WO2004113343A1 - 三環性トリアゾロベンゾアゼピン誘導体の新規結晶性物質 - Google Patents

三環性トリアゾロベンゾアゼピン誘導体の新規結晶性物質 Download PDF

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Shinichi Kitahara
Toshihiro Yamaguchi
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Definitions

  • the present invention relates to 2_ (1-isopropoxycarbonyloxy-2-methylpropyl) -1 7,8-dimethoxy-14 (5H), 10-dioxo-1H-2,1,3-triazolo [4, 5-c] [1] Related to a novel crystalline substance of benzozepine.
  • compound A is a compound having the following chemical structure, and is disclosed in W099 / 16770 (Japanese Patent No. 3188482, US Pat. No. 6,372,735). As described, it is expected to be used as an anti-allergic agent (the descriptions in these publications are incorporated by reference into the disclosure of the present specification).
  • an object of the present invention is to provide a novel crystalline substance of Compound A having excellent solubility and absorbability.
  • the crystalline substance of the compound A according to the present invention has a diffraction angle (2 °): 4.7 ⁇ 0.1 °, 7.4 ⁇ 0.1 °, 11.8 ⁇ 0.1 °, 13.4 ⁇ 0.1 °, It shows diffraction peaks at 16.5 ⁇ 0.1 ° and 18.6 ⁇ 0.1 °.
  • the crystalline substance of compound (2) according to the present invention can exhibit excellent solubility in water and aqueous organic solvents such as methanol and ethanol. Furthermore, the crystalline substance of compound A according to the present invention has excellent absorbability in living organisms, and has remarkably excellent bioavailability of compound A.
  • FIG. 1 is a powder X-ray diffraction pattern of the crystalline substance of compound A obtained in Example 1.
  • FIG. 2 is a powder X-ray diffraction pattern of the crystalline substance of compound A obtained in Reference Example 1.
  • FIG. 3 is a DSC curve of the crystalline substance of Compound A obtained in Example 1.
  • FIG. 4 is a DSC curve of the crystalline substance of Compound A obtained in Reference Example 1.
  • FIG. 5 is a graph showing the solubility of a crystalline substance of Compound A obtained in Example 1 and Reference Example 1 in concentrated water.
  • FIG. 6 shows that Compound B obtained by suspending the crystalline substance of Compound A obtained in Example 1 or Reference Example 1 in a 1% by weight aqueous solution of methylcellulose and orally administering it to cynomolgus monkeys.
  • FIG. 3 is a graph showing changes in plasma concentration of.
  • the crystalline substance of compound A according to the present invention has a diffraction angle (2 °) of 4.7 ⁇ 0.1 °, 7.4 ⁇ 0.1 °, 11.8 ⁇ 0.1 °, 13.4 ⁇ 0.1 °, Diffraction peaks are shown at 16.5 ⁇ 0.1 ° and 18.6 ⁇ 0.1 °. Also, by differential scanning calorimetry (DSC), D The SC chart shows a broad endothermic peak with a width of around 170-190 ° C, and a sharp endothermic peak at around 225 ° C. As far as the present inventors know, the Compound A product having the specific physicochemical properties identified as described above has not been known so far and can be said to be a novel crystalline substance of Compound A.
  • the crystalline substance of compound A according to the present invention can be used for prevention or treatment of allergic diseases.
  • Allergic diseases include, for example, bronchial asthma, eczema, juniper, allergic gastrointestinal disorders, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis and the like.
  • a composition, especially a pharmaceutical composition comprising a crystalline substance of Compound A according to the present invention.
  • the crystalline substance of Compound A according to the present invention can be orally administered as it is, but can be generally prepared as a composition together with a known pharmaceutically acceptable carrier.
  • known pharmaceutically acceptable excipients eg, lactose, crystalline cellulose, starch, calcium phosphate, etc.
  • binders eg, starch, carme Tablets, capsules, etc. which are usually used in medical treatment by using disintegrants (such as carmellose calcium and calcium carbonate) and lubricants (such as magnesium stearate and talc). It can be formulated in the form of granules, dry syrup and the like.
  • the crystalline substance according to the present invention is excellent in solubility in water and the like, and therefore can be advantageously used in the production of various liquid preparations including syrup and preparation at the time of use. Furthermore, these various preparations can also be sustained release preparations in which the action is maintained for a long time.
  • the crystalline substance of Compound A according to the present invention can be applied to various treatments via administration routes other than oral administration.
  • Dosage forms therefor include, but are not limited to, sublingual tablets, suppositories, inhalants, nasal drops, eye drops, and patches or ointments as creams for percutaneous absorption is not.
  • the crystalline substance of compound A according to the present invention can be preferably produced by the following production method.
  • Compound A is dissolved in at least one organic solvent selected from N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and acetic acid at a temperature of 20 to 80 ° C.
  • the organic solvent is preferably N, N-dimethylformamide or dimethylsulfoxide.
  • This solution is filtered, if necessary, and then added dropwise to water at 20 to 40 ° C. over about 13 to 13 hours with stirring, and the deposited precipitate is collected by filtration.
  • the precipitate is washed with water at 20 to 40 ° C., and then dried under reduced pressure at 20 to 60 ° C., whereby the crystalline substance of compound A according to the present invention can be obtained.
  • crystalline substance of compound A according to the present invention for producing a pharmaceutical composition.
  • use of the crystalline substance of Compound A according to the present invention for the manufacture of an antiallergic drug.
  • a method for preventing or treating allergic diseases which comprises administering the crystalline substance of compound A according to the present invention to an animal including a human.
  • the present invention will be described more specifically with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
  • the crystalline substance of compound A according to the present invention is referred to as “i3-type crystalline substance”.
  • Straight plate 1 Method for producing compound A type crystalline material 1
  • Imperial dish 2 Method for producing compound A type crystalline substance 2
  • Example 3 Method for producing ⁇ -type crystalline substance of compound A 3
  • 0.2 L of methylene chloride was added to 10. Olg of the pale yellow powder obtained according to the method described in Example 20 of WO99Z16770, and stirred to obtain a suspension. Next, the solvent in this suspension was distilled off using a rotary evaporator. 0.2 L of 2-propano monophosphate was added to the obtained residue and stirred for 3 hours to obtain a suspension. This suspension was filtered, and 0.2 L of 2-propanol was added again to the obtained residue, followed by stirring for 3 hours to obtain a suspension. Further, this suspension was filtered, and 0.2 L of a 10% aqueous solution of 2-propanol was added to the obtained filtrate, followed by stirring for 1 day to obtain a suspension. After filtration of the suspension, the obtained filtered product was dried under reduced pressure at room temperature for about 18 hours to obtain a ⁇ crystalline material of Compound 8 (9.79 g, yield 97.8%).
  • the ⁇ -type crystalline substance obtained in Example 1 and the ⁇ -type crystalline substance obtained in Reference Example 1 were evaluated using a powder X-ray diffractometer.
  • the measurement conditions were as follows. Equipment: RINT2100 (Rigaku Denki)
  • the powder X-ray diffraction pattern of the ⁇ -type crystalline substance obtained in Example 1 is as shown in FIG. It was as shown in Figure 2.
  • ⁇ -type crystalline material 11.2 ⁇ 0.1 °, 14.4 soil 0.1. , 15.5 ⁇ 0.1. , 25.3 ⁇ 0.1. Showed a characteristic diffraction peak.
  • the X-ray powder diffraction patterns of the crystalline form and the crystalline form were clearly different.
  • Test example 2 DSC
  • Example 1 The crystalline crystalline material obtained in Example 1 and the crystalline crystalline material obtained in Reference Example 1 were evaluated with a differential scanning calorimeter.
  • the measurement conditions were as follows.
  • Measurement conditions pan; aluminum open pan, atmosphere: nitrogen, gas flow rate: 50mLZmin, heating rate; 5 ° C / min, measurement temperature range: 50-280 ° C
  • the j3-type crystalline material obtained in Example 1 has a DSC curve shown in FIG.
  • the solubility in water (37 ° C.) was evaluated using the i3-type crystalline substance obtained in Example 1 or the ⁇ -type crystalline substance obtained in Reference Example 1 as a test sample.
  • the test sample (about 10 mg) was added to 100 mL of water (37 ° C), and the mixture was stirred at 100,000 rpm. Then, the sample collected over time was filtered using a membrane filter (Millex LG_13, manufactured by Millipore), and the concentration of Compound A in the filtrate was analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC).
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • HPLC LC-1 Ovp series (manufactured by Shimadzu Corporation)
  • Compound ⁇ when absorbed into a living body, is the main body that expresses its physiological activity 7,8-Dimethoxy-1 4 (5H), 10-Dioxo-1 2H_1, 2, 3-triazolo [4, 5-c] [1] Converted to benzazepine (hereinafter referred to as compound B). The following tests were performed using this compound B as an index.
  • the plasma drug concentration of Compound B in the collected blood was determined by the following method.
  • HPLC pump 600E (Nippon Waters)

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Abstract

　本発明は、溶解性および吸収性に優れた三環性トリアゾロベンゾアゼピン誘導体の新規な結晶性物質を提供するものである。

Description

明 細 書
三環性トリァゾロベンゾァゼピン誘導体の新規結晶性物質
発明の背景
[0001] 枝術分野
本発明は、医薬品として有用な 2_ (1—イソプロポキシカルボニルォキシー 2—メチル プロピル）一 7, 8—ジメトキシ一 4 (5H)， 10—ジォキソ一 2H—1 , 2， 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1]ベンゾァゼピンの新規な結晶性物質に関する。
[0002] 昔景按術
2-(1_イソプロポキシカルボニルォキシ- 2_メチルプロピル )_7,8-ジメトキシ- 4(5H)， 10-ジォキソ -2H-1 , 2, 3_トリァゾロ [4， 5-c][l]ベンゾァゼピン（以下、本明細書に おいて「化合物 A」という）は、下記の化学構造を示す化合物であり、 W099/1677 0号公報（日本特許第 3188482号公報、米国特許第 6372735号公報）に記載され てレ、るように抗アレルギー剤としての利用が期待されてレ、る（これら公報の記載は引 用することにより本明細書の開示の一部とされる）。
[化 1]
Figure imgf000002_0001
[0003] 前記公報記載の方法に準じて得られる化合物 Aの粗製物を塩化メチレンに溶解さ せ、メタノールを用いて再結晶させる場合、安定な化合物 Aの結晶性物質を得ること ができる（以下、「ひ型結晶性物質」という）。し力 ながら、このひ型結晶性物質は水 などの溶媒に対して難溶性であり、そのままの形態では生体内に吸収されにくいこと 、本発明者らの実験から明らかとなった。好適な化合物 Aの薬理活性を発現させる 製剤を設計 '製造するためには、溶解性および吸収性に優れた化合物 Aの新規な形 態を創出することが望まれる。 [0004] 本発明者らは、今般、溶解性および吸収性に優れた化合物 Aの新規な結晶性物 質を得ることに成功した。本発明はこれらの知見に基づくものである。
従って、本発明は、溶解性および吸収性に優れた化合物 Aの新規結晶性物質の 提供をその目的としている。
発明の概要
[0005] そして、本発明による化合物 Aの結晶性物質は、粉末 X線回折パターンにおいて、 回折角（2 Θ ) :4.7±0.1° 、 7.4±0.1° 、 11.8±0.1° 、 13.4±0.1° 、 16 .5±0· 1° 、 18.6±0· 1° に回折ピークを示すものである。
[0006] 本発明による化合物 Αの結晶性物質は、水およびメタノール、エタノール等の水性 有機溶媒に対して優れた溶解性を示すことができる。さらに、本発明による化合物 A の結晶性物質は、生体への吸収性に優れており、化合物 Aについて顕著に優れた 生物学的利用能を有するものである。
図面の簡単な説明
[0007] [図 1]は、実施例 1により得られた化合物 Aの結晶性物質の粉末 X線回折パターンで ある。
[図 2]は、参考例 1により得られた化合物 Aの結晶性物質の粉末 X線回折パターンで ある。
[図 3]は、実施例 1により得られた化合物 Aの結晶性物質の DSCカーブである。
[図 4]は、参考例 1により得られた化合物 Aの結晶性物質の DSCカーブである。
[図 5]は、実施例 1および参考例 1により得られた化合物 Aの結晶性物質の濃水への 溶解性を示す図である。
[図 6]は、実施例 1または参考例 1により得られた化合物 Aの結晶性物質を、それぞれ 1重量％メチルセルロース水溶液に懸濁させ、力二クイザルに経口投与した場合にお ける、化合物 Bの血漿中濃度推移を示す図である。
発明の具体的説明
[0008] 本発明による化合物 Aの結晶性物質は、粉末 X線回折パターンにおいて、回折角（ 2 Θ ) :4.7±0.1° 、 7.4±0. 1° 、 11.8±0.1° 、 13.4±0.1° 、 16.5±0. 1° 、 18.6±0.1° に回折ピークを示す。また、示差走查熱量測定 (DSC)による D SCチャート【こおレヽて、 170一 190°C付近 ίこ幅の広レヽ吸熱ピークを示し、さら【こ 225 °C付近に鋭い吸熱ピークを示すものである。このように同定された特定の物理化学 的性質を示すような化合物 A生成物は、本発明者らの知る限りでは、これまで知られ ておらず、化合物 Aの新規な結晶性物質といえる。
[0009] また、本発明による化合物 Aの結晶性物質はアレルギー疾患の予防または治療に 用いることが出来る。アレルギー疾患としては、例えば気管支喘息、湿疹、蓴麻疹、 アレルギー性胃腸障害、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎などが挙げられる 。従って、本発明の別の態様によれば、本発明による化合物 Aの結晶性物質を含ん でなる組成物、とりわけ医薬組成物が提供される。
[0010] 本発明による化合物 Aの結晶性物質は、そのまま経口投与することもできるが、一 般的には公知の医薬上許容される担体とともに組成物として調製することができる。 本発明による化合物 Aの結晶性物質を経口投与する場合には、公知の薬学的に 許容される賦形剤（例えば、乳糖、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウム等）、 結合剤（例えば、デンプン、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等） 、崩壊剤（カルメロースカルシウム、炭酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネ シゥム、タルク等）などを用いることにより、医療に通常供される錠剤、カプセル剤、顆 粒剤、ドライシロップ剤等の形態に処方することができる。また、本発明による結晶性 物質は、水等への溶解性に優れていることから、シロップを含む各種液剤の製造およ び用時調製において有利に使用することができる。さらに、これらの各種製剤は、長 時間にわたって作用が持続する徐放性製剤とすることもできる。
[0011] また、本発明による化合物 Aの結晶性物質は、経口投与以外の投与経路を介した 各種の治療に適用することができる。そのための剤形としては、舌下錠、坐剤、吸入 剤、点鼻剤、点眼剤、さらに経皮吸収製剤としての貼付剤または軟膏'クリーム剤など が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
[0012] 本発明による化合物 Aの結晶性物質は以下の製造方法により、好ましく製造するこ とができる。
化合物 Aを、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、および酢酸から 選択される少なくとも一つの有機溶媒に、 20— 80°Cの温度下溶解する。ここで、有 機溶媒は、好ましくは、 N, N—ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドとされ る。この溶液を、所望により濾過した後、攪拌下、 20— 40°Cの水に約 1一 3時間かけ て滴下し、析出する沈殿物を濾取する。この沈殿物を、 20— 40°Cの水にて洗浄した 後、 20— 60°Cにて減圧して乾燥させることにより、本発明による化合物 Aの結晶性 物質を得ること力 Sできる。
[0013] また、以上から明らかなように、本発明による別の態様によれば、医薬組成物の製 造のための、本発明による化合物 Aの結晶性物質の使用が提供される。また、本発 明による別の態様によれば、抗アレルギー薬の製造のための、本発明による化合物 Aの結晶性物質の使用が提供される。また、本発明の別の態様によれば、本発明に よる化合物 Aの結晶性物質をヒトを含む動物に投与することを含んでなる、アレルギ 一疾患の予防または治療方法が提供される。
実施例
[0014] 以下、本発明を実施例によってより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に 限定されるものではなレ、。なお、以下において、本発明による化合物 Aの結晶性物 質を「i3型結晶性物質」という。
[0015] 直皿 1:化合物 Aの 型結晶性物質の製造法 1
WO99Z16770号公報の実施例 20に記載の方法に準じて得られた淡黄色粉末 2 5. Ogを N， N—ジメチルホルムアミド 0. 53Lにカロえ、約 50。Cに加熱しながら溶解させ た後、この溶液を濾過した。得られた濾液を、攪拌下水 2. 5Lに約 1時間かけて滴下 して、析出した沈殿物を濾取した。この沈殿物を、 1. 25Lの水にて 2度洗浄した後、 室温減圧下にて 16時間、 40°C減圧下にて 1日乾燥させ、 β型結晶性物質を得た（2
4. 2g、収率 96. 8%)。
[0016] 皇皿 2:化合物 Aの 型結晶性物質の製造法 2
WO99Z16770号公報の実施例 20に記載の方法に準じて得られた淡黄色粉末 2
5. 6gを、ジメチルスルホキシド 1Lに加え、約 60°Cに加熱しながら溶解させた後、こ の溶液を濾過した。得られた濾液を、パドル回転数 200i"pmで攪拌してレ、る水 15Lに 、約 1. 5時間かけて滴下し、析出した沈殿物を濾取した。この沈殿物を、 2Lの水に て 2度洗浄した後、室温減圧下で 1日、 40°C減圧下で 1日乾燥させ、 β型結晶性物 質を得た（23· 5g、収率 91 · 8%)。
[0017] 実施例 3 :化合物 Aの β型結晶性物質の製造法 3
WO99/16770号公報実施例 20に記載の方法に準じて得られた淡黄色粉末 9. 98gを、 N, N—ジメチルホルムアミド 0. 4Lにカロえ、約 60。Cに加熱しながら溶解させ た後、この溶液を濾過をした。得られた濾液を、パドル回転数 200i"pmで攪拌してい る水 6Lに約 40分間かけて滴下し、析出した沈殿物を濾取した。この沈殿物を、 1. 2 Lの水にて 2度洗浄した後、室温減圧下にて 1日乾燥させ、 型結晶性物質を得た（ 9. 62g、収率 96. 4%)。
[0018] 参 化合物 Aのひ型結晶性物質の製造法
WO99Z16770号公報の実施例 20に記載の方法に準じて得られた淡黄色粉末 1 0. Olgに塩化メチレン 0. 2Lを加え、攪拌して懸濁液を得た。次に、ロータリーエバ ポレータを用いて、この懸濁液中の溶媒を留去した。得られた残留物に 2—プロパノ 一ノレ 0. 2Lをカ卩えて 3時間攪拌し、懸濁液を得た。この懸濁液を濾過し、得られた濾 取物に、再度 2-プロパノール 0. 2Lを加え 3時間攪拌し、懸濁液を得た。さらに、この 懸濁液を濾過し、得られた濾取物に 10% 2—プロパノール水溶液を 0. 2Lカ卩えて、 1 日攪拌して懸濁液を得た。この懸濁液を濾過後、得られた濾取物を約 18時間室温 にて減圧乾燥させ、化合物八の《型結晶性物質を得た（9. 79g、収率 97. 8%)。
[0019] 試験例 1 ：粉末 X線回折
実施例 1により得られた β型結晶性物質及び参考例 1により得られた α型結晶性 物質を粉末 X線回折装置により評価した。その測定条件は以下の通りであった。 装置： RINT2100 (理学電機製）
測定条件： X線； CuK α 、管電圧； 40kV、管電流； 20mA、単色化；グラフアイトモ
1
ノクロメータ、スキャンスピード； 4。 /min、スキャンステップ； 0. 02° 、走查軸； 2 Θ / Θ、走查範囲； 2 Θ = 3— 40°
[0020] 実施例 1により得られた β型結晶性物質の粉末 X線回折パターンは図 1に示される 通りであり、参考例 1により得られたひ型結晶性物質の粉末 X線回折パターンは図 2 に示される通りであった。 /3型結晶性物質は、回折角（2 Θ ) : 4. 7 ± 0. 1° 、 7. 4土 0. 1° 、 11. 8 ± 0. 1° 、 13. 4 ± 0. 1° 、 16. 5 ± 0. 1° 、 18. 6 ± 0. 1° に特徴 的な回折ピークを示していた。一方、 α型結晶性物質は、 11. 2± 0. 1° 、 14. 4土 0. 1。 、 15. 5 ± 0. 1。 、 25. 3 ± 0. 1。 に特徴的な回折ピークを示していた。 型 結晶性物質と α型結晶性物質の粉末 X線回折パターンは明確に異なっていた。
[0021] 試験例 2 : DSC
実施例 1により得られた 型結晶性物質および参考例 1により得られたひ型結晶性 物質を示差走查熱量計により評価した。その測定条件は下記の通りであった。
装置： DSC220U (セイコーインスツルメンッ製）
測定条件:パン;アルミニウム製開放パン、雰囲気；窒素、ガス流量； 50mLZmin、 昇温速度； 5°C/min、測定温度範囲； 50— 280°C
[0022] 実施例 1により得られた j3型結晶性物質は、図 3に示される DSCカーブにおいて、
170°Cから 190°C付近に幅の広い吸熱ピークと 225°C付近に鋭い吸熱ピークを示し た。一方、参考例 1により得られたひ型結晶性物質は、図 4に示される DSCカーブに おいて、 243°C付近に吸熱ピークを示し、 170°Cから 190°C付近及び 225°C付近に は吸熱ピークを示さな力 た。
[0023] 試験例 3 :溶解性試験
実施例 1により得られた i3型結晶性物質または参考例 1により得られた α形結晶性 物質を試験サンプルとして用い、水（37°C)に対する溶解性評価を行った。試験サン プル（約 10mg)を水（37°C) 100mL中に加え、 lOOOrpmにて攪拌した。そして、経 時的に採取した試料をメンブランフィルター（Millex LG_13、ミリポア製）を用いて 濾過し、濾液中の化合物 Aの濃度を高速液体クロマトグラフィー（HPLC)にて分析し た。その測定条件は以下の通りとした。
[0024] HPLC： LC-1 Ovpシリーズ（島津製作所製）
システムコントローラー： CBM-10A
ポンプ： LC_10Advp
デガッサー： DGS— 14A
オートサンプラー： SIL-lOAdvp
カラムオーブン： CT〇一 ACvp
検出器： SPD-lOAvp 測定波長： 246nm
カラム： Mightysil RP-18 GP 4. 6 X 250mm (関東ィ匕学製）
カラム温度： 40°C付近の一定温度
移動相：メタノール/水混液（55 : 45)
流量： lmLZ分
注入量： 10 z L
内標準溶液：パラォキシ安息香酸プロピルのァセトニトリル溶液 (濃度： 200 μ g/mL )
[0025] 実施例 1により得られた β型結晶性物質および参考例 1により得られたひ型結晶性 物質のそれぞれの試験液中における化合物 Αの濃度推移は図 5に示される通りであ つた。各サンプリング時間における化合物 Aの濃度を比較すると、 /3型結晶性物質の 示す化合物 Aの濃度は、 ひ型結晶性物質の示す化合物 Aの濃度の約 2 4倍となつ ており、 型結晶性物質は α型結晶性物質よりも水に対する溶解性が高いことが示 された。
[0026] 試験例 4 :吸収性試験
化合物 Αは生体内に吸収されると、その生理活性を発現する本体である 7, 8—ジメ トキシ一 4 (5H) , 10—ジォキソ一 2H_1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1]ベンゾァゼピン (以下、化合物 Bと称する）に変換される。この化合物 Bを指標として、以下の試験を 行った。
参考例 1により得られた α型結晶性物質または実施例 1により得られた β型結晶性 物質を、 1重量％メチルセルロース水溶液を用いて懸濁液とした。この懸濁液を、 1晚 絶食させた力二クイザル（5mg/kg、 n = 5)に経口投与し、化合物 Bの血漿中濃度 推移および最終観察時点までの血漿中薬物濃度一時間曲線下面積 (AUC)を比較 することで、試料間の吸収性の差を評価した。採取した血液中の化合物 Bの血漿中 薬物濃度は下記の方法により定量した。
[0027] 伏在静脈力も採取した血液（lmL)をへパリン存在下遠心分離 (4°C、 3000rpm、 1 0分間）して血漿を得た。得られた血漿（100 z L)に、内標準物質（7-メチル -4 (5H ) , 10—ジォキソ— 2H_1， 2, 3_トリァゾロ [4， 5_c] [l]ベンゾァゼピンナトリウム）を 含有するメタノール溶液（100ng/mL、 100 /i L)およびメタノール（400 μ L)を添 カロ'撹拌し、遠心分離 (4°C、 lOOOOrpm, 5分間）した。得られた上清に、再度メタノ ール（300 / L)を添加し、上記と同様に遠心分離した後、上清を遠心減圧して濃縮 乾固させ、残渣に HPLC移動相（150 μ L)をカ卩えて再溶解させ、これを HPLC試料 とした。試験例 2に用いた HPLCの測定条件は以下の通りである。
[0028] HPLCポンプ： 600E (日本ウォーターズ製）
オートサンプラー： 717plus (日本ウォーターズ製）
検出器： RF-10AXL (島津製作所製）
蛍光検出波長： Ex270nm、 Em 466nm
カラム： Cosmosil5C18_AR_II (4. 6 X 150mm,ナカライテスタ製）
ガードカラム： Cosmosi C18_AR (4. 6 X 10mm,ナカライテスタ製）
カラム温度： 35°C
移動相： 10mmol/L リン酸緩衝液 (ρΗ7· 0) :メタノール（75 : 25)
流速： 0. 8mL/min
注入量： 20 μ L
[0029] 結果は図 6に示される通りであった。化合物 Βの血漿中濃度については、 型結晶 性物質の投与群は、 α型結晶性物質の投与群よりも高い値を示した。さらに、 AUC については、 型結晶性物質の投与群は、 α型結晶性物質の投与群よりも約 5— 6 倍大きかった。

Claims

請求の範囲
粉末 X線回折パターンにおいて、回折角（2 Θ ) :4.7±0.1° 、 7.4±0.1° 、 11 .8±0. 1° 、 13.4±0.1° 、 16.5±0.1° 、 18.6±0.1° に回折ピークを示す
、 2— (1—イソプロポキシカルボニルォキシー 2—メチルプロピル）— 7, 8—ジメトキシ一 4 ( 5H), 10—ジォキソ _2H_1， 2， 3_トリァゾロ [4， 5_c] [1]ベンゾァゼピンの結晶性 物質。
示差走査熱量測定（DSC)による DSCチャートにおいて、 170— 190°C付近およ び 225°C付近に吸熱ピークを示す、請求項 1に記載の結晶性物質。
請求項 1または 2に記載の結晶性物質を含んでなる、組成物。
請求項 1または 2に記載の結晶性物質を含んでなる、医薬組成物。
請求項 1または 2に記載の結晶性物質を含んでなる、抗アレルギー薬。
医薬組成物の製造のための、請求項 1または 2に記載の結晶性物質の使用。
抗アレルギー薬の製造のための、請求項 1または 2に記載の結晶性物質の使用。 請求項 1または 2に記載の結晶性物質をヒトを含む動物に投与することを含んでな る、アレルギー疾患の予防または治療方法。
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