WO2007026594A1 - 親水性修飾ポリロタキサン及び架橋ポリロタキサン - Google Patents

親水性修飾ポリロタキサン及び架橋ポリロタキサン Download PDF

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WO2007026594A1
WO2007026594A1 PCT/JP2006/316575 JP2006316575W WO2007026594A1 WO 2007026594 A1 WO2007026594 A1 WO 2007026594A1 JP 2006316575 W JP2006316575 W JP 2006316575W WO 2007026594 A1 WO2007026594 A1 WO 2007026594A1
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WO
WIPO (PCT)
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taxane
group
cyclodextrin
hydrophilic
oral
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/316575
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English (en)
French (fr)
Inventor
Kohzo Ito
Jun Araki
Tatsuya Suzuki
Masahiko Yamanaka
Kentarou Watanabe
Original Assignee
Nissan Motor Co., Ltd.
The University Of Tokyo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to EP06782979A priority patent/EP1921105A4/en
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
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    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C08G83/007—Polyrotaxanes; Polycatenanes

Definitions

  • the present invention relates to a hydrophilic modified polyortaxane and a crosslinked polyortaxane. More specifically, the cyclic molecule is a cyclodextrin, and at least a part of the hydroxyl groups of the cyclodextrin is hydrophilically modified.
  • the present invention relates to a hydrophilic modified polyortaxane modified with a group, a cross-linked polyortaxane using the same, and a solvent for dissolving the hydrophilic modified polyortaxane.
  • Physical gels are gels that are often found in nature, such as gelatin and agar. In addition, a large variety of physical gels occupy a wide variety of physical gels.
  • Powerful physical gels have a low temperature and solvent stability because they form a network through physical attractive interactions between polymers.
  • This polymouth taxane penetrates the opening of a cyclic molecule (rotator) in a skewered manner with a linear molecule (axis: axis), and includes the cyclic molecule with the linear molecule.
  • a cross-linked poly is disclosed in which blocking groups are arranged at both ends of a linear molecule so as not to be detached, and is formed by crosslinking a plurality of powerful polyrotaxanes and applicable to a oscillating gel. Scold (See Patent Document 1).
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 3475252
  • This cross-linked polymouth taxane has viscoelasticity because a cyclic molecule skewered through a linear molecule can move along the linear molecule (pulley effect), and has tension. Even with this, the tension can be uniformly dispersed by the pulley effect, and therefore, unlike the conventional crosslinked polymer, it has an excellent property that cracks and scratches are hardly generated.
  • the cyclodextrin constituting the cyclic molecule has a large number of hydroxyl groups.
  • the hydrogen bonding force between the hydroxyl groups is large, it is almost soluble in water. do not do.
  • the present invention has been made in view of such problems of the prior art, and the object of the present invention is to use a hydrophilic modified poly (oral taxane) soluble in water or an aqueous solvent, and the use thereof. It is intended to provide a solvent for dissolving the crosslinked poly (oral) taxane and the hydrophilic modified poly (oral) taxane.
  • the hydrophilic modified poly (taxane) taxane of the present invention comprises a cyclic molecule, a linear molecule that includes the cyclic molecule in a skewered manner, and the cyclic molecule that is disposed at both ends of the linear molecule. It is characterized in that it has a blocking group for preventing elimination, the cyclic molecule is cyclodextrin, and all or part of the hydroxyl groups of the cyclodextrin are modified with a hydrophilic modifying group.
  • the linear molecule is a polyester. It is characterized by being tylene glycol.
  • the method for producing the hydrophilic modified polyrotaxane according to the present invention includes the steps of (1) mixing cyclodextrin and a linear molecule to produce the opening of cyclodextrin. (2) Both ends of the above-mentioned linear molecule, which is both ends of the obtained pseudopolyrotaxane, are blocked by blocking chains. (3) The hydroxyl group of the cyclodextrin of the polypolytaxane obtained is modified with a hydrophilic modifying group.
  • the cross-linked poly (oral) taxane of the present invention is characterized in that the hydrophilic modified poly (oral) taxane as described above and a polymer are bonded via the cyclic molecule.
  • the solvent of the present invention is a solvent for dissolving the hydrophilic modified poly (oral) taxane as described above, and is characterized by containing water and Z or an aqueous solvent.
  • all or part of the hydroxyl groups of the cyclodextrin constituting the cyclic molecule is modified with a hydrophilic modifying group.
  • a solvent for dissolving the mouth taxane, the crosslinked polymouth taxane using the same, and the hydrophilic modified polyrotaxane can be provided.
  • hydrophilic modified poly (oral taxane) of the present invention will be described in detail.
  • “%” represents mass percentage unless otherwise specified.
  • hydrophilic modified poly (taxane taxane) of the present invention as described above has a cyclic molecule and a linear molecule having blocking groups at both ends.
  • the linear molecule encloses the cyclic molecule by penetrating the opening of the cyclic molecule in a skewered manner, and further removes the cyclic molecule in which the blocking groups arranged at both ends thereof are included.
  • the cyclic molecule is composed of cyclodextrin, and all or part of the hydroxyl group of the cyclodextrin is modified with a hydrophilic modifying group. By setting it as such a structure, it becomes soluble in water or an aqueous solvent.
  • the hydrophilic modified poly (taxane) taxane of the present invention has improved reactivity that can be easily crosslinked with other polymers or modified with a modifying group in the presence of water or an aqueous solvent.
  • the degree of modification of the cyclodextrin with the hydrophilic modifying group is preferably 0.1 or more, assuming that the maximum number of hydroxyl groups of the cyclodextrin that can be modified is 1, More preferably, it is 2 or more, and more preferably 0.5 or more.
  • the solubility in water or an aqueous solvent may not be sufficient, and insoluble rubber may be generated.
  • the maximum number of cyclodextrin hydroxyl groups that can be modified is, in other words, the total number of hydroxyl groups that the cyclodextrin had before modification.
  • the degree of modification is, in other words, the ratio of the number of modified hydroxyl groups to the total number of hydroxyl groups.
  • the solubility parameter of the hydrophilic modified poly is in the range of 8.5 to 23.4, more preferably 15.0-23.4. Preferred 20. 0-23.4 is more preferred.
  • cyclodextrin examples include, for example, a-cyclodextrin (glucose number: 6), j8-cyclodextrin (glucose number: 7), ⁇ -cyclodextrin (glucose number: 8), dimethylcyclodextrin, darcosylcyclodextrin, and derivatives or modified products thereof.
  • cyclodextrins can be used alone or in combination of two or more.
  • Powerful cyclodextrins include ⁇ -cyclodextrin and 13-cyclodextrins. ⁇ -cyclodextrin is preferable, and ⁇ -cyclodextrin is preferable from the viewpoint of inclusion.
  • the force becomes solubilized in water or an aqueous solvent.
  • a hydrophilic modifying group some have at least a hydrophilic group, and it is desirable that the hydrophilic modified poly (oral taxane) is hydrophilic from the viewpoint of solubility in water or an aqueous solvent.
  • hydrophilic modified poly (taxane) taxane is hydrophilic
  • all or part of the hydrophilic modifying group may have a hydrophobic group! /, Or may be /.
  • the hydrophilic modifying group may be a polymer unless the effect of improving the solubility of the hydrophilic modified poly (taxane) taxane in water or an aqueous solvent is significantly reduced. It is desirable that is about several thousand.
  • the cyclodextrin constituting the cyclic molecule has a force having a hydrophilic modifying group on all or a part of its hydroxyl group. Even when the molecule is not hydrophilic, it is soluble in water and aqueous solvents.
  • hydrophilic group examples include, for example, an alkyl group, a carboxyl group, a sulfonic acid group, a sulfuric ester group, a phosphoric ester group, a primary to tertiary amino group, a primary group.
  • quaternary ammonium base hydroxylalkyl group, etc. It is not limited to this.
  • the above-mentioned hydrophilic group may have one kind alone or in combination of two or more kinds.
  • the functional group to be used can be appropriately changed according to, for example, the type of solvent used.
  • a cross-linking agent when used, it can be appropriately changed according to the type of the cross-linking agent used.
  • specific examples of the functional group may include, for example, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an epoxy group, an isocyanate group, a thiol group, and an aldehyde group, but are not limited thereto. .
  • the above-mentioned functional group may have one kind thereof alone or in combination of two or more kinds.
  • the functional groups that can be used are particularly the residues of compounds bonded to the hydroxyl group of cyclodextrin, and those having a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an epoxy group, or an isocyanate group are preferable. From the viewpoint of reaction diversity, a hydroxyl group is preferred.
  • Examples of the compound that forms such a functional group include propylene oxide, but are not limited thereto.
  • the compound that forms the functional group may be a polymer
  • the molecular weight is preferably about several thousand.
  • the functional group described above is preferably a group that reacts under reaction conditions in which a blocking group described later does not leave.
  • a linear molecule can be separated as long as the cyclodextrin constituting the cyclic molecule, which is a rotator if it is substantially linear, can be included so that it can rotate and exert a pulley effect. You may have a branched chain.
  • the length of the cyclodextrin constituting the cyclic molecule is not particularly limited as long as the cyclic molecule can exert a pulley effect.
  • linear molecule those having a reactive group at both ends are preferred, and this makes it easy to react with the above-mentioned blocking group.
  • the reactive group can be appropriately changed according to the type of blocking group employed, and examples thereof include a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, and a thiol group.
  • the number (inclusion amount) of the cyclic molecule included in the linear molecule is 0 when the maximum inclusion amount is 1 when the cyclic molecule is cyclodextrin. 06 to 0.61 is preferable, 0.11 to 0.48 force is more preferable, 0.24 to 0.41 force is more preferable!
  • the pulley effect may not be exhibited, and if it exceeds 0.61, it is a cyclic molecule. If the cyclodextrin is too densely arranged, the mobility of the cyclodextrin may be reduced, and the insolubility of the cyclodextrin itself in water will be strengthened. The solubility of may also decrease.
  • the molecular weight of the linear molecule is desired to be 1,000-500,000, preferably ⁇ 10,000,000 to 300,000, and preferably 10,000,000 to 100,000. I still like the power! If the molecular weight is less than 1,000, the solubility of water in water and water-based solvents will be reduced because the solubility in water with a low number of cyclodextrins modified with hydrophilic modifying groups becomes low, Even if it exceeds 500,000, the solubility in water and aqueous solvents may decrease.
  • strong linear molecules include, but are not limited to, polyalkylenes, polyesters such as polylataprolatone, polyethers such as polyethylene glycol, polyamides, polyacryls, and linear chains having a benzene ring. Can be mentioned.
  • polyethylene glycol and poly force prolatatone are particularly preferable, and polyethylene glycol is preferable from the viewpoint of solubility in water or an aqueous solvent.
  • the blocking group is a group that is arranged at both ends of the linear molecule as described above, and can maintain a state in which the cyclodextrin constituting the cyclic molecule is penetrated in a skewered manner by the linear molecule. Any group can be used.
  • Examples of the group that can be used include a group having “bulkyness” or a group having “ionicity”.
  • the “group” means various groups including a molecular group and a polymer group.
  • Examples of the group having "bulkyness" include a spherical group and a side wall-shaped group.
  • the ionicity of the group having “ionicity” and the ionicity of the cyclic molecule affect each other, for example, repelling each other, so that the cyclic molecule is skewed into a linear molecule. Can be held.
  • blocking groups include 2,4-dinitrophenol, 3,5-dinitrophenol.
  • Examples include dinitrophenol groups such as thiol groups, cyclodextrins, adamantane groups, trityl groups, fluoresceins and pyrenes, and derivatives or modified products thereof.
  • the hydrophilic modified poly (taxane taxane) taxane is (1) a mixture of a cyclic molecule and a linear molecule, and the opening of the cyclic molecule is inserted in a skewered manner with the linear molecule to be cyclic to the linear molecule.
  • the hydrophilic modified poly (taxane) taxane can also be obtained by using a cyclic molecule in which the hydroxyl group of cyclodextrin is previously modified with a hydrophilic modifying group.
  • the step (3) can be omitted.
  • the aqueous solvent means a solvent having a property of interacting with water and having a strong affinity with water.
  • a solvent having a property of interacting with water and having a strong affinity with water for example, isopropyl alcohol, butyl alcohol, Alcohols such as ethylene glycol, cellosolve cetate, butinorecero sorbate acetate, ether esters such as diethyleneglycololenomonoethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monobutinole ether, Examples thereof include glycol ethers such as propylene glycol monomono methinole ether, and the hydrophilic modified poly (taxane taxane) of the present invention is a good solution even in a solvent in which two or more of these are mixed. Showing gender.
  • alcohols are more preferable, and glycol ethers are more preferable.
  • an organic solvent such as toluene is slightly contained, it may be an aqueous solvent as long as it has a strong affinity for water as a whole.
  • the crosslinked poly (oral taxane) of the present invention is obtained by crosslinking the above-described hydrophilic modified poly (oral) taxane of the present invention with a polymer. Combined with mouth taxane.
  • the polymer cross-linked through a hydrophilic molecule and a cyclic polymolecule Although not particularly limited, those having a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, an epoxy group, a bur group, a thiol group, a photocrosslinking group, or a group related to any combination thereof in the main chain or side chain are preferred.
  • examples of the photocrosslinking group include cinnamate, coumarin, chalcone, anthracene, styrylpyridin, styrylpyridinum salt, and styrylquinoline salt.
  • two or more kinds of polymers may be used in combination.
  • at least one kind of polymer is bonded to the hydrophilic modified poly (taxane taxane) via a cyclic molecule. It takes a thing.
  • the strong polymer may be a homopolymer or a copolymer.
  • a copolymer it may be a block copolymer, an alternating copolymer, a random copolymer or a graft copolymer, which may be composed of two or more monomers.
  • the strong polymer include polybulal alcohol, polybutylpyrrolidone, and
  • Cellulose resins such as (meth) acrylic acid, carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, etc., polyacrylamide, polyethylene oxide, polyethylene glycol, polypropylene glycol, polybulassetal resin, polyvinyl methyl ether Polyolefin, polyethyleneimine, casein, gelatin, starch and copolymers thereof, polyolefin resins such as polyethylene, polypropylene and other olefinic monomers, polyester resins, polychlorinated resins Vinyl resin, polystyrene resin such as polystyrene and acrylonitrile monostyrene copolymer resin, polymethyl methacrylate, (meth) acrylic acid ester copolymer, acrylonitrile monomethyl acrylate copolymer Acrylic resin such as body, polycarbonate resin, polyurethane resin, salt butyl resin copolymer resin resin, polybutyl propyl resin, and derivatives or modified products thereof, poly
  • the blending ratio of the hydrophilic modified poly (oral taxane) and the above polymer can be changed as appropriate depending on the desired physical properties and the like.
  • Hydrophilic modified poly (taxane taxane Z polymer) can be 1Z500 to 10Z1.
  • the bond between the cyclic molecule of the polyortaxane and the polymer may be a chemical bond by the functional group described above or a chemical bond by a crosslinking agent.
  • a crosslinking agent those having a molecular weight of less than 2000, preferably less than 1000, more preferably less than 600, and even more preferably less than 400 can be used.
  • crosslinking agent examples include cyanuric chloride, trimesoyl chloride, terephthaloyl chloride, epichlorohydrin, dibromobenzene, glutaraldehyde, phenylene di-socyanate, trilein diisocyanate, divinyl sulfone, 1 , 1, 1-carbodiimidazole or alkoxysilanes. In the present invention, these can be used alone or in combination of two or more.
  • the linear molecule that constitutes the hydrophilic modified poly (oral) taxane as described above has a molecular weight of 1,000 to 500,000.
  • the molecular weight of the linear molecule is preferably 10,000 to 60,000, more preferably 20,000 to 35,000! / !.
  • FIG. 1 is a schematic diagram conceptually showing a hydrophilic modified poly (oral) taxane of the present invention.
  • this hydrophilic modified poly (oral taxane) 5 has a linear molecule 6, a cyclodextrin 7 that is a cyclic molecule, and a blocking group 8 that is disposed at both ends of the linear molecule 6.
  • the linear molecule 6 penetrates through the opening of the cyclic molecule 7 and includes the cyclic molecule 7.
  • Cyclodextrin 7 has a hydrophilic modification group 7a.
  • FIG. 2 is a schematic diagram conceptually showing the crosslinked poly (oral) taxane of the present invention.
  • a crosslinked poly (oral) taxane 1 has a polymer 3 and a hydrophilic modified poly (oral) taxane 5.
  • the hydrophilic modified poly (taxane taxane) 5 has a linear molecule 6, a cyclodextrin 7 which is a cyclic molecule, and a blocking group 8 arranged at both ends of the linear molecule 6. 6
  • the cyclodextrin 7 which is a cyclic molecule penetrates through the opening of the cyclic molecule 7 and is included.
  • the hydrophilic modified poly (taxane) taxane 5 is bonded to the polymer 3 and the polymer 3 ′ through the crosslinking point 9 via the cyclodextrin 7 which is a cyclic molecule.
  • Cyclodextrin 7 has a hydrophilic modification group 7a (not shown).
  • the cyclodextrin 7 which is a cyclic molecule can move along the linear molecule 6 due to the pulley effect, so that the stress can be absorbed therein.
  • the cross-linked poly (oral) taxane of the present invention has a pulley effect as shown in the figure, and has excellent stretchability, viscoelasticity, and mechanical strength as compared with conventional gel-like materials. It is.
  • hydrophilic modified polymouth taxane of the present invention which is a precursor of the crosslinked polymouth taxane has improved solubility in water and aqueous solvents as described above, and bridges in water and water based solvents. Etc. are easy.
  • the crosslinked poly (oral) taxane of the present invention can be easily obtained under conditions where water or an aqueous solvent is present, and is particularly soluble in the hydrophilic modified poly (oral) taxane of the present invention and water or an aqueous solvent. It can be easily produced by crosslinking the polymer.
  • the application range of the crosslinked poly (oral) taxane of the present invention has been expanded.
  • paints and adhesives using a coating polymer soluble in water or an aqueous solvent particularly car wash resistance and scratch resistance. It can also be applied to automotive paints, resin base materials and adhesives that require chipping resistance, impact resistance and weather resistance, and paints and resin base materials for home appliances. Can produce an excellent pulley effect.
  • the crosslinked poly (oral taxane) of the present invention is a composite of the polymer and the hydrophilic modified poly (orortaxane) that does not impair the physical properties of the polymer to be crosslinked by the hydrophilic modified / poly (oral) taxane. It ’s a body.
  • a crosslinked poly (oral taxane) of the present invention In addition to obtaining a material that combines the physical properties of the polymer and the hydrophilic modified poly-ortaxane itself, by selecting the polymer species, a water-soluble material having a desired mechanical strength, particularly a gel-like material, is obtained. Things can be obtained.
  • This cross-linked poly (oral) taxane is produced by first producing a hydrophilic modified poly (oral) taxane as described above, (a) mixing the obtained hydrophilic modified poly (oral) taxane with a polymer, and (b) physically at least part of the polymer. And Z or chemically cross-linking, and (c) at least a part of the polymer and the poly (taxane) taxane are bonded via a cyclic molecule.
  • hydrophilic modified poly (taxane) taxane of the present invention is soluble in water or an aqueous solvent, the steps (a) to (c) can be smoothly performed in water, an aqueous solvent, and a mixed solvent thereof. it can.
  • step (b) it is preferable to perform chemical crosslinking, and this can be performed with a crosslinking agent as described above. Further, the step (b) and the step (c) may be performed almost simultaneously.
  • the mixing step (a) depends on the polymer to be used, but can be performed without or in a solvent.
  • Solvents that can be used are not particularly limited, but include water, toluene, xylene, benzene, azole, cyclohexane, N-methylpyrrolidone, dimethylformamide, dimethylacetamide, and methyl ether. Examples include tilketone, chloroform, formaldehyde, carbon tetrachloride, hexafluoroisopropyl alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, and acetonitrile.
  • the crosslinking step in step (b) may be performed under conventionally known crosslinking conditions depending on the polymer used.
  • the crosslinking reaction when the polymer has an active substituent such as an epoxy group, the crosslinking reaction may be caused by heating or in the presence of an active hydrogen such as an amine acid anhydride.
  • the crosslinking reaction can also be caused by light irradiation in the presence of a photoacid generator or photobase generator.
  • a crosslinking reaction can be caused by heating or light irradiation in the presence of a heat or photo-radical generator.
  • the polymer When the polymer has the above-mentioned photocrosslinking group, it can be bridged by heating or light irradiation. A bridge reaction can occur.
  • the crosslinking function can be caused by the presence of polysubstituted isocyanates, carpositimides, triazines, and silanes.
  • the coupling step of step (c) includes a group that the polymer has in the main chain and Z or a side chain, such as a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, an epoxy group, a vinyl group, a thiol group, and a photocrosslinking group. And a group possessed by the cyclic molecule, for example, a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, an epoxy group, a vinyl group, a thiol group, a photocrosslinking group, and the like.
  • the conditions for this bonding step are affected by the groups possessed by the polymer, the groups possessed by the cyclic molecule, etc., but the above-mentioned crosslinking conditions can be applied.
  • crosslinked poly (oral) taxane of the present invention can also be produced by obtaining a polymer with a corresponding monomer strength and using the obtained polymer in the production method described above.
  • the solvent of the present invention is a solvent for dissolving the above-described hydrophilic modified poly (oral taxane), and contains either or both of water and aqueous solvent.
  • an organic solvent such as toluene may be included slightly as long as the hydrophilic modified poly (taxane) taxane can be dissolved.
  • the hydrophilic modified poly (taxane taxane) can be dissolved to a high concentration of 30%, and the hydrophilic modified poly (poly (taxane) taxane) can be more easily applied to water-based paints.
  • Polyethylene glycol (PEG) (molecular weight 5000) 10g
  • TEMPO 2, 6, 6-Teramera (Chyl-1-piberidi-loxy radical) 100 mg
  • sodium bromide lg was dissolved in lOOmL of water.
  • 5 mL of a commercially available sodium hypochlorite aqueous solution (effective chlorine concentration 5%) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • ethanol was added in a range of up to 5 mL to terminate the reaction.
  • the slurry sample was placed in a refrigerator (4 ° C). -After standing still, 50 mL of DM FZ methanol mixed solvent (volume ratio lZl) was added, mixed, centrifuged, and the supernatant was discarded. After washing with the above DMFZ methanol mixed solution was repeated twice, further washing with methanol lOOmL was repeated twice by the same centrifugation.
  • DM FZ methanol mixed solvent volume ratio lZl
  • the obtained precipitate was dried by vacuum drying, and then dissolved in 50 mL of DMSO, and the obtained transparent solution was dropped into 700 mL of water to precipitate a polyditaxane. Precipitated poly mouth The taxane was collected by centrifugation and vacuum dried or lyophilized.
  • the above-prepared polymouth taxane (500 mg) was dissolved in 50 mL of an ImolZL aqueous NaOH solution, and 3.83 g (66 mmol) of propylene oxide was added thereto, followed by stirring at room temperature in an argon atmosphere.
  • the solution was neutralized with HC1 aqueous solution of ImolZL, dialyzed with a dialysis tube, lyophilized and recovered to obtain the hydrophilic modified poly (oral taxane) of this example.
  • the obtained hydrophilic modified polyrotaxane was identified by iH-NMR and GPC, and confirmed to be a desired poly-ortaxane.
  • the inclusion amount of ⁇ -CD was 0.06, and the degree of modification with a hydrophilic modifying group was 0.1.
  • Polyethylene glycol (PEG) (molecular weight 5000) 10 g, TEMPO (2, 2, 6, 6-tetramethyl-1-piberidi-loxy radical) 100 mg, sodium bromide lg was dissolved in lOOmL water. 5 mL of a commercially available sodium hypochlorite aqueous solution (effective chlorine concentration 5%) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. In order to decompose the remaining sodium hypochlorite, ethanol was added in a range of up to 5 mL to terminate the reaction.
  • PEG Polyethylene glycol
  • TEMPO 2, 6, 6-tetramethyl-1-piberidi-loxy radical
  • the slurry sample was placed in a refrigerator (4 ° C). -After standing still, 50 mL of DM FZ methanol mixed solvent (volume ratio lZl) was added, mixed, centrifuged, and the supernatant was discarded. After washing with the above DMFZ methanol mixed solution was repeated twice, further washing with methanol lOOmL was repeated twice by the same centrifugation.
  • DM FZ methanol mixed solvent volume ratio lZl
  • the obtained precipitate was dried by vacuum drying, and then dissolved in 50 mL of DMSO, and the obtained transparent solution was dropped into 700 mL of water to precipitate a polyditaxane.
  • the precipitated poly (taxane) taxane was collected by centrifugation and vacuum-dried or freeze-dried.
  • the above-prepared polymouth taxane (500 mg) was dissolved in 50 mL of an ImolZL aqueous NaOH solution, and 3.83 g (66 mmol) of propylene oxide was added thereto, followed by stirring at room temperature in an argon atmosphere.
  • the solution was neutralized with HC1 aqueous solution of ImolZL, dialyzed with a dialysis tube, lyophilized and recovered to obtain the hydrophilic modified poly (oral taxane) of this example.
  • the obtained hydrophilic modified poly (oral) taxane was identified by iH-NMR and GPC and confirmed to be the desired poly (oral) taxane.
  • the inclusion amount of ⁇ -CD was 0.61, and the degree of modification with the hydrophilic modifying group was 0.1.
  • Polyethylene glycol (PEG) (molecular weight 100,000) 10 g
  • TEMPO 2, 6, 6-tetramethyl-1-piberidi-loxy radical
  • sodium bromide lg was dissolved in lOOmL water.
  • 5 mL of a commercially available sodium hypochlorite aqueous solution (effective chlorine concentration 5%) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • ethanol was added in a range of up to 5 mL to terminate the reaction.
  • the slurry sample was placed in a refrigerator (4 ° C). -After standing still, 50 mL of DM FZ methanol mixed solvent (volume ratio lZl) was added, mixed, centrifuged, and the supernatant was discarded. After washing with the above DMFZ methanol mixed solution was repeated twice, further washing with methanol lOOmL was repeated twice by the same centrifugation.
  • DM FZ methanol mixed solvent volume ratio lZl
  • the obtained precipitate was dried by vacuum drying, and then dissolved in 50 mL of DMSO, and the obtained transparent solution was dropped into 700 mL of water to precipitate a polyditaxane.
  • the precipitated poly (taxane) taxane was collected by centrifugation and vacuum-dried or freeze-dried.
  • the obtained hydrophilic modified poly (oral) taxane was identified by iH-NMR and GPC and confirmed to be the desired poly (oral) taxane.
  • the inclusion amount of ⁇ -CD was 0.06, and the degree of modification with a hydrophilic modifying group was 0.1.
  • Polyethylene glycol (PEG) (molecular weight 100,000) 10 g
  • TEMPO 2, 6, 6-tetramethyl-1-piberidi-loxy radical
  • sodium bromide lg was dissolved in lOOmL water.
  • 5 mL of a commercially available sodium hypochlorite aqueous solution (effective chlorine concentration 5%) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • ethanol was added in a range of up to 5 mL to terminate the reaction.
  • the obtained precipitate was dried by vacuum drying, and then dissolved in 50 mL of DMSO, and the obtained transparent solution was dropped into 700 mL of water to precipitate a polyditaxane.
  • the precipitated poly (taxane) taxane was collected by centrifugation and vacuum-dried or freeze-dried.
  • the above-prepared polymouth taxane (500 mg) was dissolved in 50 mL of an ImolZL aqueous NaOH solution, and 3.83 g (66 mmol) of propylene oxide was added thereto, followed by stirring at room temperature in an argon atmosphere.
  • the solution was neutralized with HC1 aqueous solution of ImolZL, dialyzed with a dialysis tube, lyophilized and recovered to obtain the hydrophilic modified poly (oral taxane) of this example.
  • the obtained hydrophilic modified poly (oral) taxane was identified by iH-NMR and GPC and confirmed to be the desired poly (oral) taxane.
  • the inclusion amount of ⁇ -CD was 0.61, and the degree of modification with the hydrophilic modifying group was 0.1.
  • Polyethylene glycol (PEG) (molecular weight: 35,000) 10 g, TEMPO (2, 2, 6, 6-tetramethyl-1-piberidi-loxy radical) 100 mg, sodium bromide lg was dissolved in lOOmL water. 5 mL of a commercially available sodium hypochlorite aqueous solution (effective chlorine concentration 5%) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. In order to decompose the remaining sodium hypochlorite, ethanol was added in a range of up to 5 mL to terminate the reaction.
  • PEG Polyethylene glycol
  • TEMPO 2, 6, 6-tetramethyl-1-piberidi-loxy radical
  • the slurry sample was placed in a refrigerator (4 ° C). -After standing still, 50 mL of DM FZ methanol mixed solvent (volume ratio lZl) was added, mixed, centrifuged, and the supernatant was discarded. After washing with the above DMFZ methanol mixed solution was repeated twice, further washing with methanol lOOmL was repeated twice by the same centrifugation.
  • DM FZ methanol mixed solvent volume ratio lZl
  • the obtained precipitate was dried by vacuum drying, and then dissolved in 50 mL of DMSO, and the obtained transparent solution was dropped into 700 mL of water to precipitate a polyditaxane.
  • the precipitated poly (taxane) taxane was collected by centrifugation and vacuum-dried or freeze-dried.
  • the obtained hydrophilic modified poly (oral) taxane was identified by ⁇ -NMR and GPC, and confirmed to be the desired poly (oral) taxane.
  • the inclusion amount of ⁇ -CD was 0.61, and the degree of modification with a hydrophilic modifying group was 0.1.
  • Polyethylene glycol (PEG) (molecular weight 350,000) 10g, TEMPO (2, 2, 6, 6-tetramethyl-1-piberidi-loxy radical) 100mg, sodium bromide lg in water lOOmL I was allowed to understand. 5 mL of a commercially available sodium hypochlorite aqueous solution (effective chlorine concentration 5%) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. In order to decompose the remaining sodium hypochlorite, ethanol was added in a range of up to 5 mL to terminate the reaction.
  • PEG Polyethylene glycol
  • TEMPO 2, 6, 6-tetramethyl-1-piberidi-loxy radical
  • the slurry sample was placed in a refrigerator (4 ° C). -After standing still, 50 mL of DM FZ methanol mixed solvent (volume ratio lZl) was added, mixed, centrifuged, and the supernatant was discarded. After washing with the above DMFZ methanol mixed solution was repeated twice, further washing with methanol lOOmL was repeated twice by the same centrifugation.
  • DM FZ methanol mixed solvent volume ratio lZl
  • the obtained precipitate was dried by vacuum drying, and then dissolved in 50 mL of DMSO, and the obtained transparent solution was dropped into 700 mL of water to precipitate a polyditaxane.
  • the precipitated poly (taxane) taxane was collected by centrifugation and vacuum-dried or freeze-dried.
  • the obtained hydrophilic modified poly (oral) taxane was identified by ⁇ -NMR and GPC, and confirmed to be the desired poly (oral) taxane.
  • the inclusion amount of ⁇ -CD was 0.61, and the degree of modification with a hydrophilic modifying group was 0.1.
  • Polyethylene glycol (PEG) (molecular weight: 35,000) 10 g, TEMPO (2, 2, 6, 6-tetramethyl-1-piberidi-loxy radical) 100 mg, sodium bromide lg was dissolved in lOOmL water. 5 mL of a commercially available sodium hypochlorite aqueous solution (effective chlorine concentration 5%) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. In order to decompose the remaining sodium hypochlorite, ethanol was added in a range of up to 5 mL to terminate the reaction.
  • PEG Polyethylene glycol
  • TEMPO 2, 6, 6-tetramethyl-1-piberidi-loxy radical
  • the obtained precipitate was dried by vacuum drying, and then dissolved in 50 mL of DMSO, and the obtained transparent solution was dropped into 700 mL of water to precipitate a polyditaxane.
  • the precipitated poly (taxane) taxane was collected by centrifugation and vacuum-dried or freeze-dried.
  • Polyethylene glycol (PEG) (molecular weight: 35,000) 10 g, TEMPO (2, 2, 6, 6-tetramethyl-1-piberidi-loxy radical) 100 mg, sodium bromide lg was dissolved in lOOmL water. 5 mL of a commercially available sodium hypochlorite aqueous solution (effective chlorine concentration 5%) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. In order to decompose the remaining sodium hypochlorite, ethanol was added in a range of up to 5 mL to terminate the reaction.
  • PEG Polyethylene glycol
  • TEMPO 2, 6, 6-tetramethyl-1-piberidi-loxy radical
  • the slurry sample was placed in a refrigerator (4 ° C). -After standing still, 50 mL of DM FZ methanol mixed solvent (volume ratio lZl) was added, mixed, centrifuged, and the supernatant was discarded. After washing with the above DMFZ methanol mixed solution was repeated twice, further washing with methanol lOOmL was repeated twice by the same centrifugation.
  • DM FZ methanol mixed solvent volume ratio lZl
  • the obtained precipitate was dried by vacuum drying, and then dissolved in 50 mL of DMSO, and the obtained transparent solution was dropped into 700 mL of water to precipitate a polyditaxane.
  • the precipitated poly (taxane) taxane was collected by centrifugation and vacuum-dried or freeze-dried.
  • Polyethylene glycol (PEG) (molecular weight: 35,000) 10 g, TEMPO (2, 2, 6, 6-tetramethyl-1-piberidi-loxy radical) 100 mg, sodium bromide lg was dissolved in lOOmL water. 5 mL of a commercially available sodium hypochlorite aqueous solution (effective chlorine concentration 5%) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. To decompose excess sodium hypochlorite, ethanol The reaction was terminated by adding up to 5 mL.
  • PEG Polyethylene glycol
  • TEMPO 2, 6, 6-tetramethyl-1-piberidi-loxy radical
  • the slurry sample was placed in a refrigerator (4 ° C). -After standing still, 50 mL of DM FZ methanol mixed solvent (volume ratio lZl) was added, mixed, centrifuged, and the supernatant was discarded. After washing with the above DMFZ methanol mixed solution was repeated twice, further washing with methanol lOOmL was repeated twice by the same centrifugation.
  • DM FZ methanol mixed solvent volume ratio lZl
  • the obtained precipitate was dried by vacuum drying, and then dissolved in 50 mL of DMSO, and the obtained transparent solution was dropped into 700 mL of water to precipitate a polyditaxane.
  • the precipitated poly (taxane) taxane was collected by centrifugation and vacuum-dried or freeze-dried.
  • Polyethylene glycol (PEG) (molecular weight: 35,000) 10 g, TEMPO (2, 2, 6, 6-tetramethyl-1-piberidi-loxy radical) 100 mg, sodium bromide lg was dissolved in lOOmL water. 5 mL of a commercially available sodium hypochlorite aqueous solution (effective chlorine concentration 5%) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. In order to decompose the remaining sodium hypochlorite, ethanol was added in a range of up to 5 mL to terminate the reaction.
  • PEG Polyethylene glycol
  • TEMPO 2, 6, 6-tetramethyl-1-piberidi-loxy radical
  • the slurry sample was placed in a refrigerator (4 ° C). -After standing still, 50 mL of DM FZ methanol mixed solvent (volume ratio lZl) was added, mixed, centrifuged, and the supernatant was discarded. After washing with the above DMFZ methanol mixed solution was repeated twice, further washing with methanol lOOmL was repeated twice by the same centrifugation.
  • DM FZ methanol mixed solvent volume ratio lZl
  • the obtained precipitate was dried by vacuum drying and then dissolved in 50 mL DMSO to obtain The clear solution was dropped into 700 mL of water to precipitate a polymouth taxane.
  • the precipitated poly (taxane) taxane was collected by centrifugation and vacuum-dried or freeze-dried.
  • Polyethylene glycol (PEG) (molecular weight 5000) 10 g, TEMPO (2, 2, 6, 6-tetramethyl-1-piberidi-loxy radical) 100 mg, sodium bromide lg was dissolved in lOOmL water. 5 mL of a commercially available sodium hypochlorite aqueous solution (effective chlorine concentration 5%) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. In order to decompose the remaining sodium hypochlorite, ethanol was added in a range of up to 5 mL to terminate the reaction.
  • PEG Polyethylene glycol
  • TEMPO 2, 6, 6-tetramethyl-1-piberidi-loxy radical
  • the slurry sample was placed in a refrigerator (4 ° C). -After standing still, 50 mL of DM FZ methanol mixed solvent (volume ratio lZl) was added, mixed, centrifuged, and the supernatant was discarded. After washing with the above DMFZ methanol mixed solution was repeated twice, further washing with methanol lOOmL was repeated twice by the same centrifugation.
  • DM FZ methanol mixed solvent volume ratio lZl
  • the obtained precipitate was dried by vacuum drying, and then dissolved in 50 mL of DMSO, and the obtained transparent solution was dropped into 700 mL of water to precipitate a polyditaxane.
  • the precipitated poly (taxane) taxane was collected by centrifugation and vacuum-dried or freeze-dried.
  • the obtained poly (oral) taxane was identified by NMR and GPC and confirmed to be the desired poly (oral) taxane.
  • the inclusion amount of ⁇ -CD was 0.06.
  • Polyethylene glycol (PEG) (molecular weight 5000) 10 g, TEMPO (2, 2, 6, 6-tetramethyl-1-piberidi-loxy radical) 100 mg, sodium bromide lg was dissolved in lOOmL water. 5 mL of a commercially available sodium hypochlorite aqueous solution (effective chlorine concentration 5%) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. In order to decompose the remaining sodium hypochlorite, ethanol was added in a range of up to 5 mL to terminate the reaction.
  • PEG Polyethylene glycol
  • TEMPO 2, 6, 6-tetramethyl-1-piberidi-loxy radical
  • the slurry sample was placed in a refrigerator (4 ° C). -After standing still, 50 mL of DM FZ methanol mixed solvent (volume ratio lZl) was added, mixed, centrifuged, and the supernatant was discarded. After washing with the above DMFZ methanol mixed solution was repeated twice, further washing with methanol lOOmL was repeated twice by the same centrifugation.
  • DM FZ methanol mixed solvent volume ratio lZl
  • the obtained precipitate was dried by vacuum drying, and then dissolved in 50 mL of DMSO, and the obtained transparent solution was dropped into 700 mL of water to precipitate a polyditaxane.
  • the precipitated poly (taxane) taxane was collected by centrifugation and vacuum-dried or freeze-dried.
  • the obtained poly (oral) taxane was identified by NMR and GPC and confirmed to be the desired poly (oral) taxane.
  • the inclusion amount of ⁇ -CD was 0.61.
  • Polyethylene glycol (PEG) (molecular weight 100,000) 10 g
  • TEMPO 2, 6, 6-tetramethyl-1-piberidi-loxy radical
  • sodium bromide lg was dissolved in lOOmL water.
  • 5 mL of a commercially available sodium hypochlorite aqueous solution (effective chlorine concentration 5%) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • ethanol was added in a range of up to 5 mL to terminate the reaction.
  • the slurry sample was placed in a refrigerator (4 ° C). -After standing still, 50 mL of DM FZ methanol mixed solvent (volume ratio lZl) was added, mixed, centrifuged, and the supernatant was discarded. After washing with the above DMFZ methanol mixed solution was repeated twice, further washing with methanol lOOmL was repeated twice by the same centrifugation.
  • DM FZ methanol mixed solvent volume ratio lZl
  • the obtained precipitate was dried by vacuum drying, and then dissolved in 50 mL of DMSO, and the obtained transparent solution was dropped into 700 mL of water to precipitate a polyditaxane.
  • the precipitated poly (taxane) taxane was collected by centrifugation and vacuum-dried or freeze-dried.
  • the obtained poly (oral) taxane was identified by NMR and GPC and confirmed to be the desired poly (oral) taxane.
  • the inclusion amount of ⁇ -CD was 0.06.
  • Polyethylene glycol (PEG) (molecular weight 100,000) 10 g
  • TEMPO 2, 6, 6-tetramethyl-1-piberidi-loxy radical
  • sodium bromide lg was dissolved in lOOmL water.
  • 5 mL of a commercially available sodium hypochlorite aqueous solution (effective chlorine concentration 5%) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • ethanol was added in a range of up to 5 mL to terminate the reaction.
  • the slurry sample was placed in a refrigerator (4 ° C). -After standing still, 50 mL of DM FZ methanol mixed solvent (volume ratio lZl) was added, mixed, centrifuged, and the supernatant was discarded. After washing with the above DMFZ methanol mixed solution was repeated twice, further washing with methanol lOOmL was repeated twice by the same centrifugation.
  • DM FZ methanol mixed solvent volume ratio lZl
  • the obtained precipitate was dried by vacuum drying, and then dissolved in 50 mL of DMSO, and the obtained transparent solution was dropped into 700 mL of water to precipitate a polyditaxane.
  • the precipitated poly (taxane) taxane was collected by centrifugation and vacuum-dried or freeze-dried.
  • the cycle of dissolution in DMSO, precipitation in water, recovery, and drying was repeated twice to finally obtain the polypolytaxane of this example that was purified.
  • the obtained poly (oral) taxane was identified by 1 H-NMR and GPC and confirmed to be the desired poly (oral) taxane.
  • the inclusion amount of ⁇ -CD was 0.61.
  • Polyethylene glycol (PEG) (molecular weight: 35,000) 10 g, TEMPO (2, 2, 6, 6-tetramethyl-1-piberidi-loxy radical) 100 mg, sodium bromide lg was dissolved in lOOmL water. 5 mL of a commercially available sodium hypochlorite aqueous solution (effective chlorine concentration 5%) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. In order to decompose the remaining sodium hypochlorite, ethanol was added in a range of up to 5 mL to terminate the reaction.
  • PEG Polyethylene glycol
  • TEMPO 2, 6, 6-tetramethyl-1-piberidi-loxy radical
  • the slurry sample was placed in a refrigerator (4 ° C). -After standing still, 50 mL of DM FZ methanol mixed solvent (volume ratio lZl) was added, mixed, centrifuged, and the supernatant was discarded. After washing with the above DMFZ methanol mixed solution was repeated twice, further washing with methanol lOOmL was repeated twice by the same centrifugation.
  • DM FZ methanol mixed solvent volume ratio lZl
  • the obtained precipitate was dried by vacuum drying, and then dissolved in 50 mL of DMSO, and the obtained transparent solution was dropped into 700 mL of water to precipitate a polyditaxane. Precipitated poly mouth The taxane was collected by centrifugation and vacuum dried or lyophilized.
  • the above-prepared polymouth taxane (500 mg) was dissolved in 50 mL of an ImolZL aqueous NaOH solution, and 3.83 g (66 mmol) of propylene oxide was added thereto, followed by stirring at room temperature in an argon atmosphere.
  • the solution was neutralized with an HC1 aqueous solution of ImolZL, dialyzed with a dialysis tube, lyophilized and collected.
  • the sample was dissolved in 50 mL of toluene, dropped into a stirred 450 mL of hexane, collected, and dried to obtain the hydrophobic modified poly (oral taxane) of this example.
  • the obtained hydrophobic modified poly (oral taxane) was identified by iH-NMR and GPC and confirmed to be the desired poly (oral) taxane.
  • the inclusion amount of aCD was 0.61, and the degree of modification with a hydrophobic modifying group was 0.02.
  • Table 1 shows the characteristics of the hydrophilic modified poly (oral) taxane and poly (oral) taxane in each of the above examples.
  • the hydrophilic modified poly (taxane) taxanes of Examples 1 to 9 included in the scope of the present invention are soluble in water and aqueous solvents such as ethylene glycol monoethyl ether. Power It turns out that the poly oral taxane of Comparative Examples 1-5 is inferior to the solubility to these.
  • hydrophilic modified poly (oral) taxanes of Examples 1 to 9 can be applied to paints, adhesives, oils and the like using a coating film polymer soluble in water or an aqueous solvent.
  • Fig. 1 is a schematic view conceptually showing a hydrophilic modified poly (oral taxane) of the present invention.
  • FIG. 2 is a schematic diagram conceptually showing a crosslinked poly (oral) taxane of the present invention.

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Abstract

【課題】水や水系溶剤に可溶な親水性修飾ポリロタキサン、これを用いた架橋ポリロタキサン、及び親水性修飾ポリロタキサンを溶解するための溶媒を提供すること。 【解決手段】親水性修飾ポリロタキサンは、環状分子と、この環状分子を串刺し状に包接する直鎖状分子と、この直鎖状分子の両末端に配置され上記環状分子の脱離を防止する封鎖基とを有する。環状分子がシクロデキストリンで、当該シクロデキストリンの水酸基の全部又は一部が親水性の修飾基で修飾されている。 　架橋ポリロタキサンは、この親水性修飾ポリロタキサンと、ポリマーを環状分子を介して結合して成る。 　この親水性修飾ポリロタキサンを溶解するための溶媒は、水及び水系溶剤のいずれか一方又は双方を含有する。

Description

明 細 書
親水性修飾ポリ口タキサン及び架橋ポリ口タキサン
技術分野
[0001] 本発明は、親水性修飾ポリ口タキサン及び架橋ポリ口タキサンに係り、更に詳細に は、環状分子がシクロデキストリンであり、当該シクロデキストリンの水酸基の少なくと も一部を親水性の修飾基で修飾した親水性修飾ポリ口タキサン、これを用いた架橋 ポリ口タキサン、及び親水性修飾ポリ口タキサンを溶解するための溶媒に関する。 背景技術
[0002] 従来より、ゲル材料は、食品、医療品、生活用品及び工業製品等に幅広く利用され ており、これに用いられる高分子化合物の種類も多様であるが、構造という観点から 眺めてみると、物理ゲルと化学ゲルのわず力 2種類しか存在しな 、。
[0003] 物理ゲルは、ゼラチンや寒天などのように自然界でよく見られるゲルであり、また、 生体組織の大半も多種多様な物理ゲルが占めて 、る。
力かる物理ゲルは、高分子間に働く物理的引力相互作用によってネットワークを構 成しているため、温度や溶媒に対する安定性が低い。
[0004] 一方、化学ゲルは、ネットワーク全体が共有結合で直接つながった巨大な 1分子で あるため、温度や溶媒に対する安定性に優れており、多方面に産業利用されている しかし、化学ゲルでは、架橋点が固定されているため、架橋反応において形成され る不均一な構造が永久に保持され、機械強度が著しく低いという欠点があった。
[0005] これに対し、近年では、斬新な手法を用いて物理ゲル、化学ゲルの 、ずれにも分 類されな!、新し 、種類のゲル、即ち「環動ゲル又はトポロジカルゲル」が提案されて おり、このような環動ゲルには、ポリ口タキサンが用いられている。
このポリ口タキサンは、環状分子（回転子： rotator)の開口部を直鎖状分子 (軸： axi s)で串刺し状に貫通して環状分子を直鎖状分子で包接し、且つ環状分子が脱離し な 、ように直鎖状分子の両末端に封鎖基を配置して成るもので、力かるポリロタキサ ンを複数架橋して成り、環動ゲルに適用可能な架橋ポリ口タキサンが開示されて ヽる (特許文献 1参照。）。
特許文献 1 :日本特許第 3475252号公報
[0006] この架橋ポリ口タキサンは、直鎖状分子に串刺し状に貫通されている環状分子が当 該直鎖状分子に沿って移動可能 (滑車効果)なために粘弾性を有し、張力が加わつ ても、この滑車効果によって当該張力を均一に分散させることができるので、従来の 架橋ポリマーとは異なり、クラックや傷が極めて生じ難いという優れた性質を有するも のである。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] し力しながら、かかる従来のポリ口タキサンにあっては、環状分子を構成するシクロ デキストリンは水酸基を多数有しているが、水酸基同士の水素結合力が大きいため、 水に殆ど溶解しない。
このため、ポリ口タキサンの適用範囲が狭くなりがちであり、特に耐久性が必要され る塗料や接着剤等への適用が困難であるという問題があった。
[0008] 本発明は、このような従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、その目 的とするところは、水や水系溶剤に可溶な親水性修飾ポリ口タキサン、これを用いた 架橋ポリ口タキサン、及び親水性修飾ポリ口タキサンを溶解するための溶媒を提供す ることにめる。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、環状分子を構成す るシクロデキストリンの水酸基の全部又は一部を親水性の修飾基で修飾することなど により、上記目的が達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
[0010] 即ち、本発明の親水性修飾ポリ口タキサンは、環状分子と、この環状分子を串刺し 状に包接する直鎖状分子と、この直鎖状分子の両末端に配置され上記環状分子の 脱離を防止する封鎖基とを有し、上記環状分子がシクロデキストリンであり、当該シク ロデキストリンの水酸基の全部又は一部が親水性の修飾基で修飾されていることを特 徴とする。
[0011] また、本発明の親水性修飾ポリ口タキサンの好適形態は、上記直鎖状分子がポリエ チレングリコールであることを特徴とする。
[0012] 更に、本発明の親水性修飾ポリ口タキサンの製造方法は、上記親水性修飾ポリロタ キサンを製造するに当たり、（1)シクロデキストリンと直鎖状分子とを混合し、シクロデ キストリンの開口部を直鎖状分子で串刺し状に貫通して直鎖状分子にシクロデキスト リンを包接させ、（2)得られた擬ポリロタキサンの両末端である上記直鎖状分子の両 末端を封鎖基で封鎖して、環状分子が串刺し状態力 脱離しないように調整し、 (3) 得られたポリ口タキサンのシクロデキストリンの水酸基を親水性の修飾基で修飾する、 ことを特徴とする。
[0013] 一方、本発明の架橋ポリ口タキサンは、上述の如き親水性修飾ポリ口タキサンと、ポ リマーを上記環状分子を介して結合して成ることを特徴とする。
[0014] 他方、本発明の溶媒は、上述の如き親水性修飾ポリ口タキサンを溶解するための溶 媒であって、水及び Z又は水系溶剤を含有することを特徴とする。
発明の効果
[0015] 本発明によれば、環状分子を構成するシクロデキストリンの水酸基の全部又は一部 を親水性の修飾基で修飾することなどととしたため、水や水系溶剤に可溶な親水性 修飾ポリ口タキサン、これを用いた架橋ポリ口タキサン、及び親水性修飾ポリロタキサ ンを溶解するための溶媒を提供することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 以下、本発明の親水性修飾ポリ口タキサンにつき詳細に説明する。なお、本明細書 において、「％」は特記しない限り質量百分率を表すものとする。
[0017] 上述の如ぐ本発明の親水性修飾ポリ口タキサンは、環状分子と、両末端に封鎖基 を持つ直鎖状分子を有するものである。
また、直鎖状分子は、環状分子の開口部を串刺し状に貫通することによって当該環 状分子を包接しており、更に、その両末端に配置された封鎖基が包接した環状分子 の脱離を防止しており、更にまた、環状分子は、シクロデキストリンにより構成され、当 該シクロデキストリンの水酸基の全部又は一部が親水性の修飾基で修飾されている。 このような構成とすることにより、水や水系溶剤に可溶なものとなる。
力かる水や水系溶剤への可溶性の発現は、従来は水や水系溶剤に難溶性ないし は不溶性であったポリ口タキサンに対し、水や水系溶剤という反応場、典型的には架 橋場を提供するものである。即ち、本発明の親水性修飾ポリ口タキサンは、水や水系 溶剤の存在下で他のポリマーとの架橋や修飾基による修飾が容易に行える反応性 の向上したものである。
[0018] また、本発明においては、シクロデキストリンの親水性修飾基による修飾度は、当該 シクロデキストリンの水酸基が修飾され得る最大数を 1とすると、 0. 1以上であることが 好ましく、 0. 2以上であることがより好ましぐ 0. 5以上であることが更に好ましい。
0. 1未満であると、水や水系溶剤への溶解性が十分なものとならず、不溶性ブッが 生成することがある。
また、シクロデキストリンの水酸基が修飾され得る最大数とは、換言すれば、修飾す る前にシクロデキストリンが有していた全水酸基数のことである。
更に、修飾度とは、換言すれば、修飾された水酸基数の全水酸基数に対する比の ことである。
なお、多数のシクロデキストリンを有する場合には、有するシクロデキストリンの全て にお 、て、その全部又は一部の水酸基が親水性修飾基によって修飾されて 、る必 要はない。
[0019] また、本発明においては、親水性修飾ポリ口タキサンの溶解性パラメーターが 8. 5 〜23. 4の範囲内であることが好ましぐ 15. 0-23. 4であることがより好ましぐ 20. 0-23. 4であることが更に好ましい。
8. 5未満であると、水系溶剤への溶解性が十分なものとならず、不溶性ブッが生成 することがある。
[0020] 更に、本発明においては、シクロデキストリンの具体例として、例えば aーシクロデ キストリン（グルコース数： 6個）、 j8—シクロデキストリン（グルコース数： 7個）、 γ—シ クロデキストリン（グルコース数：8個）、ジメチルシクロデキストリン、ダルコシルシクロデ キストリン及びこれらの誘導体又は変性体を挙げることができる。
[0021] 上述のシクロデキストリンは、その 1種を単独で又は 2種以上を組み合わせて使用 することができる。
力かるシクロデキストリンとしては、特に α—シクロデキストリン、 13ーシクロデキストリ ン、 Ί—シクロデキストリンが良好であり、被包接性の観点からは α—シクロデキストリ ンが好ましい。
[0022] また、本発明においては、シクロデキストリンの水酸基の全部又は一部を親水性の 修飾基で修飾すれば、水や水系溶剤に可溶なものとなる力 親水性の修飾基の全 部又は一部が、少なくとも親水基を有し、当該親水性修飾ポリ口タキサンとして親水 性であることが水や水系溶剤への溶解性の観点力も望ましい。
なお、当該親水性修飾ポリ口タキサンとして親水性であれば、親水性の修飾基の全 部又は一部が疎水基を有して!/、てもよ!/、。
また、当該親水性修飾ポリ口タキサンの水や水系溶媒への溶解性向上効果をあまり 低下させなければ、親水性修飾基は、ポリマーであってもよぐ溶解性の観点からは 、例えば、分子量が数千程度であることが望ましい。
[0023] そして、本発明の親水性修飾ポリ口タキサンにおいて、環状分子を構成するシクロ デキストリンは、その水酸基の全部又は一部に親水性の修飾基を有する力 これによ り、後述する直鎖状分子が親水性を有さない場合であっても水や水系溶剤に可溶と なる。
[0024] 更に、本発明にお 、ては、親水基の具体例として、例えばアルキル基、カルボキシ ル基、スルホン酸基、硫酸エステル基、リン酸エステル基、第 1〜第 3アミノ基、第四 級アンモ-ゥム塩基、ヒドロキシルアルキル基などを挙げることができる力 これに限 定されるものではない。
[0025] そして、本発明の親水性修飾ポリ口タキサンにおいては、上述の親水基を、その 1 種を単独で又は 2種以上を組み合わせて有して 、てもよ 、。
[0026] また、本発明にお 、て、親水性修飾基の全部又は一部が、官能基を有することが 他のポリマーとの反応性を向上させるという観点から望ましい。力かる官能基は、その シクロデキストリンの外側にあることが立体構造的に好ましぐポリマーと結合又は架 橋する際、この官能基を用いて容易に反応を行うことができる。
[0027] 力かる官能基は、架橋剤を用いない場合には、例えば用いる溶媒の種類に応じて 適宜変更することができる。一方、架橋剤を用いる場合には、その用いる架橋剤の種 類に応じて適宜変更することができる。 更に、本発明においては、官能基の具体例として、例えば水酸基、カルボキシル基 、アミノ基、エポキシ基、イソシァネート基、チオール基及びアルデヒド基などを挙げる ことができるが、これに限定されるものではない。
[0028] そして、本発明の親水性修飾ポリ口タキサンにおいては、上述の官能基を、その 1 種を単独で又は 2種以上を組合わせて有して 、てもよ 、。
力かる官能基としては、特にシクロデキストリンの水酸基と結合したィ匕合物の残基で あり、当該残基が、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、エポキシ基、イソシァネート基 を有するものが良好であり、反応の多様性の観点からは水酸基が好ましい。
このような官能基を形成する化合物としては、例えばプロピレンォキシドなどを挙げ ることができるが、これに限定されるものではない。
例えば、当該親水性修飾ポリ口タキサンの水や水系溶媒への溶解性向上効果をあ まり低下させなければ、官能基を形成する化合物がポリマーであってもよぐ溶解性 の観点力 は、例えば、分子量が数千程度であることが望ましい。
なお、上述の官能基としては、後述する封鎖基が脱離しない反応条件において反 応する基であることが好まし 、。
[0029] 一方、直鎖状分子は、実質的に直鎖であればよぐ回転子である環状分子を構成 するシクロデキストリンが回動可能で滑車効果を発揮できるように包接できる限り、分 岐鎖を有していてもよい。
また、環状分子を構成するシクロデキストリンの大きさにも影響を受けるが、その長さ も環状分子が滑車効果を発揮できる限り特に限定されない。
[0030] なお、直鎖状分子としては、その両末端に反応基を有するものが好ましぐこれによ り、上述の封鎖基と容易に反応させることができるようになる。
力かる反応基としては、採用する封鎖基の種類などに応じて適宜変更することがで きるが、水酸基、カルボキシル基、アミノ基及びチオール基などを例示できる。
[0031] また、本発明において、直鎖状分子に包接される環状分子の個数 (包接量）は、環 状分子がシクロデキストリンの場合、その最大包接量を 1とすると、 0. 06〜0. 61が 好ましく、 0. 11〜0. 48力更に好ましく、 0. 24〜0. 41力 、つそう好まし!/、。
0. 06未満では滑車効果が発現しないことがあり、 0. 61を超えると、環状分子であ るシクロデキストリンが密に配置され過ぎてシクロデキストリンの可動性が低下すること があり、またシクロデキストリン自体の水に対する非溶解性が強化されてしまい、得ら れるポリ口タキサンの水や水系溶剤への溶解性も低下することがある。
[0032] 更に、本発明において、直鎖状分子の分子量は 1, 000-500, 000とすること力 望まし <、 10, 000〜300, 000力好まし <、 10, 000〜100, 000力更に好まし!/、。 分子量が 1, 000未満では、親水性修飾基により修飾されたシクロデキストリンの数 が少なぐ水に対する溶解性が低くなつて、得られるポリ口タキサンの水や水系溶剤 への溶解性が低下し、 500, 000を超えても、水や水系溶剤への溶解性が低下する ことがある。
力かる直鎖状分子としては、特に限定されるものではなぐポリアルキレン類、ポリ力 プロラタトンなどのポリエステル類、ポリエチレングリコールなどのポリエーテル類、ポリ アミド類、ポリアクリル類及びベンゼン環を有する直鎖状分子を挙げることができる。 力かる直鎖状分子としては、特にポリエチレングリコール、ポリ力プロラタトンが良好 であり、水や水系溶剤への溶解性の観点からはポリエチレングリコールが好ましい。
[0033] 次に、封鎖基は、上述の如き直鎖状分子の両末端に配置されて、環状分子を構成 するシクロデキストリンが直鎖状分子によって串刺し状に貫通された状態を保持でき る基であれば、如何なる基であってもよい。
力かる基としては、「嵩高さ」を有する基又は「イオン性」を有する基などを挙げること ができる。またここで、「基」とは、分子基及び高分子基を含む種々の基を意味する。
[0034] 「嵩高さ」を有する基としては、球形の基や側壁状の基を例示できる。
また、「イオン性」を有する基のイオン性と、環状分子の有するイオン性とが相互に 影響を及ぼし合い、例えば反発し合うことにより、環状分子が直鎖状分子に串刺しに された状態を保持することができる。
[0035] このような封鎖基の具体例としては、 2, 4—ジニトロフエ-ル基、 3, 5—ジニトロフエ
-ル基などのジニトロフエ-ル基類、シクロデキストリン類、ァダマンタン基類、トリチル 基類、フルォレセイン類及びピレン類、並びにこれらの誘導体又は変性体を挙げるこ とがでさる。
[0036] 次に、本発明の親水性修飾ポリ口タキサンの製造方法について説明する。 上述の如き、親水性修飾ポリ口タキサンは、（1)環状分子と直鎖状分子とを混合し、 環状分子の開口部を直鎖状分子で串刺し状に貫通して直鎖状分子に環状分子を包 接させる工程と、（2)得られた擬ポリロタキサンの両末端 (直鎖状分子の両末端)を封 鎖基で封鎖して、環状分子が串刺し状態から脱離しないように調整する工程と、 (3) 得られたポリ口タキサンの環状分子を構成するシクロデキストリンの水酸基を親水性 修飾基で修飾する工程、で処理することにより得られる。
なお、上記（1)工程において、環状分子として、予めシクロデキストリンの水酸基を 親水性修飾基で修飾したものを用いることによつても、親水性修飾ポリ口タキサンを得 ることができ、その場合には、上記（3)工程を省略することができる。
[0037] 以上のような製造方法によって、上述の如く水や水系溶剤への溶解性に優れた親 水性修飾ポリ口タキサンが得られる。
本発明において、上記水系溶剤とは、水との間で相互作用し合い、水との親和力 が強い性質をもつ溶剤のことを意味し、具体的には、例えば、イソプロピルアルコー ル、ブチルアルコール、エチレングリコールなどのようなアルコール類、セロソルブァ セテート、ブチノレセロソロブアセテート、ジエチレングリコーノレモノェチノレエーテルな どのようなエーテルエステル類、エチレングリコールモノェチルエーテル、エチレング リコーノレモノブチノレエーテル、プロピレングリコーノレモノメチノレエーテルなどのようなグ リコールエーテル類などを挙げることができ、本発明の親水性修飾ポリ口タキサンは、 これらの 2種以上を混合した溶剤につ 、ても良好な溶解性を示す。
その中でも、より好適なものとしてアルコール類、更に好適なものとしてグリコールェ 一テル類を挙げることができる。
なお、トルエンのような有機溶剤が若干含まれていても、全体として水との親和力が 強い性質を有すれば、水系溶剤としてよい。
[0038] 次に、本発明の架橋ポリ口タキサンについて説明する。
本発明の架橋ポリ口タキサンは、上述した本発明の親水性修飾ポリ口タキサンをポリ マーと架橋して成るものであり、ポリマーは親水性修飾ポリ口タキサンの環状分子を 介して親水性修飾ポリ口タキサンと結合して 、る。
[0039] ここで、親水性修飾ポリ口タキサンと環状分子を介して架橋されるポリマーとしては、 特に限定されるものではないが、主鎖又は側鎖に水酸基、アミノ基、カルボキシル基 、エポキシ基、ビュル基、チオール基又は光架橋基、及びこれらの任意の組合せに 係る基を有するものが好ま Uヽ。
なお、光架橋基としては、ケィ皮酸、クマリン、カルコン、アントラセン、スチリルピリジ ン、スチリルピリジ-ゥム塩及びスチリルキノリン塩などを例示できる。
[0040] また、本発明では、 2種以上のポリマーを混合使用してもよいが、この場合、少なくと も 1種のポリマーが環状分子を介して親水性修飾ポリ口タキサンと結合していることを 要する。
更に、力かるポリマーは、ホモポリマーでもコポリマーでもよい。コポリマーの場合、 2 種以上のモノマーから構成されるものでもよぐブロックコポリマー、交互コポリマー、 ランダムコポリマー又はグラフトコポリマーの 、ずれであってもよ 、。
[0041] 力かるポリマーの具体例としては、ポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン、ポリ
(メタ）アクリル酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキ シプロピルセルロース等のセルロース系榭脂、ポリアクリルアミド、ポリエチレンォキサ イド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビュルァセタール系榭脂 、ポリビニルメチルエーテル、ポリアミン、ポリエチレンィミン、カゼイン、ゼラチン、澱 粉及びこれらの共重合体、ポリエチレン、ポリプロピレン及び他のォレフィン系単量体 との共重合榭脂などのポリオレフイン系榭脂、ポリエステル榭脂、ポリ塩化ビニル榭脂 、ポリスチレンやアクリロニトリル一スチレン共重合榭脂などのポリスチレン系榭脂、ポ リメチルメタタリレートや (メタ)アクリル酸エステル共重合体、アクリロニトリル一メチル アタリレート共重合体などのアクリル系榭脂、ポリカーボネート榭脂、ポリウレタン榭脂 、塩ィ匕ビュル 酢酸ビュル共重合榭脂、ポリビュルプチラール榭脂及びこれらの誘 導体又は変性体、ポリイソブチレン、ポリテトラヒドロフラン、ポリア-リン、アタリ口-トリ ルーブタジエン スチレン共重合体 (ABS榭脂）、ナイロン (登録商標）などのポリアミ ド類、ポリイミド類、ポリイソプレン、ポリブタジエンなどのポリジェン類、ポリジメチルシ ロキサンなどのポリシロキサン類、ポリスルホン類、ポリイミン類、ポリ無水酢酸類、ポリ 尿素類、ポリスルフイド類、ポリフォスファゼン類、ポリケトン類、ポリフエ-レン類、ポリ ハロォレフイン類、及びこれらの誘導体を挙げることができる。 誘導体としては、上述した水酸基、アミノ基、カルボキシル基、エポキシ基、ビュル 基、チオール基又は光架橋基及びこれらの組合せに係る基を有するものが好ま U ヽ
[0042] なお、本発明において、親水性修飾ポリ口タキサンと上記ポリマーとの配合比は、用 途ゃ所望物性などに応じて適時変更することができるが、代表的には、重量比で (親 水性修飾ポリ口タキサン Zポリマー）が 1Z500〜10Z1とすることができる。
[0043] 本発明の架橋ポリ口タキサンにおいて、ポリ口タキサンの環状分子とポリマーとの結 合は、上述した官能基による化学結合でも、架橋剤による化学結合であってもよい。 架橋剤としては、分子量が 2000未満、好ましくは 1000未満、更に好ましくは 600 未満、 、つそう好ましくは 400未満のものを用いることができる。
[0044] カゝかる架橋剤の具体例としては、塩化シァヌル、トリメソイルク口リド、テレフタロイル クロリド、ェピクロロヒドリン、ジブロモベンゼン、グルタールアルデヒド、フエ二レンジィ ソシァネート、ジイソシアン酸トリレイン、ジビニルスルホン、 1, 1， 一カルボ-ルジイミ ダゾール又はアルコキシシラン類を挙げることができ、本発明では、これらを 1種単独 で又は 2種以上を組み合わせて用いることができる力 詳しくは後述する。
[0045] なお、上述の如ぐ親水性修飾ポリ口タキサンを構成する直鎖状分子としては、その 分子量を 1, 000-500, 000とすること力 S好ましい力 特に架橋ポリ口タキサンの場 合には、直鎖状分子の分子量を 10, 000-60, 000とすること力好ましく、 20, 000 〜35, 000とすること力更に好まし!/ヽ。
[0046] 図 1は、本発明の親水性修飾ポリ口タキサンを概念的に示す模式図である。
同図において、この親水性修飾ポリ口タキサン 5は、直鎖状分子 6と、環状分子であ るシクロデキストリン 7と、直鎖状分子 6の両末端に配置された封鎖基 8を有し、直鎖 状分子 6は環状分子 7の開口部を貫通して環状分子 7を包接して 、る。
そして、シクロデキストリン 7は、親水性修飾基 7aを有している。
[0047] 図 2は、本発明の架橋ポリ口タキサンを概念的に示す模式図である。
同図において、架橋ポリ口タキサン 1は、ポリマー 3と親水性修飾ポリ口タキサン 5を 有する。また、親水性修飾ポリ口タキサン 5は、直鎖状分子 6と、環状分子であるシクロ デキストリン 7と、直鎖状分子 6の両末端に配置された封鎖基 8を有し、直鎖状分子 6 は環状分子 7の開口部を貫通して環状分子であるシクロデキストリン 7を包接して 、る 。そして、この親水性修飾ポリ口タキサン 5は、環状分子であるシクロデキストリン 7を 介して架橋点 9によってポリマー 3及びポリマー 3'と結合している。
なお、シクロデキストリン 7は、図示しない親水性修飾基 7aを有している。
[0048] このような構成を有する架橋ポリ口タキサン 1に対し、図 2の (A)部の矢印 X— X'方 向の変形応力が負荷されると、架橋ポリ口タキサン 1は、図 2の（B)部に示すように変 形してこの応力を吸収することができる。
即ち、図 2 (B)に示すように、環状分子であるシクロデキストリン 7は滑車効果によつ て直鎖状分子 6に沿って移動可能であるため、上記応力をその内部で吸収可能であ る。
[0049] このように、本発明の架橋ポリ口タキサンは、図示したような滑車効果を有するもの であり、従来のゲル状物などに比し優れた伸縮性や粘弾性、機械的強度を有するも のである。
また、この架橋ポリ口タキサンの前駆体である本発明の親水性修飾ポリ口タキサンは 、上述の如ぐ水や水系溶剤への溶解性が改善されており、水や水系溶剤中での架 橋などが容易である。
[0050] よって、本発明の架橋ポリ口タキサンは、水や水系溶剤が存在する条件下で容易に 得ることができ、特に、本発明の親水性修飾ポリ口タキサンと水や水系溶剤に可溶な ポリマーを架橋させることにより、容易に製造することができる。
即ち、本発明の架橋ポリ口タキサンは、その適用範囲が拡大されており、例えば水 や水系溶剤に可溶な塗膜ポリマーを用いる塗料や接着剤、特に耐洗車性、耐引つ 搔き性、耐チッビング性、耐衝撃性及び耐候性の要求される自動車用の塗料、榭脂 基材及び接着剤、並びに家電用の塗料ゃ榭脂基材等についても適用可能であり、 これらの用途においても優れた滑車効果を発現できるものである。
[0051] また別の観点からは、本発明の架橋ポリ口タキサンは、親水性修飾ポリ口タキサンの 架橋対象である上記ポリマーの物性を損なうことなぐ当該ポリマーと親水性修飾ポリ 口タキサンとを複合体ィ匕したものである。
従って、以下に説明する本発明の架橋ポリ口タキサンの製造方法によれば、上記ポ リマーの物性と、親水性修飾ポリ口タキサン自体の物性を併有する材料が得られるの みならず、ポリマー種を選択することにより、所望の機械的強度などを有する水溶性 の材料、特にゲル状物などを得ることができる。
[0052] 次に、本発明の架橋ポリ口タキサンの製造方法について説明する。
この架橋ポリ口タキサンは、まず上述の如く親水性修飾ポリ口タキサンを製造し、 (a) 得られた親水性修飾ポリ口タキサンをポリマーと混合し、 (b)ポリマーの少なくとも一部 を物理的及び Z又は化学的に架橋し、（c)ポリマーの少なくとも一部とポリ口タキサン とを環状分子を介して結合させる、こと〖こより製造できる。
なお、本発明の親水性修飾ポリ口タキサンは、水や水系溶剤に可溶であるため、（a )〜(c)工程を水、水系溶剤、及びこれらの混合溶媒中で円滑に行なうことができる。
[0053] なお、（b)工程においては、化学架橋することが好ましぐこれは上述如き架橋剤に よって行うことができる。また、（b)工程と (c)工程をほぼ同時に実施してもよい。
[0054] (a)工程の混合工程は、用いるポリマーに依存するが、溶媒無しで又は溶媒中で 行うことができる。使用可能な溶媒としては、特に限定されるものではないが、水、トル ェン、キシレン、ベンゼン、ァ-ソール、シクロへキサン、 N—メチルピロリドン、ジメチ ルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、メチルェチルケトン、クロ口ホルム、ジクロロメタ ン、四塩化炭素、へキサフルォロイソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、アセトン、酢酸ェチル、ジメチルスルホキシド及びァセトニトリルなどを挙げるこ とがでさる。
[0055] (b)工程の架橋工程は、用いるポリマーに応じて従来公知の架橋条件下で行えば よい。
例えば、（i)ポリマーがエポキシ基のような活性な置換基を有している場合は、加熱 又はアミンゃ酸無水物のような活性水素の存在下で架橋反応を起こせばよ!ヽ。また、 光酸発生剤、光塩基発生剤の存在下で光照射を行うことでも架橋反応を起こすこと ができる。
(ii)ポリマーがビュル基のような不飽和二重結合を有して 、る場合は、熱又は光ラ ジカル発生剤の存在下で加熱又は光照射を行うことにより架橋反応を起こせる。
(iii)ポリマーが上述の光架橋基を有している場合は、加熱又は光照射によって架 橋反応を起こせる。
(iv)ポリマーが水酸基、アミノ基、カルボキシル基などを有している場合は、多置換 イソシァネート類やカルポジイミド類、トリアジン類、シラン類の存在により架橋官能を 起こすことがでさる。
(V)ポリマーが各種の基を有して 、な 、場合は、電子線照射によって架橋反応を生 じさせることができる。
[0056] (c)工程の結合工程は、ポリマーが主鎖及び Z又は側鎖に有する基、例えば、水 酸基、アミノ基、カルボキシル基、エポキシ基、ビニル基、チオール基及び光架橋基 などと、環状分子が有する基、例えば、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、エポキシ 基、ビニル基、チオール基及び光架橋基などとを化学反応させることにより、行うこと ができる。
この結合工程の条件は、ポリマーが有する基、環状分子が有する基などに影響を 受けるが、上述の架橋条件を適用することができる。
[0057] なお、本発明の架橋ポリ口タキサンは、上述の製造方法において、ポリマーを対応 するモノマー力 得、得られたポリマーを用いることによつても製造することができる。
[0058] 次に、本発明の溶媒について説明する。
本発明の溶媒は、上述した親水性修飾ポリ口タキサンを溶解するための溶媒であつ て、水及び水系溶剤の!/、ずれか一方又は双方を含有するものである。
なお、親水性修飾ポリ口タキサンを溶解することができれば、トルエンなどの有機溶 剤が若干含まれていてもよい。このような溶媒を用いることによって、親水性修飾ポリ 口タキサンを 30%という高濃度まで溶解させることができ、親水性修飾ポリ口タキサン をより水系塗料に適用し易くなる。
実施例
[0059] 以下、本発明を若干の実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施 例に限定されるものではない。
[0060] (実施例 1)
(1) PEGの TEMPO酸化による PEG-カルボン酸の調製
ポリエチレングリコール（PEG) (分子量 5000) 10g、 TEMPO (2, 2, 6, 6-テ卜ラメ チル - 1 -ピベリジ-ルォキシラジカル） 100mg、臭化ナトリウム lgを水 lOOmLに溶解 させた。市販の次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (有効塩素濃度 5%) 5mLを添加し、室 温で 10分間撹拌した。余った次亜塩素酸ナトリウムを分解させるために、エタノール を最大 5mLまでの範囲で添加して反応を終了させた。
50mLの塩化メチレンを用いた抽出を 3回繰り返して無機塩以外の成分を抽出した 後、エバポレーターで塩化メチレンを留去し、 250mLの温エタノールに溶解させて 力も冷凍庫（一 4°C)中に一晩おいて、 PEG-カルボン酸のみを抽出させ、回収し、乾 燥した。
[0061] (2) PEG-カルボン酸と ex -CDを用いた包接錯体の調製
上記調製した PEG-カルボン酸 3g及び ex -シクロデキストリン -CD) 12gをそれ ぞれ別々に用意した 70°Cの温水 50mLに溶解させ、双方を混合し、よく振り混ぜた 後、冷蔵庫 (4°C)中にー晚静置した。クリーム状に析出した包接錯体を凍結乾燥し て、回収した。
[0062] (3) a -CDの減量及びァダマンタンァミンと BOP試薬反応系を用いた包接錯体の封 鎖
上記調製した包接錯体 14gをジメチルホルムアミド/ジメチルスルホキシド（DMF /DMSO)混合溶媒 (体積比 75Z25) 20mLに分散させた。
一方、室温で DMFlOmLにべンゾトリァゾール- 1 -ィルォキシトリス（ジメチルァミノ )ホスホ-ゥムへキサフルォロホスフェート（BOP試薬） 3g、 1 -ヒドロキシベンゾトリァゾ ール（HOBt) lg、ァダマンタンアミン 1. 4g、ジイソプロピルェチルァミン 1. 25mLを この順番に溶解させた。この溶液を上記調製した分散液に添加し、すみやかによく振 り混ぜた。
スラリー状になった試料を冷蔵庫 (4°C)中にー晚静置した。ー晚静置した後、 DM FZメタノール混合溶媒 (体積比 lZl) 50mLを添加し、混合し、遠心分離して、上澄 みを捨てた。上記の DMFZメタノール混合溶液による洗浄を 2回繰り返した後、更に メタノール lOOmLを用いた洗浄を同様の遠心分離により 2回繰り返した。
得られた沈殿を真空乾燥で乾燥させた後、 50mLの DMSOに溶解させ、得られた 透明な溶液を 700mLの水中に滴下してポリ口タキサンを析出させた。析出したポリ口 タキサンを遠心分離で回収し、真空乾燥又は凍結乾燥させた。
上記の DMSOに溶解、水中で析出、回収、乾燥のサイクルを 2回繰り返し、最終的 に精製ポリ口タキサンを得た。
[0063] (4)シクロデキストリンの水酸基のヒドロキシルプロピル化
上記調製したポリ口タキサン 500mgを ImolZLの NaOH水溶液 50mLに溶解し、 プロピレンォキシド 3. 83g (66mmol)を添カ卩し、アルゴン雰囲気下、室温でー晚撹 拌した。 ImolZLの HC1水溶液で中和し、透析チューブにて透析した後、凍結乾燥 し、回収して、本例の親水性修飾ポリ口タキサンを得た。得られた親水性修飾ポリロタ キサンは、 iH—NMR及び GPCで同定し、所望のポリ口タキサンであることを確認し た。なお、 α— CDの包接量は 0. 06であり、親水性修飾基による修飾度は 0. 1であ つた o
[0064] (実施例 2)
( 1) PEGの TEMPO酸化による PEG-カルボン酸の調製
ポリエチレングリコール（PEG) (分子量 5000) 10g、 TEMPO (2, 2, 6, 6 -テ卜ラメ チル - 1 -ピベリジ-ルォキシラジカル） 100mg、臭化ナトリウム lgを水 lOOmLに溶解 させた。市販の次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (有効塩素濃度 5%) 5mLを添加し、室 温で 10分間撹拌した。余った次亜塩素酸ナトリウムを分解させるために、エタノール を最大 5mLまでの範囲で添加して反応を終了させた。
50mLの塩化メチレンを用いた抽出を 3回繰り返して無機塩以外の成分を抽出した 後、エバポレーターで塩化メチレンを留去し、 250mLの温エタノールに溶解させて 力も冷凍庫（一 4°C)中に一晩おいて、 PEG-カルボン酸のみを抽出させ、回収し、乾 燥した。
[0065] (2) PEG-カルボン酸と ex -CDを用いた包接錯体の調製
上記調製した PEG-カルボン酸 3g及び ex -シクロデキストリン -CD) 12gをそれ ぞれ別々に用意した 70°Cの温水 50mLに溶解させ、双方を混合し、よく振り混ぜた 後、冷蔵庫 (4°C)中にー晚静置した。クリーム状に析出した包接錯体を凍結乾燥し て、回収した。
[0066] (3)ァダマンタンァミンと BOP試薬反応系を用いた包接錯体の封鎖 室温で DMFlOmLに BOP試薬 3g、 HOBtlg、ァダマンタンアミン 1. 4g、ジィソプ 口ピルェチルァミン 1. 25mLをこの順番に溶解させた。これに上記調製した包接錯 体 14gを添加し、すみやかによく振り混ぜた。
スラリー状になった試料を冷蔵庫 (4°C)中にー晚静置した。ー晚静置した後、 DM FZメタノール混合溶媒 (体積比 lZl) 50mLを添加し、混合し、遠心分離して上澄 みを捨てた。上記の DMFZメタノール混合溶液による洗浄を 2回繰り返した後、更に メタノール lOOmLを用いた洗浄を同様の遠心分離により 2回繰り返した。
得られた沈殿を真空乾燥で乾燥させた後、 50mLの DMSOに溶解させ、得られた 透明な溶液を 700mLの水中に滴下してポリ口タキサンを析出させた。析出したポリ口 タキサンを遠心分離で回収し、真空乾燥又は凍結乾燥させた。
上記の DMSOに溶解、水中で析出、回収、乾燥のサイクルを 2回繰り返し、最終的 に精製ポリ口タキサンを得た。
[0067] (4)シクロデキストリンの水酸基のヒドロキシルプロピル化
上記調製したポリ口タキサン 500mgを ImolZLの NaOH水溶液 50mLに溶解し、 プロピレンォキシド 3. 83g (66mmol)を添カ卩し、アルゴン雰囲気下、室温でー晚撹 拌した。 ImolZLの HC1水溶液で中和し、透析チューブにて透析した後、凍結乾燥 し、回収して、本例の親水性修飾ポリ口タキサンを得た。
得られた親水性修飾ポリ口タキサンは、 iH—NMR及び GPCで同定し、所望のポリ 口タキサンであることを確認した。なお、 α— CDの包接量は 0. 61であり、親水性修 飾基による修飾度は 0. 1であった。
[0068] (実施例 3)
(1) PEGの TEMPO酸化による PEG-カルボン酸の調製
ポリエチレングリコール（PEG) (分子量 10万） 10g、 TEMPO (2, 2, 6, 6-テトラメ チル - 1 -ピベリジ-ルォキシラジカル） 100mg、臭化ナトリウム lgを水 lOOmLに溶解 させた。市販の次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (有効塩素濃度 5%) 5mLを添加し、室 温で 10分間撹拌した。余った次亜塩素酸ナトリウムを分解させるために、エタノール を最大 5mLまでの範囲で添加して反応を終了させた。
50mLの塩化メチレンを用いた抽出を 3回繰り返して無機塩以外の成分を抽出した 後、エバポレーターで塩化メチレンを留去し、 250mLの温エタノールに溶解させて 力も冷凍庫（一 4°C)中に一晩おいて、 PEG-カルボン酸のみを抽出させ、回収し、乾 燥した。
[0069] (2) PEG-カルボン酸と ex -CDを用いた包接錯体の調製
上記調製した PEG-カルボン酸 3g及び ex -シクロデキストリン -CD) 12gをそれ ぞれ別々に用意した 70°Cの温水 50mLに溶解させ、双方を混合し、よく振り混ぜた 後、冷蔵庫 (4°C)中にー晚静置した。クリーム状に析出した包接錯体を凍結乾燥し て、回収した。
[0070] (3) a -CDの減量及びァダマンタンァミンと BOP試薬反応系を用いた包接錯体の封 鎖
上記調製した包接錯体 14gをジメチルホルムアミド/ジメチルスルホキシド（DMF /DMSO)混合溶媒 (体積比 75Z25) 20mLに分散させた。
一方、室温で DMFlOmLにべンゾトリァゾール- 1 -ィルォキシトリス（ジメチルァミノ )ホスホ-ゥムへキサフルォロホスフェート（BOP試薬） 3g、 1 -ヒドロキシベンゾトリァゾ ール（HOBt) lg、ァダマンタンアミン 1. 4g、ジイソプロピルェチルァミン 1. 25mLを この順番に溶解させた。この溶液を上記調製した分散液に添加し、すみやかによく振 り混ぜた。
スラリー状になった試料を冷蔵庫 (4°C)中にー晚静置した。ー晚静置した後、 DM FZメタノール混合溶媒 (体積比 lZl) 50mLを添加し、混合し、遠心分離して、上澄 みを捨てた。上記の DMFZメタノール混合溶液による洗浄を 2回繰り返した後、更に メタノール lOOmLを用いた洗浄を同様の遠心分離により 2回繰り返した。
得られた沈殿を真空乾燥で乾燥させた後、 50mLの DMSOに溶解させ、得られた 透明な溶液を 700mLの水中に滴下してポリ口タキサンを析出させた。析出したポリ口 タキサンを遠心分離で回収し、真空乾燥又は凍結乾燥させた。
上記の DMSOに溶解、水中で析出、回収、乾燥のサイクルを 2回繰り返し、最終的 に精製ポリ口タキサンを得た。
[0071] (4)シクロデキストリンの水酸基のヒドロキシルプロピル化
上記調製したポリ口タキサン 500mgを ImolZLの NaOH水溶液 50mLに溶解し、 プロピレンォキシド 3. 83g (66mmol)を添カ卩し、アルゴン雰囲気下、室温でー晚撹 拌した。 ImolZLの HC1水溶液で中和し、透析チューブにて透析した後、凍結乾燥 し、回収して、本例の親水性修飾ポリ口タキサンを得た。
得られた親水性修飾ポリ口タキサンは、 iH—NMR及び GPCで同定し、所望のポリ 口タキサンであることを確認した。なお、 α— CDの包接量は 0. 06であり、親水性修 飾基による修飾度は 0. 1であった。
[0072] (実施例 4)
( 1) PEGの TEMPO酸化による PEG-カルボン酸の調製
ポリエチレングリコール（PEG) (分子量 10万） 10g、 TEMPO (2, 2, 6, 6 -テトラメ チル - 1 -ピベリジ-ルォキシラジカル） 100mg、臭化ナトリウム lgを水 lOOmLに溶解 させた。市販の次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (有効塩素濃度 5%) 5mLを添加し、室 温で 10分間撹拌した。余った次亜塩素酸ナトリウムを分解させるために、エタノール を最大 5mLまでの範囲で添加して反応を終了させた。
50mLの塩化メチレンを用いた抽出を 3回繰り返して無機塩以外の成分を抽出した 後、エバポレーターで塩化メチレンを留去し、 250mLの温エタノールに溶解させて 力も冷凍庫（一 4°C)中に一晩おいて、 PEG-カルボン酸のみを抽出させ、回収し、乾 燥した。
[0073] (2) PEG-カルボン酸と ex -CDを用いた包接錯体の調製
上記調製した PEG-カルボン酸 3g及び ex -シクロデキストリン -CD) 12gをそれ ぞれ別々に用意した 70°Cの温水 50mLに溶解させ、双方を混合し、よく振り混ぜた 後、冷蔵庫 (4°C)中にー晚静置した。クリーム状に析出した包接錯体を凍結乾燥し て、回収した。
[0074] (3)ァダマンタンァミンと BOP試薬反応系を用いた包接錯体の封鎖
室温で DMFlOmLに BOP試薬 3g、 HOBtlg、ァダマンタンアミン 1. 4g、ジィソプ 口ピルェチルァミン 1. 25mLをこの順番に溶解させた。これに上記調製した包接錯 体 14gを添加し、すみやかによく振り混ぜた。
スラリー状になった試料を冷蔵庫 (4°C)中にー晚静置した。ー晚静置した後、 DM
FZメタノール混合溶媒 (体積比 lZl) 50mLを添加し、混合し、遠心分離して上澄 みを捨てた。上記の DMFZメタノール混合溶液による洗浄を 2回繰り返した後、更に メタノール lOOmLを用いた洗浄を同様の遠心分離により 2回繰り返した。
得られた沈殿を真空乾燥で乾燥させた後、 50mLの DMSOに溶解させ、得られた 透明な溶液を 700mLの水中に滴下してポリ口タキサンを析出させた。析出したポリ口 タキサンを遠心分離で回収し、真空乾燥又は凍結乾燥させた。
上記の DMSOに溶解、水中で析出、回収、乾燥のサイクルを 2回繰り返し、最終的 に精製ポリ口タキサンを得た。
[0075] (4)シクロデキストリンの水酸基のヒドロキシルプロピル化
上記調製したポリ口タキサン 500mgを ImolZLの NaOH水溶液 50mLに溶解し、 プロピレンォキシド 3. 83g (66mmol)を添カ卩し、アルゴン雰囲気下、室温でー晚撹 拌した。 ImolZLの HC1水溶液で中和し、透析チューブにて透析した後、凍結乾燥 し、回収して、本例の親水性修飾ポリ口タキサンを得た。
得られた親水性修飾ポリ口タキサンは、 iH—NMR及び GPCで同定し、所望のポリ 口タキサンであることを確認した。なお、 α— CDの包接量は 0. 61であり、親水性修 飾基による修飾度は 0. 1であった。
[0076] (実施例 5)
( 1) PEGの TEMPO酸化による PEG-カルボン酸の調製
ポリエチレングリコール（PEG) (分子量 3. 5万） 10g、TEMPO (2, 2, 6, 6 -テトラ メチル - 1 -ピベリジ-ルォキシラジカル） 100mg、臭化ナトリウム lgを水 lOOmLに溶 解させた。市販の次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (有効塩素濃度 5%) 5mLを添加し、 室温で 10分間撹拌した。余った次亜塩素酸ナトリウムを分解させるために、エタノー ルを最大 5mLまでの範囲で添加して反応を終了させた。
50mLの塩化メチレンを用いた抽出を 3回繰り返して無機塩以外の成分を抽出した 後、エバポレーターで塩化メチレンを留去し、 250mLの温エタノールに溶解させて 力も冷凍庫（一 4°C)中に一晩おいて、 PEG-カルボン酸のみを抽出させ、回収し、乾 燥した。
[0077] (2) PEG-カルボン酸と ex -CDを用いた包接錯体の調製
上記調製した PEG-カルボン酸 3g及び a -シクロデキストリン -CD) 12gをそれ ぞれ別々に用意した 70°Cの温水 50mLに溶解させ、双方を混合し、よく振り混ぜた 後、冷蔵庫 (4°C)中にー晚静置した。クリーム状に析出した包接錯体を凍結乾燥し て、回収した。
[0078] (3)ァダマンタンァミンと BOP試薬反応系を用いた包接錯体の封鎖
室温で DMFlOmLに BOP試薬 3g、 HOBtlg、ァダマンタンアミン 1. 4g、ジィソプ 口ピルェチルァミン 1. 25mLをこの順番に溶解させた。これに上記調製した包接錯 体 14gを添加し、すみやかによく振り混ぜた。
スラリー状になった試料を冷蔵庫 (4°C)中にー晚静置した。ー晚静置した後、 DM FZメタノール混合溶媒 (体積比 lZl) 50mLを添加し、混合し、遠心分離して上澄 みを捨てた。上記の DMFZメタノール混合溶液による洗浄を 2回繰り返した後、更に メタノール lOOmLを用いた洗浄を同様の遠心分離により 2回繰り返した。
得られた沈殿を真空乾燥で乾燥させた後、 50mLの DMSOに溶解させ、得られた 透明な溶液を 700mLの水中に滴下してポリ口タキサンを析出させた。析出したポリ口 タキサンを遠心分離で回収し、真空乾燥又は凍結乾燥させた。
上記の DMSOに溶解、水中で析出、回収、乾燥のサイクルを 2回繰り返し、最終的 に精製ポリ口タキサンを得た。
[0079] (4)シクロデキストリンの水酸基のメチル化
上記調整したポリ口タキサン 500mgを DMSO20mLに溶解し、カリウム- 1-ブトキシ ド 2. 24g (20mmol)を 30mLの DMSOに溶かした溶液を力卩ぇ約 1時間撹拌する。ョ ゥ化メチル 2. 84g (20mmol)を加え、アルゴン雰囲気下室温でー晚撹拌する。 100 〜200mLの水で希釈して透析ののち凍結乾燥で回収する。
得られた親水性修飾ポリ口タキサンは、 ^Η— NMR及び GPCで同定し、所望のポリ口 タキサンであることを確認した。なお、 α— CDの包接量は 0. 61であり、親水性修飾 基による修飾度は 0. 1であった。
[0080] (実施例 6)
(1) PEGの TEMPO酸化による PEG-カルボン酸の調製
ポリエチレングリコール（PEG) (分子量 3. 5万） 10g、TEMPO (2, 2, 6, 6-テトラ メチル - 1 -ピベリジ-ルォキシラジカル） 100mg、臭化ナトリウム lgを水 lOOmLに溶 解させた。市販の次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (有効塩素濃度 5%) 5mLを添加し、 室温で 10分間撹拌した。余った次亜塩素酸ナトリウムを分解させるために、エタノー ルを最大 5mLまでの範囲で添加して反応を終了させた。
50mLの塩化メチレンを用いた抽出を 3回繰り返して無機塩以外の成分を抽出した 後、エバポレーターで塩化メチレンを留去し、 250mLの温エタノールに溶解させて 力も冷凍庫（一 4°C)中に一晩おいて、 PEG-カルボン酸のみを抽出させ、回収し、乾 燥した。
[0081] (2) PEG-カルボン酸と ex -CDを用いた包接錯体の調製
上記調製した PEG-カルボン酸 3g及び ex -シクロデキストリン -CD) 12gをそれ ぞれ別々に用意した 70°Cの温水 50mLに溶解させ、双方を混合し、よく振り混ぜた 後、冷蔵庫 (4°C)中にー晚静置した。クリーム状に析出した包接錯体を凍結乾燥し て、回収した。
[0082] (3)ァダマンタンァミンと BOP試薬反応系を用いた包接錯体の封鎖
室温で DMFlOmLに BOP試薬 3g、 HOBtlg、ァダマンタンアミン 1. 4g、ジィソプ 口ピルェチルァミン 1. 25mLをこの順番に溶解させた。これに上記調製した包接錯 体 14gを添加し、すみやかによく振り混ぜた。
スラリー状になった試料を冷蔵庫 (4°C)中にー晚静置した。ー晚静置した後、 DM FZメタノール混合溶媒 (体積比 lZl) 50mLを添加し、混合し、遠心分離して上澄 みを捨てた。上記の DMFZメタノール混合溶液による洗浄を 2回繰り返した後、更に メタノール lOOmLを用いた洗浄を同様の遠心分離により 2回繰り返した。
得られた沈殿を真空乾燥で乾燥させた後、 50mLの DMSOに溶解させ、得られた 透明な溶液を 700mLの水中に滴下してポリ口タキサンを析出させた。析出したポリ口 タキサンを遠心分離で回収し、真空乾燥又は凍結乾燥させた。
上記の DMSOに溶解、水中で析出、回収、乾燥のサイクルを 2回繰り返し、最終的 に精製ポリ口タキサンを得た。
[0083] (4)シクロデキストリンの水酸基のメチル化
上記調整したポリ口タキサン 500mgを DMSO20mLに溶解し、カリウム- 1-ブトキシ ド 2. 24g (20mmol)を 30mLの DMSOに溶かした溶液を力卩ぇ約 1時間撹拌する。ョ ゥ化メチル 2. 84g (20mmol)を加え、アルゴン雰囲気下室温でー晚撹拌する。 100 〜200mLの水で希釈して透析ののち凍結乾燥で回収する。
得られた親水性修飾ポリ口タキサンは、 ^Η— NMR及び GPCで同定し、所望のポリ口 タキサンであることを確認した。なお、 α— CDの包接量は 0. 61であり、親水性修飾 基による修飾度は 0. 1であった。
[0084] (実施例 7)
( 1) PEGの TEMPO酸化による PEG-カルボン酸の調製
ポリエチレングリコール（PEG) (分子量 3. 5万） 10g、TEMPO (2, 2, 6, 6 -テトラ メチル - 1 -ピベリジ-ルォキシラジカル） 100mg、臭化ナトリウム lgを水 lOOmLに溶 解させた。市販の次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (有効塩素濃度 5%) 5mLを添加し、 室温で 10分間撹拌した。余った次亜塩素酸ナトリウムを分解させるために、エタノー ルを最大 5mLまでの範囲で添加して反応を終了させた。
50mLの塩化メチレンを用いた抽出を 3回繰り返して無機塩以外の成分を抽出した 後、エバポレーターで塩化メチレンを留去し、 250mLの温エタノールに溶解させて 力も冷凍庫（一 4°C)中に一晩おいて、 PEG-カルボン酸のみを抽出させ、回収し、乾 燥した。
[0085] (2) PEG-カルボン酸と ex -CDを用いた包接錯体の調製
上記調製した PEG-カルボン酸 3g及び ex -シクロデキストリン -CD) 12gをそれ ぞれ別々に用意した 70°Cの温水 50mLに溶解させ、双方を混合し、よく振り混ぜた 後、冷蔵庫 (4°C)中にー晚静置した。クリーム状に析出した包接錯体を凍結乾燥し て、回収した。
[0086] (3)ァダマンタンァミンと BOP試薬反応系を用いた包接錯体の封鎖
室温で DMFlOmLに BOP試薬 3g、 HOBtlg、ァダマンタンアミン 1. 4g、ジィソプ 口ピルェチルァミン 1. 25mLをこの順番に溶解させた。これに上記調製した包接錯 体 14gを添加し、すみやかによく振り混ぜた。
スラリー状になった試料を冷蔵庫 (4°C)中にー晚静置した。ー晚静置した後、 DM
FZメタノール混合溶媒 (体積比 lZl) 50mLを添加し、混合し、遠心分離して上澄 みを捨てた。上記の DMFZメタノール混合溶液による洗浄を 2回繰り返した後、更に メタノール lOOmLを用いた洗浄を同様の遠心分離により 2回繰り返した。
得られた沈殿を真空乾燥で乾燥させた後、 50mLの DMSOに溶解させ、得られた 透明な溶液を 700mLの水中に滴下してポリ口タキサンを析出させた。析出したポリ口 タキサンを遠心分離で回収し、真空乾燥又は凍結乾燥させた。
上記の DMSOに溶解、水中で析出、回収、乾燥のサイクルを 2回繰り返し、最終的 に精製ポリ口タキサンを得た。
[0087] (4)シクロデキストリンの水酸基にカルボキシル基の導入
上記調整したポリ口タキサン lgを DMSO80mLに溶解させ、微細粉末状にした Na OHIOgを少量ずつ加えたのち、アルゴン雰囲気下でよく分散するように激しく撹拌 する。 1時間撹拌した後、 20mLの DMSOに溶解させたモノクロ口酢酸 2gをゆっくり 滴下し、室温下 24時間反応させる。反応が終了したら 300?400mLの水に激しく撹 拌しながら滴下し、ただちに 50mLの 5N塩酸で中和する。純水で透析して未反応 試薬および NaOHを除き、凍結乾燥してカルボン酸付加したポリ口タキサンを得る。
[0088] (実施例 8)
( 1) PEGの TEMPO酸化による PEG-カルボン酸の調製
ポリエチレングリコール（PEG) (分子量 3. 5万） 10g、TEMPO (2, 2, 6, 6 -テトラ メチル - 1 -ピベリジ-ルォキシラジカル） 100mg、臭化ナトリウム lgを水 lOOmLに溶 解させた。市販の次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (有効塩素濃度 5%) 5mLを添加し、 室温で 10分間撹拌した。余った次亜塩素酸ナトリウムを分解させるために、エタノー ルを最大 5mLまでの範囲で添加して反応を終了させた。
50mLの塩化メチレンを用いた抽出を 3回繰り返して無機塩以外の成分を抽出した 後、エバポレーターで塩化メチレンを留去し、 250mLの温エタノールに溶解させて 力も冷凍庫（一 4°C)中に一晩おいて、 PEG-カルボン酸のみを抽出させ、回収し、乾 燥した。
[0089] (2) PEG-カルボン酸と ex -CDを用いた包接錯体の調製
上記調製した PEG-カルボン酸 3g及び ex -シクロデキストリン -CD) 12gをそれ ぞれ別々に用意した 70°Cの温水 50mLに溶解させ、双方を混合し、よく振り混ぜた 後、冷蔵庫 (4°C)中にー晚静置した。クリーム状に析出した包接錯体を凍結乾燥し て、回収した。
[0090] (3)ァダマンタンァミンと BOP試薬反応系を用いた包接錯体の封鎖
室温で DMFlOmLに BOP試薬 3g、 HOBtlg、ァダマンタンアミン 1. 4g、ジィソプ 口ピルェチルァミン 1. 25mLをこの順番に溶解させた。これに上記調製した包接錯 体 14gを添加し、すみやかによく振り混ぜた。
スラリー状になった試料を冷蔵庫 (4°C)中にー晚静置した。ー晚静置した後、 DM FZメタノール混合溶媒 (体積比 lZl) 50mLを添加し、混合し、遠心分離して上澄 みを捨てた。上記の DMFZメタノール混合溶液による洗浄を 2回繰り返した後、更に メタノール lOOmLを用いた洗浄を同様の遠心分離により 2回繰り返した。
得られた沈殿を真空乾燥で乾燥させた後、 50mLの DMSOに溶解させ、得られた 透明な溶液を 700mLの水中に滴下してポリ口タキサンを析出させた。析出したポリ口 タキサンを遠心分離で回収し、真空乾燥又は凍結乾燥させた。
上記の DMSOに溶解、水中で析出、回収、乾燥のサイクルを 2回繰り返し、最終的 に精製ポリ口タキサンを得た。
[0091] (4)シクロデキストリンの水酸基にスルホン酸含有基の導入
上記調整したポリ口タキサン lgを DMSO80mLに溶解させ、微細粉末状にした Na OHIOgを少量ずつ加えたのち、アルゴン雰囲気下でよく分散するように激しく撹拌 する。 1時間撹拌した後、 20mLの DMSOに溶解させたブロモエタンスルホン酸ナト リウム 3. 5gをゆっくり滴下し、室温下 24時間で反応させる。反応が終了したら 300?4 OOmLの水に激しく撹拌しながら滴下し、ただちに約 50mLの 5N塩酸で中和する。 純水で透析して未反応試薬および NaOHを除き、凍結乾燥してスルホン酸付カ卩した ポリ口タキサンを得る。
[0092] (実施例 9)
(1) PEGの TEMPO酸化による PEG-カルボン酸の調製
ポリエチレングリコール（PEG) (分子量 3. 5万） 10g、TEMPO (2, 2, 6, 6-テトラ メチル - 1 -ピベリジ-ルォキシラジカル） 100mg、臭化ナトリウム lgを水 lOOmLに溶 解させた。市販の次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (有効塩素濃度 5%) 5mLを添加し、 室温で 10分間撹拌した。余った次亜塩素酸ナトリウムを分解させるために、エタノー ルを最大 5mLまでの範囲で添加して反応を終了させた。
50mLの塩化メチレンを用いた抽出を 3回繰り返して無機塩以外の成分を抽出した 後、エバポレーターで塩化メチレンを留去し、 250mLの温エタノールに溶解させて 力も冷凍庫（一 4°C)中に一晩おいて、 PEG-カルボン酸のみを抽出させ、回収し、乾 燥した。
[0093] (2) PEG-カルボン酸と ex -CDを用いた包接錯体の調製
上記調製した PEG-カルボン酸 3g及び ex -シクロデキストリン -CD) 12gをそれ ぞれ別々に用意した 70°Cの温水 50mLに溶解させ、双方を混合し、よく振り混ぜた 後、冷蔵庫 (4°C)中にー晚静置した。クリーム状に析出した包接錯体を凍結乾燥し て、回収した。
[0094] (3)ァダマンタンァミンと BOP試薬反応系を用いた包接錯体の封鎖
室温で DMFlOmLに BOP試薬 3g、 HOBtlg、ァダマンタンアミン 1. 4g、ジィソプ 口ピルェチルァミン 1. 25mLをこの順番に溶解させた。これに上記調製した包接錯 体 14gを添加し、すみやかによく振り混ぜた。
スラリー状になった試料を冷蔵庫 (4°C)中にー晚静置した。ー晚静置した後、 DM FZメタノール混合溶媒 (体積比 lZl) 50mLを添加し、混合し、遠心分離して上澄 みを捨てた。上記の DMFZメタノール混合溶液による洗浄を 2回繰り返した後、更に メタノール lOOmLを用いた洗浄を同様の遠心分離により 2回繰り返した。
得られた沈殿を真空乾燥で乾燥させた後、 50mLの DMSOに溶解させ、得られた 透明な溶液を 700mLの水中に滴下してポリ口タキサンを析出させた。析出したポリ口 タキサンを遠心分離で回収し、真空乾燥又は凍結乾燥させた。
上記の DMSOに溶解、水中で析出、回収、乾燥のサイクルを 2回繰り返し、最終的 に精製ポリ口タキサンを得た。
[0095] (4)シクロデキストリンの水酸基にァミン含有基の導入
上記調整したポリ口タキサン lgを DMSO80mLに溶解させ、微細粉末状にした Na OHIOgを少量ずつ加えたのち、アルゴン雰囲気下でよく分散するように激しく撹拌 する。 1時間撹拌した後、 20mLの DMSOに溶解させたブロモェチルアンモ-ゥムブ ロミド 2gをゆっくり滴下し、室温下 24時間で反応させる。反応が終了したら 300?400 mLの水に激しく撹拌しながら滴下し、ただちに約 50mLの 5N塩酸で中和する。純 水で透析して未反応試薬および NaOHを除き、凍結乾燥してアミノ基付加したポリ口 タキサンを得る。
[0096] (実施例 10)
( 1) PEGの TEMPO酸化による PEG-カルボン酸の調製
ポリエチレングリコール（PEG) (分子量 3. 5万） 10g、TEMPO (2, 2, 6, 6 -テトラ メチル - 1 -ピベリジ-ルォキシラジカル） 100mg、臭化ナトリウム lgを水 lOOmLに溶 解させた。市販の次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (有効塩素濃度 5%) 5mLを添加し、 室温で 10分間撹拌した。余った次亜塩素酸ナトリウムを分解させるために、エタノー ルを最大 5mLまでの範囲で添加して反応を終了させた。
50mLの塩化メチレンを用いた抽出を 3回繰り返して無機塩以外の成分を抽出した 後、エバポレーターで塩化メチレンを留去し、 250mLの温エタノールに溶解させて 力も冷凍庫（一 4°C)中に一晩おいて、 PEG-カルボン酸のみを抽出させ、回収し、乾 燥した。
[0097] (2) PEG-カルボン酸と ex -CDを用いた包接錯体の調製
上記調製した PEG-カルボン酸 3g及び ex -シクロデキストリン -CD) 12gをそれ ぞれ別々に用意した 70°Cの温水 50mLに溶解させ、双方を混合し、よく振り混ぜた 後、冷蔵庫 (4°C)中にー晚静置した。クリーム状に析出した包接錯体を凍結乾燥し て、回収した。
[0098] (3)ァダマンタンァミンと BOP試薬反応系を用いた包接錯体の封鎖
室温で DMFlOmLに BOP試薬 3g、 HOBtlg、ァダマンタンアミン 1. 4g、ジィソプ 口ピルェチルァミン 1. 25mLをこの順番に溶解させた。これに上記調製した包接錯 体 14gを添加し、すみやかによく振り混ぜた。
スラリー状になった試料を冷蔵庫 (4°C)中にー晚静置した。ー晚静置した後、 DM FZメタノール混合溶媒 (体積比 lZl) 50mLを添加し、混合し、遠心分離して上澄 みを捨てた。上記の DMFZメタノール混合溶液による洗浄を 2回繰り返した後、更に メタノール lOOmLを用いた洗浄を同様の遠心分離により 2回繰り返した。
得られた沈殿を真空乾燥で乾燥させた後、 50mLの DMSOに溶解させ、得られた 透明な溶液を 700mLの水中に滴下してポリ口タキサンを析出させた。析出したポリ口 タキサンを遠心分離で回収し、真空乾燥又は凍結乾燥させた。
上記の DMSOに溶解、水中で析出、回収、乾燥のサイクルを 2回繰り返し、最終的 に精製ポリ口タキサンを得た。
[0099] (4)ポリ口タキサンイソプロピル力ルバメートの調整
上記調整したポリ口タキサン 500mgを DMS05mLに溶解させ、ジラウリン酸ジブチ ルスズ 100 μ L及びイソプロピルイソシァネート 0. 59gを加え、アルゴン雰囲気下室 温で一晩撹拌する。多量のジェチルエーテルで析出させ、濾過により回収した。
[0100] (比較例 1)
( 1) PEGの TEMPO酸化による PEG-カルボン酸の調製
ポリエチレングリコール（PEG) (分子量 5000) 10g、 TEMPO (2, 2, 6, 6 -テ卜ラメ チル - 1 -ピベリジ-ルォキシラジカル） 100mg、臭化ナトリウム lgを水 lOOmLに溶解 させた。市販の次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (有効塩素濃度 5%) 5mLを添加し、室 温で 10分間撹拌した。余った次亜塩素酸ナトリウムを分解させるために、エタノール を最大 5mLまでの範囲で添加して反応を終了させた。
50mLの塩化メチレンを用いた抽出を 3回繰り返して無機塩以外の成分を抽出した 後、エバポレーターで塩化メチレンを留去し、 250mLの温エタノールに溶解させて 力も冷凍庫（一 4°C)中に一晩おいて、 PEG-カルボン酸のみを抽出させ、回収し、乾 燥した。
[0101] (2) PEG-カルボン酸と ex -CDを用いた包接錯体の調製
上記調製した PEG-カルボン酸 3g及び ex -シクロデキストリン -CD) 12gをそれ ぞれ別々に用意した 70°Cの温水 50mLに溶解させ、双方を混合し、よく振り混ぜた 後、冷蔵庫 (4°C)中にー晚静置した。クリーム状に析出した包接錯体を凍結乾燥し て、回収した。
[0102] (3) a -CDの減量及びァダマンタンァミンと BOP試薬反応系を用いた包接錯体の封 鎖
上記調製した包接錯体 14gをジメチルホルムアミド/ジメチルスルホキシド（DMF /DMSO)混合溶媒 (体積比 75Z25) 20mLに分散させた。 一方、室温で DMFlOmLにべンゾトリァゾール- 1 -ィルォキシトリス（ジメチルァミノ )ホスホ-ゥムへキサフルォロホスフェート（BOP試薬） 3g、 1 -ヒドロキシベンゾトリァゾ ール（HOBt) lg、ァダマンタンアミン 1. 4g、ジイソプロピルェチルァミン 1. 25mLを この順番に溶解させた。この溶液を上記調製した分散液に添加し、すみやかによく振 り混ぜた。
スラリー状になった試料を冷蔵庫 (4°C)中にー晚静置した。ー晚静置した後、 DM FZメタノール混合溶媒 (体積比 lZl) 50mLを添加し、混合し、遠心分離して、上澄 みを捨てた。上記の DMFZメタノール混合溶液による洗浄を 2回繰り返した後、更に メタノール lOOmLを用いた洗浄を同様の遠心分離により 2回繰り返した。
得られた沈殿を真空乾燥で乾燥させた後、 50mLの DMSOに溶解させ、得られた 透明な溶液を 700mLの水中に滴下してポリ口タキサンを析出させた。析出したポリ口 タキサンを遠心分離で回収し、真空乾燥又は凍結乾燥させた。
上記の DMSOに溶解、水中で析出、回収、乾燥のサイクルを 2回繰り返し、最終的 に精製した本例のポリ口タキサンを得た。
得られたポリ口タキサンは、 — NMR及び GPCで同定し、所望のポリ口タキサンで あることを確認した。なお、 α— CDの包接量は 0. 06であった。
[0103] (比較例 2)
(1) PEGの TEMPO酸化による PEG-カルボン酸の調製
ポリエチレングリコール（PEG) (分子量 5000) 10g、 TEMPO (2, 2, 6, 6-テ卜ラメ チル - 1 -ピベリジ-ルォキシラジカル） 100mg、臭化ナトリウム lgを水 lOOmLに溶解 させた。市販の次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (有効塩素濃度 5%) 5mLを添加し、室 温で 10分間撹拌した。余った次亜塩素酸ナトリウムを分解させるために、エタノール を最大 5mLまでの範囲で添加して反応を終了させた。
50mLの塩化メチレンを用いた抽出を 3回繰り返して無機塩以外の成分を抽出した 後、エバポレーターで塩化メチレンを留去し、 250mLの温エタノールに溶解させて 力も冷凍庫（一 4°C)中に一晩おいて、 PEG-カルボン酸のみを抽出させ、回収し、乾 燥した。
[0104] (2) PEG-カルボン酸と α -CDを用いた包接錯体の調製 上記調製した PEG-カルボン酸 3g及び oc -シクロデキストリン -CD) 12gをそれ ぞれ別々に用意した 70°Cの温水 50mLに溶解させ、双方を混合し、よく振り混ぜた 後、冷蔵庫 (4°C)中にー晚静置した。クリーム状に析出した包接錯体を凍結乾燥し て、回収した。
[0105] (3)ァダマンタンァミンと BOP試薬反応系を用いた包接錯体の封鎖
室温で DMFlOmLに BOP試薬 3g、 HOBtlg、ァダマンタンアミン 1. 4g、ジィソプ 口ピルェチルァミン 1. 25mLをこの順番に溶解させた。これに上記調製した包接錯 体 14gを添加し、すみやかによく振り混ぜた。
スラリー状になった試料を冷蔵庫 (4°C)中にー晚静置した。ー晚静置した後、 DM FZメタノール混合溶媒 (体積比 lZl) 50mLを添加し、混合し、遠心分離して上澄 みを捨てた。上記の DMFZメタノール混合溶液による洗浄を 2回繰り返した後、更に メタノール lOOmLを用いた洗浄を同様の遠心分離により 2回繰り返した。
得られた沈殿を真空乾燥で乾燥させた後、 50mLの DMSOに溶解させ、得られた 透明な溶液を 700mLの水中に滴下してポリ口タキサンを析出させた。析出したポリ口 タキサンを遠心分離で回収し、真空乾燥又は凍結乾燥させた。
上記の DMSOに溶解、水中で析出、回収、乾燥のサイクルを 2回繰り返し、最終的 に精製した本例のポリ口タキサンを得た。
得られたポリ口タキサンは、 — NMR及び GPCで同定し、所望のポリ口タキサンで あることを確認した。なお、 α—CDの包接量は 0. 61であった。
[0106] (比較例 3)
( 1) PEGの TEMPO酸化による PEG-カルボン酸の調製
ポリエチレングリコール（PEG) (分子量 10万） 10g、 TEMPO (2, 2, 6, 6 -テトラメ チル - 1 -ピベリジ-ルォキシラジカル） 100mg、臭化ナトリウム lgを水 lOOmLに溶解 させた。市販の次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (有効塩素濃度 5%) 5mLを添加し、室 温で 10分間撹拌した。余った次亜塩素酸ナトリウムを分解させるために、エタノール を最大 5mLまでの範囲で添加して反応を終了させた。
50mLの塩化メチレンを用いた抽出を 3回繰り返して無機塩以外の成分を抽出した 後、エバポレーターで塩化メチレンを留去し、 250mLの温エタノールに溶解させて 力も冷凍庫（一 4°C)中に一晩おいて、 PEG-カルボン酸のみを抽出させ、回収し、乾 燥した。
[0107] (2) PEG-カルボン酸と ex -CDを用いた包接錯体の調製
上記調製した PEG-カルボン酸 3g及び ex -シクロデキストリン -CD) 12gをそれ ぞれ別々に用意した 70°Cの温水 50mLに溶解させ、双方を混合し、よく振り混ぜた 後、冷蔵庫 (4°C)中にー晚静置した。クリーム状に析出した包接錯体を凍結乾燥し て、回収した。
[0108] (3) a -CDの減量及びァダマンタンァミンと BOP試薬反応系を用いた包接錯体の封 鎖
上記調製した包接錯体 14gをジメチルホルムアミド/ジメチルスルホキシド（DMF /DMSO)混合溶媒 (体積比 75Z25) 20mLに分散させた。
一方、室温で DMFlOmLにべンゾトリァゾール- 1 -ィルォキシトリス（ジメチルァミノ )ホスホ-ゥムへキサフルォロホスフェート（BOP試薬） 3g、 1 -ヒドロキシベンゾトリァゾ ール（HOBt) lg、ァダマンタンアミン 1. 4g、ジイソプロピルェチルァミン 1. 25mLを この順番に溶解させた。この溶液を上記調製した分散液に添加し、すみやかによく振 り混ぜた。
スラリー状になった試料を冷蔵庫 (4°C)中にー晚静置した。ー晚静置した後、 DM FZメタノール混合溶媒 (体積比 lZl) 50mLを添加し、混合し、遠心分離して、上澄 みを捨てた。上記の DMFZメタノール混合溶液による洗浄を 2回繰り返した後、更に メタノール lOOmLを用いた洗浄を同様の遠心分離により 2回繰り返した。
得られた沈殿を真空乾燥で乾燥させた後、 50mLの DMSOに溶解させ、得られた 透明な溶液を 700mLの水中に滴下してポリ口タキサンを析出させた。析出したポリ口 タキサンを遠心分離で回収し、真空乾燥又は凍結乾燥させた。
上記の DMSOに溶解、水中で析出、回収、乾燥のサイクルを 2回繰り返し、最終的 に精製した本例のポリ口タキサンを得た。
得られたポリ口タキサンは、 — NMR及び GPCで同定し、所望のポリ口タキサンで あることを確認した。なお、 α— CDの包接量は 0. 06であった。
[0109] (比較例 4) ( 1) PEGの TEMPO酸化による PEG-カルボン酸の調製
ポリエチレングリコール（PEG) (分子量 10万） 10g、 TEMPO (2, 2, 6, 6 -テトラメ チル - 1 -ピベリジ-ルォキシラジカル） 100mg、臭化ナトリウム lgを水 lOOmLに溶解 させた。市販の次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (有効塩素濃度 5%) 5mLを添加し、室 温で 10分間撹拌した。余った次亜塩素酸ナトリウムを分解させるために、エタノール を最大 5mLまでの範囲で添加して反応を終了させた。
50mLの塩化メチレンを用いた抽出を 3回繰り返して無機塩以外の成分を抽出した 後、エバポレーターで塩化メチレンを留去し、 250mLの温エタノールに溶解させて 力も冷凍庫（一 4°C)中に一晩おいて、 PEG-カルボン酸のみを抽出させ、回収し、乾 燥した。
[0110] (2) PEG-カルボン酸と ex -CDを用いた包接錯体の調製
上記調製した PEG-カルボン酸 3g及び ex -シクロデキストリン -CD) 12gをそれ ぞれ別々に用意した 70°Cの温水 50mLに溶解させ、双方を混合し、よく振り混ぜた 後、冷蔵庫 (4°C)中にー晚静置した。クリーム状に析出した包接錯体を凍結乾燥し て、回収した。
[0111] (3)ァダマンタンァミンと BOP試薬反応系を用いた包接錯体の封鎖
室温で DMFlOmLに BOP試薬 3g、 HOBtlg、ァダマンタンアミン 1. 4g、ジィソプ 口ピルェチルァミン 1. 25mLをこの順番に溶解させた。これに上記調製した包接錯 体 14gを添加し、すみやかによく振り混ぜた。
スラリー状になった試料を冷蔵庫 (4°C)中にー晚静置した。ー晚静置した後、 DM FZメタノール混合溶媒 (体積比 lZl) 50mLを添加し、混合し、遠心分離して上澄 みを捨てた。上記の DMFZメタノール混合溶液による洗浄を 2回繰り返した後、更に メタノール lOOmLを用いた洗浄を同様の遠心分離により 2回繰り返した。
得られた沈殿を真空乾燥で乾燥させた後、 50mLの DMSOに溶解させ、得られた 透明な溶液を 700mLの水中に滴下してポリ口タキサンを析出させた。析出したポリ口 タキサンを遠心分離で回収し、真空乾燥又は凍結乾燥させた。
上記の DMSOに溶解、水中で析出、回収、乾燥のサイクルを 2回繰り返し、最終的 に精製した本例のポリ口タキサンを得た。 得られたポリ口タキサンは、 H— NMR及び GPCで同定し、所望のポリ口タキサンで あることを確認した。なお、 α—CDの包接量は 0. 61であった。
[0112] (比較例 5)
( 1) PEGの TEMPO酸化による PEG-カルボン酸の調製
ポリエチレングリコール（PEG) (分子量 3. 5万） 10g、TEMPO (2, 2, 6, 6 -テトラ メチル - 1 -ピベリジ-ルォキシラジカル） 100mg、臭化ナトリウム lgを水 lOOmLに溶 解させた。市販の次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (有効塩素濃度 5%) 5mLを添加し、 室温で 10分間撹拌した。余った次亜塩素酸ナトリウムを分解させるために、エタノー ルを最大 5mLまでの範囲で添加して反応を終了させた。
50mLの塩化メチレンを用いた抽出を 3回繰り返して無機塩以外の成分を抽出した 後、エバポレーターで塩化メチレンを留去し、 250mLの温エタノールに溶解させて 力も冷凍庫（一 4°C)中に一晩おいて、 PEG-カルボン酸のみを抽出させ、回収し、乾 燥した。
[0113] (2) PEG-カルボン酸と ex -CDを用いた包接錯体の調製
上記調製した PEG-カルボン酸 3g及び ex -シクロデキストリン -CD) 12gをそれ ぞれ別々に用意した 70°Cの温水 50mLに溶解させ、双方を混合し、よく振り混ぜた 後、冷蔵庫 (4°C)中にー晚静置した。クリーム状に析出した包接錯体を凍結乾燥し て、回収した。
[0114] (3)ァダマンタンァミンと BOP試薬反応系を用いた包接錯体の封鎖
室温で DMFlOmLに BOP試薬 3g、 HOBtlg、ァダマンタンアミン 1. 4g、ジィソプ 口ピルェチルァミン 1. 25mLをこの順番に溶解させた。これに上記調製した包接錯 体 14gを添加し、すみやかによく振り混ぜた。
スラリー状になった試料を冷蔵庫 (4°C)中にー晚静置した。ー晚静置した後、 DM FZメタノール混合溶媒 (体積比 lZl) 50mLを添加し、混合し、遠心分離して上澄 みを捨てた。上記の DMFZメタノール混合溶液による洗浄を 2回繰り返した後、更に メタノール lOOmLを用いた洗浄を同様の遠心分離により 2回繰り返した。
得られた沈殿を真空乾燥で乾燥させた後、 50mLの DMSOに溶解させ、得られた 透明な溶液を 700mLの水中に滴下してポリ口タキサンを析出させた。析出したポリ口 タキサンを遠心分離で回収し、真空乾燥又は凍結乾燥させた。
上記の DMSOに溶解、水中で析出、回収、乾燥のサイクルを 2回繰り返し、最終的 に精製ポリ口タキサンを得た。
[0115] (4)シクロデキストリンの水酸基のヒドロキシプロピル化
上記調製したポリ口タキサン 500mgを ImolZLの NaOH水溶液 50mLに溶解し、 プロピレンォキシド 3. 83g (66mmol)を添カ卩し、アルゴン雰囲気下、室温でー晚撹 拌した。 ImolZLの HC1水溶液で中和し、透析チューブにて透析した後、凍結乾燥 し、回収した。
[0116] (5)ポリ口タキサンの疎水基修飾
上記調製したヒドロキシプロピル化ポリ口タキサン 500mgにモレキュラーシーブで乾 燥させた ε -力プロラタトン 10mLを添加し、室温で 30分間撹拌し、浸透させた。 2-ェチルへキサン酸スズ 0. 2mLを添カ卩し、 100°Cで 1時間反応させた。
反応終了後、試料を 50mLのトルエンに溶解させ、撹拌した 450mLのへキサン中 に滴下して析出させ、回収し、乾燥して、本例の疎水性修飾ポリ口タキサンを得た。 得られた疎水性修飾ポリ口タキサンは、 iH—NMR及び GPCで同定し、所望のポリ 口タキサンであることを確認した。なお、 a CDの包接量は 0. 61であり、疎水性修 飾基による修飾度は 0. 02であった。
上記各例の親水性修飾ポリ口タキサン及びポリ口タキサンの特徴を表 1に示す。
[0117] [表 1]
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
[性能評価]
(溶解度試験）
上記各例の親水性修飾ポリ口タキサン及びポリ口タキサンの水や水系溶剤への溶 解性を下記の条件下で試験した。得られた結果を表 1に併記する。
なお、表 1中、「◎」は「0. 75g以上溶解」、「〇」は「0. 25g以上 0. 75g未満溶解」 、「△」は「0. 25g未満溶解」、「X」は「不溶」を意味する。 [0119] (試験条件）
25°Cの水（pH7)又は水系溶剤（エチレングリコールモノェチルエーテル） 10gに各 例のポリ口タキサン lgを徐々に添加し、溶解性を確認した。
[0120] 表 1から明らかなように、本発明の範囲に含まれる実施例 1〜9の親水性修飾ポリ口 タキサンは、水やエチレングリコールモノェチルエーテルなどの水系溶剤に可溶であ る力 比較例 1〜5のポリ口タキサンはこれらへの溶解性に劣ることが分かる。
よって、実施例 1〜9の親水性修飾ポリ口タキサンは、水や水系溶剤に可溶な塗膜 ポリマーを用いる塗料、接着剤及び油脂などへ適用可能なものである。
図面の簡単な説明
[0121] [図 1]本発明の親水性修飾ポリ口タキサンを概念的に示す模式図である。
[図 2]本発明の架橋ポリ口タキサンを概念的に示す模式図である。
符号の説明
1 架橋ポリ口タキサン
3、 3' ポリマー
5 親水性修飾ポリ口タキサン
6 直鎖状分子
7 環状分子 (シクロデキストリン)
7a 親水性修飾基
8 封鎖基
9 ¾&横ハ占、、

Claims

請求の範囲
[1] 環状分子と、この環状分子を串刺し状に包接する直鎖状分子と、この直鎖状分子 の両末端に配置され上記環状分子の脱離を防止する封鎖基とを有するポリロタキサ ンにおいて、
上記環状分子がシクロデキストリンであり、当該シクロデキストリンの水酸基の全部 又は一部が親水性の修飾基で修飾されている親水性修飾ポリ口タキサン。
[2] 上記親水性修飾ポリ口タキサンは、溶解性パラメーターが 8. 5〜23. 4の範囲内に あって、水または水系溶剤に溶解及び Z又は均一分散する請求項 1に記載の親水 性修飾ポリ口タキサン。
[3] 上記シクロデキストリンの親水性修飾基による修飾度は、当該シクロデキストリンの 水酸基が修飾され得る最大数を 1とすると、 0. 1以上である請求項 1に記載の親水性 修飾ポリ口タキサン。
[4] 上記シクロデキストリンが、 a—シクロデキストリン、 j8—シクロデキストリン及び γ - シクロデキストリン力 成る群より選ばれた少なくとも 1種のものである請求項 1又は 3 に記載の親水性修飾ポリ口タキサン。
[5] 上記親水性の修飾基の全部又は一部が、少なくとも親水基を有し、当該活性ポリ口 タキサンとして親水性である請求項 1〜4のいずれか 1つの項に記載の親水性修飾ポ リロタキサン。
[6] 上記親水基は、当該ポリ口タキサンを水または水系溶剤に溶解及び Ζ又は均一分 散させるためにシクロデキストリンの水酸基を修飾するものであって、アルキル基、力 ルポキシル基、スルホン酸基、硫酸エステル基、リン酸エステル基、アミノ基、四級ァ ンモ -ゥム塩基及びヒドロキシアルキル基力 成る群より選ばれた少なくとも 1種のも のである請求項 5に記載の親水性修飾ポリ口タキサン。
[7] 上記親水性の修飾基の全部又は一部が、官能基を有する請求項 1〜6のいずれか 1つの項に記載の親水性修飾ポリ口タキサン。
[8] 上記官能基が、上記シクロデキストリンの水酸基と結合したィ匕合物の残基であり、当 該残基が、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、エポキシ基及びイソシァネート基から 成る群より選ばれた少なくとも 1種のものを有する請求項 7に記載の親水性修飾ポリ口 タキサン。
上記シクロデキストリンの包接量は、上記直鎖状分子がシクロデキストリンを包接す る最大量である最大包接量を 1とすると、 0. 06〜0. 61である請求項 1〜7のいずれ 力 1つの項に記載の親水性修飾ポリ口タキサン。
上記直鎖状分子の分子量が 1, 000〜500, 000である請求項 1〜9のいずれか 1 つの項に記載の親水性修飾ポリ口タキサン。
上記直鎖状分子がポリエチレングリコール及び Z又はポリ力プロラタトンである請求 項 1〜10のいずれ力 1つの項に記載の親水性修飾ポリ口タキサン。
水系溶剤に可溶である請求項 1〜： L 1のいずれか 1つの項に記載の親水性修飾ポリ 口タキサン。
請求項 1〜12のいずれか 1つの項に記載の親水性修飾ポリ口タキサンを製造する に当たり、
(1)シクロデキストリンと直鎖状分子とを混合し、シクロデキストリンの開口部を直鎖状 分子で串刺し状に貫通して直鎖状分子にシクロデキストリンを包接させ、
(2)得られた擬ポリロタキサンの両末端である上記直鎖状分子の両末端を封鎖基で 封鎖して、環状分子が串刺し状態力 脱離しないように調整し、（3)得られたポリロタ キサンのシクロデキストリンの水酸基を親水性の修飾基で修飾する、親水性修飾ポリ 口タキサンの製造方法。
請求項 1〜12のいずれか 1つの項に記載の親水性修飾ポリ口タキサンと、ポリマー を上記環状分子を介して結合して成る架橋ポリ口タキサン。
請求項 1〜12のいずれか 1つの項に記載の親水性修飾ポリ口タキサンを溶解する ための溶媒であって、水及び Z又水系溶剤を含有する溶媒。
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