WO2007037438A1 - メタボリックシンドローム改善・予防組成物 - Google Patents

Abstract

　高コレステロール症、高トリグリセリド症、耐糖能異常、高血圧、肥満はそれぞれの症状が軽度であっても、これらが複合的に発生するメタボリックシンドロームが、大きな死亡要因の１つである循環器疾患の原因となっている。アスタキサンチン含有抽出を有効成分として含有するメタボリックシンドロームの改善・予防効果を有する組成物ならびにアスタキサンチン含有抽出を有効成分として含有するメタボリックシンドロームの飲食物や医薬品を提供する。また、アスタキサンチン含有抽出はメタボリックシンドロームの症状である高血圧、高脂血、糖尿病、肥満の改善・予防にも効果がある。

Description

明 細 書

メタボリックシンドローム改善'予防組成物

技術分野

[0001] 本発明は、ァスタキサンチンを有効成分として含有するメタボリックシンドロームの改 善及び Z又は予防効果を有する組成物に関する。さらに詳しくは、密閉型培養装置 で培養されるへマトコッカス藻を乾燥粉砕し、溶媒で抽出したのち、溶媒を除去して 得られるァスタキサンチンを有効成分として含有するメタボリックシンドロームの改善 及び Z又は予防効果を有する組成物に関する。また、ァスタキサンチン及び 1種又 は 2種以上の活性剤を有効成分として含有するメタボリックシンドロームの予防'改善 効果を有する組成物に関する。

背景技術

[0002] 日本国において脳血管障害や心血管障害などの循環器疾患が全死亡率の約 30 %を占め、癌とともに最も大きな死亡原因となっている。また死亡とならないまでも、発 病によって大きな後遺症を残すことも大きな問題となっている。循環器疾患の原因と して、これまで高脂血症、高血圧、高血糖などの症状がそれぞれ進行したことが主な 原因と考えられてきた。しかし、近年、これらも単独で原因とはなっているが、それより も高コレステロール症、高トリグリセリド症、耐糖能異常、高血圧、肥満のそれぞれが 特に症状が進行していなくても 3つ以上が合併した場合の発病率が数十倍も高いこ とが分力つてきた。 1個人にこれらの症状で軽度なものが集合しているマルチプルリス クファクター症候群をメタボリックシンドロームとよばれて!/、る。

[0003] メタボリックシンドロームは、内臓脂肪の蓄積による肥満細胞の増大が最大の原因と して知られている。肥満細胞の増大は、肥満細胞が分泌している種々の生理活性物 質の異常や血中への遊離脂肪酸の放出増加をもたらす。肥満細胞が分泌している 生理活性物質としては、インスリン抵抗性に関する TNFひやレジスチン、血栓形成に 関連する PAI— 1、高血圧に関連するアンジォテンシンシノーゲンなどがある。

[0004] メタボリックシンドロームを形成する個々の症状である高脂血症、高血圧、高血糖な どについては、それぞれの症状の治療薬は数多く開発されている。しかし、医薬品の 場合、薬の副作用や併用 (飲み合わせ)による弊害があり、長期間摂取したり、また、 予防のために摂取したりするためには好ましくないものが多ぐ副作用や毒性がなく 長期間に渡って摂取できる飲食物の形態で摂取できるメタボリックシンドロームの改 善'予防用の飲食物や薬剤が望まれている。

[0005] ァスタキサンチンは、 j8—力口テンと同じカロテノイドの一種で、ェビ、力-等の甲殻 類、サケ、タイ等の魚類、緑藻へマトコッカス等の藻類、赤色酵母ファフィァ等の酵母 類等、天然、特に海洋に広く分布しており、赤色色素として広く用いられている。ァス タキサンチンはビタミン Ε ( α—トコフエロール）の約 1000倍、 13—カロテンの約 40倍 もの強力な抗酸ィ匕作用を有することが見いだされ、現在は最も有効性のある健康食 品として用いられている。

[0006] ァスタキサンチンの有する主な機能特性として、動脈硬化の防止効果を有すること ( 特許文献 1)、高血圧の防止効果を有すること (特許文献 2)、インスリン依存真性糖 尿病の治療剤 (特許文献 3)が報告されている。また、ァスタキサンチンの有するその 他の機能特性として、抗炎症作用、光傷害力もの網膜保護作用、 日周リズム調節作 用、免疫賦活作用、抗ストレス作用、精子の質向上作用や膀胱がん誘発抑制、筋肉 持続力向上作用等数多くの報告がなされて!/ヽる。

[0007] ァスタキサンチンが肥満細胞の代謝異常を正常化することによってメタボリックシン ドロームの改善及び Ζ又は予防効果を有することは知られては 、な 、。

特許文献 1 :日本国特開平 10— 155459号公報

特許文献 2 :日本国特表 2004— 534800号公報

特許文献 3 :日本国特表 2003— 510353号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0008] 本発明者らは、上記課題を解決するべぐメタボリックシンドロームの改善及び Ζ又 は予防効果を有する物質を探索した結果、ァスタキサンチンカ^タボリックシンドロー ムを改善及び Ζ又は予防する効果があることを見出した。本発明は、力かる知見に 基づき完成されたものであり、ァスタキサンチンを有効成分とするメタボリックシンドロ ームの改善及び Ζ又は予防効果を有する組成物、並びにァスタキサンチンを有効成 分とするメタボリックシンドロームの改善及び z又は予防効果を有する医薬品、飲食 物を提供するものである。

[0009] 本発明は、ァスタキサンチンを有効成分とするメタボリックシンドロームの改善及び

Z又は予防効果を有する組成物、並びにァスタキサンチンを有効成分とするメタボリ ックシンドロームの改善及び Z又は予防効果を有する医薬品及び飲食物を提供する ことを目的とする。本発明の組成物、医薬品および飲食物は、メタボリックシンドロー ムを改善及び Z又は予防することにより、メタボリックシンドロームによって生じる疾病 の改善及び Z又は予防にも有用である。

課題を解決するための手段

[0010] 本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究した結果、ァスタキサンチンが 特に優れたメタボリックシンドロームの改善及び Z又は予防効果を有することを見出 した。本発明は係る知見に基づくものである。

発明の効果

[0011] 本発明のァスタキサンチンを有効成分として含有するメタボリックシンドロームの改 善及び Z又は予防効果を有する組成物を、飲食物または医薬品の形態で投与する ことによって、メタボリックシンドロームの改善及び Z又は予防することができる。 図面の簡単な説明

[0012] [図 1]17週齢ラットのインスリン抵抗試験:インスリンを注射後の血中グルコース濃度を 示したものである。

発明を実施するための最良の形態

[0013] 本発明においてァスタキサンチンとは、天然物由来のものまたは合成により得られ るものを意味する。天然物由来のものとしては、例えば、ェビ、ォキアミ、力-などの 甲殻類の甲殻、卵および臓器、種々の魚介類の皮および卵、緑藻へマトコッカスなど の藻類、赤色酵母ファフィァなどの酵母類、海洋性細菌、福寿草および金鳳花など の種子植物力 得られるものをあげることができる。天然からの抽出物および化学合 成品は市販されており、入手は容易である。

[0014] ァスタキサンチンは、例えば、赤色酵母ファフィァ、緑藻へマトコッカス、海洋性細菌 などを、公知の方法に準拠して、適宜な培地で培養することにより得られる。培養や 抽出のしゃすさ、ァスタキサンチンを最も高濃度で含有することや生産性の高さから 緑藻へマトコッカスが最も好適である。

[0015] ァスタキサンチンの使用形態としては、前記方法で得たァスタキサンチンの抽出物 およびそれらを含有した粉末や水溶液、または赤色酵母ファフィァ、緑藻へマトコッカ ス、海洋性細菌などの乾燥品およびそれらの破砕品を用いることができる。

[0016] ァスタキサンチンを含むへマトコッカス藻の培養とへマトコッカス藻からァスタキサン チンの抽出方法について以下に具体的に説明する。

へマトコッカス緑藻類の培養方法としては、異種微生物の混入'繁殖がなぐその他 の夾雑物の混入が少ない密閉型の培養方法が好ましぐ例えば、一部解放型のドー ム形状、円錐形状又は円筒形状の培養装置と装置内で移動自在のガス吐出装置を 有する培養基を用いて培養する方法 (国際公開第 99Z50384号公報)や、密閉型 の培養装置に光源を入れ内部から光を照射して培養する方法、平板状の培養槽ゃ チューブ型の培養層を用いる方法、ならびにピーク波長が約 540nm以下の波長の 光を照射することによって培養する方法 (特開 2004— 147641号公報）が適してい る。

[0017] 本発明のへマトコッカス藻力 抽出物を得る方法としては、常法に従って、へマトコ ッカス藻を破砕し溶媒で抽出することができ、例えば、（1)へマトコッカスを破砕 ·乾燥 したあと、溶媒で抽出を行い、溶媒を除去して抽出物を得る方法、（2)へマトコッカス (湿末)を有機溶媒に懸濁した後、粉砕機に通して細胞を粉砕して抽出し、有機溶媒 を除去して抽出物を得る方法があげられる。夾雑物が最も少ないこと工程が少なく余 分な熱を加えな 、ことから、好ま 、のは（2)の粉砕抽出法である。

[0018] 上記（1)の方法は、へマトコッカスを破砕 ·乾燥したあと、溶媒で抽出を行い、溶媒 を除去して抽出物を得る方法である。粉砕方法は、湿式、乾式のどちらでもよぐビー ズミル、ロールミル、ハンマーミル、ジェットミル、ピンミルなど常法に従って行うことが できる。このとき、ァスタキサンチンの酸化を抑制'防止するため、トコフエロールやトコ トリェノールなど既存の酸ィ匕防止剤を添加することができる。乾燥方法は、棚式乾燥

、流動層乾燥、フラッシュ乾燥、噴霧乾燥など常法にしたがって行うことができる。粉 砕-乾燥の具体的な方法としては、本出願人が先に出願した WO2002Z077105の 方法によって行うことができる。続いて、この乾燥破砕藻を溶媒で抽出する。抽出〖こ 用いる溶媒は、例えば、アセトン、アルコール、酢酸ェチル、ベンゼン、クロ口ホルム、 二酸化炭素、アンモニアなどが適している。抽出時の温度は溶媒が、沸騰しない温 度でよぐ 0〜60°Cが適している。続いてこの抽出液を減圧蒸留などを行い、溶媒を 除去して抽出物を得る。

[0019] 抽出溶媒として、二酸ィ匕炭素やアンモニアを用いる場合は、超臨界抽出を行う。超 臨界抽出は、常法に従って、例えば、特開 2004— 41147号公報に記載の方法で 行うことができる。粉砕処理したへマトコッカス藻をペレット状に成形し、超臨界状態 の二酸ィ匕炭素をまたは超臨界点近傍の状態の二酸ィ匕炭素をそのペレットを充填した 層を通過させて抽出する。減圧を行って二酸ィ匕炭素を除去して抽出物を得る。ペレ ットからの抽出性を高めるために高級不飽和脂肪酸や、グリセリン、アルコール、水な どを加えて良い。

[0020] 上記（2)の方法は、本出願人が先に出願した特願 2004— 253525の方法により 行うことができる。へマトコッカス藻を湿末のまま、上述の有機溶媒に懸濁させて、粉 砕器で粉砕しながら同時に抽出を行う。有機溶媒の除去の方法は上述同様に常法 に従って行うことができる。

[0021] 上述の 2種の製法で得られた抽出物は、所望により分離カラムやリパーゼ分解によ りさらに精製することができる。さらに溶媒を除去したい場合は、分子蒸留装置などを 用!/、ることができる。

[0022] 密閉型の培養装置を用 、て 、るため異種微生物由来の供雑物がなく、また穏和な 条件でァスタキサンチン含有抽出物を得ていることから抽出物の酸ィ匕による破壊が 少なぐァスタキサンチンの効果をより効果的に発揮することができる。

[0023] ァスタキサンチンは、 3, 3' ジヒドロキシー 13 , β一力口テン 4, 4'ージオンであり 、立体異性体を有する。具体的には、（3R, 3'R)—ァスタキサンチン、 (3R, 3'S) - ァスタキサンチンおよび（3S, 3'S)ーァスタキサンチンの 3種の立体異性体が知られ ている。

[0024] 本発明の記載で、特に記載がない限り、ァスタキサンチンはァスタキサンチン及び z又はそのエステルを含む。さらに、ァスタキサンチンのエステルにはモノエステル体 及び Z又はジエステル体を含む。

[0025] ァスタキサンチンは突然変異原性が観察されず、安全性が高い化合物であることが 知られており、食品添加物として広く用いられて 、る（高橋ニ郎ほか：へマトコッカス 藻ァスタキサンチンの毒性試験 Ames試験、ラット単回投与毒性試験、ラット 90日 反復経口投与性毒性試験 臨床医薬、 20 : 867— 881 2004)。

[0026] 本発明のァスタキサンチン含有抽出物には、ァスタキサンチンとして、ァスタキサン チンの遊離体、モノエステル体、ジエステル体の少なくとも一種以上が含まれている。 ジエステル体は 2つの水酸基がエステル結合により保護されているため物理的に遊 離体やモノエステル体よりも安定性が高く飲食物中や医薬品中で酸化分解されにく い。しかし、生体中に取り込まれると生体内酵素により速やかに遊離体のァスタキサ ンチンに加水分解され、効果を示すものと考えられている。

[0027] ァスタキサンチンのモノエステルとしては、低級または高級飽和脂肪酸、あるいは低 級または高級不飽和脂肪酸によりエステルイ匕されたエステル類をあげることができる 。前記低級または高級飽和脂肪酸、あるいは低級または高級不飽和脂肪酸の具体 例としては、酢酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、ノ レミト ォレイン酸、へブタデカン酸、エライジン酸、リシノール酸、ベトロセリン酸、バタセン酸 、エレォステアリン酸、プ-シン酸、リカン酸、パリナリン酸、ガドール酸、 5—エイコセ ン酸、 5 ドコセン酸、セトール酸、エルシン酸、 5, 13 ドコサジェン酸、セラコール 酸、デセン酸、ステリング酸、ドデセン酸、ォレイン酸、ステアリン酸、エイコサオペンタ ェン酸、ドコサへキサェン酸、リノール酸、リノレン酸、ァラキドン酸などをあげることが できる。また、ァスタキサンチンのジエステルとしては前記脂肪酸力もなる群力も選択 される同一または異種の脂肪酸によりエステルイ匕されたジエステル類である。

[0028] さらに、ァスタキサンチンのモノエステルとしては、グリシン、ァラニンなどのアミノ酸； 酢酸、クェン酸などの一価または多価カルボン酸；リン酸、硫酸などの無機酸；ダルコ シドなどの糖；グリセ口糖脂肪酸、スフインゴ糖脂肪酸などの糖脂肪酸；グリセ口脂肪 酸などの脂肪酸;グリセ口リン酸などによりエステルイ匕されたモノエステル類である。前 記モノエステル類の塩も含まれて 、る。 [0029] ァスタキサンチンのジエステルとしては、前記低級飽和脂肪酸、高級飽和脂肪酸、 低級不飽和脂肪酸、高級不飽和脂肪酸、アミノ酸、一価または多価カルボン酸、無 機酸、糖、糖脂肪酸、脂肪酸およびグリセ口リン酸力 なる群力 選択される同一また は異種の酸によりエステルイ匕されたジエステル類をあげることができる。なお、考えら れ得る場合は前記ジエステル類の塩も含む。グリセ口リン酸のジエステルとしては、グ リセ口リン酸の飽和脂肪酸エステル類、または高級不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸ま たは飽和脂肪酸力 選択される脂肪酸類を含有するグリセ口リン酸エステル類などが 含まれている。

[0030] 本発明の抽出法によるァスタキサンチンが、合成のァスタキサンチンや他のァスタ キサンチン抽出物より、特に効果があるのは、本発明の抽出物が体内への吸収性が よいことが原因の 1つと考えられている。フリー体のァスタキサンチンでは腸壁を超え て血管への吸収が悪 、のに対して、へマトコッカスなど植物由来のァスタキサンチン は脂肪酸など特定の誘導体が多いことがあげられる。また、本発明の抽出物は、抽 出工程中、抽出物のァスタキサンチン誘導体や不飽和脂肪酸の酸化が抑えられ、不 純物が少ないこと（特願 2004— 253525)も原因と考えられる。ァスタキサンチンは 体内への吸収向上 ·放出制御のため、担体への吸着ゃコ一ティング処理を行つた粉 末とすることができる。噴霧乾燥法によって、適宜な担体と乳化剤を用いて粉末を調 整することができる。

[0031] 本発明におけるメタボリックシンドロームとは、内蔵脂肪の増加によって、内臓肥満 細胞が肥満化し、インスリン抵抗性に関する TNF o;やレジスチン、血栓形成に関連 する PAI— 1、高血圧に関連するアンジォテンシノーゲンなどの生理活性物質の正 常な分泌の変化や遊離脂肪酸の放出など生じることである。その結果、インスリン抵 抗性、肥満、高中性脂肪血症、 HDLコレステロール低下、高血圧症などを 2つ以上 合併することである。

[0032] 本発明の糸且成物は、詳細は不明であるが、主要成分であるァスタキサンチンが内 蔵脂肪の脂肪細胞に作用し、 TNF a、レジスチン、 PAI— 1、アンジォテンシノーゲ ンなどの分泌や遊離脂肪酸の放出を健常な状態により近づけることによって、メタボリ ックシンドロームを改善 ·予防する効果があると想定される。 [0033] 本発明の組成物は、メタボリックシンドロームを改善及び Zまたは予防する効果が ある。メタボリックシンドロームによって、インスリン抵抗性、肥満、高中性脂肪血症、 高血圧症が生じ、これらが要因となっている疾患、例えば、動脈硬化、高血圧、糖尿 病、ガン、高脂血症、リュウマチ、痛風、脳卒中、虚血性心疾患、肺気腫、胃潰瘍、胃 炎、肝炎、膝炎、腎炎、その他の炎症性疾患、白内障、アルツハイマー病、アレルギ 一性疾患、老化、帯状発疹、糖尿病の合併症である神経障害、網膜障害、腎症、大 血管障害および血液疾患に関する疾病の治療 ·改善'予防効果も有して!/、る。神経 障害においては、突発性の難聴、眼や顔面の異常 (麻痺や痛み)、鬱病、痴呆症、 起立性低血圧、発汗の異常、下痢や便秘 (消化器症状)、排尿障害、四肢の痛み、 知覚の異常、 ED、眼精疲労、筋肉疲労、筋肉の委縮、壊疽の治療 '改善'予防に効 果がある。網膜障害においては、黄斑変性症、緑内障、白内障、単純網膜症、前増 殖網膜症および増殖網膜症の改善'予防に効果がある。

[0034] 本発明の組成物は、メタボリックシンドロームの改善 '予防'治療の効果のみではな ぐメタボリックシンドロームによって生じる疾病の予防 ·改善'治療にも効果があり、前 述したメタボリックシンドロームによって生じる疾病にも予防 ·改善'治療効果がある。 本発明の組成物は、医薬品、医薬部外品、化粧品、機能性食品、栄養補助剤、飲食 物として使用することができる。

[0035] 本発明の組成物は、ァスタキサンチンを含む組成物である。ァスタキサンチンの効 果を高めるため、 1種以上の活性剤を添加することができる。

活性剤としては、例えば、ビタミン A類、カロテノイド類、ビタミン B類、ビタミン C類、 ビタミン D類、ビタミン E類、トコトリェノール、ダルタチオン及びこれらの誘導体並びに これらの塩； α—リポ酸、デォキシリボ核酸、リボ核酸、アデノシン三リン酸、アデノシ ンーリン酸、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、グァニン、キサンチン、 α または y リノレイン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサへキサェン酸、コノヽク酸、エストラジオ ール及びその誘導体並びにそれらの塩;ァスパラダン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ 酸、クェン酸、サリチル酸などの (Xーヒドロキシ酸及びそれらの誘導体並びにそれら の塩;血清除蛋白抽出物、脾臓抽出物、胎盤抽出物、鶏冠抽出物、ローヤルゼリー； 酵母抽出物、乳酸菌抽出物、ビフィズス菌抽出物、霊芝抽出物;ニンジン抽出物、セ ンブリ抽出物、ローズマリー抽出物、ォゥバタ抽出物、ニン-ク抽出物、ヒノキチォー ル、セファランチン、アロエ抽出物、サルビア抽出物、アル-力抽出物、力ミツレ抽出 物、シラカバ抽出物、オトギリソゥ抽出物、ユーカリ抽出物、ムクロジ抽出物、センプク 力抽出物、ケィケットウ抽出物、サンペンズ抽出物、ソゥハクヒ抽出物、トウキ抽出物、 イブキトラノォ抽出物、クララ抽出物、サンザシ抽出物、シラユリ抽出物、ホップ抽出 物、ノイバラ抽出物、ョクイニン抽出物； D フラクション、グリコーゲン、オタタコサノー ル、ァリシン、コェンザィム Q 10、カテキン、ポリフエノール、フラボノイド、カルノシン、 カル-チン;システィン及びその誘導体並びにその塩、ペプチド；リジン、硫化ァリル 、ピオチン、パントテン酸、コラーゲン、エラスチン、ケラチン及びこれらの誘導体並び にその塩類；ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、へパラン硫酸、へ ノ《リン、ケラタン硫酸;乳酸菌；鉄、モリブデン、カルシウム、亜鉛、セレン、マンガン、 銅、ヨウ素などのミネラル類等があげられる。

トコフエロール、トコトリェノール、 _a—リポ酸、コェンザィム Q10が好ましい。

[0036] 本発明の組成物を飲食物として用いる場合は、固形状、ゲル状、液状など医薬用 の錠剤同様の形状、または一般の食品への配合のいずれの形態としても用いること ができる。機能性食品の形状として一般に用いる場合は、固形製剤、ジエル剤、ドリ ンク剤の形状が好ましぐ固形製剤としては、錠剤、ソフトカプセル剤、ハードカプセ ル剤、顆粒剤、散剤など医薬品と同様の形状で用いることができる。

[0037] 本発明の組成物の固形製剤は、一般食品特に機能性食品または製剤の製造に用 いられる種々の添加剤を適当量含んでいてもよい。このような添加剤として、例えば 賦形剤、結合剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤 、 pH調整剤、界面活性剤などが挙げられる。賦形剤としては、例えばトウモロコシデ ンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファ一化デンプ ン、アルファ 化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類、乳糖、ショ糖、ブドウ糖な どの糖、マン-トール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトールなど の糖アルコール、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ハイド口タルサイト、無水リン酸 カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケィ酸カルシウム、軽質無水ケィ酸などの無機化 合物などがあげられる。結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プル ランなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えばデンプン、寒天、カルメロースカルシ ゥム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビド ン、結晶セルロースなどがあげられる。酸味剤としては、例えばクェン酸、酒石酸、リ ンゴ酸、ァスコルビン酸などがあげられる。発泡剤としては、例えば炭酸水素ナトリウ ム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グ リチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。香 料としては、例えばレモン油、オレンジ油、メントールなどが挙げられる。滑沢剤として は、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール 、タルク、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。着色剤として は、例えば食用黄色 5号、食用赤色 2号、食用青色 2号などの食用色素、食用レーキ 色素、三二酸ィ匕鉄などが挙げられる。安定化剤としては、ェデト酸ナトリウム、トコフエ ロール、シクロデキストリン等が挙げられる。 pH調整剤としては、クェン酸塩、リン酸塩 、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。界面活性 剤として、ポリソルベート 80、メチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ナトリウ ムカルボキシルメチルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ァラ ビアガム、粉末トラガントなどがあげられる。ァスタキサンチンの吸収を良くするために は微粉状態に加工して力も配合することが好ましい。

本発明の飲食物を、シロップ、ドリンクなどの飲料の形状とするときは、有効成分を 必要に応じて pH調製剤、緩衝剤、溶解剤、懸濁剤等、張化剤、安定化剤、防腐剤な どの存在下、常法により飲料ィ匕することができる。懸濁剤としては、例えば、ポリソル ベート 80、メチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ナトリウムカノレボキシノレメ チルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、アラビアガム、粉末トラ ガントなどを挙げることができる。溶解剤としては、例えば、ポリソルベート 80、水添ポ リオキシエチレンヒマシ油、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレ ート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸ェチルエステルなどを挙げることができる。安定 ィ匕剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムなどを挙げることができ る。防腐剤としては、例えば、 p—ヒドロキシ安息香酸メチル、 p—ヒドロキシ安息香酸 ェチル、ソルビン酸、フエノール、クレゾール、クロ口タレゾールなどを挙げることがで きる。その他の成分としてミネラル、アミノ酸及びその塩類、生薬及び生薬抽出物、甘 味剤、保存剤、矯味剤、着色剤など飲料一般に使用される成分を配合することがで きる。

[0039] 本発明にかかる飲料は、常法により調製でき、その方法は特に制限はされないが、 通常、各成分を規定量以下の精製水にて混合し、規定量に容量調整し、必要に応じ て濾過、滅菌処理をすることにより得られる。なお、脂溶性ビタミンを含むときは、通常 用いられる界面活性剤又は可溶化剤により乳化又は可溶ィ匕してもよぐまた分散剤を 用いて懸濁させても良い。

[0040] 一般の飲食物にァスタキサンチンを配合することができ、形態例としては、マーガリ ン、バター、バターソース、チーズ、生クリーム、ショートニング、ラード、アイスクリーム 、ヨーグルト、乳製品、ソース肉製品、魚製品、漬け物、フライドポテト、ポテトチップス 、スナック菓子、かきもち、ポップコーン、ふりかけ、チューインガム、チョコレート、プリ ン、ゼリー、グミキャンディー、キャンディー、ドロップ、キャラメル、パン、カステラ、ケ ーキ、ドーナッツ、ビスケット、クッキー、クラッカー、マカロニ、パスタ、ラーメン、養麦、 うどん、サラダ油、インスタントスープ、ドレッシング、卵、マヨネーズ、みそなど、または 果汁飲料、清涼飲料、スポーツ飲料などの炭酸系飲料または非炭酸系飲料など、茶 、コーヒー、ココアなどの非アルコールまたはリキュール、薬用酒などのアルコール飲 料などの一般食品への添加例を挙げることができる。本発明の飲食物は、例えば健 康食品、機能性食品、栄養補助食品、サプリメントなどに適用できる。

[0041] 本発明の飲食物中のァスタキサンチを配合する場合は、飲食物に配合されるその 他の成分の量によって特に限定されるものではないが、飲食物の全量に対して、ァス タキサンチンを 0. 00001〜10重量⁰ /₀、好ましくは 0. 0001〜5重量⁰ /₀であり、予防 または改善作用を発揮するのに必要な量だけ含まれるように調製する。機能性食品 とする場合、ァスタキサンチン量は 0. 01-99. 9重量⁰ /₀、好ましくは 0. 1〜90重量 %の量で含有させることができる。。ァスタキサンチンの使用量は当業者が飲食物の 種類に応じて適宜選択でき、成人 1日摂取量あたり 0. 5〜： LOOmg、好ましくは 1〜2 Omgできるようにすればよ!、。 [0042] 本発明の飲食物に、ァスタキサンチンと活性剤を両方配合する場合は、ァスタキサ ンチン 1重量部に対して活性剤が 0. 1〜： LO重量部、好ましくは 0. 2〜5重量部の割 合で配合することができる。本発明の飲食物におけるァスタキサンチンと活性剤の合 計の配合量は 0. 00001〜99. 9重量⁰ /₀、好ましくは 0. 0001〜90重量⁰ /₀の量で含 有させることができる。機能性食品とする場合、ァスタキサンチンと活性剤の合計の配 合量は 0. 01-99. 9重量％、好ましくは 0. 1〜90重量％の量で含有させることがで きる。活性の使用量は当業者が組成物の種類、成人 1日摂取量に応じて配合量を適 宜選択することができる。

[0043] 本発明のメタボリックシンドローム改善効果を有する医薬品は、経口または非経口 で投与することができる。経口用の剤形としては、例えば、錠剤、口腔内速崩壊錠、 カプセル、顆粒、細粒などの固形投薬形態、シロップおよび懸濁液のような液体投薬 形態で投与される。非経口の剤形としては、注射剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤、軟膏 剤、坐剤の形態で投与される。リピッド分散型の製剤は血中濃度の増加に有効であ る。

[0044] 本発明の医薬品は、前述の飲食物の固形製剤に用いられる各種成分を配合して 固形製剤とすることができる。シロップ、ドリンク剤、懸濁液、点眼剤、注射剤などの液 剤は、前述の飲食物の飲料に用いられる各種成分を配合して液剤とすることができる

[0045] また、皮膚外用剤の形態には、上記成分以外に、通常化粧品や医薬品等の皮膚 外用剤に用いられる成分、例えば、美白剤、保湿剤、酸化防止剤、油性成分、紫外 線吸収剤、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色剤、水性成分、水、各 種皮膚栄養剤等を必要に応じて適宜配合することができる。

[0046] 本発明の医薬品に用いられるァスタキサンチンの量は、ァスタキサンチン遊離体換 算量で、成人では 1日あたり、 0. 5mg〜： LOOmg、好ましくは lmg〜20mgの服用量 で経口投与または非経口投与で行う。投与量は、投与される患者の年齢、体重、症 状の程度、投与形態によって異なる。本発明の医薬品におけるァスタキサンチン量 は 0. 01-99. 9重量％、好ましくは 0. 1〜90重量％の量で含有させることができる [0047] 本発明の医薬品に、ァスタキサンチンと活性剤を両方配合する場合は、ァスタキサ ンチン 1重量部に対して活性剤が 0. 1〜： LO重量部、好ましくは 0. 2〜5重量部の割 合で配合することができる。本発明の医薬品におけるァスタキサンチンと活性剤の合 計の配合量は 0. 01-99. 9重量％、好ましくは 0. 1〜90重量％の量で含有させる ことができる。活性の使用量は当業者が組成物の種類、成人 1日摂取量に応じて配 合量を適宜選択することができる。

実施例 1

[0048] 本発明をさらに詳細に説明にするために以下に実施例をあげるが、本発明がこの 実施例のみに限定されな 、ことは 、うまでもな!/、。

[0049] [血圧の測定]

ラットは実験開始 1週間前から装置に慣らした。血圧 (最高、最低、及び平均血圧） は、ラットを無麻酔下に軽度に拘束し、尾動脈に赤外線センサーを内蔵するカフ (T HC— 1 ;ソフトロン社製)をあて、容積脈波振動法により測定した。血圧測定は午後 に行った。

[0050] [血糖値の測定]

ラットを測定日前日から水のみを自由に与え餌を与えな 、ようにした。午後に体重 1 kg当たりインスリン 0. 5UZkgを lml注射し、経時的に採血を行い、 Antisense II (ホ リバ製)を用いて血中のグノレコース濃度を測定した。

[0051] [血中の中性脂肪の測定]

遠心分離後の上澄み液を、酵素法を用いたトリグリセライド G—テスト〔和光純薬ェ 業 (株)製〕により血中の中性脂肪濃度を測定した。

[0052] [血中のアディポネクチンの測定]

ラットから lmLの血液を採取し、冷却遠心後、上澄み液をとり、アディポネクチン測 定用 ELISAキット (大塚製薬製)を用いて血中アディポネクチン濃度を測定した。

[0053] [ァスタキサンチンの製造]

乾燥未破砕へマトコッカス藻粉末 lkg〔バイオリール社製 ァスタキサンチン含量 4. 6%〕とミックスビタミン E〔理研ビタミン、 E700〕25gをアセトン 1. 5kgに分散させ、 lm m径のガラスビーズを 85 %充填した防爆型のビーズミル試験機〔ダイノミル KDL-PIL OT、 WAB社製〕を用いて、適時冷却しながら室温で、ディスク周速 10mZs、流速 1 40g/min.で破砕処理を 2回行い、同時にカロテノイドを含む脂質画分を抽出した 。破砕懸濁液全量を吸引濾過により抽出濾液を回収、さらに濾過残渣を lkgのァセト ンでリンス 3回行い、ァスタキサンチンを含む脂質成分を完全に抽出した。得られた 抽出濾液カも減圧エバポレーター (温度 35°C)でアセトンを留去し、さらに分子蒸留 機にて微量のアセトンを除去し、ァスタキサンチン含有抽出物 (フリー体換算で 5. 6 %含有)を得た。

[0054] [試験例]

生後 5週齢の雄性のメタボリックシンドロームモデルラット（SHRZNDmcr) (三共ラ ボラトリーズ製)を購入し、恒温（24 ± 1°C)、恒湿（54 ± 5%)、 12時間の明暗周期の 実験動物飼育室で約 1週間飼育した後、実験に使用した。水および飼料は自由摂取 させた。実験では、各群とも 1群 6匹、ただし正常群としての Wistar群は 5匹を使用し た。 1日に 1回、午後に経口力 試料を投与した。

<投与群>

1)対照群:ラットの体重 lkg当たり、ォリーブオイルを lml投与

2)ァスタキサンチン 5mgZkg投与群：ラットの体重 lkg当たり、ァスタキサンチン 5mg をォリーブオイル lmlに混合して投与

3)ァスタキサンチン 50mgZkg投与群：ラットの体重 lkg当たり、ァスタキサンチン 50 mgをォリーブオイル lmlに混合して投与

4)正常群: Wistarラット体重 lkg当たり、オリーブオイル lml投与した群

[0055] 以下に掲げる表 1〜7では、 Ax(5mg/kg)はァスタキサンチン 5mgZkg投与群、 Ax(

50mg/kg)はァスタキサンチン 50mgZkg投与群を示す。

[0056] [表 1]体重の変化

A:p< 0.05 (t- test、対照群 vs 5mg/kg,50mg/kg)、単位は g

ァスタキサンチンを投与しても体重の変化がないことがわかる。 [0058] [表 2]拡張期血圧の変化

A:p< 0.05 (対照群 vs 5mg/kg,50mg/kg)、単位は mmHG

[表 3]収縮期血圧の変化

A:p< 0.05 (t- test、対照群 vs 5mg/kg,50mg/kg)、単位は mmHG

[0060] 本発明のァスタキサンチン飲食物を投与することによって、血圧の上昇が抑制され るのがわ力る。

[0061] [表 4]空腹時血糖値の変化

A:p< 0.01 (t- test、対照群 vs 5mg/kg,50mg/kg)、単位は mgZdl。ラットを 1晚空腹 状態 (水は自由に摂取）とし、血中グルコース濃度を測定した。

[0062] [表 5]インスリン投与後の血糖値の変化

A:p< .05 (t-test、対照群 vs 5mg/kg,50mg/kg)、単位は mgZdl。ラットを 1晚空腹状 態（水は自由に摂取）とし、体重 lkgあたり、 0. 5Uのインスリンを lml注射し、 120分 後の血中グルコース濃度を測定した。

[0063] 本発明のァスタキサンチン飲食物を投与することによって、インスリンを注射したとき の血中のグルコース濃度が低下しているのがわかる。インスリン抵抗性が有意に改善 されている。

[0064] [表 6]血中中性脂肪の変化 サンプル 7週齢時 12週齢時

正常群 52. 5 ± 2. 1 25. 4±2. 7

対照群 162. 1 ±5. 6 414. 8 ±9. 5

A X (50mg/kg) 139. 5 ± 15. 9 304. 8 ±9. 9

A:p< 0.001 (t- test、対照群 vs 50mg/kg)、単位は mgZdl。

[0065] ァスタキサンチン投与群は、対照群よりも血中の中性脂肪が減少している。 SHR/ NDmcrの血中の中性脂肪酸の経時的な増加をァスタキサンチンが抑制していること が分かる。。

[0066] [表 7]血中アディポネクチン濃度の変化 サンプル 7週齢時 12週齢時

正常群 4. 81 ±0. 28 4. 44± 0. 59

対照群 7. 38±0. 27 5. 91 ± 0. 16

A X (50mg/kg) 7. 08±0· 43 8· 21 ± 0. 14

Α:ρ< 0.01 (t- testゝ対照群 vs 50mg/kg)、単位は mgZml。

[0067] ァスタキサンチンを投与することによって、血中のアディポネクチンが対照群よりも 増加していることがわかる。アディポネクチンは糖の細胞への吸収'脂肪燃焼を促進 する働きがあり、ァスタキサンチン血中のアディポネクチンの増加を促し、血中のダル コース濃度と中性脂肪の減少につながっていると考えられる。

[0068] [製造例 1] 錠剤

下記成分を下記組成比（重量％)で均一に混合し、 1粒 300mgの錠剤とした。

へマトコッカス抽出物 30mg

乳糖 70mg

でん ん 70mg

カゼンナトリウム 6mg ゼラチン 6mg

セノレロース 109mg

二酸化ケイ素 3mg

ショ糖脂肪酸エステル omg

へマトコッカス抽出物はァスタキサンチンをフリー体換算で 5重量％を含む。

[0069] [製剤例 2] 軟カプセル剤

下記成分力 なるソフトカプセル剤皮の中にへマトコッカス抽出物（ァスタキサンチン を 5重量％含有）を常法により充填し、 1粒 300mgのソフトカプセルを得た。

内容物

へマトコッカス抽出物 20mg

食用油脂 150mg

剤皮

ゼラチン lOOmg

グリセリン 30mg

[0070] [製剤例 3] ドリンク剤

下記成分を配合し、常法に従って、水 10kgを加えてドリンク剤を調製した。

へマトコッカス抽出物水溶液 * 25g

液糖 4000g

DL—酒石酸ナトリウム lg

クェン酸 50g

ビタミン C 50g

ビタミン E 150g

シクロデキストリン 25g

塩化カリウム 5g

硫酸マグネシウム 2g

*特開 2001— 316601の実施例の方法で調整したへマトコッカス抽出物水溶液 (ァ スタキサンチン 1%含有）

[0071] [製剤例 4] スティック顆粒 下記成分を配合し、常法に従って造粒し、 5g入りスティック顆粒を製造した ァスタリールパウダー *

ビタミン Bミックス

ニコチン酸 0. 1

0. 1

タウリン 10%

グルタミン酸

GABA 0. 01%

ァスノ ラギン酸 0. 05%

BCAA 0. 5%

クェン酸 10%

ビタミン C 10%

Ύ オリザノール粉末 0. 15%

CMCNa 適宜

デキストリン 適宜

アスタキサンチン 1重 %含有へマトコッカス抽出物の粉末

[製剤例 5] チョコレート

下記成分を配合し、常法に従ってチョコレートを製造し

ァスタリーノレオイノレ 50F 1%

プロポリス 0. 1%

ローヤノレゼリー 0. 01%

カフェイン 0. 5%

人参エキス 0. 5% カカオマス

Claims

請求の範囲

[1] ァスタキサンチンを有効成分として含有するメタボリックシンドロームの改善'予防効 果を有する組成物。

[2] ァスタキサンチン及び 1種又は 2種以上の活性剤を有効成分として含有するメタボリッ クシンドロームの予防 ·改善効果を有する組成物。

[3] ァスタキサンチンが、密閉型培養装置で培養されるへマトコッカス藻を粉砕し、溶媒 で抽出したのち、溶媒を除去して得られるァスタキサンチンである請求項 1〜2の組 成物。

[4] 活性剤が、以下の群のいずれかの 1種または 2種以上である請求項 2〜3の組成物： ビタミン Α類、カロテノイド類、ビタミン B類、ビタミン C類、ビタミン D類、ビタミン E類、ト コトリエノール、ダルタチオン及びこれらの誘導体並びにこれらの塩； aーリポ酸、デ ォキシリボ核酸、リボ核酸、アデノシン三リン酸、アデノシン一リン酸、グリチルリチン 酸、グリチルレチン酸、グァニン、キサンチン、 ex または γ リノレイン酸、エイコサ ペンタエン酸、ドコサへキサェン酸、コハク酸、エストラジオール及びその誘導体並び にそれらの塩;ァスパラダン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、クェン酸、サリチル酸 などの OCーヒドロキシ酸及びそれらの誘導体並びにそれらの塩;血清除蛋白抽出物 、脾臓抽出物、胎盤抽出物、鶏冠抽出物、ローヤルゼリー;酵母抽出物、乳酸菌抽 出物、ビフィズス菌抽出物、霊芝抽出物；ニンジン抽出物、センプリ抽出物、ローズマ リー抽出物、ォゥバタ抽出物、ニン-ク抽出物、ヒノキチオール、セファランチン、ァロ ェ抽出物、サルビア抽出物、アル二力抽出物、力ミツレ抽出物、シラカバ抽出物、オト ギリソゥ抽出物、ユーカリ抽出物、ムクロジ抽出物、センプクカ抽出物、ケィケットウ抽 出物、サンペンズ抽出物、ソゥハクヒ抽出物、トウキ抽出物、イブキトラノォ抽出物、ク ララ抽出物、サンザシ抽出物、シラユリ抽出物、ホップ抽出物、ノイバラ抽出物、ョクイ ニン抽出物； D フラクション、グリコーゲン、ォクタコサノール、ァリシン、コェンザィム Q10、カテキン、ポリフエノール、フラボノイド、カルノシン、カルニチン；システィン及 びその誘導体並びにその塩、ペプチド;リジン、硫化ァリル、ピオチン、パントテン酸、 コラーゲン、エラスチン、ケラチン及びこれらの誘導体並びにその塩類;ヒアルロン酸 、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、へパラン硫酸、へパリン、ケラタン硫酸;乳酸 菌；鉄、モリブデン、カルシウム、亜鉛、セレン、マンガン、銅、ヨウ素などのミネラル類

[5] 請求項 1〜4の組成物が医薬品である請求項 1〜4の組成物。

[6] 請求項 1〜4の組成物が飲食物である請求項 1〜4の組成物。

[7] 請求項 1〜4の糸且成物を投与することによって、メタボリックシンドロームを治療'予防 する方法。