WO2006121059A1 - キトサン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

キトサン誘導体及びその製造方法 Download PDF

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chitosan derivative
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Yoshio Okamoto
Chiyo Yamamoto
Masami Kamigaito
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    • B01J2220/4825—Polysaccharides or cellulose materials, e.g. starch, chitin, sawdust, wood, straw, cotton

Definitions

  • the present invention relates to a chitosan derivative suitable as a filler for high performance liquid chromatography (HPLC), a method for producing the chitosan derivative, and a separating agent for optical isomers using the chitosan derivative.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • optically active compounds In recent years, the importance of optically active compounds has increased, and pure and optically active chiral molecules can be selectively and efficiently used not only for pharmaceuticals but also for research and development of functional materials.
  • the means to create is indispensable.
  • Optical resolution by HPLC has been developed as a method that can be used for both preparative and microanalysis, and various chiral fillers have been developed so far.
  • a naturally abundant polysaccharide such as cellulose and amylose converted to a phenylcarbamate derivative is superior to a wide range of racemates including pharmaceuticals as a chiral stationary phase for HP LC. Since it has an optical resolution, it is widely used. Studies on polysaccharides other than cellulose and amylose have also been carried out, but those with an optical resolution equal to or better than these have not been obtained.
  • JP-A 5-163164 and JP-A 2005-1 71 74 disclose separation agents for optical isomers using chitosan derivatives. Disclosure of the invention JP-A 5-163164 and JP-A 2005-17174 have room for improvement in terms of optical resolution.
  • the present invention provides a chitosan derivative having high optical resolution, a method for producing the chitosan derivative, and a separating agent for optical isomers using the chitosan derivative.
  • the present invention provides a chitosan derivative represented by the following general formula (I).
  • R 2 represents a substituent derived from an isocyanate derivative, a carboxylic acid, an ester, an acid halide, an acid amide compound, a halogen compound, an aldehyde or an alcohol, and n is an integer of 5 or more Indicates.
  • the present invention is a method for producing the above chitosan derivative, wherein after imidation of the amino group at the 2-position of chitosan, a hydroxyl group at the 3-position and the 6-position of chitosan, an isocyanate derivative, a carboxylic acid, and an ester compound And a method for producing a chitosan derivative, wherein a compound selected from an acid halide, an acid amide compound, a halogen compound, an aldehyde and an alcohol is reacted.
  • the present invention provides a separating agent for optical isomers containing the above chitosan derivative, a separating agent application, and a separating method.
  • the chitosan derivative of the present invention has high optical resolution.
  • the chitosan derivative of the present invention is represented by the above general formula (I) and can be obtained by the following production method.
  • the chitosan used as a starting material is not particularly limited, and chitosan deacetylated may be used, or commercially available chitosan may be used. Examples of commercially available chitosan include those sold by wako, SIGMA, and Tokyo Kasei.
  • the amino group at the 2-position of chitosan is imidized.
  • the imidization reaction is not particularly limited, and a known imidization reaction can be applied.
  • a method in which a known acid anhydride capable of leading to 1 ⁇ is allowed to act on the amino group at the 2-position can be applied.
  • an acylating agent phthalic anhydride
  • a method in which an acylating agent (phthalic anhydride) is allowed to act to desilate the amino group at position 2, followed by heat dehydration (Method 1) or 13] ⁇ ? / Water 9 5 /
  • an acylating agent phthalic anhydride
  • hydroxyl groups at the 3rd and 6th positions of chitosan are reacted with an isocyanic acid derivative, carboxylic acid, ester compound, acid halide, acid amide compound, halogen compound, and aldehyde alcohol.
  • carboxylic acid or isocyanic acid derivatives are preferably reacted.
  • carboxylic acids examples include benzoic acid, 4-methylbenzoic acid, and cinnamate.
  • the chitosan derivative of the present invention is represented by the general formula (I), and 1 ⁇ and 1 ⁇ 2 are preferably any of the following.
  • N indicating the degree of polymerization is 5 or more, preferably in the range of 5 to: 1000.
  • R 2 is preferably a strong rubamate derivative or an ester derivative. Further, R 2 is more preferably an aromatic force rubamate derivative or an aromatic ester derivative.
  • R 2 is the following force rubamate derivative.
  • a known porous organic carrier or porous inorganic carrier can be used, and a porous inorganic carrier is preferable.
  • a suitable porous organic carrier is A high-molecular substance composed of restyrene, polyacrylamide, polyacrylate, etc.
  • Suitable as a porous inorganic carrier is silica, alumina, magnesia, glass, kaolin, titanium oxide, silicate, hydroxyapatite, etc. Particularly preferred is silica gel.
  • the silica gel is silanized (using aminoalkylsilane). It is desirable that the surface treatment is performed by plasma treatment or the like, but there is no problem even if no surface treatment is applied.
  • the particle size of the porous carrier in particular the silli force gel, is preferably 1 to 300 ⁇ m, more preferably 1 to 100 m, more preferably 1 to 50 W m, and the average fine particle size is preferably 200 to 8000 A, more preferably 200 to 4000 A, and even more preferably 300 to 200 OA.
  • the particle size of the porous carrier is substantially the particle size of the separating agent.
  • wako -100 (manufactured by wako) was repeated 3 times in a 50% aqueous solution of NaOH for 120 hours at 120 ° C for 2 hours.
  • a chitosan derivative was prepared according to the above reaction formula. First, 0.85 g of phthalic anhydride was added to 0.31 g of chitosan in methanol solution ( PH 4) of 2% acetic acid and reacted at 35 ° C for 12 hours.
  • reaction product was placed in a 2% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (pH 8), 0.76 g of phthalic anhydride was further added, and the mixture was reacted at 35 ° C for 12 hours. The reaction was complete and acidified with hydrochloric acid and collected (yield 0.60 g).
  • chitosan with 2-position was hydrated by heating at 200 ° C for 5 hours under reduced pressure to cyclize by dehydration reaction and to imidize 2-position.
  • the reaction was confirmed by IR.
  • 0.20 g of the 2-position imidochitosan obtained was taken, 6 ml of dehydrated pyridine and 0.29 g of 3,5-dimethylphenyl isocyanate were added, and the mixture was heated at 80 ° C for 21 hours. After 21 hours, after confirming the progress of the reaction by IR, 0.11 g of 3,5-dimethylphenol isocyanate was added, and the mixture was further heated at 80 ° C. for 5 hours to complete the reaction.
  • a chitosan derivative was prepared according to the above reaction formula.
  • DMFZ water 95/5 (Volume ratio) Dissolve 1.
  • the chitosan derivative obtained in Examples 1 to 4 was dissolved in THF, and then supported on a surface-treated silica gel to obtain a separation agent for optical isomers. These particles were separated with Hexane-2-propanol (9: 1), and a slurry method using Hexane-2-propanol (9: 1) in a stainless steel column with a length of 25cm and an inner diameter of 0.46cm. Filled with.
  • racemate was optically resolved by HPLC.
  • a pump (JASCO PU-980) was used for measurement, and JASCO UV-970 and optical rotation detector JASCO OR-990 were used for detection. Racemate used to evaluate resolution
  • Hexane-2-propanol (9: 1) was mainly used as the eluent, and the measurement was performed at room temperature with a flow rate of 0.5 ml / min for a column with an inner diameter of 0.46 cm.
  • the number of theoretical plates was determined by benzene-eluent (1:10), and t 0 was determined by 1, 3, 5-tri-tert-buthylbenzene.
  • a chitosan derivative was prepared according to the above reaction formula.
  • chitosan (wako-100 (manufactured by wako) was repeated in a 50% aqueous solution of NaOH for 3 hours at 120 ° C for 2 hours.) 0.20 g of N-acyl To acidify, add 0.54 g of cis-1,2-cyclohexanedicarboxylic anhydride for 11 hours under acidic conditions, then make it basic and further add 0.51 g of anhydride for 12 hours and recover under acidic conditions. 0.26 g (68%) yield was obtained (MF2a-l). When this was heated at 220 ° C under reduced pressure for 5 hours, it was observed that imidization progressed by IR (MF2b-l).
  • a chitosan derivative was prepared according to the above reaction formula. First, it went like the scheme 1 below. To 0.31 g of chitosan, 0.36 g of maleic anhydride was first added under acidic conditions for 12 hours, and 0.35 g of basic anhydride was further added, but the precipitated white precipitate remained insoluble after 12 hours. It remained. When the insoluble part and the soluble part were separated, and only the soluble part was made acidic, an IR spectrum that seemed to have progressed was confirmed, and a yield of 27 mg (8%) was obtained (MF4a_l).
  • a chitosan derivative was prepared according to the above reaction formula. Dissolve 0.34 g of maleic anhydride in 10 ml of DMF / water mixed solvent, add 0.20 g of chitosan, react at 120 ° C for 8 and a half hours, collect in cold water, and collect 0.223 g (77%). Was obtained (MF4b-2). Since the progress of the reaction was confirmed here, 98 mg of this derivative was dried at 200 ° C., and then 4 ml of pyridine and 240 mg of 3,5-dimethylphenyl isocyanate were added and reacted.
  • N- (4-chloro) phthaloyl chitosan tris (.3, 5-dimethylpnenyl carbamate) 4-chlorolphthalic anhydride 3.
  • N- (4-chloro) phthaloyl chitosan tris (3, 5-di cnlorophenyl carbamate)
  • MF9b-2 N- (4-chloro) phthaloyl chitosan tris
  • 15 ml of pyridine and 1,5-diclorophenyl isocyanate 1 6 g was added and stirred, and 6 hours later, 0.8 g of isocyanate was added again, and the mixture was further stirred for 16 hours.
  • N- (4-chloro) phthaloyl chitosan tris (3, 4-dicnlorophenylcarbamate) After drying 0.4 g of MF9b-2 in the same manner as in Example 9, 8 ml of pyridine and 1.2 g of 3,4-diclorophenyl isocyanate were added and stirred at 80 ° C. After 11 hours, 0.8 g of isocyanate was again added. The mixture was further stirred for 10 hours. After confirming the progress of the reaction by IR, it was recovered by reprecipitation in methanol, and a yield of 0.80 g (95%) was obtained (MF9q-1).
  • N- (4-methyl) phthaloyl chitosan tris (3, 4-dichlorophenylcarbamate) (4-methyl) phthalic anhydride 6.
  • Make Og dissolved in DMF / water 95/5 120 ml, and add chitosan 2. Og. When the mixture was stirred at 120 ° C for 11 hours, a gel was precipitated. Excluding the supernatant, it was poured into 200 mL of cold water and recovered by centrifugation. A yield of 3.3 g (86%) was obtained (MF5b-5).
  • the chitosan derivative obtained in Examples 9 to 13 was coated on silica gel in the same manner as in Example 5 and packed in a column (inner diameter 0.46 cm). Column names were given as follows.
  • N-(4-chloro) ohthaloyl chitosan tris (3, 5-dimethvlphenyl carbamate) (MF9c-2) ⁇ MFp-25
  • Example 14 Each column of Example 14 was evaluated for the optical resolution of the chiral stationary phase in the same manner as in Application Example 1. The results are shown below.

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Description

明細書 キトサン誘導体及びその製造方法 技術分野
本発明は、 高速液体クロマトグラフィー （HPLC) 用の充填剤として適した キトサン誘導体及びその製造方法、 前記キトサン誘導体を用いた光学異性体用分 離剤に関する。 背景技術
近年、 光学活性化合物の重要性は、 ますます大きくなつてきており、 医薬品の みならず、 機能材料の研究、 開発の面からも、 純粋な光学活性キラル分子を、 選 択的及び効率的に創製する手段が必要不可欠となっている。
H P L Cによる光学分割は、 分取及び微量分析の両方に利用可能な方法として 発展しており、 これまで様々なキラル充填剤の開発が進められてきた。 その中で も、 セルロースやアミロース等の天然に豊富に存在する多糖をフエ二ルカルバメ 一ト誘導体に変換したものは、 HP LC用キラル固定相として医薬品を含む広範 囲のラセミ体に対して優れた光学分割能を有していることから、汎用されている。 セルロースやアミロース以外の多糖についての研究も行われているが、 これら と同等以上の光学分割能を有するものは得られていない。
JP-A 5-163164 と JP- A 2005— 1 71 74 には、 キトサン誘導体 を用レ、た光学異性体用の分離剤が開示されている。 発明の開示 JP - A 5-163164 と JP - A 2005-17174 には光学分割能の点で 改善の余地がある。
本発明は、 高い光学分割能を有するキトサン誘導体及びその製造方法と、 前記 キトサン誘導体を用いた光学異性体用分離剤を提供する。
本発明は、 下記一般式 （I) で示されるキトサン誘導体を提供する。
Figure imgf000004_0001
(式中、 は、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 30の脂肪族基又は芳香 族基、 好ましくは、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜15の脂肪族基又は芳 香族基を示し、 R2は、 イソシアン酸誘導体、 カルボン酸、 エステル、 酸ハロゲ ン化物、 酸アミド化合物、 ハロゲン化合物、 アルデヒドまたはアルコールに由来 する置換基を示し、 nは 5以上の整数を示す。 )
更に本発明は、 上記のキトサン誘導体の製造方法であって、 キトサンの 2位の アミノ基をイミド化した後、 キトサンの 3位と 6位の水酸基と、 イソシアン酸誘 導体、 カルボン酸、 エステル化合物、 酸ハロゲン化物、 酸アミド化合物、 ハロゲ ン化合物、 アルデヒドおよびアルコールから選ばれる化合物を反応させる、 キト サン誘導体の製造方法を提供する。
更に本発明は、 上記のキトサン誘導体を含む光学異性体用の分離剤、 分離剤用 途、 分離方法を提供する。 本発明のキトサン誘導体は、 高い光学分割能を有している。 発明の詳細な説明
本発明のキトサン誘導体は、 上記した一般式 （I) で示されるものであり、 以下 の製造方法により得ることができる。
出発原料となるキトサンは特に制限されるものではなく、 キチンを脱ァセチル 化したものを用いてもよいし、 市販のキトサンを用いてもよい。 市販のキトサン としては、 例えば、 wako社、 SIGMA社、 東京化成社から販売されているものが挙 げら; Ιτる。
まず、 キトサンの 2位のアミノ基をイミ ド化する。 イミ ド化反応は特に制限さ れず、 公知のイミ ド化反応を適用できる。
イミ ド化反応は、 2位のアミノ基に、 1^を導くことができる公知の酸無水物 を作用させる方法を適用できる。 例えば、 ァシル化剤 （無水フタル酸） を作用さ せて、 2位のアミノ基を Ν—ァシル化した後、 加熱脱水する方法 （方法 1 ) 、 又 は13]^?/水= 9 5 / 5 (容量比） の混合溶媒中、 キトサンの 2位のアミノ基に ァシル化剤 （無水フタル酸） を作用させた後、 乾燥する方法 （方法 2 ) である。 次に、 キトサンの 3位と 6位の水酸基と、 イソシアン酸誘導体、 カルボン酸、 エステル化合物、 酸ハロゲン化物、 酸アミ ド化合物、 ハロゲン化合物、 アルデヒ ドぉよぴアルコールから選ばれる化合物を反応させるが、 これらの中でもカルボ ン酸又はィソシアン酸誘導体を反応させることが好ましい。
カルボン酸としては、 例えば安息香酸、 4-メチル安息香酸、 ケィ皮酸等を使用 することができる。
イソシアン酸誘導体は、 R— NH— C=0 (式中、 Rは水素原子又は炭素原子数 1〜3 0、 好ましくは 1〜1 4の脂肪族基、 芳香族基等の基である。 ） で表され るものであり、 具体的には、 Rが水素原子、 イソプロピル基、 フエニル基、 メチ ルフエ二ル基、 3， 5-ジメチルフエニル基、 クロ口フエニル'基、 ジクロロフェニル 基、 （S) -ひ-メチルベンジル'基等であるものを使用することができる。
本発明のキトサン誘導体は、 一般式 (I) で示されるものであり、 1^及び1^ 2 は下記のいずれかであるものが好ましい。 重合度を示す nは 5以上であり、 好ま しくは 5〜： 1 0 0 0の範囲である。
は次のいずれかであることが好ましい。
Figure imgf000006_0001
一般式 （I) 中、 R 2が力ルバメート誘導体またはエステル誘導体であることは 好ましい。 さらに、 R 2が芳香族力ルバメート誘導体または芳香族エステル誘 導体であることがより好ましい。
R 2は次の力ルバメート誘導体であることがさらにより好ましい。
Figure imgf000006_0002
X は 3, 5-ジメチル、 3, 5-ジクロロまたは 3, 4-ジク口口である。
本発明のキトサン誘導体は、 そのままでもよいし、 必要に応じて公知の方法に より、 担体に物理的に又は化学的に担持させたものを、 例えば、 H P L C用等の 光学異性体用分離剤として使用することができる。
担体としては、 公知の多孔質有機担体又は多孔質無機担体を用いることがで き、 好ましくは多孔質無機担体である。 多孔質有機担体として適当なものは、 ポ リスチレン、 ポリアクリルアミ ド、 ポリアクリレート等からなる高分子物質であ り、 多孔質無機担体として適当なものは、 シリカ、 アルミナ、 マグネシア、 ガラ ス、 カオリン、 酸化チタン、 ケィ酸塩、 ヒドロキシアパタイト等であるが、 特に 好ましいものはシリカゲルである。
なお、 シリ力ゲルを使用する場合は、 シリカゲル表面における残存シラノール の影響を排除し、 光学活性な高分子化合物との親和性を向上させるため、 シリカ ゲルをシラン化処理 （ァミノアルキルシランを用いたシラン化処理） 、 プラズマ 処理等により表面処理することが望ましいが、 全く表面処理が施されていなくて も問題ない。
多孔質担体、 特にシリ力ゲルの粒径は、 好ましくは 1〜 300 μ m、 より好ま しくは l〜100 m、 さらに好ましくは 1〜50 W mであり、 平均細孑し径は、 好ましくは 200〜 8000 A、 より好ましくは 200〜 4000 A、 さらに好 ましくは 300〜 200 OAである。 なお、 多孔質担体の粒径が、 実質的に分離 剤の粒径になる。 実施例
次の実施例は本発明の実施について述べる。 実施例は本発明の例示について 述べるものであり、 本発明を限定するためではない。
実施例で用いた試薬等の詳細は、 下記のとおりである。
(1) 試薬
- Chitosan---wako -100 (wako製） を、 50%N a OH水溶液中にて、 120°Cで 2時 間の条件の脱ァセチル化処理を 3回繰り返したもの
• Phthalic Anhydride- · -wako
• cis-1, 2-Cyclohexanedicarboxylic Anhydride…東 ィ匕成製
Succinic Anhydride…東京化成製 Maleic Anhydride…東京ィ匕成製
4-Methylphthalic Anhydride- · ·東京ィヒ成製
• N， N-Diraethylforraamide (DMF)…東京化成製
• 3, 5-Dimethylphenyl Isocyanate…ァノレドリツチ社製
• Isocyanic Acid 3, ΰ-Dichlorophenyl Ester…東京ィ匕成製
• Lithiun chloride (LiCl)•••wako .
• dry N， N-Dimethylacetamide (DMA)■ · ·関東化学製
• dry pyridine…関東ィ匕学製
• Silica gel' - 'Daiso gel SP-1000 (粒径 7 m、 孔径 lOOnm) を (3-Aminopropyl) triethoxysilane (東京化成） で表面処理したもの
• Racemates…合成品又は巿販品
( 2 ) 測定機器
HPLC- - -JASC0 PU-980, JASCO 970-UV, JASC0 990- OR, JASCO MD-2010
腿… Varian Gemini-2000 (400MHz)
IR- - -JASCO FT/IR-620
TG- - -SEIKO SSC/5200
CD- -JASCO J-720-L
実施例 1 [N-phthaloyl chitosan 3, 6-bis (3, 5-dimethylphenylcarbamate) ]
Figure imgf000009_0001
上記反応式にしたがって、 キトサン誘導体を製造した。 まず、 酢酸 2%のメタ ノール溶液 （PH4) 中で、 キトサン 0.31 gに対し、 無水フタル酸 0.85 gを添加 して、 35°Cで 12時間反応させた。
続いて、 前記反応物を 2 %炭酸水素ナトリウム水溶液 （ p H 8 ) 中に入れ、 更 に無水フタル酸 0.76 gを添加して、 35°Cで 12時間反応させ、 キトサンの 2—位 のァシル化反応を完了させて、 塩酸酸性にして回収した （収量 0.60 g) 。
続いて、 2—位をァシルイ匕したキトサンを、 200°Cで 5時間、 減圧下で加熱乾燥 することで、 脱水反応により環化を行い、 2_位をイミ ド化させた。 反応は I R で確認した。 その後、 得られた 2—位ィミ ド化キトサン 0.20gとり、 脱水ピリジ ン 6mlと 3，5-ジメチルフヱ二ルイソシアナートを 0.29g加え、 80°Cで 21時間加 熱した。 21時間後、 IRにより反応の進行を確認した上で、 3,5—ジメチルフヱ- ルイソシアナートを 0.11 g加え、更に 80°Cで 5時間加熱して、反応を終了させた。 生成物は、 MeOHZ水 =4Zl (容量比） 不溶部として回収した。 IRにより尿素が含 まれていることを確認したため、 THF可溶部を 2回沈殿させて尿素を取り除き、 0. 24g (62%)の収量を得た。 得られたキトサン誘導体は、 アセトン、 DM S O、 T H F、 DM F、 DMA, クロ口ホルム、 ピリジンに可溶であった。
施例 2 LN-phthaloyl chitosan 3, 6-bis (3, 5-dichlorophenyl carbamate) ]
Figure imgf000010_0001
上記反応式にしたがって、キトサン誘導体を製造した。 DMFZ水 =95/5 (容量比） 混合溶媒 20mlに、無水フタル酸 1. Ogを溶解させ、キトサン 0. 40gを加えて 120°C で 8時間撹拌した後、 冷水にあけて 0. 64g (89%) の収量を得た。
完全にイミ ド化させるため、 0. 60gを、 200°Cで 2時間、 減圧下で加熱乾燥させ た後、 脱水ピリジン 8 mlと 3, 5 -ジクロロフヱ二ルイソシアナートを 0. 99g加え、 80°Cで加熱し反応させた。 IRで反応の進行を確認後、 27 時間でメタノール Z水 =4/1不溶部として回収し、 THF可溶部を再沈殿させ収量 0. 81g (67%) を得た。 得られたキトサン誘導体は、 T H F、 DMF、 DMA, ピリジンに可溶であった。 実施例 3 [N- (4-methyl)phthaloyl chitosan 3. 6-bis (3. 5- dimethylphenylcarbamate)〕
Figure imgf000011_0001
上記反応式にしたがって、 キトサン誘導体を製造した。 4- methylphthalic anhydride 1. 6gを DMF/水 =95 5の 30mlに溶解させ、 キトサン 0. 51gを加えて 120°Cで 8時間撹拌し、 冷水にあけ、 メタノールで洗浄して回収したところ、 0. 89g (90%)の収量を得た。
このうち 0. 80gを 200°Cで 2時間減圧乾燥させた後、 ピリジン 12ml、 3, 5-ジメ チルフヱ二ルイソシアナートを 1. 2g加えて 80°Cで 24時間撹拌したところ完全に 溶解し、 IRで反応の進行を確認後、メタノ一ル不溶部として回収して、 1. 3g (82%) の収量を得た。得られたキトサン誘導体は、ァセトン、 T H F、 DM F、 DMA, クロ口ホルム、 ピリジンに可溶であった。
実施例 4 〔N- (4- methyl) phthaloyl
chitosan3, 6-bis (3, 5-dichlorophenylcarbamate) ]
Figure imgf000012_0001
上記反応式にしたがって、 キトサン誘導体を製造した。 4- methylphthalic anhydride 1. lgを DMF/水 =95/5 16mlに溶解させ、 キトサン 4· lgを加えて 120°C で 8時間撹拌し、冷水にあけ、メタノールで洗浄して回収したところ、 0. 75g (98%) の収量を得た。
このうち 0. 60gを 200°Cで 2時間減圧乾燥させた後、 ピリジン 12ml、 3， 5 -ジク ロロフヱ二ルイソシアナ一トを 1. lg加えて 80°Cで 24時間撹拌したところ完全に 溶解し、 IRで反応の進行を確認後、メタノ一ル不溶部として回収して、 1. lg (84%) の収量を得た。 得られたキトサン誘導体は、 T H F、 DMA, ピリジンに可溶で あつ 7こ。
実施例 5 (光学異性体用分離剤の調製）
実施例 1〜4で得たキトサン誘導体を T H Fに溶解させた後、 表面処理したシ リカゲルに担持させ、 光学異性体用分離剤とした。 これらを、 Hexane- 2 - propanol (9 : 1) で粒径分別し、 長さ 25cm、 内径 0. 46cmのステンレススチール製のカラム に、 Hexane- 2- propanol (9 : 1) を用い、 スラリー法により充填した。
カラム 1 (内径 0. 46cm) ：実施例 1のキトサン誘導体 カラム 2 (内径 0. 46cm) ：実施例 2のキトサン誘導体
カラム 3 (内径 0. 46cm) ：実施例 3のキトサン誘導体
カラム 4 (内径 0. 46cm) ：実施例 4のキトサン誘導体
応用例 1 (H P L Cによる測定）
実施例 5の各光学異性体用分離剤を用い、 H P L Cによるラセミ体の光学分割 を行った。 測定には、 ポンプ （JASCO PU- 980) を使用し、 検出には JASCO UV- 970 と旋光検出器 JASCO OR- 990を用いた。 分割能を評価するために用いたラセミ体
(2-19) は、 下記のとおりである。
溶離液は、 主に Hexane- 2- propanol (9 : 1) を用い、 内径 0. 46cmのカラムでは 流速 0. 5ml/minとし、 室温で測定を行った。 理論段数は、 benzene- eluent (1： 10) により、 また、 t0は 1， 3, 5- tri-tert - buthylbenzeneにより決定した。
容量比 ，k2' ：溶離液がカラムを素通りしてくる時間を 、 各ェナンチォマ 一の溶出時間を ， t2とするとき、 k ，k2， はェナンチォマーの充填剤に対する 吸着力を示し、 次式：
k,， = ( 一 t。）/t。で求められる。 分割係数ひ =k2， I k
Figure imgf000014_0001
6
Figure imgf000014_0002
9 10 11
Figure imgf000014_0003
Fe(acac)3 Cr(acac)3 Al(acac)3 ln(acac)3
16 17 18 19
カラム 1〜 4について評価した結果を以前合成された、 2， 3， 6-位ともに isocyanateを反応させた誘導体 （比較例 1、 2 ) の光学分割能とともに表 1に示 す。
Figure imgf000015_0001
Eluent： Hexane IPA=9/1, Flow rate： 0.5 ml/min, Column： 25 x 0.46 (Id.) cm.
実施例 6
N- (l，2 - cyclohexanedicarbonyl) chitosan 3，6-bis (3，5- diraethylphenylcarbamate)
Figure imgf000016_0001
上記反応式にしたがって、 キトサン誘導体を製造した。 まずキトサン （wako - 100 (wako製） を、 50% N a〇H水溶液中にて、 120°Cで 2時間の条件の脱ァセチル 化処理を 3回繰り返したもの） 0. 20gを N-ァシル化するため、 酸性条件で 0. 54g の cis— 1， 2-cyclohexanedicarboxylic anhydrideを加えて 11時間、 塩基'性にして さらに 0. 51gの無水物を加えて 12時間反応させて酸性条件で回収し、 0. 26g (68%) の収率を得た （MF2a-l) 。 これを減圧下 220°Cで 5時間加熱したところ IRでィミ ド化が進行した様子が観察された （MF2b-l) 。 これを 86mgとり、 脱水ピリジン 80。C中で 3，5- dimethylphenyl isocyanate 0. 24g と反応させ、 21時間後さらに isocyanateを 0. 23g加えた。 27時間で IRで反応の進行を確認してメタノール不 溶部を回収したが、 反応は最後まで不均一で進んだ。 DMS0中で撹拌、 洗浄し不溶 部のみの収量 62mg (37%)を得た（MF2c - 1)。
反応が完全に進行していなレ、可能性があるので、 新たに乾燥した N- (1， 2 - cyclohexanedicarbonyl) chitosan 0. 24mgに、 DMA 0. 75mlに膨潤させた後、 LiCl を 65mgとピリジン 0. 4ml、 isocyanateを 0. 21g加えて 20時間反応させた後、 新 たに isocyanateを 0. 22g加えたが不均一のまま 4時間後メタノール不溶部として 回収し、 21mg (40%)の生成物を得た（MF2c- 2)。
施例 7 N_malenoyl chitosan 3, D-bis (3, 5-dimethylphenylcarbamate)
Figure imgf000017_0001
chitosan J\T-(2-carboxy)aciyloyl chitosan iV-malenovl chitosan
MF4a-l MF4b-l
上記反応式にしたがって、 キトサン誘導体を製造した。 まず、 次の方法 1のス キームのように行った。 キトサン 0. 21gに、 まず酸性条件で 0. 36gの maleic anhydrideを加えて 12時間、 塩基性でさらに 0. 35gの無水物を加えたが、 析出し た白色の沈殿が 12時間後も不溶のままであった。不溶部と可溶部を分離し、可溶 部のみ酸性にすると、 反応が進んだと思われる IRスぺクトルが確認でき、 27mg (8%)の収率を得た (MF4a_l)。 一方不溶部は全く反応が進んでおらず、 さらに 再反応を行つたが可溶部からは同程度の収率しか得られず、 不溶部は未反応のま まであった。 次に 17mgを 200°C減圧下で 5時間加熱し、 環化化合物 15mg (95%) を得た（MF4b-l)。
¾1例 8 N-malenoyl chitosan 3, 6-bis (3, 5-dimethylphenylcarbamate)
Figure imgf000018_0001
上記反応式にしたがって、 キトサン誘導体を製造した。 DMF/水混合溶媒 10ml に maleic anhydrideを 0. 34g溶解させ、 キトサン 0. 20gを加えて 120°Cで 8時間 半反応させ、 冷水にあけて回収したところ、 0. 23g (77%)の収量を得た (MF4b-2)。 こちらでは反応の進行が確認されたため、 この誘導体 98mgを 200°Cで乾燥させ た後、 ピリジン 4mlと 3, 5-dimethylphenyl isocyanateを 240mg加えて反応させ た。 21時間後、 不溶部が多かったため 96mgの isocyanateを追加してさらに 6時 間反応させたが完全には溶解せず、 メタノール /水 =5/1不溶部として回収した。 収量は 172mg (80%)であった（MF4c- 1)。
実施例 9
N- (4-chloro) phthaloyl chitosan tris (.3, 5-dimethylpnenyl carbamate) 4-chlorolphthalic anhydride 3. 6gを DMF/水 =95/5 30mlに溶角军させ、 キトサン 1. 0gを加えて 120°Cで 8時間撹拌したところゲル化した。 冷水 200mLにあけ、 遠 心分離で回収し、 200°Cオープンで 1. 5時間加熱乾燥したところ、 2. 5g (95%)の収 量を得た（MF9b-2)。 このうち 1, Ogを乾燥させた後、 ピリジン 15ml、 3， 5-dimethylphenyl isocyanate を 1. 3g加えて撹拌し、 2時間後に粘度が増大したため pyridine7mLを追加した。 その 4時間後に再び isocyanateを 1. Og追加してさらに 16時間撹拌した。 IRで 反応の進行を確認後、 メタノ一ルに再沈殿させて回収したところ、 1. 7g (92%)の収 量を得た（MF9c - 2)。
Figure imgf000019_0001
実施例 1 0
N- (4-chloro) phthaloyl chitosan tris (3, 5-di cnlorophenyl carbamate) 実施例 9と同様に MF9b-2 のうち l. Og を乾燥させた後、 ピリジン 15ml、 3, 5-diclorophenyl isocyanateを 1. 6g加えて撹拌し 6時間後に再び isocyanate を 0. 8g追加してさらに 16時間撹拌した。 IRで反応の進行を確認後、 メタノール に再沈殿させて回収したところ、 2. 3g (99%)の収量を得た (MF9d-2)。
Figure imgf000019_0002
実施例 1 1
N- (4-chloro) phthaloyl chitosan tris (3, 4-dicnlorophenylcarbamate) 実施例 9と同様に MF9b- 2のうち 0. 4gを乾燥させた後、 ピリジン 8ml、 3, 4-diclorophenyl isocyanateを 1. 2g加えて 80°Cで撹拌、 11時間後に再び isocyanateを 0. 8g追加してさらに 10時間撹拌した。 IRで反応の進行を確認後、 メタノールに再沈殿させて回収したところ、 0. 80g (95%)の収量を得た (MF9q- 1)。
Figure imgf000020_0001
実施例 1 2
yV-phthaloyl chitosan tris (3, 4-dichlorophenylcarbamate)
phthalic anhydride 5. 7gを DMF/水 =95/5 120mlに溶解させ、 キトサン 2. 0gを 加えて 120°Cで 20時間撹拌したところゲルが析出した。 冷水 200mLにあけ、 遠心 分離で回収したところ、 3. 3g (90%)の収量を得た（MFlb_9)。
このうち 1. 0gを乾燥させた後、 ピリジン 20ml、 3, 4-dimethylphenyl isocyanate を 1. 7g加えて撹拌し、 時間後に再ぴ isocyanateを 1. 2g追加してさらに 12時間 撹拌した。 IRで反応の進行を確認後、メタノ一ルに再沈殿させて回収したところ、 2. 4g (99%)の収量を得た（MFlq- 1)。
Figure imgf000020_0002
実施例 1 3
N- (4-methyl) phthaloyl chitosan tris (3, 4-dichlorophenylcarbamate) (4-methyl)phthalic anhydride 6. Ogを DMF/水 =95/5 120mlに溶角早させ、 キトサ ン 2. Ogを加えて 120°Cで 11時間撹拌したところゲルが析出した。 上澄みをのぞ いて冷水 200mLにあけ、 遠心分離で回収したところ、 3.3g (86%)の収量を得た (MF5b - 5)。
このうち 1. Ogを乾燥させた後、ピリジン 20ml、 3， 4-dimethylphenyl isocyanate を 1.7g加えて 80°Cで撹拌したところ、 14時間後粘度が高くなって来たので pyridinelOmLと isocyanateO.5gを追加してさらに 8時間撹拌した。 IRで反応の 進行を確認後、 メタノールに再沈殿させて回収したところ、 2.3gを得た。 DMS0 不溶部を除いて再びメタノ一ルに再沈殿させ、 乾燥させて 1.6g(72%)の収量を得 た（MF5q- 1- re)。
Figure imgf000021_0001
実施例 1 4 (光学異性体用分離剤の調製）
実施例 9〜 1 3で得たキトサン誘導体を 実施例 5と同様にシリカゲルにコー ティングし、 カラム （内径 0.46cm) に充填した。 以下のようにカラム名を付け た。
N - (4-chloro) ohthaloyl chitosan tris (3, 5-dimethvlphenyl carbamate) (MF9c-2) → MFp-25
N- (4-chloro) phthaloyl chitosan tris (3, 5-dichlorophenyl carbamate) (MF9d-2) → MFp-26
N- (4-chloro) hthaloyl chitosan tris (3, -dichlorophenyl carbamate) (MF9q-l)→ MFp-27
N— phthaloyl chitosan tris (3, 4-dichlorophenylcarbamate) (MFlq-1) → MFp-18
N- (4 - methyl) phthaloyl chitosan tris (3, 4-dichlorophenyl carbamate) (MF5q-l-re) → MFp-19 応用例 2 (HP LCによる測定）
実施例 14の各カラムを応用例 1と同様にキラル固定相の光学分割能の評価結 果を行った。 結果を次ぎに示す。
Table 2. Resolution of Racemates on W-Phthaloyl Chitosan 3,6-Bis(phenylcarbamate)
MFp-25― MFo-26 MFp-27 _ MFp-18 MFp-19
α α α a
1.21 1.00 2.39 (一） ~1 1.95 (-） ~1 1.67 (-) ~1 1.69 (一） ~1
1.02 (+) 1.15 1.25 (+) 1.23 0.92 (+) 1.17 0.80 (+) 1.09 0.71 (+) 1.18
0.42 (+) ~1 0.48 (+) 1.10 0.38 (+) ~1 0.30 (+) 1.15 0.33 (+) 3.26
1.03 (+) 1.08 0.84 (+) 1.26 0.76 (+) ~1 0.76 (+) ~1 0.75 (+) ~1
2.67 (+) 1.13 1.94 (+) 1.14 1.69 (+) 1.09 0.82 (+) 1.18 0.96 (+) 1.07
3.18 (-) 1.07 4.97 (一） 1.57 3.69 (-) 1.12 2.92 (-) 1.08 3.34 (-) 1.14
1.89 (-） 1.25 3.07 (-) 1.11 2.22 (一） 1.10 1.88 (一） 1.05 1.92 (-) 1.05
0.97 (+) 1.25 1.50 (+) 1.42 1.64 (+) 1.42 1.53 (+) 1.54 0.96 (+) 1.45
1.38 1.00 0.68 1.00 0.63 1.00 0.66 1.00 0.85 1.00
1.41 (+) ~1 1.08 (+) 1.53 0.89 (+) 1.63 0.88 (+) 1.71 0.93 (+) 1.78
Column： 25 x 0.46 (i.d.)cm, Flow rate： 0.5ml/min, Eluent： Hex I IPA=90 1 10.
Figure imgf000023_0001

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式 （I) で示されるキトサン誘導体。
Figure imgf000024_0001
(式中、 は、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜3 0の脂肪族基又は芳香 族基を示し、 R 2は、 イソシアン酸誘導体、 カルボン酸、 エステル、 酸ハロゲン 化物、 酸アミ ド化合物、 ハロゲン化合物、 アルデヒドまたはアルコールに由来す る置換基を示し、 nは 5以上の整数を示す。 )
2 . 一般式 （I) 中、 が下記より選ばれたいずれかである、 請求項 1記載の キトサン誘導体。
Figure imgf000024_0002
3 . 一般式 （I) 中、 R 2がカルパメート誘導体またはエステル誘導体である、 請求項 1又は 2記載のキトサン誘導体。
4 . 一般式 （I) 中、 R 2が芳香族力ルバメート誘導体または芳香族エステル誘 導体である、 請求項 1又は 2記載のキトサン誘導体。
5 . 一般式 （I) 中、 R 2が下記のものである、 請求項 1又は 2記載のキトサン 誘導体。
Figure imgf000025_0001
X は 3，5-ジメチ^<、 3, 5-ジクロロまたは 3, 4 -ジクロ口である
6 . 請求項 1〜5のいずれかに記載のキトサン誘導体の製造方法であって、 キ トサンの 2位のアミノ基をイミド化した後、 キトサンの 3位と 6位の水酸基と、 イソシアン酸誘導体、 カルボン酸、 エステル化合物、 酸ハロゲン化物、 酸アミ ド 化合物、 ハロゲン化合物、 アルデヒドおよびアルコールから選ばれる化合物を反 応させる、 キトサン誘導体の製造方法。
7 . 請求項 1〜 5のいずれかに記載のキトサン誘導体を含む光学異性体用分離 剤。
8 . 請求項 1〜 5のいずれかに記載のキトサン誘導体の光学異性体用分離剤と しての使用。
9 . 請求項 1〜 5のいずれかに記載のキトサン誘導体を用いて光学異性体を分 離する方法。
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