WO2008050776A1 - Preparation liquide aqueuse ophtalmique - Google Patents

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Makiko Yamamoto
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Senju Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an aqueous ophthalmic solution, and more particularly to an ophthalmic aqueous solution containing hyaluronic acid or a salt thereof.
  • Hyaluronic acid is a linear high-molecular polysaccharide composed of a large number of D-N-acetylyldarcosamine and D-glucuronic acid alternately bonded.
  • An aqueous solution of hyaluronic acid or a salt thereof is used in aqueous eye drops because of its high viscosity, water retention, and the action of promoting the extension of the corneal epithelial layer.
  • aqueous solutions containing hyaluronic acid and its salts and adjusted to a neutral pH with a buffer solution have a lower viscosity due to hyaluronic acid during storage for a long time. There is a problem that it cannot be maintained for a long time.
  • an eye drop containing an aqueous solution of hyaluronic acid or a salt thereof is added to a polyol (glycerol, propylene glycol, etc.), Polycarboxylic acid (edetic acid, citrate, etc.) It has been proposed to add salts or sugars thereof (such as sorbitol).
  • glycerol, disodium edetate, sorbitol and propylene glycol are added to increase the viscosity over time in an aqueous solution containing hyaluronic acid. Test data indicates that the decrease is suppressed! /, (See Patent Document 4).
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 61-180705
  • Patent Document 2 JP-A 61 233622
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 1 113401
  • Patent Document 4 JP-A-10-72376
  • Patent Document 5 JP-A-10-203960
  • the present invention provides a further method for increasing the stability of viscosity in an aqueous eye drop containing hyaluronic acid, thereby providing a new eye drop containing hyaluronic acid.
  • the present inventor has found that darconic acid and its metal salt have an effect of preventing a decrease in the viscosity of hyaluronic acid in an aqueous solution over time, and further investigations have been made.
  • the present invention has been completed. That is, the present invention provides the following.
  • Metal dalconate is sodium dalconate, calcium dalconate and darconic acid
  • the metal salt of darconate is at least one compound selected from sodium dalconate, calcium dalconate and magnesium dalconate.
  • the present invention having each of the above constitutions contains hyaluronic acid or a salt thereof capable of stably maintaining the viscosity even during long-term storage by suppressing the decrease in viscosity of hyaluronic acid over time.
  • An ophthalmic aqueous solution can be provided.
  • the concentration of hyaluronic acid or a salt thereof in the ophthalmic aqueous solution may be appropriately set according to the desired viscosity, but is preferably 0.05 to 0.4 w / v%, Preferably, it is 0.;! ⁇ 0.3w / v%.
  • the salt of hyaluronic acid is preferably sodium hyaluronate.
  • Darconic acid may be used in the form of a free acid or in the form of a metal salt.
  • Preferred metal salts are alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt! /.
  • the blending ratio of darconic acid or its salt to 1 part by weight of hyaluronic acid or its salt is effective from at least 0.025 below.
  • Dalconic acid or a salt thereof is usually preferably 0.02 to 6 parts by weight per 1 part by weight of hyaluronic acid or a salt thereof.
  • Preferable 0.2 Particular preference is given to 2 to 3 parts by weight.
  • the pH of the aqueous ophthalmic solution of the present invention is not particularly limited. However, since it is an aqueous solution for application to the eye, it is usually 5 to 8, preferably 6 to 8, particularly preferably 6.5 to 7.5.
  • the aqueous ophthalmic solution of the present invention can be formulated with a buffer to maintain the pH within a predetermined range.
  • a buffer for example, borate buffer solution, phosphate buffer solution and the like can be mentioned.
  • the isotonic agent may contain salts commonly used in ophthalmic aqueous solutions, such as sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride and the like.
  • components commonly used in aqueous ophthalmic solutions may be blended.
  • an aqueous ophthalmic solution containing sodium hyaluronate (control preparation, preparations 1 to 3) was prepared.
  • the control preparation is a liquid solution containing sodium hyaluronate that does not contain a viscosity stabilization candidate substance.
  • Formulations ! to 3 are the viscosity stabilization candidate compounds, ⁇ -cyclodextrin and carmellose sodium (CMC), respectively. Or calcium dalconate was added to each control formulation.
  • Carmellose sodium also had a viscosity decrease equal to or less than that of control preparation 1, and no action was observed to suppress the viscosity decrease of the hyaluronic acid aqueous solution.
  • Formulation 3 (calcium dalconate) maintained a much higher viscosity than the control formulation at 40 ° C storage at both 2 and 4 weeks, It can be seen that calcium dalconate has the effect of suppressing the decrease in viscosity of the hyaluronic acid aqueous solution.
  • a-cyclodextrin (formulation 1) works in the direction of promoting the viscosity reduction of the hyaluronic acid aqueous solution, and carmellose sodium (formulation 2).
  • ) Has no effect of suppressing the decrease in viscosity of the hyaluronic acid aqueous solution.
  • the force S and calcium gnoleconate 0.2 w / v% (formulation 3) that promoted the decrease in viscosity after storage for 4 weeks include: The effect of suppressing the decrease in viscosity of the hyaluronic acid aqueous solution was remarkably recognized.
  • Formulations 4 and 8 which are formulations containing humic or magnesium dalconate, had almost the same viscosity retention as the control formulation, and no inhibitory effect on viscosity reduction was observed, but formulation 5 (calcium dalconate 0. lw / v%), formulation 6 (sodium dalconate 0.265 w / w%), formulation 7 (sodium gnoleconate 0.2 w / w%), formulation 9 (magnesium gnoleconate 0.1%) In addition, the viscosity retention rate was higher than that of the control preparation 2, and an inhibitory effect on viscosity reduction was observed.
  • the dalconic acid salt contains at least 0.0025 /% or more of dalconic acid corresponding to the dalconic acid salt, the inhibitory effect on the viscosity reduction of the aqueous solution containing 0.1% w / v hyaluronic acid is obtained. It shows that there is.
  • preparations containing sodium hyaluronate 0.2 w / v% also have a lower viscosity than that of control preparation 3 when stored at 60 ° C for 1 week. It was confirmed that formulation 10 containing sodium dalconate twice (0.14 w / v% sodium dalconate) was significantly suppressed!
  • each component is mixed by an ordinary method to form an aqueous solution, and sterilized by filtration to prepare an eye drop.
  • each component is mixed by an ordinary method to form an aqueous solution, and sterilized by filtration to prepare an eye drop.
  • each component is mixed by an ordinary method to form an aqueous solution, and sterilized by filtration to prepare an eye drop.
  • each component is mixed by an ordinary method to form an aqueous solution, and sterilized by filtration to prepare an eye drop.
  • each component is mixed by an ordinary method to make an aqueous solution, and sterilized by filtration to prepare an eye drop.
  • each component is mixed by an ordinary method to make an aqueous solution, and sterilized by filtration to prepare an eye drop.
  • the present invention provides a method for increasing the stability of viscosity in an aqueous eye drop containing hyaluronic acid, and a hyaluronic acid-containing aqueous ophthalmic solution with reduced viscosity reduction using the method. To do.

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Description

明 細 書
眼科用水性液剤
技術分野
[0001] 本発明は、眼科用水性液剤に関し、特にヒアルロン酸又はその塩を含有する眼科 用水性液剤に関する。
背景技術
[0002] ヒアルロン酸は、 D— N—ァセチルダルコサミンと D—グルクロン酸が交互に多数結 合して構成された直鎖状の高分子多糖である。ヒアルロン酸又はその塩の水溶液は 高い粘性を有し、保水力があるほか、角膜上皮層の伸展を促す作用があることなど から、水性点眼剤において用いられている。し力もながら、ヒアルロン酸やその塩を含 有し緩衝液で中性付近に pH調整された水溶液は、ヒアルロン酸由来の粘度が長期 間の保存中に低下することが知られており、粘度を長期間維持できないという問題が ある。
[0003] ヒアルロン酸又はその塩を含有する化粧料において、ピロリドンカルボン酸、乳酸又 は尿素と、ポリオール類及び油分とからなるもの力 ヒアルロン酸の経時的粘度低下 を防止することが記載されているカ、組成物の粘度に関するデータは示されていない (特許文献 1参照)。
また、ヒアルロン酸又はその塩を含有する点眼剤におけるヒアルロン酸の低分子化 に対し、トリブトファン、ヒスチジン及び尿素に抑制効果があることが報告されているが
、低分子化の防止に関するデータは示されて!/、な!/、（特許文献 2参照）。
また、ヒアルロン酸又はその塩の水溶液にフエノール、タレゾール等のフエノール性 水酸基を有する化合物を添加することが提案されてレ、る（特許文献 3参照）。しかしな がら、フエノール、タレゾール等の化合物は、 目に対する刺激性があるため、ヒアルロ ン酸含有の点眼剤に配合するには適さない。
[0004] ヒアルロン酸又はその塩を含有する点眼剤における粘度の経時的低下の問題に対 処するために、ヒアルロン酸又はその塩の水溶液を含有する点眼剤に、ポリオール（ グリセロール、プロピレングリコール等）、ポリカルボン酸（ェデト酸、クェン酸等）若しく はその塩又は糖質（ソルビトール等）を配合することが提案されており、それらの化合 物のうちグリセロール、ェデト酸ニナトリウム、ソルビトール及びプロピレングリコール については、添加によりヒアルロン酸含有水溶液における経時的粘度低下が抑制さ れることが試験データによって示されて!/、る (特許文献 4参照）。
[0005] 他方、粘度の経時的な安定性については言及されていないが、防腐剤としての力 チオン系界面活性剤（塩化ベンザルコニゥム又はダルコン酸クロルへキシジン）、緩 衝剤及びキレート剤（エチレンジァミン四酢酸ナトリウム）及びヒアルロン酸ナトリウムを 含有する、防腐効力に優れた水性点眼剤が開示されており、塩化ベンザルコユウム 配合の実施例 4及び 5にっき外観上安定であることが記載されている力 S、粘度の安定 性に関しては言及されて!/、な!/ヽ（特許文献 5、特に表 9参照）。
特許文献 1：特開昭 61— 180705号公報
特許文献 2：特開昭 61 233622号公報
特許文献 3：特開平 1 113401号公報
特許文献 4 :特開平 10— 72376
特許文献 5 :特開平 10— 203960
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 上記の背景において、本発明は、ヒアルロン酸を含有する水性点眼剤における粘 度の安定性を高める更なる方法を提供しそれにより、ヒアルロン酸含有の新たな点眼 剤を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者は、上記目的に沿って検討の結果、ダルコン酸及びその金属塩に、水溶 液中のヒアルロン酸の経時的粘度低下を防止する作用があることを見出し、更に検 討を加えて本発明を完成させた。すなわち本発明は以下を提供するものである。
[0008] 1.ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩を含有すると共に、ダルコン酸又 はその金属塩を含有する力 クロルへキシジン又はその塩を含有しないものである、 眼科用水性液剤。
2.ダルコン酸金属塩がダルコン酸ナトリウム、ダルコン酸カルシウム及びダルコン酸 マグネシウムから選択される少なくとも 1種の化合物である、上記 1の眼科用水性液 剤。
3.ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩の 1重量部に対し、ダルコン酸又 はその金属塩を 0. 02〜6重量部含有するものである、上記 1又は 2の眼科用水性液 剤。
4.点眼剤である、上記 1ないし 3の何れかの眼科用水性液剤。
5.ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩を含有する水溶液における粘度 の経時低下を抑制するための方法であって、該水溶液にダルコン酸又はその金属塩 を配合することを特徴とするものである方法。
6.ダルコン酸金属塩がダルコン酸ナトリウム、ダルコン酸カルシウム及びダルコン酸 マグネシウムから選択される少なくとも 1種の化合物である、上記 5の方法。
7.ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩の 1重量部に対し、ダルコン酸又 はその金属塩を 0. 02〜6重量部含有するものである、上記 5又は 6の方法。
発明の効果
[0009] 上記の各構成になる本発明は、ヒアルロン酸の経時的粘度低下を抑制することによ り、長期間の保存でも粘度を安定に維持することの可能な、ヒアルロン酸又はその塩 含有の眼科用水性液剤を提供することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 本発明において、眼科用水性液剤中のヒアルロン酸又はその塩の濃度は、求める 粘性に応じて適宜設定すればよいが、通常は、好ましくは 0. 05-0. 4w/v%、ょリ 好ましくは 0. ；!〜 0. 3w/v%である。ヒアルロン酸の塩は、好ましくはヒアルロン酸ナ トリウムである。
[0011] ダルコン酸は、遊離酸の形で用いてもよぐまた金属塩の形で用いてもよい。金属 塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシゥ ム塩等のアルカリ土類金属塩が好まし!/、。
[0012] 実施例の部に見られるように、粘度低下に対する抑制に関し、ヒアルロン酸又はそ の塩の 1重量部に対するダルコン酸又はその塩の配合比率は、下方では少なくとも 0 . 025から効果が認められ、上方では 2においても顕著な効果が認められる。従って 、ヒアルロン酸又はその塩 1重量部に対して、ダルコン酸又はその塩は、通常は、 0. 02〜6重量部とするのが好ましぐ 0.；!〜 4重量部とするのがより好ましぐ 0. 2〜3重 量部とするのが特に好ましレ、。
[0013] 本発明の眼科用水性液剤の pHは、特に限定されないが、眼に適用するための水 性液剤であるから、通常 5〜8、好ましくは 6〜8、特に好ましくは 6. 5〜7. 5とすること ができる。
[0014] 本発明の眼科用水性液剤は、 pHを所定の範囲に維持するために緩衝剤を配合す ること力 Sできる。例えば、ホウ酸緩衝液、リン酸緩衝液等が挙げられる。また、等張化 剤として、眼科用水性液剤に慣用される塩類、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、 塩化カルシウム、塩化マグネシウム等を含有してよい。その他、本発明の目的に反し ない限り、眼科用水性液剤に汎用される成分を配合してもよい。
実施例
[0015] 以下、比較例及び実施例を参照して本発明を更に詳細に説明するが本発明が実 施例に限定されることは意図しない。
[0016] 〔実施例 1〕
表 1に示す各処方に従って、ヒアルロン酸ナトリウム含有の眼科用水性液剤（対照 製剤、製剤 1〜3)を調製した。対照製剤は、粘度安定化候補物質を含有しないヒア ルロン酸ナトリウム含有の液剤とし、製剤;!〜 3は、粘度安定化候補化合物として、そ れぞれ α—シクロデキストリン、カルメロースナトリウム（CMC)、又はダルコン酸カル シゥムを、それぞれ対照製剤に添加したものである。各製剤につき、 40°Cでの安定 性加速試験及び 60°Cにおける安定性過酷試験に付し、ウベローデ粘度計で粘度の 変化を測定した（日局一般試験法の粘度測定法 < 2. 53〉、第 1法毛細管粘度計 法)。結果を表 2及び 3に示す。なお表において、「粘度保持率」は、保存後の粘度/ 試験開始時の粘度 X 100 (%)を表す。
[0017] [表 1] 表 1 .
Figure imgf000006_0001
40°C保存においては、表 2に示すように、対照製剤 1の粘度は、 2週間で粘度が初 期値の 89. 1 %まで、 4週間で初期値の 86. 5%まで低下した。また 40°C保存におい て製剤 1 ( α—シクロデキストリン)及び製剤 2 (カルメロースナトリウム）の粘度は、 2週 間でそれぞれ初期直の 65· 8%及び 88· 5%まで、 4週間で初期 のそれぞれ 60· 5%及び 85. 7%まで低下した。このこと力、ら、 α—シクロデキストリンは、対照製剤 1 におけるより大きな粘度低下を引き起こし、ヒアルロン酸水溶液の粘度低下を促進す る方向に働いていることがわかる。またカルメロースナトリウムも、対照製剤 1に比して 粘度低下は同等又はそれ以下であり、ヒアルロン酸水溶液の粘度低下を抑制する作 用は認められなかった。これに対し、製剤 3 (ダルコン酸カルシウム）は、 40°C保存に おいて、 2週間及び 4週間の何れの時点においても、対照製剤に比してはるかに高 い粘度を維持しており、ダルコン酸カルシウムに、ヒアルロン酸水溶液の粘度低下を 抑制する作用があることがわかる。表 3に示した 60°C保存においても、 40°C保存の 場合と同様、 aーシクロデキストリン (製剤 1 )はヒアルロン酸水溶液の粘度低下を促 進する方向に働き、カルメロースナトリウム（製剤 2)にもヒアルロン酸水溶液の粘度低 下を抑制する作用は認められず、寧ろ 4週間の保存で粘度低下を促進した力 S、グノレ コン酸カルシウム 0. 2w/v% (製剤 3)には、ヒアルロン酸水溶液の粘度低下を抑制 する効果が顕著に認められた。
[0021] 〔実施例 2〕
上記においてダルコン酸カルシウムに効果が認められたことから、表 4に示すように 、ダルコン酸のナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩について、それぞれ 2通り で含む製剤を調製して、安定性の加速試験及び過酷試験に付してヒアルロン酸の粘 度低下に対するそれらの抑制効果を検討した。更に、ヒアルロン酸ナトリウムの濃度 を変更した対照製剤 3及びこれにダルコン酸ナトリウムを添加した製剤 10を調製し安 定性の過酷試験付して、粘度の低下に対するダルコン酸ナトリウムの抑制効果を検 討した。結果を表 5及び 6に示す。
[0022] [表 4]
表 4·
Figure imgf000008_0001
(各成分について、数値は gZI 00mlを表す)
40°C保存 粘度 (mmVs)
Figure imgf000009_0001
表 6. 60°C保存 粘度 （mm 2Zs)
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0001
〕 〔0042 ゥム又はダルコン酸マグネシウムを含有する製剤である製剤 4及び 8は、粘度保持率 は対照製剤とほぼ同等であり、粘度低下に対する抑制効果は認められなかったが、 製剤 5 (ダルコン酸カルシウム 0. lw/v%)、製剤 6 (ダルコン酸ナトリウム 0. 0025w /w%)、製剤 7 (グノレコン酸ナトリウム 0· 2w/w%)、製剤 9 (グノレコン酸マグネシゥ ム 0. 1 %)は、何れも、対照製剤 2に比して高い粘度保持率を示し、粘度低下に対す る抑制効果が認められた。従って、ダルコン酸塩として少なくとも 0. 0025 / ％以 上、また、これに相当する量以上のダルコン酸を含有すれば、ヒアルロン酸 0. lw/v %を含有する水溶液の粘度低下に対する抑制効果があることを示している。
[0026] 60°C 1週間保存による安定性の過酷試験においても、表 6に見られるとおり、 40°C 4週間保存による安定性の加速試験で得られた結果と同様、製剤 5、製剤 6、製剤 7、 製剤 9は、対照製剤 2に比して粘度の低下が顕著に少なかった。この結果は、 40°C での加速試験で得られた結果、すなわち、ヒアルロン酸塩 0. lw/v%に対してダル コン酸塩として少なくとも 0. 0025w/v%以上、又はこれに相当する量以上のダルコ ン酸を含有すれば、ヒアルロン酸水溶液の粘度低下に対する抑制効果があることを、 再確認するものである。
また、ヒアルロン酸ナトリウム 0. 2w/v%を含有する製剤（対照製剤 3及び製剤 10) においても、 60°C 1週間保存による粘度低下力 対照製剤 3に比し、ヒアルロン酸量 の 0. 7倍のダルコン酸ナトリウムを含有する製剤 10 (ダルコン酸ナトリウム 0. 14w/v %)にお!/、て顕著に抑制されることが確認された。
[0027] 〔製剤実施例 1〕
ヒアルロン酸ナトリウム 0. lg
グノレコン酸カノレシゥム 0. 05g
塩化ナトリウム 0. 55g
塩化カリウム 0. 16g
ホウ酸 0. 4g
ホウ砂 適量
精製水 全量 10 Oml
pH 6 上記処方に従レ、各成分を常法により混合して水溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤を 調製する。
[0028] 〔製剤実施例 2〕
ヒアノレロン酸ナトリウム 0. lg
ダルコン酸ナトリウム 0. 5g
塩化ナトリウム 0. 58g
塩化カリウム 0. 14g
塩化マグネシウム 0. 02g
塩化カルシウム 0. 006g
ホウ酸 0. 229g
ホウ砂 適量
精製水 全量 10 Oml
pH 7
上記処方に従レ、各成分を常法により混合して水溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤を 調製する。
[0029] 〔製剤実施例 3〕
ヒアルロン酸ナトリウム 0. lg
グノレコン酸マグネシウム 0. 2g
塩化ナトリウム 0. 55g
塩化カリウム 0. 16g
ホウ酸 0. 4g
ホウ砂 適量
精製水 全量 10 Oml
pH 7
上記処方に従レ、各成分を常法により混合して水溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤を 調製する。
[0030] 〔製剤実施例 4〕
ヒアノレロン酸ナトリウム 0. 2g グゾレコン酸カノレシゥム 0. 3g
塩化ナトリウム 0. 6g
ホウ酸 0. 4g
ホウ砂 適量
精製水 全量 100ml
pH 7
上記処方に従レ、各成分を常法により混合して水溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤を 調製する。
[0031] 〔製剤実施例 5〕
ヒアノレロン酸ナトリウム 0. 25g
ダルコン酸ナトリウム 0. 3g
塩化ナトリウム 0. 6g
ホウ酸 0. 4g
ホウ砂 適量
精製水 全量 100ml
pH 6
上記処方に従い各成分を常法により混合して水溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤を 調製する。
[0032] 〔製剤実施例 6〕
ヒアルロン酸ナトリウム 0. lg
ダルコン酸ナトリウム 0. 2g
塩化ナトリウム 0. 55g
塩化カリウム 0. 16g
リン酸水素ナトリウム 0. 016g
リン酸二水素ナトリウム 0. 08g 上記処方に従い各成分を常法により混合して水溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤を 調製する。
産業上の利用可能性
本発明は、ヒアルロン酸を含有する水性点眼剤における粘度の安定性を高める方 法を提供し、及び、該方法を用いた、粘度低下の抑制されたヒアルロン酸含有の眼 科用水性液剤を提供する。

Claims

請求の範囲
[1] ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩を含有すると共に、ダルコン酸又は その金属塩を含有するが、クロルへキシジン又はその塩を含有しないものである、眼 科用水性液剤。
[2] ダルコン酸金属塩がダルコン酸ナトリウム、ダルコン酸カルシウム及びダルコン酸マ グネシゥムから選択される少なくとも 1種の化合物である、請求項 1の眼科用水性液 剤。
[3] ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩の 1重量部に対し、ダルコン酸又は その金属塩を 0. 02〜6重量部含有するものである、請求項 1又は 2の眼科用水性液 剤。
[4] 点眼剤である、請求項 1ないし 3の何れかの眼科用水性液剤。
[5] ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩を含有する水溶液における粘度の 経時低下を抑制するための方法であって、該水溶液にダルコン酸又はその金属塩を 配合することを特徴とするものである方法。
[6] ダルコン酸金属塩がダルコン酸ナトリウム、ダルコン酸カルシウム及びダルコン酸マ グネシゥムから選択される少なくとも 1種の化合物である、請求項 5の方法。
[7] ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩の 1重量部に対し、ダルコン酸又は その金属塩を 0. 02〜6重量部含有するものである、請求項 5又は 6の方法。
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