг, 2,12 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавляли по каплям при температуре 0°С, реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси последовательно добавляли этилацетат (2 мл) и воду (1 мл) и затем добавляли этилацетат (150 мл). Добавляли 1н водный раствор НС1 (6 мл), смесь последовательно промывали водой (100 мл, два раза) и насыщенным солевым раствором (50 мл) и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке ссылочного соединения (750,6 мг) в виде бледно-желтого аморфного продукта. (Количественный)
.он ^-ЯМР (500 МГц, ОМЗО-сЦ) δ 1,13 (с,
V' ЗН), 1,20 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 3,39
он ид (С, ЗН), 4,26 (дд, Л=11,0, 6,6 Гц, 1Н),
н 4,33 (т, Д=6,6 Гц, 1Н), 4,44 (дд, 6=11,0, 6,6 Гц, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 5,33 (с, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 6,49 (дд, 0=8,4, 2,6 Гц, 1Н), 6,53 (д, 0-8,3 Ги, 1Н), 6,56 (д, 0=2,6 Гц, 1Н), 6,65 (д, 0=8,3 Гц, 1Н), 6,97 (д, Л=8,4 Гц, 1Н), 9,23 (С, 1Н)
5-Гидроксиметил-6-(2-метокси-4-метоксиметоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин (ссылочное соединение № 1-1)
Смесь 6-(2-гидрокси-4-метоксиметоксифенил)-5-гидроксиметил-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина (ссылочное соединение № 1-1-(6), 746,1 мг, 2,10 ммоль), метилиодида (131 мкл, 2,10 ммоль) и карбоната калия (582 мг, 4,21 ммоль) суспендировали в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) и перемешивали при 50°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и диэтиловым эфиром (50 мл). Смесь последовательно промывали водой (100 мл, два раза) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексанэтилацетат) с получением указанного в заголовке ссылочного соединения (513,2 мг) в виде бесцветного твердого вещества. (Выход 66%).
и^о, .он М-ЯМР {400 МГц, ϋΜΞΟ-άβ) δ 1,13 (с.
ΥΎΥη ЗН), 1,20 (с, ЗН), 2,23 (С, ЗН), 3,41
,о ил (с, ЗН) , 3,65 (с, ЗН) , 4,14 (д, 0=12,2
н Гц, 1Н), 4,33 {ушир.с, 1Н), 4,45 (д,
0=12,2 Гц, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 5,32 (с.
1Н), 5,78 (с, 1Н), 6,51 (д, Ц=8,3 Гц,
1Н), 6,61-6,64 (м, 2Н), 6,66 (д, Л=2,4
Гц, 1Н), 7,05 {д, 0=8,3 Гц, 1Н>
С использованием доступных соединений было получено следующее ссылочное соединение № 1-2 способом, аналогичным способу получения ссылочного соединения № 1-1.
- 19 019091
5-Гидроксиметил-б-(2-метокси- 2Н-ЯМР (400 МГц, ΟΜ3Ο-ά6) δ
5-метоксиметоксифенил)-2,2,4- 1,13 (с, ЗН), 1,21 (с, ЗН),
триметил-1,2-дигидрохинолин 2,24 (с, ЗН), 3,38 (с, ЗН),
(Ссылочное соединение № 1-2) 3,62 (с, ЗН), 4,15 (дд,
'όό 3=12,2, 4, 7 Гц, 1Н), 4,38 (т,
<он 3=4,7 Гц, 1Н), 4,47 (дд,
σ=12,2, 4,7 Гц, 1Н), 5,11 (д,
3=6,5 Гц, 1Н), 5,13 (д, 3=6,5
Η Гц, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 6,53 (д, 7-6,2 Гц, 1Н), 6,66 (д, 3=8,2 Гц, 1Н), 6,85 (д, 3=2,6 Гц, 1Н), 6,906,96 (м, 2Н}
Ссылочный пример 2. 5-Хлорметил-6-(2-метокси-4-метоксиметоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (ссылочное соединение № 2)
5-Гидроксиметил-6-(2-метокси-4-метоксиметоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин (ссылочное соединение № 1-1, 1,02 г, 2,76 ммоль) растворяли в безводном метилендихлориде (10 мл) и затем последовательно добавляли триэтиламин (0,490 мл, 3,52 ммоль) и метансульфонилхлорид (231 мкл, 2,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли хлороформ (50 мл) и воду (50 мл) и смесь разделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке ссылочного соединения (515 мг) в виде оранжевого аморфного продукта. (Выход 49%).
о > о ГН-ЯМР (400 МГц, ЭМЕО-Зб) δ 1,14 (с, ЗН), 1,20 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН) , 3,42 (с, ЗН) , 3,67 (с, ЗН), 4,40 (д, 3=11,7 Гц, 1Н), 4,80 (д, 0=11,7 Гц, 1Н), 5,23 (С, 2Н) , 5,45 (с, 1Н) , 6,01 (ушир.с, 1Н) , 6,60 (д, 0=8,2 Гц, 1Н) , 6,66 (дд, σ=8,3, 2,4 Гц, 1Н), 6,66 (д, 0=8,2 Гц, 1Н), 6,70 (д, 0=2,4 Гц, 1Н), 7,03 (д, Л=8,3 Гц, 1Н)
Ссылочный пример 3. 5-(5-Фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(2-метокси-4-метоксиметоксифенил)-
2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин (ссылочное соединение № 3-1)
5-Гидроксиметил-6-(2-метокси-4-метоксиметоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин (ссылочное соединение № 1-1, 511,7 мг, 1,39 ммоль), 5-фтор-2-метилфенол (182 мкл, 1,67 ммоль), три-нбутилфосфин (521 мкл, 2,09 ммоль) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (526 мг, 2,08 ммоль) растворяли в безводном бензоле (8 мл) и затем смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли гексан (15 мл) и нерастворимые вещества фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке ссылочного соединения (411,4 мг) в виде бесцветного аморфного продукта. (Выход 62%).
X о < о 6^0 ’-Н-ЯМР (400 МГц, 0Μ5Ο~ά6) δ 1,13 (с, ЗН), 1,20 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН) , 3,41 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН) , 4,14 (д, 0=12,2 Гц, 1Н), 4,33 (ушир.с, 1Н), 4,45 (д, 0=12,2 Гц, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 5,32 (с, 1Н), 5,78 (с, 1Н), 6,51 (д, Л=8,3 Гц, 1Н), 6,61-6,64 (м, 2Н), 6,66 (д, Л=2, 4 Гц, 1Н), 7,05 (д, σ=8,3 Гц, 1Н)
С использованием ссылочного соединения № 1-1 или 1-2 получали следующие ссылочные соединения (Νο,3-2-3-9) способом, аналогичным способу получения ссылочного соединения № 3-1.
- 20 019091
5- (5-Фтор-2метилфеноксиметил)-6-(2метокси-5метоксиметоксифенил)2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин
метоксиметоксифенил)-5(2-метил-5нитрофеноксиметил)2,2,4-триметил~1, 2дигидрохинолин (Ссылочное соединение №
3-3)
6-(2-Метокси-4метоксиметоксифенил)-5(2-метокси-5нитрофеноксиметил)2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин
ЗН) , 1,17 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН),
2,18 (с, ЗН) , 3,39 (с, ЗН) , 3,72
(с, ЗН) , 4,79 (д, 3=12,7 Гц, 1Н),
5, 21 (с, 2Н) , 5, 31 (д, 3=12,7 Гц,
1Н) , 5, 38 (с, 1Н) , 5,97 (с, 1Н),
6, 59 (Д, 3-8,2 Гц, 1Н), 6,65 {дд,
σ=8. 2, 2, 4 Гц, 1Н) , 6, 70 (д, 3=2,
Гц, 1Н) , 6,76 (д, Л=8,2 Гц, 1Н),
7,12 (д, 3=2,1 Гц, 1Н), 7,17 (д.
σ=8. 2 Гц, 1Н) , 7,32 (д, 3=8,7 Гц,
1Н) , 7, 62 (дд, 3=8,7, 2,1 Гц, 1Н)
'Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-сЦ) δ 1,01
ЗН) , 1,17 (с. ЗН) , 2,14 (с, ЗН),
3, 67 (с, ЗН), 3, 82 (с, ЗН), 3,90
(с, ЗН), 4,67 (Дг Э=12,1 Гц, 1Н)
5,17 (с, 2Н), 5,25 (д, 3=12,1 Гц.
1Н) , 5,38 (с, 1Н) , 5,96 (с, 1Н) ,
- 21 019091
(Ссылочное соединение № 6,54 (дд, 1=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 6,59
3-4) (Д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=2,3
°2Νγ^ Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=8,1 Гц, 1Н) ,
-Яс/ 7,04 (л, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,08 (д,
,0 1=8,9 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=2,7 Гц,
ХХАл н 1Н), 7,80 (дд, 1=8,9, 2,7 Гц, 1Н)
6- (2-Метокси-4~ 'н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ 1,14 (с,
метоксиметоксифенил)-5- ЗН), 1,23 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН),
(4- 2,35 (с, ЗН), 3,39 (с, ЗН), 3,64
метилбензоилоксиметил)- (с, ЗН), 4,97 (д, 1=12,8 Гц, 1Н),
2,2,4-триметил-1,2- 5,20 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 5,20 (с,
Д И ГИ д р О X ин од и н 2Н), 5,44 (с, 1Н), 6,05 (с, 1Н),
(Ссылочное соединение Ν· 6,58 (дд, 1=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 6,65
3-5) (д, 0=8,2 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=2,3
Гц, 1Н) , 6,75 (д, 1-8,2 Гц, 1Н) ,
7,04 (д, 1-8,3 Гц, 1Н), 7,27 (д,
,0 1=7,9 Гц, 2Н), 7,71 (д, 1=7,9 Гц,
ХиО< н 2Н)
6-(2-Метокси-4- 'Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-с16) δ 1,14 (с,
метоксиметоксифенил)-5- ЗН) , 1,21 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН),
(5-метилтиофен-2- 2,47 (с, ЗН), 3,40 (с, ЗН), 3,64
илкарбонилоксиметил)- (с, ЗН), 4,90 (д, 1=12,7 Гц, 1Н),
2,2,4-триметил-1,2- 5,16 (д, 1=12,7 Гц, 1Н), 5,21 (с,
дигидрохинолин 2Н), 5,43 (с, 1Н), 6,04 (с, 1Н),
(Ссылочное соединение № 6,59 (дд, 1=8,3, 2,4 Гц, 1Н), 6,64
3-6) (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,67 (д, 1-2,4
„ ГУ- Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=8,3 Гц, 1Н),
6,88 (дд, 1=3,7, 1,1 Гц, 1Н>, 7,02
хо^о.^·-. ,о (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=3,7
-° иО< н Гц, 1Н)
5-{3- ’Н-ЯМР (500 МГц, 0Μ5Ο-ά6) δ 1,13 (с.
- 22 019091
Фторбензаилоксиметил)-6- ЗН), 1,23 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН),
(2-метокси-4- 3,40 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН), 5,05
метоксиметоксифенил)- (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н>,
2,2г 4-триметил-1,2- 5,25 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 5,46 (с,
дигидрохинолин 1Н), 6,07 (с, 1Н>, 6,59 (дд, 1=8,2,
(Ссылочное соединение Ν· 2,4 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1=8,1 Гц,
3-7) 1Н), 6,67 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,75
П (д, 3=8,1 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=8,2
Гц, 1Н), 7,47-7,57 (м, ЗН), 7,66
(дт, 1=7,6, 1,4 Гц, 1Н)
,ο О А н
5-(5-Бромтиофен-2- ΧΗ-ΉΜΡ (400 МГц, ϋΜ3Ο-άβ) δ 1,12 (с.
илкарбонилоксиметил)-6- ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН),
(2-метокси-4- 3,40 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН), 4,97
метоксиметоксифенил) - (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 5,20 (д, 1=12,9
2,2 г 4-триметил-1,2- Гц, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 5,45 (с,
дигидрохинолин 1Н), 6,06 (с, 1Н), 6,59 (дд, 3=8,3,
(Ссылочное соединение Ν' 2,3 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=8,2 Гц,
3-8) 1Н), 6,67 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,74
/ТА (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=8,3
Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=4,0 Гц, 1Н),
/О 7,49 (д, 1=4,0 Гц, 1Н)
-° υζΧ н
5- (4- ^-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ 1,14 (с,
Метоксибензоилоксиметил) ЗН), 1,23 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН),
-6-(2-метокси-4- 3,40 (с, ЗН), 3,64 (с, ЗН), 3,81
метоксиметоксифенил)- (с, ЗН), 4,95 (д, 1=12,9 Гц, 1Н),
2,2,4-триметил-1,2- 5,18 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 5,20 (с,
дигидрохинолин 2Н), 5,44 (с, 1Н), 6,05 (ушир.с,
(Ссылочное соединение Ν' 1Н), 6,59 (дд, 1=8,3, 2,3 Гц, 1Н),
3-9) 6,64 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,74 (д, 1=8,1 Гц,
АА° 1Н), 6,99 (д, 3=8,9 Гц, 2Н), 7,04
(д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=8,9
^Ο·.._.Ογ^χ /О Гц, 2Н)
-ДА н
Ссылочный пример 4. 6-(2-Метокси-4-метоксиметоксифенил)-5-(2-метоксифениламинометил)-
2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин (ссылочное соединение № 4-1)
Смесь 5-хлорметил-6-(2-метокси-4-метоксиметоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина (ссылочное соединение № 2, 262 мг, 0,675 ммоль), 2-метоксианилина (84 мкл, 0,74 ммоль) и карбоната калия (151 мг, 1,09 ммоль) суспендировали в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) и суспензию перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения к реакционной смеси добавляли этилацетат (20
- 23 019091 мл) и воду (20 мл) и смесь разделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке ссылочного соединения (196 мг) в виде желтого аморфного продукта. (Выход 61%).
«X ΝΗ ХХДА Η ХН-ЯМР (400 МГц, 0М50-СЙ) δ 1,14 (с, ЗН), 1,21 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 3,37 (с, ЗН), 3,64 (с, ЗН), 3,71 (с, ЗН), 3, 84 (дд, 3-12,1, 3, 3 Гц, 1Н), 4,03 (дд, 6=12,1, 6,5 Гц, 1Н), 4,23 (дд, 0=6,5, 3,3 Гц, 1Н), 5,17 (с, 2Н>, 5,38 (с, 1Н), 5,95 (с, 1Н) , 6,36 (дд, 6=7,8, 1,4 Гц, 1Н), 6,50 (тд, 6=7,8, 1,4 Гц, 1Н), 6,58 (дд, 6=8,3, 1,9 Гц, 1Н), 6,58
{Д, σ=8,2 Гц, 1Н), 6,61 (д, 6=1,9 Гц, 1Н), 6,67 (тд, 0-7,8, 1,2 Гц, 1Н), 6,67 (д, 6=8,2 Гц, 1Н), 6,73 (дд, 6=7,8, 1,2 Гц, 1Н), 6,98 (д, 6=8,3 Гц, 1Н)
С использованием ссылочного соединения № 2 получали следующее ссылочное соединение № 4-2 способом, аналогичным способу получения ссылочного соединения № 4-1.
5- (5-Фтср-2метилфениламинометил)-6-(2мегокси-4метоксиметоксифенил)-2,2,4тримегил-1,2-дигидрохинолин (Ссылочное соединение Ν· 4-2) V ,ΝΗ ХОДО Η 1Н-ЯМР (400 МГц, БМЗО-бб) δ 1,09 (с, ЗН), 1,19 (с, ЗН) , 1,89 (с, ЗН), 2,03 (с, ЗН), 3,38 (с, ЗН) , 3,69 (с, ЗН) , 3,93 (дд, 6=13,2, 5,0 Гц, 1Н>, 4,06 (дд, 6=13,2, 4,3 Гц, 1Н) , 4,17-4,19 (м, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 5,39 (с, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 6,05 (дд, 6=12,2, 2,6 Гц, 1Н), 6,20 (тд, 6=8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,59 (д, 6=8,3 Гц, 1Н), 6,61 (дд, 6-8,5, 2,6 Гц, 1Н) , 6,67 (д, 6=2,6 Гц, 1Н), 6,70 (д, 6=8,3 Гц, 1Н), 6,85-6,89 (м, 1Н), 7,07 (д, 6=8,5 Гц, 1Н)
Ссылочный пример 5. 5-(5-Фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(4-гидрокси-2-метоксифенил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (ссылочное соединение № 5-1)
5-(5-Фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(2-метокси-4-метоксиметоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин (ссылочное соединение № 3-1, 424 мг, 0,888 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл), добавляли раствор 4н НС1/1,4-диоксан (666 мкл) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (150 мл). Смесь промывали последовательно водой (100 мл, два раза) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния и
- 24 019091 затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке ссылочного соединения (241,7 мг) в виде бесцветного твердого вещества. (Выход 63%).
ед ноед% А -° н 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜΞΟ-άε) δ 1,00 (с, ЗН) , 1,14 (с, ЗН), 2,01 (С, ЗН), 2,08 (с, ЗН) , 3,67 (с, ЗН), 4,63 (д, σ=12,1 Гц, 1Н), 5,08 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 5,37 (с, 1Н) , 5,90 (с, 1Н), 6,29 (дд, 1=11,5, 2,4 Гц, 1Н), 6,36 (дд, 0=8,1, 2,3 Гц, 1Н), 6,45 (д, 3=2, 3 Гц, 1Н), 6,50 (тд, 0=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=8,1 Гц, 1Н) , 6,94 (д, 0=8,1 Гц, 1Н>, 7,00-7,04 (м, 1Н) , 9,46 (С, 1Н)
С использованием любых соединений из ссылочных соединений №№ 3-2-3-9 и 4-1-4-2 получали следующие ссылочные соединения (№ 5-2-5-11) способом, аналогичным способу получения ссылочного соединения № 5-1.
5- (5-Фтор-2- ]Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-Фб) δ
метилфеноксиметил)-6-(5- 1,02 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН),
гидрокси-2-метоксифенил) - 2,01 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН),
2,2,4-триметил-1,2- 3,61 (с? ЗН)г 4,65 (д, Н=12,2
дигидрохинолин (Ссылочное Гц, 1Н), 5,10 (д, 0=12,2 Гц,
соединение Ν' 5-2) 1Н), 5,38 (с, 1Н>, 5,99 (с,
1Н), 6,33 (дд, 0=11,5, 2,4 Гц,
он 1Н), 6,51 (тд, 0=8,4, 2,4 Гц,
ед /° 1Н), 6,59 (д, 3-2, 9 Гц, 1Н),
6,61 (д, 0=8,3 Гц, 1Н), 6,67
,О Ц1Д (ДД, 0=8,8, 2,9 Гц, 1Н) , 6,75
н (д, 0=8,3 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,00-7,04 (м, 1Н), 8,93 (с, 1Н)
- 25 019091
6-(4-Гидрокси-2- Й-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-йе) δ
метоксифенил)-5-(2-метил-5- 0,85 (с, ЗН), 1,17 (с, ЗН),
нитрофеноксиметил)-2,2,4- 2,13 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН),
триметил-1,2-лигидрохинолин 3,68 (с, ЗН), 4,79 (д, 2=12,5
(Ссылочное соединение Ν· 5-3) Гц, 1Н), 5,30 (д, Ц=12,5 Гц,
1Н), 5,37 (с, 1Н), 5,92 (с.
I/ 1Н), 6,40 (дд, 2=8,2, 2,3 Гц,
0 1Н), 6,46 (д, 2=2,3 Гц, 1Н),
6,57 (д, 2=8,3 Гц, 1Н), 6,74
я иу< (д, Я=8,3 Гц, 1Н), 7,05 (д,
н Я=8,2 Гц, 1Н), 7,11 (л, 2=2,3 Гц, 1Н), 7,32 (д, 2=8,3 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 2=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 9,50 (с, 1Н)
6-(4-Гидрокси-2- Й-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 0,98
метоксифенил)-5-(2~метокси-5- (с, ЗН), 1,17 (с, ЗН), 2,13
нитрофеноксиметил)-2,2, 4- (с, ЗН), 3,63 (с, ЗН), 3,82
триметил-1,2-дигидрохинолин (с, ЗН) , 4,67 (д, Я=12,0 Гц,
(Ссылочное соединение № 5—4) 1Н), 5,24 (д, 2=12,0 Гц, 1Н),
°*Νγ^ 5,36 (с, 1Н), 5,90 (с, 1Н),
6,28 (дд, 2=8,3, 2,2 Гц, 1Н),
НО. о 6,40 (д, 2=2,2 Гц, 1Н), 6,58
ΤΙΙΊΊ (Л, Ц=8,2 Гц, 1Н), 6,71 (д,
,ο Μ-ΝΧ 2=8,2 Гц, 1Н), 6,94 (д, 2=8,3
н Гц, 1Н), 7,08 (д, Я=9,2 Гц, 1Н), 7,28 (д, 2=2,8 Гц, 1Н> , 7,79 (дд, 2=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 9,40 (с, 1Н)
6- (4-Гидрокси-2- Й-ЯМР (500 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ
метоксифенил)-5-(4- 1,15 (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН),
метилбензоилоксиметил)-2,2,4- 2,06 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН),
триметил-1,2-дигидрохинолин 3,60 (с, ЗН), 4,96 (д, Ц=12,7
(Ссылочное соединение Ν· 5-5) Гц, 1Н) , 5, 19 (л, 2=12,7 Гц, 1Н), 5,43 (с, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 6,31 (дл, 2=8,2, 2,4 Гц,
- 26 019091
1Н), 6,41 (д. 0=2,4 Гц, 1Н) ,
6,63 (д, и_8г 2 Гц, 1Н), 6,73
(д, 0=8,2 Гц, 1Н), 6,89 (д,
0=8,2 Гц, 1Н) , 7,27 (д, 0=8, 1
Гц, 2Н) , ' 7,72 (Д, 0=8,1 Гц,
2Н), 9,42 (с, 1Н)
метилтиофен-2-
5-(5-Бромтиофен-2илкарбонилоксиметил)-6-(4гидрокси-2-метоксифенил)2,2,4-триметил-1,26- (4-Гидрокси-2метоксифенил)-5-(5илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин
5-(З-Фторбензоилоксиметил)-6(4-гидрокси-2-метоксифенил)2,2,4-триметил-1,2дигидро хинолин
(с, ЗН) ,
(с, ЗН) ,
<Д, 0=12,7
5,42 (с,
6,31 (дд
6,42 (д,
(Д, 0 =8,:
6, 88 (ДД,
1Н) , 7, 47 (Д
9, 43 (с, 1Н)
^-ЯМР (5 30 МГц, ЦМЗО-бб) δ
1, 13 (с, ЗН), 1,23 (с, ЗН),
2,07 (с, ЗН) , 3,60 (с, ЗН) ,
5,03 (Д, σ=12,8 Гц, 1Н), 5,23
(д. 0=12, 8 Гц, 1Н), 5,45 (с,
1Н>, 6, 03 (с, 1Н), 6,32 (дд.
0=8, 1, 2, 4 Гц, 1Н), 6,42 (д,
0=2, 4 Гц, 1Н), 6,64 (д, 0=8,1
гц, 1Н) , 6,74 (д, 0=8,1 Гц,
1Н) , 6, 90 (д, 0=8,1 Гц, 1Н),
7,48 -7,57 (м, ЗН), 7,66-7,67
(м, 1Н) , 9,43 (с, 1Н)
1,13 (с, ЗН), 1,21 (С, ЗН)
2,06 (с, ЗН), 3,60 (с. ЗН)
4, 95 (Дг 0=12,6 Гц, 1Н) , 5
- 27 019091 дигидрохинолин (Ссылочное соединение № 5-3)
Н
6-(4-Гидрокси-2метоксифенил)-5-(4~ метоксибензоилоксиметил)-
2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Ссылочное соединение Ν· 5-9)
Н
6- (4-Гидрокси-2метоксифенил)-5-(2метоксифениламинометил) -
2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Ссылочное соединение № 5-10)
(д, 0-12, 6 Гц, 1Н) , 5,44 (с.
1Н), 6,02 (с, 1Н), 6,32 (дд,
0=8,1, 2,3 Гц, 1Н) , 6,41 (д,
Ц=2,3 Гц, 1Н), 6,63 (д, σ=8, з
Гц, 1Н), 6,72 (д, о=8,з Гц,
1Н), 6,88 (д, σ=8,ι гц, 1Н),
7,33 (д, 0=4,0 Гц, 1Н), 7,49
(Д, 0-4,0 Гц, 1Н), 9,44 (с,
1Н)
'Н-ЯМР (500 МГц, ЭИЗО-сй) δ
1,15 (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН),
2,06 (с, ЗН), 3,60 (с, ЗН),
3,81 (с, ЗН), 4,94 (д, 0=12,7
Гц, 1Н), 5,16 (д, О =12,7 Гц,
1Н), 5,43 (с, 1Н), 5,99 (с,
1Н), 6,31 (дд, Л=8, 0, 2,2 Гц,
1Н), 6,41 (д, 0=2,2 Гц, 1Н),
6,63 (д, Я=8,2 Гц, 1Н), 6,73
(Л, Д=8,2 Гц, 1Н), 6,89 (д.
Л-8,0 Гц, 1Н), 6,99 (дт,
0-9,2, 2,2 Гц, 2Н), 7,78 (дт,
Я=9,2, 2,2 Гц, 2Н), 9,41 (с,
1Н>
ТН-ЯМР (500 МГц, βΜ5Ο-ά6) δ
1,13 (с. ЗН) , 1,21 (с, ЗН ) ,
2,06 (с, ЗН) , 3, 59 (с, зн ) ,
3,71 (с, ЗН) , 3, 83 (лд,
0=12,2, 3,4 Гц , 1Н) , 4,02 (дд
0=12,2, 6,7 Гц 1Н) , 4,23 (дд
0=6,7, 3 , 4 Гц, 1Н) , 5,37 (с,
1Н), 5,9 0 (с, 1Н) , 6,31 (. дд,
0=8,2, 2 ,2 Гц, 1Н) , 6, 35 (дд.
0=7,7, 1 , 6 Гц, 1Н) , 6, 36 (д,
0=2,2 Гц , 1Н), 6,50 (тд,
0=7,7, 1 , 6 Гц, 1Н) , 6, 56 (д,
- 28 019091
Л=8, . 1 Гц, 1Н) , 6,66 (д, Л—8,1
Гц, 1Н) , 6, 68 (тд, Л=7,7, 1,2
Гц, 1Н) , 6, 73 (дд, 3=7,7, 1,2
Гц, 1Н) , 6, 84 (д, 3=8,2 Гц,
1Н) , . 9, 36 (с, 1Н)
5-(5-Фтор-2- Ш-ЯМР (400 МГц, ΟΜ5Ο-ά6) δ
метилфениламинометил)-6-(4- 1,09 (с, 3Η), 1,19 (с, 3Η),
гидрокси-2-метоксифенил)- 1,89 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН),
2,2,4-триметил-1,2- 3,65 (с, ЗН), 3,93 (дд,
дигидрохинолин (Ссылочное σ=13,3, 6,7 Гц, ΙΗ), 4,02-4,07
соединение № 5-11) (м, 1Η> , 4,14-4,17 (μ, ΙΗ) ,
5,39 (с, ΙΗ), 5,93 (с, ΙΗ) ,
6,06 (дд, Л=12,1, 2,5 Гц, ΙΗ) ,
Η0·γ^'-ι ζ'ΝΗ 6,20 (тд, 3=8,4, 2,5 Гц, ΙΗ),
τΎΥη 6,35 (дд, Л=8,1, 2,2 Гц, ΙΗ),
,ο υςι< 6,42 (д, Л=2,2 Гц, ΙΗ), 6,57
Η (Д, 3=8,2 Гц, ΙΗ), 6,69 (λ, 3=8,2 Гц, ΙΗ), 6,86-6,89 (μ, ΙΗ) , 6, 93 (д, Л=8, 1 Гц, ΙΗ) , 9,41 (с, ΙΗ)
Ссылочный пример 6. 6-(4-Гидрокси-2-метоксифенил)-5-[№(2-метоксифенил)-№(9флуоренилметоксикарбонил)аминометил]-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин (ссылочное соединение № 6)
6-(4-Гидрокси-2-метоксифенил)-5-(2-метоксифениламинометил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин (ссылочное соединение № 5-10, 37,7 мг, 0,0876 ммоль) и гидрокарбонат натрия (9,5 мг, 0,113 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (0,5 мл) - воде (0,5 мл) и затем к раствору добавляли 9флуоренилметоксикарбонилхлорид (25,6 мг, 0,0990 ммоль) при охлаждении льдом. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 3 ч ее разбавляли этилацетатом (10 мл). Смесь последовательно промывали 1н водным раствором НС1 (10 мл), водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке ссылочного соединения (19,7 мг) в виде бесцветного аморфного продукта. (Выход 34%)._________________________________________________
ς>,.Ν-ΐτηοο ,οίχΐ' Η Ш-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ 1,22 (с, ЗН) , 1,28 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 3,29 (с, ЗН), 3,61 (с, ЗН), 3,89 (с, 2Н) , 5,30 (д, 3=14,3 Гц, 1Н>, 5,45 (с, 1Н), 5,81 (д, 3=14,3 Гц, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 6,22 (дд, σ=8,2, 2,1 Гц, 1Н), 6,34-6,35 (м, 2Н), 6,43 (д, 3-3,3 Гц, 1Н), 6,63-6,65 (м, 2Н), 6,87-6,91 (м, ЗН), 7,09-7,25 (м, 4Н), 7,31-7,35 (м, 2Н), 7,79 (д, Л=7,6 Гц, 2Н), 9,32 (с, 1Н)
Пример 1. 6-(4-Бензоилокси-2-метоксифенил)-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (соединение № 1-1)
5-(5-Фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(4-гидрокси-2-метоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (ссылочное соединение № 5-1, 25,5 мг, 0,588 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (0,5 мл), затем к смеси добавляли триэтиламин (19,7 мкл, 0,141 ммоль) и бензоилхлорид (8,2 мкл, 0,071 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл). Смесь последовательно промывали водой (100 мл) и насыщенным солевым рас
- 29 019091
твором (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексанэтилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (26,7 мг) в виде бесцветного твердого вещества. (Выход 63%).
МГц, ΟΜ2Ο-ά6) δ 1,06 (с, (с, ЗН) , 2,03 (с, ЗН), 2,08
3,74 (с, ЗН), 4,65 (д, Л=12,1
5,10 (д, Л=12,1 Гц, 1Н), 5,40
6,04 (с, 1Н) , 6,38 (дд, ,4 Гц, 1Н) , 6,54 (тд, 3=8,4,
Η) , 6,65 (д, 3-0,2 Гц, 1Н),
3-0,2 Гц, 1Н), 6,89 (дд,
Гц, 1Н), 7,03-7,06 (м, 1Н),
3=2,3 Гц, 1Н), 7,24 (д, 3=8,2
7,62 (г, Л=7,4 Гц, 2Н), 7,76
Гц, 1Н) , 8,15 (д, 3=7,4 Гц,
Н-ЯМЕ И'
ЗН) , 1,16
(с, ЗН} ,
Гн, 1Н),
(с, 1Н),
σ=ιι ,5, 2
2,4 Гц, 1
6,82 (д,
3=8, 2, 2,
7,05 (д.
Гц, 1Н),
(т, 3=7,4
2Н)
6-(4-трет-Бутоксикарбониламиноацетокси-2-метоксифенил)-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (соединение № 1-2)
5-(5-Фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(4-гидрокси-2-метоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин (ссылочное соединение № 5-1, 30,2 мг, 0,070 ммоль) и Вос-глицин (15,1 мг, 0,086 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл), к смеси добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (31,4 мкл, 0,18 ммоль) и гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,И,И',№-тетраметилурония (35,4 мг, 0,093 ммоль) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли этилацетат (10 мл), затем смесь последовательно промывали водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (35,3 мг) в виде бесцветного аморфного продукта. (Выход 86%).
о н О γΑΛ н 'Н-ЯМР (400 МГц, ΟΜ3Ο-ά6) δ 1,05 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 1,40 (с, 9Н), 2,01 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 3,71 (с, ЗН), 3,96 (д, Л=6,0 Гц, 2Н), 4,61 (д, 3=12,1 Гц, 1Н), 5,07 (д, 3=12,1 Гц, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 6,34 (д, 3=11,5 Гц, 1Н) , 6,52 (тд, 3=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,63 (д, 3=8,2 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 3=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 6,78 (д, 3=8,2 Гц, 1Н), 6,83 (д, 3=2,3 Гц, 1Н), 7,01-7,05 (м, 1Н), 7,19 (д, 3=8,3 Гц, 1Н), 7,40 (т, σ=6,ο гц, 1Н)
6-[4-(Фуран-2-илкарбонилокси)-2-метоксифенил]-5-(2-метоксифениламинометил)-2,2,4-триметил-
1,2-дигидрохинолин (соединение № 1-3)
6-(4-Гидрокси-2-метоксифенил)-5-[И-(2-метоксифенил)-Ы-(9-флуоренилметоксикарбонил)аминометил]-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин (ссылочное соединение № 6, 17,4 мг, 0,0267 ммоль) растворяли в метилендихлориде (0,5 мл) и затем к раствору последовательно добавляли триэтиламин (10 мкл, 0,072 ммоль) и 2-фуроилхлорид (3,6 мкл, 0,036 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением бесцветного аморфного продукта (15,6 мг). Полученный бесцветный аморфный продукт (11,8 мг) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (0,3 мл) и к смеси добавляли пиперидин (15,6 мкл, 0,158 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной темпера
- 30 019091 туре в течение 1 мин смесь разбавляли этилацетатом (10 мл). Реакционную смесь промывали последовательно водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (6,0 мг) в виде бесцветного твердого вещества. (Выход 76%).
л °Ϊ°Ή ГМН] о Д А А н *Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ 1,15 (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 3,66 (с, ЗН), 3,72 (с, ЗН), 3,85 (дд, Л=12,5, 3,3 Гц, 1Н), 4,05 (дд, 7=12,5, 6,5 Гц, 1Н), 4,24 (дд, 7=6,5, 3,3 Гц, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 6,01 (с, 1Н) , 6,37 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 6,51 (т, 7=7,8 Гц, 1Н), 6,61 (д, 7=8,2 Гц, 1Н), 6,68 (т, 7=7,8 Гц, 1Н), 6,73 (д, 7=8,2 Гц, 1Н) , 6,74 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 6,79 (дд, 7=3,8, 1,3 Гц, 1Н), 6,83 (ДД, 7=8,0, 2,2 Гц, 1Н) , 6,93 (д, 7=2,2 Гц, 1Н), 7,15 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,55 (д, 7=3,8 Гц, 1Н), 8,10 (д, Д=1,3 Гц, 1Н)
С использованием любых соединений из ссылочных соединений №№ 5-1-5-11 и 6 получали следующие Соединения (Νο,1-4-1-175) способом, аналогичным способам получения соединений №№ 1-1-3.
5-(5-Фтор-2- *Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜ2Ο-ά6) δ 1,06
метилфеноксиметил) -6-[2- (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 2,03 (с.
метокси-4-(4 - ЗН), 2,08 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН) ,
метоксибензоилокси)фенил]- 3,88 (с, ЗН), 4,65 (д, 7=12,1
2,2,4-триметил-1,2 Гц, 1Н) , 5, 10 (д, 7=12, 1 Гц,
дигидрохинолин (Соединение 1Н), 5,40 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н),
№ 1_4) 6,37 (дд, 7=11,3, 2,4 Гц, 1Н),
Р. Л) 6,53 (тд, 7=8,4, 2,4 Гц, 1Н),
0Ун л 6,65 (Д, 7=7,9 Гц, 1Н), 6,81 (д,
г° 7=7,9 Гц, 1Н), 6,86 (дд, Л=8,1,
0 ЧЛ т т ЛА·. 2,1 Гц, 1Н) , 7,01 (д, 7=2,1 Гц,
,0 Ч •А-Л 1Н), 7,03-7,06 (м, 1Н), 7,13 (д,
н Д=8,9 Гц, 2Н) , 7,22 (д, 7=8,1
Гц, 1Н), 8,10 (д, 7=8,9 Гц, 2Н)
5- (5-Фтор-2- гН-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-Дб) δ 1,06
- 31 019091 метилфеноксиметил)-6-[2метокси-4- (3метоксибензоилокси)фенил]2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-5)
5- (5-Фтор-2метилфеноксиметил)-6-[2метокси-4-(2метоксибензоилокси)фенил]2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-6)
6-[4-(2-Хлорбензоилокси)-2метоксифенил]-5-(5-фтор-2метилфеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохин олин (с, ЗН) , 1,16 (с, ЗН) , 2,03 (с, ЗН) , 2,08 (с, ЗН) , 3,74 (с, ЗН) , 3,86 (с, ЗН), 4,65 (д, Я=12,0 Гц, 1Н), 5,10 (д, 3=12,0 Гн, 1Н), 5,40 (с, 1Н) , 6,05 (с, 1Н) , 6,38 (дд, Ц=11,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,54 (тл, 3=8,4, 2,5 Гц, 1Н), 6,65 (д, 3=8,1 Гц, 1Н), 6,81 (д, 3=8,1 Гц, 1Н), 6,89 (дд, 3=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,03-7,06 (м, 1Н), 7,05 (д, 3=2,2 Гц, 1Н), 7,24 (д, σ=8,2 Гц, 1Н), 7,31-7,34 (м, 1Н) , 7,53 (т, 3=7,9 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 3=2,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н) ^-ЯМР (400 МГц, ЦМЗО-с16) δ 1,05 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН) , 2,03 (с, ЗН) , 2,08 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН), 3,88 (с, ЗН), 4,65 (д, 3=12,1 Гц, 1Н), 5,10 (д, Ц=12,1 Гц,
1Н) , 5,40 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 6,37 (дд, 3=11,4, 2,6 Гц, 1Н), 6,53 (тд, 3=8,3, 2,4 Гц, 1Н),
6.64 (д, 3=8,3 Гц, 1Н) , 6,81 (д, Я=8,3 Гц, 1Н), 6,84 (дд, 3=8,3, 2,2 Гц, 1Н), 6,98 (д, 5=2,2 Гц, 1Н) , 7,02-7, 06 (м, 1Н), 7,10 (т, Л=7,5 Гц, 1Н), 7,23 (д, 3=8,3 Гц, 1Н), 7,23 (д, 3=7,5 Гц, 1Н),
7.64 (т, Л=7,5 Гц, 1Н), 7,93 (д, 3=7, 5 Гц, 1Н)
А-ЯМР (400 МГц, ЦМЗО-сН) δ 1,06 (с, ЗН), 1,16 (с, ЗН), 2,03 (с, ЗН) , 2,08 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН),
4.65 (д, 3=12,2 Гц, 1Н), 5,10
- 32 019091
(Соединение № 1-7) (д, 3=12,2 Гц, 1Н), 5,40 (с,
1Н), 6,05 (с, 1Н), 6,38 (дд,
Πΐ 3=11,5, 2,4 Гц, 1Н> , 6,53 (тд,
ΤΥ°Υ+ Г°1 3=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,65 (д,
α ο ЧА.ΑΑ, Л=8,3 Гц, 1Н), 6,81 (д, 3=8,3
а 1ДД Гц, 1Н) , 6, 91 (дд, 3=8,2, 2,2
Η Гц, 1Н), 7,02-7,06 (д, 3=2,2 Гц, 1Н), 3=8,2 Гц, 1Н), 7,54 1Н), 7,67-7,69 (м, 8,12 (м, 1Н) (м, 1Н> , 7,07 7,25 (д, -7,58 (м, 2Н), 8,10-
5- (5-Φτορ-“2- ^-ЯМР (400 МГц, ΌΜ$Ο-ά6) δ 1,06
метилфеноксиметил)-6-[2- (с, ЗН), 1,16 (с, ЗН), 2,03 (с,
метокси-4-(пиридин-3- ЗН), 2,08 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН),
илкарбонилокси)фенил]- 4,65 (д, 3=12,2 Гц, 1Н), 5,10
2Г2Г4-триметил-1г2- (Д, 3=12,2 Гц, 1Н), 5,40 (С,
дигидрохинолин (Соединение 1Н), 6,05 (с, 1Н), 6,38 (дд,
Ν· 1-8) 3=11,4, 2,4 Гц, 1Н) , 6,54 (тд,
3=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,65 (д,
3=8,3 Гц, 1Н) , 6, 82 (д, Ц=8,3
ГЦ, 1Н), 6,93 (ДД, 3=8,2, 2,2
о ЦЛАХ Гц, 1Н), 7,02-7,06 (м, 1Н), 7,11
(д, 3=2,2 Гц, 1Н) , 7,25 (д.
н Ц=8,2 Гц, 1Н), 7,66 4,9, 0,8 Гц, 1Н>, 8 3=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 3=4,9, 2,0 Гц, 1Н) , 3=2,0, 0,8 Гц, 1Н) (ддд, 3=8,0, ,48 (дт, 8,91 (дд, 9,27 (дд,
6-(4-Бутирилокси-2- Е-ЯМР (400 МГц, ΓΜ.ΪΟ--.:,;) δ 0,98
метоксифенил)-5-(5-фтор-2- (т, 3=7,3 Гц, ЗН), 1,05 (с, ЗН),
метилфеноксиметил)-2,2,4- 1,15 (с, ЗН), 1,64- 1,70 (м, 2Н) ,
триметил-1,2-дигидрохинолин 2,01 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 2,55
(Соединение № 1-9) (т, Ц=7,3 Гц, 2Н) , 4,61 (д, 3=12,2 Гц, (д, 3=12,2 Гц, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 1Н), 5,07 5,39 (с.
- 33 019091
б-(4-Ацетокси-2метоксифенил)-5-(5-фтор-2метилфеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение Ν· 1-10)
Н
1Н), 6,03 (с, 1Н), 6,34 (дд, 0=11,5, 2,4 Гц, 1Н), 6,52 (тд, 6=8,4, 2,4 Гц, 1Н) , 6, 63 (д, 0=8,3 Гц, 1Н> , 6,71 (дд, 0=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 6,78 (д, 0=8,3 Гц, 1Н), 6,84 (д, 0=2,2 Гц, 1Н), 7,01-7,05 (и, 1Н), 7,17 (д, 6=8,2 Гц, 1Н) ^-ЯМР (500 МГц, ϋΜΞΟ-άβ) δ 1,05 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 3,71 (с, ЗН), 4,61 (д, 0=12,2 Гц, 1Н>, 5,07 (д, 0=12,2 Гц, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 6,33 (дд, 0=11,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,52 (тд, 0=8,4, 2,4 Гц, 1Н), б, 63 (д, 0=8,1 Гц, 1Н) , 6,72 (ДД, Ц=8,2, 2,1 Гц, 1Н), 6,78 (д, 0=8,1 Гц, 1Н), 6,86 (л, 0=2,1 Гц, 1Н), 7,02-7,05 (м,
1Н), 7,17 (д, 0=8,2 Гц, 1Н)
5- (5-Фтор-2метилфеноксиметил)-6-(2метокси-4пропионилоксифенил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение №
(с, ЗН), 1,14 (т, σ=7,5
1,15 (с, ЗН), 2,01 (с, 3
(с, ЗН), 2,59 (кв, 0=7,5
2Н) , 3,71 (с, ЗН), 4,61
0=12,1 Гц, 1Н) , 5,07 (д,
Гц, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 6
1Н), 6,34 (дд. 0=11,5, 2
1Н), 6,52 (тд, 0=8,4, 2,
ιη) , 6,63 (д, 0=8,3 Гц,
6,72 (дд, 0=8, 1, 2,2 Гц,
6,78 (д, 0-8,3 Гц, 1Н),
0=2,2 Гц, 1Н), 7,01-7,05
1Н), 7,17 (д, 0=8,1 Гц,
- 34 019091
5-(5-Фтор-2метилфеноксиметил)- 6-[2метокси-4-(тиофен-3илкарбонилокси)фенил]-
2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение 11’ 1-12) “Н-ЯМР (500 МГц, ϋ№Ο-ά6) δ 1,06 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 3,73 (С, ЗН), 4,64 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 5,09 (д, 1=12,1 Гц, 1Н) , 5,40 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 6,37 (дд, 1=11,3, 2,4 Гц, 1Н), 6,53 (тд,
1=8,4, 2,4 Гц, 1Н) , 6,64 (д,
1=8,2 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,2
Гц, 1Н), 6,86 (дд, 1=8,2, 2,2
Гц, 1Н) , 7,01 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,03-7,06 (и, 1Н), 7,22 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=5,0,
гц, 1Н) , 7,75 (дд, 1=5, 0
гц, 1Н), 8, 60 (дд, 1=3, 0
ГЦ, 1Н)
5- (5-Фтор-2метилфеноксиыетил) -6-[4(фуран-2-илкарбонилокси)-2метоксифенил]-2,2,4триметил-1, 2-дигидрохинолин (Соединение Ν· 1-13) 2Н—ЯМР (500 МГц, ИМЗО-сМ δ 1,06 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 2,02 (с.
ЗН), 2,08 (с, ЗН), 3,73 (с, ЗН), 4,64 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 5,09 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 5,40 (с,
1Н), 6,03 (с, 1Н) , 6,37 (дд, 3=11,5, 2,4 Гц, 1Н) , 6,53 (тд, 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,2
Гц, 1Н), 6,81 (дд, 1=3,6, 1,8
Гц, 1Н), 6,86 (дд, 1=8,2, 2,2
Гц, 1Н) , 7,02 (д, 3=2,2 Гц, 1Н) , 7, 02-7,05 (м, 1Н), 7,22 (д, 1=8,2 Гц, 1Н) , 7,57 (д, 1=3,6
Гц, 1Н) , 8,11 (д, 1=1,8 Гц, 1Н)
5-(5-Фтор-2метилфеноксиметил)-6-(4изобутирилокси-2метоксифенил)-2,2,42Η-ΗΜΡ (400 МГц, ОМЗО-а6) δ 1,05 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 1,24 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 2,01 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 2,81 (септ, 1=7,0
- 35 019091
триметил-1,2-дигидрохинолин Гц, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 4,61 (д,
(Соединение № 1-14) 6=12,1 Гц, 1Н), 5,07 (д, 6=12,1
Гц, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 6,03 (с,
1 А 1Н), 6,35 (дд, 6=11,5, 2,5 Гц,
Α'θη г°1 1Н), 6,52 (тд, 6=8,4, 2,5 Гц,
о ЦЛХ А 1Н>, 6,63 (д, 6=8,3 Гц, 1Н),
6,71 (дд, 6=8,3, 2,2 Гц, 1Н),
н 6,78 (д, 6=8,3 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,02-7,05 (м, 1Н), 7,18 (д, 6=8,3 Гц, 1Н)
5-(5-Фтор-2- ХН-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) 51,05
метилфеноксиметил)-6-(2- (с, ЗН), 1,14 (с, ЗН), 2,01 (с,
метокси-4- ЗН), 2,06 (с, ЗН), 3,71 (с, ЗН),
фенилацетоксифенил)-2,2,4- 3,96 {с, 2Н), 4,60 (д, 6=12,2
триметил-1г2-дигидрохинолин ГЦ, 1Н), 5,06 (д, 6=12,2 Гц,
(Соединение № 1-15) 1Н), 5,39 (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н),
6,33 (дд, 6=11,5, 2,5 Гц, 1Н),
Т 6,52 (тд, 6=8,4, 2,5 Гц, 1Н),
ГТ'ТГА Г° 1 6,62 (д, 6=8,2 Гц, 1Н), 6,71
М о ЦХДТ (дд, 6=8,1, 2,2 Гц, 1Н), 6,77
ил (д, 6=8,2 Гц, 1Н), 6,85 (д,
н 6=2,2 Гц, 1Н), 7,01-7,04 (м, 1Н), 7,17 (д, 6=8,1 Гц, 1Н) , 7,28-7,32 (м, 1Н), 7,35-7,40 (м, 4Н)
5- (5-Фтор-2- ^-ЯМР (500 МГц, ОМ£О-а6) δ 1,10
метилфеноксиметил)-6-[2- (с, ЗН), 1,13 (с, ЗН), 1,98 (С,
метокси-5-(тиофен-3- ЗН), 2,06 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН),
илкарбонилокси)фенил]- 4,63 (д, 6=11,8 Гц, 1Н), 5,09
2,2,4-триметил-1,2- (д, 6=11,8 Гц, 1Н), 5,40 (с,
дигидрохинолин (Соединение 1Н>, 6,06 (с, 1Н), 6,43 (дд,
№ 1-16) 6=11,3, 2,4 Гц, 1Н), 6,52 (тд, 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,97-7,00 (ы, 1Н), 7,05
- 36 019091
ο ΡΥ% (д, 0=2,9 Гц, 1Н>, 7,10 (д, 0=8,9 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 0=8,9, 2,9 Гц, 1Н), 7,54 (дд, Ί=5,1, 1,2 Гц, 1Н>, 7,73 (дд, 0=5,1, 3,0 Гц, 1Н>, 8,51 (дд, 0=3,0, 1,2 Гц, 1Н)
Υ4
,ο υιΝι<
Η
5- (5-Φτορ~2- ^-ЯМР (400 МГц, Г’М30-с]й) δ 1,10
метилфеноксиметил)-6-[5- (с, ЗН), 1,13 (с, ЗН), 1,99 (с,
(фуран-2-илкарбонилокси)-2- ЗН), 2,06 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН),
метоксифенил]-2,2,4- 4,64 (д, σ=12,3 Гц, 1Н), 5,08
триметил-1,2-дигидрохинолин (д, 0=12,3 Гц, 1Н), 5,40 (с,
(Соединение № 1-17) 1Н), 6,07 (с, 1Н), 6,42 (дд,
о Εγγ 0=11,5, 2,5 Гц, 1Н) , 6,52 (тд.
т Л=8,4, 2,5 Гц, 1Н), 6,64 (д,
νο Δ, γ 0=8,3 Гц, 1Н), 6,79 (дд, 0=3,6,
ΤΐιΥη 1,7 Гц, 1Н>, 6,83 (д, 0=8,3 Гц,
1Н), 6,97-7,00 (м, 1Н), 7,06 (д,
Η Л=2, 9 Гц, 1Н) , 7, 10 (д, 0=8, 9 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 0=8,9, 2,9 Гц, 1Н), 7,48 (дд, Л=3,6, 0,7 Гц, 1Н), 8,08 (ДД, 6=1,7, 0,7 Гц, 1Н)
5- (5-Φτορ-2- 'н-ЯМР (500 МГц, ОМЗО-бб) δ 1,09
метилфеноксиметил}-6-(2- (т, 0=7,5 Гц, ЗН), 1,09 (с, ЗН),
метокси-5- 1,13 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 2,06
пропионилоксифенил)-2,2,4- (с, ЗН), 2,49-2,53 (м, 2Н), 3,72
триметил-1,2-дигидрохинолин (С, ЗН) , 4, 60 (Д, 0=11, 9 Гц,
(Соединение № 1-18) 1Н), 5,07 (д, 0=11,9 Гц, 1Н),
о ρν% 5,40 (с, 1Н), 6,05 (С, 1Н), 6,40
Ύ т (дд, 0=11,5, 2,4 Гц, 1Н) , 6,53
Δ го (тд, 0=8,4, 2,4 Гц, 1Н) , 6,64
ΎτΥη (д, 0=8,2 Гц, 1Н), 6,80 (д,
0=8,2 Гц, 1Н), 6,92 (д, 0=2,4
Η Гц, 1Н>, 7,02-7,06 (м, ЗН)
5- (5-Фтор-2- ХН-ЯМР (400 МГц, 0Μ3Ο-ά6) δ 1,12
- 37 019091 метилфеноксиметил)-6-[2метокси-5-(пиридин-3илкарбонилокси)фенил]2,2,4~триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение
метилфеноксиметил)-6-(5иэобутирилокси-2метоксифенил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение В' 1-21)
6- (5-Бутирилокеи-2метоксифенил)-5-(5-фтор-2метилфеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение №
Гц, ЗН) , 1, 09 (с,
ЗН) , 1,57 -1, 66 (м,
ЗН) , 2,06 (С, ЗН) ,
(м. 2Н), 3,72 (с,
0=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,63 (д,
σ=8,з гц, 1Н), 6,80 (д, 0=8,3
Гц, 1Н) , 6,91 (д, -2,4 Гц, 1Н)
7,01-7,07 (м, ЗН)
- 38 019091 метокси-4-(тиофен-2метокси-5-
Гц, 1Н) , 5 ,40 (с, 1Н) ,
1Н) , 6,40 (дд, 2=11,5,
1Н) , 6,53 (тд, 2=8,4, :
1Н) , 6, 64 (д, 2=8,1 Гц
6,80 (Л, 2 =8,1 Гц, 1Н)
2=2, 7 Гц, 1Н), 7,01-7,'
метилфеноксиметил)-6-(2илкарбонилокси)фенил]2,2,4 -триметил-1,2дигидрохинолин
1Н) , 6,88 (ДД
1Н) , 7,03 (Д,
-7,06 (м, 1Н)
Гц, 1Н), 8,03 (ДД, 2=3,9
Гц, 1Н), 8, 10 (дд, 2=5, 0
Гц, 1Н)
метилфеноксиметил)-6-(2фенилацетоксифенил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин
1,13 (с, ЗН)
(с, ЗН), 3,·
2Н) , 4,58 (д
5,06 (д, 2=1:
(с, 1Н> , 6,1
2=11 .,5, 2,4
2=8, 5, 2,4 :
- 39 019091 метилфеноксиыетил)-6-[2метокси-4-(3фенилпропионилокси)фенил]2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-24)
(с, ЗН), 1,14 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН) , 2,06 (с, ЗН), 2,88-2,92 (м, 2Н), 2,96-3,00 (м, 2Н), 3,69 (с, ЗН), 4,60 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 5,06 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 6,34 (дд, 1=11,5, 2,4 Гц, 1Н), 6,52 (тд, 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,64 (дд, 1=8,1, 2,2 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,77 (л, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,01-7,05 (Μ, 1Н> , 7,16 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,20-7,24 (м.
1Н), 7,29-7,34 (м, 4Н)
5-(5-Фтор-2метилфемоксиметил)-6-[4(фуран-3-илкарбонилокси)-2метоксифенил]-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение N° 1-25)
ЛН-ЯМР (4 00 МГц, ϋΜ5Ο-<16) δ 1,06
(с. ЗН), 1,15 (с, ЗН) , 2,02 (с,
ЗН), 2,07 (с. ЗН), 3,73 (с, ЗН),
4, 62 (Д, 1=12, 2 Гц, 1Н) , 5, 08
(д, 1=12,2 Гц, 1Н), 5,40 (с.
1Н) , 6,04 (с. 1Н), 6,37 (дд,
1=11 ,5, 2,4 Ги ., 1Н) , 6,53 (тд,
1=8, 4, 2,4 Гц, 1Н) , 6,64 (д.
8, 2 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,2
ги, 1Н), 6,84 (дд, 1=8,2, 2,2
гц. 1Н) , 6,94 (дд, 1=1,7, 0,9
Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=2,2 Гц, 1Н),
7,02 -7,06 (м, 1Н) , 7,22 (д,
1=8, 2 Гц, 1Н), 7,92 (т, 1=1,7
ГЦ, 1Н) , 8,64 (дд, 1=1,7, 0,9
Гц, 1Н)
5-(5-Фтор-2метилфеноксиметил)-6-[2метокси-4-(пиридин-2илкарбонилокси)фенил]2,2,4-триметил-1,21Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜ2Ο-ά6) δ 1,06 (с, ЗН) , 1,16 (с, ЗН), 2,03 (с, ЗН) , 2,08 (с, ЗН) , 3,74 (с, ЗН),
4,66 (д, 1-12,2 Гц, 1Н) , 5,10 (д, 1=12,2 Гц, 1Н) , 5,40 (С,
- 40 019091 дигидрохинолин (Соединение № 1-26)
Н
1Н), 6,04 (с, 1Н) , 6,38 (дд,
6=11,5, 2,4 Гц ., 1Н) , 6,53 {тд
6=8,4, 2,4 Гц, 1Н) , 6,65 (д,
6=8,2 Гц, 1Н), 6, 82 (д, 6=8,2
Гц, 1Н), 6,91 (дл. 6=8,2, 2,2
Гц, 1Н), 7,03- 7,06 (м, 1Н) , 7
(д, 6=2,2 Гц, 1Н) , 7,25 (д,
6=8,2 Гц, 1Н), 7,74 (ддд, 6=7
4,7, 1,1 Гц, 1Н), 8 ,09 {тд,
1Н)
5-(5-Фтор-2метилфеноксиметил)-6-(2метокси-5-(тиофен-2илкарбонилокси)фенил]2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение Ν' 1-27) ^-ЯМР (400 МГц, ΟΜ3Ο-ά6) δ 1,11
Н (с, ЗН), 1,13 (с, ЗН), 1,99 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 4,61 (д, 6=12,4 Гц, 1Н), 5,09 (д, 6=12, 4 Гц, 1Н) , 5,40 (с,
1Н> , 6,07 (с, 1Н), 6,44 (дд, 6=11,4, 2,5 Гц, 1Н), 6,52 (тд, 6=8,4, 2, 5 Гц, 1Н) , 6, 64 (д, σ=8,3 Гц, 1Н), 6,84 (л, Ц=8,3
Гц, 1Н), 6,96-7,01 (м, 1Н), 7,07 (д, Д=2, 9 Гц, 1Н) , 7,10 (д,
9 Гн 1Н) , 7, 20 (дд, 6-8
Гц, 1Н) , 7, 30 (дд, Ц=5,0
Гц, 1Н), 7,94 (дд, 6=3,8
Гц, 1Н), 8, 07 (дд, 6-5,0
Гц, 1Н)
5- (5-Фтор-2метилфеноксиметил)-6-[5(фуран-3-илкарбонилокси)-2метоксифенил]-2,2, 4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение № 1-28) ^-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-а6) δ 1,10 (с, ЗН), 1,13 (с, ЗН), 1,99 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН),
4,63 (д, 6=12,4 Гц, 1Н), 5,08 (д, 6=12,4 Гц, 1Н), 5,40 (с,
1Н), 6,07 (с, 1Н), 6,42 (дд.
6=11,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,53 (тд.
- 41 019091
1=8,5, 2, 5 Гц, 1Н), 6,64 (д,
1=8,2 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1=8,2
Гц, 1Н), 6,87 (дд, 1=1,7, 0,9
Гц, 1Н), 6,98-7,01 (м, 1Н), 7
(д, 1=2,9 Гц, 1Н), 7,10 (д,
1=9,0 Гц, 1Н), 7,17 (ДД, 1=9,
2,9 Гц, 1Н), 7,89 (т, 1=1,7 Гц,
5- (5-Φτορ-2метилфеноксиметил)-6-[2метокси-4-(2нитробензоилокси)фенил]2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-29)
1Н) , 8,55 (дд, 1=1,7, 0,9 Гц,
1Н) ' 2Η-ΗΜΡ (400 МГц, 0Μ8Ο-ά6) δ 1,06 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН),
4,64 (д, 1=12,2 Гц, 1Н), 5,09 (д, 1=12,2 Гц, 1Н) , 5,40 (с, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 6,38 (дд, 1=11,4, 2,3 Гц, 1Н), 6,53 (тд, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,88 (дд, 1=8,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,02 (д, 1=2,2 Гц, 1Н),
-7, 06 (м, 1Н) , 7,28 (д,
3 Г ’ц, 1Н) г 7, 92 (тд, 1= 1,
Гц, 1Н) , 7 ,96 (тд, 1=7, 7,
Гц, 1Н) , 8 ,13 (дд, 1=7, 7,
Гц, 1Н), 8 ,19 (дд, 1=7, 7,
Гц, 1Н)
5-(5-Фтор-2метилфеноксиметил)-6-[2метокси-4-(3нитробензоилокси)фенил]-
2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-30)
Э-ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ 1,06 (с, ЗН), 1,16 (с, ЗН), 2,03 (с,
ЗН), 2, 08 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН)
4,65 (д, 1 =12,1 Гц, 1Н), 5,11
(Л, 1=12,1 Гц, 1Н), 5,41 (с,
1Н), 6,06 (с, 1Н), 6,39 (дд.
1=11,5, 2,4 Гц, 1Н), 6,54 (тд,
1=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,65 (д,
1=8,3 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=8,3
- 42 019091
Η
5-(5-Φτορ-2метилфеноксиметил)-6-(2метокси-4-(4нитробензоилокси)фенил]2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение
1-31)
Н
5- (5-Фтор-2метилфеноксиметил)-6-(2метокси-4ыетоксиацетоксифенил)2,2,4-триметил-1, 2дигидрохинолин (Соединение № 1-32}
Гц, 1Н), 6,95 (дд, Ц=8,3, 2,2 Гц, 1Н) , 7,03-7, 07 (м, 1Н) , 7,13 (д, 3=2,2 Гц, 1Н) , 7,26 (д, 3=8,3 Гц, 1Н), 7,93 (т, 3=7,9 Гц, 1Н), 8,54-8,56 (м, 1Н), 8,58-8,61 (м, 1Н), 8,81 (т, 3=2,0 Гц, 1Н) ^-ЯМР (400 МГц, ЭИЗО-сЕ) δ 1,06 (с, ЗН), 1,16 (с, ЗН), 2,03 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН),
4,65 (д, 3=12,1 Гц, 1Н), 5,10 (д, 3=12,1 Гц, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 6,38 (дд, σ=11,4, 2,3 Гц, 1Н), 6,54 (тд, 3=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 6,65 (д, Ц=8,3 Гц, 1Н), 6,82 (д, Л=8,3 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 3=8,3, 2,2 Гц, ΙΗ), 7,03-7,06 (м, 1Н) , 7,12 (л, 3=2,2 Гц, 1Н), 7,26 (д, Ц=8,3 Гц, 1Н), 8,38 (д, σ=9,0 Гц, 2Н) , 8,43 (д, σ=9,0 Гц, 2Н) ^-ЯМР (400 МГц, βΜ5Ο-ό6) δ 1,05 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 3,40 (с, ЗН), 3,72 (с, ЗН), 4,33 (с, 2Н), 4,61 (д, Ц=12,2 Гц, 1Н), 5,07 (д, 3=12,2 Гц, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 6,35 (дд, Л=11,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,52 (тд, Д=8,4, 2,5 Гц, 1Н), 6,63 (д, 3=8,4 Гц, 1Н), 6,77 (дд, 3=8,1, 2,1 Гц, 1Н), 6,78 (д, 3=8,4 Гц, 1Н), 6,91 (д, 3=2,1 Гц, 1Н), 7,017,05 (м, 1Н), 7,19 (д, Ц=8,1 Гц, 1Н)
- 43 019091
5-(5-Фтор-2метилфеноксиметил)-б- 12метокси-4-(пиридин-4илкарбонилокси)фенил]2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-33)
5-(5-Фтор-2ыетилфеноксиметил)-6-[2метокси-5-(пиридин-2илкарбонилокси)фенил]2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение Ν* 1-34)
5-(5-Фтор-2метилфеноксиметил)-6-[2метокси-5-(пиридин-4илкарбонилокси)фенил]Ш-ЯМР (500 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ 1,06 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 2,03 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН),
4,64 (д, 3=12,1 Гц, 1Н), 5,10 (д, Л=12,1 Гц, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 6,38 (дд, Л=11,3, 2,4 Гц, 1Н), 6,54 (тд, 3=8, 4, 2, 4 Гц, 1Н) , 6, 65 (Д, Л=8,2 Гц, 1Н), 6,81 (д, 3=8,2 Гц, 1Н), 6,93 (дд, 3=8,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,03-7,06 (м, 1Н), 7,11 (д, 3-2,4 Гц, 1Н), 7,25 (д, 3=8,2 Гц, 1Н), 8,02 (д, 3=6,0 Гц, 2Н), 8,89 (д, 3=6,0 Гц, 2Н) Ш-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ 1,10 (с, ЗН), 1,13 (с, ЗН), 1,98 (с, ЗН), 2,06 (С, ЗН), 3,76 (с, ЗН), 4,67 (д, 3=12,0 Гц, 1Н), 5,09 (д, Л=12,0 Гц, 1Н) , 5,40 (с, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 6,43 (дд, 3-11,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,52 (тд, Л=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,65 (д, 3=8,3 Гц, 1Н), 6,85 (д, 3=8,3 Гц, 1Н), 6,95-6,99 (м, 1Н), 7,11 (д, 3=2, 9 Гц, 1Н) , 7, 13 (д, 3=9,0 Гц, 1Н), 7,23 (дд, 3=9,0, 2,9 Гц, 1Н), 7,73 (ддд, 3=7,7, 4,8, 1,1 Гц, 1Н), 8,07 (тд, Л=7,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,15 (дт, Л=7,7, 1,1 Гц, 1Н), 8,80 (ддд, Л=4,8, 1,7, 1,1 Гц, 1Н) ХН-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-Фе) δ 1,12 (с, ЗН), 1,13 (с, ЗН), 1,98 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН), 4,61 (д, Л=11,8 Гц, 1Н), 5,09
- 44 019091
2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение Ν· 1-35)
Н (д, 3=11,8 Гц, 1Н) , 5,40 (с, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 6,45 (дд, 3=11,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,53 (тд, σ=8,3, 2,4 Гц, 1Н), 6,65 (д, 3=8,3 Гц, 1Н), 6,85 (д, Л=8,3
Гц, 1Н), 6,96-6,99 (м, 1Н), 7,13 (Д, 3=2,9 Гц, 1Н), 7,13 (д, Л=9,0 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 3=9,0, 2,9 Гц, 1Н), 7,92 (д, σ=6,1 Гц, 2Н), 8,88 (д, 3=6,1 Гц, 2Н)
6-(4-(2Ацетоксибензоилокси)-2метоксифенил]-5-(5-фтор-2метилфеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение № 1-36) ХН-ЯМР (Коо МГц, СЁ)С1з) δ 1,13 (с, ЗН), 1,23 (с, ЗН), 2,08 (с,
ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН),
3,76 (с, ЗН), 4,75 (д, 3=11,9
Гц, 1Н), 5,12 (д, σ=11,9 Гц,
1Н), 5,46 (с, 1Н), 6,21 (дд.
Н
1Н)
1,4
1), 7,2
1,4
Гц, 1Н), 7,65 (ТД, 3=7, 9
Гц, 1Н), 8,24 (дд, 3=7, 9
Гц, 1Н)
6- [ 4- (1-третБу токсикарбонил пиперидин - 4 илкарбонилокси) -2метоксифенил]-5-(5-фтор-2метилфеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение Ν· 1-37) 2Н-ЯМР (С,
МГц,
(С, (с, (м, (ы,
ЗН) , 1,15 (с, ЗН) , 1,53-1,62
2Н) , 1,95-1,96 (м, 2Н), 2,01
ЗН) , 2,07 (С, ЗН) , 2,81-2,84
1Н) , 2,91-2,93 (м. 2Н), 3,72
ЗН), 3,89-3,92 (м, 2Н), 4,61
3=12, ,1 Гц, 1Н) , 5, 07 (д,
6, 03 (с, 1Н), 6,34 (дд, 0=11,5,
2,4 Гц, 1Н) , 6,52 {тд, 1=3,4,
2,4 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=8,1 Гц,
1Н>, 6,73 (дд , 1=8,3, 2,2 Гц,
1Н), 6,78 (д, 0=8,1 Гц, 1Н),
6,86 (д, 1=2, 2 Гц, ΙΗ), 7,01-
7,05 (м, 1Н), 7,18 (д, 0=3,3 Гц
1Н)
5- (5-Фтор-2метилфеноксиметил)— 6 —[2 — метокси-4-(2метилтиобензоилокси)фенил]-
2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-38)
^-ЯМР (500 МГ1 ц, ОМ5О-а6) δ 1,06
(с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 2,03 (С,
ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,47 (с. ЗН),
3,74 (с, ЗН), 4,66 (д, 0=12, 2
Гц, 1Н) , 5,11 (д, 0=12,2 ГЦ,
1Н) , 5,40 (с, 1Н), 6,04 (с, 1Н) ,
6, 33 (дд, 0=11 ,5, 2,4 Гц, 1Н ) ,
6, 53 (тд, 1=8, 4, 2,4 Гц, 1Н) Г
6, 65 (д, 0=8,2 Гц, 1Н), 6,81 (д,
1=8, 2 Гц, 1Н), 6,87 (дд, 0=8 ,0,
2,4 Гц, 1Н), 7 ,02 (д, 0=2,4 Гц,
1Н), 7,03-7,06 (м, 1Н), 7,24 <Д(
1=8, 0 Гц, 1Н), 7, 31-7,35 (м.
1Н), 7,47 (д, 0=7,9 Гц, 1Н),
7, 66 -7,69 (м, 1Н), 8,19 (дд.
0=7, 6, 1,5 Гц, 1Н)
6- [ 4 - (1-третБутоксикарбонилимидазол-4илкарбонилокси)-2метоксифенил]-5-(5-фтор-2метилфеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение № 1-39) ^-ЯМР (400 МГц, РМЗО-сЦ) δ 1,06 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 1,61 (с, 9Н), 2,02 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 3,73 (с, ЗН), 4,63 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 5,09 (д, 0=12,1 Гц,
1Н), 5,40 (с, 1Н), 6,05 (с, 1Н),
6,37 (дд, 0=11,5, 2,4 Гц, 1Н),
6,53 (тд, 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н>,
6,64 (д, 0=8,3 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,85 (дд, 1=8,3,
2,2 Гц, 1Н), 6,99 (д, 0=2,2 Гц,
- 46 019091
Η
5- (5-Φτορ-2метилфеноксиметил)-6-(2метокси-4-(тиаэол-4илкарбонилокси)фенил]2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-40)
Н
5-(5-Фтор-2метилфеноксиметил)-6-[2метокси-4- (тиаэол-5илкарбонилокси)фенил]2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение
5-(5-Фтор-2метилфеноксиметил)-6-[21Н) , 7,02-7,06 (м, 1Н), 7,22 (д,
С-8,3 Гц, 1Н), 8,37 (д, 3=1,2
Гц, 1Н), 8,41 (д, 3=1,2 Гц, 1Н) ^-ЯМР (400 МГц, ОМ2О-с1б) δ 1,06 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН), 4,64 (д, 3=12,1 Гц, 1Н), 5,10 (д, 3=12,1 Гц, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 6,05 (с, 1Н) , 6,37 (дд, 3=11,2, 2,5 Гц, 1Н), 6,53 (тд, 3=8,4, 2,5 Гц, 1Н), 6,65 (д, 3=8,3 Гц, 1Н}, 6,82 (д, σ=8,3 Гц, 1Н), 6,89 (дд, 3=8,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,02-7,06 (м, 1Н), 7,04 (д, 3=2,2 Гц, 1Н), 7,24 (д, 3=8,3 Гц, 1Н), 8,88 (д, 3=1,9 Гц, 1Н), 9,28 (д, 3=1,9 Гц, 1Н) ’Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-сЦ) δ 1,06 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 2,02 (с,
зн), 2,07 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН)
4, 63 (д, 3 = 12, 2 Гц, 1Н), 5, 09
(д, ц=12,2 Гц, . 1Н) , 5,40 (с,
1Н) , 6,06 (с, 1Н) , 6,38 (ДД,
3=11,2, 2,5 Гц, 1Н), 6,53 (тд,
3=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,64 (д, 3=8,2 Гц, 1Н) , 6,81 (д, 3=8,2
Гц, 1Н) , 6,91 (дд, 3=8,2, 2,2
Гц, 1Н), 7,02-7,06 {м, 1Н), 7,08 (д, 3=2,2 Гц, 1Н), 7,24 (д, 3=8,2 Гц, 1Н), 8,76 (д, 3=0,7
Гц, 1Н), 9,49 (д, 3=0,7 Гц, 1Н) 'Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-Зб) δ 1,06 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 2,02 (с,
- 47 019091
метокси-4-(оксазол-4- ЗН), 2,08 (с, ЗН) , 3,73 (с, ЗН),
илкарбонилокси)фенил]- 4,63 (д, 7=12,4 Гц, 1Н>, 5,09
2,2,4-гриметил-1,2- (д, 7=12,4 Гц, 1Н), 5,40 (с,
дигидрохинолин (Соединение 1Н), 6,06 (с, 1Н> , 6,37 (дд,
№ 1-42) 7=11,5, 2,4 Гц, 1Н), 6,53 (тд,
7=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,64 (л,
7=Ν Л-- 7=8,2 Гц, 1Н), 6,81 (д, 7=8,2
Гц, 1Н), 6,86 (дд, σ=8,2, 2,3
о ЦЛЛЛ Гц, 1Н), 7,01 (д, 7=2,3 Гц, 1Н),
хо ил 7,02-7,06 (и, 1Н), 7,23 (д,
н 7=8,2 Гц, 1Н), 8,67 (д, 7=1,0 Гц, 1Н) , 9, 14 (д, 7=1, 0 Гц, 1Н)
5- (5-Фтор-2- ^-ЯМР (400 МГц, ЗМ20-7,) δ 1,05
метилфеноксиметил)-6-[2- (с, ЗН) , 1,15 (с, ЗН) , 2,02 (с.
метокси-4-(5-метилгиофен-2- ЗН) , 2,07 (с, ЗН) , 2,57 (с, ЗН) ,
илкарбонилокси)фенил]- 3,74 (с, ЗН), 4,63 (д, 7-12,1
2,2,4-триметил-1,2- Гц, 1Н), 5,09 (д, 7=12,1 Гц,
дигидрохинолин (Соединение 1Н), 5,40 (с, 1Н), 6,05 (с, 1Н) ,
№ 1-43) 6,37 (дд, 7=11,4, 2,5 Гц, 1Н),
6,53 (тд, 7=8,4, 2,5 Гц, 1Н) ,
8 ·\ογΊ) о 6,64 (д, 7=8,3 Гц, 1Н) , 6,80 (д,
7=8,3 Гц, 1Н), 6,85 (дд, 7=8,3,
о ΛΛί ί 2,4 Гц, 1Н), 7,00 (д, 7=2,4 Гц,
-° ил 1Н), 7,02-7,06 (м, 2Н), 7,22 (д.
н Ц=8,3 Гц, 1Н), 7,85 (д, Ц=3,4 Гц, 1Н)
6-[4-(З-Ацетилбензоилокси)- 'Н-ЯМР (500 МГц, РМЗО-бб) δ 1,06
2-метоксифенил]-5-(5-фтор- (с, ЗН) , 1,16 (с, ЗН), 2,03 (с.
2-метилфеноксиметил)-2,2,4- ЗН) , 2,08 (с, ЗН) , 2,68 (с, ЗН) ,
тримегил-1,2-дигидрохинолин 3,75 (с, ЗН), 4,65 (д, 7=12,2
(Соединение № 1-44) Гц, 1Н), 5,11 (д, 7=12,2 Гц, 1Н) , 5,40 (с, 1Н) , 6,05 (с, 1Н) , 6,39 (дд, σ=11,3, 2,4 Гц, 1Н), 6,54 (тд, 7=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,65 (д, 7=8,1 Гц, 1Н), 6,82 (д,
- 48 019091
6- [4- (2-Фторбензоилокси)-2 метоксифенил]-5-(5-фтор-2 метилфеноксиметил)-2,2,4 триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение №
6-[4-(З-Фторбензоилокси)-2 метоксифенил]-5-(5-фтор-2 метилфеноксиметил)-2,2,4 триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение К[
- 49 019091
2,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,66-7,71 (м, 1Н) , 7,88-7,91 (м, 1Н), 8,00 (дт, 1=7,5, 1,4 Гц, 1Н)
6-[4-(4-Фторбензоилокси)-2- ХН-ЯМР (500 МГц, 0Μ3Ο-ά6) δ 1,06
метоксифенил]-5-(5-фтор-2- (с, ЗН) , 1,15 (с, ЗН), 2,03 (с,
метилфеноксиметил)-2,2, 4- ЗН), 2,08 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН),
триметил-1,2-дигидрохинолин 4,65 (д, 1=12,2 Гц, 1Н) , 5,10
(Соединение № 1-47) (д, 1=12,2 Гц, 1Н), 5,40 (с,
1Н) , 6,05 (с, 1Н) , 6,38 (дд,
РТ/ Т'' 1=11,3, 2,4 Гц, 1Н) , 6,54 (тд,
,О 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,65 (л.
о М-.Д, Λ 1=8,2 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,2
н Гц, 1Н), 6,89 (дд, 1=8,1, 2,1 Гц, 1Н), 7,03-7,06 (м, 1Н), 7,06 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,44-7,47 (м, 2Н), 8,20-8,23 (м, 2Н)
5- (5~Фтор-2- ‘Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-а6) δ 1,06
метилфеноксиметил)-6-[2- (с, ЗН), 1,15 (С, ЗН), 2,02 (с,
метокси-4-(5-метилфуран-2- ЗН) , 2,07 (с, ЗН) , 2,42 (с, ЗН) ,
илкарбонилокси)фенил]- 3,73 (с, ЗН) , 4,63 (д, 1=12,0
2,2, 4-триметил-1,2- Гц, 1Н) , 5,08 (д, 1=12,0 Гц,
дигидрохинолин (Соединение 1Н), 5,40 (с, 1Н) , 6,04 (с, 1Н) ,
№ 1-48) 6,37 (дд, 1=11,5, 2,4 Гц, 1Н),
6,45 (д, Л-3,4 Гц, 1Н), 6,53
ЦА о\°УЭ1 Г° 1 (тд, 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н) , 6,64
(д, Л-8,1 Гц, 1Н), 6,80 (д.
о ЦЛАА 1=8,1 Гц, 1Н) , 6,84 (дд, 1=8,3,
2,3 Гц, 1Н) , 6,98 (д, 1=2,3 Гц,
н 1Н) , 7,02-7, 06 (м, 1Н> , 7,21 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=3,4 Гц, 1Н)
5- (5-Фтор-2- 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-с16) δ 1,06
метилфеноксиметил)-6-[2- (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 2,03 (с,
метокси-4- (2-метшширидин- ЗН) , 2,08 (с, ЗН) , 2,80 (с, ЗН) ,
- 50 019091
3-илкарбонилокси)фенил]2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-49)
3,75 (с, ЗН), 4,65 (д, 6=12,1
Гц, 1Н), 5,11 (д, 6=12,1 Гц,
1Н), 5,40 (с, 1Н), 6,06 (с, 1Н),
6,38 (дд, Л=11,2, 2,4 Гц, 1Н),
6,53 (тд, 6=8,4, 2,4 Гц, 1Н) ,
6,65 (д, 6=8,1 Гц, 1Н), 6,81 (д,
6=8,1 Гц, 1Н), 6,92 (дд, 6=8,2,
2,3 Гц, 1Н), 7,03-7,06 (м, 1Н),
7,47 (дд, 6=7,9,
I,
Гц, 1Н), 8, 45 (дд, σ=7,9
Гц, 1Н), 8,72 (дд, Ц=4,7
Гц, 1Н)
5-(5-Фтор-2метилфеноксиметил)-6-[2метокси-4-(пиридин-3илацетокси)фенил]-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение № 1-50)
Н-ЯМР (400 МГЦ, ОМЗО-СЦ) δ 1,05
(с, ЗН), 1,14 (с, ЗН), 2 ,01 (с,
ЗН) , 2,06 (с, ЗН), 3,71 (с, ЗН),
4,05 (с, 2Н), 4,60 (д, 6 = 12, 1
ГЦ, 1Н), 5,07 (д, 6=12,1 Гц,
1Н) , 5,39 (с, 1Н), 6,04 (с, 1Н),
6, 34 (дд, 6=11,5, 2,4 Гц , 1Н) ,
6,52 (тд, 6=8,5, 2,4 Гц, 1Н) ,
6, 62 (д, σ=8,2 Гц, 1Н), 6,75
(дд, 6=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 6, 78
(д. 6=8,2 Гц, 1Н), 6,89 (д,
σ=2, 3 Гц, 1Н), 7,01-7,05 (м.
1Н), 7, 18 (д, 6=8,2 Гц, 1Н) ,
7,40 (дд, 6=7,8, 4,8 Гц, 1Н) ,
7,47 (дт, 6=7,8, 2,0 Гц, 1Н) ,
8, 50 (дд, 6=4,8, 2,0 Гц, 1Н) ,
8, 59 (Д, 6-2,0 Гц, 1Н)
Ζ
5- (5-Фтор-2метилфеноксиметил)-6-[2метокси-4-(З-метилтиофен-2илкарбонилокси)фенил]2,2,4-триметил-1,2^-ЯМР (500 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ 1,05 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 2,03 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН),
3,74 (с, ЗН), 4,65 (д, 6=12,1
Гц, 1Н), 5,10 (д, 6=12,1 Гц,
- 51 019091 дигидрохинолин (Соединение
Ν· 1-51}
5- (5-Фтор-2метилфеноксиметил)-6-[2метокси-4-(4-метилтиофен-2илкарбонилокси)фенил]-
2,2,4-триме тил-1,2дигидрохинодин (Соединение № 1-52)
1Н) , 5,40 (с, 1Н) , 6,04 (с, 1Н)
6,37 (дд. 1=11, 5, 2,5 Гц, 1Н),
6,53 (тд, 1=8,4, 2,5 Гц, 1Н),
6, 64 (д, 1=8,2 Гц, 1Н) , 6, 80 (д
1=8, 2 Гц, 1Н), 6,85 (дд, 1=8,2,
2,2 Гц, 1 Н), 7,00 (д, 1=2,2 Гц,
1Н) , 7,03 -7,06 (и, 1Н), 7,17 (д
1=5, 1 ГЦ, 1Н), 7,22 (д, 1=8,2
Гц, 1Н) , 7,93 (д, 1=5,1 Гц, 1Н)
ΉΪ-ΗΜΡ (500 МГц,Ьм5О-с16) δ 1,07
(с, ЗН), 1,16 {с, ЗН), 2,03 (с,
ЗН), 2,08 (с. ЗН), 2,30 (с, ЗН)
3,74 (с. ЗН) , 4,64 (д, 1=12, 4
Гц, 1Н), 5, 10 (д, 1=12,4 Гц,
1Н), 5,41 (с, 1Н), 6,05 (с, 1Н)
6,38 (дд, 1=11 ,3, 2,5 Гц, 1Н ),
6,54 (тд, 1=8, 5, 2,5 Гц, 1Н)
6,65 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,81 (д
1=8,2 Гц, 1Н) , 6,87 (дд, 1=8 ,2,
2,2 Гц, 1 Н), 7 ,02 (д, 1=2,2 Гц,
1Н), 7,04 -7,07 (м, 1Н), 7,23 (д
1=8,2 Гц, 1Н) , 7,69-7,70 (м,
1Н), 7,87 (Д, 1=1,2 Гц, 1Н)
6-[4-(4-Ацетилбензоилокси)2-метоксифенил]-5-(5-фтор2-метилфеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение № 1-53)
Н ^-ЯМР (400 МГц, ΟΜ5Ο-ά6) δ 1,06 (с, ЗН) , 1,16 (с, ЗН) , 2,03 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,67 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН), 4,65 (д, 1=12,2 Гц, 1Н), 5,10 (д, 1=12,2 Гц, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 6,38 (дд, 1=11,5, 2,4 Гц, 1Н), 6,54 (тд, 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н) , 6,65 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,92 (дд, 1=8,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,03-7,07 (м, 1Н) , 7,09 (д, 1=2,2 Гц, 1Н) , 7,25 (д.
- 52 019091
1-8,3 Гц, ΙΗ), 8,14-8,17 (м,
2Н), 8,25-8,28 (м, 2Н)
5- (5-Φτορ-2метилфеноксиметил)-6-[2метокси-4-(3метоксикарбонилбензоилокси) фенил]-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-54)
Н
^-ЯМР (400 МГ1 ц, ϋΜ8Ο-66) δ 1,0 6
(с, ЗН), 1,16 (с, ЗН), 2,03 (с.
ЗН), 2,08 (с. ЗН), 3,74 (с, ЗН),
3, 92 (с, ЗН), 4,65 (д, 3=12,2
Гц, 1Н), 5,11 (д, 3=12,2 Гц,
1Н) , 5,40 (с, 1Н), 6,06 (с, 1Н),
6, 39 (дл, 3=11 ,5, 2,4 Гц, 1Н),
6, 54 (тд, 1=8, 3, 2,4 Гц, 1Н),
6, 65 (Д, 3=8,2 Гц, 1Н), 6,82 (д,
3=8, 2 Гц, 1Н), 6,93 (дд, 1=8,2,
2,2 Гц, 1Н), 7 ,03-7,06 (м, 1Н),
7, 10 (д, 3=2,2 Гц, 1Н), 7,25 (д,
1=8, 2 Гц, 1Н) , 7,79 (т, 3=7,9
ГЦ, 1Н), 8,31 (дт, 3=7,9, 1,6
Гц, 1Н), 8,40 (дт, 3=7,9, 1,6
Гц, 1Н), 8,66 (т, 3=1, 6 Гц, 1Н)
5-(5-Фтор-2метилфеноксиметил)-6-(2метокси-4-(6-метилпиридин3-илкарбонилокси)фенил]2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-55)
5-(5-Фтор-2-
1Н-ЯМР (4 00 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ 1,06
(с. ЗН), 1,16 (с, ЗН), 2,03 (с,
ЗН), 2, 08 (с, ЗН), 2,61 (с, ЗН),
3,74 (с. ЗН), 4,64 (д, 1=12,2
Гц, 1Н) , 5,10 (д, 1=12,2 Гц,
1Н) , 5,40 (с, 1Н>, 6,05 (с, 1Н),
6, 38 (дд, 1=11,4, 2,4 Гц, 1Н),
6,54 (тд, 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н),
6, 65 (д. 1=8,3 Гц, 1Н), 6,82 (д,
1=8, 3 Гц, 1Н) , 6, 91 (дд, 3=8,1,
2,2 Гц, 1 Η) , 7, 03-7, 06 (м, 1Н),
7,08 (Д, 3=2,2 Гц, 1Н), 7,24 (д,
σ=8, 1 Гц, 1Н), 7,51 (д, 3=8,1
Гц, 1Н) , 8,35 (дд, 1=8,1, 2,2
Гц, 1Н), 9,14 (д, 1=2,2 Гц, 1Н)
Л-ЯМР (УОО МГц,” 0Μ50-ά6) δ 1,07 метилфеноксиметил)-6-[2(с, ЗН), 1,16 (с, ЗН), 2,04 (с,
- 53 019091 метокси-4-(4-метилпиридин3-илкарбонилокси)фенил]2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-56)
5- (5-Фтор-2метилфеноксиметил)-6-[2метокси-4-(З-метилфуран-2илкарбонилокси)фенил]2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-57)
ЗН), 2,09 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН),
3,76 (с, ЗН), 4,66 (д, 1=12,2
Гц, 1Н) , 5, 11 (д, 1=12,2 Гц,
1Н), 5,41 (с, 1Н), 6,05 (с, 1Н),
6,39 (дд, 1-11,3, 2,4 Гц, 1Н),
6,54 (тд, 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н),
6,66 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,82 (д,
1=8,1 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 1=8,0,
2,2 Гц, 1Н), 7,04-7,07 (м, 1Н),
7,12 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=5,1
Гц, 1Н), 8,69 (д, 1=5,1 Гц, 1Н),
9,19 (с, 1Н)
Аямр (4 00 МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ 1,05
6- (4-третБутилкарбонилокси-2метоксифенил)-5-(5-фтор-2метилфеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение № 1-58)
(с, ЗН), 1, 15 (с, ЗН), 2,02 (
ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,38 (с, 3
3,73 (с, ЗН) , 4,65 (д, 1=12, 2
Гц, 1Н), 5, 10 (д, 1=12,2 Гц,
1Н), 5,40 (с, 1Н), 6,05 (с. 1
6,37 (дд, 1=11 ,4, 2,5 Гц, 1Н )
6,53 (тд, 1=8, 4, 2,5 Гц, 1Н) Г
6, 64 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,70
1=1,7 Гц, 1Н) , 6,80 (д, 1=8, 2
Гц, 1Н), 6,86 (дд, 1=8,3, 2, 2
Гц, 1Н) , 7,01 (д, 1=2,2 Гц, 1
7,02-7,06 (м, 1Н), 7,22 (д,
1=8,3 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=1, 7
Г г
/
Гц, 1Н) ХН-ЯМР (500 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ 1,05 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 1,31 (с, 9Н), 2,02 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 3,73 (с, ЗН), 4,61 (д, 1=12,2
Гц, 1Н), 5,07 (д, 1-12,2 Гц,
1Н), 5,39 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н),
6,35 (дд, 1=11,3, 2,4 Гц, 1Н),
- 54 019091
6,53 (тд, 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,69 (дд, 1=8,1, 2,3 Гц, 1Н>, 6,78 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,02-7,05 (м,
1Н) , 7,18 (д, 1=8,1 Гц, 1Н)
5-(5~Фтор-2^Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-а6) δ 1,06 метилфеноксиметил)-6-[2метокси-4-(2метоксикарбонилбензоилокси) фенил]-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-59)
Н (с, ЗН), 1,16 (с, ЗН), 2,03 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 4,64 (д, 1=12,2 Гц, 1Н>, 5,09 (д, 1=12,2 Гц,
1Н), 5,40 (с, 1Н), 6,06 (с, 1Н),
6,38 (дд, 1=11,5, 2,4 Гц, 1Н),
6,53 (тд, 1=8,3, 2,4 Гц, 1Н),
6,62 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,89 (дд, 1=8,2,
2,2 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,02-7,06 (м, 1Н), 7,26 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,75-7,80 (м,
2Н) , 7,85-7,87 (м, 1Н), 7,967,99 (м, 1Н)
5- (5-Фтор-2~ ^-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-сЦ) б 1,06 метилфеноксиметил)-6-[2метокси-4-(4Α, ЗН), 1,16 (с, ЗН), 2,03 (с,
ЗН), 2,08 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН),
фенил]-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-60)
Н
гц, 1Н) , 5,10 (д. 1=12,2 Гц,
1Н) , 5,40 (с, 1Н) , 6,06 (С, 1Н>
6, 38 (ДД, 1=11,5, 2,4 Гц, 1Н),
6,54 (ТД, 1=8,3, 2,4 Гц, 1Н),
6, 65 (д, 1=8,3 Гц , 1Н), 6,82 (д
1=8, 3 Гц, 1Н), 6, 93 (дд, 1=8,2,
2,2 Гц, 1Н), 7 ,03-7,07 (М, 1Н),
7,09 (д, 1=2, 2 Гц, 1Н), 7,25 (д
1=8,2 Гц , 1Н), 8,17 (д. 1=8,6
Гц, 2Н), 8,28 (д, 1=8,6 Гц, 2Н)
- 55 019091
5- (5-Фтор-2- Э-ЯМР (500МГц, ОМЗО-сЦ) δ 1,07
метилфеноксиметил)-6-[2- (с, ЗН), 1,16 (с, ЗН), 2,03 (с.
метокси-4-(пиримидин-5- ЗН), 2,08 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН),
илкарбонилокси)фенил]- 4,64 (д, 0=12,1 Гц, 1Н), 5,09
2,2,4-триметил-1,2- (д, 6=12,1 Гц, 1Н), 5,41 (с.
дигидрохинолин (Соединение 1Н), 6,06 (с, 1Н), 6,39 (дд.
№ 1-61) 1=11,3, 2,5 Гц, 1Н), 6,54 (тд,
σ=8,3, 2,5 Гц, 1Н), 6,65 (д,
А М Л=8,2 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=8,2
Гц, 1Н), 6,95 (дд, 1=8,2, 2,2
о цхха Гц, 1Н), 7,03-7,06 (м, 1Н), 7,13
(д, 6=2,2 Гц, 1Н), 7,26 (д,
н 6=8,2 Гц, 1Н>, 9,44 (с, 2Н), 9,51 (с, 1Н)
6-(4- (З-Хлортиофен-2- 2Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-с16) δ 1,05
илкарбонилокси)-2- (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 2,02 (с,
метоксифенил]-5-(5-фтор-2- ЗН), 2,07 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН),
метилфеноксиметил)-2,2,4- 4,64 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 5,10
триметил-1,2-дигидрохинолин (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 5,40 (с.
(Соединение № 1-62) 1Н), 6,05 (с, 1Н), 6,37 (дд.
6=11,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,53 (тд,
П01 6=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,64 (д,
1=8,2 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,2
‘ΥζΐΛ Гц, 1Н), 6,88 (дд, 6=8,2, 2,3
,ο υζΑ Гц, 1Н), 7,02-7,06 (м, 1Н>, 7,04
Η (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,23 (д, 6=8,2 Гц, 1Н), 7,36 (д, 6=5,1 Гц, 1Н), 8,15 (д, 6=5,1 Гц, 1Н)
6-[4-(5-Хлортиофен-2- ^-ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ 1,06
илкарбонилокси)-2- (С, ЗН), 1,16 (С, ЗН), 2,02 (с,
метоксифенил]-5-(5-фтор-2- ЗН), 2,07 (с, ЗН), 3,73 (с, ЗН),
метилфеноксиметил)-2,2,4- 4,62 (д, 6=12,1 Гц, 1Н), 5,08
триметил-1,2-дигидрохинолин (д, 1=12,1 Гц, 1Н) , 5,40 (с,
(Соединение 11* 1-63) 1Н), 6,05 (с, 1Н), 6,37 (дд, 1=11,5, 2,4 Гц, 1Н), 6,53 (тд.
- 56 019091
01 г° , о уЛД Η 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,88 (дд, 1-8,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,02-7,06 (м, 1Н), 7,04 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=4,2 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=4,2 Гц, 1Н)
δ-[4-(5-Бромфуран-2- 1Н-ЯМР (4 00 МГц, 0Μ5Ο-ά6) δ 1,06
илкарбонилокси)-2- (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 2,02 (с,
метоксифенил]-5-(5-φτορ-2- ЗН), 2,07 (с, ЗН), 3,73 (с, ЗН),
ыетилфеноксиметил)-2,2,4- 4,62 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 5,08
триметил-1,2-дигидрохинолин (д, 1=12,2 Гц, 1Н), 5,40 (с,
(Соединение Ν· 1-64) 1Н), 6,05 (с, 1Н), 6,37 (дд,
1=11,4, 2,5 Гц, 1Н), 6,53 (тд.
1=8,4, 2,5 ΓΗ, 1Н), 6,64 (д,
Вг о\-°у1 Г° ΐ 1=8,2 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,2
о Гц, 1Н), 6,87 (дд, 1=8,3, 2,3
а идл Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=3,7 Гц, 1Н),
н 7,02-7,06 (м, 1Н), 7,03 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=3,7 Гц, 1Н)
5- (5-Фтор-2- *Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-с16) δ 1,07
метилфеноксиметил)-6-[2- (с, ЗН), 1,16 (с, ЗН), 2,02 (с,
метокси-4-(5-нитрофуран-2- ЗН), 2,08 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН),
илкарбонилокси)фенил]- 4,63 (д, 1=12,2 Гц, 1Н), 5,09
2,2,4-триметил-1,2- (д, 1=12,2 Гц, 1Н), 5,40 (с,
дигидрохинолин (Соединение 1Н), 6,06 (с, 1Н), 6,38 (дд,
№ 1-65) 1=11,2, 2,5 Гц, 1Н), 6,54 (тд,
ΡΎΛ 1=8,4, 2,5 Гц, 1Н), 6,65 (д,
/Г~\ 'ι '’' °2ν г° 1=8,2 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,2
Гц, 1Н), 6,93 (дд, 1=8,2, 2,2
о ЭДлА Гц, 1Н), 7,02-7,06 (м, 1Н), 7,09
,о μ.νλ (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,26 (д,
н 1=8,2 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=3,9 Гц, 1Н)
- 57 019091
6-[4- (2-Хлор-6метилпиридин-4илкарбонилокси)-2метоксифенил]-5-(5-фтор-2метилфеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение Ν· 1-6 6)
6-[4 -(З-Хлорпиридин-4илкарбонилокси)-2метоксифенил]-5-(5-фтор-2метилфеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение № 1-67)
41-ЯМР (400 МГц, ИМЗО-Щ) δ 1,07 (с, ЗН), 1,17 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,60 (с, ЗН) , 3,73 (с, ЗН), 4,62 (д, 6=12,0 Гц, 1Н), 5,09 (д, 6=12,0 Гц, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 6,38 (дд, 6=11,4, 2,3 Гц, 1Н), 6,54 (тд, 6=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 6,65 (д, σ=8,3 Гц, 1Н), 6,81 (д, 6=8,3 Гц, 1Н), 6,94 (дд, 6-8,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,02-7,07 (м, 1Н),
7,11 (д, 6=2,3 Гц, 1Н), 7,26 (л, 6=8,3 Гц, 1Н), 7,88 (д, 6=1,0 Гц, 1Н), 7,93 (д, 6=1,0 Гц, 1Н) “Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ 1,07 (с, ЗН), 1,16 (с, ЗН), 2,03 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН), 4,63 (д, 6=12,1 Гц, 1Н), 5,09 (д, 6=12,1 Гц, 1Н), 5,41 (с, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 6,38 (дд, 6=11,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,54 (тд, 6=8,4, 2,4 Гц, ΙΗ), 6,65 (д, 6=8,2 Гц, 1Н), 6,81 (д, σ=8,2 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 6=8,3, 2,2 Гц, 1Н) , 7,03-7,07 (м, 1Н), 7,13
6=2, 2 Гц, 1Н) , 7,26 (д,
3 Гц 1Н) , 8, 03 (дд, 6=5
Гц, 1Н), 8,10 (дд, 6=1,8
Гц, 1Н) , 8,72 (дд, 6=5,0
Гц, 1Н)
6-[4-(2-Хлорпиридин~4илкарбонилокси)-2метоксифенил]-5-(5-фтор-2метилфеноксиметил)-2,2, 4триметшг-1,2-дигидрохинолин '(Г-ЯИР” (400 МГц, ЬмЗО-сЕ) δ 1,06 (с, ЗН), 1,16 (с, ЗН), 2,03 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН),
4,64 (д, σ=12,0 Гц, 1Н), 5,10 (д, 6=12,0 Гц, 1Н), 5,40 (с,
- 58 019091
ΙΗ), 6,06 (с, ΙΗ), 6,38 (дд,
6=11,5, 2,4 Гц, ΙΗ), 6,53 (тд,
0=8,5, 2,4 Гц, ΙΗ), 6,65 (д,
0=8,2 Гц, ΙΗ), 6,82 (д, Д=8,2
Гц, 1Н), 6,95 (дд, 0=8,2, 2,2
Гц, 1Н), 7,02-7,06 (м, 1Н) , 7,11
(Д, 4=2,2 Гц, 1Н) , 7,27 (д,
0=8,2 Гц, 1Н), 8,06 (д, 0=4, 9
Гц, 1Н), 8,79 (д, 0=4,9 Гц, 1Н)
8,91 (с, 1Н)
5- (5-Фтор-2метилфеноксиметил)-6-(4-(3фторпиридин-4илкарбонилокси)-2метоксифенил]-2,2,4^-ЯМР (400 МГц, ΟΜ3Ο-ά6) δ 1,06 (с, Зн) , 1,16 (с, Зн) , 2,03 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН),
4,64 (д, 0=12,2 Гц, 1Н), 5,10 (д, 0=12,2 Гц, 1Н), 5,40 (с, триметил-1,2-дигидрохинол ин (Соединение № 1-69)
Н
1Н), 6,06 (с, 1Н), 6,38 (дд,
0=11,5, 2,4 Гц, 1Н), 6,53 (тд,
0=8,3, 2,4 Гц, 1Н>, б,65 (д,
6=8,2 Гц, 1Н), 6,82 (д, 0=8,2
Гц, 1Н) , 6, 94 (дд, 6=8,2, 2
Гц, 1Н), 7,02- -7,06 (м, 1Н),
(д, 4-2,3 ГЦ, 1Н), 7,26 (д,
4=8, 2 Гц, 1Н) , . 8,03-8,05 (м
1Н), 8,70 (д, 6=4,9 Гц, 1Н)
8,88 (д, 0=2,2 Гц, 1Н)
6- (4-Бутирилокси-2метоксифенил)-5-(2-метил-5нитрофеноксиметил)-2, 2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение № 1-70)
1Н-ЯМР (500 МГц, ΟΜ3Ο-ϋ6) δ 0, 90
(с, ЗН), 0,98 (т, 0=7,5 Гц, ЗН) ,
1, 18 (С, ЗН), 1,63-1,69 (м, 2Н) ,
2, 12 (с, ЗН), 2,18 (с, 3 Н) , 2,56
(т. 4=4,2 Гц, 2Н), 3,73 ( С т ЗН) ,
4,77 (д, 6=12,5 Гц, 1Н), 5, 30
(Д/ 6=12,5 Гц, 1Н), 5,40 (с Г
1Н), 6 г 0 4 {с, 1Н)г 6,62 (д.
6=8, 2 Гц, 1Н) , 6, 75 (дд, 0= 8,2,
2,1 Гц, 1Н), 6,79 (д, 0= 8,2 Гц,
- 59 019091
6-[2-Метокси-4-(2метоксибензоилокси)фенил]5-(2-метил-5нитрофеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение № 1-71)
1Н), 6,85 (д, 3=2,1 Гц, 1Н>,
7, 14 (д, 3=2, 1 Гц, 1Н) , 7,27 (д,
3=8,2 Гц, 1Н), 7,33 (д, 3=8,1
Гц, 1Н), 7,63 (дд, Л=8,1, 2,1
Гц, 1Н) ХН-ЯМР (500 МГц, ΟΜ3Ο-ϋ6) δ 0,90
(С, ЗН), 1,19 (с. ЗН), 2,13 (с.
ЗН) , 2,19 (с, ЗН) , 3,76 (с, ЗН)
3, 88 (с, ЗН), 4,81 (Д, 3=12, 7
Гц, 1Н), 5,34 (Д, Л=12,7 Гц,
1Н) , 5,40 (с, 1Н) , 6, 05 (с, 1Н)
6, 63 (д, 3=8,2 Гц, 1Н), 6,82 (д
3=8, 2 Гц, 1Н), 6,8 8 (дд, Л=8 ,2,
2,3 Гц, 1Н), 6,99 (д, 3=2,3 Гц,
1Н), 7,11 (т, 3=7,5 Гц, 1Н),
7, 17 (д. Л=2,0 Гц, 1Н), 7,24 (Д
3=8, 6 Гц, 1Н>, 7,32 (д, 3=8, 2
Гц, 1Н) , 7,34 (д, 3=7,9 Гц, 1Н)
7, 63 -7, 66 <М, 2Н), 7,93 (ДД,
3=7, 9, 2, 0 Гц, 1Н)
6-[2-Метокси~4-(пиридин-3илкарбонилокси)фенил]-5-(2метил-5-нитрофеноксиметил)2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-72)
;Н-Я1 МР (4 00 МГц, ПМЗО-Эб) δ 0,91
(с, ЗН) , 1,19 (с, ЗН), 2,14 (с,
ЗН), 2,19 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН),
4,81 (Л, 3=12,5 Гц, 1Н), 5,33
(Д, Л=12, 5 Гц, 1Н}, 5,41 (с,
1Н) , 6, 07 (с, 1Н) , 6, 64 (д,
3=8, 2 Гц, 1Н>, 6,83 (д, 3=8,2
Гц, 1Н) , 6,97 (дд, Л=8,3, 2,2
Гц, 1Н) , 7,11 (д, Л=2,2 Гц, 1Н),
7,18 (Д, 3=2,2 Гц, 1Н> , 7,34 (Д,
3=8, 3 Гц, 1Н), 7,34 (д, Л=8,3
Гц, 1Н) , 7,63-7,68 (м, 2Н), 8,48
(дт, 3=8, 1, 2,0 Гц, 1Н), 8,91
(дд, 3=4, 8, 2,0 Гц, 1Н), 9,28
- 60 019091 (дд, 3=2,0, 0,7 Гц, 1Н)
Н-ЯМР (500 МГц,
илкарбонилокси)-2метоксифенил]-5-(2-метил-5нитрофеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение № 1-73)
(с, ЗН), 1,19 (с, ЗН) , 2,13 (с, ЗН), 2,19 (С, ЗН), 3,75 (с, ЗН) ,
4,30 (д, 3=12,7 Гц, 1Н), 5,32 (д, 3=12,7 Гц, 1Н), 5,41 (с,
1Н), 6,06 (с, 1Н), 6,63 (д, 3=8,6 Гц, 1Н), 6,81 (дд, σ=3,4,
1,8 Гц, 1Н), 6,82 (д, 3=8,6 Гц,
1Н), 6,90 (дд, 3=8,2, 2,2 Гц,
1Н), 7,03 (д, 3=2,2 Гц, 1Н),
7,17 (д, 3=2,1 Гц, 1Н), 7,32 (д,
3=8,2 Гц, 1Н), 7,34 (д, 3=8,2
Гц, 1Н), 7,57 (дд, 3=3,4, 0, 8
Гц, 1Н), 7,64 (дд, 3-3,2, 2, 1
Гц, 1Н), 8,11 (дд, 3=1,8, 0, 8
Гц, 1Н)
-2метоксифенил]-5-(2-метокси5-нитрофеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение № 1-74)
Н
Н-ЯМР (400 МГц,
(с, ЗН) , 1,19 (с, ЗН), 2,15 (с.
ЗН) , 3,72 (с, ЗН), 3,83 (с, ЗН)
4, 69 (Д, σ=12,0 Гц, 1Н), 5,28
(д, 3=12, 0 Гц, 1Н) , 5,40 (с,
1Н) , 6, 04 (с, 1Н), 6,64 (д.
σ=8, 2 Гц, 1Н), 6,79 (д, Я=8,2
Гц, 1Н) , 6,84 (дд, 3=8,2, 2,2
ГЦ, 1Н) , 7,01 (д, 3=2,2 Гц, 1Н)
7,09 (д, 3=9,0 Гц, 1Н), 7,22 (д
3=8, 2 Гц, 1Н), 7,34 (д, 3=2,7
Гц, 1Н) , 7,54-7,58 (м, 1Н),
7, 67 -7, 69 (м, 2Н) , 7,82 (дд,
3=9, 0, 2, 7 Гц, 1Н), 8,09 (ддд,
3=7, 7, 1, 2, 0,7 Гц, 1Н)
5- (2-Метокси-5нитрофеноксиметил)-6-[2метокси-4-(пиридин-3^-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ 1,05 (с, ЗН), 1,19 (с, ЗН), 2,15 (с,
ЗН), 3,70 (с, ЗН), 3,83 (с, ЗН),
- 61 019091 илкарбонилокси)фенил]2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-75)
5-(2-Метокси-5нитрофеноксиметил)-6-[2метокси-4-(пиридин-4илкарбонилокси)фенил]2,2, 4-1,риметил-1,2дигидрохинолин (Соединение Ν· 1-76)
6-[2-Метокси-4-(2метилпиридин-3илкарбонилокси)фенил]-5-(2метокси-5нитрофеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение № 1-77)
4,69 (д, 6=11,9 Гц, 1Н) , 5,28
(д, 3=11,9 Гц, 1Н>, 5,4 0 (с,
1Н) , 6,05 (с, 1Н), 6,64 (д,
6=8, 2 Гц, 1Н), 6,79 (д. 6=8,2
Гц, 1Н), 6,85 (дд, 3=8, з, 2,3
Гц, 1Н), 7,05 (д, σ=2,3 Гц, 1Н),
7,09 > (д, 3=9,1 Гц, 1Н), 7,21 (д,
3=8, 3 Гц, 1Н), 7,34 (д. 5=2,7
Гц, 1Н), 7,66 (ддд, 3=8 ,1, 4,9,
1,0 Гц, 1Н), 7,82 (дд, 3=9,1,
2,7 Гц, 1Н), 8,46 (дт, 3=8,1,
1,9 Гц, 1Н), 8,90 (дд, 3=4,9,
1,9 Гц, 1Н), 9,25 (дд, 3=1,9,
1,0 Гц, 1Н)
ХН-Я1 ИР (500 МГц, βΜ5Ο-ά6) δ 1,05
(с, ЗН), 1,19 (с, ЗН), 2,15 (с,
ЗН) , 3,70 (с, ЗН), 3,83 (с, ЗН),
4, 68 (д, 6=11, 9 Гц, 1Н), 5,27
(Д, 3=11,9 Гц, 1Н), 5,40 (С,
1Н), 6,04 (с, 1Н), 6,64 (д,
3=8, 1 Гц, 1Н), 6,79 (д, 6=8,1
Гц, 1Н), 6,85 (дд, σ=8,2, 2,4
Гц, 1Н), 7,05 (д, Л=2,4 Гц, 1Н),
7,09 (Д, 6=9,1 Гц, 1Н), 7,22 (д,
3=8, 2 Гц, 1Н>, 7,34 (д, 3=2,7
Гц, 1Н>, 7,82 (дд, σ=9,1, 2,7
Гц, 1Н>, 8,00 (д, 3=6,0 Гц, 2Н),
8, 89 (л, σ=6,ο Гц, 2Н)
^-ЯМР (400 МГц, ϋΜΞΟ-ε!6) δ 1,04
(с. ЗН), 1,19 (с, ЗН), 2,15 (с,
ЗН) , 2,78 (С, ЗН), 3,71 (С, ЗН)
3, 83 (с, ЗН), 4,69 (д. 6=12, 3
Гц, 1Н), 5,28 (Д, 6=12, 3 Гц,
1Н) , 5,40 (с. 1Н), 6,04 (с, 1Н)
6, 64 (Д, 3=8,3 Гц, 1Н) , 6,79 (д
- 62 019091
5- (2-метокси-5-
6-[4-(Фуран-2илкарбонилокси)-2метоксифенил]-5-(2-метокси5-нитрофеноксиметил)-2, 2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение Ν' 1-79) ме
6=8, 3 Гц , 1Н) , 6, 84 (дд, σ=8
2,2 Гц, 1Н) , 7,04 (д, 6=2,2 :
1Н) , 7,0 9 (Д, 6=9 , 0 Гц, 1Н) ,
7,21 (д, 6=8, 3 Гц , 1Н), 7,33
6=2, 8 Гц , 1Н) , 7, 47 (дд, σ=8
4,9 Гц, 1Н) , 7,82 (дд, σ=9,0
2,8 Гц, 1Н>, 8,42 (дд, 6=8,1
1,8 Гц, 1Н), 8,71 (дд, Ц=4,9
1,8 Гц, 1Н)
6- [2-Метокси-4-(2нитрофеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин
1,19 (с, ЗН), 2,15 (с,
(с, ЗН), 3,83 (с, ЗН),
ЗН) , 4,69 (д, 6=12,2
5,28 (д, 6=12,2 Гц,
(с. 1Н), 6,02 (с, 1Н),
Гц, 1Н), 6,93 (д.
1Н) , 7,09 (д, 6=9,1
7,10 (Д, 6=8,1 Гц, 1Н)
6=7, < ) Гц, 1Н), 7,23 (д.
1Н) , 7,33 (д, 6-2, 6
7,64 (ддд, Л=8, .1, 7,3,
^-Я! МР (400 МГ 'ц, ЦМЗО-с16) 5 1,05
(с, ЗН), 1,19 (С, ЗН) , 2 ,15 (с,
ЗН), 3,69 (с. ЗН), 3,82 (с, ЗН),
4, 67 (Д, 6=И, • 9 Гц, 1Н), 5,27
(Д, 6=11,9 Гц, . 1Н>, 5,40 (с,
1Н), 6,04 (с. 1Н), 6,63 (д.
6=8, 2 Гц, 1Н), 6,78 (д, 6=8,2
Гц, 1Н), 6,79 (дд, 6=8,2 , 2,2
Гц, 1Н), 6,80 (дд, 6=3,5 , 1,8
- 63 019091
6-[4-(2~Хлорбензоилокси)-2метоксифенил]-5-(2-метил-5нитрофеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение № 1-80)
5-(2-Метокси-5нитрофеноксиметил)-6-[2метокси-4-(тиосен-Зилкарбонилокси)фенил]2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-81)
Гц, 1Н), 6, 97 (л, 7=2,2 Гц, 1Н)
7, 09 (Дг 7=9, 2 ' Гц, 1Н) , 7,19 (д
7=8, 2 Гц, 1Н) , 7,3 3 (л, Л=2,7
Гц, 1Н) , 7,55 (дд, 7=3, 5, 0,9
Гц, 1Н) , 7,82 (дд, σ=9, 2, 2,7
Гц, 1Н), 8,10 (дд, 7= 1, 8, 0,9
Гц, 1Н)
Чьямр (400 МГц, ΟΜ5Ο-ά6)’δ 0,91 (с, ЗН), 1,19 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 3,77 (с, ЗН), 4, 81 (д, σ=12, 9 Гц, 1Н) , 5,34 (д, 7=12,9 Гц, 1Н), 5,41 (с,
1Н), 6,06 (с, 1Н), 6,64 (д,
3 Гц, 1Н) , 6,83 (д, 7=8,3
1Н), 6, 95 (дд, 7=8,1 г, 2,2
1Н), 7,08 (д, 7=2,2 Гц, 1Н)
(д. σ=2,2 Гц, 1Н), 7,34 (д
2 Гц, 1Н) , 7,35 (д, 7=8,2
Гц, 1Н), 7,55-7,59 (м, 1Н), 7,64 (ДД, 7=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,687,69 (м, 2Н), 8,11 (д, Л=7,6 Гц,
1Н)
ХН-ЯМР (500 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ 1,04
(с, ЗН), 1,19 (с, ЗН), 2,15 (с,
ЗН) , 3,69 (с, ЗН), 3,83 (с, ЗН),
4, 68 (Д, 7=11, 9 Гц, 1Н) , 5,27
(Д, 7=11,9 Гц, 1Н), 5,40 (с,
1Н) , 6,03 (с, 1Н), 6,63 (Д,
7=8, 2 Гц, 1Н), 6,78 (Д, σ=8,2
Гц, 2Н), 6,96 (Д, 7=2,1 Гц, 1Н) ,
7,09 (д, σ=9,ι Гц, 1Н), 7,19 (д,
σ=8. 2 Гц, 1Н), 7,33 (д, σ=2,7
Гц, 1Н), 7,60 (дд, 7=5, 1, 1,2
Гц, 1Н), 7,75 (дд, 7=5, 1, 3,1
Гц, 1Н), 7,82 (дд, 7=9, 1, 2,7
- 64 019091
Гц, 1Н), 8,58 (дд, 1=3,1, 1,2 Гц, 1Н)
6-[4-(2-Фторбензоилокси)-2- 2Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ30-ά6) δ 1,04
метоксифенил]-5-(2-метокси- (с, ЗН), 1,19 (с, ЗН), 2,15 (с,
5-нитрофеноксиметил)-2, 2,4- ЗН) , 3,71 (с, ЗН) , 3,83 (с, ЗН) ,
триметил-1,2-дигидрохинолин 4,69 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 5,28
(Соединение Ν· 1-82) (д, 1=11,9 Гц, 1Н) , 5,40 (с,
1Н), 6,04 (с, 1Н), 6,63 (д.
Λγρ /ох 1=8,2 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=8,2
.0 Гц, 1Н), 6,82 (дд, 1=8,2, 2,3
о ЦААД Гц, 1Н), 7,01 (д, 3=2,3 Гц, 1Н),
,0 7,09 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,21 (д.
н 1=8,2 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,40-7,46 (м, 2Н), 7,75-7,81 (м, 1Н), 7,82 (дд, 1=9,0, 2,7 Гц, 1Н), 8,09 (т, 1=7,7 Гц, 1Н)
6-[4-(4-Фторбензоилокси)-2- ΣΗ-ΗΜΡ (500 МГц, 0Μ5Ο-ά5) δ 1,05
метоксифенил]-5-(2-метокси- (с, ЗН), 1,19 (с, ЗН), 2,15 (с,
5-нитрофеноксиметил)-2, 2,4- ЗН) , 3,70 (с, ЗН), 3,83 (с, ЗН) ,
триметил-1,2-дигидрохинолин 4,69 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 5,28
(Соединение Ν· 1-83) (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 5,40 (с,
°ζΝύΑ 1Н>, 6,03 (с, 1Н), 6,63 (д.
τ'ό-' 1=8,2 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=8,2
.о Гц, 1Н), 6,81 (дд, 1=8,1, 2,3
о ЦАТА Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=2,3 Гц, 1Н),
ΑΑνΑ; 7,09 (д, 1=9,1 Гц, ΙΗ), 7,20 (д,
н 1=8,1 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,82 (дд, 1=9,1, 2,7 Гц, 1Н), 8,19 (дд, 3=9,1, 5,5 Гц, 2Н)
6-[2-Метокси-4-(2- ХН-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-с1б) δ 1,04
нитробензоилокси)фенил]-5- (с, ЗН), 1,19 (с, ЗН), 2,15 (с.
(2-метокси-5- ЗН), 3,71 (с, ЗН), 3,82 (с, ЗН),
нитрофеноксиметил)-2,2,4- 4,69 (д, 3=12,1 Гц, 1Н), 5,27
- 65 019091 триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение № 1-84)
(д, 1=12, 1 Гц, 1Н) , 5,40 (с,
1Н), 6, 05 (с, 1Н) , 6,63 (д,
1=8, 3 Гц, 1Н) , 6,78 (д, 1=8, 3
ГЦ, 1Н), 6, 81 (ДД, 1—8 г 2, 2, 2
Гц, 1Н>, 6,97 (Д, 1 =2,2 Гц, 1Н).
7,08 (д, 1=9, 0 Гц, 1Н), 7,23 (д
1=8, 2 Гц, 1Н) , 7,33 (д, 1=2, 7
Гц, 1Н) , 7,81 (дд. 1=9,0, 2, 7
Гц, 1Н) , 7,91 (тд, 1=7,7, 1, 6
Гц, 1Н) , 7,96 (тд. 1=7,7, 1, 3
Гц, 1Н) , 8,10 (дд, 1=7,7, 1, 6
Гц, 1Н> , 8,19 (дд, 1=7,7, 1, 3
ГЦ, 1Н)
6-[2-Метокси-4-(тиофен-3илкарбонилокси)фенил]-5-(2метил-5-нитрофеноксиметил)-
2,2,4-триметил-1,2- дигидрохинолин (Соединение № 1-85)
Н
6-[4-(Фуран-3илкарбонилокси)-2метоксифенил]-5-(2-метил-5нитрофеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение Ν’ 1-86)
1Н-Я1 МР (4 0 0 мг ц, ом8о-а5) δ ο,9ΐ
(с, ЗН), 1,19 (с, ЗН), 2,13 (с.
зн), 2,19 (с. ЗН), 3,75 (с, ЗН),
4, 80 (Д, 1=12, 7 Гц, 1Н), 5,33
(д, 1=12,7 Гц, 1Н), 5,41 (с.
1Н) , 6,05 (с, 1Н), 6,63 (д,
8 — 8 { 2 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=8,2
Гц, 1Н), 6,89 (дд, 1=8,3, 2,2
Гц, 1Н), 7,02 (д, 1=2,2 Гц, 1Н),
7, 17 (Д, 1=2,] . Гц, 1Н), 7,32 (д,
1=8, 3 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=8,1
ГЦ, 1Н), 7,62 (дд, 1=5,1, 1,3
Гц, 1Н), 7,64 (ДД, 1=8,1, 2,1
Гц, 1Н), 7,75 (дд, 1=5,1, 2,9
Гц, 1Н), 8,61 (дд, 1=2,9, 1,3
Гц, 1Н)
ХН-ЯМР (400 МГц, ΡΜ5Ο-ά6) δ 0,91 (с, ЗН), 1,18 (с, ЗН), 2,13 (с.
ЗН) , 2,19 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН)
4,79 (д, о = 12, 2 Гц, 1Н), 5, 32
(Д, 1=12,2 ГЦ, 1Н), 5,40 (с,
1Н) , 6,05 (с. 1Н>, 6,63 (д,
- 66 019091
°^ΎΟΥΊ Г° ι ° -° Μ Ν..κ Η 1=8,3 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,87 (дд, 1-8,1, 2,4 Гц, 1Н), 6,94 (дд, 1=1,7, 0,7 Гц, 1Н> , 6, 99 (д, 1=2,4 Гц, 1Н) , 7,17 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=8,2, 2,3
Гц, 1Н), 7,92 (т, 1=1,7 Гц, 1Н),
8,64 (дд, 1=1,7, 0,7 Гц, 1Н)
6-[2-Метокси-4-(2- ;Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ 0,91
метилпиридин-3- (с, ЗН), 1,19 (с, ЗН), 2,14 (с,
илкарбонилокси)фенил]-5-(2- ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,80 (с, ЗН),
метил-5-нитрофеноксиметил)- 3,76 (с, ЗН), 4,81 (д, 1=12,7
2,2,4-триметил-1,2- Гц, 1Н), 5,34 (д, 1=12,7 Гц,
дигидрохинолин (Соединение 1Н), 5,41 <с, 1Н), 6,06 (с, 1Н) ,
№ 1-87} 6,64 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,83 (д,
°ϊΝΥ^ 1=8,3 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 1=8,1,
/у V- 2,3 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=2,3 Гц,
1Н) , 7, 18 (д, 1=2, 1 Гц, 1Н) ,
° туЦА 7,34 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,47
(дд, 1=8,0, 4,9 Гц, 1Н) , 7, 64
н (дд, 1=8,1, 2,1 Гц, 1Н), 8,45 (дд, 1=8,0, 1,7 Гц, 1Н) , 8,72 (дд, 1=4,9, 1,7 Гц, 1Н)
6-[2-Метокси~4-(3- 2Н-ЯМР (500 МГц, ΟΜΞΟ-бб) δ 0,90
метилфуран-2- (с, ЗН), 1,19 (с, ЗН), 2,13 (с,
илкарбонилокси)фенил]-5-(2- ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН),
метил-5-нитрофеноксиметил)- 3,75 (с, ЗН), 4,81 (д, 1=12,5
2,2,4-триметил-1,2- Гц, 1Н) , 5,33 (д, 1=12,5 Гц,
дигидрохинолин (Соединение 1Н), 5,40 (с, 1Н), 6,04 (с, 1Н),
№ 1-88} 6,63 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,70 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,89 (дд, 1=8,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,31 (д,
- 67 019091
6-[2-Метокси-4-(пиридин-4илкарбонилокси)фенил]-5-(2метил-5-нитрофеноксиметил)2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-89)
5- (5-Фтор-2метилфеноксиметил)-6-[2метокси-4-(2метоксипиридин-3илкарбонилокси)фенил]2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-90)
1=8,2 Гц, ΙΗ), 7,33 (д, 1=8,2
Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=8,2, 2,3
Гц, 1Н), 7,95 (д, = 1,7 Гц, 1Н) ГН-ЯМР (500 МГц, ϋΜΞΟ-ά6) δ
0, 91
ЗН),
ЗН)
3,75 ,13
ЗН)
ЗН) ,
ЗН),,19
1Н)
ΙΗ), 6,06
1Н)
2 Гц, 1Н) , 6,83 (д, 1=8,2
1Н), 6, 97 (дд, 1=8,2, 2,1
1Н), 7,11 (Д, 1=2,1 Гц, 1Н)
(д. 1=2,2 Гц, 1Н), 7,34 (д
2 Гц, 1Н) , 7,34 (д, 1=8,2
1Ю, 7,65 (дд, 1=8,2, 2,2
1Н), 8,02 (д, 1=6,1 Гц, 2Н)
(д. 1=6, 1 Гц, 2Н)
ХН-ЯМР (400 МГц, ΟΜ3Ο-ά6) δ 1,06
ЗН)
зн)
ЗН) ,
ЗН),,74
5,40 (с, 1Н)
(ДД, 1=11,5,
(ДД, 1=8,4,
(д. 1=8,3 Гц
1Н)
1Н)
2,0
1=4,9, 2,0 Гц, ΙΗ)
6- [2-Метокси~4-(2ХН-ЯМР (500 МГцАмЗоА)-δ 1Дб метилпиридин-3(с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2,08 (с, илкарбонилокси)фенил]-5-(2метоксифениламинометил)2,2,4-триметил-1,2лигидрохинолин (Соединение № 1-91} зн)
ЗН)
3,72 (с,
3,86 (дд, 1=12,4,
т
1Н) , 4,07 (дд
1Н) , 4,26 (ДД
1Н) , 5, 40 (с,
6-(4-Бензоилокси-2метоксифенил)-5-(2метоксифениламинометил)-
6,69 (тд, 1=7,8, 1,2 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,75 (дд, 1=7,8, 1,2 Гц, 1Н), 6,88 (дд, 1=8,2, 2,3 Гц, 1Н) , 7,00 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,17 (д,
1=8,2 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 1=7,9,
4,8 Гц, 1Н), 8,43 (дд, 1=7, 9
1,8 Гц, 1Н), 8,70 (дд, 1=4,8
1,8 Гц, 1Н)
^-ЯМР (400 МГц, ~Бм5О-с161 δ 1,16 (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2,08 (с,
ЗН), 3,67 (с, ЗН), 3,72 (с, ЗН),
2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-92)
3,86 (дд. 1=12 ,4, 3,4 Гц , 1Н),
4,07 (дд, 1=12 ,4, 6,4 Гц , 1Н),
4,26 (дд, 1=6, 4, 3,4 Гц, 1Н) ,
5,40 (с, 1Н) , 6,02 (с, 1 Н) , 6,
(ДД, 1=7, 8, 1, 3 Гц, 1Н), 6,52
(тд, 1=7, 8, 1, 3 Гц, 1Н), 6, 62
(д, 1=8,3 Гц, 1Н) , 6,69 (тд,
1=7,8, 1, 3 Гц, 1Н), 6,74 (Д,
1=8,3 Гц, 1Н) , 6,75 (дд, 1=7,8
1,3 Гц, 1Н), 6,85 (дд, 1=8,1,
2,2 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=2,2 Гц,
1Н), 7,16 (д, 1=8,1 Гц, 1Н),
- 69 019091
1,61 (т, 1=7,5 Гц, 2Н) , 7,75 (т.
1=7,5 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=7,5
Гц, 2Н)
6-[2-Метокси-4 -(2метоксибензоилокси)фенил]5- (2метоксифениламинометил)2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-93)
Н
Щ-ЯМР (500 МГ ц, ϋΜ5Ο -Щ) δ 1,16
(с. ЗН) , 1,22 (с, ЗН) , 2,06 (с,
ЗН) , 3, 67 (с, ЗН) , 3, 72 (с, ЗН),
3, 85 -з, 88 (м, 1Н) , 3, 86 (с, ЗН),
4,05 -4, 09 (м, 1Н) , 4, 24-4,26 (м,
1Н), 5, 40 (с, 1Н) , 6/ 01 (с, 1Н),
6, 38 (д Д, 1=7, 7, 1 ,2 Гц, 1Н),
6,52 (т Д, 4=1, 7, 1 ,2 Гц, 1Н),
6, 62 (д , 1=8,2 ГЦ, 1Н ), 6,69
(тд, 1= 7,7, 1, 2 Гц , 1 Н), 6,73
(д, 1=8,2 Гц, 1Н) , 6,73-6,75 (м
1Н), 6,80 (дд, 1=8, 0, 2,3 Гц,
1Н), 6,89 (д, 1=2,3 Гц, 1Н),
7,07-7,10 (м. 1Н) , 7,15 (д,
1=8,0 Гц, 1Н) , 7,22 (Д, 1=7,9
Гц, 1Н), 7 , 63 (тд, 1=7,9, 1,7
Гц, 1Н), 7 ,90 (дд, 1=7,9, 1,7
Гц, 1Н)
6-[2-Метокси-4- (2метилбензоилокси)фенил]-5(2-метоксифениламинометил)-
2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-94)
'Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-16) I δ 1 ., 03
(с, ЗН), 1,22 (с, ЗН) , 2 Об (с.
ЗН), 2,59 (с, ЗН), 3, 68 (С, ЗН),
3,72 (с, ЗН), 3,85 -3,88 (м. 1Н) ,
4,05-4,07 (м, 1Н), 4, 25- 4,26 (м,
1Н), 5,40 (С, 1Н), 6,02 (С, 1Н),
6,39 (д, 1=7, 8 Гц, 1Н) , 6,52 (т,
1=7,8 Гц, 1Н) , 6,63 (д. 1=8, 2
Гц, 1Н), 6,70 (т, 1=7,8 Гц, 1Н) ,
6,74 (д, 1=8, 2 Гц, 1Н), 6,75 (д,
1=7,8 Гц, 1Н) , 6,85 (дд, 1=8 ,2,
2,2 Гц, 1Н), 6, 96 (д, 1= 2,2 Гц,
1Н), 7,15 (д, 1=8, 2 Гц, 1Н) ,
7,37-7,42 (м, 2Н) , 7, 56 (т,
- 70 019091
6- [4- (Фуран-3илкарбонилокси)-2метоксифенил]-5-(2метоксифениламинометил) 2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-95)
5- (2Метоксифениламинометил)-6[2-метокси-4-(тиофен-3илкарбонилокси)фенил]2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-96)
Н ’Н-ЯМР (500 МГц,
ЗН)
1Н)
1Н) ,
1Н)
1Н)
ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2,08 (с,
3,66 (с. ЗН), 3,72 (с, ЗН)
-3,84 (м, 1Н), 4,02- 4,05 (м
4,24-4,26 (м, 1Н), 5,40 (с
6,02 (с, 1Н), 6,36 (д.
7 Гц, 1Н), 6,52 (т, 1=7,7
1Н), 6,62 (д, 1=8,3 Гц, 1Н)
(т, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,73 (д
3 Гц, 1Н), 6,73-6,75 (м,
6,80 (дд, 1=8,2, 2, 3 Гц,
6,89 (д. 1=2,3 Гц, 1Н> ,
(дд, 1=1, 7, 0,8 Гц, 1Н) ,
(Д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,90 (т
У
г
г
1Н)
ХН-Я1 ИР (500 МГц, ϋΜΞΟ-ά6) 5 1,16
(с, ЗН), 1,22 (с, ЗН) , 2 ,08 (с,
ЗН) , 3,66 (с, ЗН), 3,72 (с, ЗН),
3, 83 -3,86 (м, 1Н) , 4,05- 4,08 (м,
1Н) , 4,24-4,26 (м, 1Н), 5,40 (с,
1Н) , 6,01 (С, 1Н), 6,36 (ДД,
1=7, 7, 1,3 Гц, 1Н), 6,52 (тд,
1=7, 7, 1, 3 Гц, 1Н) , 6, 62 (д,
1=8, 2 Гц, 1Н) , 6, 69 (тд, 1=7,7,
1,3 Гц, 1Н), 6,74 (д, 1= 8,2 Гц,
1Н), 6,74 (дд, 1=7,7, 1, 3 Гц,
1Н) , 6,82 (дд, 1=8,3, 2, 1 Гц,
1Н), 6,92 (д, 1=2,1 Гц, 1Н) ,
7,15 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,14
(ДД, 1=5,1, 1,4 Гц, 1Н), 7,74
(дд, 1=5,1, 2,9 Гц, 1Н), 8, 59
(дд. 1=2,9, 1,4 Гц, 1Н)
г
- 71 019091
5- (2Метоксифениламинометил)-6[2-метокси-4-(пиридин-3илкарбонилокси)фенил]2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-97)
!Η-Η1 МР (500 МГц, 01 ИЗО-бе) δ 1,16
(с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2 ,08 (с.
ЗН) , 3,67 (с, ЗН), 3,72 (с, ЗН),
3,86 (ДД, 6=12,2, 3,3 Гц , 1Н),
4,06 -4,09 (м, 1Н), 4,25 (дд,
6=6, 8, 3,3 Гц, 1Н) , 5,40 (с,
1Н) , 6,02 (с, 1Н), 6,38 (дд.
6=7, 7, 1,4 Гц, 1Н) , 6,52 (тд,
6=7, 7, 1,4 Гц, 1Н) , 6,62 (д,
6=8, 2 Гц, 1Н), 6, 6 9 (тд. 6=7,7,
Ъ4 Гц, 1Н), 6,74 (л, Д= 8,2 Гц,
1Н) , 6, 74-6,76 (м, 1Н), 6, 90
(дд, 6=8,3, 2,2 Гц , 1Н), 7,02
(д, 6=2,2 Гц, 1Н), 7,17 (д.
ί
4,9, 0, .9 Гц, 1Н), 8,46 (дт,
6=7, 9, 2,0 Гц , 1Н), 8, 90 (ДД,
6=4, 9, 2,0 Гц , 1Н), 9, 26 (дд,
6=2, 0, 0,9 Гц , 1Н)
6- [4- (2-Хлорбензоилокси)-2метоксифенил]-5-(5-фтор-2метилфениламинометил)2,2,4-триметил-1, 2дигидрохинолин (Соединение Ν' 1-98)
Н 1Н-ЯМР (400 МГц,
ЗН)
ЗН)
ЗН)
ЗН)
ЗН) ,
1Н) ,
1Н),
(ушир.с,
1Н),
1Н)
1Н)
1Н) ,
Гц, 1Н), 7,54-7,58 (м, 1Н),
1Н)
2Н)
6-[4-(2-Хлорбензоилокси)-2метоксифенил]-5 - (2метоксифениламинометил)2,2,4-триметил-1,2(Соединение дигидрохинолин № 1-99) метоксифенил)-5-(2-
6-[4-(2-Фторбензоилокси)-2метоксифенил]-5-(2метоксифениламинометил)-
(С, ЗН), 3,72 (с, ЗН)
3=12 , 1, 2,8 Ги 1Н),
1 (м, 1Н), 4,24- 4,26 (м
(с, 1Н), 6,03 (с, 1Н)
Л=7, 5 ГЦ, 1Н), 6,52 (т
1Н) , 6,62 (д, Л=8,3
6, 69 (т, 3=7,5 Гц, 1Н)
Л=8,3 ГЦ, 1Н), 6,74 (д
6- (4-Бутирилокси-22,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин
3=7, 8, 1,5 Ги, 1Н>, 6,5
(м, 1Н), 6, 56 (д, Л=8,1
6, 59 (д, з= 2,2 Гц, 1Н),
(ДД, 3=8,1, 2, 2 Гц, 1Н)
(дд, 0=7,8, 1, 5 Гц, 1Н)
(ТД, 3=7,8, 1, 5 Гц, 1Н)
(д, 3=8,1 Г 'Ц, 1Н), 7,14
- 73 019091
2,2,4—триметил—1,2(Соединение дигидрохинолин
6-(4-Изопропилкарбонилокси2-метоксифенил)-5-(2метоксифениламинометил)-
(дд. 3=12,7 , 3,3 Гц, 1Н)
(дд. ц=12,7 , 6,5 Гц, 1Н)
(дд, 3=6,5, 3,3 Гц, 1Н),
(С, 1Н), 6, 03 (с, 1Н), 6
3=1, 6, 1,2 Гц, 1Н), 6,52
3=1, 6, 1,2 Гц, 1Н), 6,62
[2-метокси-4-(пиридин-4илкарбонилокси)фенил]2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин
- 74 019091
2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин {Соединение № 1-103)
Н
5- (2Метоксифениламинометил)-6[2-метокси-4-(тиофен-2илкарбонилокси)фенил]2,2,4-триметил-1, 2дигилрохинолин {Соединение № 1-104)
5- (5-Фтор-2метилфениламинометил)-6-[2метокси-4-(пиридин-3-
2,78 (гепт, 3=6,8 Гц, 1Н) , 3, 65
(с, ЗН), 3,71 (с, ЗН), 3, 82 (дд
σ=ΐ2 ,4, 3,2 Гц, 1Н), 4,04 {ДД,
3=12 ,4, 6,7 Гц, 1Н), 4,23 (ДД,
3=6, 7, 3,2 Гц, 1Н), 5,39 (с,
1Н) , 6,01 (с, 1Н), 6,35 ( дд,
3=7, 8, 1,6 Гц, 1Н) , 6, 51 (тд.
3=7, 8, 1,6 Гц, 1Н), 6,60 (д,
3=8, 3 Гц, 1Н) , 6, 67 {дд, 3=8, 1,
2,1 Гц, 1Н), 6,68-6,72 (м , 1Н),
6,71 (д, σ=8,3 Гц, 1Н>, 6 ,74
{ДД, 3=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 6,75
(д. 3=2,1 Гц, 1Н), 7,10 { Д,
1Н)
^-ЯМР (400 МГц,
ЗН)
ЗН)
1Н)
1Н)
1Н)
ЗН)
(с, ЗН), 3,72 (с.
3=12 ,2, 3,5 Гц , г
(м, 1Н), 4,24 (дд
Гц, 1Н), 5,40 {с
(с, 1Н), 6,37 (дд
г
ЗН) ,
1,3 ГЦ, 1Н) , 6,52 (тд,
1,3 Гц, 1Н) , 6,62 (д,
ц, 1Н) , 6, 69 (тд. Л=7,8
1Н ), 6 ,73 (д , 3= 8,2 Гц
74 (дд, 3=7,8 , 1, 3 Гц,
84 (дд. з=8,1 , 2, 3 Гц,
94 (д, 3=2, 3 Гц, 1Н),
1Н)
ГЦ, 1Н), 8,01
Гц, 1Н), 8, 09
Гц, 1Н)
^-ЯМР (500 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ 1,12 (с, ЗН), 1,20 (с, ЗН), 1,92 (с.
ЗН)
ЗН)
ЗН) ,
- 75 019091 илкарбонилокси)фенил]2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-105)
3,95 (дд, 1=13,1, 4,6 Гц, 1Н) ,
4,10 (дд, 1=13,1, 4,6 ГЦ, 1Н),
4,24 (т, 1=4,6 Гц, 1Н), 5,41 (с,
1Н) , 6,03 (С, 1Н), 6,08 (дд.
Н
1=12,4, 2,5 Гц, 1Н), 6,21 (тд,
1=8,4, 2,5 Гц, 1Н), б,63 (д,
1=8,2 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=8,2
Гц, 1Н), 6,87-6, 90 (м, 1Н) , 6,92 (дд, 1=8,1, 2,3 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=2, 3 Гц, 1Н) , 7,27 (д,
5-(5-Фтор-2метилфениламинометил)-6-[4(фуран-2-илкарбонилокси)-2метоксифенил]-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение Ν· 1-106)
1=8,1 Гц, 1Н), 7,66 (ддд, 1=8,0,
4, 9, 0, 9 Гц, 1Н) , 8,47 (дт,
1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 8,90 (дд,
1=4,9, 2,0 Гц, 1Н), 9,27 (дд,
1=2,0, 0,9 Гц, 1Н) ХН-ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) 51,11
(с, ЗН), 1,20 (с, ЗН), 1,90 (с, ЗН) , 2,05 (с, ЗН), 3,71 (с, ЗН), 3,93 (дд, 1=13,1, 4,2 Гц, 1Н), 4,09 (дд, 1=13,1, 4,2 Гц, 1Н), 4,24 (т, 1=4,2 Гц, 1Н), 5,41 (с,
1Н), 6,04 (с, 1Н), 6,06 (дд,
6-[2-Метокси-4-(31=12,7, 2, 6 Гц, 1Н), 6,21 (тд, 1=8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=8,2
Гц, 1Н), 6,80 (дд, 1=3,6, 1,7
Гц, 1Н), 6,84-6,90 (м, 2Н), 6,99 (д, 1=2,2 Гц, 1Н) , 7,24 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 1-3,6,
0,8 Гц, 1Н>, 8,11 (дд, 1=1,7,
0,8 Гц, 1Н) ^-ЯМР (500 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ 1,16 метоксикарбонилбензоилокси) (, ЗН), 1,22
ЗН)
фенил]-5-(2метоксифениламинометил)ЗН), 3,67 (с, ЗН), 3,72 (с, ЗН),
3,87 (дд, 1=12,4, 3,3 Гц, 1Н),
2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение Н‘ 1-107) (дд, 6=12,4,
3, 91 (с.
ЗН), 4,07
3,3
1Н), 5,40 (с, 1Н), 6,02
Н
Гц,
1Н) ,
(тд, 6=7,8 , 1, 3 Гц, 1Н) ,
(Д, Т-8,2 Гц, 1Н), 6,75
3= 7 г 8 г 1,3 Гц, 1Н), 6,89
3-8,1, 2,3 Гц, 1Н) , 7, 01
(дд,
1Н)
1Н)
41-ЯМР 750δ” МГц, 5мзо-с16) δ
6-[2-Метокси-4-(4метилбензоилокси)фенил]-5(2-метоксифениламинометил)2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-108)
1,16
ЗН)
ЗН)
ЗН)
ЗН)
ЗН),
1Н), 4,07 (ДД
1Н) , 4,25 (ДД
1Н), 5,40 (С,
1Н)
6,38 (дд, 6=7,7,
6,52 (тд, 6=7,7,
6, 62 (д, 6=8,1 Гц
1Н>,
1Н),
1Н)
2Н)
6-[2-Метокси-4-(4метоксибензоилокси)фенил]5- (2’Н-ЯМР (500 МГц, ΟΜ2Ο-ά6) δ
1, 16
ЗН)
ЗН)
ЗН)
ЗН)
ЗН) ,
- 77 019091 метоксифениламинометил)2,2,4-триметил-1,2(Соединение дигидрохинолин
2,2,4-триме тил-1,2 -
6-[2-Метокси-4-(2метилтиобензоилокси)фенил]5-(2метоксифениламинометил)-
6,38 (дд, 1=7,8, :
6,52 (тд, 1=7,8, :
6, 62 (д, 1=8,2 Гц
(тд, 1=7,8 , 1,3 Гц, 1Н),
(д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,74
1=7,8, 1,3 Гц, 1Н), 6, 82
1=8,2, 2,4 Гц, 1Н), б, 92
метоксифенил]-5-(2метоксифениламинометил)дигидрохинолин (Соединение
- 78 019091
2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-111)
1Н), 4,07 (дд
1Н), 4,25 (дд
1Н), 5,40 (с,
3,
1Н)
6, 38 (дд, 7=7,8,
6, 52 (тд, 7=7,8,
6, 62 (д, 7=8,1 Гц
1Н),
6,69 (тд, 7=7,8, 1,3 Гц, 1Н),
6,74 (д, 7=3,1 Гц, 1Н), 6,74 (дд, 7-7,3, 1,3 Гц, 1Н), 6,83 (дд, 7=8,2, 2,2 Гц, 1Н) , 6, 94 (д, Л=2,2 Гц, 1Н) , 7,16 (д,
7=8,2 Гц, 1Н), 7,31 (тд, 7=7,8,
1,5 Гц, 1Н), 7, 46 (дд, 0=7,8,
1,5 Гц, 1Н), 7,66 (тд, σ=7,8,
1,5 Гц, 1Н), 8,17 (дд. к1=7 г 8 ,
1,5 Гц, 1Н)
6-(4-(З-Ацетилбензоилокси)- Ч-ЯМР (500 МГц, βΜΞΟ-ά6) δ 1,16
2-метоксифенил]-5-(2- (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2,08 (с,
метоксифениламинометил)- ЗН), 2,67 (с, ЗН), 3,67 (с, ЗН),
2,2,4-триметил-1,2- 3,72 (с, ЗН), 3,86 (дд, 7=12,3,
дигидрохинолин (Соединение 3,1 Гц, 1Н), 4,08 (дд, 7=12,3,
Ν’ 1-112) 6,7 Гц, 1Н>, 4,26 (дд, 7=6,7,
°Т (ГЧ 3,1 Гц, 1Н>, 5,40 (с, 1Н), 6,02
(с, 1Н), 6,38 (дд, σ=7,8, 1,3
ΝΗ ГЦ, 1Н), 6,52 (тд, 7=7,8, 1,3
° ЧХХХ Гц, 1Н), 6,62 (д, 7=8,1 Гц, 1Н),
иО ЦД 6,70 (тд, 7=7,8, 1,3 Гц, 1Н),
Η 6,75 (д, 7=8,1 Гц, 2Н), 6,89 (ДД, 7=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,00 (д, 7=2,3 Гц, 1Н), 7,18 (д, σ=8,2 Гц, 1Н), 7,77 (т, 7=7,8 Гц, 1Н), 8,31 (дт, 7=7,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,36 (дт, 7=7,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,61 (т, 7=1,5 Гц, 1Н) .
6- [4- (З-Хлортиофен-2- Ч-ЯМР (400 МГц, ϋΜΞΟ-άί) δ 1,16 ,
- 79 019091 илкарбонилокси) -22,2,4-триметил-1,2(Соединение дигидрохинолин метилфуран-2-
метоксифениламинометил)6-[2-Метокси-4-(3илкарбонилокси)фенил]-5-(2метоксифениламинометил)2,2,4 -триме тил-1,2дигидрохинолин
ЗН) , 1,22 (с, ЗН) , 2,08 (с,
3,67 (с, ЗН), 3,72 (с, ЗН),
(дд. 1=12,2, 3,4 Гц, 1Н) ,
(ДД, 1=12,2, 6, 6 Гц, 1Н) ,
(дд, 6,6, 3 ,4 Гц, 1Н) ,
(с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 6,37
1=7, 8, 1,4 Гц , 1Н), 6,52
1-', 8, 1,4 Гц , 1Н), 6,62
Гц, 1Н), 4,06 (дд, ; 1=12, 4
Гц, 1Н), 4,24 (дд, . 1=6,9,
Гц, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 6,
1Н), 6,37 (дд, 1=7, 7, 1,4
1Н), 6,51 (тд, 1=7,' 7, 1,4
1Н) , 6,61 (д, 1=7,9 Гц, 1
' (д, 1=1,4 Гц, 1Н) , 6, 69
1=7,7, 1,4 Гц, 1Н), , 6,73
1=7, 9 Гц, 1Н), 6,74 (дд,
1Н) , 6,81 (дд,
1Н) , 6,92 (д,
7,14 (Д, 1=8,0
- 80 019091 [2-метокси-4-(тиазол-4илкарбонилокси)фенил]2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение В· 1-115)
Н
6-[2-Метокси-4-(6метилпиридин-3илкарбонилокси)фенил]-5-(2метоксифениламинометил)2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-116)
Н
ЗН)
ЗН)
1Н),
1Н) ,
1Н),
1Н)
1Н)
1Н)
1,3
1Н), 6,74
1Н) ,
1Н)
1Н-ЯМР (500 МГц,
ЗН)
ЗН)
ЗН) ,
ЗН)
3,4
1Н)
1Н)
1Н),
1Н)
1Н), 7,16
1Н)
6-[2-Метокси-4-(2метоксипиридин-3илкарбонилокси)фенил]-5-(2ХН-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ 1,16 (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2,08 (с,
ЗН), 3,67 (с, ЗН), 3,72 (с, ЗН),
- 81 019091 метоксифениламинометил)2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-117)
3,85 (дд , 3=12,7, 3,1 Гц, 1Н) ,
3,97 (С, ЗН), 4,07 (дд, 3=12,7
6,8 Гц, 1Н), 4,25 (дд, 3=6,8,
3,1 Гц, 1Н>, 5,40 (с, 1Н), 6,0
(с. 1Н) , 6,37 (дд, 3=7,7, 1,3
Гц, 1Н), 6,52 (тд, 3=7,7, 1,3
Гц, 1Н) , 6,62 (д, 3=8,2 Гц, 1Н
6, 69 (тд , 3=7,7, 1,3 Гц, 1Н),
6,73 (д. 3=8,2 Гц, 1Н), 6,74
(дд, 3=7 ,7, 1,3 Гц, 1Н), 6,82
(дд, 3=8 ,1, 2,2 Гц, 1Н), 6,93
(д, 3=2, 2 Гц, 1Н), 7,15 (д.
3=8, 1 Гц , 1Н), 7,19 (дд, 3=7,5
4,9 Гц, 1Н), 8,39 (дд, σ=7,5,
2,1 Гц, 1Н), 8,47 (дд, 3=4,9,
2,1 Гц, 1Н)
5- (5-Фтор-2метилфениламинометил)-6-[4(фуран-3-илкарбонилокси)-2метоксифенил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение Ν· 1-118)
ТН-ЯМР (400 МГц, Ъмёо^дб)-δ-!,-!! (с, ЗН), 1,20 (с, ЗН), 1,90 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 3,71 (с, ЗН), 3,93 (дд, 3=13,2, 4,6 Гц, 1Н), 4,08 (дд, 3=13,2, 4,6 Гц, 1Н), 4,20-4,25 (м, 1Н), 5,41 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 6,06 (дд, 3=12,2,
2,5 Гц, 1Н>, 6,21 (тд, σ=8,4,
2,5 Гц, 1Н), 6,62 (д, 3=8,2 Гц,
1Н), 6,75 (д, 3=8,2 Гц, 1Н) , 6,83 (дд, 3=8,1, 2,2 Гц, 1Н), 6,86-6,90 (м, 1Н), 6,94 (дд, 3=1,7, 0,9 Гц, 1Н), 6,96 (д, 3=2,2 Гц, 1Н), 7,23 (д, 3=8,1 Гц, 1Н), 7,91 (т, 3=1,7 Гц, 1Н),
8,63 (дд, 3=1,7, 0,9 Гц, 1Н)
5-(5-Фтор-2''Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб) δ
1,12 метилфениламинометил)-6-[2(с, ЗН), 1,20 (с, ЗН), 1,91 (с.
метокси-4-(пиридин-4ЗН), 2,05 (с, ЗН), 3,72 (с,
ЗН),
- 82 019091 илкарбонилокси)фенил]2,2,4-триметил-1,2(Соединение дигидрохинолин
2,2,4-триметил-1,2-
метилфениламинометил)-б-[2метокси-4-(тиофен-2илкарбонилокси)фенил]2,2,4-триметил-1,2лигидрохинолин (Соединение № 1-121)
6-[4-(2-Фторбензоилокси)-2метоксифенил]-5-(5-фтор-2метилфениламинометил)дигидрохинолин (Соединение
- 83 019091
2,5 Гц, 1Н), 6,21 (тд, 1=8,4 /
2,5 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=8,2 Гц
1Н), 6,7 6 (д, 1=8, 2 Гц, 1Н),
6,86-6,9 0 (м, 1Н), 6,87 (дд.
1=8,2, 2 ,3 Гц, 1Н) , 7,00 (д,
1=2,3 Гц , 1Н), 7,2 4 (Д, 1=8, 2
Гц, 1Н), 7,31 (дд, 1=5,0, 3, 7
Гц, 1Н), 8,02 (дд. >7—3, 7 г 1 г 3
Гц, 1Н), 8,10 (дд, 1=5,0, 1, 3
Гц, 1Н)
^-ЯМР (500 МГц, ΟΜ5Ο-ά6) δ 1,11 метилфениламинометил)-6-[2метокси-4-(2-метилпиридин3-илкарбонилокси)фенил]-
12,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-122)
(с, ЗН), 1,20 (с, ЗН), 1,92 (с,
ЗН) , 2,05 (с, ЗН), 2,80 (с, ЗН),
3,73 (с, ЗН), 3,95 (дд, 1=13,0,
5, 0 Гц, 1Н), 4,10 (дд, 1=13,0,
4,4 Гц, 1Н), 4,24-4,26 (м, 1Н),
5,41 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 6,07
(ДД, 1=11,9, 2,5 Гц, 1Н), 6,21
(ТД, 1=8,5, 2 ,5 Гц, 1Н), 6, 63
(д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,76 (д,
1=8,1 Гц, 1Н), 6,86-6,90 (м,
1Н), 6,91 (дд, 1-8,1, 2,3 Гц,
1Н), 7,06 (д, 1=2,3 Гц, 1Н),
7,26 (Д, 1=8,1 ГЦ, 1Н), 7,46
(ДД, 1=7,9, 5, 0 ГЦ, 1Н), 8,44
(ДД, 1=7,9, 1, 8 ГЦ, 1Н), 8,71
(ДД, 1=5,0, 1, 8 Гц, 1Н)
5- (5-Фтор-2метилфениламинометил)-6-[4(2-метилтиобензоилокси)-2метоксифенил]-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение й‘ 1-123) ^-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ 1,11 (с, ЗН), 1,20 (с, ЗН), 1,91 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 3,72 (с, ЗН), 3,95 (дд, 1=13,3,
4,5 Гц, 1Н), 4,10 (дд, 1=13,3,
4,3 Гц, 1Н), 4,23-4,26 (м, 1Н), 5,41 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 6,08 (дд, 1=12,1, 2,5 Гц, 1Н), 6,21
- 84 019091
(3метилфениламинометил)-6-[4метоксикарбонилбенэоилокси)
-2-метоксифенил]-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин
= 8,1 Гц,
Гц, 1Н>
6, 91 (дд
7,07 (д.
(д, 1=8,:
5- (5-Фтор-2- ΧΗ-ΛΜΡ (500 МГц, ϋΜΞΟ-άβ) δ 1,11
метилфениламинометил)-6-[2- (с, ЗН), 1,20 (с, ЗН), 1,91 (с.
метокси-4-(2- ЗН), 2,05 (с, ЗН), 3,72 (с, ЗН),
метоксипиридин-3- 3,95 (дд, 1=13,2, 4,3 Гц, 1Н) ,
илкарбонилокси)фенил]- 3,97 (с, ЗН), 4,09 (дд, 1=13,2,
2,2,4-триметил-1,2- 4,3 Гц, 1Н), 4,23 (т, 1=4,3 Гц,
дигидрохинолин (Соединение 1Н), 5,41 (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н),
№ 1-125) 6,07 (дд, 1=12,2, 2,4 Гц, 1Н),
- 85 019091
6, 21 (тд, 1=8,4, 2, 4 Гц, 1Н) ,
6, 62 (д, 1=8,2 Гц, 1Н) , 6,76 (д
1=8, 2 Гц, 1Н), 6,85 (дд, 1=8,0,
2,2 Гц, 1Н), 6,87-6 ,90 ( м, 1Н) ,
6,98 (д, 1=2,2 Гц, 1Н) , 7, 19
(ДД, 1=7,6, 4,9 Гц, 1Н) , 7,25
(д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8, 40 (дд,
1=7, 6, 2,0 Гц, 1Н), 8,47 (дд,
1=4, 9, 2,0 Гц, 1Н)
5- (5-Фтор-2метилфениламинометил)-6-[2метокси-4-(З-метилфуран-2илкарбонилокси)фенил]2,2,4-триметил-1, 2дигидрохинолин (Соединение № 1-126)
ХН-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ 1,11
(с, ЗН), 1,19 (с, ЗН), 1,91 (с,
ЗН) , 2,04 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН),
3,72 (с, ЗН), 3,94 (дд, 1=12,9,
4,3 Гц, 1Н), 4,10 (дд, 1=12,9,
4,3 Гц, 1Н), 4,24 (т, 1=4,3 Гц,
1Н) , 5,41 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н),
6,06 (дд, 1=12,2, 2,5 Гц, 1Н),
6,20 (тд, 1=8,5, 2 ,5 Гц, 1Н),
6, 62 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,69 (д.
1=1,7 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=8,3
Гц, 1Н), 6,84 (дд, 1=8,2, 2,3
Гц, 1Н), 6,86- -6, 90 (м, 1Н) , 6, 98
(д, 1=2,3 Гц, 1Н) , 7,23 (д.
1=8 ,2 Гц, 1Н), • 7,95 (д, 1=1,7
Гц, 1Н)
6-[2-Метокси-4 -(тиофен-2илкарбонилокси)фенил]-5-(4метилбензоилоксиметил)-
2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-127) ^-ЯМР-(400~~МГц,-ОМЗО~с16У δ 1,15 (с, ЗН), 1,23 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 3,67 (с, ЗН), 4,99 (д, 1=12,7 Гц, 1Н>, 5,22 (д, 1=12,7 Гц, 1Н), 5,46 (с,
1Н), 6,12 (с, 1Н), 6,68 (д,
1=3,2 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,2
Гц, 1Н), 6,84 (дд, 1=8,3, 2, 2
Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=2,2 Гц, 1Н)
7,20 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,28 (д
- 86 019091
1=8,3 Гц, 2Н), 7,32 (дд, 1=4,9,
3,9 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1-8,3 Гц, 2Н), 8,03 (дд, 1=3,9, 1,3 Гц,
1Н), 8,10 (дд, 1=4,9, 1,3 Гц,
1Н)
6- [2-Метокси-4-(61Н-ЯМР (400 МГц, РМЙО-Щ) δ 1,15 метилпиридин-3илкарбонилокси)фенил]-5-(5метилтиофен-2(с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2,10 (с,
ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,61 (с, ЗН) ,
3,68 (с, ЗН), 4,92 (д, 1=12,6 илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение Н· 1-128)
Гц, 1Н), 5,19 (д, 1=12,6 Гц,
1Н), 5,45 (с, 1Н), 6,11 (с, 1Н),
6,67 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,80 (д,
Н
1=8,3 Гц, 1Н), 6,88 (дд, 1=8,3,
2,2 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=3,6 Гц,
(д, 1=2,2 Гц, 1Н) ,
1=8, 3 Гц, 1Н) , 7,49 (д
1Н), 7,52 (д, 1=8, 0
8,36 (дд, 1=8, 0, 2, 6
9,15 (д, 1=2,6 Гц, 1Н)
6-[4-(Фуран-3илкарбонилокси)-2метоксифенил]-5-(4ыетилбензоилоксиметип) 2,2,4-триметил-1,2ХН-ЯМР (400 МГц, РМ5О-с1б) δ 1,15 (с, ЗН), 1,23 (с, ЗН), 2,09 (с,
ЗН), 2,35 (с, ЗН), 3,66 (с, ЗН),
4,98 (д, 1=12,7 Гц, 1Н) , 5,21 (д, 1=12,7 Гц, 1Н), 5,46 (с, дигидрохинолин (Соединение
1Н), 6,11
1Н)
№ 1-129)
1=8, 2 Гц, 1Н) , 6,80 (д, 1=8,2
Гц, 1Н) , 6, 80 (дд, 1=8, 3, 2,4
Гц, 1Н), 6,95 (дд, 1=1, 8, 0,7
Гц, 1Н) , 6,95 (Л, 1=2,4 Гц, 1Н)
7,19 (д, 1=8,3 ! Гц, 1Н), 7,28 (д
1=8, 1 Гц, 2Н) , 7,72 (д. 1=8,1
Гц, 2Н), 7,92 (т, 1=1,8 Гц, 1Н)
8,64 (дд, 1=1,8, 0,7 Гц, 1Н)
6-(4-Изобутирилокси-2’Н-ЯМР (500 МГц, βΜ5Ο-16) δ 1,14 ыетоксифенил)-5-(4(с, ЗН), 1,23 (с, ЗН), 1,24 (д,
- 87 019091 метилбензоилоксиметил)2,2,4 -триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-130)
6-[4-(2-Хлорбензоилокси)-2метоксифенил]-5-(4метилбензоилоксиметил)2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение
Ν* 1-131)
6-[2-Метокси-4-(2метоксибензоилокси)фенил]5- (4метилбензоилоксиметил)2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-132)
6=7, 0 Гц, 6Н), 2,08 (с, ЗН) ,
2,35 (с, ЗН), 2,81 (септ ет,
6=7, 0 Гц, 1Н), 3,65 (с, ЗН) ,
4, 96 (д, 6=12,8 Гц, 1Н) , 5,20
(Д, 6=12,8 Гц, 1Н), 5, 45 (с,
1Н) , 6,09 (с, 1Н), 6, 67 (д.
6-8, 1 Гц, 1Н) , 6, 67 (ДД, 6=8,2,
2,2 Гц, 1Н), 6,77 (. д, 6= 8,1 Гц,
1Н) , 6,80 (д, 3-2,2 Гц, 1Н),
7, 15 (д, 6=8,2 Гц, 1Н) , 7,27 (д,
6=8, 2 Гц, 2Н) , 7, 71 (д, 6=8,2
Гц, 2Н)
^-ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ 1,15
(с, ЗН), 1,23 (с, ЗН), 2,09 (с,
ЗН), 2,35 (с, ЗН) , 3,69 (с, ЗН)
5,00 (д, 6=12, 7 Гц ., 1Н), 5,2 3
(д, 6=12, 7 Гц, 1Н) , 5,46 (с,
1Н), 6,12 (С, 1Н) , 6, 68 (Д,
6=8,2 Гц, 1Н) , 6, 8 1 (Л, 6=8, 2
Гц, 1Н), 6, 88 (дд. 6=8,2, 2, 3
Гц, 1Н), 7,03 (д. 6=2,3 Гц, 1Н)
7,23 (д. 6=8,2 Гц, 1Н), 7,28 (д
6=7,9 Гц, 2Н) , 7,55-7,59 (м,
1Н), 7,68-7,69 (м, 2Н), 7,73 (д,
Я=7,9 Гц, 2Н), 8,11 (д, 6=7,3
Гц, 1Н) ^-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ 1,15
(с, ЗН), 1,23 (с, ЗН), 2,09 (с.
ЗН) , 2,35 (с. ЗН) , 3,68 (с, ЗН)
3, 88 (с, ЗН) , 5, 0 0 (д, 6=12, 8
Гц, 1Н), 5,23 (Д, 6=12,8 Гц,
1Н) , 5,46 (с, 1Н) , 6,11 (с, 1Н)
6, 68 (Д, 6=8,: ’ Гц , 1Н), 6,80 (д
Ц=8, 2 Гц, 1Н), 6, 81 (д, 6=8, 1
Гц, 1Н), 6,94 (Л, 3=2,2 Гц, 1Н)
- 88 019091
1 ^'ίί^ 7,08-7,12 (м, 1Н), 7,20 (д,
°··ίΥ'Ύ 0=8,1 Гц, 1Н), 7,24 (д, 0=7,8
Ά-°η г0: Гц, 1Н), 7,28 (д, 0=7,9 Гц, 2Н) ,
о СДА. А 7, 62-7,67 (м, 1Н), 7,73 (д,
0-7,5 Гц, 2Н), 7,92 (дд, 0=7,8,
н 1,7 Гц, 1Н)
5-(4- Ш-ЯМР (500 МГц, ОМЗО-а6) δ 1,15
МетилОензоилоксиметил)-6- (с, ЗН) , 1,23 (с, ЗН) , 2,09 (с,
[2-метокси-4- (пиридин-3- ЗН), 2,35 (с, ЗН) , 3,67 (с, ЗН),
илкарбонилокси)фенил]- 5,00 (д, 0=12,8 Гц, 1Н) , 5,23
2,2,4-триметил-1,2- (д, 0=12,8 Гц, 1Н>, 5,46 (с,
дигидрохинолин (Соединение 1Н), 6,12 (с, 1Н), 6,69 (л,
№ 1-133) σ=8,2 Гц, 1Н), 6,81 (д, 0=8,2
Гц, 1Н), 6,90 (дд, 0=8,1, 2,3
γ,ν Оги Гц, 1Н), 7,07 (д, Л=2,3 Гц, 1Н),
7,23 (д, 0=8,1 Гц, 1Н), 7,28 (д.
о ЦЛАД 0=8,1 Гц, 2Н), 7,67 (ддд, 0=7,9,
° н 4,9, 0,8 Гц, 1Н) , 7,73 (д, 0=8,1
Гц, 2Н), 8,47-8,49 (м, 1Н), 8,91
(дд, Л=4,9, 1,8 Гц, 1Н) , 9,28
(дд, 0=2,3, 0,8 Гц, 1Н)
6- [4- (Фуран-2- Ш-ЯМР (500 МГц, ОМЗО-Щ) δ 1,15
илкарбонилокси) -2- (с, ЗН) , 1,23 (с, ЗН), 2,09 (с,
метоксифенил] “-5- (4- ЗН), 2,35 (с, ЗН), 3,66 (с, ЗН),
метилбензоилоксиметил)- 4,99 (д, 0=12,8 Гц, 1Н) , 5,22
2,2,4-триметил-1,2- (д, 0=12,8 Гц, 1Н) , 5,46 (с,
дигидрохинолин (Соединение 1Н>, 6,12 (с, 1Н), 6,68 (д,
Ν’ 1-134) σ=7,8 Гц, 1Н) , 6,80 (д, 0=7,8
Гц, 1Н), 6,81 (дд, 0=3,5, 1,7
Л °\°ГТ| Г° 1 Гц, 1Н), 6,83 (дд, 0=8,2, 2,4
Гц, 1Н), 6,99 (д, Ц=2,4 Гц, 1Н),
о 7,20 (д, 0=8,2 Гц, 1Н), 7,28 (д,
.О υ.ΝΛ; σ=7,9 Гц, 2Н), 7,57 (дд, Л=3,5,
н 0,8 Гц, 1Н), 7,72 (д, Л=7,9 Гц,
2Н), 8,11 (дд, σ=1,7, 0,8 Гц,
- 89 019091
6- (4-Бутирилокси-2метоксифенил)-5-(5метилтиофен-2илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение № 1135)
1Н) ХН-ЯМР (500 МГц, υΜΞΟ-άβ) δ 0,98 (τ, σ=7,3 Гц, ЗН), 1,14 (с, ЗН), 1,21 (с, ЗН), 1,67 (секстет, 6=7,3 Гц, 2Н), 2,08 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 2,56 (τ, σ=7,3 Гц, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 4,89 (д, σ=12,7 Гц, 1Н>, 5,16 (д, σ=12,7 Гц, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 6,65 (д, 6=8,2 Гц, 1Н), 6,68 (дд, 6=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 6,76 (д, 6=8,2 Гц, 1Н), 6,81 (д, σ=2,2 Гц, 1Н), 6,88 (дд, 6=3,7, 1,1 Гц, 1Н>, 7,13 (д, σ=8,2 Гц, 1Н>, 7,47 (д, 6=3,7 Гц, 1Н)
6-[2-Метокси-4-(2метоксибензоилокси)фенил]5-(5-метилтиофен-2илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение Ν· 1-135)
ХН-ЯМР (4 00 МГц, ΟΜΞΟ -.6;) δ 1 ,15
(с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2,09 (с,
ЗН), 2,47 (с. ЗН), 3,68 (с, ЗН)
3, 89 (с, ЗН), 4,93 (д, 6=12, 6
Гц, 1Н), 5,19 (д, 6=12,6 Гц,
1Н>, 5,45 (с, 1Н), 6,10 (с. 1Н)
6, 67 (д, 6=8, 1 Гц, 1Н), 6,79 (л
6-6,2 Гц, 1Н), 6,81 (дд, 6=8,0,
2,1 Гц, 1Н), 6,89 (дд, 6=3,7,
1,0 Гц, 1Н) , 6, 95 (д, 6=2,1 Гц,
1Н), 7,09-7,12 (м, 1Н), 7,18 (д, σ=8,0 Гц, 1Н), 7,24 (д, 6=8,1
Гц, 1Н>, 7,48 (д, 6=3,7 Гц, 1Н)
7,62-7, 67 (м. 1Н), 7,93 (дд,
6=7,7, 1,8 Гц, 1Н)
6-[2-Метокси-4-(пиридин-3илкарбонилокси)фенил]-5-(5метилтиофен-2 илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин 'Н-ЯМР (500 МГц, ОМЗО-йб) δ 1,15 (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 3,68 (с, ЗН),
4,93 (д, 6=12,7 Гц, 1Н), 5,19 (д, 6=12,7 Гц, 1Н), 5,45 (с,
- 90 019091 (Соединение Ν' 1-137)
6, 11 (с, 1Н) , 6, 68 (д
2 Гц, 1Н), 6, 80 (д. 1=
1Н), 6, 89 (ДД, цГ— 3 г 7,
1Н), 6,90 (ДД, 1=8, 1,
1Н) , 7,08 (Д/ 1=2,1 Гц
(д, 1=8, 1 Гц, 1Н), 7,
1Н) ,
1Н) ,
7,67 (ддд, 1=8,0,
1=3,7 Гц,
2,0 Гц, 1Н) ,
2,0 Гц, 1Н) ,
0,9 Гц, 1Н)
6-[4-(Фуран-2илкарбонилокси)-2метоксифенил]-5-(5метилтиофен-2илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение № 1-138)
ХН-ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ 1,15 (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 3,67 (с, ЗН), 4,92 (д, 1=12,8 Гц, ΙΗ), 5,18 (д, 1-12,8 Гц, 1Н), 5,45 (с,
1Н), 6,11 (с, 1Н), 6,67 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=8,3
Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=3,7 Гц, 1Н) ,
6,84 (дя, 1=8,2, 2,3 Гц, 1Н),
6,88 (дд, 1=3,7, 1,4 Гц, 1Н),
6,99 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=3,7
Гц, 1Н) , 7,58 (дд, 1=3,7, 0,8
ГЦ, 1Н) , 8,12 (дд, 1=1,4, 0,8
Гц, 1Н)
6-[4-(2-Хлорбензоилокси)-2метоксифенил]-5-(5метилтиофен~2илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение Ν' 1-139) ХН-ЯМ₽ (400 МГц, ϋΜ$Ο-ά6) δ 1,15 (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2,10 (с,
ЗН) , 2,47 (с, ЗН) , 3, 69 (С, ЗН)
4, 93 (Д, 1 = 12, 7 Гц, 1Н), 5,19
(д, 1=12,7 ГД, 1Н) , 5,45 (с,
1Н), 6, 11 (с, 1Н), 6, 67 (д.
1=8,2 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=8,2
Гц, 1Н), 6,88 (лд, 1=8,2, 2,3
Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=3,6 Гц, 1Н),
- 91 019091
кА— Γ'° 1 ο X X Η 7,04 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,55-7,59 (м, 1Н) , 7,68-7,69 (м, 2Н), 8,10-8,13 (м, 1Н)
6- [4-(З-Хлорбензоилокси)-2- ;Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ 1,15
метоксифенил]-5-(5- (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2,10 (с,
метилтиофен-2- ЗН), 2,47 (с, ЗН), 3,67 (с, ЗН),
илкарбонилоксиметил)-2,2, 4- 4,93 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 5,19
триметил-1,2-дигидрохинолин (д, 1=12,5 Гц, 1Н) , 5,45 (с,
(Соединение № 1-140) 1Н), 6,10 (с, 1Н), 6,67 (д,
9' гл 1=8,2 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,2
А °γΛ Гц, 1Н), 6,89 (дд, 1=8,2, 2,2
χθ Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=4,0 Гц, 1Н),
о 7,06 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,20 (д,
χθ 1-8,2 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=4,0
Η
Гц, 1Н), 7,67 (т, 1=7,8 Гц, 1Н),
7,85 (ддд, 1=7,8, 1,9, 1,1 Гц,
1Н), 8,10 (ддд, 1=7,8, 1,9, 1,1
Гц, 1Н), 8,13 (т, 1=1,9 Гц, 1Н)
6-[4-(4-Хлорбензоилокси)-2- 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ 1,15
метоксифенил]-5-(5- (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН) , 2,09 (с,
метилтиофен-2- ЗН), 2,47 (с, ЗН), 3,67 (с, ЗН),
илкарбонилоксиметил)-2г2 г4- 4,92 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 5,19
триметил-1,2-дигидрохинолин (д, 1=12,8 Гц, 1Н) , 5,45 (с,
(Соединение № 1-141) 1Н), 6,11 (с, 1Н), 6,67 (д,
„ х, Г\- 1=8,3 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=8,3
п д 5 Гц, 1Н), 6,87 (дд, 1=8,1, 2,2
Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=3,7 Гц, 1Н) ,
θ ι^ΙΐΥ^ι 7,03 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,20 (д,
х° η 1=8,1 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=3,7
Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=8,8 Гц, 2Н),
8,15 (д, 1=8,8 Гц, 2Н)
6- (4-Бензоилокси-2- Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-16) δ 1,15
метоксифенил)-5-(5- (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2,10 (с,
- 92 019091 метилтиофен-2илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметид-1,2-дигидрохинолин (Соединение № 1-142)
ЗН) , 2, 47 (с, ЗН), 3,68 (с, ЗН)
4,93 (д. 6=12, 6 Гц, 1Н) , 5,20
(Д, 6=12, 6 Гц, 1Н), 5,4 5 (С,
1Н) , 6,11 (с, 1Н), 6,67 (д.
σ=8. 3 Гц, 1Н) , 6,80 (д. 6=8,3
ГЦ, 1Н) , 6,86 (дд, 6=8, 2, 2,2
гц, 1Н) , 6,89 (д, 6=3,8 Гц, 1Н)
7,02 (д. 6=2,2 : Гц, 1Н), 7,20 (д
6=8, 2 Гц, 1Н) , 7,49 (д, Ц=3,8
Гц, 1Н), 7,63 (дд, σ=8, 2, 7,5
Гц, 2Н) , 7,76 (тт, σ=7, 5, 1,4
ГЦ, 1Н) , 8,15 (дд, σ=8, 2, 1,4
Гц, 2Н)
6-[2-Метокси-4-(2метилбензоилокси)фенил]-5(5-метилтиофен~2илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение № 1-143)
Н
ХН-ЯМР (400 МГц, βΜ5Ο-ά6) δ 1 .,15
(с, ЗН), 1,22 (с, ЗН) , 2,10 (с.
ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,61 (с, ЗН) ,
3, 68 (с, ЗН), 4,94 (д, Л=12, 7
Гц, 1Н), 5,20 (д, σ=12,7 Гц,
1Н) , 5,45 (с, 1Н), 6,11 (с. 1Н) ,
6, 68 (д, 6=8,1 Гц, 1Н), 6,79 (д,
6=8, 1 Гц, 1Н), 6,86 (дд, 6=8 ,1,
2,2 Гц, 1Н), 6,89 (д, 6=3,8 Гц,
1Н) , 7,02 (д, 6=2,2 Гц, 1Н),
7,20 (Д, 6=8,1 Гц, 1Н), 7,40 -
7, 43 (м, 1Н), 7,42 (д, 6=7,7 Гц,
1Н) , 7,49 (д, 3=3, 8 Гц, 1Н),
7, 58 (ТД, 6=7,7, 1,2 ГЦ, 1Н)
8, 10 (дд, 6=7,7, 1,2 Гц, 1Н)
6-[4 -(2-Фторбензоилокси)-2метоксифенил]-5-(5метилтиофен-2илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение № 1-144) ^-ЯМР (400 МГц, бМЗО-с16) δ 1,15 (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 3,68 (с, ЗН),
4,93 (д, Л=12,7 Гц, 1Н), 5,20 (д, Л=12,7 Гц, 1Н), 5,45 (с,
1Н), 6,11 (с, 1Н), 6,68 (д, 6=8,2 Гц, 1Н), 6,80 (д, Д=8,2
- 93 019091
₽ η IV Пг V5 о ид ιν ,ο к Гц, 1Н), 6,87 (дд, 1=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,41-7,46 (м, 2Н), 7,49 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,77-7,82 (м, 1Н), 8,12 (тд, 1=7,7, 1,7 Гц, 1Н)
6-[2-Метокси-4-(4- ХН-ЯМР (400 МГц, РМБО-бб) δ 1,15
метоксибензоилокси)фенил]- (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2,09 (с,
5- (5-метилтиофен-2- ЗН), 2,47 (с, ЗН), 3,67 (с, ЗН),
илкарбонилоксиметил)-2,2,4- 3,88 (с, ЗН), 4,93 (д, 1=12,7
триметил-1,2-дигидрохинолин Гц, 1Н) , 5, 19 (д, 1=12,7 Гц,
(Соединение № 1-145) 1Н), 5,45 (с, ΙΗ) , 6,10 (с, 1Н),
ιτν. 6,67 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,79 (д,
χΟγ/| °γ '5 1=8,2 Гц, 1Н), 6,83 (дд, 1=8,1,
ГО 2,2 Гц, 1Н), 6,89 (дд, 1=3,7,
о ЦХДД 1,2 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=2,2 Гц,
,ο υ-Νι Η 1Н) , 7,14 (д, 1=8,9 Гц, 2Н) , 7,18 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,9 Гц, 2Н)
6-[2-Метокси-4-(пиримидин- ХН-ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ 1,15
5-илкарбонилокси)фенил]-5- (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2,10 (с,
(5-метилтиофен-2- ЗН), 2,47 (с, ЗН), 3,68 (с, ЗН),
илкарбонилоксиметил)-2,2,4- 4,92 (д, 1=12,6 Гц, 1Н), 5,19
триметил-1,2-дигидрохинолин (д, 1=12,6 Гц, 1Н>, 5,45 (с,
(Соединение № 1-146) 1Н), 6,11 (с, 1Н), 6,68 (д,
к, л П— 1=8,2 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,2
ГО Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=3,6 Гц, 1Н),
Α Υ|) Г I 6,93 (дд, 1=8,2, 2,3 Гц, 1Н),
° ΤΗΊΊ 7,10 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,22 (д,
-° идд н 1=8,2 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 9,44 (с, 2Н), 9,51 (с, 1Н)
6-[2-Метокси-4- (тиофен-3- ХН-ЯМР (400 МГц, РМ8О-с16) δ 1,15
- 94 019091 илкарбонилокси)фенил]-5-(5метилтиофен-2илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение № 1-147)
(с. ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2,10 (с.
ЗН) , 2,47 (с, ЗН) , 3, 67 (с, ЗН)
4,92 (Д, 0= 13, 2 Гн ., 1Н), 5,19
(Д, 0=13,2 Гц, 1Н) , 5,45 (с.
1Н) , 6,11 (с, 1Н) , 6, 67 (д,
0=8, 2 Гц, 1Н), 6,79 (д, 0-=8,2
Гц, 1Н), 6,83 (дд, 0=8,2, 2,2
Гц, 1Н), 6,89 (д. 0=3,8 Гц, 1Н>
6, 99 1 (Д, 0=2,2 Гц, 1Н), 7,19 (д
0=8, 2 Гц, 1Н), 7,4 9 (д, 0=3,8
гц, 1Н), 7,63 (дд. о=5,1, 1,з
Гц, 1Н), 7,76 (дд, 0=5,1, 2,9
Гц, 1Н), 8,62 (дд, ^=2,9, 1,3
гц, 1Н)
6-[4-(Фуран-3илкарбонилокси)-2метоксифенил]-5-(5метилтиофен-2илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение № 1-148)
6-[2-Метокси-4-(3метоксикарбонилбензоилокси) фенил]-5-(5-метилтиофен-2илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение № 1-149) ^-ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ά(,) δ 1,15 (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН) , 2,10 (с,
ЗН), 2,47 (с, ЗН), 3,67 (с, ЗН), 4,91 (д, 0=12,5 Гц, 1Н), 5,18 (д, 0=12,5 Гц, 1Н>, 5,45 (с,
1Н) , 6,11 (с, 1Н) , 6,67 (д, о=8,1 гц, ίη) , 6,79 (д, о=8,1
Гц, 1Н), 6,81 (дд, 0=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 6,89 (д, Д=3,7 Гц, 1Н),
6.95 (дд, 0=1,7, 0,7 Гц, 1Н) ,
6.96 (д, Э=2,3 Гц, 1Н) , 7,18 (д, σ=8,2 Гц, 1Н) , 7,48 (д, 0=3,7
Гц, 1Н), 7,93 (т, 0=1,7 Гц, 1Н),
8,65 (дд, 0=1,7, 0,7 Гц, 1Н) ^-ЯМР (4 00 МГц, ОМЗО-а6) δ 1,15 (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2,10 (с,
ЗН), 2,47 (с, ЗН), 3,68 (с, ЗН) ,
3,93 (с, ЗН) , 4,93 (д, 0=12,6
Гц, 1Н) , 5,20 (д, 0=12,6 Гц,
1Н) , 5,45 (с, 1Н) , 6,12 (с, 1Н),
6,68 (д, σ=8,3 Гц, 1Н), 6,80 (д,
- 95 019091
Τ' гуΛ °Т Τί°^Ί1 Γ° I ο νΤΑ α ца Η 1=8,3 Гц, 1Н) , 6,89 (дд, .7-3,2, 2,3 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,80 (тд, 1=7,8, 0,5 Гц, 1Н), 8,31 (ддд, 1=7,8, 1,7, 1,2 Гц, 1Н), 8,40 (ддд, 1=7,8, 1,7, 1,2 Гц, 1Н), 8,66 (тд, 1=1,7, 0,5 Гц, 1Н)
6-[4-(З-Ацетилбензоилокси)- хн-ям₽ (400 мгц, омзо-а6) δ 1,15
2-метоксифенил]-5-(5- (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2,10 (с,
метилтиофен-2- ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН) ,
илкарбонилоксиметил)-2,2,4- 3,68 (с, ЗН), 4,93 (д, 1=12,7
триметил-1,2-дигидрохинолин Гц, 1Н), 5,20 (д, 1=12,7 Гц,
(Соединение № 1-150) 1Н), 5,45 (с, 1Н), 6,12 (с, 1Н),
X <++ 6,68 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,80 (д,
1=8,3 Гц, 1Н), 6,89 (дд, 1=8,2,
МуСКу-·, Г° 1 2,2 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=3,8 Гц,
о кДДА 1Н), 7,06 (д, 1-2,2 Гц, 1Н),
А 7,21 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,49 (д,
н 1=3,8 Гц, 1Н>, 7,79 (т, 1=7,8
Гц, 1Н), 8,33 (дт, 1=7,8, 1,5
Гц, 1Н), 8,39 (дт, 1=7,8, 1,5
Гц, 1Н), 8,63 (т, 1=1,5 Гц, 1Н)
6-[2-Метокси-4-(2- ^-ЯМР (400 МГц, ΩΜΞΟ-Ιε) δ 1,15
метилтиобензоилокси)фенил]- (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2,10 (с,
5-(5-метилтиофен-2- ЗН), 2,46 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН) ,
илкарбонилсксиметил)-2,2,4- 3,68 (с, ЗН), 4,94 (д, 1=12,6
триметил-1,2-дигидрохинолин Гц, 1Н), 5,20 (д, 1=12,6 Гц,
(Соединение № 1-151) 1Н), 5,45 (с, 1Н), 6,12 (с, 1Н) ,
е г. ГУ- 6,68 (л, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,79 (д.
А у®'- υγ% 1=8,2 Гц, 1Н), 6,84 (дд, 1=8,3,
« г 11 Г 1 2,3 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=3,5 Гц,
о аад 1Н), 6,99 (д, 1=2,3 Гц, 1Н),
а м^А н 7,20 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,34 (т.
- 96 019091
1=7,6 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,68 (ддд, 1=8,4, 7,6, 1,5 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 1=7,6, 1,5 Гц, 1Н)
6- [2-Метокси-4-(тиофен-2- ХН-ЯМР (500 МГц, ϋΜΞΟ-ά6) δ 1,15
илкарбонилокси)фенил]-5-(5- (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2,09 (с.
метилтиофен-2- ЗН), 2,47 (с, ЗН), 3,67 (с, ЗН),
илкарбонилоксиметил)-2,2,4- 4,92 (д, 1=12,8 Гн, 1Н), 5,19
триметил-1,2-дигидрохинолин (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 5,45 (с.
(Соединение № 1-152) 1Н), 6,11 (с, 1Н), 6,67 (д.
„ ГТ 1=8,2 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=8,2
П ’ 5 Гц, 1Н), 6,84 (дд, 1=8,2, 2,2
5Τ°Τϊι ί° 1 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=3,7 Гц, 1Н),
о уАА 7,00 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,19 (д,
ААА
ν N Н 1=8,2 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1=4,9,
3,8 Гц, 1Н), 7,48 (Д, 1=3,7 Гц,
1Н), 8,04 (дд, 1=3,8, 1,3 Гц,
1Н), 8,10 (дд, 1=4,9, 1,3 Гц,
1Н)
6- [2-Метокси-4-(2- ^-ЯМР (400 МГц, ϋΜΞΟ-άί) δ 1,15
метилпиридин-3- (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2,10 (с,
илкарбонилокси)фенил]-5-(5- ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,81 (с, ЗН) ,
метилтиофен-2- 3,69 (с, ЗН), 4,93 (д, 1=12,7
илкарбонилоксиметил)-2,2,4- Гц, 1Н), 5,20 (д, 1=12,7 Гц,
триметил-1, 2-дигидрохинолин 1Н), 5,46 (с, 1Н), 6,12 (с, 1Н),
(Соединение № 1-153) 6,68 (д, 1=8,3 Гц, 1Н) , 6,80 (д,
(Ύ А’ 1=8,3 Гц, 1Н), 6,89 (дд, 1=8,2,
2,2 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=3,8 Гц,
ЧАγΌγ-'-·. /О 1Н), 7,07 (д, 1=2,2 Гц, 1Н),
о кДАА 7,21 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,47-
Α ϋΤΝΑ н 7,49 (м, 2Н) , 8,46 (лд, 1=7,9,
1,8 Гц, 1Н), 8,72 (дд, 1=4,9,
1,8 Гц, 1Н)
6- [ 4 - (З-Хлортиофен-2- ^-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-а6) δ 1,15
- 97 019091 илкарбонилокси)-2метоксифенил]-5-(5метилтиофен-2илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение Ν· метилтиофен-2метилтиофен-2-
(Соединение
3 Гц, 1Н) , 6,79 (д, 3=8,3
1Н) , 6, 85 (дд, σ-8,2, 2,2
1Н) , 6, 89 (д, 3=3,6 Гц, 1Н)
(д. 3=2,2 Гц, 1Н), 7,19 (д
2 Гц, 1Н) , 7,37 (д, 3=5,4
1Н) , 7,49 (д, σ=3,6 гц, 1н)
(Д, σ=5,4 Гц, 1Н)
6-[2-Метокси-4-(тиазол-4илкарбонилокси)фенил]-5-(5илкарбонилоксиметил)-2,2, 4триметил-1,2-дигидрохинолин б-[2-Метокси-4-(пиридин-4илкарбонилокси)фенил]-5-(5илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин
2 Гц, 1Н) , 6,80 (д. 3=8,2
1Н), 6, ее (дд, 3=8,2, 2,2
1Н) , 6,89 (Д, 3=3,8 Гц, 1Н)
(д, 3=2,2 Гц, 1Н>, 7,20 (д
2 Гц, 1Н) , 7,48 (д. 3=3, 8
1Н) , 8,88 (д, 3=2,0 Гц, 1Н)
(д, 3=2,0 Гц, 1Н)
- 98 019091
2,2,4-триметил-1,2-
[2-метокси-4-(пиридин-3илкарбонилокси)фенил] дигидрохинолин (Соединение
1Н) , 6, 90 (дд, 0=8, 2, :
1Н) , 7,00 (дт, 9, :
2Н) , 7,07 (Д, 0=2,2 Гц
(Д, Л=8,2 Гц, 1Н), 7,
σ=8, ,0, 4,9, , Ο,ί 3 Гц, 1Н
(Дт, 0=8,9, 2,2 Гц, 2Н)
(ДТ, 0=8,0, 2,0 Гц, 1Н)
(ДД, 0=4,9, 2,0 Гц, 1Н)
(дд, 0=2,0, 0,8 ГЦ, 1Н)
2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение
1Н) , 6,88 (дд, 0=8,3, 2, 2
1Н), 6, 99 (дт, 0=8,9, 2, 1
2Н), 7,03 (д, 0-2,2 Гц, 1Н),
(д, 0=8,3 Гц, 1Н), 7,55 -
(М, 1Н) , 7,68-7,69 (м, 2Н) ,
(дт, 0=8, 9, 2,1 Гц, 2Н) Г
-8,12 (м, 1Н)
- 99 019091
6- [4- (Фуран-2- ^-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бе) δ 1,15
илкарбонилокси)-2- (с, ЗН), 1,23 (с, ЗН), 2,09 (с,
метоксифенил]-5-(4- ЗН), 3,66 (с, ЗН), 3,81 (с, ЗН),
метоксибензоилоксиметил)- 4,97 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 5,20
2,2,4-триметил-1,2- (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 5,46 (с,
дигидрохинолин (Соединение 1Н), 6,11 (с, 1Н), 6,67 (д.
№ 1-159) 1=8,3 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,3
Пт Гц, 1Н), 6,81 (дд, 1=3,6, 1,7
ΖΤΙ 0П Гц, 1Н), 6,83 (дд, 1=8,1, 2,3
Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=2,3 Гц, 1Н),
о кХЛА 6,99 (дт, 1=9,1, 2,1 Гц, 2Н) ,
7,20 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,57
н (дд, 1=3,6, 0,9 Гц, 1Н) , 7,78
(дт, 1=9,1, 2,1 Гц, 2Н) , 8,12
(дд, 1=1,7, 0,9 Гц, 1Н)
5- (5-Бромтиофен-2- А-ЯМР (500 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ 1,14
илкарбонилоксиметил)-6 -12- (с,ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2,10 (с.
метокси-4-(пиридин-3- ЗН), 3,68 (с, ЗН), 4,99 (д.
илкарбонилокси)фенил]- 1=12,8 Гц, 1Н>, 5,23 (д, 1=12,8
2,2,4-триметил-1,2- Гц, 1Н), 5,47 (с, 1Н), 6,13 (с.
дигидрохинолин (Соединение 1Н) , 6, 68 (д, 1=8,2 Гц, 1Н) ,
№ 1-160) 6,80 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,91
/Г\ (дд, 1=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,08
,Ν..„ сюДУ ~Вг
Ίι ι 5 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,21 (д,
Г° ι 1=8,2 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=4,1
0 ТГП Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=4,1 Гц, 1Н),
.„.о
• Н 7,67 (дд, 1=7,9, 4,7 Гц, 1Н),
8,49 (дт, 1=7,9, 2,0 Гц, 1Н),
8,91 (дд, 1=4,7, 2,0 Гц, 1Н),
9,28 (д, 1=2,0 Гц, 1Н)
5- (5-Бромтиофен-2- А-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-άβ) δ 1,13
илкарбонилоксиметил)-6- -[4- (С, ЗН), 1,23 (с, ЗН), 2,10 (С,
(2-хлорбензоилокси)-2- ЗН), 3,69 (с, ЗН), 4,99 (д,
метоксифенил]-2,2, 4- 1=12,7 Гц, 1Н), 5,23 (д, 1=12,9
триметил-1,2-дигидрохинолин Гц, 1Н), 5,47 (с, 1Н), 6,14 (с,
- 100 019091
(Соединение Ν' 1-161) 1Н), 6,68 (д, 6=8,2 Гц, 1Н),
/ГА -Вг 6,80 (д, Ц=8,2 Гц, 1Н), 6,89
(дд, 6=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,04
сД. Ац-Г 'О
КП г 1 (д, 4—2,2 Гц, 1Н), 7,22 (д.
О УУЦА 6=8,2 Гц, 1Н) , 7,34 (д, 6=4,2
о ч Д-. н Гц, 1Н>, 7,50 (д, 6=4,2 Гц, 1Н),
7,55-7,59 (м, 1Н) , 7, 68-7,70 (м,
2Н), 8,11-13 (м, 1Н)
5- (5~ΈροΜτποφβΗ-2- гН-ЯМР (400 МГц, РМЗО-Йб) δ 1,13
илкарбонилоксиметил)-6- [4- (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2,10 (с,
(фуран-2-илкарбонилокси)-2- ЗН), 3,67 (с, ЗН) , 4,98 (д,
метоксифенил)-2,2,4- σ=12,6 Гц, 1Н>, 5,22 (д, σ=12,6
триметил-1,2-дигидрохинолин Гц, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 6,13 (с,
(Соединение № 1-162) 1Н), 6,67 (д, σ=8,3 Гц, 1Н),
6,79 (д, σ=8,3 Гц, 1Н), 6,82
-Вг
(дд, 6=3, 5, 1,7 Гц, 1Н) , 6, 85
О^К°ДД1 г° . (дд, Л=8,3, 2,2 Гц, 1Н) , 7,00
° Τ1ΙΊΊ (д, Т-2,2 Гц, 1Н) , 7,19 (д,
° -ν·Ν% Н Я=8,3 Гц, 1Н) , 7,33 (Д, 6=4,0
Гц, 1Н), 7,50 (д, 6=4,0 Гц, 1Н),
7,58 (дд, 6=3,5, 0,8 Гц, 1Н> ,
8,12 (дд, 6=1,7, 0,8 Гц, 1Н>
6- [4-(2-Хлорбензоилокси)-2- ХН-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) δ 1,14
метоксифенил)-5-(3- (с, ЗН), 1,24 (с, ЗН), 2,11 (с.
фторбензоилоксиметил)- ЗН) , 3,69 (с, ЗН) , 5,08 (д.
2,2г4-триметил-1,2- 3=12,9 Гц, 1Н), 5,29 (Д, σ=12,9
дигидрохинолин (Соединение Гц, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 6,15 (с,
№ 1-163) 1Н) , 6,69 (д, 6=8,2 Гц, 1Н),
6,82 (д, Ц=8,2 Гц, 1Н>, 6,89
(дд, 6=8,2, 2,4 Гц, 1Н>, 7,04
Μγθγν Г° ι (д, 6=2,4 Гц, 1Н), 7,24 (д,
о ψ4Α1 6=8,2 Гц, 1Н) , 7,48-7,59 (м.
χθ 4Н), 7,65-7,70 (м, ЗН), 8,10-
Η
8,13 (м, 1Н)
6-{4-Изопропилкарбонилокси- ХН-ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ 1,14
- 101 019091
2-метоксифенил)-5-(5метилтиофен-2илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение Ν' 1-164)
(с, ЗН), 1,21 (с, 3 Н), 1,25 (д.
1=6, 9 Гц, 6Н) , 2, 08 (С, ЗН),
2,47 (с, ЗН), 2,81 (гептет.
1=6, 9 Гц, 1Н> , 3, 66 (с, ЗН),
4,89 (д, 1=12,7 Гц, 1Н), 5,17
(Д, 1=12,7 Гц, 1Н), 5,44 (с.
1Н) , 6,10 (с, 1Н), 6,66 (д,
1=8, 3 Гц, 1Н) , 6, 68 (дд, 1=8,2,
2,2 Гц, 1Н), 6,76 ( д, 1=8,3 Гц,
1Н) , 6,81 (д, 1=2,2 Гц, 1Н),
6, 88 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,14 (д
1=8, 2 Гц, 1Н> , 7,47 (д, 1=3,6
Гц, 1Н)
б-[4-(2Ацетоксибензоилокси)-2метоксифенил]-5-(5метилтиофен-2илкарбонилоксиыетил)-2,2, 4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение № 1-165)
Щ-ЯМР (500 МГц, ϋΜ3Ο-66) δ 1,15 (С, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2,10 (С, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН),
3.67 (с, ЗН) , 4,93 (д, 1=12,7
Гц, 1Н), 5,19 (д, 1=12,7 Гц,
1Н), 5,45 (с, 1Н), 6,11 (с, 1Н),
6.67 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,79 (дд, 1=8,2,
1Н)
Гц, 1Н) , 7,79
Гц, 1Н) , 8,18
Гц, 1Н)
6-[2-Метокси-4-(2метоксипиридин-3илкарбонилокси)фенил]-5-(5метилтиофен-2илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил~1,2-дигидрохинолин ΧΗ-ΗΜΡ (400 МГц, ОМЗО-1б) δ 1,15
(с. ЗН), 1,22 (С, ЗН), 2,10 (с,
ЗН) , 2,47 (с. ЗН), 3,68 (с. ЗН) ,
3, 99 (с, ЗН), 4,92 (д, 1=12, 6
ГЦ, 1Н), 5,19 (д, 1=12,6 Гц,
1Н) , 5,45 (с, 1Н), 6,11 (с. 1Н),
- 102 019091 (Соединение № 1-166)
Η
6- [2-Метокси-4-(3метилбензоилокси)фенил]-5(5-метилтиофен-2илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение К· 1-167)
6- [2-Метокси-4-(4метилбензоилокси)фенил]-5(5-метилтиофен-2илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение Ν· 1-168)
Н
6.67 (д, 1=8,2 Гн, 1Н), 6,79 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,83 (дд, 1=8,3, 2,2 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=2,2 Гц, 1Н) ,
7.19 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 1=7,6, 4,9 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 8,41 (дд, 1=7,6, 2,0 Гц, 1Н), 8,48 (дд, 1=4,9, 2,0 Гц, 1Н) 4Н-ЯМР (500 МГц, ΟΜ3Ο-ά«) δ 1,15 (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН) , 2,43 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН),
3.67 (с, ЗН), 4,93 (д, 1=12,7 Гц, 1Н), 5,19 (д, 1=12,7 Гц,
1Н), 5,45 (с, 1Н), 6,10 (с, 1Н),
6.67 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,80 (л, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,85 (дд, 1=8,2, 2,1 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=3,8 Гц, 1Н) , 7,01 (л, 1=2,1 Гц, 1Н) ,
7.20 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,57 (л, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н) ХН-ЯМР (500 МГц, ОМ5О-с16) δ 1,15
(С, ЗН) , 1,22 (с, ЗН), 2,10 (с,
ЗН) , 2,43 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН)
3, 67 (с, ЗН), 4,93 (д, 1=12, 5
Гц, 1Н), 5,19 (д, 1=12,5 Гц,
1Н) , 5,45 (с, 1Н), 6,10 (с. 1Н)
6, 67 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,80 (д
1=8, 2 Гц, 1Н), 6,8 4 (дд, 1=8 ,2,
2,4 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=3,7 Гц,
1Н), 7,00 (д, 1=2,4 Гц, 1Н),
7,19 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,43 (д,
- 103 019091
7=8,1 Гц, 2Н), 7,49 (д, σ=3,7
Гц, 1Н), 8,04 (д, Ц=8,1 Гц, 2Н)
6-[4 - (4-Фторбензоилокси) -2метоксифенил]-5-(5метилтиофен-2илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение Ν· 1-169)
Ч-ЯМР (400 МГц, ϋΜΞΟ-си) δ 1,15
(с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2 ,10 (с,
ЗН), 2,47 (с, ЗН), 3,67 (с, ЗН),
4,93 (д, 7=12, 7 Гц, 1Н), 5, 19
(д, 7-12,7 Гц, 1Н), 5,45 (с ✓
1Н), 6,11 {с, 1Н), 6,67 (д,
1 Гц, 1Н) , 6,79 (д, Л=8, 1
1Н), 6,86 (дд, Л=8,2, 2, 3
1Н), 6,89 (д, σ-3,8 Гц, 1Н)
(д, Ц=2,3 Гц, 1Н), 7,20 (д
2 Гц, 1Н) , 7,44-7,49 (м,
6-[2-Метокси-4-(2нитробензоилокси)фенил]-5(5-ыетилтиофен-2илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение № 1-170)
Н
6- [2-Метокси-4-(3метилфуран-2илкарбонилокси)фенил)-5-(5метилтиофен-22Н), 7,49 (д, 7=3,8 Гц, 1Н),
8,20-8,24 (м, 2Н)
Ч-ЯМР (400 МГц,” ОМЗоЧц) δ Г?!4
(с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2,10 (с,
ЗН) , 2,47 (с, ЗН) , 3,69 (с, ЗН)
4, 92 (д, 7=12, 7 Гц ., 1Н) , 5,19
(Л, 7=12,7 Гц, 1Н) , 5,45 (с,
1Н) , 6,12 (с, 1Н) , 6,67 (д,
7=8, 2 Гц, 1Н), 6,7 9 (д, 7=8,2
Гц, 1Н), 6,86 (ДД, 7=8,2, 2,2
Гц, 1Н> , 6,83 (д, ά=3,6 Гц, 1Н>
6, 99 1 (л, 7-2,2 Гц, 1Н), 7,24 (д
7=8, 2 Гц, 1Н), 7,4 8 (д, 7=3,6
Гц, 1Н), 7,92 (тд, 7=7,6, 1,4
Гц, 1Н), 7,97 (тд, Л=7,6, 1,4
Гц, 1Н), 8,13 (дд, 7=7,6, 1,4
Гц, 1Н), 8,20 (ДД, Л=7,6, 1,4
Гц, 1Н)
ТН-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-<16) δ 1,14 (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН),
3,67 (с, ЗН), 4,93 (д, 7-12,7
- 104 019091 илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение Ν· 1-171)
Н
Гц, 1Н), 5,19 (д, 1=12,7 Гц,
1Н) , 5,45 (с, 1Н), 6,11 (с, 1Н)
6, 67 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,70 (д
1=1, 7 Гц, 1Н) , 6,78 (д, 1=8, 2
Гц, 1Н) , 6, 82 (дд, 1=8,3, 2, 3
ГЦ, 1Н) , 6, 88 (Д, 1=3,8 Гц, 1Н)
6, 98 (д. 1=2,3 Гц, 1Н), 7,18 (д
1=8, 3 Гц, 1Н) , 7,48 (д, 1=3, 8
Гц, 1Н) , 7,96 (Д, 1=1,7 ГЦ, 1Н)
6-(4-Бензоилокси-2~ метоксифенил)-5-(4ме тил бе н зоил о к с име тил) -
2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 1-172)
ХН-ЯМР (500 МГц, БМ5О-ά3) δ 1,15 (с, ЗН), 1,24 (с, ЗН), 2,09 (с,
ЗН), 2,35 (с, ЗН), 3,67 (с, ЗН)
5,00 (д, 1 =12, 8 Гц, 1Н), 5,23
(д, 1=12,8 Гц, 1Н), 5,46 (с.
1Н), 6,11 (с, 1Н>, 6,69 (Д,
1=8,2 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,2
Гц, 1Н) , 6, 86 (ДД, 1=8,2, 2, 2
Гц, 1Н) , 7,02 (Д, 1=2,2 ГЦ, 1Н)
7,21 (д. 1=8,2 Гц, 1Н), 7,28 (д
1=8, 1 Гц, 2Н) , 7,62 (т, 1=7, 8
Гц, 2Н), 7, 73 (Д, 1=8,1 Гц, 2Н)
7,75-7,78 (м, 1Н), 8,14-8,16 (м,
6-[2-Метокси-4-(2метилбензоилокси)фенил]-5(4-метилбензоилоксиметил)2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение
Ν' 1-173)
2Н) ХН-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ 1,15 (с, ЗН), 1,24 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,61 (с, ЗН),
3.68 (с, ЗН), 5,01 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 5,24 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 6,12 (с, 1Н),
6.69 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,86 (ДД, 1=8,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,02 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,41 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=7,4
- 105 019091
Гц, 1Н> , 7,56-7,60 (м, 1Н), 7,73 (д, 6=8,2 Гц, 2Н), 8,09 (д, 6=7,4 Гц, 1Н)
6-(4- ХН-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-<36) δ 1,05
Циклогексилкарбонилокси-2- (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 1,17-1,72
метоксифенил)-5-(5-фтор-2- (м, ЮН), 1,99-2,01 (м, 1Н) ,
метилфеноксиметил)-2,2,4- 2,01 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 3,71
триметил-1г2-дигидрохимолин (С, ЗН) , 4, 61 (Л, 6=12, 1 Гц,
(Соединение Ν* 1-174) 1Н) , 5, 07 (д, 6=12, 1 Гц, 1Н) ,
ργ9 5,39 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 6,34
(дд, 6=11,5, 2,4 Гц, 1Н), 6,52
Г°1 (тд, 6=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,63
(д, 6=8,3 Гц, 1Н), 6,70 (дд,
.о 6=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 6,78 (д,
н 6=8,3 Гц, 1Н), 6,82 (д, 6=2,3 Гц, 1Н), 7,01-7,05 (м, 1Н), 7,17 (д, 6=8,3 Гц, 1Н>
6-(4-Акрилоилокси-2- ^-ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 1,12
метоксифенил)-5-(5-фтор-2- (с, ЗН), 1,23 (с, ЗН), 2,07 (с,
метилфеноксиметил)-2,2,4- ЗН), 2,16 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН),
триметил-1,2-дигидрохинолин 4,75 (д, 6=11,9 Гц, 1Н), 5,11
(Соединение № 1-175) (д, 6=11,9 Гц, 1Н), 5,45 (с,
1Н), 6,03 (д, σ-10,4 Гц, 1Н),
V- 6,19 (дд, 6=11,0, 2,4 Гц, 1Н),
Г° 1 6,34 (дд, Ц=17,7, 10,4 Гц, 1Н),
о ЦАД1 6,42 (тд, 6=8,3, 2,4 Гц, 1Н),
6,58 (д, 6=8,4 Гц, 1Н), 6,62 (д,
н Ц=17,7 Гц, 1Н), 6,75 (д, 6=2,1 Гц, 1Н), 6,78 (дд, 6=8,2, 2,1 Гц, 1Н), 6,91 (д, 6=8,4 Гц, 1Н) , 6,92-6,95 (м, 1Н), 7,26 (д,
Ц=8,2 Гц, ΙΗ)
Пример 2. 6-(5-Ацетокси-2-метоксифенил)-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (соединение № 2)
5-(5-Фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(5-гидрокси-2-метоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин (ссылочное соединение № 5-2, 62,5 мг, 0,14 ммоль) и триэтиламин (154 мкл, 1,11 ммоль) растворяли в безводном метилендихлориде (1 мл), к смеси добавляли уксусный ангидрид (52 мкл, 0,55 ммоль) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли хлороформ (10 мл), смесь последовательно промывали водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (300 мл), сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (56,6 мг) в виде бесцветного аморфного продукта. (Выход 83%).
- 106 019091
9 Ш-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,15 (с, ЗН) , 1,22
Ύ ЦХ (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН) , 2,15 (с, ЗН) , 2,25
(X Г° ΐ (с, ЗН) , 3,74 (с, ЗН) , 4,01 (ушир.с, 1Н) ,
4,75 (д, 0=12,0 Гц, 1Н) , 5,10 (д, Э=12,0 Гц,
1Н), 5,46 (с, 1Н), 6,22 (дд, 0=11,2, 2,4 Гц,
Η 1Н), 6,43 (тд, 0=8,3, 2,4 Гц, 1Н), 6,58 (д,
0=8,1 Гц, 1Н), 6, 90-6, 96 (м, ЗН), 6,99 (д,
0=2,9 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 0=8,8, 2,9 Гц, 1Н)
Пример 3. 6-(4-Аминоацетокси-2-метоксифенил)-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил-
1,2-дигидрохинолин моногидрохлорид (соединение № 3-1)
6-(4-трет-Бутоксикарбониламиноацетокси-2-метоксифенил)-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (ссылочное соединение № 1-2, 20,1 мг, 0,034 ммоль) растворяли в 1,4диоксане (0,5 мл), добавляли раствор 4н НС1/1,4-диоксан (34 мкл) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (17,5 мг) в виде бесцветного твердого вещества. (Выход 98%).
С использованием соединения № 1-37 получали следующее соединение № 3-2 способом, аналогичным способу получения соединения № 3-1.
,о
Л о ЧЧ НС1 т
Η
(с, ЗН), 1, 18 (с, 3
(с, ЗН) , 2, 09 (с, 3
(с, ЗН) , 4, 09- 4,10
4,61 (д, σ=ΐ2, 1 Гц,
(д. σ=ΐ2, 1 Гц, 1Н) ,
1Н), 6,35 (дд, Л=11,5,
Гц, 1Н) , 6,53 (тд, σ=8,4,
Гц, 1Н), 6,75-6,87 (м,
6,80 (дд, σ-8,3, 2,2 Гц,
6,86 (д, 0=8,1 Гц, 1Н),
(Д, 0=2,2 Гц, 1Н), 7,02-
(м, 1Н), 7,25 (д, 0=8,3
1Н), 8,49 (ушир.с, ЗН)
5- (5-Фтор-2- Ш-ЯМР (400 МГц, ΟΜΞΟ-сЦ) δ
метилфеноксимети л)-6-[2- 1,12 (с, ЗН), 1,23 (с, ЗН),
метокси-4-(пипер идин-4- 1,87-1,95 (м, 2Н), 2,01 (с,
илкарбонилокси)ф енил]-2,2,4- ЗН), 2,10 (с, ЗН), 2,10-2,17
триыетил-1,2-диг мдрохинолин (м, 2Н), 2,96-3,01 (м, ЗН),
моногидрохлорид (Соединение № 3,29-3,32 (м, 2Н), 3,74 (с,
3-2) ЗН), 4,66 (д, Л=12 ,4 Гц, 1Н),
НС1 р 5,11 (д, 0=12,4 Гц , 1Н), 5,57
ηνΑ А (с, 1Н), 6,34 (дд, 0=11,5,
..о 2,4 Гц, 1Н), 6,54 (тд, Л=8,4,
О XX 2,4 Гц, 1Н), 6,79 (дд, σ=8,2,
.4 Ч χχ< 2,2 Гц, 1Н) , 6, 92 (Д, 0-2,2
Η Гц, 1Н), 6,93-7,00 (м, 2Н) ,
6,96 (ушир.с, 1Н), 7,03-7,06
(м, 1Н), 7,23 (д, σ=8,2 Гц,
1Н), 8,88 (ушир.с. 1Н), 9,08
(ушир.с, 1Н)
- 107 019091
Пример 4. 5-(5-Фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(2-метокси-4-метилсульфонилоксифенил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (соединение № 4-1)
5-(5-Фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(4-гидрокси-2-метоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин (Ссылочное соединение № 5-1, 61,0 мг, 0,141 ммоль) растворяли в метилендихлориде (2 мл), к смеси добавляли метансульфонилхлорид (26 мкл, 0,34 ммоль) и триэтиламин (92 мкл, 0,66 ммоль) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (58,0 мг) в виде бледно-розового твердого вещества. (Выход 82%).
о о .о
н
С использованием любых соединений из Ссылочных соединений №№ 5-1, 5-3-5-6 и 5-10-5-11 получали следующие соединения (№ 4-2 - 4-36) способом, аналогичным способу получения соединения № 41.
6- (4-Бензилсульфонилокси- ^-ЯМР (500 МГц, БМ5О-с16) δ 1,06
2-метоксифенил)-5-(5- (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 2,01 (с.
фтор-2- ЗН), 2,06 (с, ЗН), 3,70 (с, ЗН),
метилфеноксиметил)-2,2,4- 4,58 (д, Л=12,1 Гц, 1Н), 4,97 (с,
триметил-1,2- 2Н), 5,05 (д, Л=12,1 Гц, 1Н), 5,40
дигидрохинолин (С, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 6,37 (дд,
(Соединение № 4-2) Л=11,3, 2,4 Гц, 1Н), 6,52 (тд,
- 108 019091
ν ,о ид н 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,76 (д, 1=8,2 ГЦ, 1Н), 6,81 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,83 (дд, 1=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,02-7,05 (м, 1Н), 7,21 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,41-
7,44 (м, ЗН), 7,47-7,49 (м, 2Н)
5-(5-Фтор-2- ^-ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ 1,01
метилфеноксиметил)-6- (2- (т, 1=7,5 Гц, ЗН), 1,07 (с, ЗН),
метокси-4- 1,15 (с, ЗН), 1,83 (секстет, 1=7,5
пропилсульфонилоксифенил) Гц, 2Н), 2,00 (с, ЗН), 2,06 (с,
-2,2,4-триметил-1,2- ЗН), 3,48 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,75
дигидрохинолин (с, ЗН), 4,58 (д, 1=12,0 Гц, 1Н),
(Соединение № 4-3} 5,05 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 5,40 (с.
1Н), 6,07 (с, 1Н), 6,36 (дд,
Λ 1=11,5, 2,4 Гц, 1Н), 6,53 (тд,
1=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=8,1
оо ЦАДД Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=8,1 Гц, 1Н),
6,91 (дд, 1=8,3, 2,4 Гц, 1Н), 6,98
н (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,01-7,05 (м, 1Н), 7,23 (д, 1=8,3 Гц, 1Н)
6-(4-Этилсульфонилокси-2- ГН-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ 1,07
метоксифенил)-5-(5-фтор- (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 1,35 (т,
2-метилфеноксиметил)- 1=7,3 Гц, ЗН), 2,00 (с, ЗН), 2,06
2,2,4-триметил-1,2- (с, ЗН), 3,50 (кв, 1=7,3 Гц, 2Н),
дигидрохинолин 3,75 (с, ЗН), 4,58 (д, 1=12,0 Гц,
(Соединение № 4-4) 1Н), 5,05 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 5,40
(с, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 6,36 (дд,
тд 1=11,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,53 (тд,
^°ΥΊ Г°( 1=8,4, 2,5 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=8,2
оо ДДД Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=8,2 Гц, 1Н),
х0 6,91 (лд, 1=8,3, 2,4 Гц, 1Н), 6,98
н (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,01-7,05 (м, 1Н), 7,23 (д, 1=8,3 Гц, 1Н)
5- (5-Фтор-2- ^-ЯМР (500 МГц, ΟΜ5Ο-ά6) δ 1,07
метилфеноксиметил)-6- (4- (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 1,42 (д,
- 109 019091
изопропилсульфонилокси-2- 1=6,7 Гц, 6Н), 2,01 (с, ЗН), 2,06
метоксифенил)-2,2,4- (с, ЗН), 3,70 (септет, 1=6,7 Гц,
триметил-1,2- 1Н), 3,75 (с, ЗН), 4,58 (л, 1=12,2
дигидрохинолин Гц, 1Н), 5,05 (д, 1=12,2 Гц, 1Н),
(Соединение № 4-5) 5,40 (с, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 6,37
(дд, 1=11,3, 2,5 Гц, 1Н), 6,53
1 Г° ! (тд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,64 (д,
1=8,2 Гц, 1Н> , 6,77 (д, 1=8,2 Гц,
оо уЦАЛ 1Н), 6,90 (дд, 1=8,2, 2,4 Гц, 1Н),
.о чдл 6,95 (Д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,02-7,05
н (м, 1Н), 7,23 (д, 1=8,2 Гц, 1Н)
6-(4-Бутилсульфонилокси- ]Н-ЯМР (400 МГц, βΜ3Ο-ά6) δ 0,89
2-метоксифенил)-5-(5- (τ, 1=7,6 Гц, ЗН), 1,07 (с, ЗН),
фтор-2- 1,15 (с, ЗН) , 1,42 (секстет, 1=7,6
метилфеноксиметил)-2,2,4- Гц, 2Н), 1,78 (квинтет, 1=7,6 Гц,
триме тил-1,2- 2Н) , 2,00 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН),
дигидрохинолин 3,49 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,75 (с.
(Соединение № 4-6) ЗН), 4,58 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 5,05
(д, 1=12,1 Гц, 1Н), 5,40 (с, 1Н) ,
6,07 (с, 1Н) , 6,36 (дд, 1=11,5,
Г°, 2,4 Гц, 1Н), 6,53 (тд, 1=8,4, 2,4
оо 4Λ 11 Гц, 1Н) , 6,64 (д, 1=8,2 Гц, 1Н) ,
,о ицд 6,77 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,92 (дд,
н 1=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,01-7,05 (м, 1Н), 7,23 (д, 1=8,3 Гн, 1Н)
5- (2-Метокси-5- ^-ЯМР (500 МГц, Γ>Μ3Ο-ά6) δ 0,99
нитрофеноксиметил)-6-(2- (τ, 1=7,3 Гц, ЗН), 1,06 (с, ЗН),
метокси-4- 1,18 (с, ЗН), 1,81 (τς, 1=7,6, 7,3
пропилсульфонилоксифенил) Гц, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 3,44 (т.
-2,2,4-триметил-1,2- 1=7,6 Гц, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 3,82
дигидрохинолин (с, ЗН), 4,63 (д, 1=11,9 Гц, 1Н),
(Соединение № 4-7) 5,23 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 5,41 (с, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 6,62 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=8,2 Гц, III) ,
- 110 019091
6,83 (дд, 0=8,2, 2,4 Гц, 1Н), 6,92 (д, 3=2,4 Гц, 1Н), 7,08 (д, 0=9,1 Гц, 1Н), 7,19 (Л, 0=8,2 Гц, 1Н), 7,32 (д, 7=2,7 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 3=9,1, 2,7 Гц, 1Н)
6- (4Циклопропилсульфонилокси2-метоксифенил)-5- (2метокси-5нитрофеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2ди гидр ох ин один (Соединение № 4-8)
6- (4Изопропилсудьфонилокси-2метоксифенил) - 5 - (2метокси-5нитрофеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 4-9)
5-(2-Метокси-5нитрофеноксиметил)-6-[2-
“н-ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ 1,04 (с,
ЗН) , 1,08-1,12 (м, 2Н), 1,23 -1,26
(м, 2Н), 1,27 (с, ЗН), 2,27 (с,
ЗН) , 2,55-2,61 (м, 1Н) , 3,77 (с,
ЗН) , 3,84 (с, ЗН), 4,77 (д, 7=12,
Гц, 1Н), 5,35 (д, 7=12,4 Гц, 1Н) ,
5, 47 (с, 1Н) , 6,07 (с, 1Н), 6, 56
(Д, 3=8,2 Гц, 1Н), 6,78 (д. 7=9, 0
Гц, 1Н), 6,85 (д, 0=8,2 Гц, 1Н) ,
6, 86 (Д, 3=2,2 Гц, 1Н), 6,90 (ДД,
7=8, 3, 2,2 Гц, III), 7,27 (д, 7 = 2,
ГЦ, 1Н>, 7,30 (д, 7=8,3 Гц, 1Н) ,
7,76 (дд, 7=9, 0, 2,7 Гц, 1Н)
'Н-ЯМР (500 МГц, ОМЗО-с16) Ъ 1,06
(с, ЗН) , 1, 18 (с, ЗН), 1,39 (д.
7=6, 7 Гц, бН) , 2,1 4 (С, ЗН) , 3, 62
3, 67 (м. 1Н), 3,71 (с, ЗН), 3,82
(с. ЗН) , 4,61 (д. 0=11,9 Гц, 1Н) ,
5,23 (Л, 3=11 , 9 Гц 1Н) , 5,4 1 (с.
1Н) , 6,05 (с. 1Н) , 6, 62 (д, 0=8,1
Гц, 1Н), 6, 74 (д, 3=8,1 Гц, 1Н) ,
6,82 (ДД, 3=8 ,2, 2 ,4 Гц, 1Н) , 6,8
(Д, 7=2,4 Гц, 1Н) , 7,08 (д, 3=9,1
ГЦ, 1Ю , 7,18 (д, 0=8,2 Гц, 1Н) ,
7,32 (л, 0=2/ 7 Гц, 1Н), 7,81 (дд,
7=9, 1, 2, 7 Гц , 1Н)
'н-ЯМР (500 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ 1,06 (с, ЗН), 1,18 (с, ЗН), 2,14 (с,
- 111 019091
метокси-4-(3,3,З-трифтор- ЗН), 2,92-2,95 (м, 2Н), 3,71 (с,
пропилсульфонилокси)фенил ЗН), 3,78-3,82 (м, 2Н), 3,82 (с,
]-2,2,4-триметил-1,2- ЗН), 4,62 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 5,23
дигидрохинодин (д, 1=11,9 Гц, 111), 5,41 (с, III) ,
(Соединение № 4—10} 6,06 (с, 1Н) , 6,62 (д, 1=8,2 Гц,
°2Νν^ 1Н), 6,75 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,89
ЦТ (дд, 1=8,3, 2,4 Гц, 111), 7,01 (д,
ЕзС^ 0 1=2,4 ГЦ, 1Н), 7,07 (д, 1=9,1 Гц,
° ° к111 1Н) , 7,21 (д, 1=8,3 ГЦ, 1Н), 7,32
,ο ЕДА (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,81 (дд,
н 1=9,1, 2,6 Гц, 1Н)
6-(4-Этилсульфонилокси-2- ^-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-Йе) δ 0,93
метоксифенил)-5-(2-метил- (с, ЗН) , 1,18 (с, ЗН), 1,35 (т,
5-нитрофеноксиметил}- 1=7,3 Гц, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 2,17
2,2,4-триметил~1,2- (с, ЗН) , 3,51 (кв, 1=7,3 Гц, 211),
дигидрохинолин 3,76 (с, ЗН), 4,76 (д, 1=12,6 Гц,
(Соединение № 4-11) 1Н), 5,29 (Д, 1=12,6 Гц, 1Н), 5,41
(с, 1Н) , 6,07 (с, III), 6,62 (д,
V- 1=8,3 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=8,3 Гц,
Г° ι 1Н), 6,95 (дд, 1=8,2, 2,3 Гц, 1Н),
0 0 чДАА. 6,99 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,15 (Д,
,ο хху 1=2,1 Гц, 1Н) , 7,31 (д, 1=8,2 1’ц,
н 1Н), 7,33 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,64 (ДД, 1=8,2, 2,1 Гц, 1Н)
6- (2-Метокси-4- А-ЯМР (500 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ 0,93
пропилсульфонилоксифенил) (с, ЗН), 1,01 (т, 1=7,5 Гц, ЗН),
-5- (2-метил-5- 1,18 (с, ЗН), 1,80-1,87 (м, 2Н) ,
нитрофеноксиметил)-2,2,4- 2,13 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 3,49
гриме тил -1,2- (•г, 1=7,6 Гц, 2Н) , 3,76 (с, ЗН) ,
дигидрохинолин 4,76 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 5,29 (д.
(Соединение № 4-12) 1=12,5 Гц, 1Н), 5,41 (с, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 6,62 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,94 (дд, 1--8,2, 2,4 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=2,2 Гц, 1Н>,
- 112 019091
°·ν Г°, 0 0 ОфХХ, χο Χαν> Η 7,31 (д, 0=8,2 Гц, 1Н), 7,33 (л, 0=8,0 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 0=8,0, 2,2 Гц, 1Н)
6- (4- ’н-ямр (500 МГц, βΜΞΟ-ά6) δ 0,93
Изопропилсульфонилокси-2- (с, ЗН) , 1,18 (с, ЗН) , 1,42 (д.
метоксифенил) -5- (2'Метил^ 0-1,7 Гц, 6Н), 2,13 (с, ЗН), 2,17
5-нитрофеноксиметил)- (с, ЗН) , 3, 68-3,74 (м, 1Н) , .3,76
2,2,4-триметил~1,2- (с, ЗН), 4,75 (д, 0=12,5 Гц, 1Н),
дигидрохинолин 5,28 (д, 0=12,5 Гц, 111) , 5,41 (с.
(Соединение № 4-13) 1Н), 6,07 (с, 1Н) , 6,62 (д, 0=8,2
Ο2Νγ^ Гц, 1Н), 6,79 (д, 0=8,2 Гц, 111),
ι V· 6,93 (дд, 0=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 6,95
г°. (д, 0=2,2 Гц, 1Н) , 7,16 (д, 0=2,1
о о 1Д11' Гц, 1Н) , 7,31 (л, 0=8,2 Гц, 1Н),
,ο и0< 7,33 (д, 0=8,2 Гц, 1Н) , 7,64 (дд,
н 0=8,2, 2,1 Гц, 1Н>
6- (4- ^-ЯМР (500 МГц, ОМБО-Йс) δ 0,89-
Циклопропилсульфонилокси- 0,94 (м, 2Н) , 1,04-1,08 (м, 2Н),
2-метоксифенил)-5-(5- 1,08 (с, ЗН) , 1,15 (с, ЗН) , 2,01
фтор-2- (с, ЗН) , 2,07 (с, ЗН) , 3,01 (тт,
метилфеноксиметил)-2 г 2, 4- 0=7,9, 4,9 Гц, 1Н) , 3,75 (с, ЗН) ,
триме тил-1,2* 4,56 (д, 0=12,1 Гц, 111) , 5,04 (д,
дигидрохинолин 0=12,1 Гц, 1Н), 5,41 (с, 1Н) , 6,07
(Соединение № 4-14) (с, 1Н) , 6,38 (дд, 0=11,3, 2,4 Гц,
1Н), 6,53 (тд, 0=8,6, 2,4 Гц, 1Н),
Λ Т 6,64 (д, Я=8,2 Гц, 1Н), 6,78 (д,
'ЭАА г°1 3=8,2 Гц, 1Н), 6,93 (дд, 0=8,2,
°° ЦААА 2,4 Гц, 1Н), 7,01-7,05 (м, 1Н),
,ο Μ-Λ 7,0.3 (д, Л=2,4 Гц, 1Н), 7,22 (д,
н σ=8,2 Гц, 1Н)
5- (5-Фтор-2- ΧΗ-ΗΜΡ (500 МГц, ΡΜ3Ο-ά6) δ 1,06
метилфеноксиметил)-6-(4- (Л, 0=7,0 Гц, 6Н) , 1,07 (с, ЗН) ,
- 113 019091 иэобутилсульфонилокси-?метоксифенил)-2,2,4триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 4-15)
(с, ЗН), 2,00 (с, ЗН), 2,06
ЗН) , 2,21- -2,26 (м. 1Н) , 3,43
1=6,4 Гц, 2Н) , 3,75 (с, ЗН) ,
Н б- (4Циклопентилсульфонилокси2-метоксифенил) -5-(5фтор-2метилфеноксиметил)-2,2, 4триметил-1,2дигидрохино пин (Соединение Ν· 4-16)
5-(5-Фтор-2метилфеноксиметил)-6- [2метокси-4-(3,3,3-трифторпропилсульфонилокси)фенил ]-2,2,4-триметил-1,2~ дигидрохинолин (Соединение № 4-17)
4,59 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 5,05 (д, 1=12,1 Гц, 1Н) , 5,40 (с, 1Н), 6,06 (с, 111), 6,36 (дд, 1=11,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,53 (тд, 1=8,5, 2,6 Г'ц, 1Н), 6,64 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,92 (дд, 1=8,3, 2,2 Гц, 1Н) , 6,98 (д, 1=2,2 Гц,
1Н), 7,01-7,05 (м, 1Н), 7,23 (д, 1=8,3 Гц, 1Н>
ХН-ЯМР (500 МГц, ΟΜ3Ο-ά6) δ 1,07
(с, ЗН) , 1,15 (с, ЗН), 1,57- 1, 65
(м, 2Н) , 1,68-1,75 (м, 2Н) , 1, 95-
2, 02 (и, 2Н) , 2, 01 (с, ЗН) , 2, 04-
2, 11 (м, 2Н), 2,06 (с, ЗН), 3, 75
(С, ЗН) , 3,94 (тт, 1=8, 9, 6, 7 Гц,
ίη) , 4,57 (д, 1=11,9 Гц, 1Н) , 5,0
(д, 1=11 ,9 Гц, 1Н), 5,40 (с, 1Н) ,
6, 06 (С, 1Н), 6,37 (дд, 1=11 , з,
2,4 Гц, 1Н), 6,53 (тд, 1=8,4 , 2,4
Гц, 1Н) , 6,64 (д, 1=8,2 Гц, 1Н),
6, 77 (Д/ 1=8,2 Гц, 1Н), 6,90 (дд,
1=8, 2, 2 ,1 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=2,
Гц, 1Н) , 7,02-7,05 (м, 1Н), 7,23
(д, 1=8, 2 Гц, 1Н)
’Н-ЯМР (500 МГц, ΡΜδΟ-άβ) δ 1,07
(с, ЗН) , 1,15 (с, ЗН), 2,00 (с,
ЗН) , 2, 06 (с, ЗН) , 2,90-3,00 (м,
2Н) , 3, 75 (с, ЗН) , 3,83-3,87 (м.
2Н) , 4, 59 (д, 1=12 ,1 Гц, 1Н), 5,05
(Д, 1=1 2,1 Гц, 1Н) , 5,40 (с, 1Н),
6, 07 (с , 1Н), 6, 35 (дд, 1=11,5,
2,4 Гц, 1Н), 6 ,52 (тд, 1=8,4, 2,4
- 114 019091
Гц, 1Н), 6,64 (л,
6,78 (Д, 1=8,2 Гц,
1=8, 2, 2,3 Гц, 1Н)
1Н) , 7,06 (д, 1=2,
(д, 1=8,2 Гц, 1Н)
дигидрохииолин
6- (4‘н-ЯМР (400 Μγ7Ϊ^ 0Μ50“ά7)“δΤ,'15
6-(2-метокси-4 -2,2,4-триметил-1,2(Соединение №
1=7,5 Гц, ЗН) , 1,15 (с, ЗН) ,
(с, ЗН), 1,76-1,85 (м. 2Н) ,
(с, ЗН), 3,42-3,46 (м, 2Н) ,
(с, ЗН), 3,71 (с, ЗН), 3, 83
1=12, 3, 3, 5 Гц, 1Н), 4 , 00
1=12,3, 6,7 Гц, 1Н), 4 , 18
1=6,7, 3 ,5 Гц, 1Н), 5, 40 (с
6,05 (С, 1Н) , 6, 33 (дд Λ
Изопропилсульфонилокси-2метоксифенил)-5-(2метоксифениламинометил)2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 4-19)
(с, ЗН), 1,21 (с, ЗН), 1,39 (д.
1=6, 8 Гц, 6Н), 2,07 (с, ЗН), 3,60
3, 67 (м, 1Н), 3,69 (с. ЗН), 3,7]
(С, ЗН), 3,83 (дд. 1=12 ,6, 3,5 Гц
1Н), 4,00 (дд, 1=12 , 6, 6, 6 Гц,
1Н) , 4,18 (дд, 1=6, 6, 3 ,5 Гц, 1Н)
5, 40 (с, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 6,33
(ДД, 1=7,7, 1,3 Гц, 1Н) , 6,51 (тд
1=7, 7, 1,3 Гц, 1Н), 6,6 0 (д, 1=8,:
Гц, 1Н), δ,67 (тд, 1=7,7, 1,3 Гц, 1Н), 6,70 (д, 1=8,2 Гц, ΤΗ) , 6,73 (дд, 1=7,7, 1,3 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=2,3 Гц, 1Н) , 6,87 (дд, 1=8,8,
- 115 019091
2,3 Гц, 1Н), 7,17 (д, 6-8,8 Гц, 1ΗΙ
6- (2-Метокси-4- ДОЯМР (500 МГц, СОС13) δ 1,26 (с,
метилсульфонилоксифенил)- ЗН), 1,30 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН),
5- (2- 3,01 (с, ЗН), 3,70 (с, ЗН), 3,75
метоксифениламинометил) (с, ЗН), 3,89 (ушир.с, 1Н), 4,00
2,2,4-триметил-1,2- (д, 6=12,4 Гц, 1Н), 4,06 (д,
дигидрохинолин σ=12,4 Гц, 1Н) , 4,28 (с, 1Н), 5,47
(Соединение № 4-20) (с, 111), 6,34 (дд, 6=7,8, 1,3 Гц,
(ΓΊ 1Н), 6,56 (тд, σ=7,8, 1,3 Гц, 1Н),
додо 6,56 (д, 6=7,9 Гц, 1Н), 6,68 (дд,
доДО, <ΝΊ 6=7,8, 1,3 Гц, 1Н), 6,75 (тд,
°° иддДч, 6=7,8, 1,3 Гц, 1Н), 6,78 (д, 6=2,2
-° идо Гц, 1Н), 6,81 (д, 6-7,9 Гц, 1Н),
н 6,82 (дд, 6=8,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,18 (Д, Ц=8,1 Гц, 1Н)
5- (5-Фтор-2- ДОЯМР (500 МГц, омзо-сб) δ 1,00
метилфениламинометил) -6- (т, Ц=7, 5 Гц, ЗН), 1,11 (с, ЗН),
(2-метокси~4- 1,19 (с, ЗН), 1,78-1,86 (м, 2Н),
пропилсульфонилоксифенил) 1,88 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 3,43-
-2,2,4-триметил-1,2- 3,48 (м, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 3,89
дигидрохинолин (дд, Ц=13,1, 4,9 Гц, 1Н), 4,07
(Соединение № 4-21) (дд, 6=13,1, 4,3 Гц, 1Н) , 4,20-
4,23 (м, 1Н) , 5,41 (с, 1Н) , 6,03
Ца (дд, 6=12,2, 2,5 Гц, 1Н), 6,04 (с,
—до°до> 1Н), 6,19 (тд, 6=8,5, 2,5 Гц, 1Н),
о' о чкдоД. 6,61 (д, 6=8,1 Гц, 1Н), 6,72 (д,
-° идо 0--8,1 Гц, 1Н) , 6, 84-6, 88 (м, 1Н) ,
н 6,91 (дд, 6=8,2, 2,4 Гц, 1Н) , 6,95 (д, 6=2,4 Гц, 1Н), 7,25 (д, 6=8,2 Гц, 1Н)
6- (4 - 1Н-ЯМ₽ (500 МГц, ОМЗО-сЦ) 50,80-
Циклопропилсульфонилокси- 1,05 (м, 4Н), 1,15 (с, ЗН), 1,22
2-метоксифенил)-5-(2- (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 2,91 (тт,
метоксифениламинометил)- 6=7,9, 4,9 Гц, 1Н), 3,68 (с, ЗН) ,
- 116 019091
2,2,4-тримеТил-1,2- 3,71 (с, ЗН), 3,81 (дл, 1=12,4,
дигидрохинолин 3,4 Гц, 111), 3,99 (дд, 1=12,4, 6,2
{Соединение № 4-22) Гц, 1Н), 4,18 (дд, 1=6,2, 3,4 Гц,
(А 1Н), 5,40 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н),
А Τ'0 Ά._ η.ΝΗ 0 О ХДХ1 6,32 (дд, 1=7,8, 1,2 Гц, 1Н), 6,50
(тд, 1=7,8, 1,2 Гц, 1Н), 6,61 (д.
1=8,4 Гц, 1Н), 6,66 (тд, 1=7,8,
,о ΧΧΝχ 1,2 Гц, 1Н) , 6, 71 (д, 1=8, 4 Гц,
н 1Н), 6,72 (дд, 1=7,8, 1,2 Гц, ЗН), 6,89 (дд, 1=8,2, 2,2. Гц, 1Н) , 6,96 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=8,2 Гц, 1Н)
6- (4-Этилсульфонилокси-2- ]Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ 1,15
метоксифенил)-5-(2- (с, ЗН), 1,21 (с, ЗН), 1,32 (т,
метоксифениламинометил)- 1=7,3 Гц, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 3,44
2,2,4-триметил-1,2- (кв, 1=7,3 Гц, 2Н) , 3,69 (с, ЗН) ,
дигидрохинолин 3,71 (с, ЗН), 3,84 (дд, 1=12,4,
(Соединение № 4-23) 3,7 Гц, 1Н), 3,99 (дд, 1=12,4, 6,3
Л Гц, 1Н) , 4,18 (дд, 1=6,3, 3,7 Гц,
1Н), 5,40 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н),
6,33 (дд, 1=7,8, 1,3 Гц, 1Н), 6,50
0' О ζ I 11 (тд, 1=7,8, 1,3 Гц, 1Н), 6,60 (д,
,о Тал н 1=8,1 Гц, 1Н) , 6,66 (тд, 1=7,8, 1,3 Гц, 1Н), 6,70 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,73 (лд, 1=7,8, 1,3 Гц, 1ΕΙ) , 6,88 (дд, 1=8,2, 2,4 Гц, 1Н) , 6,90 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=8,2 Гц, 1Н)
6- (4- А-ЯМР (500МГц, ϋΜ5Ο-ά(,) б 1,15
Циклопентилсульфонилокси- (с, ЗН), 1,21 (с, ЗН), 1,55-1,63
2-метоксифенил)-5-(2- (м, 2Н), 1,65-1,73 (м, 2Н), 1,92-
метоксифениламинометил)- 1,99 (м, 2Н), 2,00-2,07 (м, 2Н),
2,2,4-триметил-1,2- 2,07 (с, ЗН), 3,69 (с, ЗН), 3,71
дигидрохинолин(Соединение (с, ЗН), 3,83 (дд, 1=12,7, 3,9 Гц,
№ 4-24) 1Н), 3,85-3,91 (м, 1Н), 3,99 (лд,
- 117 019091
5- (5-Φτορ-2метилфениламинометил)-6(2-метокси-4метилсульфонилоксифенил)2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 4-25)
1=12, 7, 6,2 Гц, 111) , 4,18 (дд,
1=6,2, 3,9 Гц, 1Н), 5,40 (с, 1Н) , 6,03 (с, 1Н) , 6,33 (дд, 1=7,8, 1,2 Гц, 1Н), 6,50 (тд, 1=7,8, 1,2 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=8,2 Гц, III), 6,66 (тд, 1=7,8, 1,2 Гц, 1Н) , 6,70 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,73 (дд, 1=7,8, 1,2 Гц, 1Н) , 6,87 (д, 1=2,3 Гц,
1Н) , 6,87 (дд, 1=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=8,9 Гц, 1Н) 111-ЯМР~)500 МГц, 0Μ5Ο-άβ) δ 1,13 (с, ЗН) , 1,19 (с, ЗН) , 1,88 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН) , 3,34 (С, 311),
3,74 (с, ЗН) , 3,90 (дд, 1=13,1,
4,4 Гц, 1Н), 4,08 (дд, 1=13,1, 4,4 Гц, 1Н) , 4,23 (т, 1=4,4 Гц, 1Н) ,
5,41 (с, 1Н) , 6,02 (дд, 1=12,2,
2, 4 Гц, 1Н), 6, 04 (с, 1Н>, 6,19 (тд, 1=8,5, 2,4 Гц, 1Н) , 6,61 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=8,2 Гц, 1Н) , 6,85-6,88 (м, 1Н), 6,92 (дд, 1=8,2, 2,3 Гц, 1Н) , 7,00 (д, 1=2,3 Гц, 1Н) , 7,26 (д, 1=8,2 Гц, 1Н)
6-[2-Метокси-4-(3,3,3трифторпропилсульфонилокси) фенил]-5-(5метилтиофен-2илкарбонилоксиметил)2,2,4-триметил-1,2дигилрохинолин (Соединение В· 4-2 6)
^-ЯМР (400 ΗΓι ц, ОМ5О-16) δ 1,14
(с, ЗН) , 1,21 (с, ЗН), 2,10 (с,
ЗН), 2, 46 (с, ЗН), 2,94-3,01 (м,
2Н), 3, 69 (с, ЗН), 3,88 (т, 1=7,9
Гц, 2Н) , 4,90 (д, 1=12, 6 Гц, 1Н) ,
5,16 (д , 1=12, 6 Гц, 1Н), 5,45 (с,
1Н), 6, 14 (с. 1Н) , 6,66 (д, 1=8,2
Гц, 1Н> , 6,76 (д, 1=8,2 Гц, 111),
6,88 (д , 1=3,9 Гц, III), 6,94 (дд,
1=8,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=2,
Гц, 1Н) , 7,22 (д, 1=8, 3 Гц, 1Н) ,
7,46 (д , 1=3,9 Гц, 1Н)
- 118 019091
о' о 1^1 1 А -ДА н
6- (2-Метокси-4- А-ЯМР (400 МГц, ϋΜ50-0ε) δ 1,02
пропилсульфонилоксифенил) (т, 0=7,5 Гц, 311) , 1,12 (с, ЗН) ,
-5-(5-метилтиофен-2- 1,19 (с, ЗН) , 1,84 (секстет, 0=7,5
илкарбонилоксиметил)- Гц, 2Н), 2,08 (с, ЗН), 2,44 (с,
2,2,4-триметил-1,2- ЗН) , 3,47 (т, 0=7,5 Гц, 2(1), 3,73
дигидрохинолин (с, ЗН), 4,88 (д, 0=12,6 Гц, 111) ,
(Соединение № 4-27) 5,14 (д, 0=12,6 Гц, 1Н), 5,45 (с,
η О- 1Н) , 6,07 (с, 1Н) , 6,65 (л, 0=8,3
Гц, 1Н), 6,74 (д, 0=8,3 Гц, 1Н) ,
г°, о о 1,1111 'Ό Η 6,87 (д, 0=3,7 Гц, 1Н), 6,87 (дд, 0=-8,3, 2,3 Гц, 1Н) , 6,92 (д, 0=2,3 Гц, 1Н), 7,18 (д, 0=8,3 Гц, 111), 7,44 (д, Ц=3,7 Гц, 1Н)
6- (4- ‘Н-ЯМР (500 МГц, ОМЗО-с16) δ 1,08
Изобутилсульфонилокси-2- (Д, σ=6,7 Гц, 6Н), 1,14 (с, ЗН),
метоксифеиил)-5-(5- 1,21 (с, ЗН) , 2,10 (с, 311), 2,22-
метилтиофен-2- 2,30 (м, III), 2,47 (с, ЗН) , 3,45
илкарбонилоксиметил)- (д, 0-6,7 Гц, 2Н), 3,68 (с, ЗН),
2,2,4-триметил-1,2- 4,89 (д, 0=12,5 Гц, ПН), 5,15 (д.
дигидрохинолин 0=12,5 Гц, 1Н) , 5,45 (с, 1Н) , 6,12
(Соединение Ν 4-28) (с, 1Н), 6,66 (л, 0=8,2 Гц, 1Н) ,
„ ГУ- 6,75 (д, 0=8,2 Гц, 1Н), 6,88 (д,
°ед-5 0=3,6 Гц, 1Н) , 6,89 (дд, 3=8,2,
V Α°ΥΑ г° ί -° 1ДД н 2,4 Гц, 1Н) , 6, 95 (д, 0=2, 4 Гц, 1Н), 7,20 (д, 0=8,2 Гн, 1Н), 7,46 (д, 0=3,6 Гц, 1Н)
б- (4- ^-ЯМР (400 МГц, БМЗО-си) δ 1,14
Изопропилсульфонилокси-2- (с, ЗН), 1,21 (с, 311), 1,44 (д,
метоксифенил)-5-(5- 0=6,8 Гц, 6Н), 2,10 (с, ЗН), 2,47
- 119 019091 метилтиофен-2илкарбонилоксиметил)2,2,4-триметил-1,2дилидрохинолин (Соединение № 4-29)
6- (4Циклопентилсульфонилокси2-метоксифенил)-5-(5метилтиофен-2илкарбонилоксиметил)2,2,4-триметил~1,2дигидрохинолин (Соединение Ν 4-30)
6- (2-Метокси-4метилсульфонилоксифенил)5- (5-метилтиофен-2илкарбонилоксиметил) 2,2,4-триметил-1,2дилидрохинолин (Соединение № 4-31) (с, ЗН), 3,69 (с, ЗН), 3,73 (гептет, 1=6,6 Гц, 1Н) , 4,89 (д, 1=12,7 Гц, 1Н), 5,16 (д, 6=12,7 Гц, 1Н) , 5,45 (с, 1Н) , 6,13 (с, 1Н), 6,66 (д, 6=8,3 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=8,3 Гц, 1Н) , 6,88 (д, 6=3,7 Гц, 1Н), 6,89 (дд, 1=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 6,93 (д, 5=2,3 Гц, 1Н), 7,20 (Л, 6=8,3 Гц, 1Н), 7,46 (д, 6=3,7 Гц, 1Н)
Έ-ΗΙ ЧР (5 00 МГ: ц, ОМЗО-с1с) δ 1 1, 14
(с, ЗН) , 1,21 (с, 31!) , 1,60- 1,67
(м, 2Н) , 1,70- 1,77 (м, 2Н), 1,97-
2,04 (м, 2Н) , 2,05-2,14 (м, 2Н) ,
2,09 (с, ЗН) , 2,47 (с, ЗН), 3,69
(с, ЗН) , 3, 97 (тт, 6=8, 9, 6, 9 Гц,
1Н) , 4, 89 (Д, 1=12,7 Гц, 1Н) , 5,15
(л, σ=ΐ2, 7 Гц, 1Н), 5,45 (с, 1Н) ,
6, 12 (с, 1Н) , 6,66 (д, 6=8,2 Гц,
1Н) , 6, 75 (д, 6=8,2 Гц, 1Н), 6,88
(д, 5=3,8 Гц, 1Н>, 6,88 (дд,
6=8, 1, 2, 6 Гц, 1Н), 6,92 (д. 6=2,6
ГЦ, 1Н) , 7,19 (д, 6=8,1 Гц, 1Н) ,
7,46 (Дг 1=3, 8 ; гц, 1Н)
‘Н-ЯМР (400 МГц, βΜδΟ-άί,) δ 1,14
(с, ЗН), 1,21 (с, ЗН), 2,10 (с,
ЗН), 2,47 (С, ЗН) , 3,39 (с, ЗН) ,
3,68 (с. ЗН) , 4,91 (д, 6=12,7 Гц,
1Н), 5,16 (Лг 6=12, 7 Гц, 1Н), 5,4
(С, 1Н), 6, 13 (с, 1Н), 6,66 (д.
6=8,3 Гц, 1Н), 6, 76 (Л, 6=8,3 Гц,
1Н) , 6,88 < Д г 1=3,8 Гц, 111), 6,91
(дд, 1=8, 3, 2, 3 Гц, 1Н), 7,01 (д,
6=2,3 Гц, 1Н), 7,20 <д, 1=8,3 гц,
1Н), 7,46 (д, 5=3, 8 Гц, 1Н)
- 120 019091
метоксифенил)-5-(5ме тилтиофен-2илкарбонилоксиметил)2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение № 4-32)
ΕΜ3Ο-ά6) δ 1,14
(с, ЗН), 1,21 (с, 3 Η), 1,38 (т,
1=7, 3 Гц, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 2,47
(с, ЗН), 3,58 (кв, 1=7,3 Гц, 2Н) ,
3, 69 (с, ЗН), 4,90 <Д, 1=12,7 Гц,
1Н), 5,15 (д, 1=12, 7 Гц, 1Н), 5,4
(с, 1Н), 6,12 (с, 1 Η) , 6, 66 (д,
1=8, 2 Гц, 1Н), . 6, 75 (Д, 1=8,2 Гц,
1Н) , 6,88 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 6,89
(дл. 1-8,3, 2, 3 Гц, 1Н), 6,96 (д.
1=2, 3 Гц, 1Н), , 7,20 (д, 1-3,3 Гц,
1Н) , 7,46 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н)
6-(4-Бутилсульфонилокси2-метоксифенил)-5-(5ме тилтиофен-2илкарбонилоксиметил)2,2,4-триметил-1,2дигилроиинолин
*Н-ЯМР (500 ΜΙ 'ц, ОМРО -ά6) δ 0, 91
('Г, 1=7,3 Гц, ЗН), ], 14 (с. ЗН) ,
1,21 (с, ЗН), 1,40-1, 49 (м, 2Н) ,
1,77 -1,84 (м, 2Н), 2, 10 (с, ЗН) ,
2, 47 (с, ЗН), 3,50-3, 57 (м. 2Н) ,
3, 68 (с, ЗН) , 4,90 (л , 1 = 12 ,7 П
1Н) , 5,15 (д, 1=12,7 Гц, 1Н ) , 5,
(с, 1Н), 6,11 (с, III) , 6 , 66 (д.
б- (41=8,2 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,89 (ЛД, 1=8,2, 2,1 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,2 Гц,
1Н), 7,46 (д, 1=3,8 Гц, 1Н) гН-ЯМР (500 МГц, ϋΜ5Ο~ά6) δ 0,98Циклопропилсульфонилокси2-метоксифенил)-5-(5метилтиофен-21,04 (м, 2Н), 1,12-1,19 (м, 2Н),
1,15 (с, ЗН), 1,21 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 3,02-3,12
- 121 019091 илкарбонилоксиметил)2,2,4-триме ти л Ί,2дигидрохинолин (Соединение Ν' 4-34) (м, 1Н), 3,68 (с, ЗН), 4,90 (д,
6=12,5 Гц, 111), 5,14 (д, 6=12,5
Гц, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 6,11 (с,
1Н), 6,66 (д, 6-8,1 Гц, 1Н), 6,76 (д, 6=8,1 Гц, 1Н), 6,88 (д, 6=3,6 Гц, 1Н), 6,91 (лд, Л=8,2, 2,1 Гц, 1Н), 7,00 (д, Ц=2,1 Гц, 1Н), 7,19 (д, Я=8,2 Гц, 1Н), 7,46 (д, 6=3,6 Гц, 1Н}
6- (2-МетокСи~4пропилсульфонилоксифенил) -5 (4метилбензоилоксиметил)2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение Ν· 4-35) ^Н-ЯИР (500 МГц, ΟΜΞΟ-ά6) δ
1,03
ЗН) ,
ЗН)
6=7,3
ЗН)
2, 09 (, ЗН)
2Н) ,
1Н)
3,51
2Н)
6,13
1Н)
Гц, ΙΗ), 6,88 (дд,
1Н)
2Н)
6- (4Изопропилсульфонилокси-2метоксифенил)-5-(4метилбензоилоксиметил)2,2,4-триметил-1,2дигилрохинолин (Соединение № 4-36}
МГц,
^Н-ЯМР
ЗН), 1,43
6Н)
2,09 (, ЗН)
ЗН)
111) ,
1Н)
ΙΗ}, 5,46 (с,
2Н) ,
Пример 5. 5-(5-Фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(2-метокси-4-метоксикарбонилоксифенил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (соединение № 5-1)
5-(5-Фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(4-гидрокси-2-метоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин (ссылочное соединение № 5-1, 25,0 мг, 0,058 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (0,5 мл), к смеси добавляли триэтиламин (23 мкл, 0,17 ммоль) и метилхлоркарбонат (6,8 мкл, 0,088 ммоль) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (28,0 мг) в виде бесцветного аморфного продукта. (Выход 99%).
- 122 -
Ч-ЯМР (500 МГц, ОМЗО-а6) δ 1,05 (с, ЗН) , 1,15 (с, ЗН) , 2,01 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 3,72 (с, 311), 3,83 (с, ЗН) , 4,61 (л, 7=12,2 Гц, 1Н), 5,07 (д, 7=12,2 Гц, 111), 5,39 (с, 1Н) , 6,04 (с, 1Н), 6,35 (дд, Я=11,3, 2,4 Гц, 1Н) , 6,53 (тд, 7=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,63 (л, 7=8,2 Гц, 1Н), 6,78 (л, 7-8,2 Гц, 1Н) , 6,82 (дд, 7=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 6,98 (д, 7=2,3 Гц, 1Н), 7,02-7,05 (м, 1Н), 7,19 (Д, Л=8,2 Гц, 1Н)
С использованием любых соединений из ссылочных соединений №№ 5-1, 5-4, 5-6 и 5-10 получали следующие соединения (№ 5-2-5-11) способом, аналогичным способу получения соединения № 5-1.
5 - (5-Фтор-2метилфеноксиметил)-6-(2метокси-4феноксикарбонилоксифенил) -2,2,4-триметип-1,2дигидрохинолин (Соединение № 5-2) Ч-ЯМР (500 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ 1,06 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 4,62 (д, Л=12,2 Гц, 1Н), 5,08 (д, Л=12,2 Гц, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 6,36 (дд, 7=11,3, 2,4 Гц, 1Н), 6,52 (тд, Л=8,4, 2,4 Гц, 1Н),
- 123 019091
£-14-(2Хлорфеноксикарбонилокси)2-метоксифенил]-5-(5фтор-2метилфеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение Ν' 5-3)
Н
5- (5-Фтор-2метилфеноксиметил)-6-[2метокси-4-(2метоксифеноксикарбонилокси)фенил]-2,2,4триметил-1,2дигидрохинолин
6,64 (д, Ц=8,2 Гц, 1Н), 6,79 (д, 0=8,2 Гц, 1Ы) , 6,97 (дд, Э=8,2, 2,4 Гц, 1Н) , 7,02-7,05 (м, 1Н) , 7,14 (л, 0=2,4 Гц, 1Н), 7,23 (д, 0=8,2 Гц, 1Н), 7,34 (т, σ=7,6 Гц, 1Н), 7,39 (д, 0=7,6 Гц, 2Н), 7,49 (т, 0=7,6 Гц, 2Н)
Ш-ЯНР (400МГц, ОМ5О-С16) 5 106 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН) , 2,0] (с,
ЗН), 2,07 (с, ЗН) , 3,76 (с, ЗН), 4,61 (д, 0=11,9 Гц, 1Н) , 5,07 (д, σ=11,9 Гц, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 6,37 (дд, 0=11,5, 2,4 Гц, 1Н), 6,52 (тд, Л=8,4, 2,5 Гц, ]Н), 6,64 (Д, 0=8,2 Гц, 1Н) , 6,79 (д, 0=8,2 Гц, 1Н) , 6,96 (дд, Ц=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,01-7,05 (м, 111),
7,10 (д, 0=2,3 Гц, 1Н), 7,25 (д, 0=8,3 Гц, 1Н), 7,39 (тд, 0=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,48 (тд, .0=7,9, 1,7 Гц, 1Н) , 7,61 (дд, 0=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,66 (дд, 0=7,9, 1,7 Гц, III) ’Н-ЯМР’(500 МГЦ, ОМ$О-с1б) δ 1,06 (с, ЗН) , 1,15 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН) , 3,86 (с, ЗН) , 4,62 (д, 0=12,1 Гц, 1Н), 5,07 (д, 0=12,1 Гц, 1Н), 5,40 (с, 1Н) , 6,05 (с, 1Н) , 6,36 (дд, 0=11,3, 2,4 Гц, 1Н) , 6,52 (тд, 0=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,64 (д, σ=8,2 Гц, 1Н), 6,78 (д, 0=8,2 Гц, 111), 6,91 (дд, 0=8,2, 2,3 Гц, ΙΗ) , 7,01 (тд, 0=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,02-7,05 (м, 1Н) , 7,05 (д, 0=2,3 Гц, 1Н) , 7,20 (дд, 0=8,0, 1,4 Гц, ЗН) , 7,23
- 124 019091
(д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,31 (тд,
1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,35 (дд,
1=8,0, 1,6 Гц, 1Н)
6- (4- ^-ЯМР (500 МГц, ϋΜ3Ο-16) δ 1,05
Бензилоксикарбонилокси-2- (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН) , 2,01 (с,
метоксифенил)-5-(5-фтор- ЗН) , 2,06 (с, ЗН) , 3, 72 (с, ЗН) ,
2-метилфеноксиметил)- 4,61 (д, 1=12,1 Гц, 1Н) , 5,07 (д,
2г2,4-триметил-1,2- 1-12,1 Гц, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 5,39
дигидрохинолин (с, 1Н), 6,04 (с, 1Н) , 6,35 (дд,
(Соединение К· 5-5) 1=11,3, 2,4 Гц, 1Н), 6,52 (тд,
ρΆί 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=8,2
гА Т4· Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=8,2 Гц, 1Н) ,
ΑΤθγΟγί\ .О 6,84 (дд, 1=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,00
о ЦАДА (д, 1=2,3 Гц, 1Н) , 7,02-7,05 (м.
,0 СДМА 1Н), 7,19 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,37-
н 7,47 (м, 5Н)
5-(5-Фтор-2- ‘н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ 1,06
метилфеноксиметил)-6-[2- (С, ЗН) , 1,15 (с, ЗН) , 2,01 А/
метокси-4-(2,2,2- ЗН), 2,06 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН),
трихлорэтоксикарбонилокси 4,61 (д, 1=11,1 Гц, ΙΗ) , 5,06 (с,
)фенил] -2,2,4-триметил- 2Н), 5,07 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 5,40
1,2-дигидрохинолин (с, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 6,36 (дд,
(Соединение Ν’ 5-6} 1=11,5, 2,4 Гц, 1Н), 6,53 (тд,
1=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=8,2
'τ'- Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=8,2 Гц, 1Н) ,
..о 6,90 (дд, 1=8,3, 2,2 Гц, 1Н) ,
о цсаа 7, 02-7,06 (м, 1Н) , 7,05 (д, 1=2,2
и ΙΑΛ н Гц, 1Н) , 7,23 (д, 1=8,3 Гц, 1Н)
6-(4-(4- ’Н-ЯМр” (500 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ 1,05
Хлорфеноксикарбонилокси)- (с, ЗН) , 1,18 (с, ЗН) , 2, 14 (с,
2-метоксифенил]-5-(2- ЗН), 3,71 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН),
метокси-5- 4,65 (д, 1=11,9 Гц, 1Н) , 5,25 (д,
нитрофеноксиметил)-2,2,4- 1=11,9 Гц, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 6,03
триметил-1,2- (с, 1Н), 6,62 (д, 1=8,2 Гц, 1Н),
- 125 019091
дигидрохинолин 6,76 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,90 (дд,
(Соединение М‘ 5-7) 0=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=9,1
°2ΝΉι ГЦ, 1Н>, 7,10 (д, 1=2,3 Гц, 1Н),
М'-сг 7,19 (д, 1=8,2 Гц, 1П), 7,31 (д,
РГ°т°ТЭ| ί° ι 1=2,7 Гц, 1Н) , 7,43 (д, 1 = 8,9 Гц,
ск'к ° ЧуДЛ 2Н), 7,55 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,81
,ο н (дд, 1=9,1, 2,7 Гц, 1Н)
6- (2-Метокси-4- ^-ЯМР (500 МГц, Ε>Μ5Ο-ά6) δ 1,15
метоксикарбонилоксифенил) (с, ЗН), 1,21 (с, ЗН) , 2,06 (с,
-5- (2- ЗН), 3,65 (с, ЗН) , 3,71 (с, ЗН) ,
метоксифениламинометил)- 3,82 (с, ЗН) , 3,34 (дд, 1=12,8,
2 г2,4-триметил-1,2- 3,5 Гц, 1Н), 4,01-4,05 (м, 1Н>,
дигидрохинолин 4,21 (дд, 1=6,6, 3,5 Гц, 111) , 5,39
(Соединение № 5-8) (с, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 6,34 (дд,
Γί 1=7,8, 1,3 Гц, 1Н), 6,51 (тд,
М-о 1=7,8, 1,3 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=8,2
.Ο,,,Ο. у--... .ΝΗ Гц, 1Н), 6,67 (тд, 1=7,8, 1,3 Гц,
о ЦЛХА 1Н), 6,70 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,73
,О (дд, 1 = 7,8, 1,3 Гц, III), 6,79 (дд,
н 1=8,2, 2,2 Гц, 1Н) , 6,89 (д, 1=2,2
Гц, III), 7,11 (д, 1-3,2 Гц, 1Н)
6- (4- Πΐ-ΗΜΡ (400 МГц, ΟΜΞΟ-ά6) δ 1,15
Хлорфенилоксикарбонилокси (с, ЗН), 1,21 (с, 311), 2,07 (с,
-2-мотоксифенил)-5-(2- ЗН) , 3,68 (с, ЗН) , 3,71 (с, ЗН),
метоксифениламинометил)- 3,84 (дд, 1=12,6, 3,4 Гц, 1Н) ,
2,2,4-триметил-1,2- 4,04 (дд, 1=12,6, 6,5 Гц, 1Н) ,
дигидрохииолин 4,22 (дд, 1=6,5, 3,4 Гц, 1Н), 5,39
(Соединение № 5-9) (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н) , 6,35 (дд,
п 1=7,9, 1,3 Гц, 1Н) , 6,50 (тд,
'/о 1=7,9, 1,3 Гц, 1Н) , 6,61 (д, 1=8,3
.ΝΗ Гц, 1Н) , 6,67 (тд, 1=7,9, 1,3 Гц,
СГ'к 0 ЦАукД 1Н), 6,71 (д, 1=8,3 Гц, 1Н) , 6,73
χθ Η (ДД, 1=7,9, 1,3 Гц, III) , 6,93 (дд,
1=8,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=2,4
Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=8,1 Гц, 1Н),
- 126 019091
7,43 (д, 1=9,0 Гц, 2Н) , 7,54 (д,
1=9,0 Гц, 2Н)
6- (2-Метокси-4- ХН-ЯМР (400 МГц, 0М2О-16) δ 1,14
метоксикарбонилоксифенил) (с, ЗН) , 1,21 (с, ЗН), 2,08 (с.
-5-(5-метилтиофен-2- ЗН), 2,47 (с, ЗН), 3,66 (с, ЗН),
илкарбонилоксиметил)- 3,84 (с, ЗН), 4,89 (д, 1=12,7 Гц,
2,2,4-триметил-1,2- 1Н), 5,16 (д, 1=12,7 Гц, 1Н), 5,44
дигидрохинолин (с, 1Н) , 6,10 (с, 1Н) , 6,66 (д,
(Соединение № 5-10) 1-8,3 Гц, 1Н), 6,76 (д, 1=8,3 Гц,
ГУ- 1Н), 6,80 (дд, 1=8,2, 2,2 Гц, 1Н) ,
6,88 (д, 1=3,7 Гц, ГН), 6,95 (д,
1=2,2 Гц, ГН), 7,15 (д, 1=8,2 Гц,
о ЦААА хо н ГН), 7,47 (д, 1=3,7 Гц, 1Н)
6-(4-(4- Е-ЯМР (500 МГц, 6Μ50-ά6) δ 1,0 6
Хлорфеноксикарбонилокси)- (с, ЗН) , 1,15 (с, ЗН), 2,01 (с,
2-метоксифенил]-5-(5- ЗН), 2,07 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН),
фтор-2- 4,61 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 5,07 (д,
метилфеноксиметил)-2,2,4- 1=12,1 Гц, III), 5,40 (с, 1Н), 6,05
триметил-1,2- (с, 111) , 6,36 (дд, 1=11,3, 2,4 Гц,
дигидрохинолин 1Н), 6,52 (тд, 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н),
(Соединение № 5-11) 6,64 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,79 (д.
1=8,1 Гц, 1Н) , 6,97 (дд, 1=8,2,
Цл 2,4 Гц, 1Н), 7,02-7,05 (м, 1Н),
7,15 (д, 1=2,4 Гц, ГН), 7,23 (д.
с,АХ о ЦААД 1=8,2 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=9,1 Гц,
Ы-А н 2Н), 7,55 (д, 1=9,1 Гц, 2Н)
Пример 6.
5-(5-Фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(2-метокси-4-фениламинокарбонилоксифенил)-2,2,4-триметил-
1,2-дигидрохинолин (соединение № 6-1)
5-(5-Фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(4-гидрокси-2-метоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин (ссылочное соединение № 5-1, 25,0 мг, 0,058 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (0,5 мл), триэтиламин (19,3 мкл, 0,138 ммоль) и к смеси добавляли фенилизоцианат (9,5 мкл, 0,087 ммоль) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (27,3 мг) в виде бесцветного аморфного продукта. (Выход 86%).
Е-ЯМР (400 МГц, С0С1з) 61,12 (с,
ЗН), 1,23 (с, ЗН) , 2,07 (с, ЗН) ,
2,16 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН), 3,88 (ушир.с, 1Н) , 4,76 (д, 1=12,0 Гц,
1Н), 5,12 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 6,20 (дд, 1=11,2, 2,4 Гц,
1Н), 6,42 (тд, 1=8,3, 2,4 Гц, 1Н) ,
6,59 (д, 1=8,3 Гц, 1Н) , 6,82-6,84 (м, 2Н), 6,90-6,95 (м, ЗН), 7,117,14 (м, 1Н) , 7,25-7,27 (м, 1Н),
7,36 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,47 (д,
1=8,0 Гц, 2Н)
- 127 019091
6-[4-[№(2-Диметиламиноэтил)-Ы-метиламинокарбонилокси]-2-метоксифенил]-5-(2-метоксифениламинометил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин (соединение № 6-2)
Смесь 6-(4-гидрокси-2-метоксифенил)-5-[Ы-(2-метоксифенил)-Ы-(9-флуоренилметоксикарбонил)аминометил-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина (ссылочное соединение № 6, 25,0 мг, 0,0383 ммоль), 1,1'-карбонилдиимидазола (62,0 мг, 0,382 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,5 мг, 0,004 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (1 мл) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч. К смеси добавляли Ν,Ν,Ν'-триметилэтилендиамин (39,2 мг, 0,383 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат). Полученный бесцветный аморфный продукт растворяли в Ν,Νдиметилформамиде (1 мл) и добавляли пиперидин (50 мкл). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 15 мин смесь разбавляли этилацетатом (20 мл). Смесь последовательно промывали водой (15 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (9,9 мг) в виде бесцветного аморфного продукта. (Выход 47%)._________
</ /νη, 1 О .о н Ηΐ-ΗΜΡ (500 МГц, 0М5О-СЕ) δ 1,15 (с, ЗН), 1,21 (с, ЗН), 2,06 (С, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН) , 2,38-2, 47 (м, 2Н) , 2, 90, 3, 02 (с, ЗН), 3,33-3,38 (м, 1Н), 3,43-3,48 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 3,71 (с, ЗН), 3,82-3,85 (м, 1Н), 4,05-4,06 (м, 1Н), 4,22-4,24 (м, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 6,35 (лд, Л=7,9, 1,2 Гц, 1Н) , 6,51 (тд, 7=7,9, 1,2 Гц, 1Н), 6,60 (д, 7-с, С Гц, 1Н), 6,64-6,70 (м, 4Н) , 6,73 (дд, 7=8,2, 1,1 Гц, 1Н) , 7,06 (д, 7-8,2 Гц, 1Н)
6-(4-Диметиламинокарбонилокси-2-метоксифенил)-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (соединение № 6-3)
5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(4-гидрокси-2-метоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин (ссылочное соединение № 5-1, 25 мг, 0,058 ммоль) растворяли в пиридине (1 мл), к смеси добавляли Ν,Ν-диметилкарбамоилхлорид (6,9 мкл, 0,075 ммоль) и затем смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли Ν,Ν-диметилкарбамоилхлорид (3,0 мкл, 0,033 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл). Смесь последовательно промывали 0,2 н водным раствором НС1 (75 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (1ый раз: гексанэтилацетат, 2ой раз: толуол-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (8,5 мг) в виде бесцветного аморфного продукта. (Выход 29%).
ЛН-ЯМР%400 МГц, СЦС1/ δ 1/1 (с,
ЗН), 1,23 (с, ЗН) , 2,07 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 3,03 (с, ЗН), 3,12 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН) , 3,92 (ушир.с, 1Н) , 4,75 (д, Д=12,0 Гц, 1Н) , 5,11 (д, Д=12,0 Гц, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 6,19 (дд, 3=11,1, 2,5 Гц, 1Н) , 6,41 (тд, 3=8,3, 2,5 Гц, 1Н) , 6,60 (ушир.с, 1Н) , 6,75 (ушир.с, 2Н) , 6,89-6,94 (м, 2Н) , 7,23 (д, Д=8,1 Гц, 111)
С использованием любых соединений из ссылочных соединений №№ 5-1, 5-3-5-6 и 5-10-5-11 получали следующие соединения (№№ 6-4-6-39) способом, аналогичным способам получения соединений №№ 6-1-6-3.
- 128 019091
6-14-(2- ΧΗ-ΉΜΡ (400 МГц, СОС1Э) δ 1,13
Хлорфениламинокарбонилокси)- (с, ЗН) , 1,23 (с, ЗН), 2,08 (с,
2-метоксифенил]-5-(5-фтор-2- ЗН), 2,16 (с, ЗН), 3,77 (с,
метилфеноксиметил)-2Г2,4- ЗН), Зг88 (ушир.с, 1Н)г 4,76
триметил-1,2-дигидрохинолин (Л, σ=12, 1 Гц, 1Н) , 5, 12 (д,
(Соединение № 6-4) 0=12,1 Гц, 1Н) , 5,46 (с, 1Н) ,
6,20 (ди, 0=11,2, 2,5 Гц, ]Н),
α Η Τ' 6,43 (тд, σ=8,4, 2,5 Гц, 1Н) ,
6,59 (д, 0=8,2 Гц, 1Н), 6,84
м о ίψννΐΊ (д, 0=2,4 Гц, 1Н) , 6,85 (дд.
0=8,2, 2,4 Гц, 1Н) , 6, 91 (д,
Η 0=8,2 Гц, 1Н), 6, 92-6, 96 (м, 1Н), 7,03-7,08 (м, 1Н), 7,28 (д, 0=8,2 Гц, 1Н), 7,29-7,33 (м, 1Н), 7,40 (дд, σ=8,1, 1,5
Гц, 111) , 7,50 (ушир.с, 1Н) , 8,21 (д, 0=7,1 Гц, 1Н)
6-14-(3- ‘Н-ЯМР (400 МГц, С0С1:)) δ 1,12
Хлорфениламинокарбонилокси)- (с, ЗН), 1,23 (с, ЗН), 2,07 (с,
2-метоксифенил )-5-(5-фтор-2- ЗН), 2,16 (с, ЗН) , 3,76 (с,
метилфеноксиметил)-2,2,4- ЗН) , 3,88 (ушир.с, 1Н), 4,75
триметил-1,2-дигидрохинолин (д, 0=12,0 Гц, 1Н) , 5, 12 (д,
(Соединение № 6-5) σ=12,0 Гц, 1Н), 5,46 (с, 1Н) ,
6,20 (дд, 0=11,2, 2,4 Гц, 111) ,
н Тει^ΛγΝγο^-·.... ,о 6,42 (тд, 0=8,3, 2,4 Гц, 111) ,
6,59 (д, ,0=8,1 Гц, 1Н), 6,81-
о 6,83 (м, 211) , 6,91 (д, 0=8,1
χο Гц, 1Н) , 6, 92-6, 95 (м, 1Н) ,
н 7,09-7,11 (Μ, 1Н) , 7,25-7,32 (м, 411), 7,58 (ушир.с, 1Н)
6- [4- (4- 'Н-ЯМР (500 МГц, С0С13) δ 1,12
Хлорфениламинокарвонилокси)- (с, ЗН), 1,23 (с, ЗН), 2,07 (с,
2-метоксифенил]-5-(5-фтор-2- ЗН), 2,16 (с, ЗН) , 3,76 (с,
метилфеноксиметил)-2,2, 4- ЗЯ), 3,87 (ушир.с, ΙΗ), 4,75
триметил-1,2-дигидрохинолин (д, 0=12,2 Гц, 111) , 5,11 (д,
(Соединение № 6-6) 0=12,2 Гц, 1Н), 5,46 (С, 1Н),
6,20 (дд, 0=11,3, 2,4 Гц, 1Н) ,
ЦЛ Гт Г° ι 6,42 (тл, 0=8,2, 2,4 Гц, 1Н),
6, 59 (д, 0=8, 1 Гц, 1Н) , 6, 81
(д, 0=1,9 Гц, 1Н) , 6,82 (лд,
Я=6, 9, 1,9 Гц, 1Н) , 6, 90 (д,
н 0=8,1 Гц, 1Н) , 6, 92-6, 95 (м, 1Н) , 7,25-7,27 (м, 2Н) , 7,32 (д, 0=8,7 Гц, 211) , 7,42 (д.
0=8,7 Гц, 2Н)
5-(5-Фтор-2- 1Н-ЯМР (500 МГц, С0С1з) & 1,13
метилфеноксиыетил)-6-[2- (с, ЗН), 1,23 (с, ЗН), 2,07 (с.
метокси-4-(пиридин-3- ЗН), 2,16 (с, ЗН) , 3,76 (с.
иламинокарбонилокси)фенил]- ЗН), 3,91 (ушир.с, 1Н), 4,75
2,2,4-триметил-1, 2- (Д, 0=12,1 Гц, 1Н), 5,12 (д.
- 129 019091
7=12 , 1 Гн , 1Н) , 5,46 (с, 111),
6,20 (дд, 7=11,0, 2,5 Гц, 1Н),
6, 43 (тд, 7=8,3, 2,5 Гц, 1Н),
6,59 (Л, Л=8,2 Гц, 1Н), 6,82
(д, 7=2,3 Гц, 1Н), 6,83 (лд,
Л=8, 1, 2, 3 Гц, 1Н) , 6, 90 (д,
7=8, 2 Гц, 1Н) , 6, 92-5, 95 (м.
1Н), 7, 07 (ушир.с, 1Н), 7,27
(д, 7=8,1 Гц, 1Н), 7,31 (дд.
7=7, 5, 4, 9 Гц, 1Н) , 8, 07 (д.
7=7, 5 Гц, 1Н), 8,38 (дд, σ=4,9,
1,0 Гц, 1 И), 8,59 (д, 7=1,8 Гц,
1Н)
метокси-4- (21,2-дигидрохинолин дигидрохинолин
Г г
метилфеноксиметил)-6-[2Г метокси-4-(3окси)фенил]-2,2,4-триметил1,2-дигидрохинолин метилфеноксиметил)-6-[2окси)фенил]-2,2,4-триметил(Соединение № 6-8)
7, 60
6, 83-6,85 (м, 2Н) , 6, 90-
(м , 2Н) , 6, 91 (д, 7=7 ,9
1Н) , 6,99 (тд, 7=7, 8, 1,3
1Н) , 7,05 (тд, 2=7, 8, 1,6
1Н) , 7,25- 7,27 (м. 1Н) г
(У: шир.с, 111) , 8, 12
(ушир.с, 1Н)
- 130 019091 (Соединение № 6-9}
1Н), 5,45 (с, ЗН), 6,20 (дд, σ=11,1, 2,5 Гц, 1Н), 6,42 (тд,
Л=8,3, 2,5 Гц, III) , 6,59 (д,
6=8,1 Гц, 1Н), 6,68 (дд, 6=7,9,
2,1 Гц, 1Н), 6,81-6,84 (м, 2Н) , 6,90 (д, 6=8,3 Гц, 1Н), 6,916,95 (м, ЗН), 7,22-7,28 (м, ЗН)
5- (5-Фтор-2метилфеноксиметил)-6-[2метокси-4-(4метоксифениламинокарбонилокси )фенил )-2,2,4-триметил-
1,2-дигидрохинолин (Соединение Ν· 6-10)
5- (5-Фтор-2метилфеноксиметил)-6-[2метокси-4-14~ метоксикарбонилфениламинокарбонилокси)фенил]-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение Я· 6-11)
ДОЯМР-(400 МГц, СБСДз) 5 1,12 (с, ЗН), 1,23 (с, ЗН), 2,07 (С, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 3,76 (с,
ЗН), 3,81 (с, ЗН), 3,86 (ушир.с, 1Н), 4,75 (д, 6=12,0 Гц, ]Н), 5,12 (д, 6=12,0 Гц,
1Н), 5,45 (с, 1Н), 6,20 (дд, 6=11,2, 2,4 Гц, 1Н), 6,42 (тд, σ=8, 3, 2, 4 Гц, 1Н) , 6, 59 (д, Л=8,1 Гц, 1Н), 6,81-6,83 (м, ЗН) , 6,88-6, 95 (м, 311), 6,91 (д, 6=8,1 Гц, 1Н), 7,24-7,27 (м, 1Н), 7,38 (д, 6=8,3 Гц, 2Н) £Н-ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ 1,12
(С, ЗН) , 1,23 (с, ЗН), 2,08 (с
ЗН) , 2,16 (с, ЗН) , 3,77 (с,
ЗН) , 3,8 7 (уш ир.с, 1Н), 3,91
(с, ЗН) , 4,75 (д, 6=12,1 Гц,
1Н) , 5, 12 (д, 6=12 ,1 Гц, 111)
5, 46 (с, 1Н) , 6,20 (ДД, Ί=11 ,2
2,4 Гц, 1 Н) , 6,43 (тд, 6=8,3
2,4 Гц, 1 Н) , 6, 59 (д, 6=8,1 Гц
1Н), 6,82 (д, 6=1, 9 Гц, 1Н),
6, 83 (дд, 6=7 ,1, 1 ,9 Гц, 1Н) Г
6, 91 (л, 6=8, 1 Гц, 1Н) , 6,92 -
6, 96 (м. 1Н), 7,12 (ушир.с,
1Н) , 7,28 (д, 6=7, 1 Гц, 1Н) ,
7, 54 (д, 6=8, 8 Гц, 2Н), 8,05
- 131 019091
(д, 2=3,8 Гц, 2Н)
5- (5-Фтор-2- ^-ЯМР (500 МГц, СОС1Э δ 1,12
метилфеноксиметил)-6-[2- (с, ЗН), 1,23 (с, ЗН), 2,07 (с,
метокси-4-(4- ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,33 (с,
метилфениламинокарбонилокси) ЗН), 3,76 (с, ЗН), 3,89
фенил]-2,2,4-триметил-1,2- (ушир.с, 1Н), 4,76 (д, 1=12,1
дигидрохинолин (Соединение Ν· Гц, 1 Η) , 5, 12 (д, 1 =12, 1 Гц,
6-12) 1Н), 5,45 (с, 1Н), 6,20 (дд.
1=11,0, 2,4 Гц, 111), 6,42 (тд,
КА. 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,59 (д,
н Т
ΧΧΝγ0Όυόκ 1=7,9 Гц, 1Н), 6,82-6,83 (м,
2Н), 6,87 (ушир.с, 1Н), 6,90-
•° иуд 6,95 (м, 2Н), 7,15 (л, 1=7,9
н Гц, 2Н) , 7,25 (д, 1=7,0 Гц, 1Н) , 7,35 (д, 1=7, 9 Гц, 2Н)
6- [4- (4- 'н-ЯМР (500 МГц, СОСТз) δ 1,13
Цианофениламинокарбонилокси) (с, ЗН), 1,23 (с, ЗН), 2,07 (с,
-?-метоксифенил]-5-(5-фтор- ЗН), 2,16 (с, ЗН), 3,76 (с,
2-метилфеноксиметил)-2,2,4- ЗН), 3,91 (ушир.с, 1Н), 4,74
триметил-1,2-дигидрохинолин (д, 1=1],9 Гц, 1Н), 5,11 (д,
(Соединение № 6-13) 1=11,9 Гц, 1Н), 5,46 (с, 1Н),
М· 6,19 (дд, 1=11,2, 2,5 Гц, 1Н) ,
ΙΑ 6,43 (тд, 1-8,2, 2,5 Гц, 1Н),
н Т
ΓγΝΥ°1Π г°| νοΆ О ДФАД 6,59 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,81-
6, 83 (м, 2Н) , 6 т 90 (д, 0^ 8г 2
Гц, 1Н), 6, 92-6, 95 (м, 1Н) ,
н 7,16 (ушир.с, 1Н), 7,28 (л, 1-8,2 Гц, 1Н) , 7, 60 (д, 1-8,9 Гц, 2Н), 7,65 (д, 1=8,9 Гц, 2Н)
5-(5-Фтор-2- ХН-ЯМР (400 МГц, ΟΜ50-ά6) δ 1,04
метилфеноксиметил)-6-[2 - (С, ЗН), 1,14 (с, ЗН), 1,55
метокси-4-(пиперидин-1- (ушир.с, 6Н) , 2,02 (с, ЗН) ,
илкарбонилокси)фенил]—2,2,4— 2,07 (с, ЗН), 3,41 (ушир.с.
триметил-1,2-дигидрохинолин 2 Н), 3,55 (ушир,с, 2 Н), 3,71
(Соединение Ν' 6-14) (с, ЗН), 4,61 (л, 1=12,2 Гц,
- 132 019091
ΙΗ) , 5, 08 (л, 1=12,2 ГЦ, ΙΗ) ,
5,39 (с, ΙΗ), 6,02 (с, ΙΗ), 6,34 (яд, 1=11,2, 2,4 Гц, ΙΗ),
6,52 (тл, 1=8,4, 2,4 Гц, ΙΗ), 6,63 (Д, 1=8,3 Гц, ΙΗ), 6,71 (ДД, 1=8,2, 2,2 Гц, ΙΗ), 6,77 (д, 1=8,3 Гц, ΙΗ), 6,83 (д, 1=2,2 Гц, ΙΗ), 7,01=7,05 (μ, ΙΗ), 7,14 (д, 1=8,2 Гц, ΙΗ)
6- (4ХН-ЯМР ~4 00 МГц, ϋΜ50-ά6) δ 1,03
Изопропиламинокарбонилокси2-метоксифенил)-5-(5=фтор-2метилфеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин
ЗН), 1,13 (д. 1=6,6 Гц,
1,14 (С, ЗН) , 2,01 (с,
2,07 (с, ЗН) , 3,64-3,68
1Н), 3,71 (с, ЗН), 4,63
(Соединение
б- [2-Метокси-4-(морфолин-4илкарбонилокси)фенил]-5-(2метокси-5нитрофеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение № 6-16)
1=12,3 Гц, 1Н), 5,08 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 6,32 (дд, 1=11,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,52 (тд, 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=8,2 Гц, 1Н),
6,69 (дд, 1=8,1, 2,2 Ги, 1Н), 6,77 (д, 1=8,2 Гц, 1 Н), 6,80 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,01-7,05 (м, 1Н), 7,13 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,67 (Д, 1=7,8 Гц, 1Н) ^Н^ям’р Т5оТ)/1ГцГЪм50-с(Г) 5 1Гоз'
(с. ЗН), 1,18 (с, ЗН), 2 , 14 (с,
ЗН) , 3,41-3,64 (м, 8Н), 3,68
(с, ЗН), 3,82 (с, ЗН), 4 , 66 (д,
1=11 ,9 Гц, 1Н) , 5,25 (д. 1=1 1,9
Гц, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 6 ,01 (с,
1Н) , 6, 61 (д. 1=8,2 Гц, 1Н) ,
6, 66 (ДД, 1=8, 2, 2,3 Гц, 1Н) Г
6, 75 (Д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6, 81
(д, 1=2, 3 Гц, 1Н), 7,08 (д.
1=9, 0 Гц, 1Н), 7,12 (д. 1=8, 2
- 133 019091
6- [4-[Ν-(2-Диэтиламиноэтил)Ν-метиламинокарбонилокси]-2метоксифенил]-5-(5-фтор-2метилфеноксиметил)-2, 2, 4тримегил-1,2-дигидрохинолин (Соединение Ν’ 6-17)
Гц, 1Н) , 7,30 (Д, 1=2,7 Гц,
1Н) , 7,81 (ДД , 1=9,0, 2 ,7 Гц,
1Н)
ХН-ЯМР (4 30 МГц, СОС13) δ 1,06
(т, 1=7,2 Гц, 6Н), 1,11 (с,
ЗН) , 1,22 (с, 3 Н) , 2,07 (с,
ЗН) , 2, 15 (с, ЗН), 2,59 (4,
1=7, 2 Гц, 4Н) , 2,66-2,7 3 (м,
2Н> , 3, 05 , 3, 14 (с, ЗН) , 3,42-
3, 52 (м. 2Н) , 3,75 (С, ЗН) ,
4, 76 (д, 1=11 ,5 Гц, 1Н) , 5,11
1Н)
6- [4- [Ц-Бензил-Ы- (2диметиламиноэтил)аминокарбонилокси] -2~метоксифенил]-5-(5-фтор-2метилфеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение Ν’ 6-18)
- [ 4 -[Ν-Бензил-Ν-(2диметиламиноэтил)аминокарбонилокси] -2-метоксифенил] -5- (2-метокси-5нитрофеноксиметил)-2,2,4-
1Н)
1Н)
1Н), 6, 57 (д. 1=8,1 Гц, 1Н) ,
6, 73-6, 77 (м, 2Н) , 6,88- -6, 94
(м, 2Н) , 7 , 22 (д, 1=8,3 Гц, 1Н)
ΊΗ-ΗΜΡ (400 МГц, СРС13)
(с. ЗН), 1,25 (с, ЗН), 2,07
ЗН) , 2,16 (с, ЗН), 2, 85 (с.
6Н) , 3,13-3,23 (м. 2Н), 3,77
(с. ЗН), 3,81-3,96 (м, 2Н),
4, 66 -4,85 (и, ЗН), 5,11 (д,
1=12 , 2 Гц, 1Н), 5, 47 (с, ]Н)
6, 18 (дд, 1=11,1, 2,4 Гц, 1Н
6, 42 (тд, 1=8,3, 2 ,4 Гц, 1Н)
6, 65 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,79
(дд, 1=8,1, 1,7 Гц , 1Н), 6,8
6, 96 (м, ЗН), 7,25 (Д, Л 8,1
ГЦ, 1Н), 7,32-7,52 (м, 5Н)
/ г
ЗН)
А-ЯМР (500
6Н)
СОС1
ЗН)
ЗН)
Н)
ЗН)
- 134 019091 триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение Ν· 6-19)
3,83 (С, ЗН) , 4,61, 4,7 0 (с,
2Н), 4,84-4, 89 (м, 1Н), 5,36-
5,41 (м, 1Н) , 5,44 (с, 1Н) ,
6, 55 (Л, 6=7 , 6 Гц, 1Н), 6, 67-
6, 88 (и, 4П) , 7,27-7,38 (м,
7Н) , 7,76 (д , 6=8,9 Гц, 111)
6-[4-[Ν- (2Диметиламиноэтил)-Νэтиламинокарбонилокси]-2метоксифенил]-5-(5-фтор-2метилфеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение № 6-20)
5- (2-
Метоксифениламинометил)-6[2-метокси-4-(пиридин-3иламинокарбонилокси}фенил]-
2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение №
6-21)
Анямр Тзоо мгц'~ сБс%)А Г, Ιδ (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 1,26(т,
6=7, 4 Гц, ЗН) , 2, 07 (с, ЗН) ,
2,15 (с, ЗН), 2,30 (с,6Н),
2,52-2,59 (м, 2Н), 3,40-3,52 (м, 4И), 3,75 (с, ЗН), 4,76(д,
6=11,9 Гц, 1Н), 5,11 (я, 6=11,9
Гц, 1Н), 5,44 (с, 1Н),6,19 (дд, σ=11,3, 2,4 Гц, 1Н), 6,41 (тд, 6=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,57 (д, 6=8,2 Гц, 1Н), 6,74-6,77 (м, 2Н) , 6,87-6,94 (м, 2Н),
7,22 (д, 6=8,6 Гц, 1Н) ХН-ЯМР (400 МГц, СбС1з) δ 1,26 (с, ЗН), 1,30 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 3,68 (с, ЗН), 3,75 (с,
ЗН), 3,86 (Ьгз, 1Н), 4,03 (д, 6=12,1 Гц, 1Н), 4,15 (д, 6=12,1
Гц, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 6,39 (дд, 6=7,7, 1,4 Гц,
1Н), 6,57 (д, 6=8,1 Гц, 1Н),
6,57 (тд, σ=7,7, 1,4 Гц, 1Н) ,
6.70 (дд, 6=7,7, 1,4 Гц, 1Н),
6.71 (д, 6=2,3 Гц, 1Н), 6,77 (дд, 6=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 6,78 (тд, 6--7,7, 1,4 Гц, III), 6,86 (д, 6=8,1 Гц, 1Ц), 7,02 (с,
- 135 019091
6-[4-[Ν-(2- ’
Диметиламиноэтил)-Νметиламинокар&онилокси]-2метоксифенил]-5-(5-фтор-2метилфениламинометил)-2,2,4триме тил-1,2-дигидрохинолин (Соединение № 6-22) ТН-ЯМР~ (400 МГц, СЦС№) δ 1,24
ЗН) ,
6Н)
2Н)
ЗН)
2,10 (С/ ЗН) , 2, 30 (с,
2, 53 -2,58 (м. 2Н), 3, 04
(с, ЗН) , 3, 47 -3, 55 (м,
3,69 (с, 4Н) , 4,09 (с,
5,48 (с, 1Н) , 6,08 (дд,
ЗН)
, 70-6,75
0=8, 1
/
2Н)
6-[4-[Ν-{2Диметиламиноэтил)-Νотиламинокар&онилокси)-2метоксифенил]-5-(5-фтор~2метилфениламинометил)-2,2,4триметил-1,2-дит'идрохинолин (Соединение Ν· 6-23)
А-ЯМР (400 МГц, СРС13) δ 1,21-
1,27 (м, ЗН), 1,24 (с, ЗН) ,
1,29 (с, ЗН), 1,93 (с, ЗН) ,
2, 10 (с, ЗН), 2,30 (с, 6Н) ,
2,53 -2,58 (м, 2Н) , 3, 40 -3, 5?
(м, 4Н), 3,70 (с, 4Н) , 4,10 (с,
2Н) , 5,48 (ушир.с, 1Н) , 6, 08
(дд, 0-11,8, 2,4 Г и, 1Н ), 6,23
(ТД, 0=8,4, 2,4 Гц , 111) , 6,58
(Д/ 0-8,1 Гц, 1Н), 6, 69 -6, 72
(м, 1Н), 6,74 (дд. 0=8, 1, 2,2
Гц, 1Н), 6,84-6,89 (м, 211) ,
7,14 (д, 0=8,1 Гц, 1Н)
6-[2-Метокси-4-(пиридин-3ипаминокарйонипокси)фенил]5-(5-метилтиофен-2илкарОоиилоксиметил)-2, 2, 4триметил-1,2-дигидрохинолин
(, ЗН)
, 30 (с.
(с, ЗН)
(с, 1Н)
ЗН),,19 (с,
ЗН
- 136 -
метоксифенил]-5-(5метилтиофен-2-
6-[2-Метокси-4-(морфолин-4илкарбонилокси)фенил]-5-(5метилтиофен-2илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение Ν· 6-26}
1-=8, 1 Гц, III) , 7,06 (с.
7,23 (Л, 1=8,4 Гц, 1Н) ,
(дд. 1=8,3, 4, 8 Гц, 1Н) ,
(д, < 4=3,7 Гц, 1Н) , 8,07
1=8,3 Гц, III) , 8, 37 (л.
8 Гц, 1Н), 8,59 (л, 1=2,2
Диметиламиноэтил)-Νметиламинокарбонилокси]-2илкарбонилоксиметил)-2,2, 4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение Ν· 6-25)
- 137 019091
οΎ ογΌ~ ^νυ°υΑ Г° ι о н 2,2 Гц, 1Н), 6,76 (д, Д=8,2 Гц, 1Н), 6,83 (д, 7=2,2 Гц, 1Н), 6,88 (д, 7=3,6 Гц, 1Н), 7,11 (д, 7=8,2 Гц, 1Н), 7,47 (д, 7=3,6 Гц, 1Н)
6-[4-(4- Ч-ЯМР (500 МГц, С0С13) δ 1,25
Хлорфениламинокарбонилокси)- (с, ЗН), 1,30 (С, ЗН), 2,18 (с,
2-метоксифенил]-5-(5- ЗН), 2,48 (с, ЗН), 3,70 (с,
ме тил тиофен-2- ЗН), 3,89 (ушир.с, 1Н), 5,02
илкарбонилоксиметил)-2,2,4- (д, 7=12,5 Гц, 1Н), 5,32 (д.
триметил-1,2-дигидрохинолин 7=12,5 Гц, 1Н), 5,50 (с, 1Н),
(Соединение № 6-27) 6,61 (д, 7=8,2 Гц, 1Н), 6,71
ΓΛ- (Д, -1 = 3,9 Гц, 111), 6,75 (д,
н V 5 7=2,4 Гц, 1Н), 6,76 (дд, 7=8,8,
ΓΎΝτ°η ί°ι 2,4 Гц, 1Н), 6,89 (д, 7-8,2 Гц,
с,АА о уЧДД 1Н), 6,97 (ушир.с, 1Н), 7,21
н (Д, 7=8,8 Гц, 1Н), 7,31 (д, 7=8,9 Гц, 2Н), 7,43 (д, 7=8,9 Гц, 2Н), 7,49 (д, 7=3,9 Гц, 1Н)
6- [4-[Ν-(2- 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ 1,14
Диметиламиноэтил)-Ν- (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 1,23 (т,
этиламинокарбонилокси]-2- 7=6,6 Гц, ЗН), 2,08 (с, ЗН),
метоксифенил]-5-(5- 2,18 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН),
метилтиофен-2- 2,37-2,41 (м, 2Н), 2,47 (с,
илкарбонилоксиметил)-2,2,4- ЗН), 3,32-3,45 (м, 4Н), 3,66
триметил-1,2-дигидрохинолин (с, ЗН), 4,90 (д, 7=12,6 Гц,
(Соединение Ν· 6-2 8) 1Н), 5,17 (д, 7=12,6 Гц, 1Н),
ГУ- 5,44 (с, 111), 6,08 (с, 1Н) ,
г ογΑ 6,65-6,68 (м, 1Н)г 6,66 (д,
7=8,1 Гц, 1Н), 6,76 (д, Л=8,1
1 о и. УЧ -Α УЧ Гц, 1Н), 6,79 (ушир.с, 1Н),
4ΑνΛ Η 6, 88 (д, 7=3, 7 Гц, 1Н) , 7, 11 (д, 7=8,3 Гц, 111), 7,47 (д, и--3,7 Гц, 1Н)
6- [4-[Я-Бензип-М-(2- ХН~ЯМР (500 МГц, ОМЙО-ск) δ 1,14
- 138 019091 диметиламиноэтил)аминокарбонилокси]-2-метоксифенил] -5- (5-мети.птиофен-?.илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение № б-29)
6-[4-[Ν-(2Диметиламиноэтил)-Νметиламинокарбонилокси1-2метоксифенил]-5-(4метилбензоилоксиметил)-
2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин (Соединение №
5- (5-Фтор-2метилфеноксиметил)-6-[2метокси-4-(морфолин-4илкарбонилокси)фенил]-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение № 6-31)
(с. ЗН) , 1,21 (с, ЗН), 2,09 (с,
зн), 2, 15 (с, 611), 2,40 -2,45
(м, 2Н) , 2,47 (с, ЗН) , 3,35-
3,43 (м, 2Н) , 3,63-3,68 (м,
ЗН) , 4,55 (с, 1Н), 4,67 (с,
1Н) , 4,88-4,92 (м, 1Н), 5,13-
5,19 (м, 1Н) , 5,44 (с, 1Н) ,
6, 08 (с, 1Н), 6,61-6,77 (м,
2Н), 6,87-6,88 (м, 1Н> , 7,09-
7,14 (м, 1Н), 7,19-7,32 (м,
ЗН) , 7,34-7,39 (м, 4Н), 7,46-
7, 48 (м, 1Н)
ίΗ-ΗΜΡΥ'500_МГц,-С ОС 17) δ 1,25 (с, ЗН) , 1,30 (с, ЗН) , 2,16 (с, ЗН), 2,30 (с, 6Н) , 2,38(с,
ЗН), 2,53-2,57 (м, 2Н), 3,03,
3,11 (с, ЗН) , 3, 47-3,54(м,
2Н), 3,68 (с, ЗН) , 5,06(Д,
0-12,5 Гц, 111), 5,36 (д, 0=12,5 Гц, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 6,61 (д, .1=8,2 Гц, 111), 6,67-6,70 (м, 2Н), 6,88-6,91 (м, 1Н) , 7,17 (Д, 0 = 8,2 Гц, 1Н) , 7,17 (д, 0=8,2 Гц, 2Н) , 7,84 (л, 0=8,2 Гц, 2Н)
Ш-ЯМР (400 МГц, 0М30-с1с) δ ί, 04
(с, ЗН) , 1,14 (с, ЗН), 2,02 (с,
ЗН), 2,07 (с, ЗН), 3,42
(ушир.с, 2Н) , 3,58 (ушир.с,
2Н) , 3, 65 (т, 0=4,8 Гц, 4Н),
3,71 (с, ЗН), 4,61 (д, 0=12,2
Гц, 1Н), 5,07 (л, 0=12,2 Гц,
1Н), 5,39 (с, 1Н), 6,02 (с,
1Н), 6,34 (дд, 0=11,5, 2,4 Гц,
1Н) , 6,52 (тд, 0=8,4, 2,4 Гц,
- 139 019091
О 'У о ЦААА ид н 1Н> , 6, 63 (д, .1-8,3 Гц, 1Н) , 6,74 (дд, 1=8,1, 2, 3 Гц, 1Н) , 6,78 (д, 1=8,3 Гц, III), 6,86 (Л, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,01-7,05 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=8,1 Гц, 1Н)
6-[2-Метокси-4-(морфолин-4- ^-ЯМР (500 МГц, ЭМЕО-сБ) 5 0,89
илкарбонилокси)фенил]-5-(2- (с, ЗН), 1,18 (с, ЗН), 2,12 (с,
метил-5-нитрофеноксиметил)- ЗН), 2,18 (с, ЗН), 3,38-3,48
2,2,4-триметил-1,2- (м, 2Н) , 3,51-3,63 (м, 211),
дигидрохинолин (Соединение Ν· 3,63-3,67 (м, 4Н) , 3,73 (с,
6-32) 311) , 4,77 (д, 1=12, 5 Гц, 111) ,
°ΑίΑ 5,31 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 5,40
(с, 1Н), 6,02 (с, 1Н) , 6,62 (д,
^ΝΥ°ΤΑ г° 1=8,2 Гц, III), 6,77 (дд, 1=8,2,
о ЦААА 2,0 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=8,2 Гц,
ΑΛΝΑ 1Н), 6, 87 (д, 1=2,0 Гц, 1Н),
н 7, 14 (д, 1=2,1 Гц, 111) , 7,25 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1=8,2, 2,1 Гц, 1Н)
6- (4- ‘н-ЯМР (500 МГц, ОМЗО-ск) δ 0,89
Диметиламинокарбонилокси-2- (с, ЗН) , 1, 18 (с, ЗН) , 2,12 (с,
метоксифенил)-5-(2-метил-5~ ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,92 (с.
нитрофеноксиметил)-2,2,4- ЗН), 3,05 (с, ЗН), 3,73 (с,
триметил-1,2-дигидрохинолин ЗН), 4,78 (д, 1=12,5 Гц, 1Н),
(Соединение № 6-33) 5,31 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 5,39
(с, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 6,62 (д.
1=8,2 Гц, 1Н), 6,74 (дд, 1=8,2,
^Νγ°γ^ ГО , 2,3 Гц, III), 6,79 (д, 1--8,2 Гц,
о ДАДД 111) , 6, 84 (д, 1=2,3 Гц, 1Н) ,
.о ААД 7,14 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,24
н (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1=8,2,
2,1 Гц, 1Н)
- 140 019091
6- (4- 1Я-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-сЕ) δ 1,15
Диме тиламинокарбонилокси-2- (с, ЗН) , 1,21 (с, ЗН) , 2,06 (с,
метоксифенил)-5-(2- ЗН) , 2,90 (с, ЗН) , 3,02 (с,
метоксифениламинометил}- ЗН), 3,64 (с, ЗН), 3,71 (с,
2,2,4-триметил-1,2- ЗН), 3,82 (дд, 7=12,1, 3,3 Гц,
дигидрохинолин (Соединение № 1Н), 4,04 (дд, 7=12,1, 6,8 Гц,
6-34) 1Н) , 4,23 (дд, 7=6,8, 3,3 Гц,
111), 5,39 (с, 1Н) , 5,99 (с,
ι 1Н) , 6,35 (дд, 7=7, 8, 1,3 Гц,
''м¥°Угх1 ΓΝΗ 1Н), 6,51 (тд, 7=7,8, 1,3 Гц,
о ЦЛАА 1Н) , 6, 60 (д, 7=8,3 Гц, 1Н) ,
-·Ο Η 6.67 (дд, 7=7,8, 1,3 Гц, 1Н) , 6.68 (тд, 7=7,8, 1,3 Гц, 1Н) , 6,70 (д, σ=8,3 Гц, 1Н), 6,74 (ДД, 7=8,1, 1,8 Гц, 1Н) , 6,75 (Л, 7=1,8 Гц, 111), 7,06 (д, 7=8,1 Гц, 1Н)
6-ί2-Метокси-{морфолин-4- 'н-ЯМР (400 МГц, ΟΜ3Ο-ί16) δ 1,15
илкарбонилокси)фенил]-5-(2- (с, ЗН) , 1,21 (с, ЗН) , 2,07 (с,
метоксифениламинометил}- ЗН), 3, 38-3, 43 (м, 2Н), 3,54-
2,2,4-триметил-1,2- 3,59 (м, 2Н) , 3,61-3,64 (м,
дигидрохинолин (Соединение № 4Н) , 3, 64 (с, ЗН) , 3,71 (с,
6-35) ЗН) , 3,82 (дд, 7=13,1, 3,7 Гц,
А 1Н) , 4,04 (дд, 7=13,1, 6,6 Гц,
‘ГО 1Н) , 4,23 (дд, 7=6,6, 3,7 Гц,
,ΝΗ 1Н) , 5, 39 (с, 1Н) , 5, 99 (с,
о ЦААА 1Н) , 6,35 (дд, 7=7,7, 1,3 Гц,
н 1Н) , 6,51 (тд, 7=7,7, 1,3 Гц, 1Н), 6,60 (д, 7=8,3 Гц, 1Н) , 6, 65-6, 75 (м, 4Н), 6,78 (д, 3=2,2 Гц, 1Н), 7,07 (д, 7=8,3 Гц, 1Н)
5- (5-Фтор-2- ^-ЯМР (400 МГц, ЦМЗО-с16) δ 1,10
метилфениламинометил)-6-[2- (с, ЗН) , 1, 19 (с, ЗН) , 1,90 (с,
метокси-4-(морфолин-4- ЗН), 2,04 (с, ЗН) , 3,38-3,44
- 141 019091 илкарбонилокси)фенил]-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение метилтиофен-2-
Диметиламиноэтил)-Νметоксифенил]-5-(5-фтор-2метилфеноксиметил)-2,2,4тримстил-1,2-дигидрохинолин метиламинокарбонилокси]-
2Н) , з , 54- 3,60 (м. 2Н) ,
-3, 66 (м, 4Н), 3,70 (с,
3, 91 (дд, σ=13,2, 4, 8 Гц
4, 06 (дд, 1=13,2, 4,8 Гц
4, 1 9- 4,23 (м, 1Н), 5, 40
метоксифснил)-5-(5илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин (Соединение №
1,29 (с, ЗН), 2,17
(с, ЗН), 3,02 (с,
(с, ЗН) , . 3,69 (с,
(ушир.с, . 1Н), 5,00
(с. ЗН), 2,02
ЗН) , 2,18 (с,
ЗН) , 2,41-2,54
3,04 (м, ЗН),
2Н) , 3,71 (с,
- 142 019091
(тд, 1=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 6,63
ι (д, 1=7,9 Гц, 1И), 6,68-6,72
(м, ЗН), 6,77 (д, 1=7,9 Гц,
1 о ЦЕЛА 1Н), 6,81-6,83 (м, 1Н), 7,02-
А Т 7,05 (м, 111) , 7,15 (д, 1=8,2
н Гц, 1Н)
6-(4-[Ν- (2- 1Н-ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 1,11
Диметиламиноэтил)-Ν- (с, ЗН), 1,23 (с, ЗН), 2,07 (с,
(пиридин-3- ЗН), 2,15 (с, ЗН), 2,28 (с.
илметил)аминокарбонилокси]- ЗН), 2,30-2,34 (м, ЗН), 2,54-
2-метоксифенил]-5-(5-фтор-2- 2,62 (м, 2Н), 3,50-3,54 (м.
метилфеноксиметил)-2,2,4- 2Н), 3,73-3,77 (м, ЗН), 4,64
триметил-1,2-дигидрохинолин (с, 1Н), 4,72-4,77 (м, 2Н),
(Соединение № 5-39) 5,08-5,13 (м, 1Н), 5,44 (с,
1Н), 6,17-6,21 (м, 1Н), 6,41
у·- (тд, 1=8,2, 2,4 Гц, 1Н), 6,58
Г°1 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,71-6,78
1 о уад (м, 2Н), 6,86-6,95 (м, 211} ,
А ТА 7,22-7,35 (м, 2Н}, 7,72-7,76
н (м, 1Н), 8,56-8,65 (м, 2Н)
Препаративные примеры
Далее в настоящей заявке представлены препаративные примеры с использованием соединения по настоящему изобретению.
1) Таблетка (в 150 мг)
Соединение по настоящему изобретению - 1 мг
Лактоза - 100 мг
Кукурузный крахмал - 40 мг
Кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы - 4,5 мг
Г идроксипропилцеллюлоза - 4 мг
Стеарат магния - 0,5 мг
На таблетку, имеющую указанную выше композицию, наносили покрытие, состоящее из 3 мг агента покрытия (например, агент покрытия, который традиционно используют, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза, макроголь или силиконовая смола), таким образом, можно получить желаемую таблетку. Кроме того, желаемую таблетку можно получить, изменяя подходящим образом тип и/или количество соединения по настоящему изобретению и добавок.
2) Капсула (в 150 мг)
Соединение по настоящему изобретению - 5 мг
Лактоза 135 мг
Кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы - 4,5 мг
Гидроксипропилцеллюлоза - 4 мг
Стеарат магния- 1,5 мг
Желаемую капсулу можно получить, изменяя подходящим образом тип и/или количество соединения по настоящему изобретению и добавок.
3) Глазные капли (в 100 мл)
Соединение по настоящему изобретению - 100 мг
Хлорид натрия - 900 мг
Полисорбат 80 - 500 мг
Гидроксид натрия - сколько потребуется
Хлористо-водородная кислота - сколько потребуется
Стерильная очищенная вода - сколько потребуется
Желаемые глазные капли можно получить, изменяя подходящим образом тип и/или количество соединения по настоящему изобретению и добавок.
Фармакологическое испытание
1. Оценочное испытание активности связывания с СК
Для оценки активности связывания соединения по настоящему изобретению с СК осуществляли
- 143 019091 конкурентный анализ связывания с рецептором методом поляризации флуоресценции. В этом анализе использовали набор для конкурентного анализа СВ (изготовитель 1пу|1годсп. саТ Νο. Р2816) и процедуру осуществляли в соответствии с протоколом, прилагаемым к набору. Далее будет описан конкретный метод.
Подготовка реагентов
СВ скринирующий буфер:
Подготавливали буфер, содержащий 10 мМ фосфата калия (рН 7,4), 20 мМ молибдата натрия (Να2ΜοΟ4). 0,1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (ΕΌΤΑ), 5 мМ дитиотреитола (ΌΤΡ), 0,1 мМ стабилизирующего пептида и 2% диметилсульфоксида.
4x081 раствор: Ииоттопе™ 081, который является флуоресцентным глюкокортикоидным лигандом, разбавляли 0В скринирующим буфером, таким образом получали 4 нМ раствор.
x0В раствор: Рекомбинантный человеческий 0В разбавляли 0В скринирующим буфером, таким образом получали 16 нМ раствор.
Получение раствора испытываемого соединения
После растворения испытываемого соединения в диметилсульфоксиде полученный раствор разбавляли 0В скринирующим буфером, таким образом получали раствор 20 мкМ испытываемого соединения.
Метод испытания и метод измерения
1) Раствор испытываемого соединения добавляли в количестве 10 мкл в каждую лунку 384луночного планшета и затем добавляли 4x081 раствор и 4 x0В раствор в количестве 5 мкл в каждую лунку, соответственно.
2) Планшет инкубировали в темном месте при комнатной температуре в течение времени в пределах от 2 до 4 ч.
3) С использованием многофункционального планшет-ридера, Апа1уз1™ НТ (изготовитель ШЬ Βίοзуйетз), измеряли поляризацию флуоресценции в каждой лунке. В качестве слепого контроля использовали лунку, содержащую 0В скринирующий буфер вместо испытываемого соединения и 4x081 раствор.
4) Осуществляли такую же процедуру, как указано выше в 1) 3), за исключением того, что использовали 0В скринирующий буфер вместо раствора испытываемого соединения, и полученный результат принимали в качестве отрицательного контроля.
Ь) Осуществляли такую же процедуру, как указано выше в 1)-3), за исключением того, что использовали 2 мМ дексаметазона вместо раствора испытываемого соединения, и полученный результат принимали в качестве положительного контроля.
Уравнение для расчета степени связывания СК
Степень связывания 0В (%) расчитывали в соответствии со следующим уравнением.
Степень связывания 0В (%)=100x[1 - (поляризация флуоресценции раствора испытываемого соединения - поляризация флуоресценции раствора положительного контроля)/(поляризация флуоресценции раствора отрицательного контроля - поляризация флуоресценции раствора положительного контроля)]
Результаты испытания и обсуждение
В качестве примера результатов испытания, показатели связывания с 0В (%) для испытываемых соединений (Соединение 1-3, Соединение 1-6, Соединение 1-7, Соединение 1-8, Соединение 1-9, Соединение 1-12, Соединение 1-13, Соединение 1-14, Соединение 1-15, Соединение 1-17, Соединение 1-18, Соединение 1-19, Соединение 1-25, Соединение 1-33, Соединение 1-36, Соединение 1-38, Соединение 140, Соединение 1-45, Соединение 1-48, Соединение 1-49, Соединение 1-54, Соединение 1-55, Соединение 1-57, Соединение 1-58, Соединение 1-68, Соединение 1-69, Соединение 1-72, Соединение 1-81, Соединение 1-91, Соединение 1-92, Соединение 1-95, Соединение 1-97, Соединение 1-98, Соединение 1-99, Соединение 1-101, Соединение 1-102, Соединение 1-104, Соединение 1-105, Соединение 1-106, Соединение 1-107, Соединение 1-110, Соединение 1-111, Соединение 1-114, Соединение 1-117, Соединение 1-119, Соединение 1-122, Соединение 1-125, Соединение 1-126, Соединение 1-128, Соединение 1-133, Соединение 1-136, Соединение 1-137, Соединение 1-138, Соединение 1-139, Соединение 1-141, Соединение 1142, Соединение 1-143, Соединение 1-144, Соединение 1-147, Соединение 1-148, Соединение 1-151, Соединение 1-153, Соединение 1-155, Соединение 1-156, Соединение 1-157, Соединение 1-160, Соединение 1-162, Соединение 1-164, Соединение 1-165, Соединение 1-166, Соединение 1-169, Соединение 1-170, Соединение 1-171, Соединение 4-3, Соединение 4-4, Соединение 4-5, Соединение 4-6, Соединение 4-8, Соединение 4-11, Соединение 4-12, Соединение 4-14, Соединение 4-18, Соединение 4-20, Соединение 421, Соединение 4-26, Соединение 4-27, Соединение 4-29, Соединение 4-30, Соединение 4-32, Соединение 4-34, Соединение 6-3, Соединение 6-20, Соединение 6-26, Соединение 6-27, Соединение 6-31, Соединение 6-33, Соединение 6-35, Соединение 6-37) представлены ниже.
Все эти соединения показали степень связывания с 0В 64 % или больше.
2. Оценочное испытание атомистической активности в отношении 0В
Для оценки активности соединения по настоящему изобретению как агониста 0В, эффекты ингибирования продукции 1Ь-6 индуцировали липополисахаридом (ЬР8) в клетках роговичного эпителия че
- 144 019091 ловека. 1Ь-6 уровни в кондиционированной среде измеряли с использованием набора НТКЕ Питан 1Ь-6 (Ьоейппдег-1идеШе1т, Са1 ΝΟ.62ΙΕ6ΡΕΒ) и процедуру осуществляли в соответствии с протоколом, прилагаемым к набору. Далее будет описан конкретный метод.
Подготовка реагентов
ЬР8 раствор: после растворения ЬР8 в фосфатно-буферном растворе (далее указан как ΡΒ8(-)), полученный раствор разбавляли при помощи 10% ΕΒ8-ΌΜΕΜ/Ε12 среда, таким образом, получали 1 мкг/мл ЬР8 раствора.
Получение раствора испытываемого соединения и раствора дексаметазона (далее указан как БЕХ)
После растворения испытываемого соединения в диметилсульфоксиде (далее указан как ΌΜ8Θ), полученный раствор разбавляли при помощи 10% ΕΒ8-ΌΜΕΜ/Ε12 среда, таким образом, получали 100 мкМ раствора испытываемого соединения. 100 мкМ ΌΕΧ раствора получали таким же способом и определяли степень ингибирования 1Ь-6 продукции для ΌΕΧ для использования при расчете эффективности (% ΌΕΧ).
Используемые клетки и метод культивирования клеток
Используемые клетки: 8У40-иммортализованные клетки роговичного эпителия человека (НСЕ-Т) (ΒΙΚΕΝ)
Метод пересева:
1) Субконфлюентные НСЕ-Т клетки промывали при помощи ΡΒδ(-) и обрабатывали трипсин-ΕΌΤΆ раствором для отслоения клеток.
2) Трипсин инактивировали путем добавления 8ΗΕΜ среды (дополненная гормоном эпителиальная среда: ΩΜΕΜ/Ηαιη'δ Е12, содержащая 15% ΕΒ8, 5 мкг/мл инсулина, 0,1 мкг/мл холератоксина, 10 нг/мл человеческого ΕΟΕ. 40 мкг/мл гентамицина) в колбы.
3) Указанную выше клеточную суспензию собирали и центрифугировали при 1000 об./мин в течение 5 мин с получением осаждения клеток.
4) Клетки снова суспендировали в 8ΗΕΜ среде и распределяли в новые колбы для культивирования и колбы инкубировали в СО2 инкубатор (температура: 37°С, СО2 концентрация: 5%).
Метод испытания и метод измерения
1) НСЕ-Т клетки собирали и высевали при 2,0χ 104 клеток/0,1 мл/лунка в 96-луночный планшет.
2) После инкубации в течение ночи среду удаляли и 80 мкл новой 10% ΕΒδ-ΩΜΕΜ/Ηαιη'δ Е12 среды добавляли в каждую лунку.
3) 10 мкл раствора испытываемого соединения добавляли в каждую лунку.
4) 10 мкл ЬР8 раствора добавляли в каждую лунку.
5) В качестве отрицательного контроля 10 мкл 10% ΕΒδ-ΩΜΕΜ/Ηαιη'δ Е12 среды добавляли в каждую лунку вместо раствора испытываемого соединения и ЬР8 раствора.
6) В качестве положительного контроля 10 мкл 10% ΕΒδ-ΩΜΕΜ/Ηαιη'δ Е12 среды, содержащей 1% ΌΜ8Θ, добавляли в каждую лунку вместо раствора испытываемого соединения.
7) После 4 ч инкубации супернатанты собирали и уровни ТЬ-6 в супернатантах подсчитывали с использованием набора НТКЕ Питай 1Ь-6.
8) Степень ингибирования 1Ь-6 продукции (%) рассчитывали в соответствии со следующим уравнением.
Уравнение для расчета степени ингибирования 1Ь-б продукции
Степень ингибирования 1Ь-6 продукции (%) рассчитывали в соответствии со следующим уравнением.
Степень ингибирования 1Ь-6 продукции (%) = 100χ{1 - (уровень 1Ь-6 в каждой группе - среднее значение уровня 1Ь-6 в отрицательном контроле)/(среднее значение уровня 1Ь-6 в положительном контроле - среднее значение уровня 1Ь-6 в отрицательном контроле)} (%)
Кроме того, степень ингибирования 1Ь-6 продукции (эффективность (% ΌΕΧ)) также рассчитывали в соответствии со следующим уравнением.
Эффективность (% ΌΕΧ)=100χ (средний показатель ингибирования 1Ь-6 в группе обработки соединением)/(средний показатель ингибирования 1Ь-6 в группе обработки ΌΕΧ)} (%)
Результаты и обсуждение
В качестве примера результатов испытания, эффект ингибирования 1Ь-6 продукции (%ΏΕΧ) для испытываемых соединений (Соединение 1-3, Соединение 1-6, Соединение 1-7, Соединение 1-8, Соединение 1-9, Соединение 1-12, Соединение 1-13, Соединение 1-14, Соединение 1-15, Соединение 1-17, Соединение 1-18, Соединение 1-19, Соединение 1-2Ь, Соединение 1-33, Соединение 1-36, Соединение 1-38, Соединение 1-40, Соединение 1-45, Соединение 1-48, Соединение 1-49, Соединение 1-54, Соединение 155, Соединение 1-57, Соединение 1-58, Соединение 1-68, Соединение 1-69, Соединение 1-72, Соединение 1-81, Соединение 1-91, Соединение 1-92, Соединение 1-95, Соединение 1-97, Соединение 1-98, Соединение 1-99, Соединение 1-101, Соединение 1-102, Соединение 1-104, Соединение 1-105, Соединение 1-106, Соединение 1-107, Соединение 1-110, Соединение 1-111, Соединение 1-114, Соединение 1-117, Соедине
- 145 019091 ние 1-119, Соединение 1-122, Соединение 1-125, Соединение 1-126, Соединение 1-128, Соединение 1133, Соединение 1-136, Соединение 1-137, Соединение 1-138, Соединение 1-139, Соединение 1-141, Соединение 1-142, Соединение 1-143, Соединение 1-144, Соединение 1-147, Соединение 1-148, Соединение 1-151, Соединение 1-153, Соединение 1-155, Соединение 1-156, Соединение 1-157, Соединение 1-160, Соединение 1-162, Соединение 1-164, Соединение 1-165, Соединение 1-166, Соединение 1-169, Соединение 1-170, Соединение 1-171, Соединение 4-3, Соединение 4-4, Соединение 4-5, Соединение 4-6, Соединение 4-8, Соединение 4-11, Соединение 4-12, Соединение 4-14, Соединение 4-18, Соединение 4-20, Соединение 4-21, Соединение 4-26, Соединение 4-27, Соединение 4-29, Соединение 4-30, Соединение 4-32, Соединение 4-34, Соединение 6-3, Соединение 6-2 0, Соединение 6-2 6, Соединение 6-27, Соединение 631, Соединение 6-33, Соединение 6-35, Соединение 6-37) представлен в табл. I.
Таблица I
Соединение Ингибирование ΙΤ.,-6 (%ЦЕХ> Соединение Ин гибирование 1Ь-6 {%ЭЕХ)
Соединение 1-3 76 Соединение 1“ 133 74
Соединение 1-6 93 Соединение 1136 89
Соединение 1-7 78 Соединение 1137 83
Соединение 1-8 94 Соединение 1138 79
Соединение 1-9 79 Соединение 1139 104
Соединение 1-12 35 Соединение 1141 7 8
Соединение 1-13 94 Соединение 1142 97
Соединение 1-14 79 Соединение 1 143 96
Соединение 1-15 77 Соединение 1 144 94
Соединение 1-17 84 Соединение 1147 80
Соединение 1-18 77 Соединение 1148 86
Соединение 1-19 78 Соединение 1151 90
- 146 019091
Соединение 1-25 83 Соединение 1153 89
Соединение 1-33 82 Соединение 1155 83
Соединение 1-36 75 Соединение 1156 90
Соединение 1-33 7 5 Соединение 1157 76
Соединение 1—40 75 Соединение 1160 88
Соединение 1-45 77 Соединение 1162 81
Соединение 1-48 73 Соединение 1164 8 5
Соединение 1—49 96 Соединение 1165 93
Соединение 1-54 75 Соединение 1166 91
Соединение 1-55 76 Соединение 1169 78
Соединение 1-57 86 Соединение 1170 77
Соединение 1-58 76 Соединение 1171 87
Соединение 1-68 72 Соединение 4-3 81
Соединение 1-69 72 Соединение 4-4 89
Соединение 1-72 82 Соединение 4-5 90
Соединение 1-81 76 Соединение 4-6 82
Соединение 1-91 92 Соединение 4-8 78
Соединение 1-92 79 Соединение 4 - 11 7 5
- 147 019091
Соединение 1-95 87 Соединение 4-12 77
Соединение 1-97 81 Соединение 4 - 14 80
Соединение 1-98 78 Соединение 4-18 89
Соединение 1-99 89 Соединение 4 - 20 7 5
Соединение 1101 81 Соединение 4 - 21 82
Соединение 1102 99 Соединение 4-26 7 7
Соединение 1104 84 Соединение 4 - 27 101
Соединение 1105 97 Соединение 4-29 92
Соединение 1106 82 Соединение 4 - 30 93
Соединение ΙΙΟ? 85 Соединение 4 - 32 77
Соединение 1110 83 Соединение 4 - 34 86
Соединение 1111 81 Соединение 6-3 83
Соединение 1114 87 Соединение 6 - 20 79
Соединение 1117 95 Соединение 6 - 26 84
Соединение 1119 7 5 Соединение 6-27 94
Соединение 1122 89 Соединение б - 31 86
Соединение 1125 81 Соединение 6 - 33 78
Соединение 1126 81 Соединение 6 - 35 87
Соединение 1 128 79 Соединение б - 37 85
Как показано в табл.1, соединение по настоящему изобретению показало отличный эффект ингибирования 1Ь-б продукции. Поэтому соединение по настоящему изобретению можно использовать в качестве СК агониста и оно является полезным в качестве профилактического или терапевтического средства от воспалительных заболеваний, в частности воспалительных заболеваний переднего или заднего сегмента глазного яблока и воспалительных заболеваний костей/суставов.
3. Эффект ингибирования сосудистой гиперпроницаемости в модели аллергического конъюнктивита
- 148 019091
Для оценки антиаллергического эффекта исследовали эффект ингибирования сосудистой гиперпроницаемости в модели аллергического конъюнктивита у мышей. Этот эффект рассчитывали на основании протечки красителя в группе обработки носителем (контрольная группа) и группе обработки испытываемым соединением.
Получение суспензии испытываемого соединения
Путем добавления 0,5% полисорбата 80/физиологического раствора к испытываемому соединению получали 1% (мас./об.) суспензию испытываемого соединения.
Процедура модели аллергического конъюнктивита и метод оценки
1) Овальбумин, абсорбированный на геле гидроксида алюминия, растворяли в физиологическом растворе (20 мкг овальбумина/мл) и самцов мышей ВАЬВ/с, возраста 6 недель, активно сенсибилизировали к антигену путем интраперитонеальной инъекции 500 мкл.
2) На 6-й день после сенсибилизации, сенсибилизированным мышам вводили дополнительно бустер-дозу путем интраперитонеальной инъекции 500 мкл овальбумина, абсорбированного на геле гидроксида алюминия (20 мкг овальбумина/мл).
3) На 11-й день, 12-й день, 13-й день, 14-й день и 15-й день после первой сенсибилизации, аллергический конъюнктивит индуцировали при помощи инстилляций в правый глаз мышей 2 мкг 50% раствора глицерина, содержащего 15% (мас./об.) овальбумина.
4) 2 мкг суспензии испытываемого соединения в расчете на глаз вводили путем инстилляций в правый глаз указанных выше мышей за 15 мин, 1 и 3 ч до инстилляций овальбумина (три раза) на 15-й день после сенсибилизации. В группе обработки носителем (контрольная группа) мышам вводили путем инстилляций 0,5% полисорбат 80/физиологический раствор вместо суспензии испытываемого соединения.
5) Непосредственно перед инстилляцией овальбумина на 15-й день после сенсибилизации все животные получали внутривенную инъекцию красителя 0,1% Эванса синего путем введения в хвостовую вену. Правую периокулярную ткань мышей, которая представляла собой части, где было протекание красителя, собирали через 30 мин после инстилляций овальбумина. Краситель экстрагировали из тканей при помощи жидкости для экстракции красителя. Затем измеряли поглощательную способность экстракта красителя. Протечку красителя рассчитывали из величины погпощательной способности и степени ингибирования сосудистой гиперпроницаемости в группе обработки испытываемым соединением в соответствии с уравнением для расчета 1.
Уравнение для расчета 1
Степень ингибирования сосудистой гиперпроницаемости в группе обработки испытываемым соединением (%)=(1-Ах/Ао)х100
Ао : Протечка красителя в группе обработки носителем (контрольная группа)
Ах : Протечка красителя в группе обработки испытываемым соединением
Результаты испытания и обсуждение
В качестве примера результатов испытания, степень ингибирования сосудистой гиперпроницаемости для испытываемых соединений (Соединение 1-7, соединение 1-12, соединение 1-13, соединение 1-18, соединение 1-72, соединение 1-97, соединение 1-102, соединение 1-105, соединение 1-136, соединение 1137, соединение 1-138, соединение 1-139 или соединение 4-18) представлена в табл.11.
Таблица II. Эффект ингибирования сосудистой гиперпроницаемости в модели аллергического конъюнктивита
Соединение Степень ингибирования сосудистой гиперпроницаемости (%)
Соединение 1-7 28
Соединение 1-12 17
Соединение 1-13 24
Соединение 1*18 30
Соединение 1-72 21
Соединение 1-97 21
Соединение 1-102 16
Соединение 1-105 18
Соединение 1-136 15
Соединение 1-137 26
Соединение 1-138 16
Соединение 1-139 15
Соединение 4-18 21
(Значения представляют собой среднее значение на основании данных для 5-6 глаз, 5-6 животных.) Как показано в табл.11, соединение по настоящему изобретению обладает эффектом ингибирования
- 149 019091 сосудистой гиперпроницаемости. Поэтому соединение по настоящему изобретению является полезным в качестве профилактического или терапевтического средств от воспалительных заболеваний переднего отдела глазного яблока.
4. Оценочное испытание для определения эффекта ингибирования хориоидалыюй неоваскуляризации
Модель хориоидальной неоваскуляризации (СЫУ) у крыс известна как один из популярных методов оценки эффекта ингибирования СЫУ лекарственными средствами. Этот метод описан в СгасГс'5 Лге11. СИ. Εχρ. Θρίιΐΐιαίιηοΐ., 235, 313-319 (1997). В соответствии с этим методом осуществляли исследование СЫУ для оценки эффекта ингибирования СЫУ испытываемыми соединениями путем сравнения случаев СЫУ в группе обработки носителем (контрольная группа) с группой обработки испытываемыми соединениями.
Получение суспензии испытываемого соединения
Для введения глазных капель, 1% (мас./об.) суспензии испытываемого соединения получали путем добавления 0,5% полисорбата 80/физиологического раствора к испытываемому соединению. Для субконъюнктивной инъекции, 20 мг/мл суспензии испытываемого соединения получали путем добавления 0,5% гидрированного касторового масла/физиологического раствора к испытываемому соединению.
Процедура модели индуцируемой лазером хориоидальной неоваскуляризации у крыс
1) Самцов крыс ΒΐΌ\νη Νοηναν (7-8 недель, 140-240 г) анестезировали при помощи внутримышечной инъекции (1 мл/кг) смешанного раствора (5% кетамина НС1:2% ксилазина НС1-7: 1).
2) После мидриаза с использованием глазных капель на основе тропикамидфенилефрина гидрохлорида (торговое наименование Мубтш Р), осуществляли лазерную фотокоагуляцию перегородки Бруха у крыс с использованием криптонового лазерного фотокоагулирующего устройства. Лазерное облучение осуществляли в 8-9 точках в расчете на глаз, избегая толстых кровеносных сосудов сетчатки в глазном дне и с фокусированием на дне сетчатки. Условия были следующими: размер пятна 100 мкм, мощность 100 мВт, длительность 0,1 с.
3) После лазерной фотокоагуляции получали фотографии глазного дна и подтверждали точки лазерной фотокоагуляции (лазерного облучения).
Метод испытания и метод измерения
1) В случае введения глазных капель, суспензию испытываемого соединения вводили четыре раза в день, начиная с дня лазерного облучения (1-й день) до 8-го дня. В случае субконъюнктивной инъекции, 50 мкл суспензии испытываемого соединения вводили в конъюнктиву непосредственно после лазерного облучения.
2) В группе обработки носителем (контрольная группа), 0,5% полисорбата 80/физиологического раствора или 0,5% гидрированного касторового масла/физиологического раствора использовали вместо суспензии испытываемого соединения. И испытание осуществляли в соответствии с методом 1). Эти результаты принимали в качестве контроля.
Метод оценки
1) Через 7 дней после лазерного облучения 0,1 мл 10% флуоресцеина вводили путем инъекции в хвостовую вену крысы и осуществляли флуоресцеиновую ангиографию.
2) Когда протечка флуоресцентного вещества не определялась при осуществлении флуоресцентной ангиографии, такое пятно рассматривали как отрицательное пятно. Когда протечка флуоресцентного вещества определялась, такое пятно рассматривали как положительное пятно. Когда протечка флуоресцентного вещества определялась как небольшая протечка, такие пятна считали как одно положительное пятно.
3) Частоту случаев неоваскуляризации рассчитывали в соответствии с уравнением 1. В соответствии с уравнением 2 рассчитывали частоту случаев неоваскуляризации в группе испытываемого соединения относительно группы обработки носителем.
Уравнение 1.
Частота случаев неоваскуляризации (%) = (Положительный пятна/все пятна) х 100
Уравнение 2.
Степень ангиогенного ингибирования в группе испытываемого соединения (%) = (1-Ах/Ао)х100 Ао: Частота случаев неоваскуляризации в группе обработки носителем (контрольная группа) Ах: Частота случаев неоваскуляризации в группе испытываемого соединения
Результаты испытания и обсуждение
В качестве примера результатов испытания, степень ангиогенного ингибирования (%) для испытываемых соединений (Соединение 1-9, соединение 1-12, соединение 1-13, соединение 1-14, соединение 117, соединение 1-19, соединение 1-25, соединение 1-33, соединение 1-49, соединение 1-72, соединение 45, соединение 4-8, соединение 4-18, соединение 6-3, соединение 6-31, соединение 6-35) представлена в табл. III.
- 150 019091
Таблица III. Эффект ингибирования хориоидальной неоваскуляризации
Соединение Степень ангиогенного ингибирования (%)
Соединение 1-9 31
Соединение 1-12. 37
Соединение 1-13 38
Соединение 1-14 46
Соединение 1-17 3 5
Соединение 1-19 30
Соединение 1-25 50
Соединение 1-33 29
Соединение 1-49 23
Соединение 1-72 28
Соединение 4-5 38
Соединение 4-8 26
Соединение 4-18 35
Соединение 6-3 38
Соединение 6-31 45
Соединение 6-35 26
(Каждое значение представляет собой среднее значение на основании данных для 7-8 глаз у 4 крыс)
Как показано в табл.111, соединение по настоящему изобретению ингибирует неоваскуляризацию по сравнению с носителем и обладает эффектом ингибирования хориоидальной неоваскуляризации. Поэтому соединение по настоящему изобретению является полезным для профилактического и терапевтического средства от воспалительного заболевания заднего отдела глазного яблока.
5. Испытание на терапевтический эффект при заболеваниях роговицы
Для оценки положительного эффекта соединений по настоящему изобретению при заболевании роговицы с эффектом сухих глаз, с использованием самцов крыс 8Ό, воспроизводили модели заболевания роговицы в соответствии с методом Еирйага с1 а1. (ΙηνοδΙ. Θρίιΐΐιαίιηοΐ. УА δα. 42 (1): 96-100 (2001)). После установления моделей заболевания роговицы оценивали степень улучшения заболевания роговицы в соответствии с методом Мигакат1 с1 а1. (1оигпа1 οί 1Ис еуе 21 (1): 87-90 (2004)).
Получение суспензий испытываемого соединения для введения в глаз
Суспензию 0,03% (мас./об.) испытываемого соединения для введения в глаз получали путем добавления носителя, содержащего полисорбат 80, и традиционных добавок к испытываемому соединению.
Процедура модели заболевания роговицы с эффектом сухих глаз и метод оценки заболевания роговицы
1) Самцов крыс 8Ό системно анестезировали путем введения сомнопентила. Затем эксорбитальную слезную железу каждой крысы удаляли и повреждение роговицы индуцировали в течение 2-месячного периода.
2) Суспензию испытываемого соединения для введения в глаз вводили путем инстилляции в оба глаза 6 раз в день в течение 14 дней. В контрольной группе, носитель вводили путем инстилляции таким же способом.
3) Через четырнадцать дней после начала введения путем инсталляции поврежденные части роговицы метили флуоресцеином. Для каждого из верхнего, среднего и нижнего отдела роговицы степень мечения флуоресцеином оценивали в соответствии с критериями, указанными ниже, и рассчитывали среднее значение общих оценок для каждого из указанных выше отделов. Оценки для каждого отдельного раздела были в пределах от 0 до 3, и минимальный оценочный балл составлял 0,5. 0,5 представляли в качестве промежуточной величины между каждой оценкой 0, 1, 2, 3.
Критерии оценки
0: Отсутствие пятнистого окрашивания
1: Рассеянное окрашивание (каждое пятнистое окрашивание разделенное) : Умеренное окрашивание (часть пятнистого окрашивания сливается)
3: Сильное окрашивание (все пятнистые окрашивания сливаются)
Уравнение для расчета
Степень улучшения в группе инстилляции испытываемого соединения (%) = (Ао-Ах) / (Ао-Аи)х100
Ао: среднее значение оценки заболевания роговицы в группе введения носителя путем инстилляции (контроль)
Ах: среднее значение оценки заболевания роговицы в группе введения испытываемого соединения
- 151 019091 путем инстилляции
Ап: среднее значение оценки заболевания роговицы в группе нормальных крыс.
Результаты испытания и обсуждение
В качестве примера результатов испытания, степень улучшения заболевания роговицы (%) для испытываемых соединений (Соединение 1-12, Соединение 1-13, Соединение 1-72 и Соединение 4-18) представлена в табл. IV.
Таблица IV. Эффект улучшения заболевания роговицы
Соединение Степень улучшения заболевания роговицы (%)
Соединение 1-12 69
Соединение 1-13 61
Соединение 1-72 67
Соединение 4-18 56
(Каждое значение представляет собой среднее значение на основании данных для 8 глаз 4 животных)
Как показано в табл. IV, соединение по настоящему изобретению обеспечивает улучшение при заболевании роговицы по сравнению с носителем. Поэтому соединение по настоящему изобретению является полезным в качестве профилактического или терапевтического средства от заболеваний роговицы с эффектом сухих глаз и подобных.
6. Испытание эффекта ингибирования сосудистой гиперпроницаемости в модели атопического дерматита.
Для оценки эффектов соединения по настоящему изобретению при атопическом дерматите исследовали эффекты ингибирования испытываемыми соединениями сосудистой гиперпроницаемости в модели атопического дерматита у мышей. Использовали процедуру модели атопического дерматита и метод оценки в соответствии с методом №1дн с1 а1. (I. Рйаттасо1. Ехр. Тйсг.. 283: 321-327 (1997)) с использованием модификации. Эффекты ингибирования рассчитывали на основании протечки красителя в группе обработки носителем (контроль) и группе обработки испытываемым соединением.
Получение испытываемого соединения в форме мази
Испытываемое соединение смешивали с вазелином, получая таким образом форму мази 1% (мас./мас.) испытываемого соединения.
Процедура модели атопического дерматита и метод оценки
1) Контрольное заражение мышей осуществляли путем местной инсталляции 25 мкл 0,15% ΌΝΕΒ раствора по обеим сторонам обоих ушей раз в неделю в течение 5 недель.
2) Испытываемые соединения вводили путем местной инсталляции 25 мкл мазей на каждой стороне обоих ушей пять раз в неделю, начиная с дня, предшествующего 1-ому ΌΝΕΒ нанесению, до дня, предшествующего 5-му ΌΝΕΒ нанесению, всего 21 раз.
Мышам наносили испытываемое соединение в форме мази на ухо, 25 мкл на внутреннюю и 25 мкл на внешнюю часть. Группу обработки носителем (контрольная группа) обрабатывали вазелином путем местной инстилляции таким же способом.
3) Красители, раствор 0,2% Эванса синего, вводили мышам внутривенно сразу после 5-го ΌΝΕΒ нанесения. Ушную ткань удаляли через 2 ч после внутривенной инъекции красителей. Затем каждую удаленную ткань помещали в экстракт красителя и краситель экстрагировали. Спектральную поглощательную способность каждого экстракта определяли при помощи спектрофотометра. Количество протечки красителя рассчитывали из полученного значения спектральной поглощательной способности. Степень ингибирования сосудистой гиперпроницаемости, связанной с атопическим дерматитом, в группе обработки испытываемым соединением рассчитывали в соответствии со следующим уравнением 1 .
Уравнение для расчета 1
Степень ингибирования сосудистой гиперпроницаемости в группе обработки испытываемым соединением (% ) = (1-Ах/Ао)х100
Ао: количество протечки красителя в группе обработки носителем (Контроль)
Ах: количество протечки красителя в группе обработки испытываемым соединением
Результаты и обсуждение
В качестве примера результатов испытания, степень ингибирования сосудистой гиперпроницаемости (%) для испытываемых соединений (Соединение 1-12, Соединение 1-13, Соединение 1-72 и Соединение 4-18) представлена в табл. V.
- 152 019091
Таблица V. Эффект ингибирования сосудистой гиперпроницаемости в модели атопического дерматита
Соединение Степень ингибирования сосудистой гиперпроницаемости (%)
Соединение 1-12 22
Соединение 1-13 13
Соединение 1 - 72 15
Соединение 4-18 30
(Каждое значение рассчитывали из среднего значения для 12 ушей у 6 животных)
Как показано в таблА. соединения по настоящему изобретению ингибировали сосудистую гиперпроницаемость, связанную с атопическим дерматитом, по сравнению с носителем. Поэтому соединение по настоящему изобретению является полезным в качестве профилактического или терапевтического средства от кожного расстройства, связанного с атопическим дерматитом, и подобных расстройств.
Промышленная применимость
Настоящие изобретения являются полезными в качестве агонистов глюкокортикоидного рецептора, фармацевтической композиции, которая включает агонисты глюкокортикоидного рецептора в качестве активного ингредиента, профилактического и терапевтического средства от воспалительного заболевания, которое включает агонисты глюкокортикоидного рецептора в качестве активного ингредиента, и профилактического и терапевтического средства от глазных воспалительных заболеваний или дерматита, которое включает агонисты глюкокортикоидного рецептора в качестве активного ингредиента.
В частности, настоящие изобретения являются полезными в качестве профилактических или терапевтических средств от воспалительного заболевания переднего сегмента глазного яблока, такого как кератит, кератоконъюнктивит, конъюнктивит, блефарит, синдром сухих глаз (его также называют сухой глаз), аллергический конъюнктивит, передний увеит, воспаление переднего глазного сегмента после операции и воспаление при отторжении глазного трансплантата; воспалительного заболевания заднего сегмента глазного яблока, такого как возрастная дегенерация желтого пятна (ранняя возрастная дегенерация желтого пятна, возрастная дегенерация желтого пятна сухого типа и/или возрастная дегенерация желтого пятна мокрого типа), диабетическая ретинопатия, диабетический отек желтого пятна, неоваскулярная макулопатия, спазмотическая эпимакулярная мембрана, пролиферативная витреоретинопатия, пигментарная дегенерация сетчатки, закупорка центральной вены сетчатки, закупорка центральной артерии сетчатки, закупорка боковых вен сетчатки, закупорка боковых артерий сетчатки, воспаление или дегенерация, вызванные отслоением или поражением сетчатки, ретинит, увеит, склерит, глазной неврит.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения воспалительного заболевания или иммунного заболевания, соединение, представленное формулой (1), или его соль:
    где К1 представляет собой формулу (2а), (3а), (4а) или (5а) •(Рфт (2а) .Ό (к6),, (4а)
    Ό
    К2 представляет собой -(СО)-К8, -(СО)О-К9, -(БО)-К10, -®О;)-К' или -(СО)1МК12К13;
    К2-О- замещен в 4- или -5-положении бензольного кольца А;
    К3 представляет собой алкильную группу;
    К4, К5, К6 или К7 представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может содержать заместитель, алкенильную группу, алкинильную группу, алкоксигруппу, нитрогруппу или формильную группу;
    - 153 019091 т, η, р или с.| имеет значение 0, 1 или 2;
    в случае, когда т, η, р или с.| имеет значение 2, каждый К4, К5, К6 или К7 могут иметь одинаковые или отличные друг от друга значения;
    К8, К9, К10 или К11 представляет собой алкильную группу, которая может содержать заместитель, алкенильную группу, циклоалкильную группу, арильную группу, которая может содержать заместитель, или гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель;
    К12 и К13 могут иметь одинаковые или отличные друг от друга значения и представляют собой атом водорода, алкильную группу, которая может содержать заместитель, арильную группу, которая может содержать заместитель, или гетероциклическую группу, где алкильная группа относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, алкильная группа, которая может содержать заместитель относится к алкильной группе, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу, алкоксигруппу и -ПКаКь, где Ка и Кь могут быть одинаковыми или различными и представляют заместитель, выбранный из группы, включающей атом водорода, алкильную группу и алкоксикарбонильную группу, алкенильная группа относится к линейной или разветвленной алкенильной группе, содержащей от 2 до 8 атомов углерода, алкинильная группа относится к линейной или разветвленной алкинильной группе, содержащей от 2 до 8 атомов углерода, циклоалкильная группа относится к циклоалкильной группе, содержащей от 3 до 10 атомов углерода, арильная группа относится к остатку, образованному путем удаления одного атома водорода из моноциклической ароматической углеводородной группы или бициклической или трициклической конденсированной полициклической ароматической углеводородной группы, содержащей от 6 до 14 атомов углерода, арильная группа, которая может содержать заместитель относится к арильной группе, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, алкильную группу, гидроксигруппу, алкоксигруппу, меркаптогруппу, алкилтиогруппу, формильную группу, алкилкарбонильную группу, карбоксигруппу, алкоксикарбонильную группу, алкилкарбонилоксигруппу, нитрогруппу и цианогруппу, гетероциклическая группа относится к остатку, образованному путем удаления атома водорода из гетероциклического кольца, относящегося к насыщенному или ненасыщенному моноциклическому 5или 6-членному гетероциклическому кольцу, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, в кольце, или бициклическому или трициклическому конденсированному полициклическому гетероциклическому кольцу, содержащему от 7 до 13 атомов углерода, гетероциклическая группа, которая может содержать заместитель относится к гетероциклической группе, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, алкильную группу, гидроксигруппу, алкоксигруппу, меркаптогруппу, алкилтиогруппу, формильную группу, алкилкарбонильную группу, карбоксигруппу, алкоксикарбонильную группу, алкилкарбонилоксигруппу, нитрогруппу и цианогруппу, алкоксигруппа относится к группе, образованной путем замещения атома водорода гидроксигруппы алкильной группой, алкилтиогруппа относится к группе, образованной путем замещения атома водорода меркаптогруппы алкильной группой, алкилкарбонильная группа относится к группе, образованной путем замещения атома водорода формильной группы алкильной группой, алкоксикарбонильная группа относится к группе, образованной путем замещения атома водорода формильной группы алкоксигруппой, алкилкарбонилоксигруппа относится к группе, образованной путем замещения атома водорода гидроксигруппы алкилкарбонильной группой.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где в формуле (1)
    К1 представляет собой формулу (2а), (3а), (4а) или (5а)
    - 154 019091
    К2 представляет собой -(СО)-К8, -(СО)О-К9, -(§О)-К10, -(5О;)-К или -(СО)ИК12К13;
    К2-О- замещен в 4- или -5-положении бензольного кольца А;
    К3 представляет собой алкильную группу;
    К4 представляет собой атом галогена, алкильную группу, алкоксигруппу или нитрогруппу;
    К5 представляет собой атом галогена, алкильную группу или алкоксигруппу;
    К6 представляет собой атом галогена, алкильную группу или алкоксигруппу;
    К7 представляет собой атом галогена или алкильную группу;
    т, η или р имеет значение 1 или 2;
    в случае, когда т, η или р имеет значение 2, каждый К4, К5 или К6 могут иметь одинаковые или отличные друг от друга значения;
    с.| имеет значение 1;
    К8 представляет собой алкильную группу, которая может содержать заместитель, алкенильную группу, циклоалкильную группу, арильную группу, которая может содержать заместитель, или гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель;
    К9 представляет собой алкильную группу, которая может содержать заместитель, или арильную группу, которая может содержать заместитель;
    К10 или К11 представляет собой алкильную группу, которая может содержать заместитель, или циклоалкильную группу;
    К12 и К13 могут иметь одинаковые или отличные друг от друга значения и представляют собой атом водорода, алкильную группу, которая может содержать заместитель, арильную группу, которая может содержать заместитель, или гетероциклическую группу;
    где алкильная группа, которая может содержать заместитель относится к алкильной группе, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу, алкоксигруппу и -ИКаКь, где Ка и Кь могут быть одинаковыми или различными и представляют заместитель, выбранный из группы, включающей атом водорода, алкильную группу и алкоксикарбонильную группу, арильная группа, которая может содержать заместитель относится к арильной группе, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, алкильную группу, гидроксигруппу, алкоксигруппу, меркаптогруппу, алкилтиогруппу, формильную группу, алкилкарбонильную группу, карбоксигруппу, алкоксикарбонильную группу, алкилкарбонилоксигруппу, нитрогруппу и цианогруппу, гетероциклическая группа, которая может содержать заместитель относится к гетероциклической группе, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, алкильную группу, гидроксигруппу, алкоксигруппу, меркаптогруппу, алкилтиогруппу, формильную группу, алкилкарбонильную группу, карбоксигруппу, алкоксикарбонильную группу, алкилкарбонилоксигруппу, нитрогруппу и цианогруппу, алкилтиогруппа относится к группе, образованной путем замещения атома водорода меркаптогруппы алкильной группой, алкилкарбонильная группа относится к группе, образованной путем замещения атома водорода формильной группы алкильной группой, алкоксикарбонильная группа относится к группе, образованной путем замещения атома водорода формильной группы алкоксигруппой, алкилкарбонилоксигруппа относится к группе, образованной путем замещения атома водорода гидроксигруппы алкилкарбонильной группой.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, где в формуле (1)
    К1 представляет собой формулу (2а-1), (2а-2), (2а-3), (3а-1), (3а-2), (4а-1), (4а-2), (4а-3), (5а-1) или (5а-2).
    - 155 019091 (Эа-2)
    Вг (5а-2)
    ,.0
    О
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, где в формуле (1) В1 представляет собой формулу (2а-1), (2а-2), (2а-3), (3а-1), (3а-2), (4а-2) или (5а-1).
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.1, где в формуле (1) В2 представляет собой -(СО)-В5 6 7 8, -(СО)ОВ9 10 *, -(8О2)-ВП или -^Ο)ΝΚ12Κ?3.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, где в формуле (1) В2 представляет собой -(СО)-В8 или -(8О2)-В11.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, где в формуле (1) В2 представляет собой -(СО)-В8.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.1, где в формуле (1) В3 представляет собой метильную груп пу.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.1, где в формуле (1) В2-О- замещен в 4-положении бензольного кольца А.
  10. 10. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения воспалительного заболевания или иммунного заболевания, которая включает соединение или его соль, выбранное из следующей груп пы:
    6-[4-(фуран-2-илкарбонилокси)-2-метоксифенил]-5-(2-метоксифениламинометил)-2,2,4-триметил-
    1,2-дигидрохинолин,
    5- (5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(2-метоксибензоилокси)фенил]-2,2,4-триметил-
    1,2-дигидрохинолин,
    6- [4-(2-хлорбензоилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин,
    5- (5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(пиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    6- (4-бутирилокси-2-метоксифенил)-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидро хинолин,
    5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(тиофен-3-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    - 156 019091
    5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[4-(фуран-2-илкарбонилокси)-2-метоксифенил]-2,2,4-триметил-
    1,2-дигидрохинолин,
    5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(4-изобутирилокси-2-метоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(2-метокси-4-фенилацетоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[5-(фуран-2-илкарбонилокси)-2-метоксифенил]-2,2,4-триметил-
    1,2-дигидрохинолин,
    5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(2-метокси-5-пропионилоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-5-(пиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[4-(фуран-3-илкарбонилокси)-2-метоксифенил]-2,2,4-триметил-
    1,2-дигидрохинолин,
    5- (5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(пиридин-4-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    6- [4-(2-ацетоксибензоилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил-
    1,2-дигидрохинолин,
    5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(2-метилтиобензоилокси)фенил]-2,2,4-триметил-
    1,2-дигидрохинолин,
    5- (5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(тиазол-4-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4-триметил-
    1,2-дигидрохинолин,
    6- [4-(2-фторбензоилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин,
    5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(5-метилфуран-2-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
    5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(2-метилпиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
    5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(3-метоксикарбонилбензоилокси)фенил]-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
    5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(6-метилпиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
    5- (5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(3-метилфуран-2-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
    6- (4-трет-бутилкарбонилокси-2-метоксифенил)-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил-
    1,2-дигидрохинолин,
    6-[4-(2-хлорпиридин-4-илкарбонилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
    5- (5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[4-(3-фторпиридин-4-илкарбонилокси)-2-метоксифенил]-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
    6- [2-метокси-4-(пиридин-3 -илкарбонилокси)фенил]-5-(2-метил-5-нитрофеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    5- (2-метокси-5-нитрофеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(тиофен-3-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    6- [2-метокси-4-(2-метилпиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-5-(2-метоксифениламинометил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
    6-(4-бензоилокси-2-метоксифенил)-5-(2-метоксифениламинометил)-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин,
    6-[4-(фуран-3-илкарбонилокси)-2-метоксифенил]-5-(2-метоксифениламинометил)-2,2,4-триметил-
    1,2-дигидрохинолин,
    5- (2-метоксифениламинометил)-6-[2-метокси-4-(пиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    6- [4-(2-хлорбензоилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-фтор-2-метилфениламинометил)-2,2,4-триметил-
    1,2-дигидрохинолин,
    6-[4-(2-хлорбензоилокси)-2-метоксифенил]-5-(2-метоксифениламинометил)-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин,
    6-[4-(2-фторбензоилокси)-2-метоксифенил]-5-(2-метоксифениламинометил)-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин,
    5-(2-метоксифениламинометил)-6-[2-метокси-4-(пиридин-4-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    5-(2-метоксифениламинометил)-6-[2-метокси-4-(тиофен-2-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4-триметил-
    1,2-дигидрохинолин,
    - 157 019091
    5-(5-фтор-2-метилфениламинометил)-б-[2-метокси-4-(пиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
    5- (5-фтор-2-метилфениламинометил)-б-[4-(фуран-2-илкарбонилокси)-2-метоксифенил]-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
    6- [2-метокси-4-(3-метоксикарбонилбензоилокси)фенил]-5-(2-метоксифениламинометил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин, б-[4-(4-фторбензоилокси)-2-метоксифенил]-5-(2-метоксифениламинометил)-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин, б-[2-метокси-4-(2-метилтиобензоилокси)фенил]-5-(2-метоксифениламинометил)-2,2,4-триметил-
    1,2-дигидрохинолин, б-[2-метокси-4-(3-метилфуран-2-илкарбонилокси)фенил]-5-(2-метоксифениламинометил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин, б-[2-метокси-4-(2-метоксипиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-5-(2-метоксифениламинометил)-
    2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    5-(5-фтор-2-метилфениламинометил)-б-[2-метокси-4-(пиридин-4-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
    5-(5-фтор-2-метилфениламинометил)-б-[2-метокси-4-(2-метилпиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-
    2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    5-(5-фтор-2-метилфениламинометил)-б-[2-метокси-4-(2-метоксипиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
    5- (5-фтор-2-метилфениламинометил)-б-[2-метокси-4-(3-метилфуран-2-илкарбонилокси)фенил]-
    2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    6- [2-метокси-4-(б-метилпиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-
    2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    5- (4-метилбензоилоксиметил)-б-[2-метокси-4-(пиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4-триметил-
    1,2-дигидрохинолин,
    6- [2-метокси-4-(2-метоксибензоилокси)фенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин, б-[2-метокси-4-(пиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-
    2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин, б-[4-(фуран-2-илкарбонилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин, б-[4-(2-хлорбензоилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин, б-[4-(4-хлорбензоилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин, б-(4-бензоилокси-2-метоксифенил)-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин, б-[2-метокси-4-(2-метилбензоилокси)фенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин, б-[4-(2-фторбензоилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин, б-[2-метокси-4-(тиофен-3-илкарбонилокси)фенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-
    2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин, б-[4-(фуран-3-илкарбонилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин, б-[2-метокси-4-(2-метилтиобензоилокси)фенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин, б-[2-метокси-4-(2-метилпиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-
    2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин, б-[2-метокси-4-(тиазол-4-илкарбонилокси)фенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин, б-[2-метокси-4-(пиридин-4-илкарбонилокси)фенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-
    2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    5-(4-метоксибензоилоксиметил)-б-[2-метокси-4-(пиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    5-(5-бромтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-б-[2-метокси-4-(пиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-
    2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    5- (5-бромтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-б-[4-(фуран-2-илкарбонилокси)-2-метоксифенил]-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
    6- (4-изопропилкарбонилокси-2-метоксифенил)-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4- триметил-1,2-дигидрохинолин,
    - 158 019091
    6-[4-(2-ацетоксибензоилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
    6-[2-метокси-4-(2-метоксипиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    6-[4-(4-фторбензоилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    6-[2-метокси-4-(2-нитробензоилокси)фенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    6-[2-метокси-4-(3-метилфуран-2-илкарбонилокси)фенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-
    2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    5- (5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(2-метокси-4-пропилсульфонилоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин,
    6- (4-этилсульфонилокси-2-метоксифенил)-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин,
    5- (5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(4-изопропилсульфонилокси-2-метоксифенил)-2,2,4-триметил-
    1,2-дигидрохинолин,
    6- (4-бутилсульфонилокси-2-метоксифенил)-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин,
    6-(4-циклопропилсульфонилокси-2-метоксифенил)-5-(2-метокси-5-нитрофеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    6-(4-этилсульфонилокси-2-метоксифенил)-5-(2-метил-5-нитрофеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин,
    6-(2-метокси-4-пропилсульфонилоксифенил)-5-(2-метил-5-нитрофеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин,
    6-(4-циклопропилсульфонилокси-2-метоксифенил)-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    5- (2-метоксифениламинометил)-6-(2-метокси-4-пропилсульфонилоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2- дигидрохинолин,
    6- (2-метокси-4-метилсульфонилоксифенил)-5-(2-метоксифениламинометил)-2,2,4-триметил-1,2дигидрохинолин,
    5- (5-фтор-2-метилфениламинометил)-6-(2-метокси-4-пропилсульфонилоксифенил)-2,2,4-триметил-
    1,2-дигидрохинолин,
    6- [2-метокси-4-(3,3,3-трифторпропилсульфонилокси)фенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-
    2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    6-(2-метокси-4-пропилсульфонилоксифенил)-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
    6-(4-изопропилсульфонилокси-2-метоксифенил)-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигидрохинолин,
    6-(4-циклопентилсульфонилокси-2-метоксифенил)-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-
    2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    6-(4-этилсульфонилокси-2-метоксифенил)-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    6-(4-циклопропилсульфонилокси-2-метоксифенил)-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-
    2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    6-(4-диметиламинокарбонилокси-2-метоксифенил)-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    6-[4-[Ы-(2-диметиламиноэтил)-М-этиламинокарбонилокси]-2-метоксифенил]-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    6-[2-метокси-4-(морфолин-4-илкарбонилокси)фенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-
    2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    6-[4-(4-хлорфениламинокарбонилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-
    2.2.4- триметил-1,2-дигидрохинолин,
    5- (5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(морфолин-4-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    6- (4-диметиламинокарбонилокси-2-метоксифенил)-5-(2-метил-5-нитрофеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,
    6-[2-метокси-4-(морфолин-4-илкарбонилокси)фенил]-5-(2-метоксифениламинометил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин и
    6-(4-диметиламинокарбонилокси-2-метоксифенил)-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-
    2.2.4- триметил-1,2-дигидрохинолин.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.1, где воспалительное заболевание или иммунное заболевание представляет собой глазное воспалительное заболевание или дерматит.
    - 159 019091
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, где глазное воспалительное заболевание представляет собой воспалительное заболевание переднего сегмента глазного яблока.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, где воспалительное заболевание переднего сегмента глазного яблока представляет собой синдром сухих глаз или аллергический конъюнктивит.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по п.11, где глазное воспалительное заболевание представляет собой воспалительное заболевание заднего сегмента глазного яблока.
  15. 15. Фармацевтическая композиция по п.14, где воспалительное заболевание заднего сегмента глазного яблока представляет собой возрастную дегенерацию желтого пятна, диабетическую ретинопатию или диабетический отек желтого пятна.
  16. 16. Фармацевтическая композиция по п.11, где дерматит представляет собой атопический дерматит.
  17. 17. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения аутоиммунного заболевания, содержащая соединение, представленное формулой (1), или его соль где К1 представляет собой формулу (2а), (3а), (4а) или (5а)
    К2 представляет собой -(СО)-К8, -(СО)О-К9, -(8О)-К10, -(8О2)-К11 или -(ΟΘ)ΝΚ12Κ13;
    К2-О- замещен в 4- или -5-положении бензольного кольца А;
    К3 представляет собой алкильную группу;
    К4, К5, К6 или К7 представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может содержать заместитель, алкенильную группу, алкинильную группу, алкоксигруппу, нитрогруппу или формильную группу;
    т, п, р или с.| имеет значение 0, 1 или 2;
    в случае, когда т, п, р или с.| имеет значение 2, каждый К4, К5, К6 или К7 могут иметь одинаковые или отличные друг от друга значения;
    К8, К9, К10 или К11 представляет собой алкильную группу, которая может содержать заместитель, алкенильную группу, циклоалкильную группу, арильную группу, которая может содержать заместитель, или гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель;
    К12 и К13 могут иметь одинаковые или отличные друг от друга значения и представляют собой атом водорода, алкильную группу, которая может содержать заместитель, арильную группу, которая может содержать заместитель, или гетероциклическую группу, где алкильная группа относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, алкильная группа, которая может содержать заместитель относится к алкильной группе, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу, алкоксигруппу и -№К.аКь, где Ка и Кь могут быть одинаковыми или различными и представляют заместитель, выбранный из группы, включающей атом водорода, алкильную группу и алкоксикарбонильную группу, алкенильная группа относится к линейной или разветвленной алкенильной группе, содержащей от 2 до 8 атомов углерода, алкинильная группа относится к линейной или разветвленной алкинильной группе, содержащей от 2 до 8 атомов углерода, циклоалкильная группа относится к циклоалкильной группе, содержащей от 3 до 10 атомов углерода, арильная группа относится к остатку, образованному путем удаления одного атома водорода из моноциклической ароматической углеводородной группы или бициклической, или трициклической конденсированной полициклической ароматической углеводородной группы, содержащей от 6 до 14 атомов углерода, арильная группа, которая может содержать заместитель относится к арильной группе, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, алкильную группу, гидроксигруппу, алкоксигруппу, меркаптогруппу, алкилтиогруппу, формильную группу, алкилкарбонильную группу, карбоксигруппу, алкоксикарбонильную группу, алкилкарбонилоксигруппу, нитрогруппу и цианогруппу,
    - 160 019091 гетероциклическая группа относится к остатку, образованному путем удаления атома водорода из гетероциклического кольца, относящегося к насыщенному или ненасыщенному моноциклическому 5или 6-членному гетероциклическому кольцу, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, в кольце, или бициклическому, или трициклическому конденсированному полициклическому гетероциклическому кольцу, содержащему от 7 до 13 атомов углерода, гетероциклическая группа, которая может содержать заместитель относится к гетероциклической группе, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, алкильную группу, гидроксигруппу, алкоксигруппу, меркаптогруппу, алкилтиогруппу, формильную группу, алкилкарбонильную группу, карбоксигруппу, алкоксикарбонильную группу, алкилкарбонилоксигруппу, нитрогруппу и цианогруппу, алкоксигруппа относится к группе, образованной путем замещения атома водорода гидроксигруппы алкильной группой, алкилтиогруппа относится к группе, образованной путем замещения атома водорода меркаптогруппы алкильной группой, алкилкарбонильная группа относится к группе, образованной путем замещения атома водорода формильной группы алкильной группой, алкоксикарбонильная группа относится к группе, образованной путем замещения атома водорода формильной группы алкоксигруппой, алкилкарбонилоксигруппа относится к группе, образованной путем замещения атома водорода гидроксигруппы алкилкарбонильной группой.
EA201071296A 2008-05-12 2009-05-12 Агонист глюкокортикоидного рецептора, включающий 2,2,4-триметил-6-фенил-1,2-дигидрохинолиновые производные, содержащие замещенную оксигруппу EA019091B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008124714 2008-05-12
PCT/JP2009/058801 WO2009139361A1 (ja) 2008-05-12 2009-05-12 置換オキシ基を有する２，２，４－トリメチル－６－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201071296A1 EA201071296A1 (ru) 2011-06-30
EA019091B1 true EA019091B1 (ru) 2014-01-30

Family

ID=41318728

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201071296A EA019091B1 (ru) 2008-05-12 2009-05-12 Агонист глюкокортикоидного рецептора, включающий 2,2,4-триметил-6-фенил-1,2-дигидрохинолиновые производные, содержащие замещенную оксигруппу

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8426406B2 (ru)
EP (1) EP2319835B1 (ru)
JP (1) JP5635743B2 (ru)
KR (1) KR20110010634A (ru)
CN (2) CN102089283B (ru)
AU (1) AU2009247250B2 (ru)
BR (1) BRPI0912171B8 (ru)
CA (1) CA2724055C (ru)
EA (1) EA019091B1 (ru)
ES (1) ES2574987T3 (ru)
GE (1) GEP20146061B (ru)
MX (1) MX2010012303A (ru)
MY (1) MY158747A (ru)
TW (1) TWI510240B (ru)
UA (1) UA102101C2 (ru)
WO (1) WO2009139361A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8008496B2 (en) 2006-11-14 2011-08-30 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 1,2-dihydroquinoline derivative having substituted phenylchalcogeno lower alkyl group and ester-introduced phenyl group as substituents
KR20140002735A (ko) * 2011-02-09 2014-01-08 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 3-히드록시-6H-벤조[c]크로멘-6-온 유도체 및 그 제조 방법
KR20140117481A (ko) * 2012-01-20 2014-10-07 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 1,2-디하이드로퀴놀린 유도체 또는 그의 염의 공업적 제조 방법 및 그 제조 중간체
EP2981077B1 (en) * 2013-03-28 2017-09-27 Aisin Seiki Kabushiki Kaisha Periphery monitoring device and program
CA2996278A1 (en) 2015-08-25 2017-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. [4-(1,3,3-trimethyl-2-oxo-3,4-dihydro-1h-quinoxalin-7-yl)-phenoxy]ethyloxy compound or salt thereof
CN110944668A (zh) 2017-06-16 2020-03-31 学校法人同志社 用于治疗或预防眼部症状、障碍或疾病的包含mTOR抑制剂的药物及其应用
US20200121652A1 (en) 2017-06-16 2020-04-23 The Doshisha Compounds having caspase inhibitory activity, pharmaceutical agent containing said compounds and for treating or preventing corneal endothelial symptoms, disorders, or diseases, and application of said pharmaceutical agent
KR101933217B1 (ko) * 2017-12-28 2018-12-27 (주) 에빅스젠 피부 염증 억제용 펩티드 및 이를 포함하는 피부 염증 예방 또는 치료용 조성물

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996019458A2 (en) * 1994-12-22 1996-06-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
WO2004018429A2 (en) * 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2006019716A1 (en) * 2004-07-14 2006-02-23 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Intracellular receptor modulator compounds and methods
WO2007032556A1 (ja) * 2005-09-14 2007-03-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２−ジヒドロキノリン誘導体
WO2008059867A1 (fr) * 2006-11-14 2008-05-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau dérivé de 1,2-dihydroquinoline comprenant en tant que substituants un groupe alkyle inférieur-carbonyloxy (à substitution phényle ou substitution hétérocyclique) et un groupe phényle lié par un ester
WO2008111632A1 (ja) * 2007-03-13 2008-09-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ２，２，４－トリメチル－６－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5688810A (en) 1994-12-22 1997-11-18 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
US6696459B1 (en) 1994-12-22 2004-02-24 Ligand Pharmaceuticals Inc. Steroid receptor modulator compounds and methods
DE60113032T2 (de) 2000-10-30 2006-07-06 Pfizer Products Inc., Groton Glukokortikoidrezeptor-Modulatoren
EP1870402A1 (en) 2002-04-30 2007-12-26 UCB Pharma, S.A. 2,6-quinolinyl and 2,6-naphthyl derivatives, processes for preparing them and their uses as VLA-4 inhibitors
RU2383539C2 (ru) 2005-06-08 2010-03-10 Джапан Тобакко Инк. Гетероциклические соединения
US20070072908A1 (en) 2005-06-08 2007-03-29 Japan Tobacco Inc. Heterocyclic compounds

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996019458A2 (en) * 1994-12-22 1996-06-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
WO2004018429A2 (en) * 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2006019716A1 (en) * 2004-07-14 2006-02-23 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Intracellular receptor modulator compounds and methods
WO2007032556A1 (ja) * 2005-09-14 2007-03-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２−ジヒドロキノリン誘導体
WO2008059867A1 (fr) * 2006-11-14 2008-05-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau dérivé de 1,2-dihydroquinoline comprenant en tant que substituants un groupe alkyle inférieur-carbonyloxy (à substitution phényle ou substitution hétérocyclique) et un groupe phényle lié par un ester
WO2008059866A1 (fr) * 2006-11-14 2008-05-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau dérivé 1,2-dihydroquinoline comprenant un groupe alkyle inférieur à substitution phénylamino et un groupe phényle dans lequel est introduit un ester en tant que substituants
WO2008059865A1 (fr) * 2006-11-14 2008-05-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau dérivé 1,2-dihydroquinoline comprenant un groupe alkyle inférieur phénylchalcogéno substitué et un groupe phényle introduit par un ester en tant que substituants
WO2008111632A1 (ja) * 2007-03-13 2008-09-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ２，２，４－トリメチル－６－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20146061B (en) 2014-03-25
CN105395550A (zh) 2016-03-16
ES2574987T3 (es) 2016-06-23
TW200950781A (en) 2009-12-16
KR20110010634A (ko) 2011-02-01
UA102101C2 (ru) 2013-06-10
CA2724055C (en) 2016-08-02
JP5635743B2 (ja) 2014-12-03
MX2010012303A (es) 2011-03-30
MY158747A (en) 2016-11-15
US20110118260A1 (en) 2011-05-19
BRPI0912171A8 (pt) 2017-12-12
BRPI0912171B1 (pt) 2020-11-03
EA201071296A1 (ru) 2011-06-30
US8426406B2 (en) 2013-04-23
AU2009247250A1 (en) 2009-11-19
WO2009139361A1 (ja) 2009-11-19
BRPI0912171B8 (pt) 2021-05-25
EP2319835A4 (en) 2011-12-28
CN105395550B (zh) 2018-07-17
BRPI0912171A2 (pt) 2017-10-31
CN102089283A (zh) 2011-06-08
AU2009247250B2 (en) 2014-04-10
EP2319835A1 (en) 2011-05-11
CA2724055A1 (en) 2009-11-19
JP2009298775A (ja) 2009-12-24
CN102089283B (zh) 2015-11-25
TWI510240B (zh) 2015-12-01
EP2319835B1 (en) 2016-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7465174B2 (ja) ナトリウムチャネルの調節剤として有用なピリドンアミドのプロドラッグ
EA019091B1 (ru) Агонист глюкокортикоидного рецептора, включающий 2,2,4-триметил-6-фенил-1,2-дигидрохинолиновые производные, содержащие замещенную оксигруппу
US11834441B2 (en) Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
ES2654393T3 (es) Sulfonamidas como moduladores de los canales de sodio
US20230062053A1 (en) Carboxamides as modulators of sodium channels
RU2669695C2 (ru) Циклические амидные производные как ингибиторы 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы и их применение
EP2890695A2 (en) Kinase inhibitors
NO342905B1 (no) Nye 1,2-dihydroquinolinderivater, farmasøytisk sammensetning inneholdende slike, samt anvendelse derav
TW201021798A (en) Amide acetate derivative having inhibitory activity on endothelial lipase
EA025393B1 (ru) Пиразолилмочевины в качестве ингибиторов киназы
EP3342768A1 (en) [4-(1, 3, 3-trimethyl-2-oxo-3, 4-dihydro-1h-quinoxalin-7-yl) phenoxy]ethyloxy compound or salt thereof
AU2016391377A1 (en) 3,5-disubstituted pyrazoles useful as checkpoint kinase 1 (Chk1) inhibitors, and their preparations and applications
EP2107052A1 (en) Novel n-(2-aminophenyl)benzamide derivative having an urea structure
EA035576B1 (ru) Производное на основе 1,2-нафтохинона и способ его получения
CN102030700B (zh) 苯甲酰胺基羧酸类化合物及其制法和药物用途
KR20090128513A (ko) 우레아 구조를 갖는 신규 피리딘카르복실산(2-아미노페닐)아미드 유도체
Caliendo et al. Preparation and local anaesthetic activity of benzotriazinone and benzoyltriazole derivatives
JP2008255112A (ja) ２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト
MX2011002677A (es) Agonista del receptor de glucocorticoide que comprende nuevos derivados de 1,2,3,-4-tetrahidroquinoxalina que contienen un grupo fenilo que tiene una estructura de ester de acido sulfonico introducida en el mismo como sustituyente.
CA3097751A1 (en) Oxadiazolopyrazines and oxadiazolopyridines useful as mitochondrial uncouplers
NZ205700A (en) 1-(4-(omega-(3-aryl-1-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl)benzenesulphonyl)-3-substituted ureas
JPH01294670A (ja) ２−（ピペラジニル）−２−オキソエチレン−置換フラボノイド誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物
WO2018211276A1 (en) Piperidine-dione derivatives for use as contraceptives
CN111393421A (zh) 丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法与应用
KR20220134512A (ko) 헤테로고리형 THR-β 수용체 작용제 화합물 및 이에 대한 제조 방법 및 용도

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM