WO2006118249A1 - アミド基含有高分子化合物およびその製造方法 - Google Patents

アミド基含有高分子化合物およびその製造方法 Download PDF

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WO2006118249A1
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temperature
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polymer compound
amide group
amido
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Inventor
Takeshi Mori
Keiji Minagawa
Suguru Beppu
Original Assignee
The University Of Tokushima
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F222/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a carboxyl radical and containing at least one other carboxyl radical in the molecule; Salts, anhydrides, esters, amides, imides, or nitriles thereof
    • C08F222/36—Amides or imides
    • C08F222/38—Amides

Definitions

  • the present invention relates to a novel amide group-containing polymer compound and a method for producing the same.
  • thermoresponsive polymer compound that undergoes a reversible phase transition in response to thermal stimulation is said to be a thermoresponsive polymer compound.
  • This thermoresponsive polymer compound is a compound containing a hydrophilic group and a hydrophobic group in one molecule. It dissolves in water below a certain temperature and causes a reversible phase transition that becomes insoluble above that temperature. The temperature at which this phase transition occurs is called the cloud point.
  • poly (N-hydroxymethylpropyl) methacrylamide is known as an amide group-containing polymer compound having such characteristics.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 11-124414
  • the present inventors have the same ⁇ -carbon two functional groups, so the main chain does not have an asymmetric carbon atom and has no stereoregularity.
  • the present invention is to provide a novel amide group-containing polymer compound, and also has an amide group-containing polymer compound exhibiting unique thermal response performance such as high hysteresis in the temperature rising process and temperature falling process. Is to provide.
  • the present invention relates to a general formula (1):
  • R 1 R 2 is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and n is an integer of 2 or more.
  • R 1 and R 2 are alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms.
  • An amide group-containing polymer that polymerizes an amide group-containing compound represented in the presence of a radical polymerization initiator The present invention relates to a method for producing a compound.
  • the amide group-containing polymer compound represented by the general formula (1) of the present invention is a novel compound having two amide groups in one molecule, and has unique thermal response characteristics such as a temperature rising process, There is a characteristic that the hysteresis during the temperature lowering process is large (the difference between the phase transition temperature when heated and the phase transition temperature when cooled is large).
  • the amide group-containing polymer compound according to the embodiment of the present invention is an amide group-containing polymer compound represented by the following general formula (1).
  • R 1 and R 2 are alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, preferably alkyl groups having 2 to 6 carbon atoms. Such alkyl groups include methinole groups. , An ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a pentyl group, etc. n is an integer of 2 or more, preferably 50 to 500.
  • R 1 and R 2 are In the present embodiment, and R 2 are preferably the same alkyl group, and may be the same alkyl group or different types of alkyl groups.
  • the amide group-containing polymer compound is referred to as poly (N, N'-alkylmethylenemalonamide).
  • examples of such amide group-containing polymer compounds include poly (N, N′-methylmethylenemalonamide), poly (N, N, ethylmethylenemalonamide), and poly (N, N′-propylmethylenemalonamide).
  • poly (N, N, ethylmethylmalonamide), poly (N, N, monopropylmethylenemalonamide) and poly (N, N, monopropylmethylenemalonamide) are preferable.
  • the amide group-containing polymer compound is obtained by polymerizing an amide group-containing compound (N, N, -alkylmethylenemalonamide) represented by the following general formula (2) in the presence of a radical polymerization initiator. Can be manufactured.
  • the radical polymerization used in the production method according to the embodiment of the present invention is applicable to the polymerization method used in the radical polymerization reaction of vinyl monomers.
  • the radical polymerization initiator for example, one-azobisisobutyronitrile and one-bisbisvaleronitrile are exemplified.
  • the reaction solvent used include N, N′-dimethylphenolamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, dioxane, and t_butyl alcohol.
  • Nuclear magnetic resonance spectroscopy Nuclear magnetic resonance spectroscopy, elemental analysis, and gas chromatography analysis were used. Among them, the nuclear magnetic resonance spectrum analysis was performed according to the proton nuclear magnetic resonance spectrum (NMR) analysis method, and the measurement device was a JEOL-GX type magnetic resonance device (400 MHz). Deuterium-substituted black mouth form (CDC1-d) and dimethyl sulfoxide (DMSO-d) were used as measurement solvents at this time.
  • NMR proton nuclear magnetic resonance spectrum
  • DMSO-d dimethyl sulfoxide
  • O Light transmittance of amide group-containing polymer compound aqueous solution Measured with Hitachi magnetic spectrophotometer U-3210 equipped with temperature control device SPR-10 (Hitachi). The heating rate was 1 ° C / min, and the wavelength of transmitted light was 5 OOnm.
  • O Cloud point of amide group-containing polymer compound aqueous solution Defined as the temperature at which the light transmittance reached the intermediate value between the maximum and minimum values.
  • a solution prepared by dissolving sodium ethoxide (8.5 g, 0.125 mol) in dehydrated ethanol (60 ml) was placed in a three-necked flask equipped with a refluxing apparatus and a stirrer, and then decyl malonate (20 g, 0.125 mol) was added and stirred for 30 minutes. Thereafter, chloromethyltrimethylsilane (15.5 g, 0.126 mol) was added over 1 hour while raising the temperature to 85 ° C. After refluxing for 24 hours, a small amount of acetic acid was added to the reaction solution to confirm that it was acidic, and then ethanol was removed. Dissolve the salt produced by adding distilled water (30 ml) to the reaction solution.
  • Fig. 1 shows the results of nuclear magnetic resonance spectrum analysis (NMR) for synthesis example 1.
  • N, N'-ethyl-a-chloro-trimethylsilylmethyl) malonamide (2.8 g, 0.01 mol) and acetonitrile (150 ml) obtained in Synthesis Example 3 were placed in a flask equipped with a drying tube and dissolved. Stir until Then, potassium fluoride dihydrate (1.22 g, 0.013 mol) and a small amount of dicyclohexano 18 crown 1-6 (0 ⁇ 015 g, 0.04 mol) were prepared and stirred at room temperature. Stirring was continued until the disappearance of —ethyl-a-black mouth ( ⁇ -trimethylsilylmethyl) malonamide was confirmed by TLC.
  • FIG. 4 shows the results of nuclear magnetic resonance spectrum analysis (NMR) of Synthesis Example 4. The measured values were as follows.
  • N, N'-ethylmethylenemalonamide (1.68 g, 9.8 mol) obtained in Synthesis Example 4 and azobisisobutyronitrile (AIBN) (N, N'-ethylmethylenemalon) Add 1/100 mol to 1 mol of amide) and dimethylformamide (DMF) (3 ml, monomer concentration 3 mol / l), degas while thoroughly cooling in cold methanol, and replace with nitrogen three times. After that, the vessel was sealed in a vacuum state and polymerized at 60 ° C. for 20 hours. The obtained purified reaction product was reprecipitated with jetyl ether.
  • FIG. 5 shows the results of nuclear magnetic resonance spectrum analysis (NMR) of Synthesis Example 5. The measured values were as follows.
  • N, N′-ethylmethylenemalonamide (3.31 g, 19.4 mol) obtained in Synthesis Example 4 was dissolved in trichloromethane (20 ml) subjected to nitrogen bubbling. 2,2′-Azobis (4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitrile) (0.06 g) was added thereto, and nitrogen substitution was performed again, followed by polymerization at 30 ° C. for 12 hours.
  • the obtained purified reaction product was reprecipitated with a mixed solvent of jetyl ether and petroleum ether (mixture of jetty ether 50 parts by weight and petroleum ether 50 parts by weight) to obtain a white solid.
  • phase transition temperature was 45.9 ° C when the temperature was raised and 28.4 ° C when the temperature was lowered.
  • FIG. 8 shows the result of NMR analysis of the synthesis example 5 ′.
  • the measured values were as follows.
  • the poly (N, N'-ethylmethylenemalonamide) obtained in Synthesis Examples 5 and 5 ' has a temperature sensitive function that exhibits low temperature dissolution and high temperature precipitation in response to temperature change.
  • the hysteresis is larger than that of poly (N- (1-hydroxymethylpropyl) methacrylolamide) (hereinafter referred to as P (HMPMA)), which is a conventional polyacrylamide having hysteresis.
  • the polymer is first polymerized and then the surface is coated, and plasma treatment or the like is unnecessary. Therefore, it can be applied to culture containers for regenerative medicine that can be easily constructed on the surface.
  • the cell sheet which has more amide groups than the conventional polyacrylamide, strongly interacts with the cell adhesion protein, is strongly adsorbed on the substrate. Therefore, it is considered that a dense cell sheet suitable for transplantation can be obtained.
  • the phase transition temperature of P (HMPMA) having a conventional hysteresis is 21.9 when the temperature is lowered. 2 ⁇ 7 ° C.
  • the phase transition temperature of poly (N, N, monoethylmethylenemalonamide) obtained in Synthesis Examples 5 and 5 ′ is 28.4 ° C when the temperature is lowered.
  • P (HMPMA) needs to be peeled off at about 20 ° C. This temperature is much lower than the optimum temperature for cell activity.
  • the polymer can be peeled off at about 30 ° C and is within the optimum temperature for cell activity. Therefore, it is considered that the colonization after living transplantation occurs more rapidly.
  • solubility varies depending on the temperature and further has hysteresis
  • different substances can be separated when the temperature is raised and lowered. This is different from just a temperature sensitive polymer. If this function is used, it can be applied to, for example, water treatment agents.
  • the hysteresis is greater than that of the conventional product, it is possible to achieve a stable effect even in environments where temperature control cannot be strictly performed, such as large-scale use outdoors.
  • the present invention can be applied to an ink-jet recording material utilizing the fact that the solubility differs depending on the temperature and that it has hysteresis. Since it has hysteresis, it is solid before printing (before use), can be ink jetted during printing (during dissolution), and can be insolubilized more strongly after printing (after use) than before printing.
  • the present invention can be applied to a separation carrier (liquid chromatography column) that also uses different solubility (hydrophilic / hydrophobic balance) depending on temperature.
  • Mediators such as Hono Lemon and Site Power Inn can be separated.
  • the protein / peptide retention is considered to be superior by having more amide groups than conventional polyacrylamide.
  • two or more different mediators can be separated when raising and lowering temperature, unlike simple temperature-sensitive polymers.
  • the present invention can be applied to cosmetics that have different feelings at the time of shipment (when used) and when applied to the skin (skin).
  • cosmetics when applying
  • it is smooth, but after being applied to the skin, it is possible to exert a strong barrier function.
  • it has a high moisturizing power by having more amide groups than conventional polyacrylamide.
  • the present invention can be applied to a pressure-sensitive adhesive utilizing temperature sensitivity and hysteresis. After promulgation on the skin, the adhesion to the skin becomes high and the inclusion substance can be released. Compared to conventional polyacrylamide, it has higher amide groups and is considered to be more adsorbable to the skin.
  • the ability to take two forms of non-coagulation and coagulation at 37 degrees is suitable for pharmaceutical applications. That is, if a polymer is administered and the target site is heated, the blood vessels at that site can be selectively occluded. By using this property, it is possible to develop a new cancer therapy that specifically occludes angiogenesis that is abnormally enhanced in cancer tissues. Even if the heating is removed, the solidified state is maintained, so the heating time is short. Compared to the need for long-term heating with conventional thermotherapy, the burden on the patient can be reduced.
  • Poly (N, N, -alkylmethylenemalonamide) as described above has unique thermal response characteristics, for example, large hysteresis in the temperature rising and cooling processes (phase transition temperature when heated and cooling) The difference between the phase transition temperature and the phase transition temperature is large). Therefore, applications that require strong characteristics, such as clinical laboratory materials, regenerative medical incubator materials, inkjet recording materials, liquid chromatography columns, cosmetic raw materials, poultice, paper with adhesives' Used for medical products such as cloth and medicine for cancer treatment. In addition, it is used as a field requiring general thermal responsiveness, for example, light-shielding glass, cell culture substrate, temperature gradient chromatographic support, catalyst support, and separation base. It is also suitable for water retention materials, flocculants for water treatment, soil coagulants, water leakage inhibitors, dry paper strength enhancers, flocculants such as water repellent treatment, paper and other reinforcing agents, and binders.
  • FIG. 1 is a 1 HNMMR chart of the compound obtained in Synthesis Example 1.
  • FIG. 2 is a 1 HNMMR chart of the compound obtained in Synthesis Example 2.
  • FIG. 3 is a 1 HNMMR chart of the compound obtained in Synthesis Example 3.
  • FIG. 5 is a 1 HNMMR chart of the amide group-containing polymer compound ⁇ poly (N, N′-ethylmethylenemalonamide) ⁇ obtained in Synthesis Example 5.
  • FIG. 6 Amide group-containing polymer obtained in Synthesis Example 5 ⁇ Poly (N, N'-ethylmethylene) This figure shows the measurement results of hysteresis behavior of malonamide) ⁇ during the temperature rise and fall processes.

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Description

明 細 書
アミド基含有高分子化合物およびその製造方法
技術分野
[0001] 本発明は新規なアミド基含有高分子化合物およびその製造方法に関する。
背景技術
[0002] 熱刺激に応答してその物理特性が可逆的な相転移を起こす水溶性高分子化合物 は、熱応答性高分子化合物と言われている。この熱応答性高分子化合物は 1分子中 に親水性基と疎水性基とを含む化合物である。そして、ある温度以下では水に溶解 し、その温度以上になると水に不溶となる可逆的な相転移を起こす。この相転移を起 こす温度は曇点と呼ばれている。従来、このような特性を有するアミド基含有高分子 化合物としては、ポリ（N—ヒドロキシメチルプロピル)メタクリルアミドが知られている。 特許文献 1：特開平 11一 124414号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明者らはこのアミド基含有高分子化合物とは別に、 α炭素の 2つの官能基が 同一であるため、主鎖に不斉炭素原子を持たず、立体規則性のない高分子化合物 を合成し、その物理特性を検討していたところ、特定のアミド基含有高分子化合物が 特異な熱応答性を示すことを見出し本発明を成すに至った。即ち、本発明は、新規 なアミド基含有高分子化合物を提供することにあり、また、昇温過程、降温過程にお けるヒステリシスが大きい等の特異な熱応答性能を示すアミド基含有高分子化合物を 提供することにある。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明は、一般式（1) :
[0005] [化 3] R1
NH
C=0
+CH2— (1 )
I
c=o
NH
R2
(式中、 R1 R2は炭素原子数 1〜： 10のアルキル基であり、 nは 2以上の整数である。 ) で表されるアミド基含有高分子化合物に関する。
[0006] また、一般式（2) :
[0007] [化 4]
R1
I
NH
C=0
CH2=C (2)
c=o
I
NH
R2
(式中、 R1, R2は炭素原子数 1〜： 10のアルキル基である。）で表されるアミド基含有化 合物をラジカル重合開始剤の存在下に重合させるアミド基含有高分子化合物の製 造方法に関する。
発明の効果
[0008] 本発明の一般式（1)で示されるアミド基含有高分子化合物は、 1分子中にアミド基 を 2個有する新規な化合物であり、特異な熱応答特性、例えば、昇温過程、降温過 程におけるヒステリシスが大きレ、 (加熱した場合の相転移温度と冷却した場合の相転 移温度との差が大きレ、）とレ、う特徴を有する。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 本発明の実施の形態に係るアミド基含有高分子化合物は、下記一般式（1)で表さ れるアミド基含有高分子化合物である。
[0010] [化 5] R1
I
NH
C=0
CH2-C¾ (1)
c=o
I
NH
R2
(上式中、 R1, R2は炭素原子数 1〜： 10のアルキル基であり、炭素原子数 2〜6のアル キル基が好ましレ、。このようなアルキル基としては、メチノレ基、ェチル基、プロピル基、 イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基が例示される。 nは 2以上の整数であり、 50〜 500であることが好ましい。尚、上式中、 R1と R2は、それぞれ同一のアルキル基、ある いはそれぞれ異種のアルキル基であってもよレ、が、本実施の形態においては、 と R2は同一のアルキル基であることが好ましレ、。 )
[0011] アミド基含有高分子化合物は、ポリ（N、 N'—アルキルメチレンマロンアミド）と呼称 される。このようなアミド基含有高分子化合物としては、ポリ（N、 N'—メチルメチレン マロンアミド）、ポリ（N、 N，一ェチルメチレンマロンアミド）、ポリ（N、 N '—プロピルメ チレンマロンアミド）、ポリ（N、 N，一ブチルメチレンマロンアミド）、ポリ（N、 N'—ペン チルメチレンマロンアミド）が例示される。これらの中でも、ポリ（N、 N，ーェチルメチレ ンマロンアミド、ポリ（N、 N，一プロピルメチレンマロンアミド）、ポリ（N、 N，一イソプロ ピルメチレンマロンアミド）が好ましい。
[0012] またアミド基含有高分子化合物は、下記一般式（2)で表されるアミド基含化合物 (N 、 N，—アルキルメチレンマロンアミド）をラジカル重合開始剤の存在下に重合させるこ とにより製造できる。
[0013] [化 6]
R1
NH
G=0
I
GH2=し 、2ノ
C=0
NH
R2 (式中、 R1および R2は前記と同じである。 )
[0014] 本発明の実施の形態に係る製造方法に使用されるラジカル重合は、ビニル系単量 体のラジカル重合反応に使用されている重合方法が適用可能である。ここで、ラジカ ル重合開始剤としては、例えばひ、 ひ '一ァゾビスイソブチロニトリル、 ひ、 ひ '一ァゾ ビスバレロ二トリルが例示される。使用される反応溶媒としては、 N、 N'—ジメチルホ ノレムアミド、ジメチルスルフォキシド、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 t_ブチルアルコ ールが例示される。
[0015] 次に実施の形態を合成例にて説明する。この合成例で得られた有機化合物の分 析、アミド基含有高分子化合物水溶液の光透過率、アミド基含有高分子化合物水溶 液の曇点は下記の方法にしたがって測定した。
〇有機化合物の分析:核磁気共鳴スペクトル分析法、元素分析、ガスクロマトグラフィ 分析を使用した。その内、核磁気共鳴スペクトル分析は、プロトン核磁気共鳴スぺタト ル（ NMR)分析法にした力 Sい、測定装置は JEOL— GX型磁気共鳴装置（400M Hz)を使用した。この時の測定溶媒には重水素置換クロ口ホルム（CDC1— d)、ジメ チルスルホキシド（DMSO— d )を用いた。
〇アミド基含有高分子化合物水溶液の光透過率：温度制御装置 SPR— 10 (日立）を 装備した日立磁気分光光度計 U— 3210を用いて測定した。昇温速度は 1°C/分、透 過光の波長は 5 OOnmで測定した。
〇アミド基含有高分子化合物水溶液の曇点：光透過率が最大値と最小値の中間値 に達した時の温度として定義した。
[0016] [合成例 1]
( a—トリメチルシリルメチル）マロン酸ジェチルの合成
還流器、撹拌機を備えた三つ口フラスコに、ナトリウムエトキシド（8. 5g、 0. 125モ ル）を脱水エタノール（60ml)に溶解した溶液を入れ、次いで、マロン酸ジェチル（20 g、 0. 125モル）をカ卩えて 30分間撹拌した。その後、温度を 85°Cまで上げながらクロ ロメチルトリメチルシラン（15. 5g、 0. 126モル）を 1時間かけてカ卩えた。 24時間還流 を行った後、反応液に少量の酢酸をカ卩えて酸性になったことをリトマス紙で確認した 後、エタノールを除去した。反応液に蒸留水（30ml)をカ卩えて生成した塩を溶解し、 ジェチルエーテル（ 1 Oml)で 2回抽出を行レ、、ベンゼン（ 10ml)で 1回抽出を行つた 。得られた抽出液を減圧濃縮後、濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 を行なった。ここで、展開溶媒は酢酸ェチルと n—へキサンの混合溶媒（酢酸ェチル Zn—へキサン = 2/5)を使用した。得られた精製物を分析したところ、このものは、 (ひ 一トリメチルシリルメチル）マロン酸ジェチルであることが判明した。また、この化合 物の収率は 70. 2%であった。
[0017] 尚、合成例 1について核磁気共鳴スペクトル分析 NMR)の結果を図 1に示す。
また、その測定値は下記に示す通りであった。
[0018] ¾ NMR (400MHz、 CDC1 ) δ 0. 00 (s、 9H、 Si (CH ) )、 1. 15 (d、- Τ = 7. 8、
3 3 3
2H、 SiCH )、 1. 23 (t、 J = 7. 2、 6H、 CH CH )、 3. 31 (t、 J = 7. 8、 1H、 CH)、
2 2 3
4. 13 (q、 J = 7. 2、 4H、 OCH ) 13C NMR (100MHz、 CDC1 ) 5—1. 67、 13. 9
2 3
、 15. 8、 47. 8、 61. 2、 170. 5
[化 7]
CH3
CH3-CH2-0-C-CH-C-0-CH2-CH3 + H3C— Sト CH2-CI
II I I .
0 O CH3
CH3
I
H3C-Si-CH3
NaOEt ?Hz
► CH3-CH2-O-C-CH-C-O-CH2-CH3
EtOH 11 11
O 0
[0019] [合成例 2]
N、 N '—ェチルー（ctートリメチルシリルメチル）マロンアミドの合成
ナス型フラスコに合成例 1で得られた（ a—トリメチルシリルメチル)マロン酸ジェチル (10g、 0. 014モノレ）と 70%ェチノレアミン溶 f夜 36g、 0. 08モノレ）を人れて室温で 4B寺 間撹拌した。その後、減圧濃縮により得た生成物をエタノールにより再結晶し、ろ過 後、ろ物を n—へキサンで洗浄し、無色透明の針状結晶を得た。この針状結晶を分 析したところ、このものは、 N、 N，—ェチル一（ひ一トリメチルシリルメチル）マロンアミ ドであることが確認された。この化合物の収率は 39. 1 %であった。 [0020] 尚、合成例 2について核磁気共鳴スペクトル分析 NMR)および元素分析の結 果を図 2に示す。また、その測定値は下記に示す通りであった。
[0021] 'Η NMR (400MHZ, CDCl ) δ 0. 00(s、 9H、 Si(CH ) )、 1. 12(t、 J = 7. 2、
3 3 3
6H、 CH CH )、 1. 13(d、J = 7. 1、 2H、 SiCH )、 3. 07(t、J = 7. 8、 1H、 CH)、
2 3 2
3. 21 (m、 4H、 NHCH )、 7. 29 (br s、 2H、 NH)
C NMR(100MHz、 CDCl ) δ—1. 66、 14. 5、 20. 4、 34. 4、 50. 6、 172. 2
3
Anal, calcd for C H O N Si:C、 54. 05;H、 9. 90;N、 11. 46. Found： C
11 24 2 2
、 53. 93;H、 9. 60;N、 11.43.
[化 8]
Figure imgf000008_0001
CH2
EtNH, H H2 H
CH3-CH2-O-C-CH-C-O-CH2-CH3 CH3-CH2-N-C-CH-C-N-CH2-CH3
II II II II
0 0 0 0
[0022] [合成例 3]
N、 N'—ェチルー a—クロ口一（ α—トリメチルシリルメチル）マロンアミドの合成 還流器、撹拌機を備えた三つ口フラスコに合成例 2で得られた N、 N'—ェチル— ( a —トリメチルシリルメチル）マロンアミド（3g、 0. 012mol)とトルエン（50ml)を入れ、 1 時間撹拌した。これに、トルエン（50ml)に塩化スルフリル（lml、 0. 012モル）を混 合したものを 45分程度かけてカ卩えた。室温で 35時間撹拌後、溶媒を留去し、生成し た白色固体を少量のクロ口ホルムに溶解させた。これを、シリカゲルカラムクロマトダラ フィ一で精製を行なった。ここで、展開溶媒は、酢酸ェチルとクロ口ホルムの混合溶媒 (酢酸ェチル /クロ口ホルム = 9:1)を使用した。得られた精製物を分析したところ、こ のものは、 N、 N'—ェチル一 α—クロ口一（ひ一トリメチルシリルメチノレ）マロンアミド であることが判明した。この化合物の収率は 84. 3%であった。
[0023] 尚、合成例 3について核磁気共鳴スペクトル分析 NMR)および元素分析の結 果を図 3に示す。また、その測定値は下記に示す通りであった。
[0024] 'Η NMR (400MHZ, CDCl ) δ 0. 00 (s、 9H、 Si(CH ) )、 1. 08(t、 J = 7. 3、
3 3
6H、 CH CH )、 1. 74、 （s、 2H、 SiCH )、 3. 20 (m、 4H、 NHCH )、 7. 03 (br s 、 2H、 NH) C NMR(100MHz、 CDC1 ) δ 0. 00、 14. 7、 31. 2、 35. 8、 76. 2
3
、 168. 7Anal. calcd for C H 〇 N SiCl: C、 47. 38 ;H、 8. 31 ;N、 10. 05
11 23 2 2
. Found:C、 47. 61;H、 8. 13;N、 9. 88.
[0025] [化 9]
CH3 CH3
I 1
Π3リー GH3 H3G - 01—GH3
CH3-CH2—
Figure imgf000009_0001
[0026] [合成例 4]
N、 N'—ェチルメチレンマロンアミドの合成
乾燥管付きのフラスコに合成例 3で得られた N、 N'—ェチル— a—クロ口— ト リメチルシリルメチル）マロンアミド（2· 8g、 0.01モル）とァセトニトリル（150ml)を入 れ、溶解するまで撹拌した。その後、フッ化カリウム二水和物（1. 22g、 0.013モル） と少量のジシクロへキサノ 18クラウン一 6(0· 015g、 0.04モル）をカロえ、室温で撹 拌して、 Ν、 Ν'—ェチルー a—クロ口一（α トリメチルシリルメチル）マロンアミドの 消失を TLCで確認できるまで撹拌した。その後、混合液をろ過し、ろ物をァセトニトリ ル（75ml)で洗浄し、ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過で硫酸マグネシウム を取り除き、ろ液を濃縮し、アセトンに溶解させ、溶けなかったものをろ過で取り除き 濃縮し、薄黄色透明の液体を得た。この透明液体を分析したところ、このものは、 N、 N，—ェチルメチレンマロンアミドであることが判明した。また、この化合物の収率は 75 . 2%であった。
[0027] 合成例 4について核磁気共鳴スペクトル分析 NMR)の結果を図 4に示す。ま た、その測定値は下記の通りであった。
[0028] 'Η NMR(400MHz DMS〇） δ 1. 18(t、 J = 7. 3、 6H、 CH )、 3. 32(m、 6Η
3
、 NHCH)、 6. 29(s、 2H、 =CH )、 8.00(br s、 2H、 NH)13C NMR(100MH
2 2
z、 DMSO) δ 14. 5、 33. 8、 127. 9、 138. 1、 164. 7
[化 10] CH3
H3G— Si— CH3
H ?H2 H KF H ?H2 H
GH3 - CH2— N - G - CH - G- N - CH2 - GH3 ► CH3- CH2— N-C— G— C - N-CH2- CH3
11 I I I I I I I
0 CI 0 0 0
[0029] [合成例 5]
N、 N'—ェチルメチレンマロンアミドの重合
フラスコに合成例 4で得られた N、 N'—ェチルメチレンマロンアミド（1. 68g、 9. 8 モル）とァゾビスイソブチロニトリル（AIBN) (N、 N'—ェチルメチレンマロンアミドに 1 モルに対して 1/100モル）、ジメチルホルムアミド（DMF) (3ml,モノマー濃度 3モ ル /1)を入れ、冷メタノール中で十分に冷却しながら脱気し、窒素置換を 3回行った後 、真空状態で密栓し 60°Cで 20時間重合を行った。得られた反応精製物をジェチル エーテルにより再沈殿を行った。得られた精製物を核磁気共鳴スペクトル分析、元素 分析、 GPC (ゲルパーミユエイシヨンクロマトグラフィ）分析した結果、このものは、ポリ（ Ν、 Ν'—ェチルメチレンマロンアミド）であり、下記化学構造を有するアミド基含有高 分子化合物であることが判明した。尚、式中、 ηは数平均重合度で 200であった。ま た、このアミド基含有高分子化合物の収率は 11 %であった。
[0030] 合成例 5について核磁気共鳴スペクトル分析 NMR)の結果を図 5に示す。ま た、その測定値は下記の通りであった。
[0031] 'Η NMR (400MHz， d—DMSO) δ 0. 9— 1. 4 (_CH _CH ) , 2. 4— 3. 4 (
6 3 2
CH C) , 3. 0- 3. 2 (CH -CH -) , 7. 2-8. 0 (NH)
2 3 2
[化 11]
CH3
CH2
N-H
u CH2 u C=0
H I H AIBN I
CH3— CH2 - N - C一 C-C—N - CH2— CH3 ► +CH2_C
11 11 DMF I
0 0 c=o
I
N-H
CH2
CH3 [0032] 次に、上記で得られた高分子化合物の熱応答特性を下記のようにして調べた。 上記で得られたポリ（N、 N，—ェチルメチレンマロンアミド） lgを水 99gに溶解した。こ の水溶液を加熱し (昇温速度： 1°CZ分）、その透明度を測定した。 45°C附近で濁り が発生して相転移を起こした。また、この加熱後の水溶液を冷却し（降温速度： 1°CZ 分）、その透明度を測定した。 27°C附近で透明性が向上し、相転移を起こした。これ らの結果を後記する図 6に示した。
[0033] [合成例 5 ' ]
N、 N '—ェチルメチレンマロンアミドの重合
窒素バブリングを行ったトリクロロメタン（20ml)に合成例 4で得られた N、 N '—ェチ ルメチレンマロンアミド（3. 31g、 19. 4モル）を溶解させた。これに、 2、 2 '—ァゾビス (4ーメトキシー 2、 4ージメチルバレロニトリル）（0.06g)を加えて、再び窒素置換を行 レ、、 30°Cで 12時間重合を行った。得られた反応精製物にジェチルエーテルと石油 エーテルの混合溶剤（ジェチルエーテル 50重量部と石油エーテル 50重量部の混合 物）で再沈殿を行い白色固体を得た。この白色固体を核磁気共鳴スペクトル分析し た結果、このものはポリ（N、 N，一ェチルメチレンマロンアミド）であることが判明した。 収量は 1.6478 g (49.8%)であった。ついで、上記で得られたポリ（N、 N'—ェチノレ メチレンマロンアミド） lgを水 99gに溶解した。この水溶液を加熱し (昇温速度： C/ 分）、その透明度を測定した。 45°C附近で濁りが発生して相転移を起こした。また、こ の加熱後の水溶液を冷却し（降温速度： 1°C/分）、その透明度を測定した。 27°C附 近で透明性が向上し、相転移を起こした。図 7は、合成例 5 'で得られたポリ（N、 N， —ェチルメチレンマロンアミド）の昇温過程、降温過程におけるヒステリシス挙動の測 定結果を図示したものである。相転移温度は、昇温時 45.9°C、降温時 28.4°Cであつ た。
[0034] 合成例 5 'について核磁気共鳴スペクトル分析 NMR)の結果を図 8に示す。ま た、その測定値は下記の通りであった。
[0035] 'Η NMR (400MHZ， CDC1 ) δ 1 . 0— 1 . 3 (— CH — CH )， 2. 2— 2. 5 (CH
3 3 2 2
C) , 3. 0 - 3. 4 (CH - CH - ) , 9. 2 - 9. 8 (NH)
3 2
[0036] [化 12] 0
Figure imgf000012_0001
C NcNIi. ■
^ ^ H H
- CH2-C¾
C2H5
(温度感受性、ヒステリシス）
合成例 5、 5 'で得られた上記ポリ（N、 N'—ェチルメチレンマロンアミド）は、温度変 化に応答して低温溶解、高温沈殿を示す温度感受性の機能を備える。また、従来ヒ ステリシスを有するポリアクリルアミドとしてあがるポリ（N— (1—ヒドロキシメチルプロピ ル)メタクリノレアミド）（以下 P (HMPMA)とする。）よりもヒステリシスが大きい。
[0037] この温度感受性とヒステリシス機能を利用すれば、先に高分子化をし、その後表面 をコーティングするだけで、プラズマ処理などが不要である。よって、容易に表面構築 が可能な再生医療用培養容器等に応用できる。とくに、従来のポリアクリルアミドに比 ベてアミド基を多く有することにより細胞接着たんぱく質との相互作用が強ぐ細胞シ ートが基板上に強固に吸着すると考えられる。したがって、移植に適した緻密な細胞 シートが得られると考えられる。
[0038] ところで、従来ヒステリシスを有する P (HMPMA)の相転移温度は、降温時 21. 9 。じ〜 22. 7°Cである。対して、合成例 5、 5 'で得られたポリ（N、 N，一ェチルメチレン マロンアミド）の相転移温度は、降温時 28. 4°Cである。つまり、 P (HMPMA)は、約 20°Cでシートをはがす操作を行う必要がある。この温度は、細胞活動の至適温度より もかなり低温である。一方、本ポリマーは約 30°Cではがすことができ、細胞活動の至 適温度内である。従って、生体移植後の定着がより迅速に起こると考えられる。
[0039] また、温度により溶解性が異なること、さらに、ヒステリシスを有することを利用すれ ば、温度を上げる際と、下げる際で、異なる物質を分離することが可能となる。これは 単なる温度感受性ポリマーとは異なる。この機能を利用すれば、例えば水質処理剤 へ応用できる。とくに、従来品よりヒステリシスが大きいため、屋外での大量使用など 温度制御が厳密に行えない環境においても安定した効果を発揮することが可能にな る。
[0040] さらに、温度により溶解性が異なることを利用すれば、抗原抗体反応あるいは、 DN A—DNA反応により生じた複合体を効率的に分離回収することが可能となるため、 臨床検查用素材に応用できる。さらに、ヒステリシスを有すことを利用すれば、単なる 温度感受性ポリマーとは異なり、温度を上げる際と、下げる際で、異なる 2種類以上 の抗原あるいは DNAの測定が可能となる。
[0041] さらにまた、温度により溶解性が異なることおよび、ヒステリシスを有することを利用し た、インクジェット用被記録材に適用できる。ヒステリシスを有するので、印刷前 (使用 前）は固体で、印刷時 (溶解時）はインクジェット可能で、印刷後（使用後）は印刷前よ りも強固に不溶化することが可能となる。
[0042] 温度により溶解性 (親水性/疎水性バランス）が異なることも用いた、分離用担体（ 液体クロマトグラフフィー用カラム）に応用できる。ホノレモン、サイト力インなどのメディ エーターが分離可能となる。とくに、従来のポリアクリルアミドに比べてアミド基を多く 有することにより蛋白質 ·ペプチドの保持能に優れると考えられる。ヒステリシスを有す ことを利用すれば、単なる温度感受性ポリマーと異なり、温度を上げる際と、下げる際 で、異なる 2種類以上のメディエーターが分離可能となる。
[0043] また、出荷時 (使用時）と、肌 (皮膚）への塗布時の使用感がことなる化粧品に適用 できる。化粧品を使っている時 (塗っている時）はサラサラだが、肌に塗布された後は 、強くバリアー機能を発揮することが可能となる。また、従来のポリアクリルアミドに比 ベてアミド基を多く有することにより保湿力も大きいと考えられる。
[0044] さらに、温度により色が変わる色素と組合せ、色材転写光記録方法に応用できる。
温度をコントロールできる素子と組み合わせた電子材料への応用が可能となる。
[0045] さらにまた、温度感受性および、ヒステリシスを有することを利用した、粘着剤に適用 できる。肌に発布した後に、肌への密着が高くなり、且つ、内包物質の放出が可能と なる。従来のポリアクリルアミドに比べてアミド基を多く有することにより皮膚への吸着 性もより高いと考えられる。
[0046] カロえて、 37度で非凝固、凝固の二つの形態を取りうることから、人間の病巣の再現 モデルとして適用できる。同様に生身の状態をリアルに再現したぬいぐるみやロボット 等への応用が考えられる。なお、ヒステリシスが大きいことから、家庭内での使用ゃ屋 外での使用など温度が厳密に制御できない環境でも安定した効果を発揮すると考え られる。
[0047] 37度で非凝固、凝固の二つの形態を取りうることは、医薬としての応用に適してい る。すなわち、ポリマーを投与し、標的部位を加熱すれば、その部位の血管を選択的 に閉塞することができる。この性質を利用すれば、がん組織で異常亢進している血管 新生を特異的に閉塞する新しいがん治療法の開発が可能である。加熱を取り除いて も、凝固状態を維持するので、加熱時間は短時間ですむ。従来の温熱治療法では、 長時間の加熱が必要であることと比較すれば、患者への負担が軽減できる。
産業上の利用可能性
[0048] 以上のようなポリ（N、 N，—アルキルメチレンマロンアミド）は、特異な熱応答特性、 例えば、昇温過程、降温過程におけるヒステリシスが大きい (加熱した場合の相転移 温度と冷却した場合の相転移温度との差が大きい）という特徴を有する。したがって、 力かる特性が要求される用途、例えば、臨床検査用素材、再生医療用培養器素材、 インクジェット用被記録材、液体クロマトグラフィ用カラム、化粧料用原料、湿布、粘着 剤をつけた紙'布などの医療品、がん治療用医薬に使用される。また、一般の熱応答 性の要求される分野、例えば、遮光ガラス、細胞培養基板、温度グラジェント型クロマ トグラフィー担体、触媒担体、分離基材として使用される。また、保水材料、水処理用 の凝集剤、土壌凝固剤、漏水防止剤、乾燥紙力増強剤、撥水処理等の凝集剤、紙 等の補強剤、バインダーに好適に使用される
図面の簡単な説明
[0049] [図 1]合成例 1で得られた化合物の1 HNMMRチャートである。
[図 2]合成例 2で得られた化合物の1 HNMMRチャートである。
[図 3]合成例 3で得られた化合物の1 HNMMRチャートである。
[図 4]合成例 4で得られた化合物の1 HNMMRチャートである。
[図 5]合成例 5で得られたアミド基含有高分子化合物 {ポリ（N、 N'—ェチルメチレン マロンアミド） }の1 HNMMRチャートである。
[図 6]合成例 5で得られたアミド基含有高分子化合物 {ポリ（N、 N'—ェチルメチレン マロンアミド） }の昇温過程、降温過程におけるヒステリシス挙動の測定結果を図示し たものである。
園 7]合成例 5 'で得られたアミド基含有高分子化合物 {ポリ（N、 N'—ェチルメチレン マロンアミド） }の昇温過程、降温過程におけるヒステリシス挙動の測定結果を図示し たものである。
園 8]合成例 5 'で得られたアミド基含有高分子化合物 {ポリ（N、 N'—ェチルメチレン マロンアミド） }の1 HNMMRチャートである。

Claims

請求の範囲 一般式 (1) :
[化 1]
R1
NH
C=0
CH2-C¾ (1)
C=0
NH
R2
(式中、 R1 R2は炭素原子数 1〜： 10のアルキル基であり、 nは 2以上の整数である。 ) で表されるアミド基含有高分子化合物。
nが 50〜500の整数であることを特徴とする請求項 1に記載のアミド基含有高分子 化合物。
R1, R2がメチル基、ェチル基又はプロピル基であることを特徴とする請求項 1又は 請求項 2に記載のアミド基含有高分子化合物。
一般式 (2) :
[化 2]
R1
I
NH
C=0
CH2=C (2)
C=0
NH
R2
(式中、 R1, R2は炭素原子数 1〜： 10のアルキル基である。）で表されるアミド基含有化 合物をラジカル重合開始剤の存在下に重合させることを特徴とするアミド基含有高分 子化合物の製造方法。
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JPH07285828A (ja) * 1994-04-15 1995-10-31 Noevir Co Ltd 温度感受性粉体、及びこれを配合した粉体化粧料
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