BRPI0912171B1 - composto ativador de receptor de glicocorticoide, e, composição - Google Patents

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BRPI0912171B1
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dihydroquinoline
methoxy
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methoxyphenyl
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BRPI0912171-4A
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Masatomo Kato
Miwa Takai
Takahiro Matsuyama
Tatsuji Kurose
Yumi Hagiwara
Mamoru Matsuda
Toshiyuki Mori
Kenji Imoto
Atsuyoshi Dota
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Ayumi Pharmaceutical Corporation
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Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA É divulgado um agonista do receptor de glicocorticóide composto de um composto representado pela fórmula (I) ou um sal deste; que é derivado de 2,2,4-trimetil-6-fenil-1,2-diidroquinolina tendo um grupo óxi substituído. Uma nova ação farmacológica do agonista também é divulgada. Na fórmula, R1 representa um grupo representado pela fórmula (2a), (3a), (4a) ou (5a); R2 representa -(CO)-R8, -(CO()O-R9 ou semelhante; R2-O- é substituído na posição 4 ou na posição 5 do anel A de benzeno; R3 representa um grupo alquila inferior; R4, R5, R6 ou R7 representa um átomo de halógeno, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído ou semelhante; m, n, p ou q representam 0, 1 ou semelhante; e R8, R9 ou semelhante representam um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, um grupo alquenila inferior ou semelhante.

Description

Campo técnico
[001] A presente invenção diz respeito ao agonista do receptor de glicocorticóide que compreende derivados de 2,2,4-trimetil-6-fenil-l,2- diidroquinolina tendo grupo óxi substituído que são úteis como produtos farmacêuticos. O agonista do receptor de glicocorticóides desta invenção são úteis como um agente preventivo ou terapêutico para doenças inflamatórias ou doenças imunes, especialmente como um agente preventivo ou terapêutico para doenças inflamatórias oculares ou dermatite.
Técnica fundamental
[002] Um receptor de glicocorticóide é um fator transcricional intracelular ativado por ligando de 94 kDa que é um membro da superfamília do receptor nuclear. Este receptor é conhecido afetar a regulagem do metabolismo de carboidratos, proteínas, gorduras e outros, a supressão das respostas imunes ou inflamatórias, ativação do sistema nervoso central, regulagem da função cardiovascular e homeostase basal e relacionada com o estresse e outros devido à sua ação reguladora transcricional (SOUGOU RINSYOU, 54(7), 1951-2076 (2005), JP-A-2002-193955).
[003] Tais medicamentos que se ligam a um receptor de glicocorticóide tem um ação de agonista do receptor de glicocorticóide ou antagonista do receptor de glicocorticóide. Entretanto estas ações são totalmente diferentes e é determinado que a ação que os medicamentos mostram pela leve diferença das suas estruturas químicas.
[004] Como agonista do receptor de glicocorticóides típico, agonista do receptor de glicocorticóides sintetizado no corpo vivo tal como cortisol e corticosterona, agonista sintético do receptor de glicocorticóides tais como dexametasona, prednisona e prednisolona são conhecidos (JP-A-2002- 193955). Este agonista do receptor de glicocorticóides são no geral no geral chamados de esteróides devido a ter uma estrutura de esteróide e são aplicados ao tratamento de várias doenças.
[005] Entretanto, existem alguns casos em que estes esteróides produzem os efeitos colaterais tais como úlcera péptica esteroidal, púrpura esteroidal, pancreatite esteroidal, diabete esteroidal, catarata esteroidal, glaucoma induzido por esteróide pelo uso do mesmo (IGAKU DAIJITEN, NANZANDO, A 17a edição, 1038-1040). Portanto para prevenir estes efeitos colaterais, espera-se criar o medicamento que não tenha uma estrutura de esteróide.
[006] Por outro lado, os compostos tendo uma estrutura de 1,2- diidroquinolina são divulgados como moduladores de receptor na WO 2004/018429, JP-T-10-0510840, WO 2006/019716 e outros. A faixa dos compostos divulgados na WO 2004/018429, JP-T-10-0510840, WO 2006/019716 é muito ampla e ela tem várias estruturas químicas e como uma destas, os compostos tendo uma estrutura 1,2-diidroquinolina são divulgados. Entretanto, entre estas, não há nenhuma descoberta concreta de que o composto tendo aqueles tipos de estruturas químicas que têm a ação agonista do receptor de glicocorticóide, que é, se derivado de 2,2,4-trimetil-6-fenil- 1,2- diidroquinolina tendo o óxi substituído tem a ação do agonista do receptor de glicocorticóide.
Divulgação da Invenção Problemas a serem solucionados
[007] E uma objeto de estudo muito interessante para descobrir uma nova ação farmacológica de derivados de 2,2,4-trimetil-6-fenil-1,2- diidroquinolina tendo o óxi substituído. Meios para Solucionar os Problemas
[008] Os presentes inventores conduziram os estudos de descobrir uma nova ação farmacológica de derivados de 2,2,4-trimetil-6-fenil- 1,2- diidroquinolina tendo o óxi substituído e como um resultado, sucedeu na descoberta de que os derivados de 2,2,4-trimetil-6-fenil-l,2-diidro-quinolina tendo o óxi substituído mostrou a atividade agonista excelente ao receptor de glicocorticóide e são úteis como um agente preventivo ou terapêutico para doenças inflamatórias.
[009] Além disso, os derivados de 2,2,4-trimetil-6-fenil-l,2- diidroquinolina tendo o óxi substituído mostraram um efeito inibidor excelente (efeito inibidor da hiper-permeabilidade vascular, efeito inibidor da vascularização coroidal, efeito melhorado do distúrbio da córnea, respectivamente) nos modelos de doenças inflamatórias oculares (neovascularização coroidal (CNV) em ratos ou modelo de distúrbio corneai em ratos) pela administração de gotas oculares.
[0010] Além disso, estes também mostram um efeito inibidor excelente para a hiper-permeabilidade vascular em um modelo de dermatite atópica em camundongos e foi descoberto que estes derivados são úteis especialmente para um agente preventivo ou terapêutico para doenças inflamatórias oculares ou dermatite, depois a invenção foi obtida.
[0011] Os derivados de 2,2,4-trimetil-6-fenil-l ,2-diidroquinolina tendo o óxi substituído nesta invenção significa que os compostos representados pela seguinte fórmula geral (1) e os seus sais (a seguir aludidos como “o presente composto”) e o agonista do receptor de glicocorticóide que compreende o presente composto e composição médica que compreende pelo menos um agonista do receptor de glicocorticóide como um ingrediente ativo são esta invenção, preferivelmente um agente preventivo ou terapêutico que compreende pelo menos um agonista do receptor de glicocorticóide como um ingrediente ativo para doenças inflamatórias, mais preferivelmente um agente preventivo ou terapêutico que compreende pelo menos um agonista do receptor de glicocorticóide como um ingrediente ativo para doenças inflamatórias oculares ou dermatite.
Figure img0001
[R1 representa as seguintes fórmulas gerais (2a), (3a), (4a) ou (5a);
Figure img0002
 R2 representa -(CO)-R8, -(CO)O-R9, -(SO)-R10, -(SO2) -R11 ou - (CO)NR12R13; R2-O- é substituído nas posições 4- ou 5- do anel A de benzeno; R3 representa um grupo alquila inferior; R4, R5, R6 ou R7 representam um átomo de halógeno, um grupo alquila inferior que pode ter um substituinte, um grupo alquila inferior, um gruo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo nitro ou um grupo formila; m, n, p ou q representam 0, 1 ou 2; no caso onde m, n, p ou q representam 2, cada R4, R5, R6 ou R7 pode ser o mesmo ou diferente; R8, R9, R10 ou R11 representam um grupo alquila inferior que pode ter um substituinte, um grupo alquila inferior, um grupo cicloalquila inferior, um grupo arila que pode ter um substituinte ou um grupo heterocíclico que pode ter um substituinte; R12 e R13 podem ser os mesmos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um substituinte, um grupo arila que pode ter um substituinte ou grupo heterocíclico. a seguir o mesmo deve ser aplicado.]
[0012] A seguir, as definições dos termos e frases (átomos, grupos e outros) usados neste relatório descritivo serão descritas em detalhe. Além disso, uma faixa desejável e a faixa particularmente desejável de cada definição são aplicadas quando a definição dos termos e frases é aplicada pela definição de outros termos e frases.
[0013] O “átomo de halógeno” refere-se a um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0014] O “grupo alquila inferior” refere-se a um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 8 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 6. Os exemplos específicos destes incluem grupos metila, etila, n-propila, n-butila, n- pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, iso-propila, isobutila, sec-butila, terc- butila e isopentila e outros.
[0015] O “grupo alquenila inferior” refere-se a um grupo alquenila de cadeia reta ou ramificada tendo 2 a 8 átomos de carbono, preferivelmente de 2 a 6. Os exemplos específicos destes incluem grupos vinila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila, isopropenila, 2-metil-1 -propenila e 2- metil-2-butenila e outros.
[0016] O “grupo alquinila inferior” refere-se a um grupo alquinila de cadeia reta ou ramificada tendo 2 a 8 átomos de carbono, preferivelmente de 2 a 6. Os exemplos específicos destes incluem grupos etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, isobutinila e isopentinila e outros.
[0017] O “grupo cicloalquila inferior” refere-se a um grupo cicloalquila tendo de 3 a 10 átomos de carbono, preferivelmente de 3 a 8. Os exemplos específicos destes incluem grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, ciclononanila e ciclodecanila.
[0018] O “grupo arila” refere-se a um resíduo formado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um grupo de hidrocarboneto monocíclico aromático, ou hidrocarboneto aromático policíclico condensado bicíclico ou tricíclico tendo de 6 a 14 átomos de carbono. Os exemplos específicos destes incluem grupos fenila, naftila, antrila e fenantrila e outros, de modo preferivelmente específico grupo fenila.
[0019] O “anel heterocíclico” refere-se a um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico tendo um ou uma pluralidade de heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre em anel (preferido, tendo um ou dois heteroátomos no anel e um anel heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico de 5 ou 6 membros tendo 3 de 5 átomos de carbono), ou um anel heterocíclico bicíclico ou tricíclico condensado policíclico (preferido, tendo um ou dois heteroátomos no anel e um anel heterocíclico bicíclico ou tricíclico condensado policíclico tendo de 7 a 13 átomos de carbono).
[0020] Os exemplos específicos do “anel heterocíclico saturado monocíclico” incluem anéis de pirrolidina, pirazolidina, imidazolidina, triazolidina, piperidina, hexaidropiridazina, hexaidropirimidina, piperazina, homopiperidina e homopiperazina e outros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio no anel, anéis de tetraidrofurano e tetraidropirano e outros tendo pelo menos um átomo de oxigênio no anel, anéis de tetraidrotiofeno e tetraidrotiopirano e outros tendo pelo menos um átomo de enxofre no anel, anéis de oxazolidina, isoxazolidina e morfolina e outros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio no anel e anéis tiazolidina, isotiazolidina e tiomorfolina e outros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre no anel.
[0021] Além disso, um tal anel heterocíclico saturado monocíclico pode ser condensado com um anel de benzeno ou semelhante para formar uma anel heterocíclico bicíclico ou tricíclico condensado policíclico tal como um anel de diidroindol, diidroindazol, diidro-benzimidazol, tetraidroquinolina, tetraidroisoquinolina, tetraidrocinolina, tetraidroftalazina, tetraidroquinazolina, tetraidroquinoxalina, diidro-benzofurano, diidroisobenzofurano, cromeno, isocromeno, diidrobenzo-tiofeno, diidroisobenzotiofeno, tiocromeno, isotiocromeno, diidro-benzoxazol, diidrobenzisoxazol, diidrobenzoxazina, diidrobenzotiazol, diidrobenzisotiazol, diidrobenzotiazina, xanteno, 4a- carbazol, ou pirimidina e outros.
[0022] Os exemplos específicos do “anel heterocíclico não saturado monocíclico” incluem anéis de diidropirrol, pirrol, diidropirazol, pirazol, diidroimidazol, imidazol, diidrotriazol, triazol, tetraidropiridina, diidro- piridina, piridina, tetraidropiridazina, diidropiridazina, piridazina, tetra- hidropirimidina, diidropirimidina, pirimidina, tetraidropirazina, diidro-pirazina e pirazina e outros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio no anel, anéis de diidrofurano, furano, diidropirano e pirano e outros tendo pelo menos um átomo de oxigênio no anel, anéis de diidrotiofeno, tiofeno, diidrotiopirano e tiopirano e outros tendo pelo menos um átomo de enxofre no anel, anéis de diidrooxazol, oxazol, diidroisoxazol, isoxazol, diidrooxazina e oxazina e outros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio no anel, anéis diidrotiazol, tiazol, diidroisotiazol, isotiazol, diidrotiazina e tiazina e outros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre no anel.
[0023] Além disso, um tal anel heterocíclico não saturado mono-cíclico pode ser condensado com um anel de benzeno ou semelhante para formar uma anel heterocíclico bicíclico ou tricíclico condensado policíclico tal como um anel de indol, indazol, benzimidazol, benzo-triazol, diidroquinolina, quinolina, diidroisoquinolina, isoquinolina, fenantridina, diidrocinolina, cinolina, diidroftalazina, ftalazina, diidro-quinazolina, quinazolina, diidroquinoxalina, quinoxalina, benzofurano, isobenzofurano, cromano, isocromano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, tiocromano, isotiocromano, benzoxazol, benzisoxazol, benzoxazina, benzotiazol, benzisotiazol, benzotiazina, fenoxantin, carbazol, β-carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, fenazina, fenotiazina ou fenoxazina e outros.
[0024] Entre o acima “anel heterocíclico”, piperidina, morfolina, imidazol, piridina, furano, tiofeno, oxazol ou tiazol é preferível.
[0025] O “grupo heterocíclico” refere-se a um resíduo formado pela remoção de um átomo de hidrogênio do anel heterocíclico mencionado acima.
[0026] O “grupo alcóxi inferior” refere-se a um grupo formado pela substituição do átomo de hidrogênio de um grupo hidróxi com um grupo alquila inferior. Os exemplos específicos destes incluem grupos metóxi, etóxi, n- propóxi, n-butóxi, n-pentóxi, n-hexilóxi, n-heptilóxi, n-octilóxi, isopropóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi e isopentóxi e outros.
[0027] O “grupo alquiltio inferior” refere-se a um grupo formado pela substituição do átomo de hidrogênio de um grupo mercapto com um grupo alquila inferior. Os exemplos específicos destes incluem grupos metiltio, etiltio, n-propiltio, n-butiltio, n-pentiltio, n-hexiltio, n-heptiltio, n-octiltio, isopropiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio e isopentiltio e outros.
[0028] O “grupo alquilcarbonila inferior” refere-se a um grupo formado pela substituição do átomo de hidrogênio de um grupo formila com um grupo alquila inferior. Os exemplos específicos destes incluem grupos metilcarbonila, etilcarbonila, n-propilcarbonila, n-butilcarbonila, n- pentilcarbonila, n-hexilcarbonila, n-heptilcarbonila, n-octilcarbonila, isopropilcarbonila, isobutilcarbonila, sec-butilcarbonila, terc-butil-carbonila e isopentilcarbonila e outros.
[0029] O “grupo alcoxicarbonila inferior” refere-se a um grupo formado pela substituição do átomo de hidrogênio de um grupo formila com um grupo alcóxi inferior. Os exemplos específicos destes incluem grupos metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, n-butóxi-carbonila, n- pentoxicarbonila, n-hexiloxicarbonila, n-heptiloxicarbonila, n- octiloxicarbonila, isopropoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butóxi- carbonila, terc-butoxicarbonila e isopentoxicarbonila e outros.
[0030] O “grupo alquilcarbonilóxi inferior” refere-se a um grupo formado pela substituição do átomo de hidrogênio de um grupo hidróxi com um grupo alquilcarbonila inferior. Os exemplos específicos destes incluem grupos metilcarbonilóxi, etilcarbonilóxi, n-propilcarbonilóxi, n- butilcarbonilóxi, n-pentilcarbonilóxi, n-hexilcarbonilóxi, n-heptil-carbonilóxi, n-octilcarbonilóxi, isopropilcarbonilóxi, isobutilcarbonilóxi, sec- butilcarbonilóxi, terc-butilcarbonilóxi e isopentilcarbonilóxi e outros.
[0031] O “grupo alquila inferior que pode ter um substituinte”, refere- se a um “grupo alquila inferior” que pode ter um ou uma pluralidade de substituintes selecionados do seguinte grupo a1, preferido um ou uma pluralidade de substituintes selecionados do seguinte grupo oc2. [grupo oc1]
[0032] Um átomo halógeno, um grupo cicloalquila inferior, um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupo alcóxi inferior e -NRaRb. [grupo oc2]
[0033] Um átomo halógeno, um grupo arila, um grupo heterocíclico, um grupo alcóxi inferior e -NRaRb.
[0034] O “grupo arila que pode ter um substituinte” e/ou “grupo heterocíclico que pode ter um substituinte” refere-se a um “grupo arila” e/ou “grupo heterocíclico” que pode ter um ou uma pluralidade de substituintes selecionados do seguinte grupo β1, preferido um ou uma pluralidade de substituintes selecionados do seguinte grupo β2. [grupo β1]
[0035] Um átomo halógeno, um grupo alquila inferior, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, um grupo mercapto, um grupo alquiltio inferior, um grupo formila, um grupo alquilcarbonila inferior, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo alquilcarbonilóxi inferior, um grupo nitro e um grupo ciano. [grupo β2]
[0036] Um átomo halógeno, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo alquilcarbonila inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo alquilcarbonilóxi inferior, um grupo nitro e um grupo ciano.
[0037] Ra e Rb no “-NRaRb” acima podem ser os mesmos ou diferentes e representam um substituinte selecionado do seguinte grupo y \ preferivelmente do seguinte grupo y 2. [grupo Y1]
[0038] Um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior e um grupo alcoxicarbonila inferior. [grupo Y2]
[0039] Um átomo de hidrogênio e um grupo alquila inferior.
[0040] O termo “uma pluralidade de grupos” como usado nesta invenção significa que cada grupo pode ser o mesmo ou diferente e significa 2 ou mais mas não mais do que o número de grupos que pode ser introduzido na(s) posição(es) e o número é preferivelmente 2 ou 3 e 2 é particularmente preferível.
[0041] Além disso, nesta invenção, um átomo de hidrogênio e um átomo halógeno também são incluídos no conceito do “grupo”.
[0042] O “agonista do receptor de glicocorticóide” como usado nesta invenção refere-se a um agonista que exibe uma ação totalmente agonística ou um ação agonística parcial pela ligação ao receptor glicocorticóide.
[0043] O “preventivo ou agente terapêutico” como usado nesta invenção significam medicamentos para a prevenção e/ou o tratamento de doenças.
[0044] Como um uso medicinal do “agonista do receptor de glicocorticóide” nesta invenção, não existe especialmente nenhuma limitação contanto que a doença seja uma que o agonista do receptor de glicocorticóide é eficaz como um agente preventivo ou terapêutico e no geral é possível aplicar a todas as doenças que podem ser tratadas pelos esteróides. [mawal]
[0045] Por exemplo, doenças endócrinas tais como disfunção adrenocortical crônica (primária, secundária, pituitária, iatrogênica), disfunção adrenocortical aguda (crise adrenal), síndrome adrenogenital, tireoidite subaguda, síndrome de hipertireoidismo [crise de tireóide (envenenamento)], exoftalmo maligno devido a doença da tireóide, deficiência de ACTH isolada, hiperglicemia idiopática; colagenose tal como lupo eritematoso (discóide sistêmico e crônico), angite sistêmica (incluindo síndrome aortite, periarterite nodosa, poliarterite, Granulomatose de Wegener), miosite múltipla (dermatomiosite), escleroderma; doenças renais tais como nefrosia, síndrome nefrótica; doenças de coração tais como insuficiência cardíaca congestiva; doenças Alérgicas tais como asma brônquica, bronquite asmática (incluindo bronquite asmática infantil), alergia e envenenamento causado por remédio ou outras substâncias químicas (incluindo exantema medicamentoso, toxicoderma), doença sérica; doenças sanguíneas tais como purpura (trombocitopênica e não trombocitopênica), anemia aplástica, leucemia (incluindo leucemia aguda, inversão aguda da leucemia mileóide crônica, leucemia linfática crônica, leucemia cutânea), anemia hemolítica, granulocitopenia; doenças do aparelho digestivo tais como colite ulcerativa, enterite regional, a melhora do estado físico de doenças ectícas de enfermidade séria (incluindo o câncer terminal e psilose); doenças do fígado tais como hepatite fulminante, hepatite aguda do tipo de estagnação biliar, hepatite crônica, cirrose; doenças pulmonares tais como sarcoidose, pneumonia intersticial difusa (incluindo a fibrose pulmonar, pneumonite de radiação); infecções sérias; doenças tuberculosas tais como tuberculose pulmonar, meningite turberculosa, pleurise tuberculosa, peritonite tuberculosa, pericardite tuberculosa; doenças neurais tais como encefalomielite (incluindo encefalite, mielite), neurite periférica (incluindo síndrome de Guillain-Barré), miotonia, miastenia grave, esclerose múltipla (incluindo neuromielite óptica), coréia menor, paralisia do nervo facial, araconóide de retinite da medula espinhal; tumores malignos tais como linfoma maligno (linfossarcomatose, reticulossarcomatose, doença de Hodgkin, reticulose cutânea, micose fungóide) e doença similar (doenças intimamente relacionadas), granuloma acidofílico, metástase relapsa câncer mamário; sintoma digestivo (náusea, vômitos) pela administração de um agente anti-tumor maligno (tal como cisplatina); doenças cirúrgica tais como resseção da glândula supra-renal, invasão cirúrgica ao paciente da função adrenocortical, edema pulmonar depois da invasão, transplante de órgãos ou tecido, veneno de ofídio ou inseto (incluindo picada séria), fervescência não identificada; obstetrícia e doenças ginecológicas tais como prevenção de adesão depois de cirurgia ortopédica de oviduto, doenças urológicas tais como câncer prostático, priapismo; doenças otorrinolaringologísticas tais como timpanite aguda ou crônica, timpanite exudativa, estenose tubária, doença de Meniere e síndrome de Meniere, surdez sensorial-neural aguda, rinite vasomotora, rinite alérgica, polinose (febre de feno), Granulomas malignos progressivos, faringite, edema laríngico, tratamento acompanhado depois de operação cirúrgica otorrinolaringologística, dissosmia, sialadenite aguda ou crônica (repetido); doenças cirúrgicas orais tais como estomatite inveterado, glossite; doenças reumáticas tais como febre reumática (incluindo cardite reumática), polimialgia reumática, espondilite ancilosante (espondilite reumatóide); as seguintes doenças inflamatórias e outros são enumerados.
[0046] A “doença inflamatória” nesta invenção não é particularmente limitada contanto que a mesma seja uma doença com uma inflamação. Por exemplo, as doenças tais como doença da junta óssea inflamatória, doença inflamatória ocular, asma, bronquite, rinite, dermatite, doença do intestino inflamatório e outros, preferivelmente doença da junta óssea inflamatória, doença inflamatória ocular e dermatite são enumerados.
[0047] Neste momento, a “doença da junta óssea inflamatória” não é particularmente limitada contanto que a mesma seja uma doença na junta com uma inflamação.
[0048] Por exemplo, artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil (incluindo Doença de Still), osteoartrite, osteoporose, espondilartrite e outros são enumerados, preferivelmente artrite reumatóide ou osteoartrite são enumerados.
[0049] A “doença inflamatória ocular” não é particularmente limitada contanto que a mesma seja uma doença nos olhos com uma inflamação. Por exemplo, como para doenças inflamatórias de segmento anterior do globo ocular, ceratite, ceratoconjuntivite, conjuntivite, belfarite, síndrome dos olhos secos (a mesma também é chamada de “olho seco”), conjuntivite alérgica, uveíte anterior, inflamação no segmento anterior do globo ocular depois da operação e inflamação pela rejeição de transplante da organização ocular e outros, preferivelmente síndrome dos olhos secos, a mesma também é chamada de “olho seco” e conjuntivite alérgica são enumerados. Como para doenças inflamatórias do segmento posterior do globo ocular, a degeneração macular relacionada com a idade (antigamente a degeneração macular relacionada com a idade, tipo seco a degeneração macular relacionada com a idade e/ou tipo úmido a degeneração macular relacionada com a idade), retinopatia diabética, edema macular diabético, maculopatia neovascular, membrana epimacular espasmódica, vítreo-retinopatia proliferativa, degeneração pigmentaria da retina, veia central de obstrução de retina, artéria central de obstrução de retina, oclusão da veia retinal ramificada, oclusão da artéria retinal ramificada, inflamação ou degeneração causadas pelo descolamento ou lesão retinais, inflamação no segmento posterior do globo ocular depois da operação, retinite, uveíte, esclerite, neurite óptica e outros, preferivelmente a degeneração macular relacionada com a idade (a degeneração macular relacionada com a idade precoce, a degeneração macular relacionada com a idade tipo seco e/ou a degeneração macular relacionada com a idade tipo úmido), retinopatia diabética, edema macular diabético, maculopatia neovascular, membrana epimacular espasmódica vitreoretinopatia proliferativa, degeneração pigmentária da retina, veia central da obstrução de retina, artéria central da obstrução de retina, oclusão da veia retinal ramificada, oclusão da artéria retinal ramificada, inflamação ou degeneração causadas pelo descolamento ou lesão retinais, retinite e outros, de modo preferivelmente específico a degeneração macular relacionada com a idade, retinopatia diabética e edema macular diabético são enumerados.
[0050] Além disso “dermatite” nesta invenção não é particularmente limitada contanto que a mesma seja uma doença na pele com uma inflamação. Por exemplo, eczema/dermatite, eczema agudo, subeczema agudo, eczema crônico, dermatite de contato, eczema numular, dermatite autossensibilizada, dermatite atópica, eczema infantil, líquen simples crônico vidal, outra neurodermatite, dermatite seborréica, ceratoderma, ceratodermia tilodes Palmar progressiva, outra dermatite mão/dedo, eczema genital/anal, eczema/dermatite auricular ou do meato auditivo externo, eczema, dermatite e outros em tomo do vestíbulo nasal e ala nasal, prurigem (incluindo estrófulo infantil, líquen urticarial, Urticária persistente), urticária, psoríase e parapsoríase (psoríase vulgar (caso grave, psoríase artropática, eritroderma psoriático, psoríase pustular, acrodermatite, impetigo nerpetiforme, Reiter’s síndrome), pustulose palmoplantar, líquen plano, eritema benigno (eritema exsudativo multiforme, eritema nodoso), púrpura anafilactóide (alérgica, de Schonlein, de Henoch), doença de Weber-Christian, síndrome oculomncocutânea (ectdermose erosiva pluriorificial, síndrome de Stevens- Johnson, dermatoestomatite, síndrome de Fuck, doença de Behcet, úlcera valvular agida de Lipschutz, doença de Reynaud, alopecia areata, pênfigo (pênfigo vulgar, pênfigo foliáceo, síndrome de Senear-Usher, pênfigus vegetans), dermatite herpetiforme de Duhring (incluindo penfigóide, prurigo gestacional), epidermólise bolhosa hereditária, herpes zoster, eritroderma (incluindo pitiríase rubra hebra, lupo milar disseminado da face, angite alérgica e as doenças relacionadas, incluindo pitiríase liquenóide e varioliforme aguda, pioderma ulcerativa crônica, esclerema e outros, Preferivelmente eczema/dermatite, prurigo, urticária, psoríase e parapsoríase ou dermatite atópica, de modo preferivelmente específico dermatite atópica são enumerados.
[0051] A “doença imune” nesta prevenção não é particularmente limitada contanto que a mesma seja uma doença com uma imunidade, especialmente “doença autoimune” é enumerada.
[0052] O “sal” do presente composto não é particularmente limitado contanto que o mesmo seja um sal farmaceuticamente aceitável. Os exemplos destes incluem sais com um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou semelhante; sais com um ácido orgânico tais como ácido acético, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido glicônico, ácido glicoeptônico, ácido glicurônico, ácido tereftálico, ácido metano-sulfônico, ácido láctico, ácido hipúrico, ácido 1,2- etanodissulfônico, ácido isetiônico, ácido lactobiônico, ácido oléico, ácido pamóico, ácido poligalacturônico, ácido esteárico, ácido tânico, ácido trifluorometano-sulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, éster de lauril sulfato, sulfato de metila, ácido naftalenossulfônico, ácido sulfossalicílico ou semelhante; sais de amónia quaternária com metila brometo, iodeto de metila ou semelhante; sais com um íon halógeno tais como um íon bromo, um íon cloro, um íon iodo ou semelhante; sais com um metal alcalino tal como lítio, sódio, potássio ou semelhante; sais com um metal alcalino terroso tal como cálcio, magnésio ou semelhante; sais com um metal tal como ferro, zinco ou semelhante; sais com amónia; sais com uma amina orgânica tal como trietilenodiamina, 2- aminoetanol, 2,2-iminobis(etanol), l-desóxi-l-(metilamino)-2-D-sorbitol, 2- amino-2-(hidroximetil)-l,3-propanodiol, procaína, N,N-bis(fenilmetil)-l,2- etano-diamina ou semelhante.
[0053] No caso em que existem isômeros geométricos ou isômeros ópticos no presente composto, estes isômeros também são incluídos no escopo da presente invenção. Além disso, o presente composto pode formar um hidrato ou solvato.
[0054] No caso em que existem tautômeros no presente composto, estes tautômeros também são incluídos no escopo da presente invenção.
[0055] No caso onde existem polimorfismo e Grupo de polimorfismo (sistema de polimorfismo) no presente composto, este polimorfismo e Grupo de polimorfismo (sistema de polimorfismo) também são incluídos no escopo da presente invenção.
[0056] O “Grupo de polimorfismo (sistema de polimorfismo)” aqui significa cada forma cristalina em cada etapa onde a forma cristalina muda dependendo de condições e estados (os estados também incluem um estado da formulação medicamentosa) de fabricação, cristalização e preservação e outros e o processo inteiro.
[0057] (A) Os exemplos do presente composto incluem compostos em que os grupos respectivos são grupos como definidos abaixo e sais destes no presente composto representado pela fórmula geral (1) e sais destes.
Figure img0003
(A1) R1 representa as seguintes fórmulas gerais (2a), (3a), (4a) ou (5a); e/ou
Figure img0004
(A2) R2representa -(CO)-R8, -(CO)O-R9, -(SO)-R10, -(SO2) - R11 on -(CO)NR12R13; e/ou (A3) R2-O- é substituído na posição 4- ou 5- do anel A de benzeno; e/ou (A4) R3 representa um grupo alquila inferior; e/ou (A5) R4, R5, R6 ou R7 representam um átomo de halógeno, um grupo alquila inferior que pode ter um substituinte, um grupo alquila inferior, um gruo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo nitro ou um grupo formila; e/ou (A6) m, n, p ou q representam 0, 1 ou 2; e/ou (A7) no caso onde m, n, p ou q são 2, cada R4, R5, R6 ou R7 pode ser o mesmo ou diferente; e/ou (A8) R8, R9, R10 ou R11 representam um grupo alquila inferior que pode ter um substituinte, um grupo alquila inferior, um grupo cicloalquila inferior, um grupo arila que pode ter um substituinte, ou um grupo heterocíclico que pode ter um substituinte; e/ou (A9) R12 e R13 podem ser os mesmos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um substituinte, um grupo arila que pode ter um substituinte ou grupo heterocíclico.
[0058] Que é, no composto representado pela fórmula geral (1) e sais destes, os exemplos incluem compostos que compreendem um ou uma combinação de dois ou mais selecionados dos (Al), (A2), (A3), (A4), (A5), (A6), (A7), (A8) e (A9) acima e sais destes.
[0059] (B) Os exemplos preferidos do presente composto incluem compostos em que os grupos respectivos são grupos como definidos abaixo e sais destes no composto representado pela fórmula geral (1) e sais destes.
[0060] (Bl) R1 representa as seguintes fórmulas gerais (2a), (3a), (4a) ou (5 a); e/ou
Figure img0005
 (B2) R2 representa -(CO)-R8, -(CO)O-R9, -(SO)-R10, -(SO2) -R11 ou -(CO)NR12R13; e/ou (B3) R2-O- é substituído na posição 4- ou 5- do anel A de benzeno; e/ou (B4) R3 representa um grupo alquila inferior; e/ou (B5)R4 representa um átomo de halógeno, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior ou um grupo nitro; e/ou (B6) R5 representa um átomo de halógeno, um grupo alquila inferior ou um grupo alcóxi inferior; e/ou (B7) R6 representa um átomo de halógeno, um grupo alquila inferior ou um grupo alcóxi inferior; e/ou (B8) R7 representa um átomo de halógeno ou um grupo alquila inferior; e/ou (B9) m, n ou p representa 1 ou 2; e/ou (B10) no caso onde m, n ou p são 2, cada R4, R5 ou R6 pode ser o mesmo ou diferente; e/ou (B11) q representa 1; e/ou (B12) R8 representa um grupo alquila inferior que pode ter um substituinte, um grupo alquila inferior, um grupo cicloalquila inferior, um grupo arila que pode ter um substituinte ou um grupo heterocíclico que pode ter um substituinte; e/ou (B13) R9 representa um grupo alquila inferior que pode ter um substituinte ou um grupo arila que pode ter um substituinte; e/ou (B14) R10 ou R11 representam um grupo alquila inferior que pode ter um substituinte ou um grupo cicloalquila inferior; e/ou (B15) R12 e R13 podem ser o mesmo ou diferente e representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um substituinte, um grupo arila que pode ter um substituinte ou grupo heterocíclico.
[0061] Que é, no composto representado pela fórmula geral (1) e sais destes, os exemplos incluem compostos que compreendem um ou uma combinação de dois ou mais selecionados dos (Bl), (B2), (B3), (B4), (B5), (B6), (B7), (B8), (B9), (B10), (Bll), (B12), (B13), (B14) e (B15) acima e sais destes.
[0062] (C) Os exemplos preferidos do R1 no presente composto incluem o composto em que R1 representa as seguintes fórmulas gerais (2a-1), (2a-2), (2a-3), (3a-l), (3a-2), (4a-l), (4a-2), (4a-3), (5a-l) ou (5a-2),
Figure img0006
os exemplos mais preferidos do R1 incluem o composto em que R1 representa as seguintes fórmulas gerais (2a-l), (2a-2), (2a-3), (3a-l), (3a-2), (4a-2) ou (5a-1).
Figure img0007
[0063] Os compostos que satisfazem esta condição (C) e as condições (A) e/ou (B) acima e sais destes são especialmente preferíveis.
[0064] (D) Os exemplos preferidos do R2 no presente composto incluem o composto em que R2 representa -(CO)-R8, -(SO2)-Rn ou - (CO)NR12R13, os exemplos mais preferidos incluem o composto em que R2 representa -(CO)-R8 ou -(SO2)-Rn e além disso os exemplos preferidos incluem o composto em que R2 representa incluem -(CO)-R8.
[0065] Os compostos que satisfazem esta condição (D) e as condições (A) e/ou B acima e sais destes são especialmente preferíveis.
[0066] (E) Os exemplos preferidos do R3 no presente composto incluem o composto em que R3 representa um grupo metila.
[0067] Os compostos que satisfazem esta condição (E) e as condições (A) e/ou B acima e sais destes são especialmente preferíveis.
[0068] (F) Os exemplos preferidos da posição de substituição do R2-O- no presente composto incluem o caso em que R2-O- é substituído na posição 4- do anel A de benzeno.
[0069] Os compostos que satisfazem esta condição (F) e as condições (A) e/ou B acima e um sal deste são especialmente preferíveis.
[0070] (G) Os exemplos específicos preferidos do presente composto incluem os seguintes compostos e sais destes.
[0071 ] 6-[4-(Furan-2-ilcarbonilóxi)-2-metoxifenil]-5-(2- metoxifenilaminometil) -2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-[2-metóxi-4-(2- metoxibenzoilóxi)- fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[4-(2-Clorobenzoilóxi)-2-metoxifenil]-5-(5-fluoro-2- metilfenoximetil) -2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-[2-metóxi-4-(piridin-3- ilcarbonilóxi)- fenil]-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 6-(4-Butirilóxi-2-metoxifenil)-5-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)- 2,2,4-tri- metil-1,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-[2-metóxi-4-(tiofen-3- ilcarbonilóxi)- fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-[4-(furan-2-ilcarbonilóxi)- 2-metóxi- fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-(4-isobutirilóxi-2- metoxifenil)-2,2,4- trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-(2-metóxi-4- fenilacetoxifenil)-2,2,4- trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-[5-(furan-2-ilcarbonilóxi)- 2-metóxi- fenil]-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-(2-metóxi-5- propioniloxifenil)-2,2,4- trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-[2-metóxi-5-(piridin-3- ilcarbonilóxi)- fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-[4-(furan-3-ilcarbonilóxi)- 2-metóxi- fenil]-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-[2-metóxi-4-(piridin-4- ilcarbonilóxi)- fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6- [4- (2- Acetoxibenzoilóxi)-2-metoxifenil] -5 -(5 -fluoro-2- metilfenóxi- metil)-2,2,4-trimetil-l ,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-[2-metóxi-4-(2- metiltiobenzoilóxi)- fenil]-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-[2-metóxi-4-(tiazol-4- ilcarbonilóxi)- fenil]-2,2,4-trimetil-l ,2-diidroquinolina, 6- [4-(2-Fluorobenzoilóxi)-2-metoxifenil] -5 -(5 -fluoro-2- metilfenóxi- metil)-2,2,4-trimetil-l ,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-[2-metóxi-4-(5-metilfuran- 2-il- carbonilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-l ,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-[2-metóxi-4-(2- metilpiridin-3-il- carbonilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-[2-metóxi-4-(3- metoxicarbonil- benzoilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-[2-metóxi-4-(6- metilpiridin-3-il- carbonilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-[2-metóxi-4-(3-metilfuran- 2-il- carbonilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-l ,2-diidroquinolina, 6-(4-t-Butilcarbonilóxi-2-metoxifenil)-5-(5-fluoro-2- metilfenoximetil)- 2,2,4-trimetil-l ,2-diidroquinolina, 6- [4-(2-Cloropiridin-4-ilcarbonilóxi)-2-metoxifenil] -5 -(5 - fluoro-2- metilfenoximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-[4-(3-fluoropiridin-4- ilcarbonilóxi)-2- metoxifenil]-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(piridin-3-ilcarbonilóxi)fenil]-5-(2-metil-5- nitrofenóxi- metil)-2,2,4-trimetil-l ,2-diidroquinolina, 5 -(2-Metóxi-5 -nitrofenoximetil)-6- [2-metóxi-4-(tiofen-3 - ilcarbonilóxi)- fenil]-2,2,4-trimetil-l ,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(2-metilpiridin-3-ilcarbonilóxi)fenil]-5-(2- metoxifenil- aminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-(4-Benzoilóxi-2-metoxifenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)- 2,2,4- trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[4-(Furan-3-ilcarbonilóxi)-2-metoxifenil]-5-(2- metoxifenilaminometil) -2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(2-Metoxifenilaminometil)-6-[2-metóxi-4-(piridin-3- ilcarbonilóxi)- fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[4-(2-Clorobenzoilóxi)-2-metoxifenil]-5-(5-fluoro-2- metilfenilamino- metil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[4-(2-Clorobenzoilóxi)-2-metoxifenil]-5-(2- metoxifenilaminometil)- 2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[4-(2-Fluorobenzoilóxi)-2-metoxifenil]-5-(2- metoxifenilaminometil)- 2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(2-Metoxifenilaminometil)-6-[2-metóxi-4-(piridin-4- ilcarbonilóxi)- fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(2-Metoxifenilaminometil)-6-[2-metóxi-4-(tiofen-2- ilcarbonilóxi)fenil] -2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[2-metóxi-4-(piridin-3- ilcarbonil- óxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[4-(furan-2- ilcarbonilóxi)-2- metoxifenil]-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(3-metoxicarbonilbenzoilóxi)fenil]-5-(2- metoxifenil- aminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6- [4-(4-Fluorobenzoilóxi)-2-metoxifenil] -5-(2- metoxifenilaminometil)- 2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(2-metiltiobenzoilóxi)fenil]-5-(2- metoxifenilaminometil)- 2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(3-metilfuran-2-ilcarbonilóxi)fenil]-5-(2- metoxifenil- aminometil)-2,2,4-trimetil-l ,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(2-metoxipiridin-3-ilcarbonilóxi)fenil]-5-(2- metoxifenil- aminometil)-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[2-metóxi-4-(piridin-4- ilcarbonil- óxi)fenil]-2,2,4-trimetil-l ,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[2-metóxi-4-(2- metilpiridin-3- ilcarbonilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[2-metóxi-4-(2- metoxipiridin-3- ilcarbonilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[2-metóxi-4-(3- metilfuran-2- ilcarbonilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(6-metilpiridin-3-ilcarbonilóxi)fenil]-5-(5- metiltiofen-2- ilcarboniloximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 5-(4-Metilbenzoiloximetil)-6-[2-metóxi-4-(piridin-3- ilcarbonilóxi)fenil]- 2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6- [2-Metóxi-4-(2-metoxibenzoilóxi)fenil] -5 -(5-metiltiofen-2- ilcarbonil- oximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(piridin-3-ilcarbonilóxi)fenil]-5-(5-metiltiofen- 2- ilcarboniloximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 6-[4-(Furan-2-ilcarbonilóxi)-2-metoxifenil]-5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonil -oximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 6-[4-(2-Clorobenzoilóxi)-2-metoxifenil]-5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonil- oximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 6-[4-(4-Clorobenzoilóxi)-2-metoxifenil]-5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonil- oximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 6-(4-Benzoilóxi-2-metoxifenil)-5-(5-metiltiofen-2- ilcarboniloximetil)- 2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(2-metilbenzoilóxi)fenil]-5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonil- oximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 6-[4-(2-Fluorobenzoilóxi)-2-metoxifenil]-5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonil- oximetil)-2,2,4-trimetil-l ,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(tiofen-3-ilcarbonilóxi)fenil]-5-(5-metiltiofen- 2-ilcarbonil -oximetil)-2,2,4-trimetil-l ,2-diidroquinolina, 6-[4-(Furan-3-ilcarbonilóxi)-2-metoxifenil]-5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonil -oximetil)-2,2,4-trimetil-l ,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(2-metiltiobenzoilóxi)fenil]-5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonil- -oximetil)-2,2,4-trimetil-l ,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(2-metilpiridin-3-ilcarbonilóxi)fenil]-5-(5- metiltiofen-2- ilcarboniloximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(tiazol-4-ilcarbonilóxi)fenil]-5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonil -oximetil)-2,2,4-trimetil-l ,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(piridin-4-ilcarbonilóxi)fenil]-5-(5-metiltiofen- 2-il- carboniloximetil)-2,2,4-trimetil-l ,2-diidroquinolina, 5-(4-Metoxibenzoiloximetil)-6-[2-metóxi-4-(piridin-3- ilcarbonilóxi)- fenil]-2,2,4-trimetil-l ,2-diidroquinolina, 5-(5-Bromotiofen-2-ilcarboniloximetil)-6-[2-metóxi-4- (piridin-3- ilcarbonilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 5-(5-Bromotiofen-2-ilcarboniloximetil)-6-[4-(furan-2- ilcarbonilóxi)-2- metoxifenil]-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 6-(4-Isopropilcarbonilóxi-2-metoxifenil)-5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonil- oximetil)-2,2,4-trimetil-l ,2-diidroquinolina, 6- [4- (2- Acetoxibenzoilóxi)-2-metoxifenil] -5 -(5 -metiltiofen-2- ilcarbonil- oximetil)-2,2,4-trimetil-l ,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(2-metoxipiridin-3-ilcarbonilóxi)fenil]-5-(5- metiltiofen-2- ilcarboniloximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 6- [4-(4-Fluorobenzoilóxi)-2-metoxifenil] -5 -(5 -metiltiofen-2- ilcarbonil- oximetil)-2,2,4-trimetil-l ,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(2-nitrobenzoilóxi)fenil]-5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonil- oximetil)-2,2,4-trimetil-l ,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(3-metilfuran-2-ilcarbonilóxi)fenil]-5-(5- metiltiofen-2- ilcarboniloximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-(2-metóxi-4- propilsulfoniloxifenil)- 2,2,4-trimetil-l ,2-diidroquinolina, 6-(4-Etilsulfonilóxi-2-metoxifenil)-5-(5-fluoro-2- metilfenoximetil)- 2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-(4-isopropilsulfonilóxi-2- metoxifenil) -2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 6-(4-Butilsulfonilóxi-2-metoxifenil)-5-(5-fluoro-2- metilfenoximetil)- 2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-(4-Ciclopropilsulfonilóxi-2-metoxifenil)-5-(2-metóxi-5- nitrofenóxi- metil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-(4-Etilsulfonilóxi-2-metoxifenil)-5-(2-metil-5- nitrofenoximetil)-2,2,4- trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-(2-Metóxi-4-propilsulfoniloxifenil)-5-(2-metil-5- nitrofenoximetil)- 2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-(4-Ciclopropilsulfonilóxi-2-metoxifenil)-5-(5-fluoro-2- metilfenóxi- metil)-2,2,4-trimetil-l ,2-diidroquinolina, 5-(2-Metoxifenilaminometil)-6-(2-metóxi-4- propilsulfoniloxifenil)- 2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 6-(2-Metóxi-4-metilsulfoniloxifenil)-5-(2- metoxifenilaminometil)-2,2,4- trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-(2-metóxi-4- propilsulfonil- oxifenil)-2,2,4-trimetil-l ,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(3,3,3-trifluoropropilsulfonilóxi)fenil]-5-(5- metiltiofen-2- ilcarboniloximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-(2-Metóxi-4-propilsulfoniloxifenil)-5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonil- oximetil)-2,2,4-trimetil-l ,2-diidroquinolina, 6-(4-Isopropilsulfonilóxi-2-metoxifenil)-5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonil- oximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 6-(4-Ciclopentilsulfonilóxi-2-metoxifenil)-5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonil- oximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 6-(4-Etilsulfonilóxi-2-metoxifenil)-5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonil- oximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-(4-Ciclopropilsulfonilóxi-2-metoxifenil)-5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonil- oximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-(4-Dimetilaminocarbonilóxi-2-metoxifenil)-5-(5-fluoro-2- metil- fenoximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 6-[4-[N-(2-Dimetilaminoetil)-N-etilaminocarbonilóxi]-2- metoxifenil]-5-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-2,2,4-trimetil-l, 2- diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(morfolin-4-ilcarbonilóxi)fenil]-5-(5- metiltiofen-2-il- carboniloximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[4-(4-Clorofenilaminocarbonilóxi)-2-metoxifenil]-5-(5- metiltiofen-2- ilcarboniloximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-[2-metóxi-4-(morfolin-4- ilcarbonil- óxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-(4-Dimetilaminocarbonilóxi-2-metoxifenil)-5-(2-metil-5- nitrofenóxi- metil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(morfolin-4-ilcarbonilóxi)fenil]-5-(2- metoxifenilamino- metil)-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 6-(4-Dimetilaminocarbonilóxi-2-metoxifenil)-5-(5-metiltiofen- 2-il- carboniloximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina.
[0072] O presente composto pode ser sintetizado de acordo com os seguintes procedimentos. Os procedimentos de preparação concretos individuais são explicados em detalhes na seção dos “Exemplos de Produção” nos Exemplos. Estes exemplos são intencionados a tornar a presente invenção mais claramente compreensível e não limitada a escopo da presente invenção. Nas seguintes vias sintéticas, o hal representa um átomo de halógeno e o fmoc representa um grupo 9-fluorenilmetoxicarbonila.
[0073] O presente composto (I) - (a) (o composto em que R2 é -(CO)- R8 na fórmula geral (1)), o presente composto (I) - (b) (o composto em que R2 é -(CO)O-R9 na fórmula geral (1)), o presente composto (I) - (c) (o composto em que R2 é -(SO2)-Rn na fórmula geral (1)), o presente composto (I) - (d) (o composto em que R2 é -(CO)NR12R13 na fórmula geral (1)), pode ser sintetizado de acordo com a via sintética 1. Isto é, os compostos (I) - (a), (I) - (b), (I) - (c) e (I) - (d) podem ser dados pela reação do composto (II) com um haleto ácido correspondente (III), (IV), (V) e (VI) em um solvente orgânico tal como dicloreto de metileno, piridina, tetraidrofurano (a seguir aludidos como THF), N, N-dimetilformamida (a seguir aludidos como DMF) na presença de uma base tal como trietilamina, diisopropiletilamina (a seguir aludidos como DIEA) de 0o C a 100° C por 10 minutos a 2 dias.
Figure img0008
 Via Sintética 1
[0074] O presente composto (I) - (a) (o composto em que R2 é -(CO)- R8 na fórmula geral (1)) também pode ser sintetizado de acordo com a via sintética 2. Isto é, o composto (I) - (a) podem ser dados pela reação do composto (II) com um ácido carboxílico correspondente (VII) em um solvente orgânico tal como dicloreto de metileno, DMF na presença de uma base tal como trietilamina, DIEA e um agente de condensação tal como N,N’- dicicloexilcarbodiimida, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzo-triazol-l-il)- N,N,N’,N’-tetrametilurônio de 0o C até a temperatura ambiente por 30 minutos a 3 dias.
Figure img0009
Via Sintética 2
[0075] O presente composto (I) - (d) (o composto em que R2 é - (CO)NR12R13 na fórmula geral (1)) também pode ser sintetizado de acordo com a via sintética 3. Isto é, o composto (I) - (d) podem ser dados pela reação do composto (II) com IJ’-carbonildiimidazol (a seguir aludidos como CDI) em um solvente orgânico tal como dicloreto de metileno, THF na presença de um catalisador tal como 4-dimetilaminopiridina na temperatura ambiente até 50° C por 30 minutos a 12 horas seguido pela reação com amina correspondente (VIII) na temperatura ambiente a 100° C por 30 minutos até 5 horas.
Figure img0010
Via Sintética 3
[0076] O presente composto (I) - (e) (o composto em que R2 é - (CO)NR12R13, R13 é um átomo de hidrogênio na fórmula geral (1)) pode ser sintetizado de acordo com a via sintética 4. Isto é, o composto (I) - (e) podem ser dados pela reação do composto (II) com um isocianato correspondente (IX) em um solvente orgânico tal como dicloreto de metileno, THF, DMF na presença de uma base tal como trietilamina, DIEA a 0o C até a temperatura ambiente por 30 minutos a 1 dia.
Figure img0011
ambiente por 30 minutos a 1 dia. Via Sintética 4
[0077] O presente composto (I) - (f) (o composto em que R1 é (3a) na fórmula geral (1)) também pode ser sintetizado de acordo com a via sintética 5. Isto é, depois da introdução do R2 ao composto (X) de acordo com a via sintética de 1 a 4, o presente composto (I) - (f) pode ser dado pelo tratamento em um solvente orgânico tal como DMF, dicloreto de metileno na presença de uma base tal como piperidina a 0o C até 50°C por 5 minutos a 24 horas.
Figure img0012
Via Sintética 5
[0078] O composto (II) - (a) (os compostos em que R1 é (2a) no composto (II)), o composto (II) - (b) (os compostos em que R1 é (3a) no composto (II)), o composto (II) - (c) (os compostos em que R1 é (4a) no composto (II)) e o composto (II) - (d) (os compostos em que R1 é (5a) no composto (II)) pode ser sintetizado de acordo com a via sintética 6. Isto é, os compostos (XII) podem ser dados pela reação do composto (XI) com cloreto de metanos sulfonila em um solvente orgânico tai como dicloreto de metileno, DMF na presença de uma base tai como trietilamina, DIEA a 0° C até a temperatura ambiente por 30 minutos a 3 dias. O composto (XVII) - (a) ~ (XVII) - (d) pode ser dado pela reação do composto obtido (XII) com um fenol correspondente (XIII), anilina (XIV), ácido benzóico (XV), ou ácido tiofenocarboxílico (XVI) em um solvente orgânico tal como DMF, dicloreto de metileno na presença de uma base tal como carbonato de potássio, DIEA, hidreto de sódio a 50° C a 100° C por 1 hora a 2 dias. O composto (II) - (a) ~ (II) - (d) pode ser dado pelo tratamento do composto obtido (XVII) - (a) ~ (XVII) - (d) em um solvente orgânico tal como dicloreto de metileno, 1,4- dioxano na presença de um ácido tal como cloreto de hidrogênio, ácido trifluoroacético a 0o C até a temperatura ambiente por 1 hora a 2 dias.
Figure img0013
Via Sintética 6
[0079] O composto (II) - (a) (os compostos em que R1 é (2a) no composto (II)), o composto (II) - (c) (os compostos em que R1 é (4a) no composto (II)) e o composto (II) - (d) (os compostos em que R1 é (5a) no composto (II)) também pode ser sintetizado de acordo com a via sintética 7. Isto é, os compostos (XVII) - (a), (XVII) - (c) e (XVII) - (d) podem ser dados pela reação do composto (XI) com um fenol correspondente (XIII), ácido benzóico (XV), ou ácido tiofenocarboxílico (XVI) em um solvente orgânico tal como benzeno, THF na presença de uma fosfina tal como trifenilfosfina, tributilfosfina e um reagente tal como azodicarboxilato de dietila, azodicarboxilato de diisopropila, l,l’-(azodicarbonil)-dipiperidina na temperatura ambiente por 1 hora a 2 dias. O composto (II) - (a), (II) - (c) e (II) - (d) pode ser dado pelo tratamento do composto obtido (XVII) - (a), (XVII) - (c) e (XVII) - (d) em um solvente orgânico tal como dicloreto de metileno, 1,4- dioxano na presença de um ácido tal como cloreto de hidrogênio, ácido trifluoroacético a 0o C até a temperatura ambiente por 1 hora a 2 dias.
Figure img0014
Via Sintética 7
[0080] O composto (X) pode ser sintetizado de acordo com a via sintética 8. Isto é, o composto (X) podem ser dados pela reação do composto (II) - (b) com cloreto de 9-fluorenilmetoxicarbonila em um solvente tal como 1,4-dioxano, água na presença de uma base tal como hidrogeno carbonato de sódio a 0o C até 50° C por 1 hora a 24 horas.
Figure img0015
Via Sintética 8
[0081] O composto (XI) pode ser sintetizado de acordo com a via sintética 9. Isto é, o composto (XX) podem ser dados pela reação de um ácido borônico (XVIII) com um haleto ou triflato (XIX) em um solvente tal como DMF, etanol, tolueno, água na presença de uma base tal como carbonato de césio, carbonato de sódio, fosfato de potássio e um catalisador tal como dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II), tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) a 50° C a 120° C por 12 horas a 2 dias. O composto (XXI) pode ser dado pelo tratamento do composto obtido (XX) em um solvente tal como dicloreto de metileno, THF na presença de um ácido tal como tribrometo de boro, cloreto de hidrogênio a -78° C até a temperatura ambiente por 1 hora a 1 dia. O composto (XXII) pode ser dado pelo tratamento do composto obtido (XXI) sob atmosfera de hidrogênio em um solvente orgânico tal como metanol, etanol, 1,4-dioxano, THF na presença de um catalisador tal como carbono em paládio, dióxido de platina na temperatura ambiente por 2 horas a 2 dias. O composto (XXIII) pode ser dado pelo tratamento do composto obtido (XXII) em acetato na presença de iodo a 80° C a 130° C por 24 horas até 5 dias. O composto (XXIV) pode ser dado pela reação do composto obtido (XXIII) com éter clorodimetílico em um solvente orgânico tal como dicloreto de metileno, DMF na presença de uma base tal como carbonato de potássio, trietilamina, DIEA. O composto (XXV) pode ser dado pelo tratamento do composto obtido (XXIV) em um solvente orgânico tal como éter dietílico, o THF na presença de um agente de redução tal como alumino hidreto de lítio a 0o C até 50° C por 1 hora a 1 dia. O composto (XI) podem ser dados pela reação do composto obtido (XXV) com um haleto correspondente (XXVI) em um solvente orgânico tal como DMF, etanol na presença de uma base tal como carbonato de potássio, DIEA na temperatura ambiente a 100° C por 1 hora a 24 horas.
Figure img0016
Via Sintética 9
[0082] Uma explanação detalhada destra matéria será descrita na seção dos “Testes Farmacológicos” nos Exemplos escritos abaixo, inicialmente, de modo a investigar a atividade de ligação do presente composto ao receptor glicocorticóide (a seguir aludido como “GR”), ensaio competidor do receptor foi realizado por um método de polarização de fluorescência pelo uso de um kit de ensaio de competidor de GR (fabricado pela Invitrogen, cat No. P2816). Como um resultado, o presente composto mostrou mais do que 64 % da razão de ligação de Gr para GR.
[0083] Em seguida, de modo a avaliar o efeito como um agonista de GR do presente composto, o efeito inibidor na produção de IL-6 na linhagem de célula epitelial corneal humana estimulado pelo lipopolissacarídeo (a seguir aludidos como “LPS” foi investigado. Como um resultado, o presente composto mostrou um efeito inibidor excelente na produção de IL-6, isto é, o presente composto tem um efeito agonístico GR e é útil como o agente preventivo ou terapêutico das doenças inflamatórias.
[0084] Além disso, de modo a avaliai' a possibilidade do presente composto como um agente terapêutico para doenças inflamatórias de segmento anterior do globo ocular pela administração de gotas oculares, o efeito inibidor no vazamento de corante no modelo de conjuntivite alérgica em camundongos e o efeito melhorado no distúrbio córneo no modelo de distúrbio corneai nos ratos foram investigados. Como um resultado, o presente composto mostrou o efeito inibidor na hiper-permeabilidade vascular e o efeito melhorado no distúrbio córneo. Que é, o presente composto é útil como um preventivo ou agente terapêutico para doenças inflamatórias de segmento anterior do globo ocular, especialmente como um preventivo ou agente terapêutico para conjuntivite alérgica e síndrome dos olhos secos (a mesma também é chamada de “olho seco”).
[0085] Além disso, de modo a avaliar a possibilidade do presente composto como um preventivo ou agente terapêutico para doenças inflamatórias do segmento posterior do globo ocular, o efeito inibidor na neovascularização coroidal no modelo de neovascularização coroidal nos ratos pela administração de gotas oculares foi investigado. Como um resultado, o presente composto mostrado do efeito inibidor na neovascularização. Que é, o presente composto é útil como um preventivo e agente terapêutico para doenças inflamatórias do segmento posterior do globo ocular, especialmente como um preventivo e agente terapêutico para doenças de retina tal como a degeneração macular relacionada com a idade, retinopatia diabética.
[0086] Além disso, de modo a avaliar a possibilidade do presente composto como um preventivo ou agente terapêutico para a dermatite, o efeito inibidor na hiper-permeabilidade vascular em modelo de dermatite atópica em camundongos pela instilação tópica foi investigada. Como um resultado, o presente composto também mostrou o efeito inibidor na hiper-permeabilidade vascular neste modelo. Que é, o presente composto é útil como um preventivo e agente terapêutico para a dermatite, especialmente como um preventivo e agente terapêutico para a dermatite atópica.
[0087] Como os resultados dos testes farmacêuticos acima, o presente composto é útil como um agonista de GR, como uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um dos agonistas de GR como um ingrediente ativo, como um preventivo ou agente terapêutico para doenças imunes ou inflamatórias que compreendem pelo menos um dos agonistas de GR como um ingrediente ativo, como um preventivo ou agente terapêutico para doenças inflamatórias oculares ou dermatite que compreende pelo menos um dos agonistas de GR como um ingrediente ativo e outros.
[0088] O presente composto pode ser administrado oralmente ou parenteralmente. Os exemplos da forma de dosagem incluem um tablete, uma cápsula, um grânulo, um pó, uma injeção, uma gota ocular, um supositório, preparação de absorção percutânea, um unguento, um aerossol (incluindo uma inalação) e outros e uma tal preparação pode ser preparada usando uma técnica comumente usada.
[0089] Por exemplo, uma preparação oral tal como um tablete, uma cápsula, um grânulo ou um pó podem ser preparados adicionado-se opcionalmente uma quantidade necessária de um excipiente tal como lactose, manitol, amido, celulose cristalina, anidrido silícico leve, carbonato de cálcio ou hidrogeno fosfato de cálcio; um lubrificante tal como ácido esteárico, estearato de magnésio ou talco; um aglutinante tal como amido, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose ou polivinilpirrolidona; um desintegrante tal como carboximetil celulose, hidroxipropilmetil celulose substituída baixa ou citrato de cálcio; um agente de camada tal como hidroxipropilmetil celulose, macrogol ou um resina de silicona; um estabilizador tal como p- hidroxibenzoato de etila ou álcool benzílico; um corretor tal como um adoçante, um agente azedo ou um sabor, ou semelhante.
[0090] Uma preparação parenteral tal como uma injeção ou uma gota ocular podem ser preparados adicionado-se opcionalmente uma quantidade necessária de um agente de tonicidade como cloreto de sódio, glicerina concentrada, propileno glicol, polietileno glicol, cloreto de potássio, sorbitol ou manitol; um tampão tal como fosfato de sódio, hidrogeno fosfato de sódio, acetato de sódio, ácido cítrico, ácido acético glacial ou trometamol; um tensoativo tal como polissorbato 80, polióxi 40 estearato ou óleo de mamona 60 hidrogenado com polioxietileno; um estabilizador tal como citrato de sódio ou edetato de sódio; um preservante tal como cloreto de benzalcônio, parabeno, cloreto de benzetônio, éster de p-hidroxibenzoato, benzoato de sódio ou clorobutanol; um agente ajustador de pH tal como ácido clorídrico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético glacial, hidróxido de sódio, carbonato de sódio ou hidrogeno carbonato de sódio; um agente suavizante tal como álcool benzílico, ou semelhante.
[0091] A dose do presente composto pode ser apropriadamente selecionada dependendo dos tipos de sintomas, idade, forma de dosagem ou semelhante. Por exemplo, no caso de uma preparação oral, a mesma pode ser administrada em uma quantidade de no geral de 0,01 a 1000 mg, preferivelmente de 1 a 100 mg por dia em uma dose única ou várias doses divididas. Além disso, no caso de uma gota ocular, uma preparação contendo o presente composto em uma concentração de no geral de 0,0001 % a 10 % (p/v), preferivelmente de 0,01 % a 5 % (p/v) pode ser administrada em uma dose única ou várias doses divididas. Vantagem da Invenção
[0092] Esta invenção fornece os agonistas do receptor de glicocorticóides que compreendem o presente composto que são úteis como medicamentos, a composição farmacêutica que compreende pelo menos um dos agonistas do receptor de glicocorticóide como um ingrediente ativo, o preventivo e o agente terapêutico para doença inflamatória que compreende pelo menos um dos agonistas do receptor de glicocorticóide como um ingrediente ativo e o preventivo e o agente terapêutico para doenças inflamatórias oculares ou dermatite pelo menos um dos agonistas do receptor de glicocorticóide como um ingrediente ativo.
[0093] Especialmente, os agonistas do receptor de glicorticóide nesta prevenção são úteis para doenças inflamatórias oculares ou dermatite e úteis como um preventivo ou agente terapêutico para doença inflamatória no seguimento ocular anterior tal como ceratite, ceratoconjuntivite, conjuntivite, belfarite, síndrome dos olhos secos (a mesma também é chamada de “olho seco”), conjuntivite alérgica, uveíte anterior, inflamação no seguimento ocular anterior depois da operação e inflamação pela rejeição de transplante da organização ocular; a doença inflamatória no segmento ocular posterior tal como a degeneração macular relacionada com a idade, retinopatia diabética, edema macular diabético, maculopatia neovascular, membrana epimacular espasmódica, vitreoretinopatia proliferativa, degeneração pigmentaria da retina, veia central de obstrução da retina, artéria central de obstrução de retina, oclusão da veia retinal ramificada, oclusão da artéria retinal ramificada, inflamação ou degeneração causadas pelo descolamento ou lesão retinais, retinite, uveíte, esclerite, neurite óptica; e/ou a dermatite tal como eczema/dermatite, prurigo, urticária, psoríase e parapsoríase, dermatite atópica. Modo para Realizar a Invenção
[0094] A seguir, os Exemplos de Produção do presente composto, A Preparação dos Exemplos e resultados dos Testes Farmacológicos serão descritos. Entretanto, estes exemplos são descritos para o propósito de entender a presente invenção melhor e não são intencionados a limitar o escopo da presente invenção. [Exemplos de Produção] Exemplo de Referência 1 5-Hidroximetil-6-(2-metóxi-4-metoximetoxifenil)-2,2,4- trimetil-l,2-di-hidroquinolina (Composto de Referência No. 1-1) 2-(2,4-dimetoxifenil)-5-nitrobenzoato de metila (Composto de Referência No. l-l-(l))
[0095] Uma mistura do ácido 2,4-dimetoxifenilborônico (25,0 g, 137 mmol), 2-bromo-5-nitrobenzoato de metila (35,7 g, 137 mmol), carbonato de césio (89,4 g, 274 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfino)- paládio (II) (4,81 g, 6,85 mmol) foi colocada em suspensão em N,N-dimetilformamida (450 ml) e depois agitada sob atmosfera de argônio a 80° C durante a noite. Depois de esfriar, acetato de etila (200 ml), éter dietílico (400 ml) e água (1000 ml) foram adicionados a esta e depois separada. A camada aquosa foi extraída com um solvente misto de acetato de etila (150 ml) - éter dietílico (150 ml) (duas vezes). A camada orgânica foi combinada e lavada com água (500 ml, 3 vezes) e salmoura saturada (500 ml) sucessivamente, secada em sulfato de magnésio anidro e foi removido sob pressão reduzida para dar o composto de referência do título como um óleo marrom. (Quantitativo)
Figure img0017
3-Hidróxi-8-nitrobenzo[c]cromen-6-ona (Composto de Referência No. l-l-(2))
[0096] Uma solução de 2-(2,4-dimetoxifenil)-5-nitrobenzoato de metila (Composto de Referência No. l-l-(l), 43,5 g, 137 mmol) em dicloreto de metileno anidro (250 ml) foi esfriada a -78° C, tribrometo de boro (96,2 g, 384 mmol) foi adicionado às gotas a esta e depois a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi esfriada a -50° C e metanol (300 ml) foi adicionado a esta. Os precipitados foram filtrados com metanol para dar o composto de referência do título (18,0 g) como um sólido amarelo. (Rendimento 51 %)
Figure img0018
8-Amino-3-hidroxibenzo[c]cromen-6-ona (Composto de Referência No. l-l-(3))
[0097] 3-Hidróxi-8-nitrobenzo[c]cromen-6-ona (Composto de Referência No. 1 -l-(2), 52,01 g, 202 mmol) foi dissolvida em metanol (150 ml) - N,N-dimetilformamida (600 ml), 10 % de paládio em carvão vegetal (5,00 g) foram adicionados a esta e depois a mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (3 kgf/cm2) na temperatura ambiente durante a noite. Depois que os materiais insolúveis foram filtrados, o material foi removido sob pressão reduzida. A água (2 litros) foi adicionada ao resíduo. O sólido precipitado foi filtrado e secado a 90° C sob pressão reduzida para dar o composto de referência do título (44,02 g) como um sólido amarelo claro.
Figure img0019
8-Hidróxi-2,2,4-trimetil-l,2-diidro-6-oxa-l-azacrisen-5-ona (Composto de Referência No. 1-1-(4))
[0098] Em um tubo de pressão, 8-amino-3-hidroxibenzo[c]cromen-6- ona (Composto de Referência No. 1 -1 -(3), 40,0 g, 176 mmol) foi dissolvida em acetato (440 ml) - N-metilpirrolidona (240 ml), iodo (17,9 g, 70,5 mmol) foi adicionado a esta, o tubo de pressão foi selado e depois a mistura de reação foi agitada a 110° C por 3 dias. Depois de esfriar, acetona foi removida sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, acetato de etila (700 ml), hexano (150 ml) e a solução a 1 % aquosa de tiossulfato de sódio (700 ml) foram adicionados a este e a mistura foi separada. A camada aquosa foi extraída com um solvente misto de acetato de etila (250 ml) - hexano (50 ml) (3 vezes). A camada orgânica foi combinada e lavada com água (500 ml, 3 vezes) e salmoura saturada (500 ml) sucessivamente, secada em sulfato de magnésio anidro e foi removida sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, clorofórmio (150 ml) foi adicionado e que os materiais insolúveis foram filtrados. Depois que o filtrado foi concentrado, o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano- acetato de etila) para dar o composto de referência do título (26,0 g) como um sólido amarelo. (Rendimento de 48 %)
Figure img0020
8-Metoximetóxi-2,2,4-trimetil-l ,2-diidro-6-oxa-l -azacrisen-5- ona (Composto de Referência No. 1-1-(5))
[0099] Uma mistura de 8-hidróxi-2,2,4-trimetil-l,2-diidro-6-oxa-l- azacrisen-5-ona (Composto de Referência No. 1 -1-(4), 1,00 g, 3,25 mmol), éter clorodimetílico (420 pl, 5,53 mmol) e carbonato de potássio (1,35 g, 9,77 mmol) foi colocada em suspensão em N,N-dimetil-formamida anidra (15 ml) e agitada a 50° C durante a noite. Depois de esfriar, acetato de etila (100 ml) e éter dietílico (100 ml) foram adicionados a esta. O todo foi lavado com água (150 ml, 100 ml) e salmoura saturado (100 ml) sucessivamente, secado em sulfato de magnésio anidro e foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano- acetato de etila) para dar o composto de referência do título (747 mg) como um sólido amarelo. (Rendimento de 66 %)
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6-(2-Hidróxi-4-metoximetoxifenil)-5-hidroximetil-2,2,4- trimetil-1,2-di-hidroquinolina (Composto de Referência No. 1 -1 -(6))
[00100] Alumino hidreto de lítio (167 mg, 4,40 mmol) foi colocado em suspensão em anidro tetraidrofurano (3 ml). Uma solução de 8-metoximetóxi- 2,2,4-trimetil-l,2-diidro-6-oxa-l-azacrisen-5-ona (Composto de Referência No. l-l-(5), 744,1 mg, 2,12 mmol) em tetraidrofurano anidro (10 ml) foi adicionada às gotas a 0o C, a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Acetato de etila (2 ml) e água (1 ml) foram adicionados à mistura de reação sucessivamente e depois acetato de etila (150 ml) foi adicionado a esta. A solução 1 N aquosa de HC1 (6 ml) foi adicionada, a mistura foi lavada com água (100 ml, duas vezes) e a salmoura saturada (50 ml) sucessivamente e depois secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto de referência do título (750,6 mg) como um produto amorfo amarelo claro. (Quantitativo)
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5-Hidroximetil-6-(2-metóxi-4-metoximetoxifenil)-2,2,4- trimetil-1,2-di-hidroquinolina (Composto de Referência No. 1-1)
[00101] Uma mistura de 6-(2-hidróxi-4-metoximetoxifenil)-5- hidroximetil-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina (Composto de Referência No. 1-1-(6), 746,1 mg, 2,10 mmol), iodeto de metila (131 pl, 2,10 mmol) e carbonato de potássio (582 mg, 4,21 mmol) foi colocada em suspensão emN,N- dimetilformamida anidra (10 ml) e agitada a 50° C por 1 hora. Depois de esfriar, a mistura foi diluída com acetato de etila (50 ml) e éter dietílico (50 ml). A mistura foi lavada com água (100 ml, duas vezes) e salmoura saturada (50 ml) sucessivamente, secada em sulfato de magnésio anidro e foi removida sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano-acetato de etila) para dar o composto de referência do título (513,2 mg) como um sólido incolor. (Rendimento de 66 %)
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[00102] Usando compostos disponíveis, o seguinte composto de Referência No. 1-2 foi obtido por um método similar a aquele do Composto de Referência No. 1-1.
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Exemplo de Referência 2 5-Clorometil-6-(2-metóxi-4-metoximetoxifenil)-2,2,4-tri- metil-l,2-diidroquiolina (Composto de Referência No. 2)
[00103] 5-Hidroximetil-6-(2-metóxi-4-metoximetoxifenil)-2,2,4- trimetil-1,2- diidroquiolina (Composto de Referência No. 1-1, 1,02 g, 2,76 mmol) foi dissolvida em dicloreto de metileno anidro (10 ml) e depois trietilamina (0,490 ml, 3,52 mmol) e cloreto de metanossulfonila (231 pl, 2,98 mmol) foram adicionados sucessivamente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. O clorofórmio (50 ml) e água (50 ml) foram adicionados à mistura de reação e separados. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada (50 ml), secada em sulfato de magnésio anidro e foi removida sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano-acetato de etila) para dar o composto de referência do título (515 mg) como um produto amorfo laranja. (Rendimento de 49 %)
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Exemplo de Referência 3 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-(2-metóxi-4- metoximetoxifenil)-2,2,4-trimetil-l ,2-diidroquinolina (Composto de Referência No. 3-1)
[00104] 5-Hidroximetil-6-(2-metóxi-4-metoximetoxifenil)-2,2,4- trimetil-l,2-diidroquinolina (Composto de Referência No. 1-1, 511,7 mg, 1,39 mmol), 5-fluoro-2-metilfenol (182 pl, 1,67 mmol), tri-n-butilfosfina (521 pl, 2,09 mmol) e l,r-(azodicarbonil)dipiperidina (526 mg, 2,08 mmol) foram dissolvidos benzeno anidro (8 ml) e depois a mistura foi agitada sob atmosfera de argônio na temperatura ambiente por 1 hora. O hexano (15 ml) foi adicionado à mistura de reação e que os materiais insolúveis foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano-acetato de etila) para dar o composto de referência do título (411,4 mg) como um produto amorfo incolor. (Rendimento de 62 %)
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[00105] Usando o Composto de Referência No. 1-1 ou 1-2, os seguintes Compostos de Referência (No. 3-2 ~ 3-9) foram obtidos por um método similar a aquele do Composto de Referência No. 3-1.
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Exemplo de Referência 4 6- (2-Metóxi-4-metoximetoxifenil)-5 - (2- metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-l ,2-diidroquiolina (Composto de Referência No. 4-1)
[00106] Uma mistura de 5-clorometil-6-(2-metóxi-4-metoximetóxi- fenil)-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquiolina (Composto de Referência No. 2, 262 mg, 0,675 mmol), 2-metoxianilina (84 pi, 0,74 mmol) e carbonato de potássio (151 mg, 1,09 mmol) foi colocada em suspensão em N,N-dimetilformamida anidra (4 ml) e a suspensão foi agitada a 80° C durante a noite. Depois de esfriar, acetato de etila (20 ml) e água (20 ml) foram adicionados à mistura de reação e separados A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada (20 ml), secada em sulfato de magnésio anidro e foi removida sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano-acetato de etila) para dar o composto de referência do título (196 mg) como um produto amorfo amarelo. (Rendimento de 61 %)
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[00107] Usando o Composto de Referência No. 2, o seguinte composto de Referência No. 4-2 foi obtido por um método similar a aquele do Composto de Referência No. 4-1.
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Exemplo de Referência 5 5 - (5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6- (4-hidróxi-2-metoxifenil)- 2,2,4-tri- metil-l,2-diidroquinolina (Composto de Referência No. 5-1)
[00108] 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-(2-metóxi-4-metóxi- metoxifenil)-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina (Composto de Referência No. 3-1, 424 mg, 0,888 mmol) foi dissolvida em 1,4-dioxano (5 ml), a solução 4 N de HCl/1,4-dioxano (666 pl) foi adicionada a esta e depois a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (150 ml). A mistura foi lavada com água (100 ml, duas vezes) e salmoura saturada (50 ml) sucessivamente, secada em sulfato de magnésio anidro e foi removida sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano-acetato de etila) para dar o composto de referência do título (241,7 mg) como um sólido incolor. (Rendimento de 63 %)
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[00109] Usando quaisquer compostos entre Composto de Referência s No. 3-2 ~ 3-9 e 4-1 ~ 4-2, os seguintes Compostos de Referência (No. 5-2 ~ 5- 11) foram obtidos por um método similar a aquele do Composto de Referência No. 5-1.
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Exemplo de Referência 6 6- (4-Hidróxi-2-metoxifenil)-5 - [N - (2-metoxifenil)-N-(9- fluorenilmetoxicarbonil)aminometil]-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquiolina (Composto de Referência No. 6)
[00110] 6-(4-Hidróxi-2-metoxifenil)-5-(2- metoxifenilaminometil)- 2,2,4-trimetil-l,2- diidroquinolina (Composto de Referência No. 5-10, 37,7 mg, 0,0876 mmol) e hidrogeno carbonato de sódio (9,5 mg, 0,113 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (0,5 ml) - água (0,5 ml) e depois cloreto de 9- fluorenilmetoxicarbonila (25,6 mg, 0,0990 mmol) foi adicionado a esta sob esfriamento com gelo. Depois que a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas, a mesma foi diluída com acetato de etila (10 ml). A mistura foi lavada com solução 1 N aquosa de HC1 (10 ml), água (10 ml) e salmoura saturada (10 ml) sucessivamente, secada em sulfato de magnésio anidro e foi removida sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano-acetato de etila) para dar o composto de referência do título (19,7 mg) como um produto amorfo incolor. (Rendimento de 34 %)
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Exemplo 1 6-(4-Benzoilóxi-2-metoxifenil)-5-(5-fluoro-2- metilfenoximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina (Composto No. 1-1)
[00111] 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-(4-hidróxi-2-metoxifenil) - 2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina (Composto de Referência No. 5-1, 25,5 mg, 0,588 mmol) foi dissolvida em tetraidrofurano anidro (0,5 ml), depois trietilamina (19,7 pl, 0,141 mmol) e cloreto de benzoíla (8,2 pl, 0,071 mmol) foram adicionados a esta. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml). A mistura foi lavada com água (100 ml) e salmoura saturada (50 ml) sucessivamente, secada em sulfato de magnésio anidro e foi removida sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano-acetato de etila) para dar o composto do título (26,7 mg) como um sólido incolor. (Rendimento de 63 %)
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6-(4-t-Butoxicarbonilaminoacetóxi-2-metoxifenil)-5-(5-fluoro- 2-metil- fenoximetil)-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina (Composto No. 1-2)
[00112] 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-(4-hidróxi-2-metoxifenil) - 2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina (Composto de Referência No. 5-1, 30,2 mg, 0,070 mmol) e Boc-glicina (15,1 mg, 0,086 mmol) foram dissolvidos em N,N- dimetilformamida (1 ml), N,N-diisopropiletilamina (31,4 pl, 0,18 mmol) e hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N’ ,N’ -tetrametilurônio (35,4 mg, 0,093 mmol) foram adicionados a esta e depois a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Acetato de etila (10 ml) foi adicionado à mistura de reação, depois a mistura foi lavada com água (10 ml) e salmoura saturada (10 ml) sucessivamente. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano- acetato de etila) para dar o composto do título (35,3 mg) como um produto amorfo incolor. (Rendimento de 86 %)
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6-[4-(Furan-2-ilcarbonilóxi)-2-metoxifenil]-5-(2- metoxifenilaminometil) -2,2,4-trimetil-l,2-diidroquiolina (Composto No. 1-3)
[00113] 6-(4-Hidróxi-2-metoxifenil)-5-[N-(2- metoxifenil)-N-(9- fluorenilmetoxicarbonil) aminometil]-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquiolina (Composto de Referência No. 6, 17,4 mg, 0,0267 mmol) foi dissolvida em dicloreto de metileno (0,5 ml) e depois trietilamina (10 pl, 0,072 mmol) e cloreto de 2-furoila (3,6 pl, 0,036 mmol) foram adicionados a esta sucessivamente. Depois a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas, a mistura de reação foi purificada pela cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano-acetato de etila) para dar um produto amorfo incolor (15,6 mg). O produto amorfo incolor obtido (11,8 mg) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (0,3 ml) e piperidina (15,6 pl, 0,158 mmol) foi adicionada a este. Depois que a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 minuto, a mesma foi diluída com acetato de etila (10 ml). A mistura de reação foi lavada com água (10 ml) e salmoura saturada (10 ml) sucessivamente, secada em sulfato de magnésio anidro e foi removida sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano-acetato de etila) para dar o composto do título (6,0 mg) como um sólido incolor. (Rendimento de 76 %)
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[00114] Usando quaisquer compostos entre Composto de Referência s No. 5-1 ~ 5-11 e 6, os seguintes compostos (No. 1-4 ~ 1-175) foram obtidos por um método similar a aquele do Compostos No. 1-1 ~ 3.
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Exemplo 2 6-(5-Acetóxi-2-metoxifenil)-5-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)- 2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina (Composto No. 2)
[00115] 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-(5-hidróxi-2-metóxi- fenil)- 2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina (Composto de Referência No. 5-2, 62,5 mg, 0,14 mmol) e trietilamina (154 pl, 1,11 mmol) foram dissolvidos em dicloreto de metileno anidro (1 ml), anidrido acético (52 pl, 0,55 mmol) foi adicionado a estes e depois a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. O clorofórmio (10 ml) foi adicionado à mistura de reação, a mistura foi lavada com água (10 ml) e salmoura saturada (300 ml) sucessivamente, secada em sulfato de magnésio anidro e foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano-acetato de etila) para dar o composto do título (56,6 mg) como um produto amorfo incolor. (Rendimento de 83 %)
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Exemplo 3 Monocloridreto de 6-(4-Aminoacetóxi-2-metoxifenil)-5-(5- fluoro-2-metilfenoximetil)- 2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina (Composto No. 3-1)
[00116] 6-(4-t-Butoxicarbonilaminoacetóxi-2-metoxifenil)-5-(5-fluoro- 2-metil-fenoximetil)-2,2,4-trimetil-l ,2-diidroquinolina (Composto de Referência No. 1-2, 20,1 mg, 0,034 mmol) foi dissolvida em 1,4-dioxano (0,5 ml), a solução 4 N de HCl/l,4-dioxano (34 pl) foi adicionada a esta e depois a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (17,5 mg) como um sólido incolor. (Rendimento de 98 %)
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[00117] Usando o Composto de No. 1-37, o seguinte composto No. 3-2 foi obtido por um métodosimilaraaqueledoCompostoNo.3-1.
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Exemplo 4 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-(2-metóxi-4- metilsulfoniloxifenil)- 2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina (Composto No. 4-1)
[00118] 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-(4-hidróxi-2-metoxifenil) - 2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina (Composto de Referência No. 5-1, 61,0 mg, 0,141 mmol) foi dissolvida em dicloreto de metileno (2 ml), cloreto de metanossulfonila (26 pl, 0,34 mmol) e trietilamina (92 jil, 0,66 mmol) foram adicionados a esta e depois a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi purificada pela cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano-acetato de etila) para dar o composto do título (58,0 mg) como um sólido rosa claro. (Rendimento de 82 %)
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[00119] Usando quaisquer compostos entre Composto de Referência s No. 5-1,5-3 ~ 5-6 e 5-10 ~ 5-11, os seguintes compostos (No. 4-2 ~ 4-36) foram obtidos por um método similar a aquele do Composto No. 4-1.
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Exemplo 5 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-(2-metóxi-4- metoxicarboniloxifenil)- 2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina (Composto No. 5- 1)
[00120] 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-(4-hidróxi-2-metóxi- fenil)- 2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina (Composto de Referência No. 5-1, 25,0 mg, 0,058 mmol) foi dissolvida em tetraidrofurano (0,5 ml), trietilamina (23 pl, 0,17 mmol) e clorocarbonato de metila (6,8 pl, 0,088 mmol) foram adicionados a esta e depois a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura de reação foi purificada pela cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano-acetato de etila) para dar o composto do título (28,0 mg) como um produto amorfo incolor. (Rendimento de 99 %)
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[00121] Usando quaisquer compostos entre Composto de Referência s No. 5-1, 5-4, 5-6 e 5-10, os seguintes compostos (No. 5-2 ~ 5-11) foram obtidos por um método similar a aquele do Composto No. 5-1.
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Exemplo 6 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-(2-metóxi-4- fenilaminocarbonilóxi- fenil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina (Composto No. 6-1)
[00122] 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-(4-hidróxi-2-metóxi-fenil)- 2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina (Composto de Referência No. 5-1, 25,0 mg, 0,058 mmol) foi dissolvida em tetraidrofurano (0,5 ml), trietilamina (19,3 pl, 0,138 mmol) e isocianato de fenila (9,5 pl, 0,087 mmol) foram adicionados a esta e depois a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi purificada pela cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano-acetato de etila) para dar o composto do título (27,3 mg) como um produto amorfo incolor. (Rendimento de 86 %)
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6-[4-[N-(2-Dimetilaminoetil)-N-metilaminocarbonilóxi]-2- metoxifenil]-5-(2-metoxilfenilaminometil)-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina (Composto No. 6-2)
[00123] Uma mistura de 6-(4-hidróxi-2-metoxifenil)-5-[N-(2-metóxi fenil)-N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)aminometil]-2,2,4-trimetil-1,2-diidro quinolina (Composto de Referência No. 6, 25,0 mg, 0,0383 mmol), 1,1’- carbonildiimidazol (62,0 mg, 0,382 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,5 mg, 0,004 mmol) foi dissolvida em tetraidrofurano anidro (1 ml) e depois a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4,5 horas. N,N,N’- Trimetiletilenodiamina (39,2 mg, 0,383 mmol) foi adicionada a esta, a aitacda a 60° C por 2 horas. A mistura de reação foi purificada pela cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano-acetato de etila). O produto amorfo incolor obtido foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1 ml) e piperidina (50 pl) foi adicionado a este. Depois a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos, a mistura foi diluída com acetato de etila (20 ml). A mistura foi lavada com água (15 ml) e salmoura saturada (15 ml) sucessivamente, secada em sulfato de magnésio anidro e foi removida sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano-acetato de etila) para dar o composto do título (9,9 mg) como um produto amorfo incolor. (Rendimento de 47 %)
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6-(4-Dimetilaminocarbonilóxi-2-metoxifenil)-5-(5-fluoro-2- metilfenóxi- metil)-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina (Composto No. 6-3)
[00124] 5-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-6-(4-hidróxi-2-metoxifenil) - 2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina (Composto de Referência No. 5-1, 25 mg, 0. 058 mmol) foi dissolvida em piridina (1 ml), cloreto de N,N- dimetilcarbamoila (6,9 pl, 0,075 mmol) foi adicionado a esta e depois a mistura foi agitada a 100° C por 3 horas. Cloreto de N,N-dimetilcarbamoila (3,0 pl, 0,033 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi agitada a 100° C por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20 ml). A mistura foi lavada com solução 0,2 N aquosa de HC1 (75 ml), água (50 ml) e salmoura saturada (50 ml) sucessivamente, secada em sulfato de magnésio anidro e foi removida sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna de gel de sílica (Io tempo: hexano-acetato de etila, 2o tempo: tolueno-acetato de etila) para dar o composto do título (8,5 mg) como um produto amorfo incolor. (Rendimento de 29 %)
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[00125] Usando quaisquer compostos entre os Compostos de Referência No. 5-1,5-3 ~ 5-6 e 5-10 ~ 5-11, os seguintes compostos (No. 6-4 ~ 6-39) foram obtidos por um método similar a aquele do Compostos No. 6-1 ~ 6-3.
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[Exemplos de preparação]
[00126] A seguir, os exemplos de preparação típicos do presente composto são mostrados. 1) Tablete (em 150 mg) O presente composto 1 mg Lactose 100 mg Amido de milho 40 mg Carboximetil celulose cálcio 4,5 mg Hidroxipropil celulose 4 mg Estearato de magnésio 0,5 mg
[00127] Um tablete da formulação mencionada acima é revestida com 3 mg de um agente de camada (por exemplo, um agente de camada que é usado convencionalmente tal como hidroxipropilmetil celulose, macrogol ou um resina de silicona), por meio do qual um tablete objeto pode ser obtido. Além disso, um tablete desejado pode ser obtido pela troca apropriada do tipo e/ou quantidade do presente composto e aditivos. 2) Cápsula (em 150 mg) O presente composto 5 mg Lactose 135 mg Carboximetil celulose cálcica 4,5 mg Hidroxipropil celulose 4 mg Estearato de magnésio 1,5 mg
[00128] Uma cápsula desejada pode ser obtido pela troca apropriada do tipo e/ou quantidade do presente composto e aditivos. 3) Gota ocular (em 100 ml) O presente composto 100 mg Cloreto de sódio 900 mg Polissorbato 80 500 mg Hidróxido de sódio q.s. Acido clorídrico q.s. Agua purificada estéril q.s.
[00129] Uma gota ocular desejada pode ser obtido pela troca apropriada do tipo e/ou quantidade do presente composto e aditivos. [Testes Farmacológicos] 1. Teste de Evolução para a Atividade de Ligação para GR
[00130] De modo a avaliar uma atividade de ligação do presente composto para GR, um ensaio competidor do receptor foi realizado por um método de polarização de fluorescência. No ensaio, um kit de ensaio de competidor de GR (fabricado pela Invitrogen, cat No. P2816) foi usado e um procedimento foi realizado de acordo com o protocolo anexado ao kit. A seguir, o método específico será descrito. (Preparação de Reagentes)
[00131] Um tampão de triagem GR: Um tampão contendo 10 mM de fosfato de potássio (pH 7,4), 20 mM molibdato de sódio (Na^MoCL), 0,1 mM de ácido etileno diamino tetracético (EDTA), 5 mM de ditiotreitol (DTT), 0,1 mM de peptídeo de estabilização e 2 % de sulfóxido de dimetila foi preparado.
[00132] Solução 4 x GS1: Fluormone® GS1, que é um ligando glicocorticóide fluorescente, foi diluído com um tampão de triagem de GR, por meio do qual uma solução de 4 nM foi preparada. solução 4 x GR: GR recombinante humano GR foi diluído com um tampão de triagem de GR, por meio do qual uma solução 16 nM foi preparada. (Preparação da Solução do Composto de Teste)
[00133] Depois um composto de teste foi dissolvido em sulfóxido de dimetila, a solução resultante foi diluída com um tampão de triagem de GR, por meio do qual uma solução de 20 pM do composto de teste foi preparada. (Método de Teste e Método de medição)
[00134] 1) A solução do composto de teste foi adicionada em uma quantidade de 10 pl em cada reservatório de uma placa de 384 reservatórios e depois, solução de 4 x GS1 e solução 4 x GR foram adicionados em uma quantidade de 5 pl em cada reservatório, respectivamente.
[00135] 2) A placa foi incubada em uma placa escura na temperatura ambiente por 2 a 4 horas.
[00136] 3) Usando-se um leitor de placa de modo múltiplo, Analyst® HT (fabricado pela LJL Biosystems), a polarização fluorescente de cada reservatório foi medida. Como o branco, um reservatório que contém um tampão de triagem de cGR no lugar do composto de teste e a solução 4 x GS1 foi usada.
[00137] 4) O mesmo procedimento como no 1) a 3) acima foi realizado exceto que um tampão de triagem GR foi usado no lugar da solução do composto de teste e o resultado obtido foi coletado como o controle negativo.
[00138] 5) O mesmo procedimento como no 1) a 3) acima foi realizado exceto que dexametasona de 2 mM foi usada no lugar da solução do composto de teste e o resultado obtido foi coletado como o controle positivo. (Equação do Cálculo da Razão de ligação de GR)
[00139] Uma razão de ligação de GR (%) foi calculada de acordo com a seguinte equação. Razão de ligação de GR (%) = 100 x [1 - (a polarização fluorescente da solução do composto de teste - a polarização fluorescente da solução do controle positivo) / (a polarização fluorescente da solução do controle negativo - a polarização fluorescente da solução do controle positivo)] (Resultado de Teste e Debate)
[00140] Como um exemplo do resultado de teste, a razões de teste de Gr (%) do composto de testes (Composto 1-3, Composto 1-6, Composto 1-7, Composto 1-8, Composto 1-9, Composto 1-12, Composto 1-13, Composto 1- 14, Composto 1-15, Composto 1-17, Composto 1-18, Composto 1-19, Composto 1-25, Composto 1-33, Composto 1-36, Composto 1-38, Composto 1-40, Composto 1-45, Composto 1-48, Composto 1-49, Composto 1-54, Composto 1-55, Composto 1-57, Composto 1-58, Composto 1-6 8, Composto 1-6 9, Composto 1-7 2, Composto 1-81, Composto 1-91, Composto 1-92, Composto 1-95, Composto 1-97, Composto 1-98, Composto 1-99, Composto 1-101, Composto 1-102, Composto 1-104, Composto 1-105, Composto 1-106, Composto 1-107, Composto 1-110, Composto 1-111, Composto 1-114, Composto 1-117, Composto 1-119, Composto 1-122, Composto 1-125, Composto 1-126, Composto 1-128, Composto 1-133, Composto 1-136, Composto 1-137, Composto 1-138, Composto 1-139, Composto 1-141, Composto 1-142, Composto 1-143, Composto 1-144, Composto 1-147, Composto 1-148, Composto 1-151, Composto 1-153, Composto 1-155, Composto 1-156, Composto 1-157, Composto 1-160, Composto 1-162, Composto 1-164, Composto 1-165, Composto 1-166, Composto 1-169, Composto 1-170, Composto 1-171, Composto 4-3, Composto 4-4, Composto 4-5, Composto 4-6, Composto 4-8, Composto 4-11, Composto 4-12, Composto 4-14, Composto 4-18, Composto 4-20, Composto 4-21, Composto 4-26, Composto 4-27, Composto 4-29, Composto 4-30, Composto 4-32, Composto 4-34, Composto 6-3, Composto 6-20, Composto 6-26, Composto 6-27, Composto 6-31, Composto 6-33, Composto 6-35, Composto 6-37) são mostrados abaixo.
[00141] Todos estes compostos mostraram a razão de ligação do GR de 64 % ou mais. 2. Teste de Evolução para a atividade do agonista de GR
[00142] De modo a avaliar uma atividade agonista de GR do presente composto, os efeitos inibidores sobre a produção de IL-6 induzidos pelo lipopolissacarídeo (LPS) em células epiteliais corneais humanas. Os níveis de IL-6 no meio condicionado foram medidos usando Kit HTRF humano IL-6 (boehringer-Ingelheim, Cat No. 62IL6PEB) e o procedimento foi realizado de acordo com o protocolo anexado ao kit. A seguir, o método específico será descrito. (Preparação do Reagentes)
[00143] Solução de LPS: Depois LPS foi dissolvido em solução de tampão de fosfato (a seguir aludidos como PBS(-)), a solução resultante foi diluída com 10 % de meio de FBS-DMEM/F12, por meio do qual uma solução de LPS de 1 pg/ml foi preparada. (Preparação da Solução do Composto de Teste e Solução Dexametasona (a seguir aludidos como DEX))
[00144] Depois um composto de teste foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (a seguir aludido como DMSO), a solução resultante foi diluída com 10 % de meio de FBS-DMEM/F12, por meio do qual uma solução do composto de teste de 100 pM foi preparada. Uma solução de 100 pM de DEX foi preparada pelo mesmo método e a razão inibidora da produção de IL-6 de DEX foi avaliada para o uso para calcular a eficácia (% DEX). (Célula Usada e Método de cultura de célula)
[00145] Célula Usada: células epiteliais corneais humanas imortalizadas em SV40 (HCE-T) (RIKEN)
Método de Passagem:
[00146] 1) Células HCE-T subcontinentes foram enxaguadas comPBS(- ) e tratadas com solução de tripsina-EDTA para descolar as células.
[00147] 2) Tripsina foi inativada pela adição de meio de SHEM (suplementado com meio epitelial hormonal : DMEM/Ham’s F12 contendo 15 % de FBS, 5 pg/ml de insulina, 0,1 pg/ml de toxina do cólera, 10 ng/ml de EGF humano, 40 pg/ml de gentamicina) aos frascos.
[00148] 3) A suspensão de célula acima foi coletada e centrifugada a 1000 rpm por 5 minutos para obter células precipitadas.
[00149] 4) As células foram recolocadas em suspensão em meio SHEM e dispensadas em frascos de cultura novos e os frascos foram incubados em uma incubadora de CO2 (temperatura : 37°C, concentração de CO2 : 5 %). (Método de Teste e Método de medição)
[00150] 1) Células HCE-T foram colhidas e semeadas a 2,0 x 104 células/0,1 ml/reservatório em uma placa de 96 reservatórios.
[00151] 2) Depois da incubação durante a noite, o meio foi removido e um 80 ml de meio de FBS a 10 %-DMEM/F12 de Ham novo foram adicionados em cada reservatório.
[00152] 3) Um 10 ml de solução de compostos de teste foram adicionados em cada reservatório.
[00153] 4) UM 10 ml de solução de LPS foram adicionados em cada reservatório.
[00154] 5) Como um controle negativo, um 10 ml de meio de FBS a 10 %-DMEM/F12 de Ham foram adicionados em cada reservatório ao invés de uma solução de composto de teste e uma solução de LPS.
[00155] 6) Como um controle positivo, um 10 ml de meio de FBS a 10 %-DMEM/F12 de Ham contendo 1 % de DMSO foram adicionados em cada reservatório ao invés de uma solução de composto de teste.
[00156] 7) Depois de 4 horas de incubação, os sobrenadantes foram coletados e os níveis de IL-6 nos sobrenadantes foram quantificados usando Kit HTRF de IL-6 humana.
[00157] 8) A razão de inibição da produção de IL-6 (%) foi calculada de acordo com a seguinte equação. (Equação do Cálculo da razão de inibição da produção de IL-6)
[00158] A razão de inibição da produção de IL-6 ( % ) foi calculada de acordo com a seguinte equação. A razão de inibição da produção de IL-6 ( % ) = 100 X {1 — (nível de IL- 6 em cada valor médio de grupo do nível de IL-6 no controle negativo)/(valor médio do nível de IL-6 no valor médio do controle positivo do nível de IL-6 no controle negativo)} (%)
[00159] Além disso, a razão de inibição da produção de IL-6 (eficácia (% DEX)) também foi calculada de acordo com a seguinte equação.
[00160] Eficácia (% DEX) = 100 X { (valor médio da inibição de IL-6 no grupo tratado com composto)/(valor médio da inibição de IL-6 em grupo tratado com DEX)} (%) (Resultado e Debate)
[00161] Como um exemplo do Resultado de Teste, o efeito inibidor de produção de IL-6 (% DEX) dos compostos de teste (Composto 1-3, Composto 1-6, Composto 1-7, Composto 1-8, Composto 1-9, Composto 1-12, Composto 1-13, Composto 1-14, Composto 1-15, Composto 1-17, Composto 1-18, Composto 1-19, Composto 1-25, Composto 1-33, Composto 1-36, Composto 1-38, Composto 1-40, Composto 1-45, Composto 1-48, Composto 1-49, Composto 1-54, Composto 1-55, Composto 1-57, Composto 1-58, Composto 1-6 8, Composto 1-6 9, Composto 1-7 2, Composto 1-81, Composto 1-91, Composto 1-92, Composto 1-95, Composto 1-97, Composto 1-98, Composto 1-99, Composto 1-101, Composto 1-102, Composto 1-104, Composto 1-105, Composto 1-106, Composto 1-107, Composto 1-110, Composto 1-111, Composto 1-114, Composto 1-117, Composto 1-119, Composto 1-122, Composto 1-125, Composto 1-126, Composto 1-128, Composto 1-133, Composto 1-136, Composto 1-137, Composto 1-138, Composto 1-139, Composto 1-141, Composto 1-142, Composto 1-143, Composto 1-144, Composto 1-147, Composto 1-148, Composto 1-151, Composto 1-153, Composto 1-155, Composto 1-156, Composto 1-157, Composto 1-160, Composto 1-162, Composto 1-164, Composto 1-165, Composto 1-166, Composto 1-169, Composto 1-170, Composto 1-171 , Composto 4-3, Composto 4-4, Composto 4-5, Composto 4-6, Composto 4-8, Composto 4-11, Composto 4-12, Composto 4-14, Composto 4-18, Composto 4-20, Composto 4-21, Composto 4-26, Composto 4-27, Composto 4-29, Composto 4-30, Composto 4-32, Composto 4-34, Composto 6-3, Composto 6-20, Composto 6- 26, Composto 6-27, Composto 6-31, Composto 6-33, Composto 6-35, Composto 6-37) são mostrados na Tabela I. Tabela I]
Figure img0112
Figure img0113
[00162] Como mostrado na Tabela I, o presente composto mostrou um excelente efeito inibidor de produção de IL-6. Portanto, o presente composto pode ser usado como um agonista de GR e é útil como um preventivo ou agente terapêutico para doenças inflamatórias, particularmente as doenças inflamatórias do segmento anterior ou posterior do globo ocular e doenças inflamatórias osso/junta. 3. Efeito inibidor na Hiper-Permeabilidade Vascular no Modelo de Conjuntivite Alérgica
[00163] De modo a avaliar o efeito anti-alérgico, efeito inibidor na hiper-permeabilidade vascular no modelo da conjuntivite alérgica em camundongos foi examinado, este efeito foi calculado com base nos vazamentos de corante do grupo tratado com veículo (grupo de controle) e o grupo tratado com o composto de teste. (Preparação da Suspensão do Composto de Teste)
[00164] Pela adição de polissorbato 80 a 0,5 %/solução salina ao composto de teste, uma suspensão do composto de teste a 1 % (P/V) foi preparada. (Procedimento do Modelo de Conjuntivite Alérgica e Método de Evolução)
[00165] 1) A ovalbumina absorvida em gel de hidróxido de alumínio foi dissolvida em solução salina (20 pg de ovalbumina/ml) e BALB/c camundongos machos, 6 semanas de idade, foram ativamente sensibilizados ao antígeno pelas injeções intraperitoneais de 500 pl do mesmo.
[00166] 2) No 6o dia da sensibilização, os camundongos sensibilizados foram reforçados pelas injeções intraperitoneais adicionais de 500 pl a ovalbumina absorvida em gel de hidróxido de alumínio (20 pg de ovalbumina/ml).
[00167] 3) No 11° dia, 12° dia, 13° dia, 14° dia e 15° dia da primeira sensibilização, a conjuntivite alérgica foi induzida pelas instilações dos olhos direitos dos camundongos de 2 pg de solução de glicerol a 50 % contendo 15 % (P/V) de ovalbumina.
[00168] 4) 2 pg de suspensão do composto de teste por olho foi instilado ao olho direito dos camundongos acima 15 minutos, 1 hora e 3 horas antes da instilação de ovalbumina (três vezes) no 15° dia da sensibilização. No grupo tratado com veículo (grupo de controle), os camundongos foram instilados com polissorbato 80 a 0,5 %/solução salina em substituição para a suspensão do composto de teste.
[00169] 5) Exatamente antes da instilação da ovalbumina no 15° dia da sensibilização, todos os animais receberam uma injeção intravenosa na cauda de corante de azul de Evans de 0,1 %. O tecido periocular direito dos camundongos, que foram as partes vazadas de corante, foram coletados 30 min depois da instilação de ovalbumina. O corante foi extraído dos tecidos com o líquido de extração de corante. Depois a absorbância do extrato de corante foi medida. O vazamento de corante foi calculado do valor de absorbância e a razão de inibição da hiper-permeabilidade vascular do grupo tratado com o composto de teste foi calculada de acordo com a Equação de Cálculo 1. (Equação de Cálculo 1) A razão de inibição da hiper-permeabilidade vascular do grupo tratado com o composto de teste (%) = (1-Ax/Ao) x 100 Ao: Vazamento de corante no grupo tratado com veículo (grupo de controle) Ax: Vazamento de corante no grupo tratado com o composto de teste (Resultado de Teste e Debate)
[00170] Como um exemplo do Resultado de Teste, a razão de inibição da hiper-permeabilidade vascular dos compostos de teste (composto 1-7, composto 1-12, composto 1-13, composto 1-18, composto 1-7 2, composto 1- 97, composto 1-102, composto 1-105, composto 1-136, composto 1-137, composto 1-138, composto 1-139 ou composto 4-18) é mostrada na tabela II. Tabela II [Efeito inibidor na hiper-permeabilidade vascular no modelo da conjuntivite alérgica]
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(Os valores foram o valor médio de 5 a 6 olhos, 5 a 6 animais.)
[00171] Como mostrado na Tabela II, o presente composto tem efeito inibidor na hiper-permeabilidade vascular. Portanto, o presente composto é útil como um agente preventivo ou terapêutico para doenças inflamatórias oculares anteriores. 4. Teste de Evolução para o Efeito Inibidor da Neovascularização Coroidal
[00172] Os modelos da neovascularização coroidal (CNV) nos ratos são conhecidos como um dos métodos agonistas populares para avaliar o efeito inibidor do CNV de medicamentos. Este método é relatado em Graefe's Arch. Cli. Exp. Oftalmol., 235, 313-319 (1997). De acordo com este método, as exanünações de CNV foram realizadas para avaliar o efeito inibidor do CNV de compostos de teste pela comparação das taxas de incidência de CNV em grupo de veículo (grupo de controle) com grupos tratados com composto de teste. (Preparação da Suspensão do Composto de Teste)
[00173] Para a administração da gota ocular, uma suspensão do composto de teste a 1 % (P/V) foi preparada pela adição de polissorbato 80 a 0,5 %/solução salina ao composto de teste. Para a injeção subconjuntiva, uma suspensão de composto de teste a 20 mg/ml foi preparada pela adição de 0,5 % de óleo de mamona hidrogenado/solução salina ao composto de teste. (Procedimento do Modelo da Neovascularização Coroidal Induzida por Laser em Ratos)
[00174] 1) Ratos machos Brown Norway (7 a 8 semanas, 140 a 240 g) foram anestesiados com injeção intramuscular (1 ml/kg) da solução mista (5 % de cetamina HC1: 2 % de xilazina HC1 = 7: 1).
[00175] 2) Depois midríase usando gotas oculares de cloridreto de tropicamida fenilefrina (nome comercial Mydrin P), a fotocoagulação a laser da membrana de bruch UOS ratos foi realizada com a máquina de fotocoagulação com laser de criptônio. A irradiação de laser foi realizada em 8 a 9 pontos por olho evitando OS vaSOS sanguíneos espessos no fundo ocular e focalizando na profundidade da retina. As condições foram 100 fim de tamanho de mancha, 100 mW de energia, 0,1 segundo de duração.
[00176] 3) Depois da fotocoagulação a laser, as fotografias de fundo ocular foram tomadas e os pontos da fotocoagulação a laser (irradiação de laser) foram confirmados. (Método de Teste e Método de Medição)
[00177] 1) No caso da administração de gotas oculares, uma suspensão de composto de teste foi administrada quatro vezes ao dia a partir da irradiação a laser (o Io dia) até o 8o dia. No caso de injeção subconjuntiva, uma suspensão de composto de teste a 50 fll foi injetada nas conjuntivas exatamente depois da irradiação de laser.
[00178] 2) No grupo do veículo (grupo de controle), polissorbato 80 a 0,5 %/solução Salina OU 0,5 % de óleo de mamona hidrogenado/solução salina foi usado ao invés de uma suspensão de composto de teste. E o teste foi realizado de acordo com o método 1). Estes resultados foram adotados como um controle. (Método de Avaliação)
[00179] 1)7 dias depois da irradiação de laser, 0,1 ml de fluoresceína a 10 % foi injetada na veia da cauda de rato e a angiografia de fluoresceína foi realizado.
[00180] 2) Quando o vazamento fluorescente não foi detectado na angiografia fluorescente, a mancha foi julgada ser uma mancha negativa. Quando o vazamento fluorescente foi detectado, a mancha foi julgada ser uma mancha positiva. Quando o vazamento fluorescente foi detectado como um vazamento pequeno, duas manchas foram contadas como uma mancha positiva.
[00181] 3) A taxa de incidência neovascular foi calculada de acordo com a equação 1. De acordo com a equação 2, a razão de incidência neovascular no grupo do composto de teste para o grupo de veículo foi calculado. (Equação 1) Taxa de incidência neovascular (%) = (Manchas positivas/todas as manchas) x 100 (Equação 2) Razão de inibição angiogênica no grupo do composto de teste (%) = (1-Ax/Ao) x 100 Ao: Taxa de incidência neovascular no grupo de veículo (grupo de controle) Ax: Taxa de incidência neovascular no grupo do composto de teste (Resultado de Teste e Debate)
[00182] Como um exemplo do Resultado de Teste, as razões de inibição angiogênica (%) dos compostos de teste (composto 1-9, composto 1-12, composto 1-13, composto 1-14, composto 1-17, composto 1-19, composto 1- 25, composto 1-33, composto 1-49, composto 1-7 2, composto 4-5, composto 4-8, composto 4-18, composto 6-3, composto 6-31, composto 6-35) são mostrados na Tabela III Tabela III [Efeito inibidor sobre a neovascularização coroidai ]
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(Cada valor foi o valor médio de 7 a 8 olhos em 4 ratos)
[00183] Como mostrado na Tabela III, o presente composto inibe a neovascularização comparado com o veículo e tem o efeito inibidor da neovascularização coroidal. Portanto, o presente composto é útil para um agente preventivo e terapêutico para a doença inflamatória do olho posterior. 5. Teste quanto aos Efeitos Terapêuticos sobre Distúrbio Corneai
[00184] De modo a avaliar o efeito melhorado de distúrbio comeal com olho seco dos presentes compostos, usando ratos SD machos, modelos de distúrbio corneai foram produzidos de acordo com o método de Fujihara et al. (Invest. Oftalmol. Vis. Sei. 42 (1): 96-100 (2001)). Depois da produção dos modelos de distúrbio comeal, a razão de melhora do distúrbio corneai foi avaliado de acordo com o método de Murakami et al. (Journal of the eye 21 (1): 87-90 (2004)). (Preparação de Suspensões Oftálmicas de Composto de Teste)
[00185] Uma suspensão oftálmica a 0,03 % (P/V) do composto de teste foi preparada pela adição de veículo contendo polissorbato 80 e os aditivos gerais para o composto de teste. (Procedimento de Modelo de Distúrbio Corneai Associado com Olho Seco e Método de Estimativa de Distúrbio Corneai)
[00186] 1) Ratos SD machos foram sistemicamente anestesiados por uma administração de Somnopentil. Subsequentemente a glândula lacrimal exorbitai de cada rato foi removida e um dano comeal foi induzido em um período de 2 meses.
[00187] 2) A suspensão oftálmica de composto de teste foi instilada em ambos os olhos 6 vezes ao dia por 14 dias. Em um grupo de controle, veículo foi instilado do mesmo modo.
[00188] 3) Quatorze dias depois do início da instilação, as partes danificadas da córnea foram tingidas com fluoresceína. Para cada uma das partes superior, intermediária e inferior da córnea, o grau de tingimento pela fluoresceína foi avaliado contando-se de acordo com os critérios mostrados abaixo e o valor médio das contagens totais para cada uma das partes mencionadas acima foi calculada. A faixa de contagem em cada seção dividida é de 0 a 3 e a unidade de contagem mínima é de 0,5- 0,5 foi fornecido como um valor intermediário entre cada contagem 0,1,2,3. (Critérios de Avaliação) 0: Nenhum tingimento pontuado 1: Tingimento disperso (cada tingimento pontuado sendo separado) 2: Tingimento moderado (uma parte de tingimento pontuado sendo adjacente) 3: Tingimento pesado (cada tingimento pontuado sendo adjacente) (Equação de Cálculo) A razão de melhora do grupo da instilação de composto de teste (%) = (Ao-Ax)/(Ao-An)xl00 Ao: o valor médio da contagem de distúrbio corneal no grupo instilado com veículo (controle) Ax: o valor médio da contagem de distúrbio corneal no grupo instilado com o composto de teste An: o valor médio da contagem de distúrbio corneal no grupo de rato normal. (Resultado de Teste e Debate)
[00189] Como um exemplo do Resultado de Teste, as razões de melhora de distúrbio corneai (%) dos compostos de teste (Composto 1-12, Composto 1- 13, Composto 1-7 2 e Composto 4-18) são mostrados na Tabela IV. Tabela IV [Efeito melhorado de Distúrbio Corneai]
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(Cada valor foi calculado a partir do valor médio de 8 olhos em 4 animais)
[00190] Como mostrado na Tabela IV, o presente composto melhora um distúrbio corneai comparado ao veículo. Portanto o presente composto é útil como um preventivo ou agente terapêutico para o distúrbio corneal com olho seco e outros. 6. Teste do Efeito Inibidor na Hiper-Permeabilidade Vascular no Modelo de Dermatite Atópica.
[00191] De modo a avaliar os efeitos na dermatite atópica do presente composto, os efeitos inibidores do composto de teste no modelo da hiper- permeabilidade vascular na dermatite atópica em camundongos foram investigados. O procedimento de modelo de dermatite atópica e método de estimativa foram usados de acordo com o método de Nagai et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 283: 321-327 (1997)) com modificação. Os efeitos inibidores foram calculados com base no vazamento de olho no grupo tratado com veículo (controle) e o grupo tratado com o composto de teste. (Preparação de Unguento do Composto de Teste)
[00192] O composto de teste foi misturado com vaselina branca, por meio do que um unguento a 1 % (P/P) de composto de teste foi preparado. (Procedimento de Modelo de Dermatite Atópica e Método de Estimativa)
[00193] 1) Camundongos foram inoculados pela instilação tópica de 25 pl de solução a 0,15 % de DNFB em ambos os lados de ambas as orelhas uma vez por semana por 5 semanas.
[00194] 2) Os compostos de testes foram administrados pela instilação tópica de unguentos a 25 pl em cada lado de ambas as orelhas cinco vezes por semana a partir do dia anterior da Ia pincelada de DNFB até o dia anterior da 5o pincelada de DNFB, 21 vezes no total. Os camundongos foram pincelados com o unguento de composto de teste nas orelhas, 25 pl para o lado interno e 25 pl parta o lado externo. No grupo tratado com veículo (grupo de controle), vaselina branca foi administrada pela instilação tópica do mesmo modo.
[00195] 3) Corantes, uma solução de 0,2 % de Azul de Evans, foi administrada aos camundongos intravenosamente exatamente depois da 5o pincelada com DNFB. Os tecidos das orelhas foram removidos 2 horas depois da injeção intravenosa de corantes. Depois cada tecido removido foi colocado em extrato de pigmento seco e o corante foi extraído. A absorbância de cada extrato foi determinada com um espectrofotômetro. A quantidade de vazamento de corante foi calculada a partir da absorbância obtida. A razão de inibição da hiper-permeabilidade vascular associada com a dermatite atópica do grupo de tratamento com o composto de teste foi calculado de acordo com a seguinte equação 1. (Equação do Cálculo 1) A razão de inibição da hiper-permeabilidade vascular do grupo de tratamento do composto de teste (%) = (1-Ax/Ao) x 100 Ao: a quantidade de vazamento de corante no grupo tratado com veículo (Controle) Ax: a quantidade de vazamento de corante no grupo tratado com o composto de teste (Resultado e Debate)
[00196] Como um exemplo do Resultado de Teste, a razão de inibição da hiper-permeabilidade vascular (%) dos compostos de teste (Composto 1-12, Composto 1-13, Composto 1-7 2 e Composto 4-18) são é mostrada na Tabela V. Tabela V Efeito inibidor da hiper-permeabilidade vascular em modelo de dermatite atópica
Figure img0118
(Cada valor foi calculado a partir do valor médio de 12 orelhas em 6 animais)
[00197] Como mostrado na Tabela V, os presentes compostos inibiram a hiper-permeabilidade vascular associada com a dermatite atópica comparada com o veículo. Portanto o presente composto é útil como um agente preventivo ou terapêutico para o distúrbio de dermatite associado com dermatite atópica e outros.

Claims (11)

1. Composto caracterizadopelo fato de ser representado pela fórmula (1), ou um sal do mesmo:
Figure img0119
em que R1 representa fórmula (2a), (3a), (4a) ou (5a);
Figure img0120
R2 representa -(CO)-R8, -(CO)O-R9, -(SO)-R10, -(SO2)-Rn ou - (CO)NR12R13; R2-O- é substituído na posição 4- ou 5- do anel A de benzeno; R3 representa um grupo alquila inferior; R4, R5, R6 ou R7 representam um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um substituinte, um grupo alquenila inferior, um grupo alquinila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo nitro ou um grupo formila; m, n, p ou q representam 0,1 ou 2; no caso onde m, n, p ou q são 2, cada R4, R5, R6 ou R7 pode ser o mesmo ou diferente; R8, R9, R10 ou R11 representam um grupo alquila inferior que pode ter um substituinte, um grupo alquila inferior, um grupo cicloalquila inferior, um grupo arila que pode ter um substituinte ou um grupo heterocíclico que pode ter um substituinte; R12 e R13podem ser os mesmos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um substituinte, um grupo arila que pode ter um substituinte ou um grupo heterocíclico.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 representa fórmula (2a), (3 a), (4a) ou (5 a)
Figure img0121
R2 representa -(CO)-R8, -(CO)O-R9, -(SO)-R10, -(SO2)-Rn ou - (CO)NR12R13; R2-O- é substituído na posição 4- ou 5- do anel A de benzeno; R3 representa um grupo alquila inferior; R4 representa um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior ou um grupo nitro; R5 representa um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior ou um grupo alcóxi inferior; R6 representa um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior ou um grupo alcóxi inferior; R7 representa um átomo de halogênio ou um grupo alquila inferior; m, n ou p representa 1 ou 2; no caso onde m, n ou p é 2, cada R4, R5 ou R6 pode ser o mesmo ou diferente; q representa 1; R8 representa um grupo alquila inferior que pode ter um substituinte, um grupo alquila inferior, um grupo cicloalquila inferior, um grupo arila que pode ter um substituinte ou um grupo heterocíclico que pode ter um substituinte; R9 representa um grupo alquila inferior que pode ter um substituinte ou um grupo arila que pode ter um substituinte; R10 ou R11 representam um grupo alquila inferior que pode ter um substituinte ou um grupo cicloalquila inferior; R12 e R13 podem ser os mesmos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um substituinte, um grupo arila que pode ter um substituinte ou um grupo heterocíclico.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadopelo fato de que: R1 representa fórmula (2a-l), (2a-2), (2a-3), (3a-l), (3a-2), (4a- 1), (4a-2), (4a-3), (5a-l) ou (5a-2):
Figure img0122
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que: R1 representa fórmula (2a-l), (2a-2), (2a-3), (3a-l), (3a-2), (4a- 2) ou (5a-1):
Figure img0123
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: R2 representa -(CO)-R8, -(CO)O-R9, -(SO2)-R11 ou - (CO)NR12R13.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que: R2 representa -(CO)-R8 ou -(SO2)-Rn.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que: R2 representa -(CO)-R8.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: R3 representa um grupo metila.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: R2-O- é substituído na posição 4- do anel A de benzeno.
10. Composto caracterizadopelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de 6-[4-(Furan-2-ilcarbonilóxi)-2-metóxifenil]-5-(2- metóxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5 - (5-Fluoro-2-metilfenóximetil)-6- [2-metóxi-4- (2- metoxibenzoilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil- 1,2-diidroquinolina, 6-[4-(2-Clorobenzoilóxi)-2-metóxifenil]-5-(5-fluoro-2- metilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5 - (5-Fluoro-2-metilfenóximetil)-6- [2-metóxi-4- (piridin-3 - ilcarbonilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 6-(4-Butirilóxi-2-metóxifenil)-5-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)- 2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5 - (5 -Fluoro-2-metilfenóximetil)-6- [2-metóxi-4- (tiofen-3 - ilcarbonilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenóximetil)-6-[4-(furan-2-ilcarbonilóxi)- 2-metóxifenil]-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenóximetil)-6-(4-isobutirilóxi-2- metóxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5 - (5-Fluoro-2-metilfenóximetil)-6- (2-metóxi-4- fenilacetóxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenóximetil)-6-[5-(furan-2-ilcarbonilóxi)- 2-metóxifenil]-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5 - (5-Fluoro-2-metilfenóximetil)-6- (2-metóxi-5- propionilóxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenóximetil)-6-[2-metóxi-5-(piridin-3- ilcarbonilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenóximetil)-6-[4-(furan-3-ilcarbonilóxi)- 2-metóxifenil]-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5 - (5-Fluoro-2-metilfenóximetil)-6- [2-metóxi-4- (piridin-4- ilcarbonilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 6- [4- (2- Acetóxibenzoilóxi)-2-metóxifenil] -5 -(5 -fluoro-2- metilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenóximetil)-6-[2-metóxi-4-(2- metiltiobenzoilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenóximetil)-6-[2-metóxi-4-(tiazol-4- ilcarbonilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 6- [4-(2-Fluorobenzoilóxi)-2-metóxifenil] -5 -(5 -fluoro-2- metilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenóximetil)-6-[2-metóxi-4-(5-metilfuran- 2-ilcarbonilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenóximetil)-6-[2-metóxi-4-(2- metilpiridin-3-ilcarbonilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2- diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenóximetil)-6-[2-metóxi-4-(3- metoxicarbonilbenzoilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-l,2- diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenóximetil)-6-[2-metóxi-4-(6- metilpiridin-3-ilcarbonilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2- diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenóximetil)-6-[2-metóxi-4-(3-metilfuran- 2-ilcarbonilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 6-(4-t-Butilcarbonilóxi-2-metóxifenil)-5-(5-fluoro-2- metilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6- [4-(2-Cloropiridin-4-ilcarbonilóxi)-2-metóxifenil] -5 -(5 - fluoro-2-metilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenóximetil)-6-[4-(3-fluoropiridin-4- ilcarbonilóxi)-2-metóxifenil]-2,2,4-trimetil-l,2- diidroquinolina, 6- [2-Metóxi-4-(piridin-3-ilcarbonilóxi)fenil] -5 -(2-metil-5 - nitrofenóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(2-Metóxi-5-nitrofenóximetil)-6-[2-metóxi-4-(tiofen-3- ilcarbonilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(2-metilpiridin-3-ilcarbonilóxi)fenil]-5-(2- metóxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-(4-Benzoilóxi-2-metóxifenil)-5-(2-metóxifenilaminometil)- 2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[4-(Furan-3-ilcarbonilóxi)-2-metóxifenil]-5-(2- metóxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(2-Metóxifenilaminometil)-6-[2-metóxi-4-(piridin-3- ilcarbonilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[4-(2-Clorobenzoilóxi)-2-metóxifenil]-5-(5-fluoro-2- metilfenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[4-(2-Clorobenzoilóxi)-2-metóxifenil]-5-(2- metóxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[4-(2-Fluorobenzoilóxi)-2-metóxifenil]-5-(2- metóxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(2-Metóxifenilaminometil)-6-[2-metóxi-4-(piridin-4- ilcarbonilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(2-Metóxifenilaminometil)-6-[2-metóxi-4-(tiofen-2- ilcarbonilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[2-metóxi-4-(piridin-3- ilcarbonilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[4-(furan-2- ilcarbonilóxi)-2-metóxifenil]-2,2,4-trimetil-1,2- diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(3-metóxicarbonilbenzoilóxi)fenil]-5-(2- metóxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-l,2-diidroquinolina, 6-[4-(4-Fluorobenzoilóxi)-2-metóxifenil]-5-(2- metóxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(2-metiltiobenzoilóxi)fenil]-5-(2- metóxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(3-metilfuran-2-ilcarbonilóxi)fenil]-5-(2- metóxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6- [2-Metóxi-4-(2-metóxipiridin-3 -ilcarbonilóxi)fenil] -5- (2- metóxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[2-metóxi-4-(piridin-4- ilcarbonilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[2-metóxi-4-(2- metilpiridin-3-ilcarbonilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2- diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[2-metóxi-4-(2- metóxipiridin-3-ilcarbonilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-l,2- diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[2-metóxi-4-(3- metilfuran-2-ilcarbonilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-l,2- diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(6-metilpiridin-3-ilcarbonilóxi)fenil]-5-(5- metiltiofen-2-ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2- diidroquinolina, 5-(4-Metilbenzoilóximetil)-6-[2-metóxi-4-(piridin-3- ilcarbonilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6- [2-Metóxi-4-(2-metóxibenzoilóxi)fenil] -5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(piridin-3-ilcarbonilóxi)fenil]-5-(5-metiltiofen- 2-ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[4-(Furan-2-ilcarbonilóxi)-2-metóxifenil]-5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[4-(2-Clorobenzoilóxi)-2-metóxifenil]-5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[4-(4-Clorobenzoilóxi)-2-metóxifenil]-5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-(4-Benzoilóxi-2-metóxifenil)-5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6- [2-Metóxi-4-(2-metilbenzoilóxi)fenil] -5 -(5 -metiltiofen-2- ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[4-(2-Fluorobenzoilóxi)-2-metóxifenil]-5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(tiofen-3-ilcarbonilóxi)fenil]-5-(5-metiltiofen- 2-ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[4-(Furan-3-ilcarbonilóxi)-2-metóxifenil]-5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(2-metiltiobenzoilóxi)fenil]-5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(2-metilpiridin-3-ilcarbonilóxi)fenil]-5-(5- metiltiofen-2-ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2- diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(tiazol-4-ilcarbonilóxi)fenil]-5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(piridin-4-ilcarbonilóxi)fenil]-5-(5-metiltiofen- 2-ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(4-Metóxibenzoilóximetil)-6-[2-metóxi-4-(piridin-3- ilcarbonilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(5-Bromotiofen-2-ilcarbonilóximetil)-6-[2-metóxi-4- (piridin-3-ilcarbonilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-l,2- diidroquinolina, 5-(5-Bromotiofen-2-ilcarbonilóximetil)-6-[4-(furan-2- ilcarbonilóxi)-2-metóxifenil]-2,2,4-trimetil-1,2- diidroquinolina, 6-(4-Isopropilcarbonilóxi-2-metóxifenil)-5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6- [4- (2- Acetóxibenzoilóxi)-2-metóxifenil] -5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(2-metóxipiridin-3-ilcarbonilóxi)fenil]-5-(5- metiltiofen-2-ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2- diidroquinolina, 6- [4-(4-Fluorobenzoilóxi)-2-metóxifenil] -5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(2-nitrobenzoilóxi)fenil]-5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6- [2-Metóxi-4-(3-metilfuran-2-ilcarbonilóxi)fenil] -5-(5- metiltiofen-2-ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2- diidroquinolina, 5 - (5 -Fluoro-2-metilfenóximetil)-6- (2-metóxi-4- propilsulfonilóxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-(4-Etilsulfonilóxi-2-metóxifenil)-5-(5-fluoro-2- metilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenóximetil)-6-(4-isopropilsulfoniloxi-2- metóxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-(4-Butilsulfonilóxi-2-metóxifenil)-5-(5-fluoro-2- metilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-(4-Ciclopropilsulfonilóxi-2-metóxifenil)-5-(2-metóxi-5- nitrofenóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-(4-Etilsulfonilóxi-2-metóxifenil)-5-(2-metil-5- nitrofenóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6- (2-Metóxi-4-propil sulfonilóxifenil)-5 - (2-metil-5 - nitrofenóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-(4-Ciclopropilsulfonilóxi-2-metóxifenil)-5-(5-fluoro-2- metilfenóximetil)-2,2,4-trimetil- 1,2-diidroquinolina, 5-(2-Metóxifenilaminometil)-6-(2-metóxi-4- propilsulfonilóxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-(2-Metóxi-4-metilsulfonilóxifenil)-5-(2- metóxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-(2-metóxi-4- propilsulfonilóxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(3,3,3-trifluoropropilsulfonilóxi)fenil]-5-(5- metiltiofen-2-ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil- 1,2- diidroquinolina, 6- (2-Metóxi-4-propilsulfonilóxifenil)-5 - (5-metiltiofen-2- ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-(4-Isopropilsulfonilóxi-2-metóxifenil)-5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-(4-Ciclopentilsulfonilóxi-2-metóxifenil)-5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-(4-Etilsulfonilóxi-2-metóxifenil)-5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-(4-Ciclopropilsulfonilóxi-2-metóxifenil)-5-(5-metiltiofen-2- ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-(4-Dimetilaminocarbonilóxi-2-metóxifenil)-5-(5-fluoro-2- metilfenóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[4-[N-(2-Dimetilaminoetil)-N-etilaminocarbonilóxi]-2- metóxifenil]-5-(5-fluoro-2-metilfenóximetil)-2,2,4-trimetil- 1,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(morfolin-4-ilcarbonilóxi)fenil]-5-(5- metiltiofen-2-ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2- diidroquinolina, 6-[4-(4-Clorofenilaminocarbonilóxi)-2-metóxifenil]-5-(5- metiltiofen-2-ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2- diidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenóximetil)-6-[2-metóxi-4-(morfolin-4- ilcarbonilóxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-(4-Dimetilaminocarbonilóxi-2-metóxifenil)-5-(2-metil-5- nitrofenóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, 6-[2-Metóxi-4-(morfolin-4-ilcarbonilóxi)fenil]-5-(2- metóxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina, e 6-(4-Dimetilaminocarbonilóxi-2-metóxifenil)-5-(5-metiltiofen- 2-ilcarbonilóximetil)-2,2,4-trimetil-1,2-diidroquinolina.
11 .Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10.
BRPI0912171A 2008-05-12 2009-05-12 composto ativador de receptor de glicocorticoide, e, composição BRPI0912171B8 (pt)

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