WO2007100079A1

WO2007100079A1 - 三環性トリアゾロベンゾアゼピン誘導体を含有する、アレルギー性眼疾患またはアレルギー性鼻疾患の予防または治療剤

Info

Publication number: WO2007100079A1
Application number: PCT/JP2007/054008
Authority: WO
Inventors: Takashi Shishikura; Tsuneyoshi Inaba; Yukari Hoshina; Hirotomo Akabane; Mitsuhiro Uchida
Original assignee: Meiji Seika Kaisha, Ltd.
Priority date: 2006-03-02
Filing date: 2007-03-02
Publication date: 2007-09-07
Also published as: US7910575B2; CA2644810A1; EP1994931A1; KR20080110760A; EP1994931A4; CN101432000A; MX2008011178A; US20090012058A1; JPWO2007100079A1; CN101432000B; BRPI0708448A2

Abstract

　本発明は、７，８－ジメトキシ－４（５Ｈ），１０－ジオキソ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｃ］［１］ベンゾアゼピン、２－（１－イソプロポキシカルボニルオキシ－２－メチルプロピル）－７，８－ジメトキシ－４（５Ｈ），１０－ジオキソ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｃ］［１］ベンゾアゼピン、またはそれら薬理学的に許容される塩を含んでなる、アレルギー性眼疾患またはアレルギー性鼻疾患の予防または治療用医薬組成物に関する。本発明による医薬組成物は、副作用が少なく、かつ、既存の点眼薬に治療抵抗性を示す遅発相における強い予防効果と治療効果を奏するものであり、局所投与に好適に使用することができる。

Description

明細書

三環性トリァゾロベンゾァゼピン誘導体を含有する、アレルギー性眼疾患またはアレルギー性鼻疾患の予防または治療剤

関連出願の参照

[0001] 本願は、先行する日本国特許出願である特願 2006— 055706号（出願日：2006 年 3月 2日）および特願 2006— 055711号（出願日： 2006年 3月 2日）に基づくものであって、その優先権の利益を主張するものであり、その開示内容全体は参照することによりここに糸且み込まれる。

発明の背景

[0002] 発明の分野

本発明は、三環性トリァゾロベンゾァゼピン誘導体を含有する、アレルギー性眼疾患またはアレルギー性鼻疾患の予防または治療剤に関する。詳しくは、本発明は、 7 , 8 ジメトキシ 4 (5H) , 10 ジォキソ 1H—1, 2, 3 トリァゾロ [4, 5— c] [l] ベンゾァゼピン、そのプロドラッグ、またはそれら薬理学的に許容される塩を含んでなる、アレルギー性眼疾患またはアレルギー性鼻疾患の予防または治療用医薬組成物に関する。

[0003] 昔景桉術

アレルギー性眼疾患とは、免疫反応などの種々の刺激により引き起こされるアレルギー反応に基づく眼やその周辺組織に関連する症状をいい、具体的には、季節性アレルギー性結膜炎、通年性アレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎、巨大乳頭結膜炎等が挙げられる。このうち、アレルギー性結膜炎の病態の基本は、 I型アレルギー反応を主体とした結膜'角膜の炎症性疾患である。 I型アレルギー反応は、即時相（即時型反応）と遅発相（遅発型反応）とからなる二相性の反応である。

[0004] 即時相は、抗原侵入後、 15〜30分で出現し、 1〜2時間で消失する。遅発相は、即時相の消失後、 6〜12時間後に現れ、 24〜48時間持続する（Hansen I. Et al.,: Mediaotrs of inflammation in the early and the late phase of allergic rhinitis.し urr. O pin. Allergy Clin. Immunol. 4; 159-163, 2004、参照）。即時相では、肥満細胞から放出されるヒスタミン等の化学的伝達物質により、痒み、流涙、充血、結膜や眼瞼の浮腫等の症状が現れる。一方、遅発相は、 T細胞や好酸球等の炎症細胞の浸潤と、それらから産生されるサイト力イン Zケモカイン、好酸球から放出される組織障害蛋白によって引き起こされる、持続的な炎症反応である。遅発相は、病態の重症化、遷延化に関与すると考えられている (東こずえ、大野重昭：アレルギー性結膜疾患概説 " NEW MOOK眼科アレルギー性眼疾患 6"、大野重昭ら編集、金原出版， 1-5, 200 3、参照)。

[0005] 即時相に対しては、ヒスタミンの放出を抑制するクロモグリク酸塩（cromoglycate)や抗ヒスタミン剤が有効であることが知られている（King H.C.： Pharmacotherapy of alle rgic rhinitis, in Allergy in ENT Practice The basic guide 2nd ed. by King H.C. et al. Thieme Medical Publisher, Inc. 178-204, 2005,参照）。一方、遅発相は、ヒスタミンに加えて、サイト力イン Zケモカイン、組織障害蛋白等によって誘発され (Kramer M.F. et al.,： Nasal IL— 1り and MIP-la in late-phase allergic response. Allergy ana A sthma Proc. 22; 127—132, 2001； Economides A and Kaliner M.A.： Chapter 5 Alle rgic rhinitis. in"Current Review of Rhinitis ed by Kaliner M.A. Current Medicine, I nc. 35-51, 2002,参照）、これらが遅発相における炎症の主役を担う。このため、最も強力な抗ヒスタミン剤であるレボカバスチン（levocabastine)であっても遅発相を抑制し得ないことが報告されている (Hingorani M. and Lightman S.： Ocular Allergy in " Allergy and Allergic Diseases ed by A.B.Kay Blackwell Science, Inc. 1645—1670, 1 997,参照)。

[0006] ステロイドは、強いサイト力イン Zケモカインの産生阻害作用を持ち、遅発相に対し極めて強い効果を発揮する（Ciprandi G.B et al.,： Defrazacort protects against late -phase but early-phase reactions induced by the allergen-specific conjunctival prov ocation test. Allergy 48;421-430, 1993,参照）。しかしながら、ステロイドは、眼圧上昇、緑内障の発症等の副作用のリスクがあることから、短期的な使用が推奨されており、また定期的な眼の専門医による副作用のチェックも必要とされる（高村悦子：ァレルギー性結膜疾患の眼のかゆみの成因と治療.アレルギー科 19 ;444-449, 2005 ; Barney N.P. and Graziano F.M.： Allergic and immunological diseases of eye, in Mid dleton' s Allergy principles & practice 6th edition ed. by Adkinson N.F. et al Mosby , Inc. 1599-1617, 2003,参照）。このため、アレルギー性眼疾患へのステロイドの使用は、制約が多く煩雑となる。

よって、遅発相にも有効であって、副作用の少ない、アレルギー性眼疾患の治療予防用の医薬品の開発が依然として望まれている。

[0007] アレルギー性鼻疾患とは、免疫反応などの種々の刺激により引き起こされるアレルギー反応に基づく鼻やその周辺組織に関連する症状をいい、具体的には、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎等が挙げられる。アレルギー性鼻炎の病態の基本もやはり I型アレルギー反応である。

[0008] I型アレルギー反応の即時相では、肥満細胞力放出されるヒスタミン等の化学的伝達物質により、くしゃみ、痒み、鼻汁、鼻粘膜の浮腫等が現れる。即時相においても、眼疾患の場合と同様、ヒスタミンの放出を抑制するクロモグリク酸塩ゃ抗ヒスタミン剤が有効である。し力しながら、遅発相においては、 T細胞や好酸球等の炎症細胞の浸潤とそれら力も産生されるヒスタミンに加えて、サイト力イン Zケモカイン、組織障害蛋白等によって誘発されることから、ヒスタミンの作用を遮断するだけでは充分な効果が得られないことが報告されている（Bensch G.W. et al.,： Evaluation of cytokines in nasal secretions after nasal antigen challenge: lack of influence of antihistamines. Ann. Allergy Asthma immunol. 88; 457-462, 2002,参照）。遅発相は、病態の重症ィ匕、遷延化に関与すると考えられており、事実、鼻炎の基礎処方薬として抗ヒスタミン剤の内服薬が汎用されている。し力しながら、鼻炎患者に抗ヒスタミン剤の点鼻剤を上乗せしても、効果が向上しなかったことが報告されており（Bereger W.E. et al,： Ef ficacy or azelastine nasal spray in patients with an unsatisfactory response to loratad ine. Ann. Allergy Asthma Immunol. 91; 205—211, 2003 ; LaForce C.F. et al.,： Effi cacy of azelastine nasal spray in seasonal allergic rhinitis patients who remain sympt omatic after treatment with fexofenadine. Ann. Allergy Asthma Immunol. 93; 154—1 59, 2004,参照）、遅発相で浸潤した炎症細胞による症状に対しては、抗ヒスタミン剤での制御が難、ことを裏付けて、る。 [0009] ステロイドは、強いサイト力イン Zケモカインの産生阻害作用を持ち、アレルギー性鼻炎のアレルギー反応の遅発相に、極めて強い効果を発揮する（Drain し and Li J.T.C.： chapter 17し orticosteroids and their use in rhinitis, in Current Review of Rhinitis"ed by Kaliner M.A. Current Medicine, Inc. 163-173, 2002,参照）。鼻炎における臨床効果も、ステロイドが抗ヒスタミン剤を凌ぐことが確認されている（Schleimer R.P. et ai.,： glucocorticoids in Middleton s Allergy Pnncples & Practice Sixth edit ion" ed by Adkinson Jr. N.F. et al Mosby, Inc. 870-913, 2003,参照）。しかしながら、ステロイドは、鼻出血、局所刺激性、乾燥等の鼻局所での副作用をともなうことがある目 ij じした Drain K.L. and Li J.T.C.： chapter 17 Corticosteroids and their use in r hinitis. in Current Review of Rhinitis "ed by Kaliner M.A. Current Medicine, Inc. 16 3-173, 2002,参照)。また、喘息やアトピー性湿疹等の他のアレルギー性疾患を合併し既にステロイドを使用している患者においては、点鼻ステロイドの追カ卩により、ステロイドの暴露量が過剰となって、全身性の副作用（視床下部下垂体副腎系の抑制、思春期の成長抑制）のリスクが増大することがある。このため、アレルギー性鼻疾患へのステロイドの使用には制約が多、。

よって、遅発相にも有効であって、副作用の少ない、アレルギー性鼻疾患の治療予防用の医薬品の開発が依然として望まれている。

[0010] 7, 8 ジメトキシ 4 (5H) , 10 ジォキソ 1H— 1, 2, 3 トリァゾロ [4, 5— c] [ 1]ベンゾァゼピン (本明細書において「ィ匕合物 A」といういうことがある）は、下記の構造を示す化合物であり、抗アレルギー作用を有することが知られている（W095Z18 130公報（日本特許第 3290664号公報、米国特許第 5686442号公報)参照)。

[0011] [化 1]

(化合物 A)

[0012] し力しながら、この文献 (前記 WO95Z18130公報）は、アレルギー性疾患予防用の経口剤（錠剤およびカプセル剤）の有効成分に関するものであり、実際に薬理試験例も、化合物 Aを含む三環性ベンゾァゼピン誘導体の経口投与によるアレルギー性反応抑制の予防的効果のみが示されている。具体的には、ここには、三環性べンゾァゼピン誘導体をアレルギー反応の発症前に経口投与することによる、足の皮膚におけるアレルギー反応の予防効果が開示されている。またここには、その発症抑制効果 (抑制率）は 50%程度であったことが記載されて、る。

[0013] 前述したように、ヒスタミンの放出を抑制するクロモグリク酸塩 (cromoglycate)は、ァレルギ一反応の即時相に有効である。し力しながら、クロモグリク酸塩は、抗原暴露前に投与された場合には有効であるが、アレルギー反応の惹起後では効果がなくなることから、作用発現が遅ぐ作用も穏やかな (moderateな)ものとされている。臨床上は、有症状の状態から治療が開始されるため、予防効果のみでは充分な臨床効果を期待し難いと考えられる。したがって、アレルギー反応の発症後に薬物を投与した場合の治療効果を有することは極めて重要である。

[0014] 2— (1—イソプロポキシカルボ-ルォキシ— 2—メチルプロピル）— 7, 8—ジメトキシ — 4 (5H) , 10—ジォキソ一 2H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1]ベンゾァゼピン（本明細書において「ィ匕合物 B」ということがある）は、化合物 Aのプロドラッグであり、下記の構造を示す。化合物 Bは、消化管の粘膜を透過後、生体内でィ匕合物 Aに変換され、その薬効である抗アレルギー作用を発現することが知られている。化合物 Bは化合物 Aと比較して、経口投与時の吸収性を 7倍に向上させることが明らかにされている（WO99Z16770公報（日本特許第 3188482号公報、米国特許第 6372735号公報)参照)。

[0015] [化 2]

(化合物 B )

[0016] し力しながら、この文献 (前記 WO99Z16770公報)もまた、アレルギー性疾患予防用の経口剤の有効成分に関するものであり、開示されている製剤例も錠剤および細粒のような経口剤のみである。また、開示されている薬理試験例も経口剤に関するものである。

[0017] 一般的に、消化管等の粘膜を通じて有効成分が生体内へ吸収され優れた効果を奏したとしても、非経口による場合についても、そのまま同等以上の優れた効果を奏するとは必ずしも言えない。例えば、アレルギー性疾患の標的器官での粘膜等に局所投与する場合には、目的とする有効成分を、患部に直接作用させることになるため、その用量や適用形態には充分な配慮が必要であり、また直接作用させることに伴う副作用の可能性も無視できない。通常、これらは経口投与で得られた知見とは別個に検討する必要がある。

発明の概要

[0018] 本発明者らは今般、アレルギー性眼疾患またはアレルギー性鼻疾患の予防および治療に有効で、かつ、副作用の少ない医薬品の探索を行った。その結果、化合物 A をアレルギー反応の発症前に (すなわち予防的に）眼または鼻に局所投与することで、ほぼ完全に遅発相を抑制することを見出した。また、ィ匕合物 Aをアレルギー性の炎症が進行中に (すなわち治療的に）眼または鼻に局所投与した場合にも強力に遅発相を抑制することを見出した。さらに、生体内でィ匕合物 Aに変換される化合物 Bについても、化合物 Aと同様の効果を有し、使用できることがわ力つた。本発明はこれら知見に基づくものである。

[0019] よって本発明は、アレルギー性眼疾患またはアレルギー性鼻疾患の予防および治療に有効で、かつ、副作用の少ない医薬品であって、局所投与に好適な医薬品の提供をその目的とする。

[0020] 本発明によるアレルギー性眼疾患またはアレルギー性鼻疾患の予防または治療用医薬組成物は、 7, 8 ジメトキシ 4 (5H) , 10 ジォキソ 1H—1, 2, 3 トリァゾ口 [4, 5— c] [1]ベンゾァゼピン (ィ匕合物 A)、そのプロドラッグ、またはそれら薬理学的に許容される塩を含んでなる。

[0021] また、本発明によるアレルギー性眼疾患またはアレルギー性鼻疾患の予防または治療用医薬組成物は、 2- (1 イソプロポキシカルボ-ルォキシ 2—メチルプロピノレ） 7, 8 ジメトキシー 4 (5H) , 10 ジォキソー 2H— 1, 2, 3 トリァゾロ [4, 5— c] [1]ベンゾァゼピン (ィ匕合物 B)、またはその薬理学的に許容される塩を含んでなる。なおこの化合物 Bは化合物 Aのプロドラッグである。

[0022] 本発明の好まヽ態様によれば、前記予防または治療用医薬組成物は、点眼投与されるものである。また本発明の別の好ましい態様によれば、前記予防または治療用医薬組成物は、点鼻投与されるものである。

[0023] 本発明のより好ましい態様によれば、前記予防または治療用医薬組成物は、薬理学的に許容されうる担体をさらに含んでなる。

[0024] 本発明によるアレルギー性眼疾患またはアレルギー性鼻疾患の予防または治療方法は、 7, 8 ジメトキシ一 4 (5H) , 10 ジォキソ一 1H— 1, 2, 3 トリァゾロ [4, 5— c] [1]ベンゾァゼピン、そのプロドラッグ、またはそれら薬理学的に許容される塩の予防上または治療上の有効量を、哺乳類に投与することを含んでなる。

[0025] 本発明の別の態様によれば、 2—（1 イソプロポキシカルボ-ルォキシー 2—メチルプロピル）一 7, 8 ジメトキシ一 4 (5H) , 10 ジォキソ一 2H— 1, 2, 3 トリァゾロ [4, 5— c] [l]ベンゾァゼピン、またはその薬理学的に許容される塩の予防上または治療上の有効量を、哺乳類に投与することを含んでなる、アレルギー性眼疾患またはアレルギー性鼻疾患の予防または治療方法が提供される。 [0026] さらに本発明によれば、アレルギー性眼疾患またはアレルギー性鼻疾患の予防または治療剤を製造するための、 7, 8 ジメトキシ一 4 (5H) , 10 ジォキソ一 1H— 1 , 2, 3 トリァゾロ [4, 5— c] [l]ベンゾァゼピン、そのプロドラッグ、またはそれら薬理学的に許容される塩の使用が提供される。

[0027] 本発明の別の態様によれば、アレルギー性眼疾患またはアレルギー性鼻疾患の予防または治療剤を製造するための、 2—（1 イソプロポキシカルボ-ルォキシ 2— メチルプロピル）一 7, 8 ジメトキシ一 4 (5H) , 10 ジォキソ一 2H— 1, 2, 3 トリアゾロ [4, 5— c] [l]ベンゾァゼピン、またはその薬理学的に許容される塩の使用が提供される。

[0028] さらに本発明は、（1) 7, 8 ジメトキシ一 4 (5H) , 10 ジォキソ一 1H— 1, 2, 3— トリァゾロ [4, 5— c] [1]ベンゾァゼピンまたはその薬理学的に許容される塩を含有する、アレルギー性眼疾患もしくはアレルギー性鼻疾患の予防または治療剤； (2) 2 一（1 イソプロポキシカルボ-ルォキシ 2 メチルプロピル） - 7, 8 ジメトキシー 4 (5H) , 10 ジォキソ一 2H— 1, 2, 3 トリァゾロ [4, 5— c] [1]ベンゾァゼピンまたはその薬理学的に許容される塩を含有する、アレルギー性眼疾患もしくはアレルギ一性鼻疾患の予防または治療剤； (3) 点眼投与される前記（1)または (2)に記載のアレルギー性眼疾患の予防または治療剤;または、（4) 点鼻投与される前記（1) または（2)に記載のアレルギー性鼻疾患の予防または治療剤と表現することもできる

[0029] 本発明によるアレルギー性眼疾患またはアレルギー性鼻疾患の予防または治療用医薬組成物は、副作用が少なぐかつ、既存の点眼薬もしくは点鼻薬に治療抵抗性を示す遅発相にお!、て強!、予防効果と治療効果を奏する。

発明の具体的説明

[0030] 化合物

本発明における有効成分である化合物 A (7, 8 ジメトキシ—4 (5H) , 10 ジォキソ— 1H— 1, 2, 3 トリァゾロ [4, 5— c] [l]ベンゾァゼピン）は、公知化合物であり、例えば、前記した WO95Z18130公報における化合物の製造方法に関する記載および実施例 43に記載の方法にしたがって、得ることができる。 [0031] 本発明における有効成分は、化合物 Aのプロドラッグ、または該化合物もしくはそのプロドラッグの薬理学的に許容される塩であることができる。ここで化合物 Aのプロドラッグは、化合物 Aの 1, 2, 3 トリアゾール基が修飾された形態をタイプのものであり、前記した WO99/16770公報にしたがって製造することができる。

[0032] 本発明にお!/、て好ま、プロドラッグは、化合物 B (2- (1 イソプロポキシカルボ -ルォキシ一 2—メチルプロピル）一 7, 8 ジメトキシ一 4 (5H) , 10 ジォキソ一 2H - 1, 2, 3 トリァゾロ [4, 5— c] [l]ベンゾァゼピン）であり、例えば、前記した W09 9Z16770公報の実施例 20に記載の方法にしたがって、得ることができる。

[0033] 本発明において、有効成分である化合物 Aまたは化合物 Bは、その薬理学的に許容される塩とすることができ、そのような塩を有効成分として使用することができる。化合物 Aまたは化合物 Bの薬理学的に許容される塩としては、医学上許容される非毒性塩が挙げられる。そのような非毒性塩として、好適にはナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩；フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩;硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩（ここで「低級アルキル」は好ましくは C1— 3アルキルである）；ベンゼンスルホン酸塩、 p -トルエンスルホン酸塩のようなァリールスルホン酸塩；フマール酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;およびグルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩等を挙げることができる。

0034] .m

実施例に示したように、本発明における有効成分の一つである化合物 Aを、実験動物に局所投与 (点眼投与)したところ、アレルギー性眼疾患、特にアレルギー性結膜炎、に対する予防効果および治療効果が実際に確認された。この効果は、既存薬に比べて顕著に優れたものであり、遅発型のアレルギー反応も抑制できるものであった (試験例 1および 2)。また化合物 Aおよびィ匕合物 Bを点眼投与したところ、経口投与の場合に比べて局所にぉ、て長時間、高濃度を維持することができた (試験例 3)。化合物 Aを実験動物に局所投与 (点鼻投与)したところ、アレルギー性鼻疾患、特にアレルギー性鼻炎、に対する予防効果および治療効果が実際に確認された。この効果は、既存薬に比べて顕著に優れたものであった (試験例 4 1, 4 2および 5)。化合物 Aおよび Bを、点鼻投与と経口投与したところ、点鼻投与の場合の方が低用量で高、抑制効果を得ることができた (特に、試験例 4 2および 4 3)。

なお化合物 Bが化合物 Aのプロドラッグであることは、 WO99Z16770公報に示されている。

[0035] さらに安全性の面では、経口投与に比べ、全身への暴露量が局所 (点眼 ·点鼻)では遥かに少な、用量で強、作用が発現することから、全身性の副作用は大きく軽減できると考えられた。また局所刺激性試験の結果から、化合物 Aおよびィ匕合物 Bの安全性は高いと考えられた。すなわち、ヒトの眼の角質上皮細胞に対する障害性を検討したところ、 24時間の細胞生存率は、 ΙΟΟηΜ力ら 0. 3mMの濃度まで何等の障害性も認められな力つた。これは化合物 Aが充分な効果を発現する 0. 1%液を点眼した際の最高眼組織濃度 1. 29 gZg (4. 7 M)の 60倍以上の濃度である。また、ゥサギを用いた 30分間隔で 1日に 6回の点眼を 2日間行うという過酷な眼刺激性試験を実施した場合にも、 3%の化合物 Aおよび 1%の化合物 Bでごく軽微な結膜の発赤が見られたのみで、 0. 5%の化合物 Aでは全く刺激性が認められず、安全性の高い薬物であると考えられた。

[0036] したがって、本発明における有効成分は、アレルギー性眼疾患またはアレルギー性鼻疾患に対して、好ましくは局所投与した場合に、優れた予防または治療効果を奏する。よって、前記したように、本発明によれば、化合物 A、そのプロドラッグ、またはそれら薬理学的に許容される塩、あるいは化合物 Bまたはその薬理学的に許容される塩を含んでなる、アレルギー性眼疾患またはアレルギー性鼻疾患の予防または治療用医薬組成物が提供される。

[0037] ここでアレルギー性眼疾患としては、例えば、季節性アレルギー性結膜炎、通年性アレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎、巨大乳頭結膜炎等が挙げられる。

[0038] また、アレルギー性鼻疾患としては、例えば季節性アレルギー性鼻炎、通年性ァレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、花粉症等が挙げられる。 [0039] 本発明によるアレルギー性眼疾患の予防または治療用医薬組成物は、眼粘膜等の局所に投与できるものであればよぐ点眼投与されることが好ましい。局所投与、特に点眼投与は、アレルギー性眼疾患の標的器官である結膜での炎症反応に対して強い抑制作用を示すことができるため有利である。したがって、本発明による医薬組成物は、好ましくは点眼剤の形態で用いられる。

[0040] 本発明のアレルギー性眼疾患の予防または治療用医薬組成物を点眼投与する場合、それ自体公知の薬理学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤等と混合して、公知の方法にしたがって点眼剤として製剤化することができる。

なお本発明においては、賦形剤、希釈剤を含めて、薬理学的に許容され得る担体ということがある。

[0041] 本発明のアレルギー性眼疾患の予防または治療用医薬組成物を、点眼剤として用いる場合、点眼剤として通常使用されているあらゆる形態で提供することができる。例えば、点眼剤は、水性点眼液、水性懸濁点眼液、粘性点眼液、可溶化点眼液等の水性点眼剤、非水性点眼液、非水性懸濁液等の非水性点眼剤の形で提供されうる。本発明においては、水性点眼液がより好ましい。

[0042] 本発明のアレルギー性眼疾患の予防または治療用医薬組成物を、例えば水性点眼液として製剤化する場合、水性点眼液に通常用いられる各種添加剤を適宜含有することができる。添加剤としては、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、保存剤、溶解補助剤 (安定化剤)、 PH調整剤、増粘剤、キレート剤等が挙げられる。

[0043] 本発明によるアレルギー性鼻疾患の予防または治療用医薬組成物は、鼻粘膜等の局所に投与できるものであればよぐ点鼻投与されることが好ましい。局所投与、特に点鼻投与は、アレルギー性鼻疾患の標的器官である鼻粘膜での炎症反応に対して強い抑制作用を示すことができるため有利である。したがって、本発明による医薬組成物は、好ましくは点鼻剤の形態で用いられる。

[0044] 本発明のアレルギー性鼻疾患の予防または治療用医薬組成物を点鼻投与する場合、それ自体公知の薬理学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤等と混合して、公知の方法にしたがって点眼剤として製剤化することができる。

[0045] 本発明のアレルギー性鼻疾患の予防または治療用医薬組成物を、点鼻剤として用いる場合、点鼻剤として使用されているあらゆる形態で提供することができる。例えば、点鼻剤は、水性点鼻液、水性懸濁点鼻液、非水性点鼻液、非水性懸濁点鼻液、またはゲル点鼻液等の点鼻剤の形で提供されうる。

[0046] 本発明のアレルギー性鼻疾患の予防または治療用医薬組成物を、例えば点鼻剤として製剤化する場合、点鼻剤に通常用いられる各種添加剤を適宜含有することができる。添加剤としては、緩衝剤、等張化剤、保存剤、溶解補助剤 (安定化剤)、 _PH 調整剤、増粘剤、キレート剤等が挙げられる。

[0047] 本発明におヽて使用可能な緩衝剤としては、例えばホウ酸塩緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、クェン酸塩緩衝剤、酒石酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤等があげられる。

[0048] 等張化剤としては、例えば塩ィ匕ナトリウム等の塩類、ソルビトール、マン-トール、グルコース等の糖類、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール類等が挙げられる。

[0049] 防腐剤としては、例えば塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、塩ィ匕べンゼトニゥム、ノラオキシ安息香酸メチル、ノォキシ安息香酸ェチル等のパラォキシ安息香酸エステル類が挙げられる。

[0050] 保存剤としては、 p—ヒドロキシ安息香酸エステル、塩ィ匕ベンザルコ -ゥム等が挙げられる。

[0051] pH調整剤としては、例えば水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕アンモ-ゥム、塩酸、酢酸、リン酸等が挙げられる。

[0052] 増粘剤としては、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸およびその塩等が挙げられる。

これらは 2種以上を組み合わせて使用しても良、。

[0053] 本発明のアレルギー性眼疾患の予防または治療用医薬組成物を、眼軟膏剤として用いる場合、その眼軟膏基剤としては、精製ラノリン、ワセリン、プラスチナベース、流動パラフィン等が適宜に用いられる。

[0054] 本発明のアレルギー性眼疾患もしくはアレルギー性鼻疾患の予防または治療用医薬組成物には、本発明の目的に反しない限り、本発明における有効成分に加えて、他の眼科学的化学薬品、例えばマレイン酸クロルフエ-ラミン、塩酸ナファゾリン、ァズレンスルホン酸ナトリウム、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸等や、鼻疾患治療用の化学薬品等を適宜組み合わせて使用しても良、。

[0055] 本発明による医薬組成物の投与量は、そこに含まれる有効成分の量に着目して適宜変更することができ、目的とするアレルギー性眼疾患もしくはアレルギー性鼻疾患の予防または治療ためには、患者に対して、予防上または治療上の有効量の有効成分を投与する。

ここで、「予防上または治療上の有効量」とは、目的とするアレルギー性眼疾患もしくはアレルギー性鼻疾患の予防または治療の効果が患者にぉ、て奏されるために必要な量をい、通常、患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定できる。

[0056] 本発明において、化合物 Aが用いられる場合、その量は、その効果が発揮できるものであれば良ぐその症状や年齢等によって異なる。好ましくは 0. 001〜3重量％の範囲であり、より好ましくは 0. 01〜1重量％の範囲である。点眼投与の場合には、化合物 Aを 1日 2〜4回、 1度に 1〜数滴量を点眼等すればよい。より重篤な場合は、 1 日数回点眼等してもよい。代表的な点眼量は約 30 Lである。点鼻投与の場合には、これを一日 1〜4回、一回につき、 10〜200 Lを点鼻またはスプレー容器に充填してスプレーする等すればよ!ヽ。

[0057] 本発明において、化合物 Bが用いられる場合、その量は、その効果が発揮できるものであれば良ぐその症状や年齢等によって異なる。好ましくは 0. 001〜3重量％の範囲であり、より好ましくは 0. 01〜1重量％の範囲である。点眼投与の場合には、化合物 Bを 1日 2〜4回、 1度に 1〜数滴量を点眼等すればよい。より重篤な場合は、 1 日数回点眼等してもよい。代表的な点眼量は約 30 Lである。点鼻投与の場合には、これを一日 1〜4回、一回につき、 10〜200 Lを点鼻またはスプレー容器に充填してスプレーする等すればよ!ヽ。

[0058] 本発明のアレルギー性眼疾患もしくはアレルギー性鼻疾患の予防または治療医薬組成物の pHは、点眼剤もしくは点鼻剤として通常に用いられる範囲内であれば良く、好ましく ίま該 pHiま 4. 0〜8. 0である。実施例

[0059] 以下、実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に何ら制限されるものではな、。

[0060] 試,験例 ί : アレルギー件結蹲炎に針する予防効菜

,験例 ί ί : ィ ί^·Αのアレルギー†T 蹲炎にするチ方カ (用 ^ の雄性 SD系ラットを用意し、百日咳菌 4 X 10^1(>個とジニトロフエ-ルイ匕卵白アルブミン (以下「DNP— OA」と略すことがある） lmgを、ラットの四肢足躕皮下に投与した。その 8〜10日後に、 3% DNP— OA溶液をラットの右目に投与し、アレルギー反応を惹起した。一部の実験では色素の漏出と浮腫の存在部位を確認するため、色素を注射し、解剖時に色素漏出と浮腫部位が一致することを確認した。色素のエバンスブルー（25mgZkg)を、アレルギー反応の惹起 6時間後に静脈内投与した。

[0061] アレルギー反応惹起の 9時間後にラットの眼球を摘出し、さらに眼球よりレンズ、眼房水、硝子体内容物を取り除き、組織重量を測定した。また、摘出した眼組織の色素漏出量を測定した。色素測定のため、眼組織を 1Nの KOH 0. 15mLに浸し、 37°C にて 2、 3日融解した。組織の融解液に、 0. 9mLの 0. 6Nリン酸'アセトン混液を加え、 1750gにて 15分間遠心分離した。上清中のエバンスブルーの吸光度（630nm)を Multiskan JX (Labsystem社製)を用いて測定した。得られた色素量を色素漏出量とした。

[0062] 化合物 Aは、 0. 15Mの炭酸水素ナトリウムに溶解し、これを pH7. 2に調整した。コントロール（Control)群では、 pH7. 2に調整した 0. 15Mの炭酸水素ナトリウムを投与した。また、陰性対照群 (非感作群）として、感作していないラットに 3% DNP-O A溶液を右目に投与し、溶媒はコントロール群と同様に処置した。

薬物または溶媒はアレルギー反応の惹起 15分前に 5 μ LZeyeを右目に投与した。化合物 Aについては、用量反応性を検討するため、 0. 01%、 0. 1%、 1%の濃度で投与した。

[0063] 結果は表 1に示されるとおりであった。

表中、抑制率の算出は次式に従った。 % inhibition (抑制率） = 100 X {(B— A)— (C— A)}÷(B— A)

[A：陰性対象群 (非感作群)、 B： control群、 C：薬物投与群]

[0064] [表 1] 表 1 ：化合物 Aのアレルギー性結膜炎に対する予防効果（用量反応性の検討)

**;p<0.01 compared to control group (Dunnetf s multiple comparison test) (非感作群の組織重量： 76.4±2.5 mg、コントロール群の組織重量： 114.2±4.7 mg、 n=8) (非感作群の色素漏出量： 2.96±0.17 mg、コントロール群の色素漏出量： 6.91±0.47 mg、 n=8)

[0065] 結果に示されるように、色素の漏出量と組織重量の変動がほぼ相関すること、肉眼観察で、色素漏出部位と浮腫は結膜に集中していることが確認された。解剖時に、色素が結膜に集中して漏出していたことから、このアレルギー反応は結膜に限局して V、ると判断した。またアレルギー反応を惹起した眼組織の重量は主に結膜に生じる浮腫によって増加することから、以後の試験では眼組織重量の増加を遅発相の指標として、薬物の効果を検討することとした。

[0066] 試,験例 1 2 : ィ合物 A 既存蓉のアレルギー件結膜炎に針する予防効における比

アレルギー性結膜炎に対する予防効果について、化合物 Aと既存薬との比較試験を行った。比較例として、以下のアレルギー性結膜炎用の既存薬 (市販の点眼剤）を用いた。

1) 肥満細胞安定化剤（ヒスタミン遊離抑制剤)： Cromoglycate (cromoglycate sodi 醒、ァステラス製薬社製)。

2) 抗ヒスタミン剤： Ketotifen (ketotifen fomarate、ノバルテイス社製）、 Levocabasti ne (levocabastine nydrochlonde、参大製薬社製)。

3) スァロイド： Betamethazone (betamethazone sodium phosphate、； ¾野義製薬社 )、 Fluorometholone (fluorometholone、参大製薬社製)。 [0067] 化合物 Aおよび既存薬を表 2にそれぞれ記載した濃度で投与し、試験例 1 1と同様にアレルギー性結膜炎に対する予防効果の確認を行った。

[0068] 結果は表 2に示されるとおりであった。

[0069] [表 2] 表 2 ：化合物 Aと既存薬とのアレルギー性結膜炎に対する予防効果における比較薬物薬物濃度抑制率

組織重量増加

化合物 A 0.1 ι 99.1 ¾ **

Levocabastine 0.025 % 11.1 ¾

Ketotifen 0.05 % 13.4 %

Cromoglycate 2 14.7 %

Betamethazone 0.1 79.6 % **

Fluorometholone 0.1 % 59.4 ¾ *

*, **； compared to control group p< 0.0ο, 0.01 (Dunnetf s multiple comparison test)

[0070] 結果に示されるように、ステロイドを除ぐアレルギー性結膜炎用の既存薬 (市販の点眼剤）は遅発型アレルギー反応を抑制しな力つた。

[0071] 試験例 2 : 化合物 Aのアレルギー件結蹲炎にする治療効 (用量反件の検討)

臨床では通常、症状発症後に投薬することも多い為、化合物 Aのアレルギー性結膜炎に対する治療効果についての試験を行った。

試験例 1 2の結果から、ステロイドを除ぐ既存のアレルギー性結膜炎の点眼剤は遅発型アレルギー反応を抑制しなかったことから、治療効果 (発症後に投薬した際の効果）については、比較例として、試験例 1 2で予防効果を示した Betamethasoneについてのみ評価した。

[0072] 化合物 A、 Betamethasone,コントロール群、陰性対象群は、試験例 1 1と同じ濃度で投与し、 Betamethasoneは表 3に示した濃度で投与した。

試験方法は、アレルギー反応の惹起 3時間後に、化合物 A、 Betamethasone,コントロール群、陰性対象群をそれぞれ薬液 5 μ LZeyeを右目に投与した以外は、試験例 1 1と同様の方法で行った。

[0073] 結果は表 3に示されるとおりであった。 [0074] [表 3] 表 3 ：化合物 Aのアレルギー性結膜炎に対する治療効果.

**;p<0.01 compared to control group (Dunnett' s multiple comparison test)

[0075] 表 3に示したように、化合物 Aと Betamethasoneは、アレルギー性結膜炎に対し、強力な治療効果を示した。

[0076] 試,験 ί列 3：された化 Afeよび化 ·Βの Β艮組織における移

試,験例 3— 1：点眼投与された化合物 Afeよび化合物 Bの眼組織における濃度椎毯

PH7. 4に調整した等張ホウ酸緩衝液において、化合物 Aを 0. 1%または 1%の濃度に、化合物 Bを 0. 1%の濃度に調整した薬物液をそれぞれ用意し、各薬物液 50 μ Lを、雄性ゥサギに点眼した。

点眼後の眼組織中の化合物 Αの濃度は、下記のようにして測定した。まず、実験動物より組織または血液を採取し凍結保存した後、適量の凍結組織等に精製水 0. lm Lをカ卩ぇ粉砕した後、 1%リン酸 0. 5mL、内標準液 (WO95Z18130に記載の所定の内標準物質 10. l ^ g/mD O. 05mL、ァセトニトリル 0. 05mLおよび精製水 0. 05mLを加えた。ここに、抽出溶媒（25%クロ口ホルム Zジェチルエーテル） 8mLを加え、振とうして遠心分離の後、有機相 7mLを減圧留去し、残渣を移動相 0. 3mLに溶解し検体を得た。移動相としては、ァセトニトリル 450mL、 10mMリン酸緩衝液 45 OmL、およびメタノール lOOmLに、テトラオキシルアンモ -ゥムブロマイド 0. 55gを混和溶解した液を用いた。測定は、高速液体クロマトグラフィー (HPLC) (測定条件：蛍光励起 270nm、発光 466nm)を用い、検体 0. 025mLを注入した。

なお化合物 Bは化合物 Aのプロドラッグであるため、眼組織中の濃度は化合物 Aのみについて測定した。 [0077] 結果は表 4に示されるとおりであった。

[0078] [表 4] 表 4 ：眼組織中の化合物 Aの組織濃度の推移

表中、数字は平均値士標準誤差として示した。

[0079] 試,験例 3— 2：経口された化合物 Bの ΙΐΠ.中あび gg 織中に: ける濃度推移

化合物 Bを 1%ヒドロキシメチルセルロースに懸濁し、 0. 2mgZmLに調整した。この薬物液を 5mLZkgの投与容量として、雄性ラットに経口投与した (投与用量として lmgZkg ^OO /z gZrat) )。経口投与後の化合物 Aの血中および眼組織中における濃度を経時的に測定した。

[0080] 結果は表 5に示されるとおりであった。

[0081] [表 5]

表 5 ：化合物 Bを経口投与した場合の化合物 Aの血中および眼組織中の濃度推移

表中、数字は平均値を示した。 N.D. :Not Detected

[0082] 表 4および表 5に示された結果から、化合物 Aおよびィ匕合物 Bを点眼投与することによって、化合物 Bを経口投与した場合よりもはるかに高濃度、かつ長時間（8時間以上）にわたつて化合物 Aの組織中濃度が維持されることが明らかとなった。

[0083] 製剤例：アレルギー件 g 疾唐、の予防または' 7合瘠剤本発明によるアレルギー性眼疾患の予防または治療剤の製剤を調製する一般的な方法およびその製造例を以下に記載する。

化合物 Aまたは化合物 Bと、等張化剤とを滅菌精製水に加え、必要に応じて、防腐剤、緩衝剤、安定剤、増粘剤等を溶媒に加えて、そこに溶解させる。具体的な処方例を下記に示す。

[0084] 1¾告 f列 1: m - ^

[表 6] 表 6 ：

構成成分濃度 (w/v%) 化合物 A 0. 1

ホウ酸 0. 0006

塩化ナトリウム（等張化剤）適量

塩化ベンザルコニゥム 0. 005 塩酸（pH調整剤）適量 pH7. 0 精製水適量 i¾告 f列 2： m ^

[表 7] 表 7 ：

構成成分瘧度 (w v%l 化合物 B 0.

ヒドロキシプロピルメチルセル口

ホウ酸 0. 0006

ポリソルベート 80 0. 01 塩化ベンザルコニゥム 0. 005 塩酸（pH調整剤）適量 pH7. 0 精製水

[0086] 試,験例 4: アレルギー件に針する予方効菜試,験例 4 1 : 化合物 Aのアレルギー件臝炎に針する予防効 (用量反件の枪 m

雄性 Sprague Dawley系ラット（n=6)を用意して、百日咳菌 4 X 10^1G個とジニトロフエ二ルイ匕卵白アルブミン（以下 DNP— OAという） lmgをラットの四肢足躕皮下に投与した。その 9日後に 13. 3% DNP— OA溶液を両側の鼻腔内に 15 Lずつ投与して、アレルギー反応を惹起した。抗原投与の 6時間後に色素のエバンスブルー（50mg Zkg)を静脈内投与した。

[0087] アレルギー反応惹起の 9時間後にラットの鼻中隔粘膜を摘出し、組織重量を測定した。鼻粘膜組織は 1Nの KOHで融解し、色素の漏出量を測定し、アレルギー性鼻炎の遅発相における血管透過性の指標とした。

[0088] 化合物 Aは生理食塩液に溶解した。薬物を処置しな、コントロール群は、化合物 A の溶媒に用いた生理食塩液を用いた。また、アレルギーを惹起しない陰性対照群は、 saline群とし、抗原の代わりに生理食塩液を投与した。化合物 Aおよびコントロール群 (生理食塩液)をそれぞれアレルギー反応の惹起直前に、 5 ;z Lづっ、両側の鼻腔に点鼻投与した。化合物 Aについては、用量反応性を検討するため、 0. 01%、 0. 1 %、 1%の濃度で投与した。

[0089] 結果は表 8に示されるとおりであった。

表中、抑制率の算出は次式に従った。

% inhibition (抑制率） = 100 X{(B— A)— (C— A)}÷(B— A)

[A：陰性対象群 (非感作群)、 B： control群、 C：薬物投与群]

[0090] [表 8] 表 8 ：化合物 Aのアレルギー性鼻炎に対する予防効果

**;p<0.01 compared to control group (Dunne ， s multiple comparison test) 薬物は抗原投与 (アレルギーの開始)直前に投与。

[0091] 結果から、化合物 Aを予防的に点鼻投与することにより、アレルギー性鼻炎に対し、用量依存的に効果が示されることが確認された。

[0092] 試,験例 4 2 :ィ ί^·Α のアレルギーにするチ β方 ¾ における雄

アレルギー性鼻炎に対する予防効果について、化合物 Αと既存薬との比較試験を行った。比較例として、以下のアレルギー性鼻炎用の既存薬 (市販の点鼻液)を用いた。

[0093] 1) 肥満細胞安定化剤（ヒスタミン遊離抑制剤）： Cromoglycate (cromoglycate sodi ァステラス製薬社製)、 Amlexanox (武田薬品工業社製)。

2) 抗ヒスタミン剤： Ketotifen (ketotifen fomarate、ノバルテイス社製）、 Levocabasti ne (levocabastine nydrochlonde、、日本新薬社^)。

3) スァロイド： Fluticasone propionate (fluticasone propinate、グフクソ'スミスクフィン社製)。

[0094] 化合物 Aおよび既存薬を表 9にそれぞれ記載した濃度で、抗原投与 (アレルギーの開始)直前に投与し、試験例 4 1と同様にアレルギー性結膜炎に対する予防効果の確認を行った。

[0095] 結果は表 9に示されるとおりであった。

[0096] [表 9] 表 9 ：化合物 Aと既存薬とのアレルギー性鼻炎に対する予防効果における比較薬物投与量/ rat 薬物濃度色素漏出量増加抑制率

化合物 A 10 ig/rat 0. 1 ¾ 95.7 ¾ **

Cromoglycate 200 g/rat 2 % 2.9 ¾

Amlexanox 25 /g/rat 0.25% 81.1 % **

Levocabastine 2.5 x^g/rat 0.025 % 22.7 ¾

Ketotifen 5.5 //g/rat 0.055 ¾ 49.4 ¾

Fluticasone 5.1 /g/rat 0.051 % 106.0 ¾ **

**; pく 0.01 compared to control group (Dunnett' s multiple comparison test) [0097] 結果から、化合物 A、 Amlexanox,および Ketotifenにアレルギー性鼻炎に対する予防効果が認められた。

[0098] 試,験例 4 3 : 化合物 Bを経口投与した場合のアレルギー件臝炎に針する予防効化合物 Bをヒドロキプロピルメチルセルロースに懸濁し、それぞれを経口投与する以外は試験例 4—1と同様にアレルギー性結膜炎に対する予防効果の確認を行った。なお薬物は抗原投与 (アレルギーの開始） 15分前に投与した。

[0099] 結果は表 10に示されるとおりであった。

[0100] [表 10]

表 1 0 ：

** ； compared to control group p<0.01 (Dunnett' s multiple comparison test)

[0101] 表 9および表 10から分かるとおり、化合物 Bが生体内でィ匕合物 Aにそのまま変換されると仮定すると、点鼻投与の場合の方が低投与量で高い抑制率を達成できたといえる。したがって、化合物 Aを点鼻剤とすることで、より確かな薬効が 0. 1%以上の濃度から得られ、また総暴露量の軽減により全身性の副作用が改善されることが予想された。

[0102] 試,験 ί列 5： · Αのアレルギー' にする' 7合

臨床では症状を呈する状態においても効果を有することが重要であることから、ィ匕合物 Aのアレルギー性鼻炎に対する治療効果につ、ての試験を行った。比較例として、試験例 3— 2の予防効果で有効性が認められた Amlexanoxおよび Ketotifenについても評価した。

試験例 4 1と同様の方法でアレルギー反応を惹起し、アレルギー性鼻炎の遅発相における血管透過性を測定した。ただし、それぞれの治療効果を評価するため、ァレルギー反応の惹起 1時間後に、化合物 A、 Amlexanoxおよび Ketotifenを投与した。また、鼻汁が漏出していることから、薬物の鼻腔内での分散を阻害されないよう投与容量を 2倍の 10 Lとし、薬物濃度は予防実験の 1Z2に生理食塩液で調整することにより個体あたりの投与量を同量とした。

[0103] 結果は表 11に示されるとおりであった。

[0104] [表 11]

表 1 1 ：化合物 Aのアレルギー性鼻炎に対する治療効果

薬物投与量/ rat 薬物濃度色素漏出量增カロ

抑制率

化合物 A 10 / g/rat 0.05 % 93.8 % **

Amlexanox 2o g/rat 0.125 % 25.0 %

Ketotifen 5.5 / g/rat 0.0275 % 48.6 %

p<0.0l compared to control group (Dunnett' s multiple comparison test) 薬物は抗原の投与 1時間後に投与

[0105] 結果から、化合物 Aの点鼻投与により、アレルギー性鼻炎に対し、治療効果が示された。

[0106] 製剤例：アレルギー件息疾唐、の予防または' 7合瘠剤

本発明のアレルギー性鼻疾患の予防または治療剤の製剤を調製する一般的な方法、およびその製造例を以下に記載する。

化合物 Aまたは化合物 Bと、等張化剤とを滅菌精製水に加え、必要に応じて、防腐剤、緩衝剤、安定剤、増粘剤等を溶媒に加え、そこに溶解させる。具体的な処方例を下記に示す。

[0107]

[表 12] 表 12 ：

構成成分濃度（w/v%) 化合物 A 0. 1

ホウ酸 0. 0006 塩ィ匕ナトリウム（等張化剤）適量

塩化ベンザルコニゥム 0. 005 塩酸（pH調整剤）適量 pH7. 0 精製水 M

[表 13] 表 13：

構成成分濃度 (w/v%) 化合物 B 0. 1

ヒドロキシプロピルメチルセルロース適重

ホウ酸 0. 0006 ポリソルべ一ト 80 0. 01 塩化ベンザルコニゥム 0. 005 塩酸（pH調整剤）適量 pH7. 0 適量

Claims

請求の範囲

[I] 7, 8 ジメトキシ 4 (5H) , 10 ジォキソ 1H—1, 2, 3 トリァゾロ [4, 5— c] [ 1]ベンゾァゼピン、そのプロドラッグ、またはそれら薬理学的に許容される塩を含んでなる、アレルギー性眼疾患またはアレルギー性鼻疾患の予防または治療用医薬組成物。

[2] 2—（1 イソプロポキシカルボ-ルォキシー2 メチルプロピル） 7, 8 ジメトキシ

— 4 (5Η) , 10 ジォキソ一 2Η— 1, 2, 3 トリァゾロ [4, 5— c] [1]ベンゾァゼピン、またはその薬理学的に許容される塩を含んでなる、請求項 1に記載の医薬組成物。

[3] 点眼投与される、請求項 1または 2に記載の医薬組成物。

[4] 点鼻投与される、請求項 1または 2に記載の医薬組成物。

[5] 薬理学的に許容されうる担体をさらに含んでなる、請求項 1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。

[6] 7, 8 ジメトキシ 4 (5H) , 10 ジォキソ 1H—1, 2, 3 トリァゾロ [4, 5— c] [

1]ベンゾァゼピン、そのプロドラッグ、またはそれら薬理学的に許容される塩の予防上または治療上の有効量を、哺乳類に投与することを含んでなる、アレルギー性眼疾患またはアレルギー性鼻疾患の予防または治療方法。

[7] 投与する化合物が、 2—（1 イソプロポキシカルボ-ルォキシ 2 メチルプロピノレ） 7, 8 ジメトキシー 4 (5H) , 10 ジォキソー 2H— 1, 2, 3 トリァゾロ [4, 5— c] [1]ベンゾァゼピン、またはその薬理学的に許容される塩である、請求項 6に記載の方法。

[8] 投与が点眼投与である、請求項 6または 7に記載の方法。

[9] 投与が点鼻投与である、請求項 6または 7に記載の方法。

[10] 化合物の有効量を、薬理学的に許容されうる担体と共に投与することを含んでなる、請求項 6〜9のいずれか一項に記載の方法。

[II] アレルギー性眼疾患またはアレルギー性鼻疾患の予防または治療剤を製造するための、 7, 8 ジメトキシ一 4 (5H) , 10 ジォキソ一 1H— 1, 2, 3 トリァゾロ [4, 5— c] [1]ベンゾァゼピン、そのプロドラッグ、またはそれら薬理学的に許容される塩の使用。

[12] 化合物が、 2- (1 イソプロポキシカルボ-ルォキシ 2 メチルプロピル） - 7, 8 —ジメトキシ一 4 (5H) , 10 ジォキソ一 2H— 1, 2, 3 トリァゾロ [4, 5— c] [l]ベンゾァゼピン、またはその薬理学的に許容される塩である、請求項 11に記載の使用。

[13] 予防または治療剤が点眼投与用である、請求項 11または 12に記載の使用。

[14] 予防または治療剤が点鼻投与用である、請求項 11または 12に記載の使用。

[15] 予防または治療剤が、薬理学的に許容されうる担体をさらに含んでなる、請求項 11 〜 14のいずれか一項に記載の使用。