JPH11255831A - 複合刺激応答性高分子誘導体 - Google Patents

複合刺激応答性高分子誘導体

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JPH11255831A
JPH11255831A JP10080583A JP8058398A JPH11255831A JP H11255831 A JPH11255831 A JP H11255831A JP 10080583 A JP10080583 A JP 10080583A JP 8058398 A JP8058398 A JP 8058398A JP H11255831 A JPH11255831 A JP H11255831A
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lcst
stimulation
monomer component
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徳幸 大西
Kazunori Kataoka
一則 片岡
Katsuhiko Ueno
勝彦 上野
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KAGAKU GIJUTSU SENRYAKU SUISHI
KAGAKU GIJUTSU SENRYAKU SUISHIN KIKO
National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
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KAGAKU GIJUTSU SENRYAKU SUISHI
KAGAKU GIJUTSU SENRYAKU SUISHIN KIKO
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Abstract

(57)【要約】 【課題】ドラッグデリバリーシステム(DDS) 、各種分離
剤、カテーテル、人工筋肉など応用範囲が格段に広い、
刺激により下限臨界温度（LCST）と上限臨界温度（UCS
T）を変換できる、あるいは水素イオン濃度による可逆
的な溶解、沈殿を単一化合物で個々に発生させることの
できる複合刺激応答性高分子を得る。 【解決手段】式(1)で表されるモノマー成分の少なくと
も１種を含有する下限臨界温度を有する複合刺激応答性
高分子誘導体〔式(1)中、R1は水素原子又はメチル基を
示し、R2は炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状もしくは環
状の、アルキル基、アルコキシル基もしくはアルキルア
ミノ基、アリール基、又は複素環基を示し、それぞれハ
ロゲン化されていてもよい〕。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はドラッグデリバリー
システム（ＤＤＳ）、各種分離剤、カテーテル、人工筋
肉などに利用できる、優れた刺激応答性高分子として好
適な共重合高分子誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、刺激応答性高分子はドラッグデリ
バリーシステム（ＤＤＳ）、各種分離剤、カテーテル、
人工筋肉、ケモバルブなどに広く応用され、その重要性
は急激に増大している。例えば特開平８−１０３６５３
号公報には、刺激応答性高分子として、熱、ｐＨ、電
位、光などにより高次構造が変化して水溶液中で膨潤し
たり収縮する高分子が記載され、ポリ−Ｎ−イソプロピ
ルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、
Ｎ−イソプロピルメタアクリルアミドなどのアクリルア
ミドやメタアクリルアミドの誘導体類、ビニルメチルエ
ーテルなどのビニル−エーテル類が記載されている。例
えば、現在ＤＤＳ等で応用されているポリ−Ｎ−イソプ
ロピルアクリルアミド（PNIPAM）は、水溶液中で32℃の
下限臨界温度（LCST）を有し、ポリマーをゲル化した場
合、熱によりその温度で可逆的に膨潤収縮を繰り返す。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
のポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミドに代表される
公知の熱応答性高分子化合物は、いずれも熱の刺激のみ
で応答する下限臨界温度（LCST）を有する刺激応答性高
分子であり、熱に応答する際、上限臨界温度（UCST）に
変換させたり、或いは水素イオン濃度による可逆的な溶
解、沈殿を単一化合物で同時発生させることはできなか
った。
【０００４】下限臨界温度（LCST）を有する高分子化合
物は、ある一定温度以上において収縮するものであるか
ら、ＤＤＳや分離剤等に適用する際、収縮を低温（好ま
しくは体温以下）で行いたいという要請があった。これ
に対して、下限臨界温度（LCST）と上限臨界温度（UCS
T）が変換できる、あるいは水素イオン濃度による可逆
的な溶解、沈殿を単一化合物で同時発生させることがで
きる複合刺激応答性の高分子材料が得られれば、上記調
整が容易に行え、特に微調整が必要な分野において、熱
応答性高分子材料の応用範囲が格段に広がるため、その
出現が待望されていた。
【０００５】本発明の目的は、上記課題を解決すること
であり、刺激により下限臨界温度（LCST）と上限臨界温
度（UCST）を変換できる、あるいは水素イオン濃度によ
る可逆的な溶解、沈殿を単一化合物で個々に発生させる
ことのできる複合刺激応答性高分子を提供することにあ
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前述の問題
点を解決すべく鋭意努力した結果、下限臨界温度（LCS
T）と上限臨界温度（UCST）の変換、あるいは水素イオ
ン濃度による可逆的な溶解、沈殿を発生させることので
きる複合刺激応答性高分子を見出すに至った。即ち、本
発明は、下記一般式（１）で表されるモノマー成分の少
なくとも１種を含有する下限臨界温度（LCST）を有する
複合刺激応答性高分子誘導体である。
【０００７】
【化２】
【０００８】〔式（１）中、Ｒ1 は水素原子又はメチル
基を示し、Ｒ2 は炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状もし
くは環状の、アルキル基、アルコキシル基もしくはアル
キルアミノ基、アリール基、又は複素環基を示し、それ
ぞれハロゲン化されていてもよい。〕
【０００９】上記高分子誘導体は、水溶液中では下限臨
界温度（LCST）を発現する熱応答性高分子となり、かつ
その温度（下限臨界温度）は水素イオン濃度により可逆
的に変化させることがである。即ち、ｐＨによる刺激
で、熱及びｐＨにそれぞれ個々に応答する複合刺激応答
性である。
【００１０】また、この高分子は、有機溶媒を少量添加
した水溶液中では、今まで発現していた下限臨界温度
（LCST）は消失し、上限臨界温度（UCST）を発現する熱
応答性高分子となる。即ち、有機溶媒の添加による刺激
で、下限臨界温度が上限臨界温度に変換する。
【００１１】特に、本発明の刺激応答性高分子誘導体
は、上記式（１）のモノマー成分に対して親水性又は疎
水性のモノマー成分を少なくとも１種共重合成分として
含有する共重合高分子誘導体であることが好ましい。
【００１２】ここで、「式（１）のモノマー成分に対し
て親水性又は疎水性」であるとは、式（１）で表される
１つのモノマー成分が疎水性である場合には、その疎水
性モノマー（１）に対してより親水的であるモノマー成
分を言い、式（１）で表される１つのモノマー成分が親
水性である場合には、その親水性モノマー（１）に対し
てより疎水的であるモノマー成分を言う。当該親水性モ
ノマー又は疎水性モノマーは、上記式（１）で表される
１つのモノマー成分に対して親水性又は疎水性であれ
ば、式（１）で表されるモノマー成分であってもよい
（その場合は、２種以上の式（１）のモノマー成分を含
有することになる）。
【００１３】従って、本発明の好ましい態様は、式
（１）で表される１つのモノマー成分に対して親水性又
は疎水性のモノマー成分（式（１）で表されるモノマー
成分を含む）を少なくとも１種含有する共重合体であ
る。
【００１４】上記の親水性又は疎水性モノマー成分量
は、全重合体成分量の１〜７０重量％程度であることが
好ましく、より好ましくは３〜５０重量％である。この
範囲内において、本発明の上記特性を特に有効に発現す
ることができる。
【００１５】本発明の熱応答性高分子誘導体は、各種物
質の分離、固定化、検量、制御等に有効に適用すること
ができる。特に、様々な温度範囲で上限臨界温度（UCS
T）又は下限臨界温度（LCST）を同時に有し、且つ水素
イオン濃度にも応答する複合刺激応答性高分子であるこ
とから、特に温度選定が難しい物質（例えばバイオプロ
ダクト、酵素、抗体などの蛋白質）の分離・精製、固定
化、検量、制御、あるいはケモバルブへ等に有効に利用
できる。
【００１６】
【発明の実施の形態】更に本発明について詳細に説明す
る。本発明によれば、上記の通り、一般式（１）で表さ
れるモノマー成分の少なくとも１種を重合させることに
より、あるいは、該モノマー成分に対して親水性又は疎
水性のモノマー成分の少なくとも１種を共重合させるこ
とにより、本発明の刺激応答性高分子誘導体を得ること
ができる。
【００１７】一般式（１）で示されるモノマー成分を更
に具体的に説明する。式（１）中、Ｒ2 は好ましくは炭
素数１〜８の直鎖状、分岐状又は環状の、アルキル基、
アルコキシル基、アルキルアミノ基又はフェニル基であ
り、更に好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、フェニル基、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシル基、イソプロポキシル基、メチルアミ
ノ基、エチルアミノ基であり、特に好ましくはメチル
基、エトキシ基、メチルアミノ基である。更にこれの基
はハロゲン原子、例えばフッ素原子、臭素原子、塩素原
子、ヨウ素原子等で置換されていてもよい。特に好まし
い置換基は、フッ素原子、塩素原子である。
【００１８】式（１）で示されるモノマーとしては、例
えば、Ｎ−アセチルアクリルアミド、Ｎ−フルオロアセ
チルアクリルアミド、Ｎ−プロピオニルアクリルアミ
ド、Ｎ−ブタノイルアクリルアミド、Ｎ−ペンタノイル
アクリルアミド、Ｎ−ヘキサノイルアクリルアミド、Ｎ
−イソブタノイルアクリルアミド、Ｎ−ベンゾイルアク
リルアミド、Ｎ−（３−フルオロベンゾイル）アクリル
アミド、Ｎ−（２，３−ジフルオロベンゾイル）アクリ
ルアミド、Ｎ−ピリジルカルボニルアクリルアミド、Ｎ
−ピリミジルカルボニルアクリルアミド、Ｎ−アセチル
メタクリルアミド、Ｎ−フルオロアセチルメタクリルア
ミド、Ｎ−プロピオニルメタクリルアミド、Ｎ−ブタノ
イルメタクリルアミド、Ｎ−ペンタノイルメタクリルア
ミド、Ｎ−ヘキサノイルメタクリルアミド、Ｎ−イソブ
タノイルメタクリルアミド、Ｎ−ベンゾイルメタクリル
アミド、Ｎ−（３−フルオロベンゾイル）メタクリルア
ミド、Ｎ−（２，３−ジフルオロベンゾイル）メタクリ
ルアミド、Ｎ−ピリジルカルボニルメタクリルアミド、
Ｎ−ピリミジルカルボニルメタクリルアミド、
【００１９】Ｎ−アクロイル−Ｎ′−メチルウレア、Ｎ
−アクロイル−Ｎ′−エチルウレア、Ｎ−アクロイル−
Ｎ′−フルオロメチルウレア、Ｎ−アクロイル−Ｎ′−
ジフルオロメチルウレア、Ｎ−アクロイル−Ｎ′−トリ
フルオロメチルウレア、Ｎ−メタクロイル−Ｎ′−メチ
ルウレア、Ｎ−メタクロイル−Ｎ′−エチルウレア、Ｎ
−メタクロイル−Ｎ′−フルオロメチルウレア、Ｎ−メ
タクロイル−Ｎ′−ジフルオロメチルウレア、Ｎ−メタ
クロイル−Ｎ′−トリフルオロメチルウレア、
【００２０】Ｎ−アクロイルカルバミン酸メチル、Ｎ−
アクロイルカルバミン酸エチル、Ｎ−アクロイルカルバ
ミン酸-n-プロピル、Ｎ−アクロイルカルバミン酸イソ
プロピル、Ｎ−アクロイルカルバミン酸-n-ブチル、Ｎ
−アクロイルカルバミン酸イソブチル、Ｎ−アクロイル
カルバミン酸-t-ブチル、Ｎ−アクロイルカルバミン酸
フルオロメチル、Ｎ−アクロイルカルバミン酸ジフルオ
ロメチル、Ｎ−アクロイルカルバミン酸トリフルオロメ
チル、Ｎ−アクロイルカルバミン酸-2.2.2-トリフルオ
ロエチル、Ｎ−メタクロイルカルバミン酸メチル、Ｎ−
メタクロイルカルバミン酸エチル、Ｎ−メタクロイルカ
ルバミン酸-n-プロピル、Ｎ−メタクロイルカルバミン
酸イソプロピル、Ｎ−メタクロイルカルバミン酸-n-ブ
チル、Ｎ−メタクロイルカルバミン酸イソブチル、Ｎ−
メタクロイルカルバミン酸-t-ブチル、Ｎ−メタクロイ
ルカルバミン酸フルオロメチル、Ｎ−メタクロイルカル
バミン酸ジフルオロメチル、Ｎ−メタクロイルカルバミ
ン酸トリフルオロメチル、Ｎ−メタクロイルカルバミン
酸-2.2.2-トリフルオロエチル等が挙げられる。
【００２１】本発明で更に共重合成分として含有させる
ことができる親水性又は疎水性のモノマーは、式（１）
の一つのモノマー成分に対する親水性又は疎水性である
ことから一概に言えないが、上記式（１）で挙げられる
モノマーの他に、親水性モノマーとしては、（メタ）ア
クリルアミド、（メタ）アクリル酸などを、疎水性モノ
マーとしては、（メタ）アクリル酸エステル、塩化ビニ
ル、塩化ビニリデン、スチレンなどを挙げることができ
る。
【００２２】本発明においては、上記の通りの式（１）
のモノマー成分、更に該式（１）のモノマー成分に対し
て親水性又は疎水性のモノマー成分を含有させることに
より、様々な下限臨界温度を有する高分子誘導体を得る
ことができる。本発明の高分子誘導体は、用いるモノマ
ー成分の種類によって異なるが、一定以上の酸又はアル
カリ溶液中、例えば0.1N以上のカセイソーダ水溶液中に
おいて、転移点が消失する。
【００２３】本発明において、有機溶媒を水に添加し、
上限臨界温度（UCST）を発現させる場合、水に対する溶
解度がある有機溶媒であれば特に限定されるものではな
い。具体的には、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサ
ン、酢酸、プロピオン酸、エチレングリコール、プロピ
レングリコールなどが挙げられる。望ましくは、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
アセトン、ＴＨＦが効率良く凝集を促すことができる。
【００２４】有機溶媒の添加量は、用いる刺激応答性高
分子の種類によって異なるが、水に対して通常５〜５０
重量％程度添加することにより、下限臨界温度（LCST）
が消失し、下限臨界温度（UCST）が発現する。
【００２５】また、本発明の高分子誘導体の分子量は特
に限定されず、高分子誘導体の転移温度などの性質は、
その分子量に殆ど依存しない。現実的には、通常重量平
均分子量１０2 〜１０6 程度、好ましくは１０3 〜１０
5 程度である。
【００２６】本発明において、スイッチング範囲（転移
温度の範囲）は狭ければ狭いほどよく、本発明によれ
ば、実用的な１０℃以下のスイッチング範囲の熱応答性
高分子を得ることができる。
【００２７】本発明の新規な刺激応答性高分子誘導体
は、温度調整が困難な物質の分離、固定化、検量、制御
等に有効であり、例えば、ドラッグデリバリーシステム
（ＤＤＳ）、各種分離剤、カテーテル、人工筋肉、ケモ
バルブなどに有効に適用することができる。
【００２８】
【実施例】以下の実施例において、本発明を更に詳細に
説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定される
ものではない。
【００２９】実施例１ 〔N-アセチル（メタ）アクリルアミドの合成（化学式
イ）〕
【００３０】
【化３】
【００３１】窒素ガス雰囲気下、アクリルアミド30.5
ｇ、N,N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタール80
ｇ、THF400mlをフラスコ内に仕込み65℃で３時間撹拌し
た。得られた反応液を減圧下濃縮を行った。残留物を1m
mHgの減圧下単蒸留を行いアクロイルイミド体45ｇを得
た。得られたアクロイルイミド体を2N-塩酸100mlに溶解
させフラスコ内に仕込み、酢酸20mlを加え入れた。室温
下４時間撹拌し、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層
を減圧下、濃縮を行った。得られた在留物を酢酸エチル
溶媒を用いてカラムクロマトを行った。得られたフラク
ションを減圧下濃縮し在留物を酢酸エチル溶媒を用いて
再結晶を行ったところ白色結晶を30ｇ収得した。
【００３２】同様の合成法でメタクリルアミド30.5gを
原料に用いて32gの目的物を収得した。この化合物の質
量分析、NMR分析の結果は標題化合物をよく指示した。
【００３３】実施例２ 〔N-アセチルアクリルアミドとN-アセチルメタクリルア
ミドとの共重合体(1:1)の合成とその物性〕窒素ガス雰
囲気下N-アセチルアクリルアミド1.1g、N-アセチルメタ
クリルアミド1.2g及びAIBN 5mgをジメチルスルフォキシ
ド10mlに溶解させフラスコ内に仕込み、75℃で３時間撹
拌を行った。ビーカー内に200mlのエタノールと攪拌子
を加え入れ、マグネティックスターラーで激しく攪拌し
ながら反応液を少量ずつ滴下する。２時間攪拌を行った
後、沈殿物を濾過し、エタノールで十分洗浄後、減圧下
室温で乾燥させたところ、2.0gの白色固体を得た。重量
平均分子量は約7,000であった。
【００３４】このポリマー25mgを蒸留水5ml に溶解し、
下限臨界温度（LCST）を測定したところ、53℃であっ
た。また転移温度の範囲は４℃と非常に鋭いものであっ
た。同じくこのポリマー25mgを0.01N-カセイソーダ水溶
液に溶解し、下限臨界温度（LCST）を測定したところ、
66℃であった。
【００３５】同じくこのポリマー25mgを0.1N-カセイソ
ーダ水溶液に溶解し、下限臨界温度（LCST）を測定した
ところ、濁点は消失した。同じくこのポリマー25mgを25
％エタノール水溶液に溶解し、下限臨界温度（LCST）を
測定したところ、下限臨界温度（LCST）は消失し、50℃
で上限臨界温度（UCST）が観察された。
【００３６】この温度による溶解、沈殿現象は、何度で
も可逆的に行われた。また、転移温度の測定は可視光の
透過率で測定した。
【００３７】実施例３ 〔N-アセチルアクリルアミドとN-アセチルメタクリルア
ミドとの共重合体(1:4)の合成とその物性〕窒素ガス雰
囲気下N-アセチルアクリルアミド1.1g、N-アセチルメタ
クリルアミド4.8g及びAIBN 5mgをジメチルスルフォキシ
ド20mlに溶解させフラスコ内に仕込み、75℃で３時間撹
拌を行った。ビーカー内に500mlのエタノールと攪拌子
を加え入れ、マグネティックスターラーで激しく攪拌し
ながら反応液を少量ずつ滴下する。２時間攪拌を行った
後、沈殿物を濾過し、エタノールで十分洗浄後、減圧下
室温で乾燥させたところ、5.5gの白色固体を得た。
【００３８】このポリマー25mgを蒸留水5ml に溶解し、
下限臨界温度（LCST）を測定したところ、15℃であっ
た。また転移温度の範囲は8℃と非常に鋭いものであっ
た。同じくこのポリマー25mgを0.01N-塩酸 5mlに溶解
し、下限臨界温度（LCST）を測定したところ、19℃であ
った。また転移温度の範囲は5℃と非常に鋭いものであ
った。
【００３９】同じくこのポリマー25mgを0.1N-及び0.01N
-カセイソーダ水溶液に溶解し、下限臨界温度（LCST）
を測定したところ、濁点は消失した。
【００４０】この温度による溶解、沈殿現象は、何度で
も可逆的に行われた。また、転移温度の測定は可視光の
透過率で測定した。
【００４１】実施例４ 〔N-アセチルアクリルアミドとN-アセチルメタクリルア
ミドとの共重合体(2:3)の合成とその物性〕窒素ガス雰
囲気下N-アセチルアクリルアミド2.2g、N-アセチルメタ
クリルアミド2.4g及びAIBN 5mgをジメチルスルフォキシ
ド20mlに溶解させフラスコ内に仕込み、75℃で３時間撹
拌を行った。ビーカー内に400mlのエタノールと攪拌子
を加え入れ、マグネティックスターラーで激しく攪拌し
ながら反応液を少量ずつ滴下する。２時間攪拌を行った
後、沈殿物を濾過し、エタノールで十分洗浄後、減圧下
室温で乾燥させたところ、4.2gの白色固体を得た。
【００４２】このポリマー25mgを蒸留水5ml に溶解し、
下限臨界温度（LCST）を測定したところ、23℃であっ
た。また転移温度の範囲は5℃と非常に鋭いものであっ
た。同じくこのポリマー25mgを0.01N-塩酸 5mlに溶解
し、下限臨界温度（LCST）を測定したところ、25℃であ
った。また転移温度の範囲は4℃と非常に鋭いものであ
った。
【００４３】同じくこのポリマー25mgを0.01N-カセイソ
ーダ水溶液に溶解し、下限臨界温度（LCST）を測定した
ところ、68℃であった。同じくこのポリマー25mgを0.1N
-カセイソーダ水溶液に溶解し、下限臨界温度（LCST）
を測定したところ、濁点は消失した。同じくこのポリマ
ー25mgを30％エタノール水溶液に溶解し、下限臨界温度
（LCST）を測定したところ、下限臨界温度（LCST）は消
失し、63℃で上限臨界温度（UCST）が観察された。
【００４４】この温度による溶解、沈殿現象は、何度で
も可逆的に行われた。また、転移温度の測定は可視光の
透過率で測定した。
【００４５】比較例１ 〔ポリ-N-イソプロピルアクリルアミド（PNIPAM）の合
成と物性〕窒素ガス雰囲気下N-イソプロピルアクリルア
ミド1.0g及びAIBN 5mgをエチレングリコールジメチルエ
ーテル5mlに溶解させフラスコ内に仕込み、75℃で3時間
撹拌を行った。得られた反応液をシクロヘキサン/酢酸
エチル=10/1の混合溶媒で再沈を行い0.6gの白色個体を
得た。
【００４６】このポリマー25mgをそれぞれ蒸留水、0.01
N-塩酸、0.01N-カセイソーダ水溶液、0.1N-カセイソー
ダ水溶液5mlに溶解し、下限臨界温度（LCST）を測定し
たところ、pHに殆ど依存することなく、全て約30℃であ
った。また、このポリマー25mgを20％エタノール水溶液
に溶解し、濁点点を測定したところ、19℃で下限臨界温
度（LCST）が発現したものの、上限臨界温度（UCST）は
発現しなかった。
【００４７】
【発明の効果】本発明によれば、下限臨界温度（LCST）
と上限臨界温度（UCST）の変換、あるいは水素イオン濃
度による可逆的な溶解、沈殿を単一化合物で個々に発生
させることのできる刺激応答性高分子を得ることがで
き、特に温度選定が難しい物質（例えばバイオプロダク
ト、酵素、抗体などの蛋白質）の分離・精製、固定化、
検量、制御、あるいはケモバルブへ等に有効に利用でき
る。
フロントページの続き (72)発明者 片岡 一則 千葉県野田市山崎2641 東京理科大学内 (72)発明者 上野 勝彦 茨城県つくば市東一丁目１番 工業技術院 物質工学工業技術研究所内

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（１）で表されるモノマー成
    分の少なくとも１種を含有する下限臨界温度を有する複
    合刺激応答性高分子誘導体。 【化１】 〔式（１）中、Ｒ1 は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ
    2 は炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状もしくは環状の、
    アルキル基、アルコキシル基もしくはアルキルアミノ
    基、アリール基、又は複素環基を示し、それぞれハロゲ
    ン化されていてもよい。〕
  2. 【請求項２】 更に、請求項１記載の一般式（１）で表
    されるモノマー成分に対して親水性又は疎水性のモノマ
    ー成分を共重合成分として含有する請求項１記載の複合
    刺激応答性高分子誘導体。
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