WO2007088670A1 - １８ｆ標識フルオロベンゼン環を有する放射性リガンドの合成法 - Google Patents

１８ｆ標識フルオロベンゼン環を有する放射性リガンドの合成法 Download PDF

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Kazutoshi Suzuki
Ming-Rong Zhang
Katsushi Kumata
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    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/88—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom and to a carbon atom of a six-membered aromatic ring wherein at least one ortho-hydrogen atom has been replaced
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
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    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
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    • Y10T436/19—Halogen containing
    • Y10T436/196666—Carbon containing compound [e.g., vinylchloride, etc.]

Definitions

  • the present invention relates to a practical method for synthesizing a radioligand having an 18 F-labeled fluorobenzene ring.
  • the electrophilic substitution reaction a phenyltin derivative is used as a labeling raw material.
  • the fluorine reagent 18 F fluorine gas is used.
  • the electrophilic substitution reaction has the disadvantage of low labeling efficiency and reaction yield.
  • specific activity which is an important factor in radiopharmaceuticals, the specific activity of the compound obtained by this reaction is only a few mCiZ / mol.
  • the nucleophilic substitution reaction force S on the benzene ring by 18 F is often used.
  • a high specific activity of the compound obtained with a high reaction yield can be expected.
  • radioactive ligands are less demanding on the substrate and lacks generality.
  • diphenyl-Luodonium salt and [ 18 F] F I thought about using the reaction with-.
  • Non-Patent Document 1 describes a process for producing hydroxy (tosyloxy) sodobenzene.
  • Non-Patent Document 2 describes a method for producing galeordony-nitrium triflates.
  • Non-Patent Document 3 describes the reaction of gialordoneum triflate with [ 18 F] F—.
  • Non-Patent Document 1 G. F. Koser et al., J. Org. Chem., 42, 1476 (1977)
  • Non-Patent Document 2 T. Kitamura et al., Synthesis, 147 (1994)
  • Non-Patent Document 3 V. W. Pike et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 2215 (1995)
  • R 3 , R 4 and R 5 are all hydrogen or an alkyl group
  • R 1C represents an alkyl group
  • the present invention also provides a general formula (4)
  • the present invention also provides a hydroxytosyl benzene compound of the general formula (5).
  • Ts represents a toluenesulfol group
  • E represents a functional group that donates electrons to the ⁇ -electron system and ⁇ is 1, 2, 3, 4 or 5.
  • R 3 , R 4 and R 5 may be the same or different and each represents a hydrogen, an alkyl group or a functional group containing a hetero atom.
  • R 3 , R 4 and R 5 are all hydrogen or an alkyl group
  • R 1C represents an alkyl group
  • X is Br or I, preferably Br.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 may be the same or different and each represents a hydrogen, an alkyl group or a functional group containing a hetero atom, provided that Except when R 3 , R 4 and R 5 are all hydrogen or alkyl groups.
  • Heteroatom means organic chemistry! /, Atoms other than carbon and hydrogen !,, generally 0, N,
  • Halogen atoms refer to F, Cl, Br and I atoms. F and C1 atoms are preferred. Examples of the alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, and n-butyl.
  • C alkyl groups such as isobutyl, tert-butyl, pentyl and hexyl groups!
  • Hetero atom-containing functional groups include amino groups, aminoalkyl groups, carbonylalkyl groups, acyl groups, acyloxy groups, carbonyl groups, alkyl carbonyl groups, alkyl groups. Carboalkyl group, arylamino group, alkyloxy group, alkoxy group, alkylthio group, haloalkyl group, aryloxy group, aralkoxy group, alkylthio group, alkylenedioxy group, acyl group, aroyl group, alkylsulfo group Group, alkylsulfol group, arylsulfol group, arylsulfolamino group, alkylsulfolumino group, dialkylamino group, ammonium group, heterocyclic group, heterocyclic group, and sulfonyl group.
  • aminoalkyl group is an amino amino alkyl group.
  • Alkylaminoalkyl is an amino amino alkyl group.
  • An example of a group is a C alkylamino C alkyl group.
  • carbonylalkyl group is a group having carbonylalkyl group.
  • acyl groups are formyl, acetyl, etc.
  • alkyl carbo yl groups are methyl carbo yl and ethyl
  • alkylcarbonyl groups such as rubonyl.
  • Alkyl carboalkyl group such as rubonyl.
  • An example of is a C alkyl carbo C alkyl group.
  • Examples of arylamine groups are
  • alkoki phenylamine-containing naphthylami-containing benzylami-containing indanylamino and indenylamino groups.
  • An example of a alkoxy group is a C alkaryl-o group.
  • An example of a cis group is a C alkyl O group.
  • Examples of alkylthio groups are C alkyl
  • haloalkyl group is a halogen-C alkyl group. Ally
  • ruoxy groups are phenoxy, naphthyloxy, benzyloxy, induloxy and induroxy groups.
  • aralkoxy groups are:
  • aralkylthio groups are ferro-C alkyl S groups, naphthyl C
  • C alkylene dioxy groups such as methylene dioxy and ethylene dioxy groups
  • acyl groups are C-acyl groups such as formyl, acetyl and butyryl groups.
  • Examples of aroyl groups are ferro-CO groups, naphthyl-CO groups, benzyl-CO groups, indanileu-CO groups, indenyl-CO groups.
  • An example of an alkylsulfol group is a C alkyl-SO- group.
  • An example of an aralkylsulfol group is phenol C Alkyl SO— group, naphthyl C Alkyl SO— group, benzyl-C Al
  • arylsulfol groups are phenol-SO-group, naphthyl-S.
  • arylsulfo-lumino groups are ferro-SO NH group, naphthyl mono SO N
  • alkylsulfo-lumino group is a C alkyl-SO NH- group.
  • dialkylamino groups examples include (C
  • N group 1-6 Kills
  • ammo groups are trimethyl ammo and triethyl am
  • a trialkylammo group such as a moo group
  • heterocyclic groups include nitrogen-containing heterocyclic groups such as pyrrolyl, pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, tetrahydropyridyl, pyrimidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, quinolyl, quinolidinyl, Forms such rings as tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, quinuclidinyl, thiazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, imidazolidyl, virazolyl, virazolidyl, prill and indazolyl groups 5 or 6-membered ring, condensed ring or bridged ring heterocyclic group which may contain one or more nitrogen atoms as a hetero atom and further contain one or more oxygen
  • 5- or 6-membered ring containing an atom or fused ring Is a heterocyclic group of the bridged ring.
  • the heterocyclic carbonyl group means a heterocyclic CO group. These groups are amino groups, C alkylamino groups, carbo groups, C alkoxy groups,
  • R 3 is a phenoxy group, R ⁇ R 4 and R 5 are hydrogen, and R 1 is —CH 2 CH 2 (NHR) COOR, R 3 and
  • R 4 is --OR or OCOR
  • R is, for example, a C alkyl group such as methyl, ethynole, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and hexyl groups
  • R 1G represents an alkyl group.
  • alkyl groups are, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and hexyl groups.
  • it is a C alkyl group, more preferably an n-butyl group.
  • This step can be carried out by a method generally used for organic chemical synthesis reactions.
  • This process consists of (B) —general formula (4)
  • the odorous benzene compound is oxidized and then reacted with toluenesulfonic acid monohydrate in The general formula (5)
  • Ts represents a toluenesulfol group
  • E and n represent the same meaning as described above).
  • Examples of functional groups that donate electrons to the ⁇ —electron system are one NR, one OR, one NHCOR.
  • This step can be performed by a commonly used method described in literature (G. F. Koser et al., J. Org. Chem., 42, 1476 (1977)).
  • a odobenzene compound of the general formula (4) is treated with peracetic acid or sodium borate (in acetic acid) as a periodine compound and treated with acetonitrile and monohydrate of tosylic acid in ether at room temperature.
  • Hydroxyl benzene power with an electrophilic group If it is unstable, such as decomposition in the air, 1) perform all reactions in a nitrogen atmosphere 2) without isolating the compound A means such as that used in the reaction can be used.
  • This step can be performed by a method and conditions generally employed for the reaction of a hydroxytosyl benzene compound and a ferrous tin compound.
  • This process consists of reacting (D) -diphenyl salt of general formula (6) with [ 18 F] F- to give general formula (7)
  • the radioligand having an 18 F-labeled fluorobenzene ring obtained in this way is expected to have useful physiological or pharmacological activity and be used for elucidation of biological functions.
  • radioligands having various substituents and having physiological or pharmacological activity can be used.
  • this labeling method has been used for the production of radioligands with 18 F-labeled fluorobenzene ring.
  • it can be used for the synthesis of [ 18 F] FDOPA, [ 18 F] DAA1106, [ 18 F] Spiperone ⁇ [ 18 F] Ketaserine ⁇ [ 18 F] Flumazenil, [ 18 F] Resperidone, etc.
  • these series of reactions have the advantage that the conditions are mild and the yield is high in a short time.
  • Example 1 [2, 5-dimethoxybenzyl)-N-(5-(18 F) Furuoro 2 Fuenokishifue - Le) preparation of Asetoamido (hereinafter [18 F] DAA1106)
  • AA1106 fraction was obtained.
  • the solvent was removed from this fraction under reduced pressure, dissolved in physiological saline (lmL), passed through a 0.22'm Millipore filter, and [ 18 F] DAA110 6 (1.3 mCi, specific activity: 4 5CiZ w mol, radiochemical purity: 99%)

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Abstract

　様々な官能基を持ちながら、ブロムあるいはヨードベンゼン環を有する誘導体を放射性リガンドの標識原料とし、フェニルスズ化合物を合成する。一方、一個以上の電子供与性基を有するヨードベンゼンを酸化し、トシル酸と反応させることにより、新規な電子供与性基を有するヒドロキシトシルヨードベンゼン化合物を得る。次に、この化合物を様々なフェニルスズ化合物と反応させることにより、標識前駆体であるジフェニルヨードニウム塩を合成する。最後に本ジフェニルヨードニウム塩を［１８Ｆ］Ｆ－との反応により、様々な官能基を持ちながら［１８Ｆ］フルオロベンゼン環を有する１８Ｆ標識リガンドを合成する。

Description

18F標識フルォロベンゼン環を有する放射性リガンドの合成法 技術分野
[0001] 本発明は、 18F標識フルォロベンゼン環を有する放射性リガンドの実用的な合成法 に関する。
背景技術
[0002] 現在まで18 F標識フルォロベンゼン環を有する放射性リガンドを製造するにあたり、 求電子性置換反応と求核性置換反応とが利用されている。
求電子性置換反応にっ ヽては、フ ニルスズ誘導体が標識原料として使われて ヽ る。また、フッ素試薬として、 18Fフッ素ガスが利用されている。し力しながら、求電子 性置換反応では標識効率及び反応収率が低いという欠点がある。また、放射性医薬 品において重要なファクターとされる比放射能について、この反応によって得られる 化合物の比放射能は低ぐわずか数 mCiZ / molである。
そのため、これらの欠点を補うため、 18Fによるベンゼン環に対する求核性置換反応 力 Sしばしば利用されている。また、求電子置換反応に比べ、求核性の反応では、反 応収率が高く得られたィ匕合物の比放射能も高いレベルが期待できる。
しかし、本反応の最も大きい特徴として、ベンゼン環に置換基の有無あるいは位置 と種類によって、反応の収率のみならず、進行の有無まで影響される。すなわち、ベ ンゼン環のパラ、あるいはオルトの位置に電子吸引性置換基 (NO、 CN、 CHO、 C
2
OOMe、 COOH)の存在が必要となる。また、脱離基として、 NO、 Cl、 Br、 I、 +N
2
Meなどが必要となる。そのため、本反応を利用し、フルォロベンゼン環を有する放
3
射性リガンドを製造することは、基質に対する要求が大きぐ一般性が欠けるといえよ 我々は18 F標識フルォロベンゼン環を有する放射性リガンドを合成するため、ジフエ -ルョ一ドニゥム塩と [18F]F—との反応を利用することを考えた。
従来、標識前駆体であるジフ 二ルョードニゥム塩の合成に種々な方法が報告され ている。しカゝしながら、どの方法も酸化剤を使用するなどの過酷な条件で合成を行わ なければならない。そのため、様々な複雑の構造を有する放射性リガンドを想定した ジフエ二ルョードニゥム塩の合成は、従来法では困難である。実際、現在までジフエ -ルョ一ドニゥム塩と [18F]F—との反応を利用した放射性リガンドの報告例はなぐ簡 単な（置換基: H、 Me、 Cl、 OMe等） [18F]フルォロベンゼン誘導体の合成に止まつ ている。
[0003] 非特許文献 1には、ヒドロキシ（トシルォキシ)ョードベンゼンの製造法が記載されて いる。非特許文献 2には、ジァリールョードニゥムトリフレート類の製造法が記載され ている。非特許文献 3には、ジァリールョードニゥムトリフレートと [18F]F—との反応が 記載されている。
[0004] 非特許文献 1 : G. F. Koser et al. , J. Org. Chem. , 42, 1476 (1977)
非特許文献 2 :T. Kitamura et al. , Synthesis, 147 (1994)
非特許文献 3 : V. W. Pike et al. , J. Chem. Soc. Chem. Commun. , 2215 ( 1995)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の目的は、ジフエ-ルョードニゥム塩に対する [18F]F—の求核性置換反応を 利用した、異なる位置に種々の置換基を有する18 F標識フルォロベンゼン環を有する 放射性リガンド及び放射性薬剤の実用的な合成法を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0006] 上に述べたように、一般的に18 F標識リガンドとして利用されている化合物は、激し い反応条件下では化学的に不安定で、生理あるいは薬理活性を失ってしまう場合が 多い。旧来法では、標識リガンドとなる方のベンゼン環に過激な過酢酸などとの反応 を行 、、それにもう片方のベンゼンィ匕合物 (脱離基となる方)を反応させる方式であつ た。本発明の方法は、その逆で、脱離される側のベンゼン環の方にそのような過激な 反応を行 、、標識リガンドとなる方のベンゼン環とは穏和な条件で反応を遂行するこ とが可能なため、比較的不安定なリガンドなどに対しても応用可能となっている。 本発明は、（A)—般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、 Xは、 Br又は Iであり； R R2、 R3、 R4及び R5は、それぞれ同一でも異なって もよぐ水素、アルキル基又はへテロ原子を含有する官能基を表す力 但し、 R\ R2
、 R3、 R4及び R5がすべて水素又はアルキル基である場合を除く）
のフエ-ルノヽライドィ匕合物を、金属マグネシウムと反応させ、グリニャール試薬とし、こ のグリニャール試薬を塩化スズで処理するカゝ、又は、上記フエ二ルノヽライド化合物を、 パラジウム触媒存在下、一般式 (2)
[化 2]
S n (R10) 3 (2)
(式中、 R1C)はアルキル基を表す）
のトリアルキルスズと反応させて、
一般式 (3)
Figure imgf000004_0002
(式中、 X、
Figure imgf000005_0001
R5及び Rllは上記と同じ意味を表す)
のフエニルスズ化合物を得る工程、
(B)—般式 (4)
[化 4]
I
Figure imgf000005_0002
(E) n (4)
(式中、 Eは π—電子系に対して電子を供与する官能基を表し、 ηは 1、 2、 3、 4又は 5である）
のョードベンゼンィヒ合物を酸化し、次 、でトルエンスルホン酸の一水和物と反応させ ることにより、一般式 (5)
[化 5]
HO- I -ΟΤ s
Figure imgf000005_0003
(Ε) (5)
(式中、 Tsはトルエンスルホニル基を表し； E及び nは上記と同じ意味を表す） のヒドロキシトシルョードベンゼン化合物を得る工程、
(C)一般式（5)のヒドロキシトシルョードベンゼンィ匕合物を一般式（3)のフエ-ルスズ 化合物と反応させることにより、一般式 (6) T s Ο R
Figure imgf000006_0001
(式中、
Figure imgf000006_0002
E、 n、 Tsは上記と同じ意味を表す）
のジフエ二ルョードニゥム塩を得る工程、及び
(D)—般式 (6)のジフエ-ルョードニゥム塩を [18F]F—と反応させることにより、一般 式 (7)
[化 7]
Figure imgf000006_0003
(式中、
Figure imgf000006_0004
R2、 R3、 R4、 R5は上記と同じ意味を表す）
の18 F標識フルォロベンゼン環を有する放射性リガンドを得る工程
を含む、一般式（7)の18 F標識フルォロベンゼン環を有する放射性リガンドの合成法 を提供する。
また、本発明は、一般式 (4)
[化 8] I
Figure imgf000007_0001
(E) (4)
(式中、 Eは π—電子系に対して電子を供与する官能基を表し、 ηは 1、 2、 3、 4又は 5である）
のョードベンゼン化合物を酸化し、次 、でトルエンスルホン酸の一水和物と反応させ ることにより、一般式 (5)
[化 9]
HO- I -ΟΤ s
Figure imgf000007_0002
(Ε) η (5)
(式中、 Tsはトルエンスルホ-ル基を表し; Ε及び ηは上記と同じ意味を表す) のヒドロキシトシルョードベンゼンィ匕合物を得る方法を提供する。
また、本発明は、一般式（5)のヒドロキシトシルョードベンゼン化合物。
[化 10]
Figure imgf000008_0001
(式中、 Tsはトルエンスルホ-ル基を表し; Eは π —電子系に対して電子を供与する 官能基を表し、 ηは 1、 2、 3、 4又は 5である）を提供する。
[0009] 以下、本発明を詳細に説明する。
[0010] 工程 A
本工程は、（A)—般式（1)
[化 11]
Figure imgf000008_0002
(式中、 Xは、 Br又は Iであり
Figure imgf000008_0003
R3、 R4及び R5は、それぞれ同一でも異なって もよぐ水素、アルキル基又はへテロ原子を含有する官能基を表す力 但し、
Figure imgf000008_0004
R2
、 R3、 R4及び R5がすべて水素又はアルキル基である場合を除く）
のフエ-ルノヽライドィ匕合物を、金属マグネシウムと反応させ、グリニャール試薬とし、こ のグリニャール試薬を塩化スズで処理するカゝ、又は、上記フエ二ルノヽライド化合物を、 パラジウム触媒存在下、一般式 (2)
[化 12] S n ( R 1 0 ) 3
(式中、 R1C)はアルキル基を表す)
のトリアルキルスズと反応させて、
一般式 (3)
[化 13]
S n ( R 1 0 ) 3
Figure imgf000009_0001
(式中、 x、 R\ R2、 R3、 R4、 R5及び R1C)は上記と同じ意味を表す）
のフエ-ルスズィ匕合物を得る工程である。
[0011] Xは Br又は Iであり、好ましくは Brである。
R2、 R3、 R4及び R5は、それぞれ同一でも異なってもよぐ水素、アルキル基又 はへテロ原子を含有する官能基を表す力 但し、
Figure imgf000009_0002
R3、 R4及び R5がすべて水 素又はアルキル基である場合を除く。
[0012] ヘテロ原子とは、有機化学にお!/、て炭素、水素以外の原子を!、 、、一般に 0、 N、
S及びハロゲン原子を 、う。
ハロゲン原子とは、 F、 Cl、 Br及び I原子をいう。好ましくは F及び C1原子である。 アルキル基とは、たとえば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル
、イソブチル、 tert—ブチル、ペンチルおよびへキシル基などの C アルキル基を!ヽ
1 -6 ヘテロ原子を含有する官能基とは、アミノ基、アミノアルキル基、カルボニルアルキ ル基、ァシル基、ァシルォキシ基、カルボ-ル基、アルキルカルボ-ル基、アルキル カルボ-ルアルキル基、ァリールアミノ基、ァルケ-ルォキシ基、アルコキシ基、アル キルチオ基、ハロアルキル基、ァリールォキシ基、アルアルコキシ基、アルアルキル チォ基、アルキレンジォキシ基、ァシル基、ァロイル基、アルキルスルホ-ル基、アル アルキルスルホ-ル基、ァリールスルホ-ル基、ァリールスルホ -ルァミノ基、アルキ ルスルホ -ルァミノ基、ジアルキルアミノ基、アンモ-ォ基、複素環式基、複素環式力 ルボニル基などをいう。
アミノアルキル基の例は、ァミノ C アルキル基である。アルキルアミノアルキル
1-6
基の例は、 C アルキルァミノ C アルキル基である。カルボニルアルキル基の
1-6 1-6
例は、カルボ-ル C アルキル基である。ァシル基の例は、ホルミル、ァセチルなど
1-6
のじ ァシル基である。アルキルカルボ-ル基の例は、メチルカルボ-ル、ェチルカ
1-4
ルボニルなどの C アルキルカルボ-ル基である。アルキルカルボ-ルアルキル基
1-6
の例は、 C アルキルカルボ-ル C アルキル基である。ァリールァミノ基の例は、
1-6 1-6
フエ-ルアミ入ナフチルアミ入ベンジルアミ入インダニルァミノおよびインデニルァ ミノ基である。ァルケ-ルォキシ基の例は、 C ァルケ-ル— o 基である。アルコキ
2-6
シ基の例は、 C アルキル O 基である。アルキルチオ基の例は、 C アルキル
1-6 1-6
— S 基である。ハロアルキル基の例は、ハロゲン— C アルキル基である。ァリー
1-6
ルォキシ基の例は、フエノキシ、ナフチルォキシ、ベンジルォキシ、インダ-ルォキシ およびインデュルォキシ基である。アルアルコキシ基の例は、フエ-ルー C アルキ
1-4 ル— o 基、ナフチル - c アルキル o 基、ベンジル - C アルキル o 基
1-4 1-4
ゝインダニル― c アルキル o 基、インデュル - c アルキル o 基である。
1-4 1-4
アルアルキルチオ基の例は、フエ-ルー C アルキル S 基、ナフチルー C ァ
1-4 1-4 ノレキノレ S 基、ベンジノレ C ァノレキノレ S 基、インダニノレ c ァノレキノレ
1-4 1-4
S 基、インデュル— C アルキル— S 基である。アルキレンジォキシ基の例は、
1-4
メチレンジォキシおよびエチレンジォキシ基などの C アルキレンジォキシ基である
1-4
。ァシル基の例は、ホルミル、ァセチルおよびブチリル基などの C ァシル基である
1-6
。ァロイル基の例は、フエ-ルー CO 基、ナフチルー CO 基、ベンジルー CO 基 、インダニルー CO 基、インデニルー CO 基である。アルキルスルホ-ル基の例 は、 C アルキル— SO—基である。アルアルキルスルホ-ル基の例は、フエ-ル C アルキル SO—基、ナフチル C アルキル SO—基、ベンジルー C アル
1 -6 2 1-6 2 1-4 キル SO—基、インダニル C アルキル SO—基、インデュル C アルキル
2 1-6 2 1-6
SO—基である。ァリールスルホ-ル基の例は、フエ-ル— SO—基、ナフチル— S
2 2
o一基、ベンジルー so—基、インダニルー so—基、インデニルー so—基であ
2 2 2 2 る。ァリールスルホ -ルァミノ基の例は、フエ-ルー SO NH 基、ナフチル一 SO N
2 2
H 基、ベンジル— SO NH 基、インダニルー SO NH 基、インデュル— SO N
2 2 2
H -基である。アルキルスルホ -ルァミノ基の例は、 C アルキル -SO NH-基で
1-6 2
ある。ジアルキルアミノ基の例は、ジメチルアミ入ジェチルァミノ基などの（C アル
1-6 キル） N 基である。アンモ-ォ基の例は、トリメチルアンモ-ォおよびトリェチルアン
2
モ-ォ基などのトリアルキルアンモ-ォ基である。
また、複素環式基の例は、含窒素複素環式基、たとえば、ピロリル、ピロリジ -ル、ピ ペリジル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミ ジニル、モルホリニル、チォモルホリニル、キノリル、キノリジニル、テトラヒドロキノリニ ル、テトラヒドロイソキノリニル、キヌクリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリ ル、ピロリニル、イミダゾリ-ル、イミダゾリジ -ル、ビラゾリ-ル、ビラゾリジ -ル、プリ- ルおよびインダゾリル基などの該環を形成する異項原子として 1つ以上の窒素原子を 含み、さらに 1つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい 5員もしくは 6員 環、縮合環または架橋環の複素環式基;並びにたとえば、フリル、チェ-ル、ベンゾ チェニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ォキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、 ベンズイミダゾリル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロキノ キサリニル、 2, 3 ジヒドロべンゾチェニル、 2, 3 ジヒドロべンゾピロリル、 2, 3 ジ ヒドロー 4H—1 チアナフチル、 2, 3 ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ [b]ジォキサ -ル、イミダゾ [2, 3— a]ピリジル、ベンゾ [b]ピぺラジュル、クロメ-ル、イソチアゾリ ル、イソォキサゾリル、チアジアゾリル、ォキサジァゾリル、ピリダジ -ル、イソインドリル およびイソキノリル基などの該環を形成する異項原子として 1つ以上の酸素原子もしく は硫黄原子を含んでいてもよい、窒素、酸素もしくは硫黄原子力も選ばれる少なくと も 1つ以上の異項原子を含有する 5員もしくは 6員環、縮合環または架橋環の複素環 式基である。 そして複素環式カルボニル基とは、複素環式 CO 基を意味する。 以上の基は、アミノ基、 C アルキルアミノ基、カルボ-ル基、 C アルコキシ基、
1 -6 1 -6
C アルキルカルボニル基などの置換基を有してもよ！/、。
1 -6
[0014] 一般式（1)の化合物として最も好ましいのは、 R2が— NR6 (C = 0)R7であり、 R6が 2 , 5—ジメトキシベンジル基であり、 R7がメチル基であり、 R3がフエノキシ基であり、 R\ R4及び R5が水素である化合物、及び、 R1が— CH CH (NHR) COORであり、 R3及
2
び R4がー OR又は OCORであり、 Rがたとえば、メチル、ェチノレ、 n—プロピル、イソ プロピル、 n—ブチル、イソブチル、 tert—ブチル、ペンチルおよびへキシル基などの C アルキル基であり、 R2及び R5が水素である化合物である。
1 -6
[0015] 一般式（2)にお!/、て、 R1Gはアルキル基を表す。
アルキル基の例は、たとえば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブ チル、イソブチル、 tert—ブチル、ペンチルおよびへキシル基などである。好ましくは C アルキル基、より好ましくは n—ブチル基である。
1 -6
本工程は、有機化学合成反応にぉ ヽて一般に用いられて ヽる方法により行うことが できる。
[0016] 工程 B
本工程は、（B)—般式 (4)
[化 14]
I
Figure imgf000012_0001
( E ) n ( 4 )
(式中、 Eは π—電子系に対して電子を供与する官能基を表し、 ηは 1、 2、 3、 4又は 5である）
のョードベンゼン化合物を酸化し、次 、でトルエンスルホン酸の一水和物と反応させ ることにより、一般式 (5)
[化 15]
Figure imgf000013_0001
(式中、 Tsはトルエンスルホ-ル基を表し; E及び nは上記と同じ意味を表す） のヒドロキシトシルョードベンゼン化合物を得るという工程である。
[0017] π —電子系に対して電子を供与する官能基の例は、一 NR 、 一 OR、 一 NHCOR
2
、 -NHSO R、— OCOR、— SR、—R (ここで Rは水素又は炭素数 1—6のアルキル
2
基である）である。 nは 1、 2、 3、 4又は 5であり、 2以上であることが好ましい。 nが 2以 上の場合、 n個の Eは各々同一であってもよぐ異なっていてもよい。好ましいヒドロキ シトシルョードベンゼン化合物の例は、 n= lであり、 1個の Eがメトキシ基であり、 Iに 対してベンゼン環のパラ位に置換しているもの、及び、 n= 2であり、 2個の Eがいず れもメトキシ基であり、 Iに対してベンゼン環のメタ位とパラ位に置換しているものであ る。
本工程は、文献（G. F. Koser et al. , J. Org. Chem. , 42, 1476 (1977) )な どに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。例えば、一般式 (4)のョードベンゼンィ匕合物を過酢酸ある 、はホウ酸ナトリウム (酢酸中）にて過ヨウ 素化合物とし、室温下ァセトニトリル、エーテル中トシル酸の 1水和物で処理する。電 子供与性基を有するヒドロキシルョードベンゼン力 空気中で分解するなど、不安定 な場合には、 1)すべての反応を窒素雰囲気中で行う、 2)化合物を単離することなく 次の反応に使用する、などの手段を用いることができる。
[0018] 工程 C
本工程は、 (C)一般式（5)のヒドロキシトシルョードベンゼンィ匕合物を一般式（3)の フエニルスズィ匕合物と反応させることにより、一般式 (6)
[化 16]
T s O R
Figure imgf000014_0001
( 6 )
(式中、
Figure imgf000014_0002
E、 n、 Tsは上記と同じ意味を表す）
のジフエ-ルョードニゥム塩を得るという工程である。
[0019] 本工程は、ヒドロキシトシルョードベンゼン化合物とフエ-ルスズィ匕合物との反応に 一般に採用されている方法及び条件により行うことができる。
[0020] 工程 D
本工程は、（D)—般式 (6)のジフエ-ルョードニゥム塩を [18F]F—と反応させること により、一般式 (7)
[化 17]
Figure imgf000014_0003
(式中、
Figure imgf000014_0004
R2、 R3、 R4、 R5は上記と同じ意味を表す）
の18 F標識フルォロベンゼン環を有する放射性リガンドを得るという工程である。
[0021] 本工程は、文献（V. W. Pike et al. , J. Chem. Soc. Chem. Commun. , 22 15 (1995) )などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。 例えば、一般式 (6)のジフエ二ルョードニゥム塩を [18F]F—と適当な溶媒 (例、 THF 、 DMF、 DMSO、 HMPA、 Sulfone)中 0〜30分間加熱すると、 [18F]PhFが 50% 程度の収率で得られる。また、マイクロウエーブ照射下 DMSOを反応溶媒とすると、 反応時間がわず力 5分でも [18F]PhFの収率が 80%以上に達する（n> 5)。
このようにして得られる18 F標識フルォロベンゼン環を有する放射性リガンドは、有用 な生理あるいは薬理活性を有し、生体機能の解明に使用できることが期待されるとこ ろである。
発明の効果
[0022] 本発明に係る合成法を用いることにより、様々な置換基をもち、生理あるいは薬理 活性を有する放射性リガンドを対応することができる。今後、 18F標識フルォロベンゼ ン環を有する放射性リガンドの製造に本標識法を利用して 、きた 、と考えて 、る。特 に、 [18F]FDOPA、 [18F]DAA1106、 [18F] Spiperoneゝ [18F]Ketaserineゝ [18F ]Flumazenil、 [18F]Resperidoneなどの合成に使用できる。し力も、これら一連の 反応は、条件が温和で、短時間で収率が高い、という利点がある。
実施例
[0023] 以下に、本発明の理解を更に容易にするために、例を挙げて更に詳しく説明する 力 本発明はこれに限定されるものでないことは言うまでもない。
[0024] 例 1： [2, 5 ジメトキシベンジル） -N- (5- (18F)フルオロー 2 フエノキシフエ- ル)ァセトアミド（以下 [18F] DAA1106)の製造
1— 1) N— (2, 5 ジメトキシベンジル） N— (5 ブロモ 2 フエノキシフエ-ル )ァセトアミド（510mg、 1. 12mmol)をトルエンに溶解し、へキサブチルニスズ (IV) とジクロ口ビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（0)を加え 4日間回流させる。トルェ ン除去後、反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1 :4 にて溶出）にて精製し、 N— (2, 5 ジメトキシベンジル） N— (5 トリブチルスタ- ルー 2 フエノキシフエ-ル）ァセトアミド 320mg (43%)を得た。
FABMS C H FNO Sn (m/z) 680. 5 (m+ + l) .
36 48 3
4ーメトキショードベンゼンジアセテート（350mg、 lmmol)を CH CN (5mL)中に 懸濁させ、氷冷下トシル酸-水和物（172mg、 lmmol)を滴下した。
滴下し終わったら、反応液中のジアセテートが溶解し、反応液の色が無色から黄色 になったら、上記スズィ匕合物（681mg、 lmmol)の CH CN溶液（lmL)を滴下した。
3
反応液を室温で 2時間攪拌し、 CH CNを除去した。残渣をエーテルとへキサンなど
3
の溶媒で結晶化を行い、ジフエ-ルョードニゥム塩ィ匕合物を得た。ここまでの操作は すべて窒素雰囲気下で行う。
上記ジフエ-ルョードニゥム塩化合物（5mg)を DMSO (200ml)に溶解し、 [18F] KF (5mCi)Zクリフトフィクスを入れ、 80°C20分加熱した。反応終了後、反応混合物 を逆相セミ分離 HPLC (YMC J ' sphere ODS—H80カラム、 lOmmlD X 250m m)に注入した。移動相が CH CN/H 0 (6Z4)で、流速が 6mLZminで [18F]D
3 2
AA1106のフラクションを取得した。本フラクションに対し、減圧下で溶媒を除去し、 生理食塩水（lmL)に溶解し、 0. 22 'mミリポアフィルターを通過し、 [18F]DAA110 6 (1. 3mCi、比放射能: 4. 5CiZ w mol、放射化学純度： 99%)を得ることができた

Claims

請求の範囲 (A)—般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000017_0001
(式中、 Xは、 Br又は Iであり
Figure imgf000017_0002
R3、 R4及び R5は、それぞれ同一でも異なって もよぐ水素、アルキル基又はへテロ原子を含有する官能基を表すが、但し、 R R2 、 R3、 R4及び R5がすべて水素又はアルキル基である場合を除く）
のフエ-ルハライド化合物を、金属マグネシウムと反応させ、グリニャール試薬とし、こ のグリニャール試薬を塩ィ匕スズで処理する力、又は、上記フエ二ルノヽライド化合物を、 パラジウム触媒存在下、一般式 (2)
[化 2]
S n ( R 1 0 ) 3 ( 2 )
(式中、 R1C>はアルキル基を表す）
のトリアルキルスズと反応させて、
一般式 (3)
[化 3] Sn (R1 0 ) 3
Figure imgf000018_0001
(式中、 x、 R\ R2、 R3、 R4、 R5及び R1C)は上記と同じ意味を表す)
のフエニルスズ化合物を得る工程、
(B)—般式 (4)
[化 4]
I
Figure imgf000018_0002
(E) (4)
(式中、 Eは π—電子系に対して電子を供与する官能基を表し、 ηは 1、 2、 3、 4又は 5である）
のョードベンゼン化合物を酸化し、次 、でトルエンスルホン酸の一水和物と反応させ ることにより、一般式 (5)
[化 5] HO- I -OT s
Figure imgf000019_0001
(E) (5)
(式中、 Tsはトルエンスルホ-ル基を表し; E及び nは上記と同じ意味を表す） のヒドロキシトシルョードベンゼン化合物を得る工程、
(C)一般式（5)のヒドロキシトシルョードベンゼン化合物を一般式（3)のフエ-ルスズ 化合物と反応させることにより、一般式 (6)
[化 6]
T s O R
Figure imgf000019_0002
(6)
(式中、
Figure imgf000019_0003
E、 n、 Tsは上記と同じ意味を表す）
のジフエ二ルョードニゥム塩を得る工程、及び
(D)—般式 (6)のジフエ-ルョードニゥム塩を [18F]F—と反応させることにより、一般 式 (7)
[化 7]
Figure imgf000020_0001
(式中、 R\ R2、 R3、 R4、 R5は上記と同じ意味を表す）
の18 F標識フルォロベンゼン環を有する放射性リガンドを得る工程
を含む、一般式（7)の18 F標識フルォロベンゼン環を有する放射性リガンドの合成法 一般式 (4)
[化 8]
I
Figure imgf000020_0002
( E ) ( 4 )
(式中、 Eは π—電子系に対して電子を供与する官能基を表し、 ηは 1、 2、 3、 4又は 5である）
のョードベンゼン化合物を酸化し、次 、でトルエンスルホン酸の一水和物と反応させ ることにより、一般式 (5)
[化 9]
Figure imgf000021_0001
(式中、 Tsはトルエンスルホ-ル基を表し; E及び nは上記と同じ意味を表す) のヒドロキシトシルョードベンゼン化合物を得る方法。
一般式（5)のヒドロキシトシルョードベンゼン化合物。
[化 10]
Figure imgf000021_0002
(式中、 Tsはトルエンスルホ-ル基を表し; Eは π —電子系に対して電子を供与する 官能基を表し、 ηは 1、 2、 3、 4又は 5である）
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