WO2006107014A1 - 血液浄化器 - Google Patents

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WO2006107014A1
WO2006107014A1 PCT/JP2006/307033 JP2006307033W WO2006107014A1 WO 2006107014 A1 WO2006107014 A1 WO 2006107014A1 JP 2006307033 W JP2006307033 W JP 2006307033W WO 2006107014 A1 WO2006107014 A1 WO 2006107014A1
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fiber membrane
blood
blood purifier
water
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Kimihiro Mabuchi
Hideyuki Yokota
Katsuaki Kuze
Noriko Monden
Noriaki Kato
Makoto Ohno
Mitsuru Suzuki
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Toyo Boseki Kabushiki Kaisha
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Definitions

  • the present invention relates to a blood purifier having excellent blood compatibility and high safety and stability of performance.
  • polysulfone-based resins having high water permeability are attracting attention as the best match with the advancement of dialysis technology.
  • the polysulfone resin is hydrophobic and causes an airlock phenomenon that is poor in affinity with blood. I can't.
  • a method for solving the above-described problems a method has been proposed in which a hydrophilic polymer is blended with a polysulfone resin to form a film, and the film is given hydrophilicity.
  • a method of blending a polyhydric alcohol such as polyethylene glycol is disclosed (see, for example, Patent Documents 1 and 2).
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-232860
  • Patent Document 2 JP-A-58-114702
  • Patent Document 3 Japanese Patent Publication No. 5-54373
  • Patent Document 4 Japanese Patent Publication No. 6-75667
  • Patent Document 8 discloses a semipermeable membrane for blood treatment in which the elution amount of hydrophilic polymer from the semipermeable membrane is 10 ppm or less. This document discloses a technique for suppressing elution of hydrophilic polymer from a semipermeable membrane for blood treatment. With the influence of acid hydrogen! It ’s utterly mentioned.
  • Patent Document 5 Japanese Patent No. 3314861
  • Patent Document 6 JP-A-6-165926
  • Patent Document 7 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-350926
  • Patent Document 8 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2001-170171
  • such a material is a synthetic material, it is recognized as a foreign substance by a living body and various biological reactions occur. For example, when it comes into contact with blood, platelet adhesion and leukocyte activity may occur, resulting in poor blood compatibility.
  • Patent Documents 9 and 10 A technique for improving blood compatibility by controlling irregularities on a blood contact surface has been disclosed (see Patent Documents 9 and 10).
  • the surface irregularities are all regulated by the value measured by the white interference microscope.
  • the adhesion of platelets is 10 to 6 cells / cm 2 or less.
  • a membrane having this characteristic is estimated to have a platelet retention rate (details will be described later) of approximately 100% in the present invention.
  • a platelet retention rate (details will be described later) of approximately 100% in the present invention.
  • contact with the membrane Therefore, activated platelets are released into the blood, which triggers the activation of the entire circulating blood in the body, and as a result, may cause biocompatibility. Absent.
  • a smooth blood contact surface may increase the contact area with blood cells, which may cause activation of blood cells. available.
  • the ability to control the physical properties of the surface is considered to be effective as a method for improving blood compatibility. This approach has its own limitations as long as it uses materials that are essentially foreign to the living body. I have to say that!
  • Patent Document 9 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-126286
  • Patent Document 10 JP-A-11-309353
  • a blood purifier may be subjected to a radiation irradiation process for the purpose of crosslinking or sterilizing polybulurpyrrolidone in the selectively permeable hollow fiber membrane filled in the blood purifier.
  • denaturation may occur in some of the hydrophilic polymers in addition to the crosslinking reaction and sterilization effect. That is, it reacts with water and oxygen in the treatment atmosphere to generate unstable functional groups and partial structures in an acidic state, or to generate new functional groups by hydrolysis. Even if the content of the hydrophilic polymer in the entire membrane is small, most of it is concentrated on the surface of the polysulfone aggregated particles by phase separation, so these effects on blood are not negligible.
  • the anti-thrombogenicity of the membrane may be reduced due to physical and physical changes of these modified parts.
  • Patent Document 11 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-135421
  • the blood purifier of the technology disclosed in the above patent document is irradiated with radiation in a water-filled state. This is the method applied to the vessel.
  • the wet type blood purifier is naturally heavier due to water filling, and is inconvenient to transport and handle. In cold regions, the water filled in the blood purifier freezes in the severe cold season and the hollow fiber membrane It has problems such as rupture and damage. In addition, there are high cost factors such as the preparation of a large amount of sterilized water. In addition, since the bacteria propagate on the hollow fiber membrane, it is considered that the bacteria are propagated in a damp and wet state.
  • the blood purifier manufactured in this manner is not preferable because it takes a long time to obtain a completely sterilized state and leads to high cost and safety problems.
  • This technology is irradiated in the presence of a radical scavenger, and when used for blood purification, the radical scavenger is washed and removed in advance. There is a problem that an operation to perform is necessary. Therefore, the establishment of a so-called dry-type blood purifier loaded with a dry permeable hollow fiber membrane and capable of avoiding the above-described problems even when irradiated with radiation in the absence of a radical scavenger is strongly hoped for. Has been.
  • the blood purifier When the blood purifier is used as a dialyzer for an artificial kidney, it is necessary to perform a complete sterilization treatment before use.
  • a complete sterilization treatment there are used formalin, ethylene oxide gas, high-pressure steam sterilization or radiant radiation such as a wire, electron beam irradiation sterilization method, etc., each exhibiting a unique effect.
  • the sterilization method by radiation or electron beam irradiation is adopted as a preferable sterilization method because it can process the object to be processed in a packaged state and has an excellent sterilization effect.
  • Patent Document 12 Japanese Patent Publication No. 55-23620
  • Patent Document 13 JP-A-8-168524
  • the dialyzer containing the semipermeable membrane is filled with 100% or more of water with respect to its own weight, and the inside of the dialyzer is inactive.
  • a method for producing a dialyzer that performs ⁇ -ray irradiation after a gas atmosphere is disclosed. (For example, see Patent Document 14).
  • Patent Document 14 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-170167
  • Patent Document 15 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-288085
  • Patent Document 16 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-205057
  • Patent Document 17 Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-74364
  • Patent Document 18 Japanese Patent Laid-Open No. 62-204754
  • Patent Document 19 W098Z58842
  • Patent Document 15 shows that odor is generated
  • Patent Document 16 shows that the strength of the base material and dialysis performance are reduced
  • Patent Document 17 shows that Although the strength reduction of the base material and the generation of aldehydes are described, there is no mention of the increase in the amount of the extract described above. In addition, there is no mention of the stated importance of moisture in the hollow fiber membrane with respect to the oxygen concentration in the packaging bag during irradiation.
  • Patent Document 20 JP-A-8-280795
  • Patent Document 21 For the purpose of maintaining the sterilization effect for a long period of time, a method of sterilizing a dry type hollow fiber membrane blood purifier by vacuum packaging and irradiating it with a shoreline is disclosed (for example, Patent Document 21). See). However, no consideration has been given to the deterioration of the hollow fiber membrane during ⁇ -ray irradiation or storage. In addition, no mention is made regarding the moisture content of the hollow fiber membrane.
  • Patent Document 21 JP 2001-149471 A
  • Patent Document 22 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-135421
  • a liquid separation membrane package and a storage method in which a liquid separation membrane used for various industrial water treatments or the like is packaged with a film having a specific composition in which air permeability is suppressed are disclosed (for example, And Patent Document 23).
  • the method relates to a package in a wet state in which a package is filled with deoxygenated water having a specific dissolved oxygen concentration, and a storage method.
  • Patent Document 23 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2004-195380
  • Patent Document 24 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2003-175320
  • Patent Document 25 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2003-175321
  • Patent Document 26 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-175322
  • Patent Document 27 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-305997
  • Patent Document 28 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-313359
  • the polymer porous membrane has excellent mechanical strength possessed by the hydrophobic polymer and has good wettability of the entire membrane.
  • the invention described in the patent document is hydrophobic. Since the periphery of the polymer skeleton is covered with a very thin and hydrophilic polymer-rich layer, the water wettability of the membrane may be good, but the nozzle temperature is high, and it is easy to dry. As can be seen from the fact that air drying is used, no consideration has been given to the degradation and degradation of hydrophilic polymers during long-term storage.
  • Patent Document 29 JP-A-2005-58906
  • Patent Document 30 includes a step of moistening a membrane with degassed water or an aqueous solution of a substance harmless to the human body, and a sterilization step of performing high-pressure steam sterilization while maintaining the wet state.
  • a sterilization method for a blood purifying dialyzer is disclosed.
  • the technique disclosed in the patent document is intended to simplify the priming operation itself, and includes techniques related to performance development and performance stability of the film after the priming process.
  • Patent Document 30 JP-A-7-148251
  • Patent Document 31 in a blood purifier produced using a polysulfone-based permselective hollow fiber membrane bundle containing polyvinylpyrrolidone, elution of polyvinylpyrrolidone from the hollow fiber membrane bundle force is 10 ppm or less.
  • the hollow fiber membrane bundle is divided into 10 pieces in the longitudinal direction and the test defined by the dialysis-type artificial kidney device manufacturing approval standard is performed for each part, the peroxidation of the extract at each part is performed.
  • a dry-type hollow fiber membrane having a hydrogen elution amount of 5 ppm or less at all sites is disclosed.
  • this patent document does not describe at all the water wettability of the hollow fiber membrane after the priming treatment and the performance manifestation related to the water wettability.
  • Patent Document 31 Japanese Patent No. 3636199
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing the amount of peroxy-hydrogen leaching at each site when a hollow fiber membrane is divided into 10 equal parts.
  • FIG. 2 is a schematic diagram showing the relationship between the amount of hydrogen peroxide elution from the hollow fiber membrane and the degree of variation in the amount of elution in the hollow fiber membrane bundle.
  • FIG. 3 is a schematic diagram showing the relationship between the elapsed time from when the entrance / exit of the blood purifier is sealed until ⁇ -irradiation is applied and the water permeability performance after the bridging treatment.
  • FIG. 5 is a schematic diagram showing a general tendency that the degree of variation in the amount of elution increases when the maximum elution amount of peroxy hydrogen peroxide from the hollow fiber membrane exceeds a certain value.
  • FIG. 6 is a schematic diagram showing a general tendency between performance development after priming and elapsed time before sterilization.
  • the present invention has no problems in the above-described conventional techniques, that is, blood compatibility, performance retention at the time of blood contact, and safety are realized at a high level, and water permeability performance after priming is exhibited. Excellent long-term storage stability! ⁇ To provide a blood purifier.
  • the present invention relates to a blood purifier produced using a polysulfone-based permselective hollow fiber membrane bundle containing polybutyrolidone, and the dissolution of polyvinyl pyrrolidone having a hollow fiber membrane bundle strength is lOppm or less.
  • the peracid of the extract in each part is The hydrogen elution amount is 5 ppm or less at all sites, and the water permeability at 10 minutes after the priming treatment of the blood purifier is 90% or more of the water permeability at 24 hours after the priming treatment. It is a blood purifier.
  • the content of polybulurpyrrolidone in the outermost surface layer of the selectively permeable hollow fiber membrane is 25 to 50% by mass.
  • the water content in the polysulfone-based permselective hollow fiber membrane bundle is preferably 600% by mass or less.
  • the blood and dialysis of a blood purifier filled with a polysulfone-based permselective hollow fiber membrane bundle containing polypyrrolidone whose water content is adjusted to 5 to 600% by mass using deaerated water. It is preferable to irradiate with radiation by sealing it with a packaging bag that blocks outside air and water vapor in a state where all liquid outlets are sealed.
  • the deaerated water present is deoxygenated water.
  • the deaerated water present in and around the polysulfone-based permselective hollow fiber membrane is preferably an inert gas saturated water.
  • the dissolved oxygen concentration of the degassed water is preferably 0.5 ppm or less.
  • the content of polybulurpyrrolidone on the innermost surface layer of the selectively permeable hollow fiber membrane is preferably 5 to 50% by mass.
  • polysulfone resin is 99 to 80 wt% of the selectively permeable hollow fiber membrane, it is preferred polyvinyl pyrrolidone is from 1 to 20 weight 0/0.
  • the blood purifier of the present invention is of a dry type, it has advantages such as lightness, no freezing, and difficulty of breeding germs.
  • the blood purifier of the present invention is excellent in water permeability performance after the priming process, and has an advantage that the priming process can be performed in a short time.
  • it does not contain a radical scavenger, there is an advantage that when it is used for blood purification, an operation for washing and removing the radical scavenger in advance is unnecessary.
  • the blood purifier of the present invention which produces less hydrogen peroxide due to the deterioration reaction, has the advantage of excellent long-term storage stability.
  • the polysulfone-based permselective hollow fiber membrane loaded in the blood purifier suppresses the production of peroxyhydrogen even when irradiated with radiation. The degradation of polyburpyrrolidone, etc.
  • UV (220-350nm) absorbance which is the dialysis artificial kidney device manufacturing approval standard, is kept to 0.10 or less even if the blood purifier is stored for a long time. This has the advantage that it can be maintained, and the safety when the blood purifier is stored for a long time can be secured.
  • the hollow fiber membrane bundle used in the present invention is characterized in that it is composed of a polysulfone-based resin containing polybutyrrolidone.
  • the polysulfone-based resin in the present invention is a general term for a resin having a sulfone bond, and is not particularly limited.
  • Polysulfone resin having a repeating unit represented by the following formula is preferred because it is widely available as polysulfone resin and is easily available.
  • the polybulurpyrrolidone used in the present invention is a water-soluble polymer compound in which N-butyrrolidone is subjected to bulle polymerization.
  • the present invention it is preferable to produce a permselective hollow fiber membrane bundle using polyvinylpyrrolidone having a hydrogen peroxide content of 300 ppm or less.
  • polyvinylpyrrolidone having a hydrogen peroxide content of 300 ppm or less.
  • the hollow fiber of the present invention This is preferable because it can achieve stable film bundle quality.
  • the content of hydrogen peroxide in the polyvinylpyrrolidone used as a raw material is preferably 250 ppm or less, more preferably 200 ppm or less, and even more preferably 150 ppm or less.
  • an aluminum foil laminated bag it is preferable to shield the light using an aluminum foil laminated bag and enclose it with an inert gas such as nitrogen gas, or enclose and store the oxygen absorber together.
  • an inert gas such as nitrogen gas
  • polybulurpyrrolidone it is not excluded to use polybulurpyrrolidone in which the amount of hydrogen peroxide is reduced by recrystallization or extraction.
  • the method for producing the selectively permeable hollow fiber membrane of the present invention is not limited in any way.
  • a hollow fiber membrane type that can be produced by a method as disclosed in JP 2000-300663 A is available.
  • a hollow fiber membrane type that can be produced by a method as disclosed in JP 2000-300663 A is available.
  • 16 parts by mass of polyethersulfone (4800 P, manufactured by Sumitomo Chemical Co., Ltd.) and 5 parts by mass of polybulurpyrrolidone (K-90, manufactured by BASF) disclosed in the patent document 74 parts by mass of dimethylacetamide, Mix and dissolve 5 parts by mass of water, defoam the solution as a film-forming solution, and use 50% dimethylacetamide aqueous solution as a hollow forming agent, which is discharged simultaneously from the outside and inside of the double tube orifice.
  • An example is a method in which a hollow fiber membrane is formed after passing through a 50 cm free running portion into a coagulation bath at 75 ° C. and also with hydropower, and after being washed with water, is taken up and dried at 60 ° C.
  • the content is preferably 1.5% by mass or more, more preferably 2.0% by mass or more, and even more preferably 2.5% by mass or more.
  • the content is too large, the hydrophilicity-imparting effect is saturated, and the amount of polyvinylpyrrolidone and Z or acid-degraded product elution from the film increases, which will be described later.
  • Elution volume may exceed lOppm. Therefore, it is more preferably 18% by mass or less, further preferably 15% by mass or less, still more preferably 13% by mass or less, and particularly preferably 10% by mass or less.
  • the elution of polybulurpyrrolidone from the above-mentioned polysulfone-based permselective hollow fiber membrane bundle strength is 10 ppm or less and 10 hollow fiber membrane bundles in the longitudinal direction.
  • the peroxy-hydrogen elution amount of the obtained extract was 5 ppm or less at all parts. Is preferred.
  • the storage stability is due to the deterioration of the polyvinyl pyrrolidone due to the peroxidation of hydrogen peroxide.
  • the elution amount of polybulurpyrrolidone may increase when stored for a long time.
  • the increase in the dissolution amount of the polybulurpyrrolidone is the most prominent phenomenon.
  • the polyurethane system used for assembling the blood purifier It may accelerate the deterioration of the adhesive and increase the elution amount of deteriorated products such as urethane oligomers, possibly leading to a decrease in safety. Increase in the amount of eluate due to deterioration caused by the acid action of hydrogen peroxide over long-term storage can be evaluated by measuring UV (220-350 nm) absorbance set by the dialysis artificial kidney device manufacturing approval standards .
  • the elution amount of hydrogen peroxide was also quantified using an extract extracted by a method according to the dissolution test method of the dialysis artificial kidney device manufacturing approval standard.
  • the polysulfone-based permselective hollow fiber membrane bundle is divided into 10 pieces in the longitudinal direction, and the amount of peroxyhydrogen leaching when measured for each is 5 ppm or less at all sites. 4ppm or less is more preferable 3ppm or less is more preferable.
  • the peroxyhydrogen amount in polyvinylpyrrolidone used as a raw material is set to 300 ppm or less.
  • the hydrogen peroxide peroxide is also generated during the manufacturing process of the hollow fiber membrane bundle described above, and the manufacturing conditions of the hollow fiber membrane bundle must be strictly controlled.
  • optimization of the drying conditions is important because the production of the membrane-forming solution during the production of the hollow fiber membrane bundle greatly contributes to the production.
  • the optimization of the drying conditions is an effective means for reducing the fluctuation in the elution amount in the longitudinal direction of the hollow fiber membrane bundle.
  • the dissolution process of the membrane-forming solution for example, when a membrane-forming solution comprising polysulfone-based rosin, polyvinylenopyrrolidone, and a solvent is stirred and dissolved, peroxyhydrogen is present in polybutylpyrrolidone.
  • peroxyhydrogen increased explosively due to the effects of oxygen present in the dissolution tank and the effects of heating during dissolution. Therefore, when the raw material is charged into the dissolution tank, it is preferable to charge the raw material into the dissolution tank that has been previously replaced with an inert gas.
  • the inert gas nitrogen, argon or the like is preferably used.
  • a solvent, or a non-solvent may be added in some cases, it is also a preferred embodiment that the oxygen is dissolved in the solvent or non-solvent and oxygen is substituted with an inert gas.
  • polyburpyrrolidone has a problem that when it is melted at low temperature, polydonpyridone becomes a splint and it becomes difficult to dissolve further, or it takes a long time for uniform dissolution.
  • the kneading may be performed by kneading together the constituent components such as polysulfone-based resin, polyvinylpyrrolidone, and solvent, or polybulurpyrrolidone and polysulfone-based resin may be separately kneaded.
  • polyvinylpyrrolidone is accelerated by contact with oxygen and leads to the generation of hydrogen peroxide.
  • the kneading is performed by providing a kneading line separately from the dissolving tank, and the kneaded product may be supplied to the dissolving tank, or both kneading and dissolving may be performed in a dissolving tank having a kneading function.
  • the type and form of the kneading apparatus in the former separate apparatus are not limited. Either a batch system or a continuous system may be used. A static method such as a static mixer may be used, or a dynamic method such as an ader or a stirring kneader may be used. The latter is preferable in consideration of kneading efficiency.
  • the kneading method in the latter case is not limited. Any type such as a pin type, a screw type, and a stirrer type may be used. Screw type is preferred. The shape and rotation speed of the screw may be selected as appropriate from the balance between kneading efficiency and heat generation.
  • the type of the dissolution tank when using a dissolution tank having a kneading function is not limited, but for example, a kneading and dissolving type that expresses the kneading effect by so-called planetary motion in which two frame-type blades rotate and revolve A machine is recommended.
  • a planetaryum mixer or a trimix manufactured by Inoue Seisakusho corresponds to this method.
  • the ratio of the resin component such as polybulurpyrrolidone and polysulfone-based resin and the solvent during kneading is not limited.
  • the weight ratio of rosin Z solvent is preferably 0.1-3. 0.5 to 2 is more preferable.
  • the technical point of the present invention is to suppress the degradation of polyvinylpyrrolidone and perform efficient dissolution. Therefore, it is preferable that a system in which at least polybulurpyrrolidone exists is kneaded and dissolved at a low temperature of 70 ° C. or less in a nitrogen atmosphere. This requirement may be applied to the kneading line of the polysulfone resin when the polyvinylpyrrolidone and the polysulfone resin are kneaded in separate lines.
  • the efficiency of kneading and dissolution and heat generation are two contradictory phenomena. Selection of an apparatus and conditions that avoid the trade-off as much as possible is an important element of the present invention. In this sense, the cooling method in the kneading mechanism is important and needs attention.
  • the material kneaded by the above method is dissolved.
  • the dissolution method is not limited, for example, a dissolution method using a stirring type dissolution apparatus can be applied.
  • Fluid number to dissolve in low temperature 'short time (within 10 hours)
  • ⁇ is the blade rotation speed (rps)
  • p is the density (KgZm 3 )
  • d is the stirring blade diameter (m) is there.
  • the fluid number is more preferably 1.25 or less, 1. 2 or less is more preferable, and 1.15 or less is more preferable. If the fluid number is too small, the inertial force will be weakened. For this reason, the dispersibility of the raw material is lowered, and in particular, polypyrrole pyrrolidone becomes a powder and it may be difficult to dissolve further, or it may take a long time for uniform dissolution. Therefore, the fluid number is more preferably 0.75 or more, and more preferably 0.8 or more.
  • the stirring Reynolds number is more preferably 240 or less, further preferably 230 or less, and still more preferably 220 or less.
  • the stirring Reynolds number is more preferably 35 or more, more preferably 40 or more, and even more preferably 55 or more, and particularly preferably 60 or more.
  • Defoaming the film-forming solution is an effective countermeasure, but it may involve changing the composition of the film-forming solution by controlling the viscosity of the film-forming solution or evaporating the solvent. Become.
  • the film-forming solution in an inert gas enclosure.
  • Nitrogen, argon, etc. are raised as the inert gas, but it is preferable to use nitrogen.
  • the residual oxygen concentration in the dissolution tank is preferably 3% or less. If the nitrogen filling pressure is increased, the melting time can be shortened. However, in order to increase the pressure, it is necessary to increase the equipment cost, and it is preferable that the work safety surface is at least atmospheric pressure and not more than 2 kgfZcm2.
  • a radial flow blade such as a disk turbine type, a paddle type, a curved blade fan turbine type, an arrow blade turbine type, etc.
  • Force including, but not limited to, axial flow type blades such as a propeller type, a tilted paddle type, and a fiddler type.
  • the inventors of the present application have adopted a combination with this difficulty that prevents the deterioration of acidity of polyvinylpyrrolidone and increases the safety and productivity by reducing the amount of eluate from the hollow fiber membrane force.
  • the problem can be solved by a method that is economically advantageous by optimizing the drying conditions.
  • the drying conditions of the drying method it is preferable to irradiate a microwave mouth wave having an output of 0.1 to LOOkW under a reduced pressure of 20 kPa or less.
  • the frequency of the microwave is 1,000 to 5,000 MHz, and it is preferable that the maximum temperature reached by the hollow fiber membrane bundle during the drying process is 90 ° C or lower. If there is a means of reducing pressure, drying of moisture will be promoted by itself, so there is an advantage that the irradiation power of the microphone mouth wave can be suppressed and the irradiation time can be shortened, but the temperature rise can also be made relatively low. As a result, there is little influence on the performance degradation of the hollow fiber membrane bundle as a whole.
  • drying accompanied by means of reduced pressure has the advantage that the drying temperature can be relatively lowered, and in particular, there is a significant point that the degradation and degradation of polybulurpyrrolidone can be remarkably suppressed.
  • the appropriate drying temperature is 20-80 ° C. More preferably, it is 20-60 degreeC, More preferably, it is 20-50 degreeC, More preferably, it is 30-45 degreeC.
  • the degree of decompression may be set as appropriate depending on the microwave output, the total moisture content of the hollow fiber membrane bundle, and the number of hollow fiber membrane bundles, but in order to prevent the temperature of the hollow fiber membrane bundle during drying, 20 kPa or less, more preferably 15 kPa or less, and even more preferably 10 kPa or less. If it exceeds 20 kPa, if the water evaporation efficiency decreases, the temperature of the polymer constituting the hollow fiber membrane bundle that rises by force may rise and deteriorate.
  • a higher degree of decompression is preferred in terms of suppressing temperature rise and increasing drying efficiency, but is preferably 0.1 lkPa or more because the cost required to maintain the degree of sealing of the apparatus increases. More preferably, it is 0.25 kPa or more, and further preferably 0.4 kPa or more.
  • a higher microwave output is preferable.
  • the output is not increased so much that there is a problem such as a decrease in wettability during use.
  • the optimum value for the combination of the degree of decompression and the microwave output varies depending on the amount of water retained in the hollow fiber membrane bundle and the number of processed hollow fiber membrane bundles, and it is preferable to obtain the set value appropriately through trial and error! /.
  • a more preferable microwave output is 0.1 to 80 kW, and a more preferable microwave output is 0.1 to 60 kW.
  • the output of the microwave is determined by, for example, the total number of hollow fiber membrane bundles and the total water content.
  • the microwave is suddenly irradiated, drying is completed in a short time, but the hollow fiber membrane is partially denatured. May cause deformation such as curling.
  • a hollow fiber membrane is used, such as a water retention agent
  • drastic drying using high power or microwaves may cause the water retention agent to scatter. It will also cause loss.
  • Irradiation of microwaves under reduced pressure in the present invention means that the evaporation of aqueous liquid becomes active in a relatively low temperature state, and therefore, degradation of polyvinyl pyrrolidone due to high output microwaves and high temperatures, deformation of hollow fiber membranes, etc. This has the dual effect of preventing damage to the hollow fiber membrane.
  • the present invention enables one-stage drying in which the microwave output is constant, ie, drying by microwaves under reduced pressure
  • the microwave output is sequentially increased according to the progress of drying.
  • multi-stage drying which is gradually reduced, is included as a preferred embodiment. Therefore, the significance of multi-stage drying will be described as follows.
  • the multi-stage drying method is excellent. The degree of pressure reduction, temperature, microwave output and irradiation time may be determined in consideration of the total amount of hollow fiber membranes to be dried and appropriate industrially acceptable drying time.
  • multi-stage drying it is appropriate to use 2- to 3-stage drying, which is industrially appropriate and acceptable in view of power productivity, which can be arbitrarily set at 2 to 6 stages.
  • multistage drying is performed at a temperature of 90 ° C or lower, for example, under a reduced pressure of about 5 to 20 kPa, and the first stage is 30 to 30 :
  • the second stage is in the range of 10-30 kW
  • the third stage is in the range of 0.1-: LOkW, and can be determined taking into account the microwave irradiation time.
  • the number of stages to reduce the output may be increased to 4 to 8 stages, for example.
  • the microwave output can be relatively lowered.
  • the first stage is about 10 to 100 minutes with microwaves of 10 to 20 kW
  • the second stage is 3 to: about 5 to 80 minutes for LOkW
  • the third stage is about 0.1 to 3 kW for 1 to 60 minutes. It is dried at the stage of degree. It is preferable to reduce the microwave output and irradiation time at each stage in conjunction with the reduction in the total amount of moisture contained in the hollow fiber membrane. This drying method is a very gentle drying method for hollow fiber membrane bundles and is not expected in the prior art. Therefore, the effects of the present invention are made significant.
  • the moisture content of the hollow fiber membrane bundle is 00 mass% or less
  • irradiation with a low-power microwave of 12 kW or less may be excellent.
  • the total amount of water in the bundle of hollow fiber membranes is a relatively small amount of about 1 to 7 kg, at a temperature of 80 ° C or lower, preferably 60 ° C or lower, 3 to 12 kW under a reduced pressure of about LOkPa
  • microwaves of about 1 to 5 kW for 10 to 240 minutes microwaves of less than 0.5 to lkW for about 1 to 240 minutes, more preferably about 3 to 240 minutes, 0.1 to 0.
  • Drying is performed uniformly by adjusting the irradiation power and irradiation time of the microwave according to the degree of drying.
  • the degree of pressure reduction is set to 0.1-20 kPa at each stage, but the first stage with a relatively high moisture content of the hollow fiber membrane is increased to 0.1-5 kPa, and the microwave pressure is increased.
  • the drying of the hollow fiber membrane bundle may be performed by irradiating with microwaves under reduced pressure and using a drying method in which the direction of ventilation is alternately reversed, the process in the drying is complicated. It is an effective drying method.
  • the microwave irradiation method and the alternating ventilation reverse method also have merits and demerits, and these can be used in combination when high quality is required.
  • the average moisture content proceeds to about 20-60 mass% by adopting the alternating ventilation reverse method in the first stage, it can be dried by irradiating microwaves under reduced pressure in the next stage. In this case, after drying by irradiating the microphone mouth wave, it is also possible to use a ventilation drying method that alternately reverses the ventilation direction.
  • the maximum temperature of the hollow fiber membrane bundle during drying is measured by applying an irreversible thermolabel to the side of the film that protects the hollow fiber membrane bundle, drying it, and removing it after drying and checking the display. can do.
  • the maximum reached temperature of the hollow fiber membrane bundle during drying is preferably 90 ° C or lower, more preferably 80 ° C or lower. More preferably, it is 70 ° C or lower. If the maximum temperature exceeds 90 ° C, the film structure is likely to change, which may cause performance degradation or oxidative degradation.
  • the temperature rise is necessary to prevent the temperature rise as much as possible because decomposition of polyvinylpyrrolidone or the like due to heat occurs easily. Temperature rise can be prevented by optimizing the degree of decompression and microwave power and irradiating intermittently.
  • the drying temperature is preferably low, but 30 ° C or more is preferable from the viewpoint of maintaining the reduced pressure and shortening the drying time.
  • the microwave irradiation frequency is preferably 1,000-5, OOOMHz in consideration of suppression of irradiation spots on the hollow fiber membrane bundle and the effect of extruding water in the pores from the pores. More preferably, it is 1,500-4, OOOMHz, More preferably, 2,000-3, OOOMHz.
  • the hollow fiber membrane bundle is preferably dried by irradiation with far infrared rays. It is better to irradiate microwaves or heat (ventilate) drying to dry the material to be dried faster! /, Which is preferable in the sense, but in the case of a separation membrane containing polybylpyrrolidone, polybylpyrrolidone progresses in drying. That is, there is a problem that it is susceptible to degradation and degradation due to heat as the moisture content in the hollow fiber membrane decreases. Therefore, in the final stage of drying (low moisture content), it is a preferred embodiment to dry mildly with lower energy.
  • Far-infrared rays are a type of electromagnetic wave, just like microwaves Since it penetrates to the inside of the material to be dried, it is preferable because the material to be dried can be dried evenly even with low energy.
  • the irradiation wavelength of the far infrared ray is preferably 1 to 30 m.
  • Water and organic matter have a high absorption rate of far infrared rays with a wavelength of 3 to 12 m, so if the far infrared wavelength is too short or too long, it becomes difficult to raise the temperature of the material to be dried, so the drying time is extended, etc.
  • the cost of drying can increase.
  • the wavelength of the far infrared ray to be irradiated is more preferably 1.5 to 26 m, further preferably 2 to 22 i um S, and further preferably 2.5 to 18 m.
  • a stainless steel medium having a metal oxide film on its surface is a preferred embodiment.
  • austenitic stainless steel powders may contain metal oxides such as AlO, FeO, TiO, CaO, MgO, K0, NaO.
  • This far-infrared radiation is superior in thermal efficiency because it is absorbed in water and converted into energy, and it can be temperature controlled according to the drying process. Has the advantage of having. This is significant in terms of dry finishing in order to maintain the surface effects including the drying method by far-infrared irradiation, the color of the hollow fiber membrane bundle, the surface roughness, bending, cracking, smoothness and soft feel.
  • a specific embodiment of the drying method in the present invention is as follows: (1) a drying step of simultaneously irradiating microwave and far-infrared rays to the hollow fiber membrane bundle; (2) a drying step of performing microwave irradiation; and (3) It includes a drying step of irradiating far infrared rays and! /, A plurality of drying steps.
  • An appropriate drying method of the present invention is as follows. First, (A) a hollow fiber membrane bundle is adopted (1) a drying process in which microwave irradiation and far-infrared ray irradiation are performed simultaneously, and the moisture content of the hollow fiber membrane bundle is kept constant.
  • a drying method that employs a drying process that irradiates far infrared rays is common.
  • (B) a hollow fiber membrane bundle is used (2) a drying process in which microwave irradiation is performed, and the moisture content of the hollow fiber membrane bundle is lowered to a constant value (3 )
  • a drying method that employs a drying process that irradiates far infrared rays is an essential requirement to use appropriate temperature control, pressure control when performing under reduced pressure, and adopting ventilation and exhaust when necessary.
  • far-infrared irradiation may be started after microwave irradiation is completed! /, And also during microwave irradiation, microwave drying and far-infrared drying are performed simultaneously. May be.
  • microwave and far-infrared irradiation simultaneously, evaporation of water that has been excited by microwave irradiation and moved to the surface of the hollow fiber membrane is accelerated by irradiation with far-infrared radiation, leading to an improvement in drying efficiency.
  • the efficient evaporation of the surface moisture is preferable because the concentration fluctuation of the surface of the hollow fiber membrane of polyvinyl pyrrolidone induced by the surface moisture is suppressed, which leads to the suppression of partial sticking.
  • microwave drying is preferably performed under reduced pressure. Therefore, microwave drying and far-infrared drying are simultaneously performed under reduced pressure, and when the moisture content is reached, the microwave is dried.
  • a method is preferred in which the irradiation is stopped, the far-infrared irradiation is continued while maintaining a reduced pressure state, and further drying is continued.
  • the degree of decompression of the system may be lowered, and after conditioning, the degree of decompression may be raised again to start far-infrared irradiation. Therefore, in the present invention, drying may be performed using a microwave dryer in which a far-infrared heater is attached in the heating oven and an exhaust system capable of reducing the pressure (vacuum) in the heating oven. This is a preferred embodiment.
  • the present invention promotes the overall drying of the inside and outside of the bundle of hollow fiber membranes, particularly by microwaves, by appropriately adjusting the output of microwaves and far infrared rays and adjusting the environment of temperature and pressure.
  • the drying of the entire surface including the surface of the hollow fiber membrane bundle, especially the surface of the hollow fiber membrane bundle is promoted by the far infrared rays.
  • an inert gas such as nitrogen gas is used when the inside of the drying chamber is returned to normal pressure after drying.
  • an inert gas such as nitrogen gas is used when the inside of the drying chamber is returned to normal pressure after drying.
  • a gas containing oxygen such as air is introduced when returning the inside of the drying chamber to normal pressure
  • Pyrrolidone can undergo acid and acid degradation due to the effects of oxygen and heat. Therefore, when the inside of the drying chamber is returned to the normal pressure after the drying is completed, the oxidative deterioration of the polybulurpyrrolidone in the hollow fiber membrane bundle is suppressed by feeding the inert gas.
  • the drying of the hollow fiber membrane bundle the use of microwaves and far-infrared rays for an unlimited time does not affect the quality. This is because the effects of thermal deterioration of the polysulfone resin or the polybulurpyrrolidone material constituting the hollow fiber membrane bundle and environmental deterioration such as oxygen, water, and steam can be considered. Therefore, in terms of industrial production, it is necessary to consider an appropriate time that is naturally allowed for the drying time. From the viewpoint of protecting the quality of the hollow fiber membrane subjected to relatively severe drying conditions such as microwaves and far infrared rays, and from the viewpoint of industrial productivity, the present inventors end from the start of drying.
  • the drying time is preferably within 3 hours. More preferably, it is within 2.5 hours, and more preferably within 2 hours.
  • the hollow fiber membrane is not completely dried. When it is completely dry, the detailed reason is unknown, but the degradation of polybulurpyrrolidone increases and the production of hydrogen peroxide may increase significantly. In addition, wettability may be reduced during re-wetting at the time of use, and polybulurpyrrolidone may absorb water, so that it may be easily eluted from the hollow fiber membrane.
  • the moisture content of the hollow fiber membrane after drying is preferably 1% by mass or more and less than the saturated moisture content. 1. More than 5% by mass More preferred.
  • the water content of the hollow fiber membrane is preferably 10% by mass or less, more preferably 7% by mass or less.
  • the moisture content in the present invention means the mass (g) of the hollow fiber membrane bundle, and then vacuum drying for 12 hours under reduced pressure (-750 mmHg or less), and the mass (g) after drying is measured. To do. Determine the difference between before and after drying as weight loss (g) in% based on the weight after drying (g).
  • the water content is determined by the following formula.
  • the above-described characteristic values are also controlled within the regulated range in the method of removing peroxyhydrogen peroxide mixed from the raw material polyvinylpyrrolidone or generated in the manufacturing process of the hollow fiber membrane bundle by washing. It is an effective way to do this.
  • the elution power of polyvinylpyrrolidone from the hollow fiber membrane bundle as described above is not more than S1Oppm! /.
  • the elution amount of polyvinylpyrrolidone exceeds lOppm, side effects and complications during long-term dialysis may occur due to the elution polyvinyl biridone.
  • the method of satisfying the characteristics is optional without limitation, and can be achieved, for example, by setting the content of polyvinyl pyrrolidone relative to the polysulfone-based resin to the above-mentioned range or optimizing the film forming conditions of the hollow fiber membrane bundle. . More preferably, the amount of polyvinylpyrrolidone eluted is 8 ppm or less, more preferably 6 ppm or less, and still more preferably 4 ppm or less.
  • the elution amount of the polyvinyl pyrrolidone is determined by quantification using an extract extracted by a method according to the elution test method of the dialysis artificial kidney device manufacturing approval standard. That is, the hollow fiber membrane is arbitrarily taken out from the dried hollow fiber membrane bundle and 1. Og is removed. Add 100 ml of RO water to this and quantify the extract obtained by performing extraction at 70 ° C for 1 hour.
  • a measure for reducing the elution amount of the polyvinyl pyrrolidone is optional without limitation. However, in order to satisfy the above-described peroxy-hydrogen elution amount and the surface concentration of polyvinyl pyrrolidone at the same time, It is preferable to optimize the content of bull pyrrolidone, the film forming conditions of the hollow fiber membrane, and the cleaning method. It is also effective to crosslink by irradiation. [0084] In the present invention, the amount of polybulurpyrrolidone to be described later and the endotoxin, which is an endotoxin, are prevented from entering the blood side, or the hollow fiber membrane bundle is dried when the hollow fiber membrane bundle is dried.
  • the content of polyvinyl pyrrolidone in the outermost surface layer of the hollow fiber membrane bundle is preferably in a specific range.
  • a method for satisfying this requirement it can be achieved, for example, by setting the content of polyvinyl pyrrolidone relative to the polysulfone-based resin to the above-mentioned range or optimizing the film forming conditions of the hollow fiber membrane bundle. It is also an effective method to wash the formed hollow fiber membrane bundle.
  • film forming conditions the humidity adjustment of the air gap at the nozzle exit, stretching conditions, the temperature of the coagulating liquid, the composition ratio of the solvent and non-solvent in the coagulating liquid, etc., and the introduction of a cleaning process It is valid.
  • the present invention as a means for reducing the elution amount of hydrogen peroxide as described above or setting the content of polyvinylpyrrolidone on the outer surface of the hollow fiber membrane bundle to a specific range,
  • a washing step before the drying step. For example, a bundle of hollow fiber membranes that has passed through a washing bath is wound up in a wet state, and 3,000-20,000 bundles are crushed. Next, the obtained hollow fiber membrane bundle is washed to remove the excess solvent, polybulurpyrrolidone.
  • the hollow fiber membrane bundle is treated by immersing it in hot water at 70 to 130 ° C, or at room temperature to 50 ° C, 10 to 40 vol% ethanol or isopropanol aqueous solution. It is preferable to do this.
  • the hollow fiber membrane bundle is immersed in excess RO water and treated at 70 to 90 ° C for 15 to 60 minutes, and then the hollow fiber membrane bundle is taken out and subjected to centrifugal dehydration. Repeat this operation several times while renewing the RO water.
  • a hollow fiber membrane bundle immersed in excess RO water in a pressurized container is treated at 121 ° C for about 2 hours.
  • the polysulfone-based permselective hollow fiber membrane bundle obtained by the above method is stored in a dry state for 3 months or more, and then subjected to a test defined by the dialysis artificial kidney device manufacturing approval criteria.
  • the maximum value of UV (220 to 350 nm) absorbance in the yarn membrane extract is preferably 0.10 or less at all sites.
  • a dry sample was stored in a dry box (atmosphere: air) conditioned at 50% RH for 3 months at room temperature, and UV (220-350 nm) absorbance was measured by the method described above. did.
  • the polysulfone-based selectively permeable hollow fiber membrane bundle packed in the blood purifier is a blood of the blood purifier having a membrane area of 1.5 m 2 (hollow fiber membrane inner diameter standard).
  • the platelet retention after 60 minutes is preferably 70% or more and 98% or less.
  • the retention rate of platelets is preferably 70% to 98%.
  • the platelet retention rate is lower than this range! /
  • the amount of adhesion between phlegm and blood platelets increases, which may cause blood clots to be easily formed and the blood purification function to deteriorate. Therefore, platelet retention is more preferably 75% or more, more than 80%. preferable.
  • the platelet retention is preferably 97% or less, more preferably 96% or less, and even more preferably 95% or less.
  • the platelet retention in the present invention is a value calculated from the number of platelets in blood before and after blood perfusion by the following method.
  • membrane area 1 hollow fiber membrane dialyzer of the blood side of 5 m 2, the dialysate side was bra timing with saline, the blood purifier to the blood side to the heparinized human whole blood of 150mLZmin Perfuse with flow rate. At this time, a circuit is constructed so that the blood flowing out of the blood collection bag passes through the blood side of the blood purifier and returns to the blood collection bag.
  • PF4 platelet factor 4
  • PF4 increase rate when blood is brought into contact with a blood purification membrane and perfused.
  • PF4 platelet factor 4
  • the degree of platelet activity in this step is the PF4 concentration.
  • the low ratio of PF4 concentration before and after blood perfusion (PF4 increase rate) means that the platelet activity is less likely to occur. It means that blood compatibility is excellent.
  • the rate of increase in PF4 in the blood purification membrane of the present invention is preferably 5 times or less, more preferably 3 times or less, and even more preferably 2 times or less.
  • the lower limit is 1.0 times.
  • the C characteristic value is known as an index of blood compatibility performance retention.
  • the C characteristic value is the percentage of the value measured 120 minutes after the start of blood perfusion with respect to the value of the water permeability measured using blood 15 minutes after the start of blood perfusion. Means that the performance decreases with time. From the standpoint of performance retention, the C characteristic value in the hollow fiber blood purification membrane of the present invention is preferably 70% or more, more preferably 75% or more, more preferably 80% or more. Further preferred.
  • a treatment time of about 3 to 5 hours is common, and if the C characteristic value is less than this, the performance retention is low, so a sufficient therapeutic effect cannot be obtained! / I have a habit.
  • a high C characteristic value can be regarded as a low blood component adsorption, which is compatible with blood compatibility. It can also be considered as a value indicating.
  • the present inventors have found that the above-mentioned platelet retention rate correlates with the adsorption rate of the cationic dye on the hollow fiber membrane.
  • the hollow fiber membrane of the present invention preferably has a cationic dye adsorption rate of 0% to 70%.
  • the power referred to here can be considered as an index indicating the charge state, hydrophilicity / hydrophobicity balance, and nonspecific adsorption ability.
  • the adsorption rate of the cationic dye is in the range of 40% to 70%, it is considered that the membrane surface properties are optimized and a membrane having excellent biocompatibility can be obtained.
  • the adsorption rate of the cationic dye is smaller than this range, the negative charge becomes too small, and the electrostatic interaction with the negatively charged platelets on the surface increases, making it easier for the platelets to stick. Sometimes. Therefore, the adsorption rate of the cationic dye is more preferably 43% or more, more preferably 46% or more. On the other hand, if it is larger than this range, hydrophobic interaction and non-specific adsorption increase, and it tends to cause adsorption of various blood components, so that the blood purification function may deteriorate over time. Therefore, the adsorption rate of the cationic dye is preferably 68% or less, more preferably 65% or less, and still more preferably 63% or less.
  • the cationic dye adsorption rate in the present invention refers to cationic dye solubility by the following method. The value calculated from the cationic dye concentration in the solution before and after liquid perfusion is shown.
  • the cationic dye is not particularly limited, such as methylene blue, crystal violet, toluidine blue, and azul, but is relatively inexpensive, easily available, and low in toxicity. Methylene blue is preferred.
  • polyvinyl pyrrolidone on the outermost layer of the blood contact surface contributes to the blood compatibility, performance stability and performance after priming.
  • the content of the blood contacting surface (inner surface) the uppermost layer of poly Bulle pyrrolidone preferably from 5 to 50 weight 0/0, more preferably 10 to 40 weight 0/0, further Preferably it is 15-40 mass%. Even lower or higher polybulurpyrrolidone content can lead to excessive adsorption of blood components.
  • the permselective hollow fiber membrane of the present invention preferably has a network structure on the blood contact side surface (inner surface) of the membrane.
  • the network structure mentioned here means that the film is composed of fibrillar minute structures that do not consist of minute particulate structures of materials as constituent components. Since the surface consisting of the microparticle aggregate force contacts the blood cell at a point, there is a possibility that the stimulation to the blood cell causes a large activity.
  • a smooth blood contact surface has a large contact area with blood cells, which may cause blood cell activity.
  • the mesh structure is in contact with blood cells with lines, so it is suitable for both stimulation and contact area of blood cells and is considered to have excellent blood compatibility.
  • Specific methods for obtaining a selectively permeable hollow fiber membrane excellent in blood compatibility intended by the present invention include the following methods. By appropriately combining these methods, a selectively permeable hollow fiber membrane excellent in blood compatibility can be obtained.
  • the reduced viscosity of the polysulfone resin used is preferably 0.15 to 0.6. Although the detailed mechanism is unknown, coagulation in the coagulation bath is appropriately controlled by using such a reduced viscosity polysulfone-based resin, and the content of polyvinylpyrrolidone at the blood contact surface is as described above. It is thought that it is suitable for becoming a preferable range. A more preferable range of the reduced viscosity is 0.2 to 0.6, more preferably 0.3 to 0.6, and still more preferably 0.35 to 0.58.
  • Polysulfone based resins having such reduced viscosity include polyethersulfone, Sumika Etacel (registered trademark) 3600P (reduced viscosity 0.36), 480 OP (0.48), 5200P (same 0) manufactured by Sumitomo Chemical Co., Ltd. 52) and so on!
  • the hollow fiber membrane is charged with static electricity by bringing the traveling hollow fiber membrane into contact with the non-conductor, and is useful for imparting the desirable characteristics intended by the present invention.
  • the contact between the hollow fiber membrane and the non-conductor during traveling is preferably performed using a non-conductor in the hollow fiber membrane contact portion of the film forming machine base.
  • the hollow fiber membrane contact portion referred to here include a guide and a roller.
  • non-conductors that can be used include ebonite, Teflon (registered trademark), ceramic, and metal materials coated with these.
  • spraying the mist-like water on the selectively permeable hollow fiber membrane formed in the membrane causes the membrane to be electrostatically charged, thereby giving the desirable characteristics intended by the present invention.
  • the above operation can be positioned as a cleaning operation at the same time as realizing desirable characteristics by applying static electricity.
  • water is sprayed on the running hollow fiber membrane to wash it, and then the drying process is used for scoring, and the hollow fiber obtained through the membrane production process. Examples include a method in which a membrane is used as a yarn bundle and water is sprayed onto the yarn bundle to perform washing.
  • the amount of alkaline earth metal contained in the water used in the manufacturing process of the hollow fiber membrane such as a hollow forming agent, a coagulation tank, and a washing tank is within a predetermined range.
  • alkaline earth metals that exist as divalent cations gently bridge oxygen atoms such as carbonyl groups, hydroxyl groups, and ether bonds of weakly negatively charged polyburpyoridone. It is estimated that the static and Z or dynamic existence state of polyvinylpyrrolidone in the film is optimized.
  • the total amount of alkaline earth metals contained is preferably 0.02 to: Lppm, more preferably 0.03 to 0.5 ppm.
  • the method for obtaining such water is not particularly limited.
  • the water used for membrane formation is preferably purified by RO membrane to remove impurities, but for example, a method of adding a metal salt to the purified water. Illustrated.
  • the adsorption rate of the cationic dye is also an important factor due to the degradation reaction of polyvinyl pyrrolidone present in the outermost layer on the inner surface of the hollow fiber membrane.
  • the deterioration reaction of the outermost layer polyvinyl pyrrolidone accelerates when it becomes overdried in the drying process of the hollow fiber membrane. For example, when the hollow fiber membrane is over-dried in a state in which the content of polybulurpyrrolidone in the outermost layer is high, the degradation reaction of polybulurpyrrolidone proceeds.
  • the content of the outermost polybutyrolidone is high, it should be inherently hydrophilic and methylene blue adsorption suppressed and blood compatibility should be good.
  • the deterioration reaction due to overdrying is greatly affected by the moisture content at the end of drying of the hollow fiber membrane.
  • the moisture content is less than 1% by mass, the deterioration reaction increases at an accelerated rate. Therefore, drying is preferably stopped when the moisture content is 1% by mass or more.
  • the characteristics on the outer surface side as well as the characteristics on the inner surface side are important.
  • the content of the above-described polyvinyl pyrrolidone selectively permeable hollow fiber membrane in the outermost surface outer layer is preferably 25 to 50% by mass. If the content of polybutylpyrrolidone on the outermost surface layer is less than 25% by mass, the entire film, especially the inner surface polyvinyl The pyrrolidone content may be too low, resulting in decreased blood compatibility and permeation performance. Moreover, in the case of a dry film, the performance expression after a priming process may fall.
  • the content of polybulurpyrrolidone in the outermost outermost layer is more preferably 27% by mass or more, more preferably 29% by mass or more, and even more preferably 31% by mass or more.
  • the content of polyvinyl pyrrolidone on the outermost surface layer exceeds 50% by mass, the endotoxin (endotoxin) contained in the dialysate is likely to enter the blood, causing side effects such as fever. Problems such as the fact that when the membrane is dried, the polyvinyl pyrrolidone present on the outer surface of the membrane interposes and the hollow fiber membranes stick to each other (adhere), and the workability of the blood purifier assembly deteriorates. May cause. Therefore, 47% by mass or less is more preferred, 43% by mass or less is more preferred, and 41% by mass or less is more preferred.
  • the content of the outermost layer of the above-described hydrophilic polymer hollow fiber membrane was measured and calculated by the ESCA method as described below, and the outermost layer of the hollow fiber membrane (depth from the surface layer). The absolute value of the content of several A to several tens of A) is obtained.
  • the ESCA method (outermost layer) can measure the content of hydrophilic polymer (PVP) up to about lOnm (lOOA) deep from the surface of the selectively permeable hollow fiber membrane.
  • the thickness of the selectively permeable hollow fiber membrane is preferably 10 m or more and 60 m or less. If it exceeds 60 m, the permeability of medium to high molecular weight substances having a low moving speed may be lowered even if the water permeability is high.
  • the film thickness is more preferably 20 / zm or more, more preferably 25 ⁇ m or more, and even more preferably 30 ⁇ m or more.
  • polysulfone-based resin in a membrane-forming solution This can be achieved by setting the polybylpyrrolidone content to 65:35 to 90:10, or optimizing the film forming conditions of the hollow fiber membrane. It is also an effective method to wash the formed hollow fiber membrane.
  • film forming conditions humidity adjustment of the air gap part at the nozzle outlet, stretching conditions, coagulation bath temperature, optimization of the composition ratio of the solvent and non-solvent in the coagulation liquid, etc. Washing, alcohol washing and centrifugal washing are effective.
  • optimization of the humidity of the air gap and the composition ratio of the solvent and the non-solvent in the external coagulating liquid is particularly effective as the cleaning method.
  • the method for obtaining the hollow fiber membrane bundle having the above characteristics is not limited, but it is preferably produced under the following conditions.
  • the humidity inside the air gap depends on the composition of the film forming solution, the nozzle temperature, the air gap length, the temperature of the external coagulation bath, and the composition. It is preferable to adjust.
  • the air gap length is more preferably 100 to 900 mm. 200 to 800 mm force S is even more preferable. If the air gap length is too long, fusing due to yarn breakage and yarn swinging tends to occur, and film formation stability may be reduced. On the other hand, if the air gap length is too short, the progress of phase separation becomes insufficient, and a uniform pore diameter may not be obtained.
  • the dope is discharged together with the hollow forming agent, and a double tube type nozzle force is also discharged, led to the coagulation bath through the idle portion, and solidified.
  • a double tube type nozzle force is also discharged, led to the coagulation bath through the idle portion, and solidified.
  • Hollow immediately after being discharged from the nozzle If the forming agent discharge linear velocity and the dope discharge linear velocity are in the relationship of the hollow forming agent discharge linear velocity> the dope discharge linear velocity, the shear stress acts at the interface between the hollow fiber inner surface and the hollow forming agent, and friction is generated. This is preferable because a high charge is imparted.
  • the hollow forming agent discharge linear velocity is more preferably 3 to 10 times the dope discharge linear velocity.
  • the dope discharge speed is preferably lOOOOcmZmin or less. When the dope discharge rate is higher than this, the pressure loss of the film forming die increases, and uneven discharge may occur, resulting in instability of the film formation and non-uniform film structure.
  • the discharge linear velocity and the linear velocity ratio can be calculated by the following equation.
  • the internal coagulation liquid a 0 to 80 mass% dimethylacetamide (DMAc) aqueous solution is preferable. More preferably, it is 20-70 mass%, More preferably, it is 25-60 mass%, More preferably, it is 35-50 mass%.
  • DMAc dimethylacetamide
  • the use of a mixed solution of dimethylacetamide and water causes a change in the mobility of the polysulfone resin and polyvinylpyrrolidone, and the blood of the hollow fiber membrane after film formation It is considered that the hydrophilic / hydrophobic ratio on the contact side surface is appropriately balanced. If the concentration of the internal coagulation solution is too low, the dense layer on the blood contact surface becomes thick, which may reduce solute permeability. If the internal coagulant concentration is too high, the formation of a dense layer is likely to be incomplete, and polybulurpyrrolidone and endotoxin (fragment) contained in the membrane are likely to elute to the blood side, resulting in decreased biocompatibility (blood) compatibility. To do
  • the external coagulation liquid is preferably 10 to 80 ° C, 0 to 40% by mass of N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) or DMAc aqueous solution. If the temperature and concentration of the external coagulation liquid are too high, the dialysate-side surface open area ratio and dialysate-side surface average pore area will be too large, and endotoxin (fragment) inflow into the blood will increase when using dialysis. there's a possibility that. Ma If the temperature and concentration of the external coagulation liquid are too low, it is necessary to use a large amount of water to dilute the solvent brought in from the film-forming solution, and the cost for waste liquid treatment increases.
  • NMP N-methyl-2-pyrrolidone
  • the temperature and concentration of the external coagulation liquid are more preferably 20-80 ° C, 0-35% by mass, more preferably 30-80 ° C, 0-30% by mass, and still more preferably 40-80 ° C. 5 to 30% by mass, particularly preferably 50 to 80 ° C. and 10 to 30% by mass.
  • stretching is not substantially applied after the hollow fiber membrane structure is completely fixed.
  • “Substantially no stretching” means that the hollow fiber membrane drawn from the external coagulation liquid is run with only a tension that does not cause slack in the hollow fiber membrane that runs in the subsequent process, and finally is completely wound up. Means that. When a hollow fiber membrane with a completely fixed membrane structure is stretched, pore deformation, crushing, tearing, and orientation occur, elution of polyvinylpyrrolidone increases, and endotoxin tends to leach into the blood side. There is.
  • the tension that does not cause slackness specifically means that the roller speed during the film-forming process is controlled so that slack and excessive tension do not occur in the film-forming solution from which the nozzle force is also discharged.
  • the drawing ratio here is the speed ratio between the rollers.
  • a preferable range of the stretch ratio between the rollers is 0.01-1-5%.
  • a more preferred range is 0.05 to 1%, and a more preferred range is 0.1 to 0.7%.
  • the discharge linear velocity Z coagulation bath first roller velocity ratio is preferably in the range of 0.7 to 1.8. If the ratio is less than 0.7, the running hollow fiber membrane may be loosened, which may lead to a decrease in productivity. Therefore, the draft ratio is more preferably 0.8 or more, and 0.9 or more is preferable. Further preferred is 0.95 or more. When the draft ratio exceeds 1.8, the membrane structure may be destroyed, such as the dense layer of the hollow fiber membrane tearing. Therefore, the draft ratio is more preferably 1.7 or less, further preferably 1.6 or less, still more preferably 1.5 or less, and particularly preferably 1.4 or less. By adjusting the draft ratio within this range, it is possible to prevent deformation and destruction of the pores, prevent clogging of blood proteins into the membrane pores, and develop performance stability over time and sharp fractionation characteristics. It becomes possible.
  • Static electricity on the film surface is generated mainly by drying and friction.
  • methods for preventing the hollow fiber membrane from drying include not drying completely in the drying step and glycerin treatment.
  • the concentration of the glycerin aqueous solution used for the glycerin treatment is preferably 10 to 70% by mass, more preferably 15 to 65% by mass.
  • Neutralization treatment neutralizes the static electricity of the membrane by using neutralization equipment that generates plus and minus and giving ions with the opposite polarity to the electrode resistance of the hollow fiber membrane according to the charge amount of the membrane. Done.
  • the hollow fiber membrane can be directly discharged by using a method using a static eliminating device incorporating the Ion Current Control method.
  • the Ion Current Control method senses the ionic current generated by the potential difference between the charged object and the ground electrode of the static eliminator, so that the charged state of the charged object is grasped, and ions of the opposite polarity according to the amount of charge are supplied. In this way, the time (pulse width) during which high voltage is applied to the positive and negative electrode needles is controlled.
  • it is also effective to optimize the materials for the rollers and guides of the film forming machine.
  • Suitable materials for rollers and guides include stainless steel that minimizes friction with hollow fiber membranes, such as Teflon (registered trademark), bakelite, stainless steel, and plastic. Further, in order to minimize the friction with the hollow fiber, it is preferable that the contact portion has a smooth curve. Also, it is preferable to wear a ground. By controlling the process so that static electricity and friction do not occur in this way, the negative charge inherent to the polysulfone resin can be appropriately controlled.
  • the shape of the blood purifier in the present invention is not limited, but a shape in which a selectively permeable hollow fiber membrane bundle is loaded into a blood purifier container and both ends thereof are fixed with grease is preferable.
  • An example is shown in Figure 1.
  • a selectively permeable hollow fiber membrane bundle 3 is loaded into a cylindrical housing 2, and both ends of the hollow fiber membrane bundle 3 are fixed to both ends of the housing 2 with an adhesive or the like. 4 and both ends of the housing 2 are covered with caps 5a and 5b.
  • the side of the housing 2 has a dialysate inlet 6a for introducing dialysate into the housing 2 near one end, and a dialysate outlet 6b for discharging dialysate near the other end. Each is formed to protrude.
  • One cap 5a has a blood inlet 7a for introducing blood into the housing 2 and the other cap 5b has a blood outlet 7b for discharging blood.
  • the blood enters the space formed by the cap 5a and one end face of the selectively permeable hollow fiber membrane bundle 3 from the blood introduction port 7a, and the selectively permeable hollow fiber. It passes through the hollow fiber of the membrane bundle 3, enters the space formed by the other end face of the selectively permeable hollow fiber bundle 3 and the cap 5b, and is discharged from the blood outlet 7b as shown by an arrow B.
  • the dialysate enters the housing 2 through the dialysate inlet 6a as shown by the arrow C, flows outside the hollow fibers of the selectively permeable hollow fiber membrane bundle 3, and is dialyzed as shown by the arrow D.
  • Examples of the material of the housing and the cap include polycarbonate, polyester, and polypropylene.
  • Examples of the adhesive material used for fixing both ends include polyurethane resin, epoxy resin, and silicone resin.
  • the method of injecting the adhesive used to fix both ends into the fixed part is not limited, but the centrifugal adhesive method in which the centrifugal force generated by rotating the blood purifier to be injected is used is recommended.
  • the method of the centrifugal bonding method is not limited.
  • a fixing jig is attached to both ends of the housing in which the dried selectively permeable hollow fiber membrane bundle is loaded and set in a centrifugal bonding machine. Inject a predetermined amount of uncured adhesive resin from the dialysate inlets 6a and 6b at a temperature near room temperature while rotating the centrifugal bonding machine at a specified number of revolutions, and then inject the temperature of the centrifuge bonding machine.
  • This far-center bonding method may be a two-layer centrifugal bonding method in which the selectively permeable hollow fiber membrane at the bonding interface is reinforced by covering the inside of the bonded portion of the selectively permeable hollow fiber membrane bundle with a flexible resin layer. .
  • the selectively permeable hollow fiber membrane bundle of the present invention has the characteristics that the uniformity of the injection of the adhesive can be ensured without performing the yarn setting treatment because partial sticking during drying is suppressed. However, it is important to ensure the uniformity of adhesive injection, so it is preferable to implement the following measures. For example, it is preferable to select a low viscosity brand as the adhesive. The viscosity after 2 minutes of mixing the two liquids is preferably 2000 mPa's or less. 1600 mPa's or less is more preferable. In addition, it is preferable to lower the packing density of the selectively permeable hollow fiber membrane bundle restrained by the hollow package when the dry selectively permeable hollow fiber membrane bundle is inserted into the housing used for assembling the blood purifier.
  • the number and length of hollow fiber membrane bundles to be filled are appropriately set according to market requirements and hollow fiber membrane bundle characteristics.
  • the length and diameter of the housing are set so as to match the size of the selectively permeable hollow fiber membrane bundle to be filled.
  • Sterilization is indispensable for blood purifiers.
  • a sterilization method radiation sterilization by irradiating y rays or electron beams is preferable because of its reliability and simplicity.
  • irradiation with radiation degrades polyvinylpyrrolidone, generating hydrogen peroxide, and at the same time, the production of hydrogen peroxide is accelerated by the hydrogen peroxide present at the time of irradiation. Therefore, it is preferable to have the above-described characteristics even after the irradiation.
  • the water content in the polysulfone-based permselective hollow fiber membrane bundle is preferably 600% by mass or less.
  • the water content exceeds 600% by mass the weight of the blood purifier increases, so that the handling property is reduced and the transportation cost is increased. Problems that occur easily, such as freezing in cold regions, may occur.
  • polyvinylpyrrolidone is too cross-linked, there is a possibility that the blood coagulation reaction is activated when used for blood purification.
  • the moisture content is less than 0.8% by mass
  • the degradation of polybulurpyrrolidone by irradiation is promoted, and the production of hydrogen peroxide, carboxyl groups and peroxyacids is increased, and the dialysis artificial kidney device is approved for manufacture. It may cause an increase in UV (220-350 nm) absorbance in a hollow fiber membrane extract, a decrease in long-term storage stability, blood compatibility and its stability, etc., when a test defined by the standards is performed. Accordingly, 1.0 to 300% by mass is more preferable, and 1.5 to 200% by mass is more preferable.
  • the present inventors have promoted the deterioration reaction by oxygen gas adsorbed on the localized portion of the polyvinyl pyrrolidone of the polysulfone-based selectively permeable hollow fiber membrane, and the polyvinyl pyrrolide
  • the present invention was completed by finding a method for suppressing the degradation reaction of polyvinylbiridone based on the presumed mechanism that it is suppressed by the water adsorbed on the localized portion of the polymer. It is the present inventors that the degradation reaction is suppressed by the minute amount of moisture adsorbed on the localized portion of polyvinyl pyrrolidone. It is a phenomenon that I found. Preferred embodiments will be described below.
  • the present inventors have made the water content of the hollow fiber membrane 5% by mass or more using degassed water when irradiating with radiation in a dry state using the selectively permeable hollow fiber membrane having the above-mentioned characteristics. It was found that the prepared blood purifier can suppress the degradation reaction of polybulurpyrrolidone even in the absence of a radical scavenger.
  • the degassed water present in and around the polysulfone-based permselective hollow fiber membrane is preferably deoxygenated water. It should also be inert gas saturated water. preferable.
  • the deoxygenated water is water having a dissolved oxygen content of 0.5 ppm or less.
  • the amount of dissolved oxygen is more preferably 0.2 ppm or less, and even more preferably 0.1 ppm or less.
  • the preparation method of the deoxygenated water is not limited as long as the dissolved oxygen amount is satisfied.
  • the degassing method can be applied. Examples thereof include a heat degassing method, a vacuum degassing method, a nitrogen gas publishing method, a membrane degassing method, a reducing agent addition method, and a reduction method.
  • the membrane degassing method is particularly preferred because it can reduce the amount of dissolved oxygen to the ppb level.
  • the membrane degassing method can be prepared by using a non-porous membrane method and a porous membrane method.
  • Reducing the dissolved oxygen in the water that causes the generation of active oxygen is the power that can be achieved with simple water treatment.
  • the use of water saturated with an inert gas in advance has the advantage of effectively suppressing oxygen ingress and simplifying water handling. .
  • This maximum hydrogen peroxide elution volume of 5ppm is a value that can be set as a temporary target value to provide a high-quality blood purifier with relatively low elution volume variation as shown in Fig. 3. is there.
  • the relationship between the maximum elution amount of hydrogen peroxide and elution from the hollow fiber membrane in the blood purifier and the degree of variation in the elution amount is clearly shown in the technology and distribution of the examples shown in Fig. 3. It represents a meaningful boundary. In particular, it can be said that the maximum elution amount of hydrogen peroxide and hydrogen is 5 ppm.
  • Dispersion degree of peroxy-hydrogen peroxide with hollow fiber membrane bundle strength In order to provide a high-quality blood purifier with a very low level, it is desirable to aim for a maximum hydrogen peroxide dissolution of 5 ppm or less. It can be said that as the maximum elution amount of hydrogen peroxide increases, the elution amount variation tends to monotonously increase. This means that the use of inert gas-saturated water in order to keep the dissolved oxygen contained in the bundle of hollow fiber membranes before sterilization low and to prevent oxygen ingress is a high-quality blood purifier. This means that there is an advantage in that it can achieve the challenge and achieve a very stable production process even at the production site.
  • the amount of dissolved oxygen is recommended to be lower, for example, less than or equal to 0. OOlppm. There are technically difficult circumstances, and this operation may also be reflected in the price of the blood purifier. Naturally there is a limit. Normally, it is also a temporary measure that the maximum elution amount of hydrogen peroxide can be suppressed to 5 ppm or less in the radiation sterilization treatment if the dissolved oxygen is reduced to about 0.001 to 0.5 ppm.
  • the dissolved oxygen in water can be measured using, for example, a dissolved oxygen meter OM-51-L 1 manufactured by HO RIBA Corporation.
  • the deoxygenated water is preferably one that has been subjected to reverse osmosis treatment (RO treatment).
  • RO treatment reverse osmosis treatment
  • the method of preparing the inert gas saturated water is not particularly limited, and a method of publishing an inert gas such as nitrogen can be suitably used.
  • an inert gas such as nitrogen
  • the introduction of inert gas will eventually remove dissolved oxygen.
  • oxygen is removed by publishing an inert gas in water from which oxygen has been removed by heating degassing, vacuum degassing, membrane degassing, or reducing agent addition.
  • the inert gas is efficiently dissolved.
  • the dissolved oxygen amount of the inert gas saturated water is It is preferably 0.5 ppm or less, more preferably 0.2 ppm or less, and even more preferably 0.1 ppm or less.
  • the water used here is preferably RO-treated.
  • the deterioration of the hollow fiber membrane due to irradiation particularly the degradation reaction of polyvinylpyrrolidone, is more effectively suppressed than when non-degassed water is used, and hydrogen peroxide as described above is used.
  • Increased UV (220-350nm) absorbance in hollow fiber membrane extract, anti-thrombogenicity, long-term storage stability and priming when the test defined by the approval criteria for dialysis artificial kidney device manufacturing is increased The effect of suppressing an undesirable deterioration reaction that causes a decrease in performance after treatment is increased.
  • the oxygen concentration in the atmosphere in the blood purifier before sterilization is 4.0 in order to more effectively express the effect of suppressing the deterioration reaction caused by irradiation with radiation from the degassed water. It is preferable that it is below volume%. 3. Less than 0% by volume is more preferred 2. More preferably less than 0% by volume. If the oxygen concentration exceeds 4.0% by volume, the hollow fiber membrane, particularly polybulurpyrrolidone, may be deteriorated when irradiated with radiation or electron beams even if the above requirements are satisfied.
  • the oxygen concentration in the atmosphere in the blood purifier before sterilization is preferably 0.1% by volume or more, more preferably 0.2% by volume or more, and further preferably 0.3% by volume or more.
  • the oxygen concentration in the atmosphere in the blood purifier after sterilization is preferably 2.0% by volume or less. If the oxygen concentration in the atmosphere in the blood purifier after sterilization is too high, the constituent material of the hollow fiber membrane may be oxidized and deteriorated, and there is a risk that degraded degradation products may elute into the blood when hemodialysis is used. Therefore, the oxygen concentration in the blood purifier after sterilization is more preferably 1.8% by volume or less, and further preferably 1.5% by volume or less. On the contrary, the oxygen concentration in the atmosphere in the blood purifier after sterilization is preferably 0.01% by volume or more.
  • the oxygen concentration in the atmosphere in the blood purifier after sterilization is more preferably 0.1% by volume or more, and more preferably 0.5% by volume or more. Is preferred.
  • the mechanism by which the degradation reaction of polyvinylpyrrolidone during radiation irradiation is suppressed is presumed as follows.
  • Polybulurpyrrolidone in the hollow fiber membrane is localized in the hollow fiber membrane without being uniformly dispersed, and water present inside and on the surface of the hollow fiber membrane is selected around the highly hydrophilic polyvinylpyrrolidone. It is presumed that it is locally adsorbed. It is presumed that the presence of water around the polyvinyl pyrrolidone blocks the attack of oxygen activated by radiation irradiation on the polybulur pyrrolidone and suppresses the degradation reaction. Therefore, it is presumed that the effect is effectively expressed by degassing water.
  • a hollow fiber membrane is used in which the amount of hydrogen peroxide that is activated by radiation and causes a deterioration reaction is suppressed, so that the deterioration reaction is also suppressed. It is presumed that the effects of the present invention are manifested by heavy effects.
  • the method for adjusting the oxygen concentration in the blood purifier is not limited, but it is preferable to fill the blood purifier with an inert gas.
  • a blood purifier is assembled using the hollow fiber membrane bundle dried by the above-described method, and deoxygenated water or inert gas saturated water is injected into the blood purifier, filled, and present in the blood purifier.
  • the water in the hollow fiber membrane and the surroundings of the hollow fiber membrane were filled with deoxygenated water or inert gas saturated water, and then deoxygenated by injecting and filling the inert gas into the blood purifier.
  • the method of simultaneously performing hydration and oxygen concentration reduction is preferred. Nitrogen gas is preferred as an inert gas for economic reasons. When a small amount of oxygen coexists to suppress deterioration of blood compatibility and sterilization effect, replacement with an inert gas with adjusted oxygen concentration is preferred.
  • the effect of suppressing the occurrence of defects and the deterioration of membrane characteristics when the blood purifier is stored for a long period of time appears.
  • the interface between the hollow fiber membrane and the adhesive at the fixing part to the blood purifier due to the adhesive of the hollow fiber membrane occurs, leading to the occurrence of liquid leakage at that part.
  • the crimping of the dialysis fluid may increase due to the relaxation of the crimp by drying the hollow fiber membrane.
  • the blood purifier hermetically sealed by the above method is sealed with the aforementioned packaging bag and irradiated with radiation.
  • the atmosphere gas in the packaging bag is not particularly limited. Air, which may be air, has an inert gas atmosphere such as nitrogen gas, which suppresses the growth of germs (aerobic bacteria) mixed after sterilization, and complements the effect of the above-mentioned sealing plug More preferred.
  • the above-described method can be adopted as a method for sterilization more easily and at low cost when the moisture content in the selectively permeable hollow fiber membrane is 5% by mass or more.
  • the moisture content of the hollow fiber membranes is less than 5% by mass.
  • a method of optimizing the oxygen concentration and humidity of the atmosphere surrounding the selectively permeable hollow fiber membrane during the radiation irradiation treatment can be employed.
  • the moisture content of the hollow fiber membrane is 5% by mass or more, there is no problem even if the above method is added.
  • the first requirement in this method is a requirement relating to the oxygen concentration in the atmosphere surrounding the selectively permeable hollow fiber membrane during sterilization. Irradiation is preferably performed in a state where the oxygen concentration is 3.6% by volume or less. 1% by volume or less is more preferable 0.1% by volume or less is more preferable. 3. When the content exceeds 6% by volume, the above-mentioned characteristics may not be satisfied due to increased production of hydrogen peroxide and hydrogen due to degradation of polybulurpyrrolidone.
  • the second requirement in the above method is that the polysulfur-based permselective hollow fiber membrane polybulu This is a requirement regarding the amount of water adsorbed on the localized part of pyrrolidone.
  • the water content is preferably 0.8% by mass or more.
  • the humidity in the packaging bag is preferably more than 40% RH as the relative humidity at 25 ° C.
  • the relative humidity of the space inside the packaging bag is more preferably 50-90% RH (25 ° C), more preferably 60-80% RH (25 ° C).
  • the relative humidity of the space inside the packaging bag is 40% RH (25 ° C) or less, even when deoxidized, the atmosphere is filled with oxygen gas even when deoxidized.
  • the thread membrane component in particular, polybutylpyrrolidone is deteriorated in acidity, and hydrogen peroxide is generated, leading to the above-mentioned undesirable degradation reaction.
  • the relative humidity exceeds 90% RH (25 ° C)
  • condensation may occur in the packaging bag and the quality of the blood purifier may deteriorate.
  • the mechanism that suppresses the degradation of polypyrrole pyrrolidone by making the relative humidity of the space inside the packaging bag over 40% RH (25 ° C) is presumed as follows. Degradation of polyvinylpyrrolidone is promoted by the presence of oxygen. In the present invention, the inside of the packaging bag is kept in a state in which oxidation is suppressed, that is, in a substantially oxygen-free state, but a complete oxygen-free state is difficult and a very small amount of oxygen gas exists. . Therefore, the degradation reaction is accelerated by the contact of polyvinylpyrrolidone present on the surface of the hollow fiber membrane with the trace amount of oxygen gas present in the space inside the packaging bag.
  • the degradation reaction of polybulurpyrrolidone starts with polyvinylpyrrolidone present on the surface of the hollow fiber membrane.
  • the reason is unknown, but it has been empirically recognized that the above degradation reaction is suppressed by increasing the water content in the hollow fiber membrane.
  • the polyvinyl pyrrolidone present in the hollow fiber membrane is localized. For this reason, when the relative humidity in the packaging bag is increased, water vapor present in the packaging bag is selectively adsorbed on the localized portion of the polybulurpyrrolidone on the surface of the hollow fiber membrane, and the adsorbed water causes the water to be polluted. It is considered that the degradation reaction of bull pyrrolidone is suppressed.
  • a hollow fiber membrane containing polybulurpyrrolidone has a humidity control function, that is, an absorption and desorption property (see, for example, JP-A-2004-97918). Therefore, when the relative humidity in the packaging bag is low, the moisture adsorbed on the polyvinylpyrrolidone present on the surface of the hollow fiber membrane is released into the space in the packaging bag, and in particular, the polymer present on the extreme surface subject to the above deterioration. It is presumed that the amount of moisture absorbed by bullpyrrolidone becomes low and the deterioration is accelerated. The synergistic effect of these phenomena suggests that the relative humidity in the packaging bag greatly affects the suppression of the degradation reaction of polyvinylpyrrolidone.
  • the oxygen scavenger used in the above method is used to absorb oxygen in the packaging bag and form a substantially deoxygenated state. Therefore, it is not limited as long as it has a deoxygenation function. For example, the following is preferable.
  • the oxygen scavenger is not limited as long as it has a oxygen scavenging function.
  • sulfite, bisulfite, nitrite, hydroquinone, catechol, resorcin, pyrogallol, gallic acid, longalit, ascorbic acid and / or its salts sorbose, glucose, lignin, dibutylhydroxytoluene, dibutylhydroxyl -Deoxygenating agents containing metal powders such as soles, ferrous salts, iron powders and the like as oxygen-absorbing main agents are available and can be selected as appropriate.
  • the oxygen scavenger of the metal powder main component is used as an oxidation catalyst, if necessary, salt-sodium, salt-potassium, magnesium chloride, salt-calcium, salt-aluminum, ferrous chloride, ferric chloride.
  • Metals such as ferric iron, sodium bromide, potassium bromide, magnesium bromide, calcium bromide, iron bromide, nickel bromide, sodium iodide, potassium iodide, magnesium iodide, power of iodide, lithium and iron iodide You may choose 1 type, or 2 or more types, such as a halogen compound.
  • the shape of the oxygen scavenger is not particularly limited, and may be any of powder, granule, lump, sheet, and the like.
  • various oxygen absorbent compositions dispersed in a thermoplastic resin are in the form of a sheet. Or it may be a film-like oxygen absorber.
  • the packaging bag used in the present invention needs to have a function of forming a space deoxygenated by the oxygen scavenger and maintaining the deoxygenated state for a long period of time. Therefore, it is necessary to be made of a material having a low oxygen gas permeability.
  • the oxygen permeability is preferably 10 cm 3 Z m 2 -24 h-MPa (20 ° C, 90% RH) or less.
  • 8cmVm 2 - 24h ⁇ MPa (20 ° C, 9 0% RH) or less, more preferably tool 6cmVm 2 - 24h-MPa (20 ° C, 90% RH) or less and more preferably tool 4cmVm 2 ⁇ 24h ⁇ MPa ( 20 ° C., 90% RH) or less is more preferable.
  • oxygen gas will pass through the packaging bag from the outside even if it is sealed with the packaging bag. This is not preferable because the concentration of oxygen increases and a substantial deoxygenation state cannot be maintained.
  • the packaging bag in the present invention is preferably made of a material having a low water vapor permeability. 50g / m 2 - 24h - MPa preferably (40 ° C, 90% RH ) or less. 40g / m 2 ⁇ 24h ⁇ MPa (40 ° C, 90% RH) or less and more preferably fixture 30g / m 2 - 24h-MPa (40 ° C, 90% RH) more preferably less instrument 20 g / m 2 -More preferably 24h-MPa (40 ° C, 90% RH) or less.
  • the material and configuration of the packaging bag used in the present invention are not limited as long as they have the above-described characteristics. Constructed from impermeable materials for both oxygen gas and water vapor such as aluminum foil, aluminum vapor deposition film, inorganic oxide vapor deposition film such as silica and Z or alumina, and salt vinylidene polymer composite film Preferred is an embodiment.
  • the sealing method for the packaging bag is not limited and is arbitrary, and examples thereof include a heat sealing method, an impulse sealing method, a fusing sealing method, a frame sealing method, an ultrasonic sealing method, and a high frequency sealing method.
  • the film material having A composite material with a combined structure is preferred.
  • an aluminum foil that can substantially block oxygen gas and water vapor constitutes an outer layer made of polyester film, an intermediate layer made of aluminum foil, and an inner layer made of polyethylene film. It is preferable to apply a laminated sheet having the same.
  • the method of setting the humidity in the packaging bag in the above range is not limited. For example, (1) When a blood purifier is sealed with a packaging bag, a humidity-controlled gas is injected into the packaging bag or sealed in a conditioned environment. (2) Depending on the moisture content of the selectively permeable hollow fiber membrane And (3) using a deoxidizer that releases moisture, (4) simultaneously sealing the humidity control agent together with the deoxidizer.
  • the humidity control agent is not limited as long as it has a characteristic that the relative humidity of the space in the packaging bag is within the above range by the function of absorbing and releasing moisture.
  • B-type silica gel is widely used as a humidity control agent, but is not limited.
  • a humidity control agent similar to B-type silica gel absorption by adding a humidity control agent composed of an alkali metal compound or an alkaline earth metal compound to sharpen the pore distribution of silica gel, or Examples thereof include porous inorganic particles such as improved B-type silica gel, mesoporous silica alumina gel, mesoporous hollow aluminum silicate, and zeolite that have improved moisture release characteristics.
  • the shape of the humidity control agent is not particularly limited, and may be any of powder, granule, lump, sheet, and the like. It is preferable to use powdery and granular products by packaging them with a moisture-permeable packaging material. Moreover, you may use as a composite_body
  • the composite substrate is preferably made of a hydrophilic material.
  • the humidity control agent particles may be combined with a hydrophilic binder and combined with a base material made of a general-purpose material such as polyester or polyolefin.
  • the polymer may be used directly as a film or sheet.
  • the fiber may be used in the form of paper, non-woven fabric, woven fabric or the like. Moreover, you may use it as a shape of a foam sheet or a home using a foaming agent.
  • moisture-absorbing sheets paper, non-woven fabrics, woven fabrics
  • an inorganic salt-humidifying agent such as salt water, moisture and surface activity
  • a sheet-like hydrogel fixed with a network water-absorbing polymer obtained by crosslinking sodium acrylate with an inorganic crosslinking agent such as magnesium metasilicate aluminate can be suitably used.
  • the above-mentioned humidity conditioner be used in a seasoned environment in advance in an environment with a relative humidity of 80 to 90% RH at 25 ° C.
  • the atmosphere around the hollow fiber membrane filled in the blood purifier needs to be maintained in a substantially deoxygenated state. Therefore, the opening of the blood purifier needs to be open.
  • deaerated water method The above-described method using deaerated water is referred to as a deaerated water method, and the method using an oxygen scavenger is referred to as a deoxygenating agent method.
  • the force in the above method, it is preferable to irradiate the force with a force of at least 48 hours after sealing. 72 hours or more is more preferable. However, if the time until irradiation with radiation after sealing is too long, miscellaneous bacteria may grow. Therefore, it is preferable to perform the irradiation within 10 days after sealing. More preferably, it is within 7 days, and further preferably within 5 days. There is no limitation on the temperature during the period from sealing up to irradiation of the force and radiation, for example, room temperature. If the irradiation treatment is performed for less than 48 hours, the expression of water permeability after the priming treatment may be reduced.
  • the reason for the performance development after priming is that the hollow fiber membrane bundle is made by cutting long fibers into a certain length. Although it is difficult to achieve this, the content of the polyvinyl biperidone in the selectively permeable hollow fiber membrane on the innermost and outermost surface layers is greatly affected, the elution of polyvinylpyrrolidone from the hollow fiber membrane bundle is less than lOppm, deaerated water The effects of moisture content, dissolved oxygen concentration of degassed water, etc. cannot be ignored.
  • the following can be predicted by examining the performance characteristics after priming from the viewpoint of the elapsed time until sterilization, adding rules of thumb and technical aspects at the production site.
  • the elapsed time until sterilization is relatively short, such as 10 hours, 20 hours, and 30 hours, performance performance after priming will vary, and a uniform and stable product can be produced. There is a high possibility that it is not.
  • irradiation is performed after about 48 hours have elapsed, for example, 60 hours or 120 hours have elapsed, there is little variation in the variation in performance after priming. It means to converge to a non-region. In that case, there is no doubt that when it is supplied to the medical field, the rise in performance is good and the dialysis time is shortened, which is very beneficial for handling.
  • the elution amount of hydrogen peroxide can be compared. For example, in the case of a hollow fiber membrane bundle of 5 ppm or less, if sterilization is performed for about 48 hours or less, there is little variation, especially around 90%. On the other hand, when the peroxyhydrogen leaching amount is, for example, 10 ppm or more, there is a tendency that the behavior varies greatly in the region of 48 hours or less shown in FIG.
  • the elapsed time until sterilization is set to 48 hours or more, the amount of peroxide-hydrogen elution from the hollow fiber membrane will be affected to some extent, but the performance performance after ideal priming will be in the range of 90% or more. It is possible to converge. Such material behavior is considered to show the same tendency even when analyzed, for example, when the content of the polypyrrole pyrrolidone permselective hollow fiber membrane in the outermost surface layer is 25 to 50% by mass. .
  • the tendency as shown in Fig. 6 may show a slight difference in behavior even when the water content of the polysulfone-based permselective hollow fiber membrane bundle is 600% by mass or less.
  • the performance after the priming process is developed using a blood purifier set with a dissolved oxygen concentration of 0.5 ppm or less and 0.001 ppm or more. It is expected that the same tendency will be shown by analyzing the critical behavior of 90% of susceptibility and 48 hours elapsed time until sterilization.
  • the technical matters such as performance development after the priming treatment and elapsed time until the sterilization treatment of the present invention are related to the availability and quality control of the hollow fiber membrane bundle. It greatly enhances the profitability of the medical field. Of course, it is not fixed and fixed for 48 hours, but it is determined arbitrarily considering factors such as quality, productivity, material, and structure.
  • the dissolved oxygen present in and around the polysulfone-based permselective hollow fiber membrane is 5 ppm or less.
  • the inside of the blood purifier is adjusted to a specification in which the oxygen concentration is lowered to 0.OOlppm or more, the dissolved oxygen concentration and the moisture content in the polysulfone-based permselective hollow fiber membrane bundle diffuse over time. It becomes a uniform state by infiltration and movement, etc.
  • Blood purifiers containing hollow fiber membrane bundles of uniform quality if the quality associated with water, dissolved oxygen, hydrophilic polymer, etc. is in an equilibrium state and sterilization is performed after reaching such a state. That is why. Rather, it can be said to be a kind of material fixation of a hollow fiber membrane bundle having a complicated material and structure. This trend has already been explained in detail in the present specification.
  • ⁇ rays, j8 rays, ⁇ rays, neutron rays, X rays, electron rays, ultraviolet rays, and ion beams are used. From the viewpoint of sterilization efficiency and ease of handling, ⁇ rays Or an electron beam is used suitably.
  • the radiation dose is not particularly limited as long as it is a dose capable of sterilization and crosslinking, but generally 10 to 30 kGy is suitable.
  • the oxygen scavenger method and the degassed water method described above have the following characteristics, respectively.
  • the oxygen scavenger method can also be applied to blood purifiers filled with a hollow fiber membrane with a low moisture content of less than 5% by mass in a selectively permeable hollow fiber membrane.
  • a hollow fiber membrane with a low moisture content of less than 5% by mass in a selectively permeable hollow fiber membrane is preferred.
  • an oxygen scavenger is necessary, and it is necessary to use a material having high oxygen and water vapor barrier properties for the packaging bag, which is disadvantageous in terms of economy.
  • the degassed water method is advantageous in terms of economics because the use of oxygen scavengers is indispensable and the packaging bag can be made of general-purpose materials.
  • the moisture content in the selectively permeable hollow fiber membrane is required to be 5% by mass or more, which is disadvantageous in terms of light weight.
  • the oxygen scavenger method is suitable.
  • the water permeability at 10 minutes after the priming treatment is preferably 90% or more of the water permeability at 24 hours after the priming treatment. It is preferably 92% or more, more preferably 94% or more.
  • the hydrophilicity necessary for the performance of the membrane can be sufficiently obtained by the priming treatment, and the reliability of the blood purifier is improved.
  • Transparency When the ratio of water ratio is less than 90%, the hydrophilicity of the membrane by the priming treatment is insufficient, and not only the original membrane performance is not expressed, but also the hydrophobic part where the familiarity with water is insufficient. There is a risk of clogging due to protein adsorption to the hydrophobic part during blood circulation.
  • a water permeability ratio of 90% or higher indicates that a situation in which substantially necessary membrane performance is being developed is in progress, and in an appropriate state in which familiarity with water is rapidly progressing. It shows that there is.
  • the blood purifier is subjected to a so-called priming process that performs filling, washing, expelling air bubbles, and the like with physiological saline.
  • Polysulfone-based permselective hollow fiber membranes may not always have sufficient compatibility with water, and it takes time for the priming process to take time, or after the priming process, sufficient performance is achieved until it is fully compatible with water. There is a problem that there is a case where it is necessary.
  • the time for the performance of the hollow fiber membrane such as water permeability during the priming process to reach a predetermined level may vary, and the predetermined level is reached in a short time. Development of a hollow fiber membrane bundle that exhibits the membrane performance of the present invention is desired, and the present invention answers this demand.
  • the hollow fiber membrane is taken out from the blood purifier, and divided into approximately equal 10 parts for dialysis.
  • the maximum value of UV (220 to 350 nm) absorbance in the extract of the hollow fiber membrane when the test specified by the approval standard for the type artificial kidney device is carried out is 0.10 or less at all sites. More preferably, the characteristics are maintained even after 2 years or more. Since the warranty period of the blood purifier is set to 3 years, it is particularly preferable that the characteristics are maintained for at least 3 years. It has been empirically confirmed that if the maximum value of UV (220-350nm) absorbance is maintained below 0.06 after 1 year, it can be maintained for 3 years.
  • the blood purifier When used for the blood purifier, it is preferable that it is composed of a hollow fiber membrane bundle having a burst pressure of 0.5 MPa or more and that the water permeability of the blood purifier is 150 mlZm 2 ZhrZmmHg or more. If the burst pressure is less than 0.5 MPa, it may not be possible to detect a potential defect that will lead to a blood leak as described later. In addition, if the water permeability is less than 150mlZm 2 ZhrZmmHg, the dialysis efficiency may be reduced. To increase dialysis efficiency, increase the pore diameter or increase the number of pores, but this decreases the membrane strength. Problems such as defects are likely to occur.
  • the porosity of the support layer is optimized by optimizing the pore diameter of the outer surface, and the solute permeation resistance and membrane strength are balanced.
  • the more preferable! / Water permeability range is 200 mlZm 2 ZhrZmmHg or more, more preferably 250 mlZm 2 ZhrZmmHg or more, and even more preferably 300 mlZm 2 ZhrZmmHg or more.
  • the water permeability is too high, it is difficult to control water removal during hemodialysis, and therefore, 2000 mlZm 2 ZhrZmmHg or less is preferable.
  • it is 1800 mlZm 2 ZhrZmmHg or less, more preferably 1500 mlZm 2 ZhrZm mHg or less, and still more preferably 1300 mlZm 2 ZhrZmmHg or less.
  • blood purifiers used in blood purifiers are air leaks that pressurize the inside or outside of the hollow fiber membranes with air in order to confirm defects in the hollow fiber membranes or blood purifiers at the final stage of production. I do. When a leak is detected by pressurized air, the blood purifier is rejected and discarded or repaired. The air pressure for this leak test is often several times the guaranteed pressure of the hemodialyzer (usually 500 mmHg (0.067 MPa)).
  • the uneven thickness of the hollow fiber membrane bundle is effective for suppressing the occurrence of the above-described potential defects.
  • the burst pressure in the present invention is an index of the pressure resistance performance of a hollow fiber membrane bundle that is powerful using the hollow fiber membrane as a blood purifier.
  • the inside of the hollow fiber membrane bundle is pressurized with gas, and the pressure is gradually increased. It is the pressure when the hollow fiber membrane burst without being able to withstand the internal pressure.
  • the higher the burst pressure the less the hollow fiber membrane bundles are cut and pinholes are generated during use, so 0.5 MPa or more is preferred 0.5 55 MPa or more is more preferred 0.6 MPa or more is even more preferable. If the burst pressure is less than 0.5 MPa, there may be potential defects. The higher the burst pressure, the better, but the main focus is on increasing the nost pressure.
  • the burst pressure is preferably less than 2. OMPa. More preferably, it is less than 1.7 MPa, more preferably less than 1.5 MPa, even more preferably less than 1.3 MPa, and particularly preferably less than 1. OMPa.
  • the thickness deviation in the present invention is a deviation in film thickness when observing 100 hollow fiber membrane bundle cross sections in a hollow fiber membrane bundle blood purifier. Shown as a ratio.
  • the minimum thickness deviation of the 100 hollow fiber membranes is preferably 0.6 or more. If even one hollow fiber membrane contains less than 0.6 hollow fiber membranes, the hollow fiber membranes may cause leaks during clinical use. This represents the minimum value of 100 lines.
  • the slit width of the nozzle which is the discharge port of the film forming solution, is strictly uniform.
  • the hollow fiber membrane bundle film forming nozzle is generally a tube-in-orifice type nozzle having an annular part for discharging a film forming solution and a core liquid discharge hole serving as a hollow forming agent inside thereof. Refers to the width of the outer annular portion that discharges the film-forming solution.
  • the ratio between the maximum value and the minimum value of the slit width should be 1.00 or more and 1.11 or less, and the difference between the maximum and minimum values should be 10 m or less, preferably 7 m or less. More preferably, it is 5 m or less, more preferably 3 m or less. It is also a preferred embodiment to optimize the nozzle temperature.
  • the nozzle temperature is preferably 20-100 ° C. If it is less than 20 ° C, it is easily affected by room temperature, the nozzle temperature is not stable, and the discharge spots of the film forming solution may occur. Therefore, the nozzle temperature is more preferably 30 ° C or more, more preferably 35 ° C or more, and further preferably 40 ° C or more.
  • the nozzle temperature is more preferably 90 ° C or less, still more preferably 80 ° C or less. More preferably, it is 70 ° C or less.
  • a guide whose surface is satin-forced or knurled in order to avoid contact resistance with the hollow fiber membrane bundle as much as possible.
  • the hollow fiber membrane bundle is not inserted directly into the blood purifier container. It is preferable to use a method in which a thread bundle bundle is inserted into a blood purifier container, and after insertion, only the film is removed from the blood purifier container.
  • a method for suppressing the entry of foreign matter into the hollow fiber membrane bundle a method using a raw material with little foreign matter, filtering a film-forming solution for film formation, and reducing foreign matter is effective.
  • the solution is passed through a sintered filter with a pore size of 10-50 m provided while the solution is led from the dissolution tank to the nozzle.
  • the filtration process may be performed at least once, but it is preferable to perform the filtration process in several stages in order to extend the filtration efficiency and the filter life.
  • the pore size of the filter is more preferably 10-40 / ⁇ ⁇ , more preferably 10-45 ⁇ m force. If the pore size of the filter is too small, the back pressure will increase and the quantitativeness may decrease. Moreover, as a method for suppressing the mixing of bubbles, it is effective to defoam a polymer solution for film formation. Depending on the viscosity of the film-forming solution, static degassing or vacuum degassing can be used. In this case, depressurize the dissolution tank to 1-100-1750 mmHg, then seal the tank and let stand for 5-30 minutes. Repeat this operation several times to perform defoaming.
  • the treatment may take a long time because it is necessary to increase the number of defoaming times. Also, if the degree of vacuum is too high, Cost can be high.
  • the total treatment time is preferably 5 minutes to 5 hours. If the treatment time is too long, polyvinylpyrrolidone may decompose and deteriorate due to the effect of reduced pressure. If the treatment time is too short, the defoaming effect may be insufficient.
  • TMP transmembrane pressure difference
  • TMP (Pi + Po) / 2
  • Pi is the dialyzer inlet side pressure
  • Po is the dialyzer outlet side pressure.
  • the water permeability of the hollow fiber membrane bundle is calculated from the membrane area and the water permeability of the dialyzer.
  • UFR (H) is the permeability of the hollow fiber membrane bundle (mLZm 2 ZhrZmmHg)
  • UFR (D) is the permeability of the analyzer (mLZhrZmmHg)
  • A is the membrane area (m 2 ) of the dialyzer.
  • the membrane area of the dialyzer is determined as a reference for the inner diameter of the hollow fiber membrane.
  • n is the number of hollow fiber membranes in the dialyzer
  • ⁇ is the circumference
  • d is the inner diameter (m) of the hollow fiber membrane
  • L is the effective length (m) of the hollow fiber membrane in the dialyzer.
  • the film thickness is perfectly uniform.
  • Extraction was performed by a method defined in the manufacturing standard for dialysis artificial kidney device, and polyvinylpyrrolidone in the extract was quantified by a colorimetric method.
  • physiological saline was passed through the dialysate side channel of the blood purifier at 500 mLZmin for 5 minutes, and then through the blood side channel at 200 mLZmin. Then, after passing through the blood side and the dialysate side with filtration at 200 mLZmin for 3 minutes, the solution was freeze-dried to obtain a dry membrane, and the above quantification was performed using the dry membrane.
  • the extract extracted by the method specified in the dialysis artificial kidney device manufacturing approval standard was measured for absorbance in the wavelength range of 200 to 350 nm using a spectrophotometer (Hitachi, U-3000). The maximum absorbance of was determined.
  • the hollow fiber membrane bundle was equally divided into 10 pieces in the longitudinal direction, and the hollow fiber membrane bundle lg in a dry state was rubbed from each portion and measured for all samples.
  • the hollow fiber membrane bundle was equally divided into 10 pieces in the longitudinal direction, and the dry hollow fiber membrane bundle lg was rubbed from each portion and measured for all samples.
  • the moisture content of the hollow fiber membrane was determined by measuring the mass (g) of the hollow fiber membrane before drying, and then vacuum drying under reduced pressure (one 750 mmHg or less) for 12 hours. ). The weight difference between before and after drying is determined as weight loss (g) and is determined in% based on the weight after drying (g). The moisture content is determined by the following formula.
  • the mass of the hollow fiber membrane within the range of 1 to 2 g, it can be brought into a completely dry state (a state in which there is no further change in mass) after 2 hours.
  • the content of polyvinylpyrrolidone was determined by X-ray photoelectron spectroscopy (ESCA method). Cut one hollow fiber membrane diagonally with a force razor so that a part of the inner surface is exposed, and the inner and outer surfaces It was attached to the sample stage so that it could be measured with ESCA.
  • the measurement conditions are as follows.
  • Photoelectron escape angle 45 °
  • Vacuum degree about 10 _7 Pa or less
  • the hollow fiber membrane was dried at 80 ° C for 48 hours using a vacuum dryer, and its lOmg was analyzed with CHN coder (MT-6, manufactured by Yanaco Analytical Industrial Co., Ltd.). The content of was calculated by the following formula.
  • the specific resistance of water is calculated from the electrical conductivity measured with an electrical conductivity meter (CM-40V manufactured by Toa Denpa Kogyo Co., Ltd.).
  • the dried hollow fiber membrane bundles obtained in each Example and Comparative Example were stored for 3 months in a dry box (atmosphere: air) conditioned at a humidity of 50% RH, and then the dialysis artificial kidney device was manufactured.
  • UV (220-350 nm) absorbance was measured by the method defined in the approval criteria.
  • Stability was determined by the degree of increase in UV (220-350 nm) absorbance due to the storage. The degree of increase was determined by dividing the hollow fiber membrane bundle into 10 equal parts in the longitudinal direction, measuring each sample, and determining the maximum value. Those whose maximum value did not exceed 0.10 were considered acceptable.
  • the oxygen concentration in the packaging bag was measured by gas chromatography.
  • a column packed with molecular sieve (Molecular sieve 13X—S mesh 60Z80 manufactured by GL Sciences) was used, the carrier gas was argon gas, the detector was a heat conduction method, and the column temperature was 60 ° C.
  • the gas in the packaging bag was collected by piercing a dollar of the syringe directly into an unopened packaging bag.
  • the oxygen concentration in the water was measured using a dissolved oxygen meter OM-51-L 1 manufactured by HORIBA.
  • the following shows the calculated platelet count force in blood before and after blood perfusion.
  • the platelet retention rate is calculated by the following formula.
  • the cationic dye adsorption rate is a value calculated from the concentration of the cationic dye in the solution before and after perfusion of the cationic dye solution by the following method. Methylene blue was used as the cationic dye.
  • a calibration curve is created from the absorbance at the maximum absorption wavelength of 490 nm of the ultraviolet absorption spectrum of the methylene blue aqueous solution, and the concentration of the methylene blue solution before and after contact with the membrane is measured.
  • hematocrit 35% by mass of bovine blood was perfused inside the hollow fiber membrane at a flow rate of 200 mLZmin.
  • filtration was performed at a flow rate of 2 OmLZmin from the inside of the hollow fiber membrane to the outside of the hollow fiber membrane.
  • Perfusion 'Water permeability in the bovine blood system (hereinafter abbreviated as MFR) was calculated from the transmembrane pressure and the amount of filtrate 15 minutes after the start of filtration. With this value as (A), 120 minutes after the start of perfusion and filtration, the C characteristic value is calculated by calculating 100 (%) X (B) Z (A) from the MFR value (B) obtained by the same operation. Calculated.
  • UV (220-350 nm) absorbance was measured by the method described above. Stability was determined by the increase in UV (220-350 nm) absorbance due to the storage. The degree of increase was determined by dividing the hollow fiber membrane bundle into 10 equal parts in the longitudinal direction, measuring each sample, and determining the maximum value. Those whose maximum value did not exceed 0.10 were accepted.
  • the inside of the system was again purged with nitrogen and maintained at a low pressure.
  • the polybulurpyrrolidone having a hydrogen peroxide content of 125 ppm was used.
  • the obtained film forming solution was passed through a 30 m and 15 m two-stage sintered filter in order, and then degassed for 30 minutes at 700 mmHg as a hollow forming agent from a tube-in orifice nozzle heated to 75 ° C.
  • a polyethylene film whose surface on the side of the hollow fiber bundle has a textured surface is wound around about 10,000 bundles of the hollow fiber membrane, and then cut into a length of 27 cm, and is cut at a temperature of 80 ° C. Washed 4 times for 30 minutes in hot water.
  • the obtained wet hollow fiber membrane bundle was introduced into a microwave irradiation type dryer having a structure capable of uniform heating by installing a reflector in an oven, and dried under the following conditions.
  • the microwave irradiation was stopped and at the same time the vacuum was increased to 1.5kPa and maintained for 3 minutes.
  • the degree of vacuum was returned to 7 kPa, the microwave was irradiated and the hollow fiber membrane bundle was heated at an output of 0.5 kW for 10 minutes, and then the microwave was cut to increase the degree of vacuum and maintained at 0.7 kPa for 3 minutes.
  • the degree of decompression was returned to 7 kPa, and the hollow fiber membrane bundle was heated by microwave irradiation for 8 minutes at an output of 0.2 kW.
  • the degree of vacuum was raised to 0.5 kPa and maintained for 5 minutes to condition the hollow fiber membrane bundle and finish drying.
  • the maximum temperature reached on the surface of the hollow fiber membrane bundle at this time was 65 ° C.
  • the moisture content of the hollow fiber membrane bundle before drying is 330% by mass
  • the moisture content of the hollow fiber membrane bundle after the first stage is 32% by mass
  • the moisture content of the hollow fiber membrane bundle after the second stage is 16% by mass.
  • the water content of the hollow fiber membrane bundle after the third stage was 1.5% by mass.
  • the obtained hollow fiber membrane bundle was equally divided into 10 pieces of 2.7 cm in the longitudinal direction, and dry hollow fiber membrane bundles lg were weighed from each part, and the dialysis artificial kidney device production approval criteria
  • the extract was obtained by the test specified in 1. and the elution amount of hydrogen peroxide and hydrogen (220-350 nm) absorbance in the extract was measured. Both measurements were stable at low levels at all sites. For this reason, partial sticking of the hollow fiber membrane bundle was unseen. Tables 1 and 2 summarize the measurement results.
  • the hollow fiber membrane bundle prepared by the above method was inserted into a blood purifier container made of polycarbonate, both ends were fixed with urethane coagulation, and the end portions of the sachet were cut to open the hollow portion of the hollow fiber membrane.
  • a blood purifier with an effective length of 215 mm and a membrane area of 1.35 m 2 was prepared by attaching a cap having an inlet.
  • nitrogen was published in deoxygenated water having a dissolved oxygen concentration of 0.05 ppm by passing RO water through a hollow fiber membrane degassing module to prepare nitrogen-saturated water. After this nitrogen-saturated water was filled into the blood side of the blood purifier at 200 mlZ for 5 minutes, the blood side was stopped, and 0.
  • the pressure of IMPa expelled the filling water with 60 ° C air, and the aeration The water content in the hollow fiber membrane was adjusted to 10% by mass by continuing the process. All the blood and dialysate inlets and outlets of the blood purifier dried under these conditions are sealed with caps made of ethylene propylene synthetic rubber, and the outer layer is 25 ⁇ m thick biaxially stretched polyamide film and the inner layer is 50 ⁇ m thick. m was sealed in a packaging bag made of a laminate of unstretched polyethylene film. After being stored in a sealed state at room temperature for 72 hours, 25 kGy of ⁇ rays were irradiated.
  • Table 3 shows the characteristics of the blood purifier obtained by the above method and the characteristics of the hollow fiber membrane in the blood purifier.
  • the hollow fiber membrane (polysulfone-based permselective hollow fiber membrane) obtained in this example has a low hydrogen peroxide elution amount and a low UV (220-350 nm) absorbance even after irradiation with rays, and maintains high quality. It was. Other characteristics were also good.
  • the blood purifier was low in elution amount of polypyrrole pyrrolidone, the water permeability after priming treatment and the long-term storage stability were good, and it was highly practical as a blood purifier.
  • Example 1 polybutyrolidone having a hydrogen peroxide content of 500 ppm was used as a raw material.
  • the mixing and melting temperature was changed to 85 ° C, nitrogen gas replacement in the raw material supply system and dissolution tank was stopped, and drying of the hollow fiber membrane bundle was changed to dry by irradiating microwaves under normal pressure.
  • a hollow fiber membrane bundle was obtained in the same manner as in Example 1. Microwave irradiation in hollow fiber membrane bundle The water content was 2 kW until the water content became 65 mass%, and then 0.8 kW, and the water content was dried until the water content became 0.5 mass%. In addition, from the start of drying to the end of drying, dehumidified air (humidity of 10% or less) was passed from the lower part of each bundle to the upper part at a wind speed of 8 mZ seconds.
  • the maximum temperature reached by the hollow fiber membrane bundle during the drying was 65 ° C.
  • the characteristics of the obtained hollow fiber membrane are shown in Tables 1 and 2.
  • the peroxy-hydrogen elution amount of the hollow fiber membrane obtained in this comparative example was high in level, and the peroxy-hydrogen elution amount varied greatly depending on the sampling location, and the quality was low.
  • the UV (220-350 nm) absorbance level was high and the fluctuation was large, and partial fixation of the hollow fiber membrane was observed.
  • the hollow fiber membrane obtained by the above method was used for deoxygenation treatment and inert gas replacement treatment! In the same manner as in Example 1 except that water was used, a blood purifier was assembled, After storage for 50 hours, sterilization was performed.
  • Table 3 shows the characteristics of the blood purifier obtained by the above method and the characteristics of the hollow fiber membrane in the blood purifier.
  • the hollow fiber membrane (polysulfone-based permselective hollow fiber membrane) obtained in this comparative example has an increased amount of peroxy-hydrogen elution due to ⁇ -ray irradiation and is inferior in long-term storage stability. It was quality.
  • the blood purifier was assembled and sterilized in the same manner as in Comparative Example 1, except that the inside of the module was not replaced with inert gas and the storage period until sterilization was 120 hours.
  • the results are shown in Tables 1-3.
  • the water present in the hollow fiber membrane must be saturated with nitrogen, so oxygen gas dissolves in the water in the hollow fiber membrane, and the moisture in the hollow fiber membrane.
  • the effect of ⁇ -ray irradiation on the degradation of polybulurpyrrolidone is reduced, the amount of hydrogen peroxide elution is increased and the UV (220-350 nm) absorbance deteriorates. Therefore, long-term storage stability is deteriorated.
  • the water permeability after the priming treatment was poor and the quality of the blood purifier was low.
  • Example 1 In the method of Example 1, except that the moisture content of the selectively permeable hollow fiber membrane was not adjusted (without oxygen scavenger and inert gas saturated water substitution), and the storage time until sterilization was changed to 168 hours.
  • a selectively permeable hollow fiber membrane bundle and a blood purifier were obtained in the same manner as in Example 1.
  • the polyvinyl pyrrolidone in the selectively permeable hollow fiber membrane loaded in the blood purifier obtained in this comparative example has a low moisture content in the hollow fiber membrane, so that the bridge of polybulur pyrrolidone does not progress. I helped. Therefore, the amount of polyvinylpyrrolidone eluted was large and the quality was low.
  • Example 1 In the method of Example 1, selective permeation was carried out in the same manner as in Example 1 except that after sealing, each was left to stand at room temperature for 24 hours and 40 hours, and then ⁇ -irradiated under the same conditions as in Example 1. Hollow fiber membrane and blood purifier were obtained. These characteristics are shown in Tables 1-3. In this comparative example, since the time from sealing to ⁇ -ray treatment was short, the blood purifier obtained in Example 1 was inferior in water permeability after priming. Therefore, the blood purifier of this comparative example was less practical. In addition, it was shown that the elapsed time from the sealing to the ⁇ -irradiation had an effect on the water permeability performance after priming.
  • Polyethersulfone (Sumika Chemtex, Sumika Etacel (registered trademark) 4800 ⁇ ) 1 000 parts by mass, Polybylpyrrolidone (BASF Kollidon (registered trademark) ⁇ —90) 200 parts by mass, DMAc 1500 parts by mass It knead
  • the resulting blend The kneaded material was put into a stirring type dissolution tank charged with 2500 parts by mass of DMAc and 280 parts by mass of water, and dissolved by stirring for 3 hours. The kneading and dissolution were cooled so that the internal temperature did not rise above 30 ° C.
  • the dissolution tank was immediately sealed and left for 10 minutes so that the solvent and the like were volatilized and the film-forming solution composition did not change. This operation was repeated three times to degas the film forming solution.
  • the polyvinyl pyrrolidone having a hydrogen peroxide content of lOOppm was used, and the supply tank in the raw material supply system and the dissolution tank were replaced with nitrogen gas.
  • the Froude number and the stirring Reynolds number during dissolution were 1.1 and 120, respectively.
  • the obtained membrane-forming solution was passed through a 15 m and 15 m two-stage filter, and then degassed at 700 mmHg for 2 hours in advance from a tube-in orifice nozzle heated to 70 ° C at 50 ° C. It was discharged at the same time as a 50 mass% DMAc aqueous solution of C, passed through a 350 mm airgap section cut off from the outside air by a spinning tube, and then solidified in 60 ° C water.
  • the hollow fiber membrane bundle pulled up from the coagulation bath was passed through a 85 ° C water washing tank for 45 seconds to remove the solvent and excess polybutylpyrrolidone and then wound up.
  • a polyethylene film similar to that of Example 1 was wound around about 10,000 bundles of the hollow fiber membranes, and then washed by immersing twice in 30 ° C. 40 vol% isopropanol aqueous solution for 30 minutes.
  • the obtained wet hollow fiber membrane bundle was introduced into a microwave irradiation type dryer having a structure capable of uniform heating by installing a reflector in an oven, and dried under the following conditions.
  • the microwave irradiation was stopped and at the same time the vacuum was increased to 1.5kPa and maintained for 3 minutes.
  • the degree of vacuum was returned to 7 kPa, the microwave was irradiated and the hollow fiber membrane bundle was heated at an output of 0.5 kW for 10 minutes, and then the microwave was cut to increase the degree of vacuum and maintained at 0.7 kPa for 3 minutes.
  • the degree of decompression was returned to 7 kPa, and the hollow fiber membrane bundle was heated by microwave irradiation for 8 minutes at an output of 0.2 kW.
  • the degree of vacuum was raised to 0.5 kPa and maintained for 5 minutes to condition the hollow fiber membrane bundle and finish drying.
  • the maximum temperature reached on the surface of the hollow fiber membrane bundle at this time was 65 ° C.
  • the moisture content of the hollow fiber membrane bundle before drying is 318% by mass.
  • the moisture content of the yarn membrane bundle was 30% by mass, the moisture content of the hollow fiber membrane bundle after the second stage was 15% by mass, and the moisture content of the hollow fiber membrane bundle after the third stage was 2.7% by mass. It was.
  • the roller used for changing the yarn path during the spinning process was a mirror-finished surface, and the fixed guide was a surface-treated surface.
  • the resulting hollow fiber membrane bundle had an inner diameter of 200 / ⁇ ⁇ and a film thickness of 27 m.
  • a blood purifier was assembled in the same manner as in Example 1 using the hollow fiber membrane bundle thus obtained.
  • the blood purifier was the same as in Example 1 except that the moisture content of the selectively permeable hollow fiber membrane was adjusted to 280% by mass and the storage time until sterilization was 216 hours. ⁇ -irradiation was performed by the method described above.
  • the permselective hollow fiber membrane bundle and blood purifier obtained in this example were of high quality similar to those obtained in Example 1. The results are shown in Table 3.
  • Example 2 In the same manner as in Example 2, 900 parts by mass of polysulfone (Amoco 3-3500), 450 parts by mass of polypyrrolidone (Collidon (registered trademark) K 60 by BASF), 3500 parts by mass of dimethylacetamide (DMAc) A film-forming solution consisting of 250 parts by mass of water was prepared. In addition, as the polybulur pyrrolidone, one having a hydrogen peroxide content of lOOppm was used. The obtained membrane-forming solution was passed through a 15 m and 15 m two-stage filter and then degassed in advance as a hollow forming agent from a tube-in orifice nozzle heated to 40 ° C.
  • polysulfone Amoco 3-3500
  • Polypyrrolidone Cold (registered trademark) K 60 by BASF)
  • DMAc dimethylacetamide
  • Example 1 About 10,000 bundles of the hollow fiber membranes were immersed in pure water and washed in an autoclave at 121 ° C for 1 hour. Similar to Example 1 around the hollow fiber membrane bundle after washing After the polyethylene film was rubbed, it was subjected to a crosslinking treatment by irradiating the container with 25 kGy of ⁇ rays in a state where the container was replaced with nitrogen. The maximum amount of hydrogen peroxide eluted in the hollow fiber membrane bundle before the cross-linking treatment was 2 ppm. Subsequently, it was dried in the same manner as in Example 1. The roller used to change the yarn path during the spinning process was a mirror-finished surface, and the fixed guide was a satin-finished surface. The hollow fiber membrane bundle obtained had an inner diameter of 201 ⁇ m and a film thickness of 43 m. As is clear from Tables 1 and 2, the amount of peroxyhydrogen leaching was stable at a low level in all parts.
  • the water used for adjusting the moisture content of the hollow fiber membrane was degassed, and the moisture content was adjusted to 4.5 mass%.
  • a blood purifier was assembled in the same way as in 1. Furthermore, after sealing the blood purifier with one general-purpose oxygen scavenger (TAMOTSU (registered trademark) manufactured by Oji Tac Co., Ltd.) in the same packaging bag as in Example 1, left for 120 hours at room temperature, and then similar to Example 1. Gamma irradiation was performed under the conditions of In this experimental example, the production of the hollow fiber membrane bundle and the assembly of the blood purifier were performed within a class 100,000 clean room. The permselective hollow fiber membrane bundle and blood purifier obtained in this example were of high quality similar to those obtained in Example 1. The results are shown in Table 3.
  • Example 2 In the same manner as in Example 2, 850 parts by mass of polysulfone (Amoco 1-1700), 250 parts by mass of polypyrrolidone (Collidon (registered trademark) ⁇ -60 by BASF), 3700 parts by mass of dimethylacetamide (DMAc) A film forming solution consisting of 250 parts by mass of water was prepared. In addition, as the polybulur pyrrolidone, the one having a hydrogen peroxide content of 120 ppm was used. The obtained membrane-forming solution was passed through a 15 m and 15 m two-stage filter, and then 35 masses at 60 ° C, which was degassed as a hollow forming agent from a tube-in orifice nozzle heated to 40 ° C.
  • polysulfone Amoco 1-1700
  • 250 parts by mass of polypyrrolidone Cold (registered trademark) ⁇ -60 by BASF)
  • DMAc dimethylacetamide
  • the solution was discharged at the same time as the / oDMA c aqueous solution, passed through a 600 mm air gap that was blocked from the outside air by a spinning tube, and then solidified in 50 ° C water.
  • the average slit width of the tube-in-orifice nozzle used is 60 m, maximum 61 ⁇ m, maximum / J, 59 / zm, maximum slit width, minimum ratio 1.03, draft ratio 1 It was 1.
  • the hollow fiber membrane bundle pulled up from the coagulation bath was passed through a 85 ° C water washing tank for 45 seconds to remove the solvent and excess polyvinylpyrrolidone, and then wound up. About 10,000 bundles of the hollow fiber membranes are immersed in pure water and 121 ° CX for 1 hour. Washing was carried out in one tclave.
  • the wet hollow fiber membrane bundle wrapped with the film is placed on a rotary table in a drying device in 48 x 2 stages. Then, 12kW microwave was irradiated and the inside of the dryer was depressurized to 7kPa and heat-treated for 15 minutes. Subsequently, the microwave irradiation was stopped and the vacuum was increased to lkPa and maintained for 3 minutes to evaporate water. Next, the degree of decompression was returned to 7 kPa, and the microphone mouth wave was irradiated, and the heat treatment was performed for 7 minutes at an output of 3.5 kW.
  • microwave irradiation was stopped and the degree of vacuum was increased to 0.8 kPa and maintained for 3 minutes. Furthermore, the degree of vacuum was returned to 7 kPa, microwave irradiation was resumed, the output was reheated at 2.5 kW for 5 minutes, microwave irradiation was stopped, the degree of vacuum was raised to 0.5 kPa, and the drying process was continued for 7 minutes. went.
  • the hollow fiber membrane bundle was further subjected to a water content homogenization treatment for 3 hours at 35 ° C. in an air dryer.
  • the moisture content of the hollow fiber membrane bundle before microwave drying is 335% by mass, the moisture content after the first stage is 26% by mass, the moisture content after the second stage is 13% by mass, and the moisture content after the third stage is finished
  • the ratio was 5.3% by mass, and the water content after completion of ventilation drying was 1.5% by mass.
  • the maximum temperature reached by the hollow fiber membrane bundle during the drying process was 56 ° C.
  • the roller used to change the yarn path during the spinning process was a mirror-finished roller, and the fixed guide was a satin-finished surface.
  • the resulting hollow fiber membrane bundle had an inner diameter of 200 m and a film thickness of 43 / z m. As is clear from Tables 1 and 2, the amount of hydrogen peroxide peroxygen elution was stable at a low level in all sites.
  • a blood purifier was assembled, sealed and packaged in the same manner as in Example 3 except that the moisture content of the hollow fiber membrane was 360 mass%.
  • a sterilized blood purifier was obtained in the same manner as in Example 1 except that it was changed to shoreline and changed to irradiate the electron beam using an electron beam irradiator with an acceleration voltage of 5000 KV. .
  • the permselective hollow fiber membrane bundle and blood purifier obtained in this example were of high quality similar to those obtained in Example 3. The results are shown in Table 3.
  • Table 1 shows the values of the elution volume difference and elution volume variation.
  • FIG. 1 shows the variation in the amount of hydrogen peroxide elution from Example 1 and Comparative Example 1.
  • Figure 2 plots the maximum elution rate of hydrogen peroxide and the variation in elution amount. If the hydrogen peroxide elution amount increases and exceeds 5 ppm, the peroxygen-hydrogen elution amount of each part in 10 equal parts of the hollow fiber membrane bundle is unbalanced, so the difference in the elution amount of each part becomes large. The In that case, the difference in elution of hydrogen peroxide with the same material is unfavorable in terms of quality control because it affects the performance and function of the hollow fiber membrane. If there is no imbalance in each part of the hollow fiber membrane bundle, it can be understood that the quality of the hollow fiber membrane is excellent. It can be understood that the range of about 5 ppm is a critical range in terms of suppressing variation.
  • Fig. 3 shows the relationship between the elapsed time from the time when the inlet / outlet of the blood purifier is sealed until the ⁇ -ray irradiation is performed and the water permeability performance after the priming treatment. It can be understood that the elapsed time critically affects the water permeability performance after the priming treatment.
  • the blood purifier of the present invention is of a dry type, it has advantages such as being light, not freezing, and being difficult for bacteria to propagate.
  • the blood purifier of the present invention has the advantage that the blood purifier of the present invention is excellent in water permeability performance after the blaming treatment and the priming treatment can be performed in a short time. Further, since it does not contain a radical scavenger, there is an advantage that an operation for washing and removing the radical scavenger in advance is unnecessary when it is used for blood purification.
  • the blood purifier of the present invention that produces less hydrogen peroxide due to the deterioration reaction is excellent in long-term storage stability.
  • the polysulfone-based permselective hollow fiber membrane loaded in the blood purifier suppresses the generation of hydrogen peroxide even when irradiated with radiation.
  • Polyvinylsulfone caused by the hydrogen peroxide Because degradation of pyrrolidone, etc.
  • the maximum value of UV (220-350 nm) absorbance which is the dialysis artificial kidney device manufacturing approval standard, should be maintained at 0.10 or less even if the blood purifier is stored for a long period of time. This has the advantage of ensuring safety when the blood purifier is stored for a long time. Therefore, it is important to contribute to the industry.

Abstract

【課題】血液適合性、血液接触時の性能保持性、安全性が高レベルで実現されており、プライミング処理後の透水性能発現性に優れ、かつ長期の保存安定性の高い血液浄化器を提供する。 【解決手段】本発明は、ポリビニルピロリドンを含有するポリスルホン系選択透過性中空糸膜束を用いて作製した血液浄化器において、該中空糸膜束からのポリビニルピロリドンの溶出が１０ｐｐｍ以下であり、該中空糸膜束を長手方向に１０個に分割して、各部位について透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施したとき、各部位における抽出液の過酸化水素溶出量が全ての部位で５ｐｐｍ以下であり、かつ該血液浄化器のプライミング処理１０分後の透水率がプライミング処理後２４時間経過時の透水率の９０％以上である血液浄化器。

Description

明 細 書
血液浄化器
技術分野
[0001] 本発明は、血液適合性に優れ、安全性や性能の安定性が高い血液浄化器に関す る。
背景技術
[0002] 腎不全治療などにおける血液浄ィ匕療法では、血液中の尿毒素、老廃物を除去する 目的で、天然素材であるセルロース、またその誘導体であるセルロースジアセテート 、セルローストリアセテート、合成高分子としてはポリスルホン、ポリメチルメタタリレート 、ポリアクリロニトリルなどの高分子を用いた透析膜や限外濾過膜を分離材として用い た血液透析器、血液濾過器ある！ヽは血液透析濾過器などの血液浄化器が広く使用 されている。特に中空糸型の膜を分離材として用いた血液浄化器は体外循環血液 量の低減、血中の物質除去効率の高さ、さらに血液浄化器生産時の生産性などの 利点から透析器分野での重要度が高 、。
[0003] 上記した膜素材の中で透析技術の進歩に最も合致したものとして透水性能が高い ポリスルホン系樹脂が注目されている。しかし、ポリスルホン単体で半透膜を作った場 合は、ポリスルホン系樹脂が疎水性であるために血液との親和性に乏しぐエアロック 現象を起こしてしまうため、そのまま血液処理用などに用いることはできない。
[0004] 上記した課題の解決方法として、ポリスルホン系樹脂に親水性高分子を配合し製 膜し、膜に親水性を付与する方法が提案されている。例えば、ポリエチレングリコー ル等の多価アルコールを配合する方法が開示されている（例えば、特許文献 1, 2参 照)。
特許文献 1：特開昭 61 - 232860号公報
特許文献 2：特開昭 58 - 114702号公報
[0005] また、ポリビニルピロリドンを配合する方法が開示されて 、る（例えば、特許文献 3、 4参照)。
特許文献 3：特公平 5 - 54373号公報 特許文献 4：特公平 6 - 75667号公報
[0006] 上記課題解決の方策として、親水性高分子としてポリビニルピロリドンを用いた方法 が安全性や経済性の点より注目されている。し力しながら、ポリビュルピロリドンを配 合することによる親水化技術に於いては、透析時にポリビニルピロリドンが溶出し浄 化された血液に混入するという課題が発生する。該親水性高分子の溶出が多くなる と人体に取り異物である親水性高分子の長期透析時の体内蓄積が増え副作用や合 併症等を引き起こす可能性がある。そこで、該ポリビュルピロリドン等の溶出量は、透 析型人工腎臓装置製造承認基準により定められている。該透析型人工腎臓装置製 造承認基準においては、 UV吸光度で定量されている。該透析型人工腎臓装置製 造承認基準で溶出量制御の効果を判定した技術が開示されている。（例えば、特許 文献 5〜7参照)。また、特許文献 8には、親水性高分子の半透膜中からの溶出量が lOppm以下である血液処理用半透膜が開示されている。該文献は、血液処理用半 透膜からの親水性高分子の溶出を抑える技術について開示しているが、中空糸膜の 保存にまで及ぶ経時的な親水性高分子の劣化'分解に関わる過酸ィヒ水素の影響に つ！、ては全く言及されて ヽな 、。
特許文献 5 :特許第 3314861号公報
特許文献 6：特開平 6— 165926号公報
特許文献 7：特開 2000— 350926号公報
特許文献 8：特開 2001— 170171号公報
[0007] しかし、このような材料は合成物であるため、生体にとっては異物と認識され、さまざ まな生体反応が起こる。たとえば、血液と接触した際には、血小板の付着や白血球の 活性ィ匕などが起こり、血液適合性が悪いことがある。
[0008] 血液接触表面の凹凸を制御することによって血液適合性を向上させる技術が開示 されている（特許文献 9、 10参照)。これらの技術においては表面の凹凸はいずれも 白色干渉顕微鏡によって測定された値力 規定されている。特許文献 1では血小板 の粘着として、 10_6個/ cm2膜面積以下であるのが好ましいとされている。この特性 を持つ膜は、本発明における血小板保持率 (詳細については後述する）がほぼ 100 %と概算される。しかしながら、極端に血小板保持率が高い膜では、膜との接触によ つて活性ィヒされた血小板が血液中に放出され、これが引き金となって体内の循環血 液全体の活性化を招き、結果として生体適合性悪ィ匕の原因となることが考えられ、む しろ好ましくない。
[0009] また上記特許文献の技術に共通して言えることだが、平滑な血液接触面は、血球と の接触面積が大きくなることも考えられ、血球の活性化を招く原因となる可能性も考 えられる。表面の物理的な性状の制御は血液適合性向上のひとつの手法として有効 であるとは考えられる力 生体にとって本質的に異物である材料を使用している以上 、このアプローチだけではおのずと限界が有ると言わざるを得な!/、。
特許文献 9：特開 2000— 126286号公報
特許文献 10：特開平 11― 309353号公報
[0010] 本発明者等は該ポリビュルピロリドンの溶出挙動について詳細に検討した結果、上 記の透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験法で抽出された抽出 液中には、従来公知の UV吸光度では測定できな 、過酸化水素が含まれて!/、ること を見出した。過酸化水素が血液浄化器内および選択透過性分離膜内に存在すると 、例えばポリビニルピロリドンの酸ィ匕劣化を促進し、中空糸膜束を保存した時に該ポリ ビュルピロリドンの溶出量が増加するという保存安定性が悪ィ匕する事を見出した。し 力しながら、上記特許文献においては、血液処理用半透膜からの親水性高分子の 溶出を抑える技術については開示されているが、中空糸膜の保存にまで及ぶ経時 的な親水性高分子の劣化 ·分解に関わる過酸ィヒ水素の影響については全く言及さ れていない。
[0011] さらに、上記した特許文献 5〜8に開示されている従来技術においては、いずれも が中空糸膜束の特定部位について評価されたものである。現実には、血液浄化器組 み立て等において中空糸膜束を乾燥する等の処理を行うと乾燥条件の変動等の影 響により、中空糸膜束内で上記した溶出量が大きく変動することが判明し、上記特定 部位のみの評価では高度な安全性の要求には答えられない。特に、本発明者らが 明らかにした過酸ィ匕水素が、中空糸膜束の特定部位に存在した場合、その個所より 中空糸膜束素材の劣化反応が開始され中空糸膜束の全体に伝播していくため、血 液浄化器と用いられる中空糸膜束の長さ方向の存在量が全領域に渡り、一定量以 下を確保する必要がある。
[0012] 一方、血液浄化器においては、該血液浄化器に充填されている選択透過性中空 糸膜中のポリビュルピロリドンの架橋や滅菌処理を目的として放射線照射処理がなさ れることがある。しかしながら、放射線照射を行った場合、架橋反応や滅菌作用以外 に親水性高分子の一部に変性が引き起こされることがある。すなわち、処理雰囲気 中の水や酸素と反応して、酸ィ匕状態にある不安定な官能基や部分構造が生成したり 、加水分解によって新たな官能基が生成したりする。膜全体における親水性高分子 の含有率はたとえ少なくても、その殆どは、相分離によってポリスルホン凝集粒子表 面に濃縮されて存在するため、血液に対するこれらの影響は無視できるものではな い。その結果、これらの変性部分の物理ィ匕学的変化により、膜の抗血栓性が低下す ることがあった。また、照射後の長期保管中にも変性が続いて、実使用時までに抗血 栓性が低下するおそれもあった。
[0013] 例えば、上記課題を解決する方法として、放射線照射された膜において、膜中の力 ルポキシル基含有量と過酸化物含有量とを一定の範囲に制御すると、抗血栓性に優 れ、しかも、長期保管しても抗血栓状態を保持できる技術が開示されている (特許文 献 11参照)。
特許文献 11 :特開 2000— 135421号公報
[0014] しカゝしながら、上記特許文献にお!ヽて開示されて!ヽる技術の血液浄化器は、水充 填の状態で放射線照射された、 V、わゆるウエットタイプの血液浄化器に適用される方 法である。該ウエットタイプの血液浄化器は、水充填のため重量は当然大きくなり、輸 送や取り扱いが不便であるとか、寒冷地では厳寒期に血液浄化器に充填された水が 凍結し中空糸膜の破裂や損傷を与える等の問題を有する。さらに、多量の滅菌水の 準備など高コストィ匕の要因を有している。しかも、中空糸膜をわざわざバクテリアが繁 殖しゃすい湿潤状態にするため、包装後、滅菌するまでの僅かな時間の間にもパク テリアが繁殖することが考えられる。その結果、このようにして製造された血液浄化器 は、完全な滅菌状態を得るまでに長時間を有し、更に高コストィ匕あるいは安全性の問 題に繋がるので好ましくない。該技術は、ラジカル捕捉剤の存在下で放射線照射さ れており、血液浄化用として使用する場合は、事前に該ラジカル捕捉剤を洗浄除去 する操作が必要であるという課題を有する。そこで、乾燥状態の選択透過性中空糸 膜が装填された、いわゆるドライタイプの血液浄化器で、かつラジカル捕捉剤の非存 在下で放射線照射しても前記課題が回避できる方法の確立が強く嘱望されている。
[0015] また、血液浄化器は人工腎臓用透析器として使用する場合は、使用前に完全な滅 菌処理を施す必要がある。該滅菌処理には、ホルマリン、エチレンオキサイドガス、高 圧蒸気滅菌あるいは Ί線等の放射線ある 、は電子線照射滅菌法等が用いられてお り、それぞれ特有の効果を発揮している。このうち、放射線や電子線照射による滅菌 法は被処理物を包装状態のまま処理できるとともに、滅菌効果が優れていることもあ り、好ましい滅菌方法として採用されている。
[0016] し力しながら、血液浄化器に使用されている中空糸膜ゃ該中空糸膜の固定に使用 されている接着剤等は、放射線照射により劣化することが知られており、劣化を防止 しつつ滅菌する方法が提案されている。例えば、中空糸膜を飽和含水率以上の湿潤 状態とすることにより、 γ線照射により中空糸膜の劣化を抑える方法が開示されてい る。（例えば、特許文献 12参照)。し力しながら、該方法は上記特許文献 11と同様の 課題を有する。
特許文献 12：特公昭 55 - 23620号公報
[0017] 上記の湿潤状態を回避し、かつ放射線照射による劣化を抑制する方法として、中 空糸膜にグリセリン、ポリエチレングリコール等の滅菌保護剤を含有させ、乾燥状態 で γ線照射する方法が開示されている。（例えば、特許文献 13参照)。しかしながら 、該方法は中空糸膜に保護剤を含有しているために、中空糸膜の含水率を低く抑え ることが難しぐまた保護剤の γ線照射による劣化の問題や保護剤を使用直前に洗 浄、除去するために手間が掛カる等の問題があった。
特許文献 13 :特開平 8— 168524号公報
[0018] 上記の課題を解決する方法として、半透膜を収容した透析器にぉ ヽて、半透膜の 自重に対して 100%以上の水を抱液させ、該透析器内を不活性ガス雰囲気とした後 、 γ線照射を行う透析器の製造方法が開示されている。（例えば、特許文献 14参照） 。しかしながら、該放射線を照射する前の中空糸膜の具備すべき特性や放射線照射 による中空糸膜のプライミング性に対する影響に関しては言及されて 、な 、。 特許文献 14:特開 2001— 170167号公報
[0019] また、上記の課題を解決する方法として、中空糸膜の含水率が 5%以下、かつ中空 糸膜周辺付近の相対湿度が 40%以下の状態で放射線を照射して滅菌する方法が 開示されている。（例えば、特許文献 15参照)。該方法は上記した課題は解決されて おり、かつ透析型人工腎臓装置製造承認基準の透析膜の溶出物試験に従って測定 された波長 220〜350nmにおける紫外線吸光度は基準値の 0. 1以下を満足してい る。し力しながら、該特許文献 15においては滅菌処理時の中空糸膜の周りの酸素濃 度の影響や滅菌処理後の経時的な溶出物の溶出量変化等については何ら言及さ れていない。
特許文献 15：特開 2000— 288085号公報
[0020] また、 γ線照射により滅菌を行う方法において、中空糸膜の含水率が 10wt%以下 の状態で Ί線照射を行うことで膜素材の不溶ィ匕成分力 SlOwt%以下を達成する方法 が開示されている。（例えば、特許文献 16参照)。該特許文献には、 40%エタノール 水溶液で抽出される膜の被処理液接触側面積 lm2あたりの親水性高分子の量が 2. OmgZm2以下が達成できることが開示されている。しかし、該特許文献においても、 γ線照射を実施する場合の中空糸膜の周りの酸素濃度の影響や滅菌処理後の溶 出物の経時的な溶出量変化あるいは滅菌処理によるプライミング性に及ぼす影響等 につ ヽては何ら言及されて ヽな 、。
特許文献 16：特開 2001 - 205057号公報
[0021] また、酸素による医療用具の基材の劣化を回避する方法として酸素不透過性の材 料よりなる包装材料で医療用具を脱酸素剤と共に密封し放射線照射をする方法が知 られており、血液浄化器についても開示されている。（例えば、特許文献 17〜19参 照)。
特許文献 17：特開昭 62— 74364号公報
特許文献 18：特開昭 62— 204754号公報
特許文献 19 :W098Z58842号公報
[0022] 上記した脱酸素剤を用いた放射線照射における劣化としては、特許文献 15では臭 気の発生が、特許文献 16では基材の強度や透析性能の低下が、特許文献 17では 基材の強度低下やアルデヒド類の発生が記述されているが、前記した抽出物量の増 大に関しては言及されていない。また、放射線照射時の包装袋内の酸素濃度に関し ては記述されている力 中空糸膜中の水分の重要性に関しては何ら言及されていな い。
[0023] さらに、上記の脱酸素剤を用いた系で放射線滅菌する方法に用いられる包装袋の 素材としては、ガス、特に酸素の不透過性の重要性は記述されている力 湿度の透 過性に関しては言及されて ヽな ヽ。
[0024] また、内部に膜保護剤がウエット状または半ウエット状で充填されてなる液体処理 器を不活性ガス雰囲気下で放射線滅菌する方法が開示されている (例えば、特許文 献 20参照)。本特許文献において、不活性ガス雰囲気を作り出す達成手段として脱 酸素剤を用いる方法が開示されている。また、膜保護剤として水が列挙されている。 一方、半ウエット状態における含水率の下限量に関しては言及されていないが、発 明が解決しょうとする課題において、「グリセリン、生理食塩水あるいは水が滲み出て きて液体処理器の外壁および包装袋内部に付着し、液体処理器の操作時に手に付 着する問題があった」と記述されており、飽和含水率以上であることが示唆される。従 つて、特許文献 12と同様の課題を有した技術であると見なせる。
特許文献 20：特開平 8— 280795号公報
[0025] 滅菌効果の長期維持を図る目的で、ドライタイプの中空糸膜型血液浄化器を真空 包装して Ί線を照射して滅菌する方法が開示されて!ヽる (例えば、特許文献 21参照 )。しかしながら、 γ線照射や保存における中空糸膜の劣化については全く配慮がな されていない。また、中空糸膜の含水率に関しても何ら言及がされていない。
特許文献 21 :特開 2001— 149471号公報
[0026] また、乾燥された中空糸膜に γ線を照射することにより、湿潤状態での照射に比べ て中空糸膜中の過酸ィ匕物量が増大することが開示されているが、乾燥状態での γ線 照射における過酸ィ匕物の生成を抑制する方法に関しては、全く言及されていない（ 例えば、特許文献 22参照)。
特許文献 22 :特開 2000— 135421号公報
[0027] さらに、上述のごとく血液浄ィ匕治療に用いられる選択透過性中空糸膜の製造にお いてポリビュルピロリドンの溶出を抑制したり、滅菌のために γ線等の放射線を照射 する方法において、該照射時の中空糸膜の含水率や照射雰囲気条件に関しては開 示されているものもあるが、該放射線を照射する前の中空糸膜の具備すべき特性や 放射線照射による中空糸膜のプライミング性に対する影響に関しては言及されてい ない。
[0028] また、各種工業用の水処理等に用いられる液体分離膜を空気透過性が抑制された 特定組成のフィルムで包装された液体分離膜の包装体および保存方法が開示され ている（例えば、特許文献 23参照)。該方法は包装体内に特定溶存酸素濃度の脱 酸素水が充填された湿式状態での包装体および保存方法に関するものである。 特許文献 23 :特開 2004— 195380号公報
[0029] また、中空糸膜束の乾燥において、マイクロ波を照射して乾燥する方法が開示され ているが、該特許文献では、乾燥時の過酸化水素の生成や乾燥された中空糸膜束 の保存安定性に関しては配慮がなされていない（例えば、特許文献 24〜27参照)。 特許文献 24：特開 2003— 175320号公報
特許文献 25 :特開 2003— 175321号公報
特許文献 26：特開 2003— 175322号公報
特許文献 27：特開 2004— 305997号公報
[0030] ドライタイプの血液浄化器におけるプライミング時の分離膜の濡れ性を向上させる ために、種々の検討がなされている。特許文献 28には、セルロース系ポリマーからな る血液透析膜において生理食塩水または透析液でプライミングした直後と 24時間放 置した後のアルブミンの篩 、係数の比を SCalb (24hr) /SCalb (Ohr)≥ 1. 2とする 技術が開示されている。該特許文献に開示された技術においては、プライミング処理 直後と 24時間後の性能の乖離が大きすぎるために性能および品質の安定した血液 浄化器を提供することができな 、可能性がある。
特許文献 28：特開 2004— 313359号公報
[0031] また、疎水性高分子および親水性高分子よりなる多孔質膜において、疎水性高分 子が有する優れた機械的強度を持ちながら、膜全体の水ぬれ性が良い高分子多孔 質膜が開示されている。（特許文献 29参照)。該特許文献に記載の発明は、疎水性 高分子骨格の周囲が、非常に薄 、親水性高分子リッチ層で被覆されて 、ることから 膜の水ぬれ性は良好である力もしれな 、が、ノズル温度が高 、ことおよび乾燥に通 風乾燥を用いて 、ることからもわかるように、長期保存における親水性高分子の劣化 分解につ ヽては全く配慮がなされて ヽな 、。
特許文献 29：特開 2005 - 58906号公報
[0032] 特許文献 30には、脱気した、水または人体に無害な物質の水溶液によって、膜を 湿潤状態にする工程と、前記湿潤状態を保持した状態で高圧蒸気滅菌を行う滅菌 工程とからなる血液浄化用透析器の滅菌方法が開示されている。該特許文献に開 示された技術はプライミング操作自体を簡便にすることを目的とするものであって、プ ライミング処理後の膜の性能発現性や性能安定ィ匕に関する技術は含まれて 、な 、。 特許文献 30 :特開平 7— 148251号公報
[0033] 特許文献 31には、ポリビニルピロリドンを含有するポリスルホン系選択透過性中空 糸膜束を用いて作製した血液浄化器において、該中空糸膜束力ゝらのポリビニルピロ リドンの溶出が lOppm以下であり、該中空糸膜束を長手方向に 10個に分割して、各 部位について透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施した とき、各部位における抽出液の過酸ィ匕水素溶出量が全ての部位で 5ppm以下である ドライタイプの中空糸膜が開示されている。し力しながら、該特許文献にはプライミン グ処理後の中空糸膜の水濡れ性および水濡れ性に関わる性能発現性については 一切記載されていない。
特許文献 31：特許 3636199号公報
図面の簡単な説明
[0034] [図 1]中空糸膜を 10等分したときの各部位の過酸ィ匕水素溶出量を示す模式図である
[図 2]中空糸膜の過酸ィ匕水素溶出量と中空糸膜束内の溶出量バラつき度の関係を 示す模式図である。
[図 3]血液浄化器の出入り口を密栓してから γ線照射するまでの経過時間とブライミ ング処理後の透水性能発現性との関係を示す模式図である。
[図 4]不活性ガス飽和水の溶存酸素濃度と過酸ィヒ水素溶出量の関係を放射線の放 射量の強弱において変化するその一般的な傾向を示す模式図である。
[図 5]中空糸膜の過酸ィ匕水素最大溶出量が一定値を超えると溶出量のばらつき度が 大きくなるという一般的な傾向を示す模式図である。
[図 6]プライミング処理後の性能発現性と滅菌処理前経過時間との一般的傾向を表 す模式図である。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0035] 本発明は、上記従来の技術における問題点のない、すなわち、血液適合性、血液 接触時の性能保持性、安全性が高レベルで実現されており、プライミング処理後の 透水性能発現性に優れ、かつ長期の保存安定性の高！ヽ血液浄化器を提供すること にある。
課題を解決するための手段
[0036] 本発明は、ポリビュルピロリドンを含有するポリスルホン系選択透過性中空糸膜束を 用いて作製した血液浄化器にぉ 、て、該中空糸膜束力ものポリビニルピロリドンの溶 出が lOppm以下であり、該中空糸膜束を長手方向に 10個に分割して、各部位につ いて透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施したとき、各部 位における抽出液の過酸ィ匕水素溶出量が全ての部位で 5ppm以下であり、かつ該 血液浄化器のプライミング処理後 10分時点の透水率がプライミング処理後 24時間 経過時の透水率の 90%以上であることを特徴とする血液浄化器である。
この場合において、ポリビュルピロリドンの選択透過性中空糸膜の外表面最表層に おける含有量が 25〜50質量％であることが好ましい。
また、この場合において、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜束中の含水率が 60 0質量％以下であることが好まし 、。
また、この場合において、脱気水を用いて含水率が 5〜600質量％に調整されたポ リビュルピロリドンを含有するポリスルホン系選択透過性中空糸膜束を充填した血液 浄化器の血液および透析液の出入り口すべてを密栓した状態で外気および水蒸気 を遮断する包装袋で密封して放射線を照射することが好ましい。
また、この場合において、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜中およびその周りに 存在する脱気水が脱酸素水であることが好ま ヽ。
また、この場合において、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜中およびその周りに 存在する脱気水が不活性ガス飽和水であることが好ましい。
また、この場合において、脱気水の溶存酸素濃度が 0. 5ppm以下であることが好ま しい。
また、この場合において、血液浄化器の血液および透析液の出入り口すべてを密 栓して力も少なくとも 48時間経過した後、放射線照射されてなることが好ま 、。 また、選択透過性中空糸膜の内表面最表層のポリビュルピロリドンの含有量は 5〜 50質量％であることが好まし 、。
また、選択透過性中空糸膜中のポリスルホン系樹脂が 99〜80質量％、ポリビニル ピロリドンが 1〜20質量0 /0であることが好ましい。
発明の効果
本発明の血液浄化器は、ドライタイプであるので、軽 、、凍結しな!、、雑菌が繁殖し にくい等の利点がある。また、本発明の血液浄化器は、プライミング処理後の透水性 能発現性に優れており、プライミング処理が短時間で行えるという利点を有する。また 、ラジカル捕捉剤が含まれていないので、血液浄化用として使用する場合は、事前 に該ラジカル捕捉剤を洗浄除去する操作が不要であるという利点がある。さら〖こ、本 発明においては、ドライ状態で、かつラジカル捕捉剤の非存在下で、放射線照射し ても放射線照射による選択透過性中空糸膜の劣化が抑制されるという従来技術では 達成しえない効果が発現されるので、該劣化反応により生ずる過酸化水素生成が少 なぐ本発明の血液浄化器は、長期保存安定性に優れているという利点を有する。例 えば、該血液浄化器に装填されているポリスルホン系選択透過性中空糸膜は、放射 線照射を受けても、過酸ィヒ水素の生成が抑制されており、該過酸ィヒ水素により引起 されるポリビュルピロリドン等の劣化が抑制されるので、血液浄化器を長期保存しても 透析型人工腎臓装置製造承認基準である UV (220— 350nm)吸光度の最大値を 0 . 10以下に維持することができ、血液浄化器を長期保存した場合の安全性が確保で きるという利点がある。
発明を実施するための最良の形態 [0038] 以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に用いる中空糸膜束は、ポリビュルピロリドンを含有するポリスルホン系榭脂 で構成されているところに特徴を有する。本発明におけるポリスルホン系樹脂とは、ス ルホン結合を有する榭脂の総称であり特に限定されないが、例を挙げると
[化 1]
Figure imgf000014_0001
[化 2]
Figure imgf000014_0002
で示される繰り返し単位をもつポリスルホン榭脂ゃポリエーテルスルホン樹脂がポリス ルホン系榭脂として広く市販されており、入手も容易なため好ましい。
[0039] 本発明に用いられるポリビュルピロリドンは、 N—ビュルピロリドンをビュル重合させ た水溶性の高分子化合物であり、 BASF社より「コリドン」、 ISP社より「プラスドン」、第 一工業製薬社より「ピッツコール」の商品名で市販されており、それぞれ各種の分子 量の製品がある。一般には、親水性の付与効率では低分子量のものが、一方、溶出 量を低くする点では高分子量のものを用いるのが好適である力 最終製品の中空糸 膜束の要求特性に合わせて適宜選択される。単一の分子量のものを用いても良 、し 、分子量の異なる製品を 2種以上混合して用いても良い。また、市販の製品を精製し 、例えば分子量分布をシャープにしたものを用いても良 、。
[0040] 本発明にお 、ては、過酸ィ匕水素含有量が 300ppm以下のポリビニルピロリドンを用 V、て選択透過性中空糸膜束を製造するのが好ま 、。原料として用いるポリビニルビ 口リドン中の該過酸ィ匕水素含有量を 300ppm以下にすることで、製膜後の中空糸膜 束中の過酸ィ匕水素溶出量を容易に 5ppm以下に抑えることができ、本発明の中空糸 膜束の品質安定ィ匕が達成できるので好ま 、。原料として用いるポリビニルピロリドン 中の過酸ィ匕水素含有量は 250ppm以下がより好ましぐ 200ppm以下がさらに好ま しぐ 150ppm以下がよりさらに好ましい。
[0041] 上記した原料として用いるポリビュルピロリドン中に過酸ィ匕水素が存在すると、ポリ ビュルピロリドンの酸ィ匕劣化の引き金となっているものと考えられ、酸化劣化の進行 に伴い爆発的に増加し、さらにポリビニルピロリドンの酸ィ匕劣化を促進するものと考え られる。従って、過酸ィ匕水素含有量を 300ppm以下にするということは、選択透過性 中空糸膜の製造工程でポリビュルピロリドンの酸ィ匕劣化を抑える第一の手段である。 また、原料段階でのポリビニルピロリドンの搬送や保存時の劣化を抑える手段を取る 事も有効であり推奨される。例えば、アルミ箔ラミネート袋を用いて遮光し、かつ窒素 ガス等の不活性ガスで封入するとか、脱酸素剤を併せて封入し保存することが好まし い実施態様である。また、該包装体を開封し小分けする場合の計量や仕込みは、不 活性ガス置換をして行 、、かつその保存につ 、ても上記の対策を取るのが好ま ヽ 。また、中空糸膜束の製造工程においても、原料供給タンク内を不活性ガスに置換 する等の手段をとることも好ましい実施態様として推奨される。また、再結晶法や抽出 法で過酸ィ匕水素量を低下させたポリビュルピロリドンを用いることも排除されない。
[0042] 本発明の選択透過性中空糸膜の製造方法は何ら限定されるものではないが、例え ば特開 2000— 300663号公報で知られるような方法で製造できる中空糸膜タイプの ものが好ましい。例えば、該特許文献に開示されているポリエーテルスルホン (4800 P、住友化学社製） 16質量部とポリビュルピロリドン (K— 90、 BASF社製） 5質量部、 ジメチルァセトアミド 74質量部、水 5質量部を混合溶解し、脱泡したものを製膜溶液と して、 50%ジメチルァセトアミド水溶液を中空形成剤として使用し、これを 2重管オリ フィスの外側、内側より同時に吐出し、 50cmの空走部を経て、 75°C、水力もなる凝 固浴中に導き中空糸膜を形成し、水洗後まきとり、 60°Cで乾燥する方法が例示でき る。
[0043] 本発明におけるポリスルホン系榭脂に対するポリビニルピロリドンの膜中の含有量 は、中空糸膜に十分な親水性を付与できる範囲であれば良ぐポリスルホン系榭脂 力 99〜80質量0 /0、ポリビュルピロリドンが 1〜20質量0 /0である事が好ましい。ポリス ルホン系榭脂に対してポリビュルピロリドンの含有量が少なすぎる場合、膜の親水性 付与効果が不足するだけでなぐ膜の濡れ性が低下するためプライミング処理後の 透水率発現性が不十分になる可能性があるため、該含有量は、 1. 5質量％以上が より好ましぐ 2. 0質量％以上がさらに好ましぐ 2. 5質量％以上がよりさらに好ましい 。一方、該含有量が多すぎると、親水性付与効果が飽和し、かつポリビニルピロリドン および Zまたは酸ィ匕劣化物の膜からの溶出量が増大し、後述するポリビュルピロリド ンの膜からの溶出量が lOppmを超える場合がある。したがって、より好ましくは 18質 量％以下、さらに好ましくは 15質量％以下、よりさらに好ましくは 13質量％以下、特 に好ましくは 10質量％以下である。
[0044] また、本発明にお ヽては、上記のポリスルホン系選択透過性中空糸膜束力ゝらのポリ ビュルピロリドンの溶出が lOppm以下で、かつ該中空糸膜束を長手方向に 10個に 分割して、各部位について透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試 験を実施したとき、得られた抽出液の過酸ィ匕水素溶出量が全ての部位で 5ppm以下 であることが好ましい。
[0045] 選択透過性中空糸膜からの過酸化水素の溶出量が 5ppmを超えた場合は、先述し たように該過酸ィ匕水素によるポリビニルピロリドンの酸ィ匕劣化のために保存安定性が 悪化し、例えば、長期保存した場合にポリビュルピロリドンの溶出量が増大することが ある。保存安定性としては、該ポリビュルピロリドンの溶出量の増加が最も顕著な現象 であるが、その他、ポリスルホン系樹脂の劣化が引き起こされて中空糸膜が脆くなると 力 血液浄化器組み立てに用いるポリウレタン系接着剤の劣化を促進しウレタンオリ ゴマ一等の劣化物の溶出量が増加し、安全性の低下に繋がる可能性がある。長期 保存における過酸ィ匕水素の酸ィ匕作用により引き起こされる劣化起因の溶出物量の増 加は透析型人工腎臓装置製造承認基準により設定されている UV(220— 350nm) 吸光度の測定により評価できる。
[0046] 過酸化水素の溶出量も透析型人工腎臓装置製造承認基準の溶出試験法に準じた 方法で抽出された抽出液を用 、て定量したものである。
[0047] 先述したように、過酸ィ匕水素は中空糸膜束の特定部位に存在しても、その個所より 中空糸膜束素材の劣化反応が開始され中空糸膜束の全体に伝播していくため、血 液浄化器と用いられる中空糸膜束の長さ方向の存在量が全領域に渡り、一定量以 下を確保する必要がある。すなわち、特定部位に存在する過酸ィ匕水素によりポリビ- ルピロリドンの酸ィ匕劣化が起こると、この劣化反応が連鎖的に中空糸膜束の全体に 広がって行き、劣化により過酸ィ匕水素量がさらに増大すると共に、劣化したポリビ- ルピロリドンは分子量が低下するために、中空糸膜束より溶出し易くなる。この劣化反 応は連鎖的に進行する。従って、該中空糸膜束は長期保存すると、過酸化水素ゃポ リビュルピロリドンの溶出量が増大し血液浄化器用として使用する場合の安全性の低 下に繋がることがある。そのために、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜束の長手方 向に 10個に分割し、各々について測定した時の過酸ィ匕水素の溶出量が全ての部位 で 5ppm以下であることが好ましい。 4ppm以下がより好ましぐ 3ppm以下がさらに好 ましい。
[0048] 過酸ィ匕水素の溶出量を上記の規制された範囲に制御する方法としては、例えば、 前記したごとく原料として用いるポリビニルピロリドン中の過酸ィ匕水素量を 300ppm以 下にすることが有効な方法であるが、該過酸ィ匕水素は上記した中空糸膜束の製造過 程でも生成するので、該中空糸膜束の製造条件を厳密に制御する必要がある。特に 、該中空糸膜束を製造する際の製膜溶液の溶解工程および乾燥工程での生成の寄 与が大きいので、乾燥条件の最適化が重要である。特に、この乾燥条件の最適化は 、中空糸膜束の長手方向の溶出量変動を小さくすることに関して有効な手段となる。
[0049] 製膜溶液の溶解工程に関しては、例えば、ポリスルホン系榭脂、ポリビニノレピロリド ン、溶媒からなる製膜溶液を撹拌、溶解する際、ポリビュルピロリドン中に過酸ィ匕水素 が含まれていると、溶解タンク内に存在する酸素の影響および溶解時の加熱の影響 により、過酸ィ匕水素が爆発的に増加することがわ力 た。したがって、溶解タンクに原 料を投入する際には、予め不活性ガスにて置換された溶解タンク内に原料を投入す るのが好ましい。不活性ガスとしては、窒素、アルゴンなどが好適に用いられる。また 、溶媒、場合によっては非溶媒を添加することもあるが、これら溶媒、非溶媒中に溶 存して 、る酸素を不活性ガスで置換して用いるのも好適な実施態様である。
[0050] また、過酸ィ匕水素の発生を抑制する他の方法として、製膜溶液を溶解する際、短時 間に溶解することも重要な要件である。そのためには、通常、溶解温度を高くすること および zまたは撹拌速度を上げればよい。し力しながら、そうすると温度および撹拌 線速度、剪断力の影響によりポリビュルピロリドンの劣化'分解が進行してしまう。事 実、発明者らの検討によれば、製膜溶液中のポリビニルピロリドンの分子量は溶解温 度の上昇に従い、分子量のピークトップが分解方向に移動 (低分子側にシフト）したり 、または低分子側に分解物と思われるショルダーが現れる現象が認められた。以上よ り、原料の溶解速度を向上させる目的で温度を上昇させることは、ポリビュルピロリド ンの劣化分解を促進し、ひいては選択透過性中空糸膜中にポリビニルピロリドンの分 解物をブレンドしてしまうことになる。例えば、得られた中空糸膜を血液浄化に使用す る場合、血液中に分解物が溶出するなど、製品の品質安全上、優れたものとはなら なかった。そこで、ポリビュルピロリドンの分解を抑制する目的で低温で原料を混合 することを試みた。低温溶解とはいっても氷点下となるような極端な条件にするとラン ユングコストも力かるため、通常 5°C以上 70°C以下が好ましい。 60°C以下がより好ま しい。しかし、単純に溶解温度を下げると溶解時間の長時間化によるポリビュルピロリ ドン劣化分解、操業性の低下や設備の大型化を招くことになり工業的に実施する上 では問題がある。特に、ポリビュルピロリドンは低温溶解をしょうとするとポリビュルピ 口リドンが継粉になり、それ以上溶解することが困難となったり、均一溶解に長時間を 要するという課題を有する。
[0051] 低温で時間をかけずに溶解するための溶解条件について検討を行った結果、溶解 に先立ち製膜溶液を構成する成分を混練した後に溶解させることが好ま ヽことを見 出し本発明に到達した。該混練はポリスルホン系榭脂、ポリビニルピロリドンおよび溶 媒等の構成成分を一括して混練しても良 、し、ポリビュルピロリドンとポリスルホン系 榭脂とを別個に混練しても良い。前述のごとくポリビニルピロリドンは酸素との接触に より劣化が促進され過酸ィヒ水素の発生につながるので、該混練時においても不活性 ガスで置換した雰囲気で行う等、酸素との接触を抑制する配慮が必要であり別ライン で行うのが好ま U、。混練はポリビニルピロリドンと溶媒のみとしてポリスルホン系榭脂 は予備混練をせずに直接溶解タンクに供給する方法も本発明の範疇に含まれる。
[0052] 該混練は溶解タンクと別に混練ラインを設けて実施し混練したものを溶解タンク〖こ 供給してもよいし、混練機能を有する溶解タンクで混練と溶解の両方を実施しても良 い。前者の別個の装置で実施する場合の、混練装置の種類や形式は問わない。回 分式、連続式のいずれであっても構わない。スタティックミキサー等のスタティックな 方法であっても良 、し、エーダーや攪拌式混練機等のダイナミックな方法であっても 良い。混練の効率を考慮すると後者が好ましい。後者の場合の混練方法も限定なぐ ピンタイプ、スクリュータイプ、攪拌器タイプ等いずれの形式でもよい。スクリュータイ プが好ま ヽ。スクリューの形状や回転数も混練効率と発熱とのバランスより適宜選 択すれば良い。一方、混練機能を有する溶解タンクを用いる場合の溶解タンクの形 式も限定されないが、例えば、 2本の枠型ブレードが自転、公転する、いわゆるプラネ タリー運動により混練効果を発現する形式の混練溶解機が推奨される。例えば、井 上製作所社製のブラネタリュームミキサーやトリミックス等が本方式に該当する。
[0053] 混練時のポリビュルピロリドンやポリスルホン系榭脂等の榭脂成分と溶媒との比率も 限定されない。榭脂 Z溶媒の質量比で 0. 1〜3が好ましい。 0. 5〜2がより好ましい。
[0054] 前述のごとくポリビニルピロリドンの劣化を抑制し、かつ効率的な溶解を行うことが本 発明の技術ポイントである。従って、少なくともポリビュルピロリドンが存在する系は窒 素雰囲気下、 70°C以下の低温で混練および溶解することが好ましい。ポリビニルピロ リドンとポリスルホン系榭脂を別ラインで混練する場合にポリスルホン系樹脂の混練ラ インに本要件を適用してもよい。混練や溶解の効率と発熱とは二律背反現象である。 該二律背反をできるだけ回避した装置や条件の選択が本発明の重要な要素となる。 そういう意味で混練機構における冷却方法が重要であり配慮が必要である。
[0055] 引き続き前記方法で混練されたものの溶解を行う。該溶解方法も限定されないが、 例えば、攪拌式の溶解装置による溶解方法が適用できる。低温'短時間（10時間以 内）で溶解するためには、フルード数
Figure imgf000019_0001
が 0. 7以上 1. 3以下、攪拌レイ ノルズ数 (Re=nd2 β / μ )が 50以上 250以下であることが好ましい。ここで ηは翼の 回転数 (rps)、 pは密度 (KgZm3)、 は粘度 (Pa' s)、gは重力加速度（ = 9. 8m Zs2)、 dは撹拌翼径 (m)である。フルード数が大きすぎると、慣性力が強くなるためタ ンク内で飛散した原料が壁や天井に付着し、所期の製膜溶液組成が得られな ヽこと がある。したがって、フルード数は 1. 25以下がより好ましぐ 1. 2以下がさらに好まし く、 1. 15以下がよりさらに好ましい。また、フルード数が小さすぎると、慣性力が弱ま るために原料の分散性が低下し、特にポリビュルピロリドンが継粉になり、それ以上 溶解することが困難となったり、均一溶解に長時間を要することがある。したがって、 フルード数は 0. 75以上がより好ましぐ 0. 8以上がさらに好ましい。
[0056] 本願発明における製膜溶液は所謂低粘性流体であるため、撹拌レイノルズ数が大 きすぎると、撹拌時、製膜溶液中への気泡のかみこみによる脱泡時間の長時間化や 脱泡不足が起こるなどの問題が生ずることがある。そのため、撹拌レイノルズ数はより 好ましくは 240以下、さらに好ましくは 230以下、よりさらに好ましくは 220以下である 。また、撹拌レイノルズ数が小さすぎると、撹拌力が小さくなるため溶解の不均一化が 起こりやすくなることがある。したがって、撹拌レイノルズ数は、 35以上がより好ましぐ 40以上がさらに好ましぐ 55以上がよりさらに好ましぐ 60以上が特に好ましい。さら に、このような製膜溶液で中空糸膜を製膜すると気泡による曳糸性の低下による操業 性の低下や品質面でも中空糸膜への気泡の嚙み込みによりその部位が欠陥となり、 膜の気密性やバースト圧の低下などを引き起こして問題となることがわ力つた。製膜 溶液の脱泡は効果的な対処策だが、製膜溶液の粘度コントロールや溶剤の蒸発に よる製膜溶液の組成変化を伴うこともありうるので、行う場合には慎重な対応が必要と なる。
[0057] さらに、ポリビュルピロリドンは空気中の酸素の影響により酸ィ匕分解を起こす傾向に あることから、製膜溶液の溶解は不活性気体封入下で行うのが好ましい。不活性気 体としては、窒素、アルゴンなどが上げられるが、窒素を用いるのが好ましい。このと き、溶解タンク内の残存酸素濃度は 3%以下であることが好ましい。窒素封入圧力を 高めてやれば溶解時間短縮が望めるが、高圧にするには設備費用が嵩む点と、作 業安全性の面力も大気圧以上 2kgfZcm2以下が好ましい。
[0058] その他、本願発明に用いるような低粘性製膜溶液の溶解に用いられる撹拌翼形状 としては、ディスクタービン型、パドル型、湾曲羽根ファンタービン型、矢羽根タービン 型などの放射流型翼、プロペラ型、傾斜パドル型、ファウドラー型などの軸流型翼が 挙げられる力 これらに限定されるものではない。
[0059] 以上のような低温溶解方法を用いることにより、ポリビュルピロリドンの劣化分解が 抑制された安全性の高い中空糸膜を得ることが可能となる。さらに付言すれば、製膜 には原料溶解後の滞留時間が 24時間以内の製膜溶液を使用することが好ましい。 なぜなら、製膜溶液が保温されている間に熱エネルギーを蓄積し、原料劣化を起こ す傾向が認められたためである。
[0060] 過酸ィ匕水素の溶出量を上記の規制された範囲に制御する方法としては、乾燥工程 においても酸素との接触を低減することが重要である。例えば、不活性ガスで置換し た雰囲気で乾燥することが挙げられるが、経済性の点で不利である。経済性のある 乾燥方法として、減圧下でマイクロ波を照射して乾燥する方法が有効であり推奨され る。被乾燥物から液体を除去して所謂乾燥を行うことにおいて、減圧およびマイクロ 波を照射することはそれぞれ単独では公知である。しかし、減圧することとマイクロ波 を照射することを同時に行うことは、マイクロ波の特性を勘案すると通常併用しがたい 組合せである。本願発明者らは、ポリビニルピロリドンの酸ィ匕劣化の防止と中空糸膜 力 の溶出物量の低減による安全性の向上、生産性の向上を達成するべぐこの困 難性を伴う組み合わせを採用し、乾燥条件の最適化により経済的にも有利である方 法により課題解決可能であることを見出した。
[0061] 該乾燥方法の乾燥条件としては、 20kPa以下の減圧下で出力 0. 1〜： LOOkWのマ イク口波を照射することが好ましい。また、該マイクロ波の周波数は 1, 000-5, 000 MHzであり、乾燥処理中の中空糸膜束の最高到達温度が 90°C以下であることが好 ましい。減圧という手段を併設すれば、それだけで水分の乾燥が促進されるので、マ イク口波の照射出力を低く抑え、照射時間も短縮できる利点もあるが、温度の上昇も 比較的低くすることができるので、全体的には中空糸膜束の性能低下に与える影響 が少ない。さらに、減圧という手段を伴う乾燥は、乾燥温度を比較的下げることができ るという利点があり、特にポリビュルピロリドンの劣化分解を著しく抑えることができると いう有意な点がある。適正な乾燥温度は 20〜80°Cで十分足りるということになる。より 好ましくは 20〜60°C、さらに好ましくは 20〜50°C、よりさらに好ましくは 30〜45°Cで ある。
[0062] 減圧を伴うということは、中空糸膜束の中心部および外周部に均等に減圧が作用 することになり、水分の蒸発が均一に促進されることになり、中空糸膜の乾燥が均一 になされるために、乾燥の不均一に起因する中空糸膜束の障害を是正することにな る。それに、マイクロ波〖こよる加熱も、中空糸膜束の中心および外周全体にほぼ等し く作用することになるから、均一な加熱において、相乗的に機能することになり、中空 糸膜束の乾燥において、特有の意義があることになる。減圧度についてはマイクロ波 の出力、中空糸膜束の有する総水分含量および中空糸膜束の本数により適宜設定 すれば良いが、乾燥中の中空糸膜束の温度上昇を防ぐため、減圧度は 20kPa以下 、より好ましくは 15kPa以下、さらに好ましくは lOkPa以下で行う。 20kPa超では水分 蒸発効率が低下するば力りでなぐ中空糸膜束を構成するポリマーの温度が上昇し てしまい劣化してしまう可能性がある。また、減圧度は高い方が温度上昇抑制と乾燥 効率を高める意味で好ま 、が、装置の密閉度を維持するために力かるコストが高く なるので 0. lkPa以上が好ましい。より好ましくは 0. 25kPa以上、さらに好ましくは 0 . 4kPa以上である。
[0063] 乾燥時間短縮を考慮すると、マイクロ波の出力は高い方が好ましいが、例えばポリ ビュルピロリドンを含有する中空糸膜束では過乾燥や過加熱によるポリビュルピロリド ンの劣化 ·分解が起こったり、使用時の濡れ性低下が起こるなどの問題があるため、 出力はあまり上げないのが好ましい。また 0. lkW未満の出力でも中空糸膜束を乾燥 することは可能であるが、乾燥時間が伸びることによる処理量低下の問題が起こる可 能性がある。減圧度とマイクロ波出力の組合せの最適値は、中空糸膜束の保有水分 量および中空糸膜束の処理本数により異なるものであって、試行錯誤のうえ適宜設 定値を求めるのが好まし!/、。
例えば、本発明の乾燥条件を実施する一応の目安として、中空糸膜束 1本当たり 5 Ogの水分を有する中空糸膜束を 20本乾燥した場合、総水分含量は 50g X 20本 = 1 , OOOgとなり、この時のマイクロ波の出力は 1. 5kW、減圧度は 5kPaが適当である。
[0064] より好ましいマイクロ波出力は 0. l〜80kW、さらに好ましいマイクロ波出力は 0. 1 〜60kWである。マイクロ波の出力は、例えば、中空糸膜束の総数と総含水量により 決まるが、いきなり高出力のマイクロ波を照射すると、短時間で乾燥が終了するが、 中空糸膜が部分的に変性することがあり、縮れのような変形を起こすことがある。マイ クロ波を使用して乾燥するという場合に、例えば、中空糸膜に保水剤のようなものを 用いた場合に、高出力やマイクロ波を用いて過激に乾燥することは保水剤の飛散に よる消失の原因にもなる。それに特に減圧の条件を伴うと、中空糸膜への影響を考え れば、従来においては減圧下でマイクロ波を照射することは意図していな力つた。本 発明の減圧下でマイクロ波を照射するということは、水性液体の蒸発が比較的温度 が低い状態において活発になるため、高出力マイクロ波および高温によるポリビニル ピロリドンの劣化や中空糸膜の変形等の中空糸膜の損傷を防ぐという二重の効果を 奏すること〖こなる。
本発明は、減圧下におけるマイクロ波により乾燥をするという、マイクロ波の出力を 一定にした一段乾燥を可能としているが、別の実施態様として、乾燥の進行に応じて 、マイクロ波の出力を順次段階的に下げる、いわゆる多段乾燥を好ましい態様として 包含している。そこで、多段乾燥の意義を説明すると次のようになる。減圧下で、しか も 30〜90°C程度の比較的低い温度で、マイクロ波で乾燥する場合に、中空糸膜束 の乾燥の進み具合に合わせて、マイクロ波の出力を順次下げていくという多段乾燥 方法が優れている。乾燥する中空糸膜の総量、工業的に許容できる適正な乾燥時 間などを考慮して、減圧の程度、温度、マイクロ波の出力および照射時間を決めれ ばよい。多段乾燥は、例えば、 2〜6段という任意に何段も可能である力 生産性を考 慮して工業的に適正と許容できるのは、 2〜3段乾燥にするのが適当である。中空糸 膜束に含まれる水分の総量にもよるが、比較的多い場合に、多段乾燥は、例えば、 9 0°C以下の温度における、 5〜20kPa程度の減圧下で、一段目は 30〜： LOOkWの範 囲で、二段目は 10〜30kWの範囲で、三段目は 0. 1〜： LOkWというように、マイクロ 波照射時間を加味して決めることができる。マイクロ波の出力を、例えば、高い段で 9 OkW、低い段で 0. lkWのように、出力の較差が大きい場合には、その出力を下げる 段数を例えば 4〜8段と多くすればよい。本発明の場合に、減圧というマイクロ波照射 に技術的な配慮をしているから、比較的マイクロ波の出力を下げた状態でもできると いう有利な点がある。例えば、一段目は 10〜20kWのマイクロ波により 10〜100分 程度、二段目は 3〜： LOkW程度で 5〜80分程度、三段目は 0. l〜3kW程度で 1〜6 0分程度という段階で乾燥する。各段のマイクロ波の出力および照射時間は、中空糸 膜に含まれる水分の総量の減り具合に連動して下げて 、くことが好ま 、。この乾燥 方法は、中空糸膜束に非常に温和な乾燥方法であり、先行技術においては期待で きないことから、本発明の作用効果を有意にしている。
[0066] 別の態様を説明すると、中空糸膜束の含水率力 00質量％以下の場合には、 12k W以下の低出力マイクロ波による照射が優れている場合がある。例えば、中空糸膜 束総量の水分量が l〜7kg程度と比較的少量の場合には、 80°C以下、好ましくは 60 °C以下の温度における、 3〜： LOkPa程度の減圧下において、 12kW以下の出力の、 例えば l〜5kW程度のマイクロ波で 10〜240分、 0. 5〜lkW未満のマイクロ波で 1 〜240分程度、より好ましくは 3〜240分程度、 0. 1〜0. 5kW未満のマイクロ波で 1 〜240分程度照射するという、乾燥の程度に応じてマイクロ波の照射出力および照 射時間を調整すれば乾燥が均一に行われる。減圧度は各段において、一応 0. 1〜 20kPaという条件を設定しているが、中空糸膜の水分含量の比較的多い一段目を例 えば 0. l〜5kPaと減圧を高め、マイクロ波の出力を 10〜30kWと高める、二段目、 三段目を 5〜20kPaの減圧下で 0. l〜5kWによる一段よりやや高い圧力下でマイク 口波を照射するという、いわゆる各段の減圧度を状況に応じて適正に調整して変える ことなどは、中空糸膜束の水分総量および含水率の低下の推移を考慮して任意に設 定することが可能である。各段において、減圧度を変える操作は、本発明の減圧下 でマイクロ波を照射するという意義をさらに大きくする。勿論、マイクロ波照射装置内 におけるマイクロ波の均一な照射および排気には常時配慮する必要がある。
[0067] 中空糸膜束の乾燥を、減圧下でマイクロ波を照射して乾燥することと、通風向きを 交互に逆転する乾燥方法を併用することも乾燥において工程が煩雑にはなるが、有 効な乾燥方法である。マイクロ波照射方法および通風交互逆転方法も、一長一短が あり、高度の品質が求められる場合に、これらを併用することができる。最初の段階で 、通風交互逆転方法を採用して、平均含水率が 20〜60質量％程度に進行したら、 次の段階で減圧下でマイクロ波を照射して乾燥することができる。この場合に、マイク 口波を照射して乾燥してから、次に通風向きを交互に逆転する通風乾燥方法を併用 することもできる。これらは、乾燥により製造される中空糸膜の品質、特に中空糸膜に おける長さ方向にぉ ヽて部分固着がな 、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜束の 品質を考慮して決めることができる。これらの乾燥方法を同時に行うこともできるが、 装置の煩雑さ、複雑さ、価格の高騰などの不利な点があるため実用的ではない。しか し、遠赤外線等の有効な加熱方法を併用することは本発明の乾燥方法の範囲力 は 排除しない。
[0068] 乾燥中の中空糸膜束の最高到達温度は、不可逆性のサーモラベルを中空糸膜束 を保護するフィルム側面に貼り付けて乾燥を行 ヽ、乾燥後に取り出し表示を確認する ことで測定することができる。この時、乾燥中の中空糸膜束の最高到達温度は 90°C 以下が好ましぐより好ましくは 80°C以下に抑える。さらに好ましくは 70°C以下である 。最高到達温度が 90°Cを超えると、膜構造が変化しやすくなり性能低下や酸化劣化 を起こしてしまう場合がある。特にポリビニルピロリドンを含有する中空糸膜束では、 熱によるポリビニルピロリドンの分解等が起こりやすいので温度上昇をできるだけ防ぐ 必要がある。減圧度とマイクロ波出力の最適化と断続的に照射することで温度上昇を 防ぐことができる。また、乾燥温度は低い方が好ましいが、減圧度の維持コスト、乾燥 時間短縮の面より 30°C以上が好ましい。
[0069] マイクロ波の照射周波数は、中空糸膜束への照射斑の抑制や、細孔内の水を細孔 より押出す効果などを考慮すると 1, 000-5, OOOMHzが好ましい。より好ましくは 1 , 500〜4, OOOMHz,さらに好ましくは 2, 000〜3, OOOMHzである。
該マイクロ波照射による乾燥は中空糸膜束を均一に加熱し乾燥することが重要で ある。上記したマイクロ波乾燥においては、マイクロ波の発生時に付随発生する反射 波による不均一加熱が発生するので、該反射波による不均一加熱を低減する手段を 取る事が重要である。該方策は限定されず任意であるが、例えば、特開 2000— 340 356号公報にぉ 、て開示されて 、るオーブン中に反射板を設けて反射波を反射さ せ加熱の均一化を行う方法が好ましい実施態様の一つである。
[0070] 中空糸膜束の含水率が 10〜20質量％まで低下した後は、遠赤外線照射により中 空糸膜束を乾燥するのが好ましい。マイクロ波を照射したり、加熱 (通風)乾燥を行う 方が被乾燥物を速く乾燥すると!/、う意味では好ま 、が、ポリビュルピロリドンを含む 分離膜の場合、ポリビュルピロリドンが乾燥の進行、すなわち中空糸膜中の水分含量 の低下に伴い、熱による劣化分解を受けやすくなる問題がある。したがって、乾燥の 最終段階 (低水分含量）においては、より低いエネルギーでマイルドに乾燥するのが 好ましい実施態様である。また、遠赤外線は、電磁波の一種であり、マイクロ波と同様 に被乾燥物の内部まで浸透するため、低エネルギーでも被乾燥物を均一に斑なく乾 燥できると 、う特徴を有するため好ま 、。
[0071] 遠赤外線の照射波長は 1〜30 mであることが好ましい。水や有機物は波長 3〜1 2 mの遠赤外線の吸収率が高いため、遠赤外線の波長が短すぎても長すぎても、 被乾燥物の温度が上がり難くなるため、乾燥時間が延びるなど乾燥に力かるコストが 増大することがある。したがって、照射する遠赤外線の波長は 1. 5〜26 mがより好 ましく、 2〜22 iu mカSさらに好ましく、 2. 5〜18 mがよりさらに好ましい。
[0072] 遠赤外線を照射するための放射媒体としては、表面に酸化金属の被膜を有するス テンレス媒体を使用するのが好ましい実施態様である。例えば、オーステナイト系ス テンレス鋼粉体に Al O、 Fe O、 TiO、 CaO、 MgO、 K 0、 Na O等の酸化金属を
2 3 2 3 2 2 2
コーティングした遠赤外線放射体を用いるのが、安価で効率的に遠赤外線を取り出 すことができるため、より好ましい実施態様である。
[0073] 一方、マイクロ波乾燥終了後に行う遠赤外線照射による乾燥の場合は、マイクロ波 乾燥の場合と異なり、減圧下で照射しても放電現象は発生しないので、マイクロ波乾 燥の場合より減圧度を高めて行うことができる。乾燥効率の点より 5kPa以下が好まし ぐ 4kPa以下がより好ましぐ 3kPa以下がさらに好ましぐ 2kPa以下がよりさらに好ま しい。遠赤外線照射の照射エネルギーは、オーブンの中心部に設けた熱電対で検 出される温度で 80°C以下になるように制御するのが好ましい。 70°C以下で制御する のがより好ましい。この遠赤外線照射による輻射線は、水に吸収されエネルギーに変 換される割合が高ぐ熱効率に優れたものであり、かつ乾燥の推移に従った温度制 御も適性にできるという、安全性を備えた利点を有する。この遠赤外線照射による乾 燥方法、中空糸膜束の色彩、表面粗さ、屈曲、亀裂、平滑および柔軟な感触などを 含む表面効果を保っために乾燥仕上げという点で有意義である。
[0074] 本発明における好ま 、乾燥方法の具体的な態様は、中空糸膜束に（1)マイクロ 波照射と遠赤外線照射を同時にする乾燥工程、 (2)マイクロ波照射をする乾燥工程 、および (3)遠赤外線照射をする乾燥工程と!/、う複数の乾燥工程の態様を包含する 。本発明の適正な乾燥方法は、まず (A)中空糸膜束に（1)マイクロ波照射と遠赤外 線照射を同時にする乾燥工程を採用し、中空糸膜束の含水率が一定値に下がった 状態で、（3)遠赤外線照射をする乾燥工程を採用する乾燥方法が一般的である。別 の乾燥方法の態様は、（B)中空糸膜束に、（2)マイクロ波照射をする乾燥工程を採 用し、中空糸膜束の含水率が一定値に下がった状態で、（3)遠赤外線照射をする乾 燥工程を採用する乾燥方法である。勿論この各乾燥工程には適正な温度制御、およ び減圧下で行う場合の圧力制御、および通風排気を必要な場合にそれを採用する ことは必須の要件である。
理論的には、（1)乾燥工程と (2)乾燥工程を併用すること、（3)乾燥工程と（1)乾燥 工程を併用すること、（2)乾燥工程に (3)乾燥工程を併用することなど、本件発明の 乾燥方法を実施する乾燥装置の現場の操作上のことであり、実施可能ではあるが、 ( A)、（B)の乾燥方法に比べて、その実用上の成果は十分に吟味していない。
[0075] このように、遠赤外線照射はマイクロ波照射終了後に照射を開始してもよ!/、し、マイ クロ波照射時にも照射し、マイクロ波乾燥と遠赤外線乾燥とを同時進行で実施しても よい。マイクロ波と遠赤外線照射を同時に行うことにより、マイクロ波照射により励起さ れ中空糸膜表面に移動してきた水の蒸発が遠赤外線照射により加速されるため乾 燥効率向上に繋がる。また、この表面水分の効率的な蒸発により、表面水分により誘 導されるポリビニルピロリドンの中空糸膜表面の濃度変動が抑制され、部分固着発生 抑制に繋げられるので好ましい。上述のごとくマイクロ波乾燥についても減圧下で実 施するのが好ま 、ので、減圧下でマイクロ波乾燥と遠赤外線乾燥とを同時進行で 実施して、前記の含水率になった時点でマイクロ波照射を中止し、減圧状態を維持 したまま遠赤外線照射を続行し、さらなる乾燥を続ける方法が好ましい。この折に、マ イク口波の照射終了後に系の減圧度を下げて、コンディショニングを行った後に、再 度減圧度を上げて遠赤外線照射を開始してもよい。従って、本発明においては、加 熱オーブン内に遠赤外線ヒーターが取り付けられており、かつ加熱オーブン内を減 圧 (真空）にできる排気系が取り付けられたマイクロ波乾燥機を用いて乾燥することが 好ましい実施態様である。
[0076] マイクロ波乾燥と遠赤外線乾燥による、減圧下、および温度という条件を加えて乾 燥する場合に、一般には、例えば減圧高温下で高出力のマイクロ波を短時間に加え ると、含水率の低下が促進されるが、水分の偏在、ポリビニルピロリドンの偏在が、マ イク口波の加熱にも関係するので、突沸のような現象を誘発し、これが中空糸膜束の 材質や多孔構造を傷めることになり、バースト圧に対処できる構造を保証することが 出来なくなるおそれがある。本発明は、マイクロ波と遠赤外線の出力を適性に調整し て、温度、圧力の環境も調整することにより、特にマイクロ波による中空糸膜束の内、 外の全体的な乾燥を促進する一方で、遠赤外線による、特に中空糸膜束の表面を 含む全体の乾燥を促進することになり、このマイクロ波乾燥と遠赤外線乾燥は相乗的 な乾燥効果を上げることになる。
[0077] 本発明にお 、ては、乾燥終了後に乾燥庫内を常圧に戻す折に窒素ガス等の不活 性ガスを用いることが好ましい実施態様である。乾燥終了直後は、中空糸膜束の温 度が高いため、乾燥庫内を常圧に戻す際、空気等の酸素を含む気体を送入すると、 ポリビニルピロリドンを含有する中空糸膜の場合、ポリビニルピロリドンが酸素と熱の 影響により酸ィ匕劣化を受けることがある。したがって、乾燥終了後に乾燥庫内を常圧 に戻す際に、不活性ガスを送入することにより中空糸膜束中のポリビュルピロリドンの 酸化劣化が抑制される。
[0078] 中空糸膜束の乾燥は、マイクロ波、遠赤外線を使用して、時間的に無制限に乾燥 に供することが品質に良い影響を与えることにはならない。中空糸膜束を構成するポ リスルホン系樹脂の、又はポリビュルピロリドン材料の熱劣化や、酸素、水、蒸気など の環境劣化の影響も考えられるからである。したがって、工業的な生産ということから すれば、乾燥時間にも自ずと許容される適正な時間を考慮する必要がある。本発明 者等は、マイクロ波、遠赤外線という比較的過酷な乾燥条件に供する中空糸膜の品 質を保護するという観点から、さらに工業的生産性という観点から考えれば、乾燥開 始から終了するまでの乾燥時間は 3時間以内が好ましい。より好ましくは 2. 5時間以 内、さらに好ましくは 2時間以内である。
[0079] さらに、中空糸膜は絶乾しないのが好ましい。絶乾してしまうと、詳細な理由はわか らないが、ポリビュルピロリドンの劣化が増大し、過酸化水素の生成が大幅に増大す ることがある。また、使用時の再湿潤化において濡れ性が低下したり、ポリビュルピロ リドンが吸水しに《なるため中空糸膜から溶出しやすくなる可能性がある。乾燥後の 中空糸膜の含水率は 1質量％以上飽和含水率未満が好ましい。 1. 5質量％以上が より好ましい。中空糸膜の含水率が高すぎると、保存時、菌が増殖しやすくなつたり、 中空糸膜の自重により糸潰れが発生したり、血液浄化器組み立て時に接着剤の接 着障害が発生する可能性があるため、中空糸膜の含水率は 10質量％以下が好まし ぐより好ましくは 7質量％以下である。なお、本発明でいう含水率とは、中空糸膜束 の質量 (g)を測定し、その後減圧下（― 750mmHg以下)で真空乾燥を 12時間実施 し、乾燥後の質量 (g)を測定する。乾燥前後の差を減量 (g)として乾燥後質量 (g)を 基準にして％で求める。以下の式で含水率は決定する。
(減量 Z乾燥後質量） X 100=含水率 (質量％)
[0080] また、上記のごとく原料ポリビニルピロリドンより混入したり、中空糸膜束の製造工程 において生成した過酸ィ匕水素を、洗浄により除去する方法も前記した特性値を規制 された範囲に制御する方法として有効である。
[0081] 本発明においては、前述したごとぐ中空糸膜束よりのポリビニルピロリドンの溶出 力 S lOppm以下であることが好まし!/、。
[0082] ポリビニルピロリドンの溶出量が lOppmを超えた場合は、この溶出するポリビニルビ 口リドンによる長期透析時の副作用や合併症が起こる可能性がある。該特性を満足さ せる方法は限定無く任意であるが、例えば、ポリスルホン系榭脂に対するポリビニル ピロリドンの含有量を上記した範囲にしたり、中空糸膜束の製膜条件を最適化する等 により達成できる。より好ましいポリビニルピロリドンの溶出量は 8ppm以下、さらに好 ましくは 6ppm以下、よりさらに好ましくは 4ppm以下である。該ポリビニルピロリドンの 溶出量は、透析型人工腎臓装置製造承認基準の溶出試験法に準じた方法で抽出さ れた抽出液を用いて定量し求めたものである。すなわち、乾燥状態の中空糸膜束か ら任意に中空糸膜を取り出し 1. Ogをは力りとる。これに 100mlの RO水をカ卩え、 70°C で 1時間抽出を行うことにより得られた抽出液について定量する。
[0083] 該ポリビニルピロリドンの溶出量を減ずる方策は、限定無く任意であるが、前述した 過酸ィ匕水素溶出量やポリビニルピロリドンの表面濃度を同時に満足するように、ポリ スルホン系榭脂に対するポリビュルピロリドンの含有量や中空糸膜の製膜条件や洗 浄方法を最適化することが好ましい。また、放射線照射により架橋することも有効であ る。 [0084] 本発明においては、後述するポリビュルピロリドンの溶出量と内毒素であるエンドト キシンの血液側への浸入を阻止したり、中空糸膜束を乾燥する際の中空糸膜束同 士の固着を阻止する等の特性をバランスするために中空糸膜束の外表面最表層に おけるポリビニルピロリドンの含有量を特定範囲にすることが好ましい。該要求に答え る方法として、例えば、ポリスルホン系榭脂に対するポリビニルピロリドンの含有量を 前記した範囲にしたり、中空糸膜束の製膜条件を最適化する等により達成できる。ま た、製膜された中空糸膜束を洗浄することも有効な方法である。製膜条件としては、 ノズル出口のエアギャップ部の湿度調整、延伸条件、凝固液の温度、凝固液中の溶 媒と非溶媒との組成比等の最適化が、また、洗浄工程の導入が有効である。
[0085] 本発明においては、上述のごとぐ過酸化水素の溶出量を低減したり、中空糸膜束 の外表面におけるポリビニルピロリドンの含有量を特定範囲にするための手段として 中空糸膜束の製造過程において、前記の乾燥工程の前に洗浄工程を導入すること が重要である。例えば、水洗浴を通過した中空糸膜束は、湿潤状態のまま総に巻き 取り、 3, 000-20, 000本の束〖こする。ついで、得られた中空糸膜束を洗浄し、過 剰の溶媒、ポリビュルピロリドンを除去する。中空糸膜束の洗浄方法として、本発明で は、 70〜130°Cの熱水、または室温〜 50°C、 10〜40vol%のエタノールまたはイソ プロパノール水溶液に中空糸膜束を浸漬して処理するのが好ましい。
(1)熱水洗浄の場合は、中空糸膜束を過剰の RO水に浸漬し 70〜90°Cで 15〜60 分処理した後、中空糸膜束を取り出し遠心脱水を行う。この操作を RO水を更新しな がら数回繰り返して洗浄処理を行う。
(2)加圧容器内の過剰の RO水に浸漬した中空糸膜束を 121°Cで 2時間程度処理 する方法をとることちでさる。
(3)エタノールまたはイソプロパノール水溶液を使用する場合も、 (1)と同様の操作を 繰り返すのが好ましい。
(4)遠心洗浄器に中空糸膜束を放射状に配列し、回転中心から 40°C〜90°Cの洗浄 水をシャワー状に吹きつけながら 30分〜 5時間遠心洗浄することも好ましい洗浄方 法である。
前記洗浄方法を 2つ以上組み合わせて行ってもょ 、。 V、ずれの方法にぉ 、ても、 処理温度が低すぎる場合には、洗浄回数を増やす等必要になりコストアップに繋が ることがある。また、処理温度が高すぎるとポリビュルピロリドンの分解が加速し、逆に 洗浄効率が低下することがある。上記洗浄を行うことにより、外表面最表層のポリビ- ルピロリドンの含有量の適正化を行 、、固着抑制や溶出物の量を減ずることが可能と なるとともに、過酸ィ匕水素溶出量の低減にも繋がる。
[0086] 上記方法で得られたポリスルホン系選択透過性中空糸膜束は乾燥状態で 3ヶ月以 上保存した後に、透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施し た時の中空糸膜の抽出液における UV (220〜350nm)吸光度の最大値が全ての 部位で 0. 10以下であるのが好ましい。該評価は乾燥状態のサンプルを、湿度 50% RHに調湿されたドライボックス中（雰囲気は空気）に室温で 3ヶ月間保存した後、前 記した方法で UV (220〜350nm)吸光度を測定した。中空糸膜束の製造工程、輸 送および在庫の保管等で乾燥状態の中空糸膜束を保管することを考慮すると上記 特性の付与が好ましい。
[0087] 本発明にお 、ては、血液浄化器に充填されて ヽるポリスルホン系選択透過性中空 糸膜束は、膜面積 1. 5m2 (中空糸膜内径基準)の血液浄化器の血液接触側にへパ リン加ヒト全血を 150mLZminの流量で灌流した際、 60分後の血小板保持率が 70 %以上 98%以下であることが好ましい。
[0088] 血液適合性を示す指標として、血液と接触した際の血小板の粘着を評価する方法 がある。従来、血液適合性向上のために、血小板粘着量を減少させること (血小板保 持率を向上させること)を目標に検討がなされてきて 、るが、生体にとって異物である 材料との接触による血液成分の活性化は、その程度の差はあってもある意味で不可 避であると考えられる。血小板保持率が非常に高い膜では、見かけの血液適合性は 良好であると判断されてしまうが、見方を変えた場合、異物である材料との接触で活 性ィ匕された血小板までもが血液中に放出されてしまっている可能性がある。このよう な観点から、さらに鋭意検討を行った結果、実は血小板の保持率は 70%〜98%で あることが好ま ヽと ヽうことを見出した。血小板保持率がこの範囲よりも小さ!/ヽと血小 板の粘着量が多くなり、血栓ができやすくなつたり、血液浄化機能が低下したりするこ と力ある。したがって、血小板保持率は 75%以上がより好ましぐ 80%以上がさらに 好ましい。また、この範囲よりも大きいと活性ィ匕された血小板までも血液中に放出され るため、生体内を循環する血球や血漿などの血液成分が刺激され、生体内の血液全 体が活性化された状態となり、凝血傾向や、場合によっては塞栓を生じる危険性も否 定できない。したがって、血小板保持率は 97%以下がより好ましぐ 96%以下がさら に好ましぐ 95%以下がよりさらに好ましい。
[0089] 本発明における血小板保持率とは、次の方法によって血液灌流前後の血液中の 血小板数カゝら算出した値を示す。
(1)採血バッグに、濃度が 5UZmLとなるよう予めへパリンカルシウムを入れておき、 健康な成人の血液をひじの内側の静脈力もこの採血バッグに採取する。血液灌流に 先立ち、血液成分の分析用に血液のサンプリングを行う。
(2)膜面積 1. 5m2の中空糸膜血液浄化器の血液側、透析液側を生理食塩水でブラ イミングし、この血液浄化器の血液側に上記へパリン加ヒト全血を 150mLZminの流 量で灌流する。この際、採血バッグ力 流れ出た血液は血液浄化器の血液側を通過 し、採血バッグに戻るように回路を組む。
(3) 37°Cの環境下で 60分の血液灌流を行った後、血液のサンプリングを行い、血液 成分の分析を行う。
(4)灌流前後の血液中の血小板数から、次の式により血小板保持率を算出する。 (血小板保持率） [%] = 100 X [{ (灌流後の血液中の血小板数） X (灌流前の血液 のへマトクリット） }Z (灌流後の血液のへマトクリット）] ÷ (灌流前の血液中の血小板 数）
[0090] また、血液適合性の指標としては、血液浄化膜に血液を接触させて灌流した際の 血小板第 4因子 (以下 PF4と略記する）の上昇率がある。血液が異物と接触した際に は、血球の粘着、活性ィ匕などが惹起され、同時に凝固系も活性ィ匕して最終的に血栓 が生成する。このステップにおける血小板の活性ィ匕度合 、を示すのが PF4濃度であ り、血液灌流前後の PF4の濃度比（PF4上昇率）が低いということは血小板の活性ィ匕 を招きにくいということであり、血液適合性に優れていることを意味する。本発明の血 液浄ィ匕膜における PF4上昇率は好ましくは 5倍以下、より好ましくは 3倍以下であり、 さらに好ましくは 2倍以下である。下限は 1. 0倍である。 [0091] さらに、血液適合性の性能保持性の指標として C特性値が知られて ヽる。 C特性値 とは、血液を使用して測定した透水率の、血液灌流開始 15分後の値に対する血液 灌流開始 120分後の値のパーセンテージであり、この値が小さいことは血液成分の 吸着などによって性能が経時的に低下することを意味する。性能保持性の観点から 、本発明の中空糸型血液浄ィ匕膜における C特性値は 70%以上であることが好ましく 、 75%以上であることがより好ましぐ 80%以上であることがさらに好ましい。通常の 血液透析においては、 3〜5時間程度の治療時間が一般的であり、 C特性値がこれ 以下である場合には性能保持性が低!ヽため、十分な治療効果を得られな!/ヽことがあ る。また、血液灌流中の血液成分の吸着により透水率は経時的に低下していくので、 C特性値が高 ヽと ヽうことは血液成分の吸着が低 ヽと見ることもでき、血液適合性を 示す値と考えることもできる。
[0092] 本発明者等は、上記の血小板保持率は、中空糸膜のカチオン性染料の吸着率と 相関があることを見出した。
[0093] 材料表面の血液適合性を考える上で重要な指標として挙げられるのが、例えば、 荷電状態、親水性 疎水性バランス、非特異的な吸着能などである。本発明の中空 糸膜はカチオン性染料の吸着率力 0%〜70%であることが好まし 、。ここで言う力 チオン性染料の吸着率は、上記荷電状態、親水性 疎水性バランス、非特異的な 吸着能を示す指標として考えることができる。カチオン性染料の吸着率が 40%〜70 %の範囲にある時に、膜表面性状が最適化され、生体適合性に優れた膜が得られる ものと考えられる。カチオン性染料の吸着率がこの範囲よりも小さいと陰性荷電が少 なくなり過ぎてしまうため、表面が陰性に荷電している血小板との静電的な相互作用 が大きくなつて血小板が粘着しやすくなることがある。したがって、カチオン性染料の 吸着率は 43%以上がより好ましぐ 46%以上がさらに好ましい。また、この範囲よりも 大きいと疎水性相互作用、非特異的な吸着が多くなつて種々の血液成分の吸着を 招きやすくなるため、経時的な血液浄化機能の低下が起こることがある。したがって、 カチオン性染料の吸着率は 68%以下がより好ましぐ 65%以下がさらに好ましぐ 63 %以下がよりさらに好ましい。
[0094] 本発明におけるカチオン性染料吸着率とは、次の方法によってカチオン性染料溶 液灌流前後の溶液中のカチオン性染料濃度カゝら算出した値を示す。
(1)カチオン性染料を 0. 5ppmの濃度になるよう水に溶解してカチオン性染料溶液 を調製する。
(2)膜と接触する前のカチオン性染料溶液をサンプリングしておく。
(3)カチオン性染料溶液 lOOOmLを測り採り、膜面積 1. 5m2の血液浄化器の血液側 、透析液側を満たす。
(4)血液浄化器充填後、余ったカチオン性染料溶液をプールし、血液浄化器の血液 側に 200mLZminの流量で灌流する。この際、溶液プールから流れ出た溶液は血 液浄化器の血液側を通過し、プールに戻るように回路を組む。
(5) 5分の灌流を行った後、血液浄化器に充填されたカチオン性染料溶液と、ブー ルされたカチオン性染料溶液を併せ、サンプリングを行う。
(6)カチオン性染料溶液の紫外吸収スペクトルの最大吸収波長（ λ max)の吸光度（ Abs max)から、検量線を作成し、膜接触前後のカチオン性染料溶液のカチオン 性染料濃度を測定する。
(7)次の式力 カチオン性染料吸着率を算出する。
(カチオン性染料吸着率） [%] = 100 X (灌流後の溶液のカチオン性染料濃度) Z 灌流前の溶液のカチオン性染料濃度）
[0095] 本発明にお!/、てカチオン性染料とは、例えばメチレンブルー、クリスタルバイオレツ ト、トルイジンブルー、ァズールなど特に制限されないが、比較的安価で入手しやす く、有害性が低 、ことからメチレンブルーが好まし 、。
[0096] 上記の血液適合性、性能安定性およびプライミング処理後の性能発現性に寄与す るのは、主として血液接触面（内表面)最表層のポリビニルピロリドンであると考えられ る。本発明の選択透過性中空糸膜において、血液接触表面（内表面)最表層のポリ ビュルピロリドンの含有量は好ましくは 5〜50質量0 /0、より好ましくは 10〜40質量0 /0 、さらに好ましくは 15〜40質量％である。ポリビュルピロリドン含有量がこれより低くて も高くても、血液成分の過剰な吸着を招く可能性がある。また、ポリビニルピロリドン含 有量がこれよりも高いと、血液との接触で多くのポリビニルピロリドンが溶出する可能 性があり、安全性の観点力も問題となることがある。 [0097] 血液適合性には、微細な表面形状などの物理的な特性も深く関わって!/、る。本発 明の選択透過性中空糸膜は、膜の血液接触側表面（内表面）が網目構造であること が好ましい。ここで言う網目構造とは、膜が材料の微小な粒子状構造体を構成成分と して成るのではなぐフィブリル状の微小な構造体によって構成されていることを意味 する。微小粒子集合体力 成る表面は、血球と点で接触するため、血球への刺激が 大きぐ活性ィ匕を招く可能性がある。また、平滑な血液接触面では血球との接触面積 が大きくなるため、血球の活性ィ匕を招く原因となる可能性があることは既に述べた通 りである。これらの表面構造と比較して、網目構造は線で血球と接触するため、血球 への刺激、接触面積とも好適であり、血液適合性に優れていると考えられる。
[0098] 本発明が意図する血液適合性に優れた選択透過性中空糸膜を得るための具体的 な手段としては、以下に記すような手法が例示される。これらの手法を適当に組み合 わせることによって血液適合性に優れた選択透過性中空糸膜を得ることができる。
[0099] 1.ポリスルホン系樹脂の還元粘度の最適化
使用するポリスルホン系樹脂の還元粘度は 0. 15〜0. 6であることが好ましい。詳 細な機構は不明であるが、このような還元粘度のポリスルホン系榭脂を使用すること で凝固浴内での凝固が適度に制御され、血液接触面でのポリビニルピロリドンの含 量が前述の好ましい範囲になるのに好適であると考えられる。還元粘度のより好まし い範囲は 0. 2〜0. 6、さらに好ましくは 0. 3〜0. 6、よりさらに好ましくは 0. 35〜0. 58である。このような還元粘度を有するポリスルホン系榭脂としては、住友化学社製 のポリエーテルスルホン、スミカエタセル（登録商標） 3600P (還元粘度 0. 36)、 480 OP (同 0. 48)、 5200P (同 0. 52)などを用!ヽるの力 ^好まし!/ヽ。
[0100] 2.ノズル吐出直後の中空形成剤とドープの吐出線速度の最適化
中空糸膜を製造する際には、ドープを中空形成剤とともに二重管型のノズル力 吐 出し、空走部分を経て凝固浴に導き凝固させるのが一般的であることは既に述べた。 この際、ノズルから吐出された直後の中空形成剤吐出線速度とドープ吐出線速度が 、中空形成剤吐出線速度 >ドープ吐出線速度の関係にあると中空糸膜内表面と中 空形成剤の界面にてずり応力が働き、摩擦が生じ、適度な荷電が付与されるので好 ましい。好ましい条件については後述する。 [0101] 3.製膜時の非伝導体との摩擦
製膜工程において、走行する中空糸膜と非伝導体とを接触させることにより中空糸 膜が静電気を帯びて、本発明の意図する好ましい特性を付与するのに有用である。 走行中の中空糸膜と非伝導体の接触は、具体的には、製膜機台の中空糸膜接触部 分に非伝導体を使用するのが好ましい。ここで言う中空糸膜接触部分とは、例えば、 ガイド、ローラーなどが例示される。使用できる非伝導体は、例えば、エボナイト、テフ ロン (登録商標）、セラミック、あるいはこれらをコーティングした金属材料などが例示さ れる。
[0102] 4.ミスト状の水の吹き付け
ミスト状の水は微弱に帯電しているので、製膜された選択透過性中空糸膜にミスト 状の水を吹き付けることにより膜が静電気を帯びて、本発明の意図する好ましい特性 を付与するのに有用である。上記の操作は、静電気付与による好ましい特性の実現 と同時に、洗浄操作としても位置付けることができる。具体的には、例えば、中空糸膜 製膜工程において、走行中の中空糸膜に水を噴霧して洗浄を行った後乾燥工程を 経て卷取る方法、製膜工程を経て得られた中空糸膜を糸束としてこれに水を噴霧し 、洗浄を行う方法などが例示される。
[0103] 5、アルカリ土類金属含有水の使用
中空形成剤、凝固槽、洗浄槽等の中空糸膜の製造工程で使用する水に含まれる アルカリ土類金属の量が所定範囲にあることが好ましい。詳細な機構は不明であるが 、 2価陽イオンとして存在するアルカリ土類金属が、微弱に陰性荷電したポリビュルピ 口リドンのカルボ二ル基ゃ水酸基、エーテル結合などの酸素原子を緩やかに架橋す るように機能し、膜内におけるポリビニルピロリドンの静的および Zまたは動的存在状 態を最適化しているものと推定される。これによつて親水性付与剤としてのポリビュル ピロリドンの機能が最適化されると同時に溶出が抑制され、かつ、中空糸膜表面の荷 電状態の最適化に寄与するものと考えられる。含まれるアルカリ土類金属の総量は、 好ましくは 0. 02〜： Lppm、さらに好ましくは 0. 03〜0. 5ppmである。このような水を 得るための手法は特に限定されない。製膜に使用する水は不純物除去のために RO 膜などで精製するのが好ましいが、例えば、精製後の水に金属塩を添加する方法が 例示される。また、精製のプロセスで不純物混入回避を徹底するため、 RO膜に供給 する原水としてイオン交換水を使用する方法もある力 例えば、あえてこの原水に通 常の上水を使用し、得られる水に微量のアルカリ土類金属を残存させる方法も例示さ れる。精製後の水に金属塩を添加する方法においては、該金属イオン調整水を限外 濾過して不純物を除去して使用するのが好まし!/、。
[0104] 6、中空糸膜の過乾燥の回避
また、カチオン性染料の吸着率は、中空糸膜内表面の最表層に存在するポリビ- ルピロリドンの劣化反応も重要な要因である。該最表層ポリビニルピロリドンの劣化反 応は中空糸膜の乾燥工程において、過乾燥状態になると加速的に進行する。例え ば、最表層のポリビュルピロリドン含有量が高い状態で中空糸膜を過乾燥するとポリ ビュルピロリドンの劣化反応が進行する。最表層のポリビュルピロリドン含有量が高 ヽ 場合は、本来は親水性が高くメチレンブルーの吸着は抑制され、血液適合性は良好 であるはずであるが、該最表層のポリビニルピロリドンが劣化すると、カチオン染料の 吸着率が高くなり、血液適合性が低下することを経験的に見出している。その理由は 明確ではな!、が、ポリビニルピロリドン中のピロリドン環が開環しカルボキシル基が生 成し、内表面の陰性荷電バランスが変化することによりカチオン性染料の吸着率が増 大するものと推察している。
[0105] 上記過乾燥による劣化反応は、中空糸膜の乾燥終了時の含水率の影響を大きく受 ける。含水率が 1質量％未満になると劣化反応が加速的に増大する。従って、乾燥 は含水率が 1質量％以上で停止するのが好ましい。
[0106] 上記の中空糸膜の過乾燥抑制は、後述する中空糸膜からの抽出液の UV吸光度 を本発明で規制された好ましい範囲に制御することや部分固着抑制に対しても大き く影響することより二重の効果を奏することになるのでその効用は大き 、。
[0107] 本発明の血液浄化器用の選択透過性中空糸膜は、上記の内表面側の特性と共に 、外表面側の特性も重要である。
[0108] 本発明においては、上記したポリビニルピロリドンの選択透過性中空糸膜の外表面 最表層における含有量が 25〜50質量％であるのが好ましい。外表面最表層のポリ ビュルピロリドンの含有量が 25質量％未満では膜全体、特に膜内表面のポリビニル ピロリドンの含有量が低くなりすぎ、血液適合性や透過性能の低下が起こる可能性が ある。また乾燥膜の場合、プライミング処理後の性能発現性が低下することがある。血 液透析器を血液浄化療法に使用する時には、生理食塩水などを血液透析器の中空 糸膜内外部に流すことにより、湿潤化および泡抜きを行う必要がある。このプライミン グ操作において、中空糸膜の真円度や端部の潰れ、変形、膜素材の親水性などが、 プライミング処理後の性能発現性に影響を与えると考えられる力 ポリスルホン系榭 脂とポリビニルピロリドン力もなる中空糸膜であって乾燥膜血液浄化器の場合には、 中空糸膜の親疎水バランスがプライミング処理後の性能発現性に大きく影響する。し たがって、外表面最表層におけるポリビュルピロリドンの含有量は 27質量％以上がよ り好ましぐ 29質量％以上がさらに好ましぐ 31質量％以上がよりさらに好ましい。ま た、外表面最表層のポリビニルピロリドンの含有量が 50質量％を超すと透析液に含 まれるエンドトキシン（内毒素）が血液側へ浸入する可能性が高まり、発熱等の副作 用を引き起こすことに繋がるとか、膜を乾燥させた時に膜外表面に存在するポリビニ ルピロリドンが介在し中空糸膜同士がくっつき（固着し)、血液浄化器組み立ての作 業性が悪ィ匕する等の課題を引き起こす可能性がある。したがって、 47質量％以下が より好ましぐ 43質量％以下がさらに好ましぐ 41質量％以下がよりさらに好ましい。
[0109] なお、上記した親水性高分子の中空糸膜の最表層の含有量は、後述のごとく ESC A法で測定し算出したものであり、中空糸膜の最表層（表層からの深さ数 A〜数十 A )の含有量の絶対値を求めたものである。通常は、 ESCA法 (最表層）では選択透過 性中空糸膜の表面より深さが lOnm (lOOA)程度までの親水性高分子 (PVP)含有 量を測定可能である。
[0110] また、本発明において、選択透過性中空糸膜の膜厚は 10 m以上 60 m以下が 好ましい。 60 mを超えると、透水率は高くても、移動速度の遅い中〜高分子量物 質の透過性が低下することがある。膜厚は薄い方が物質透過性が高まり、 55 /z m以 下がより好ましぐ 50 μ m以下がさらに好ましぐよりさらに好ましくは 47 μ m以下であ る。しかし、膜厚が 未満では、膜強度が低くなるば力りでなぐ中空糸膜の含 水率を一定範囲に保持することが難しくなることがある。そのため、膜厚は 20 /z m以 上がより好ましぐさらに好ましくは 25 μ m以上、よりさらに好ましくは 30 μ m以上であ る。
[0111] 上述した中空糸膜の内表面最表層および外表面最表層におけるポリビュルピロリド ンの含有量および細孔径を上記した範囲にする方法として、例えば、製膜溶液中の ポリスルホン系榭脂に対するポリビュルピロリドンの含有量を 65 : 35〜90： 10にしたり 、中空糸膜の製膜条件を最適化する等により達成できる。また、製膜された中空糸膜 を洗浄することも有効な方法である。製膜条件としては、ノズル出口のエアギャップ部 の湿度調整、延伸条件、凝固浴の温度、凝固液中の溶媒と非溶媒との組成比等の 最適化が、また、洗浄方法としては、温水洗浄、アルコール洗浄および遠心洗浄等 が有効である。該方法の中で、製膜条件としては、エアギャップ部の湿度および外部 凝固液中の溶媒と非溶媒との組成比の最適化が、洗浄方法としてはアルコール洗浄 が特に有効である。
[0112] 上記特性を有した中空糸膜束を得る方法は限定されないが、下記条件で製造する のが好ましい。
[0113] エアギャップ部は外気を遮断するための部材で囲むのが好ましぐエアギャップ内 部の湿度は、製膜溶液組成とノズル温度、エアギャップ長、外部凝固浴の温度、組 成により調整するのが好ましい。例えば、ポリエーテルスルホン Zポリビュルピロリドン Zジメチルァセトアミドブ RO水 = 10〜25ZO. 5〜12. 5/52. 5〜89. 5/0~10 . 0からなる製膜溶液を 30〜60°Cのノズルから吐出し、 50〜 1000mmのエアギヤッ プを通過し、濃度 0〜70質量％、温度 50〜80°Cの外部凝固浴に導く場合、エアギ ヤップ部の絶対湿度は 0. 01-0. 3kgZkg乾燥空気となる。エアギャップ部の湿度 をこのような範囲に調整することで、外表面開孔率および外表面平均孔面積、外表 面ポリビニルピロリドン含有量を適正な範囲にコントロールすることが可能となる。
[0114] エアーギャップ長は 100〜900mmがより好ましぐ 200〜800mm力 Sさらに好まし い。エアギャップ長が長すぎると、糸切れ、糸揺れによる融着が発生しやすくなり製膜 安定性が低下することがある。また、エアギャップ長が短すぎると、相分離の進行が 不十分になるため均一な細孔径が得られなくなることがある。
[0115] 中空糸膜を製膜する際には、ドープを中空形成剤とともに二重管型のノズル力も吐 出し、空走部分を経て凝固浴に導き凝固させる。ノズルから吐出された直後の中空 形成剤吐出線速度とドープ吐出線速度が、中空形成剤吐出線速度 >ドープ吐出線 速度の関係にあると中空糸内表面と中空形成剤の界面にてずり応力が働き、摩擦が 生じ、適度な荷電が付与されるので好ましい。中空形成剤吐出線速度はドープ吐出 線速度の 3倍〜 10倍の大きさであることがより好ましい。 3倍未満であると中空糸内表 面と中空形成剤の界面での応力が小さく適度に荷電をコントロールできない可能性 力 Sある。 10倍を超えると製膜口金の圧損が大きくなり吐出むらが発生し膜の形状が 不均一になることがある。また、ドープ吐出速度は lOOOOcmZmin以下であることが 好ましい。これ以上のドープ吐出速度の場合、製膜口金の圧損が大きくなり吐出むら が発生し製膜が不安定になったり、膜構造も不均一となる可能性がある。
吐出線速度と線速度比は次の式で算出できる。
(吐出直後の吐出線速度） (cm/min) =吐出量 (mlZmin) Z (吐出孔面積） (cm2) (線速度比） = (中空形成剤の吐出線速度) Z (ドープの吐出線速度）
[0116] 内部凝固液としては、 0〜80質量％のジメチルァセトアミド (DMAc)水溶液が好ま しい。より好ましくは、 20〜70質量％、さらに好ましくは 25〜60質量％、よりさらに好 ましくは 35〜50質量％である。内部凝固液濃度をこの範囲で制御することにより、溶 質透過性とポリビニルピロリドンおよびエンドトキシンカット性を両立する細孔径を得る ことが可能となる。また、詳細な理由はわ力もないが、ジメチルァセトアミドと水との混 合溶液を用いることにより、ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンのモビリティに変 化が生じ、製膜後の中空糸膜の血液接触側表面の親疎水比が適度にバランスする ものと考えられる。内部凝固液濃度が低すぎると、血液接触面の緻密層が厚くなるた め、溶質透過性が低下する可能性がある。また内部凝固液濃度が高すぎると、緻密 層の形成が不完全になりやすくポリビュルピロリドンや膜中に含まれるエンドトキシン（ フラグメント）が血液側に溶出しやすくなり、生体 (血液)適合性が低下することがある
[0117] 外部凝固液は、 10〜80°C、 0〜40質量％の N-メチル - 2-ピロリドン（NMP)または DMAc水溶液を使用するのが好ましい。外部凝固液の温度、濃度が高すぎる場合 は、透析液側表面開孔率および透析液側表面平均孔面積が大きくなりすぎ、透析使 用時エンドトキシン (フラグメント）の血液側への逆流入が増大する可能性がある。ま た、外部凝固液の温度、濃度が低すぎる場合には、製膜溶液から持ち込まれる溶媒 を希釈するために大量の水を使用する必要があり、また廃液処理のためのコストが増 大する。そのため、外部凝固液の温度、濃度はより好ましくは 20〜80°C、 0〜35質 量％、さらに好ましくは 30〜80°C、 0〜30質量％、よりさらに好ましくは 40〜80°C、 5 〜30質量％、特に好ましくは 50〜80°C、 10〜30質量％である。
[0118] 本発明の中空糸膜の製造において、完全に中空糸膜構造が固定された後に実質 的に延伸をかけないことが好ましい。実質的に延伸を掛けないとは、外部凝固液から 引き出した中空糸膜をその後の工程において走行する中空糸膜に弛みが生じない 程度の張力のみを与えて走らせ、最終的に総に巻き取ることを意味する。完全に膜 構造が固定された中空糸膜に延伸をかけると、孔の変形や、潰れ、裂け、配向が起こ り、ポリビニルピロリドンの溶出が増加したり、エンドトキシンが血液側に浸出しやすく なることがある。製膜工程中の接触部材との摩擦や液抵抗により、走行中の中空糸 膜には伸びが発生するため全てのローラー速度を等速にして製膜することは困難で ある。弛みが生じない程度の張力とは、具体的にはノズル力も吐出された製膜溶液 に弛みや過度の緊張が生じな 、ように製膜工程中のローラー速度をコントロールす ることを意味する。ここで言う延伸比とはローラー間の速度比である。ローラー間の延 伸比の好ましい範囲は、 0. 01-1. 5%である。より好ましい範囲は、 0. 05〜1%、 さらに好ましい範囲は 0. 1〜0. 7%である。
[0119] 吐出線速度 Z凝固浴第一ローラー速度比（ドラフト比）は 0. 7〜1. 8が好ましい範 囲である。前記比が 0. 7未満では、走行する中空糸膜に弛みが生じることがあり生産 性の低下に繋がることがあるので、ドラフト比は 0. 8以上がより好ましぐ 0. 9以上がさ らに好ましぐ 0. 95以上がよりさらに好ましい。ドラフト比が 1. 8を超える場合には、 中空糸膜の緻密層が裂けるなど膜構造が破壊されることがある。そのため、ドラフト比 は、より好ましくは 1. 7以下、さらに好ましくは 1. 6以下、よりさらに好ましくは 1. 5以 下、特に好ましくは 1. 4以下である。ドラフト比をこの範囲に調整することにより細孔 の変形や破壊を防ぐことができ、膜孔への血中タンパクの目詰まりを防ぎ経時的な性 能安定性やシャープな分画特性を発現することが可能となる。
[0120] 適度な陰性荷電を持たせるためには、膜表面の静電気を少なくすることが好ましい 。膜表面の静電気は主に乾燥や摩擦により発生する。中空糸膜の乾燥を防ぐ方法と して、乾燥工程で絶乾しないことやグリセリン処理をすることが挙げられる。グリセリン 処理に用いるグリセリン水溶液の濃度は 10〜70質量％が好ましぐ 15〜65質量％ 力 り好ましい。また、別の手段として、乾燥時のエアーを除電することが有効である 。除電処理はプラスとマイナスを発生する除電機器を用いて、膜の帯電量に応じた 中空糸膜の耐電極性とは反対極性のイオンを与えることによって膜の静電気を中和 すること〖こよって行われる。帯電量に応じた反対極性のイオンを供給する方法として は、 Ion Current Control方式を取り入れた除電機器を用いた方法を用いて中空 糸膜を直接除電することができる。 Ion Current Control方式とは、帯電物と除電 機器のアース電極との電位差によって生じるイオン電流をセンシングすることで、帯 電物の帯電状況を把握し、その帯電量に応じた反対極性のイオンを供給するように、 プラス、マイナスそれぞれの電極針に高電圧をかける時間（パルス幅）を制御するも のである。静電気を起こす摩擦を防ぐ方法として、製膜機のローラーやガイドの素材 を適正化することも効果的である。ローラーやガイドの素材としては、テフロン (登録商 標）、ベークライト、ステンレス、プラスチックなどがある力 中空糸型膜との摩擦を最 小限にするステンレスが適している。またそれらの形状は中空糸との摩擦を最小限に するために、接触部が滑らかな曲線になっていることが好ましい。また、アースをつけ ることも好まし 、。このように静電気や摩擦が起こらな 、ような工程管理をすることによ り、ポリスルホン系樹脂が本来もっている陰性荷電を適度にコントロールすることがで きる。
[0121] 本発明における血液浄化器の形状は限定されないが、選択透過性中空糸膜束を 血液浄化器用容器に装填し、その両端を榭脂で固定ィ匕した形状のものが好ましい。 一例を図 1に示す。
[0122] 血液浄化器 1は、筒状のハウジング 2内に選択透過性中空糸膜束 3を装填し、該中 空糸膜束 3の両端部をハウジング 2の両端部に接着剤等により固定 4し、ハウジング 2 の両端部をキャップ 5a, 5bにより被覆してなる。そして、ハウジング 2の側部で一方の 端部近傍には、ハウジング 2内に透析液を導入する透析液導入口 6aを、他方の端部 近傍には、透析液を排出する透析液排出口 6bをそれぞれ突出形成してある。また、 一方のキャップ 5aにはハウジング 2内に血液を導入する血液導入口 7aを、他方のキ ヤップ 5bには血液を排出する血液排出口 7bをそれぞれ突出形成してある。
[0123] そして、血液は、矢印 Aに示すように、血液導入口 7aからキャップ 5aと選択透過性 中空糸膜束 3の一方の端面とにより形成される空間内に入り、選択透過性中空糸膜 束 3の中空糸の中を通り、選択透過性中空糸束 3の他方の端面とキャップ 5bとにより 形成される空間内に入り、血液排出口 7bから矢印 Bに示すように排出される。一方、 透析液は、矢印 Cに示すように、透析液導入口 6aからハウジング 2内に入り、選択透 過性中空糸膜束 3の中空糸の外側を流れ、矢印 Dに示すように、透析液排出口 6bか ら排出される。このとき、透析される血液の流れと透析液の流れとは逆方向の所謂対 向流とする。この間に、選択透過性中空糸膜内を流れる血液中の老廃物が中空糸 膜を通して外側の透析液中に透析される。
[0124] 前記ハウジングやキャップの素材としては、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプ ロピレン等が挙げられる。また、両端部固定に用いられる接着剤の材料としてはポリウ レタン樹脂、エポキシ榭脂およびシリコーン榭脂等が挙げられる。
[0125] 両端部固定に用いられる接着剤の固定部への注入方法は限定されないが、注入 すべき血液浄化器を回転させることにより発生する遠心力を利用して注入する遠心 接着法が推奨される。該遠心接着法の方法も限定されない。たとえば、乾燥された選 択透過性中空糸膜束が装填されたハウジングの両端に目止め治具を取り付け、遠心 接着機にセットする。遠心接着機を所定の回転数で回転させながら、室温付近の温 度で透析液導入口 6aおよび 6bより所定量の未硬化の接着剤榭脂を注入した後、遠 心接着機の温度を注入接着剤榭脂の硬化温度に上昇させ、硬化を終了させるか、 あるいは少なくとも榭脂の流動性がなくなるまでプレ硬化させて遠心接着機を停止す る。後者の場合は静置状態で加温をしてポスト硬化を行い硬化を終了させる。この遠 心接着法は選択透過性中空糸膜束の接着部の内側を可撓性榭脂層で覆って接着 界面の選択透過性中空糸膜を補強した 2層遠心接着法であってもよい。
[0126] 上記遠心接着法の場合、選択透過性中空糸膜束内の空間全体に接着剤が均一 に注入されることが重要である。この注入が不均一になり接着剤の注入量が不充分 な箇所が生ずると接着不良に繋がる。特に、選択透過性中空糸膜同士が固着した部 分があると接着剤の浸透が阻害される。従って、この固着部分の解きほぐしをするた めに、例えば、選択透過性中空糸膜束端面にノズルより空気を吹き付ける、いわゆる 整糸処理等が実施されている。確かに、本整糸処理は固着中空糸膜の解きほぐしに は効果があるが、この処理により端面部の選択透過性中空糸膜束の変形が起こり傾 き中空糸膜の発生に繋がるので好ましくない。
本発明の選択透過性中空糸膜束は乾燥時の部分固着が抑制されているので整糸 処理をしなくても接着剤の注入の均一性が確保されると!/、う特徴を有する。ただし、 接着剤の注入の均一性確保は重要であるので、下記対応等を実施することが好まし い。例えば、接着剤として低粘度の銘柄を選択することが好ましい。二液混合 2分後 の粘度が 2000mPa ' s以下が好ましい。 1600mPa' s以下がより好ましい。また、血 液浄化器組み立てに用いるハウジングに乾燥選択透過性中空糸膜束を挿入する時 の中空状の包装体で拘束される選択透過性中空糸膜束の充填密度を低くすること が好ましい。
[0127] 充填する中空糸膜束の中空糸膜本数、長さは、市場要求や中空糸膜束特性により 適宜設定される。ハウジングの長さや径は該充填する選択透過性中空糸膜束の大き さに見合うように設定される。
[0128] 血液浄化器は、滅菌処理が不可欠である。滅菌処理方法としては、その信頼性や 簡便性より y線や電子線を照射する放射線滅菌が好ましい。しかし、放射線照射に よりポリビニルピロリドンが劣化し、過酸化水素が発生すると共に放射線照射時に存 在する過酸化水素によりその生成が促進される。従って、該放射線照射をした後に おいても、前記した特性を有することが好ましい。放射線照射処理後においても該特 性を付与するためには、放射線照射前のポリスルホン系選択透過性中空糸膜として 前記特性を有したものを用いることが重要であるが必要要件の一つに過ぎない。該 要件を満たした上で、放射線照射による劣化反応の抑制措置が必要である。
[0129] 本発明においては、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜束中の含水率が 600質量 %以下であることが好ましい。また、放射線照射時、血液浄化器内にラジカル捕捉剤 を含まないことが好ましい。含水率が 600質量％を超える場合は、血液浄化器の重 量が増大するため取り扱い性が低下し、かつ運搬コストが増大するとか、バクテリアが 発生し易い、寒冷地で凍結する等の課題が発生することがある。また、ポリビニルピロ リドンが架橋しすぎるために血液浄化に用いた際に血液の凝固反応が活性ィ匕される 可能性がある。一方、含水率が 0. 8質量％未満では、放射線照射によるポリビュル ピロリドンの劣化が促進され、過酸化水素、カルボキシル基および過酸ィ匕物等の生 成の増大や透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施した時 の中空糸膜の抽出液における UV(220〜350nm)吸光度の増大、長期保存安定 性や血液適合性およびその安定性等の低下を引き起こすことがある。従って、 1. 0 〜300質量％がより好ましぐ 1. 5〜200質量％がさらに好ましい。
[0130] 本発明の目的であるドライ状態で、かつラジカル捕捉剤の非存在下で放射線照射 による劣化反応を抑制することは難しぐ従来は、やむを得ずウエット法で、かつラジ カル捕捉剤の存在下で実施されていた。本発明者等は、該課題解決について鋭意 検討した結果、上記劣化反応は、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜のポリビニル ピロリドンの局在部分に吸着された酸素ガスにより促進され、かつ、ポリビニルピロリド ンの局在部分に吸着された水により抑制されるという推定機構に基づきポリビニルビ 口リドンの劣化反応を抑制する方法を見出して本発明を完成した。上記劣化反応が 酸素の影響を受けることは広く知られている現象である力 S、該劣化反応がポリビニル ピロリドンの局在部分に吸着された微量水分で抑制されることは本発明者等が初め て見つけた現象である。以下に好ま 、実施態様にっ 、て述べる。
[0131] 本発明者等は、前記した特性を有する選択透過性中空糸膜を用いてドライ状態で 放射線照射する際、脱気した水を用いて中空糸膜の含水率を 5質量％以上に調整 した血液浄化器は、ラジカル捕捉剤の非存在下でもポリビュルピロリドンの劣化反応 が抑制できることを見出した。
[0132] すなわち、脱気水を用いて含水率が 5〜600質量％に調整されたポリビニルピロリ ドンを含有するポリスルホン系選択透過性中空糸膜束が充填された血液浄化器の血 液および透析液の出入り口すべてを密栓した状態で外気および水蒸気を遮断する 包装袋で密封して放射線を照射することが好まし 、。
[0133] 本発明においては、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜中およびその周りに存在 する脱気水は脱酸素水であることが好ま 、。また不活性ガス飽和水であることがより 好ましい。
[0134] 上記脱酸素水とは、溶存酸素量が 0. 5ppm以下の水である。溶存酸素量が 0. 2p pm以下がより好ましぐ 0. lppm以下がさらに好ましい。
[0135] 通常、水の中には lm3あたり 201程度の空気が溶け込んでおり、通常の水道水には
8mgZl水の酸素ガスが溶け込んでいる。該脱酸素水は、上記溶存酸素量を満たせ ばその調製方法は限定されな 、。一般に知られて 、る脱気法で調製されたものが適 用できる。例えば、加熱脱気法、真空脱気法、窒素ガスパブリング法、膜脱気法、還 元剤添加法および還元法等が挙げられる。膜脱気法は溶存酸素量を ppbレベルに 低減することも可能であるので特に好まし ヽ。該膜脱気法は非多孔質膜法および多 孔質膜法の!/、ずれで調製してもよ!、。
[0136] 本発明者らは、高度な滅菌効果を得ることができ、長時間保存しても血液浄化器に 品質の低下や品質にバラツキのない、最高品質の血液浄化器を提供する為に多観 点からその原因や対策を追求した結果、血液浄化器中に含まれる水の量、および水 の溶存酸素に対する技術的配慮が微妙に影響するということを知見した。特に、出荷 前の血液浄化器の滅菌工程において、放射線照射による活性酸素の生成に対して 技術的な配慮をすることにより、最高品質の血液浄化器を医療現場に提供すること ができるということは本発明者らの知見に基づくものである。活性酸素生成の原因と なる水中の溶存酸素を少なくすることは簡単な水処理で達成できる力 それを血液 浄化器に含ませるという過程において、大気中の酸素の拡散、浸透というような進入 経路に対して非常に注意を要する為に、むしろ予め不活性ガスを飽和させた水を使 用することが酸素の浸入を効果的に抑制し、水の取り扱いを簡便にすることができる という利点を有する。
[0137] この過酸ィ匕水素最大溶出量 5ppmは、図 3に示すような溶出量バラツキを比較的低 く抑え、高品質な血液浄化器を提供するという一応の目標値として設定できる値であ る。血液浄化器内の中空糸膜から溶出する過酸ィ匕水素最大溶出量と溶出量のバラ ツキ度との関係は、図 3に示す実施例、比較例の分布に見るとおり、鮮明にその技術 的意味のある境界を表しており、特に過酸ィ匕水素最大溶出量が 5ppmという点まで が許容できる限界値ともいえる。中空糸膜束力もの過酸ィ匕水素の溶出量バラツキ度 を非常に低く抑えて品質のよい血液浄化器を提供する為には、過酸ィ匕水素最大溶 出量 5ppm以下を目標とするのが好ま 、。過酸化水素最大溶出量が増えるに従 ヽ 、溶出量バラツキ度が単調に増加する傾向にあるといえる。ということは、滅菌前の中 空糸膜束に含ませる水の溶存酸素を低く抑えて、その酸素浸入を抑制する為に、不 活性ガス飽和水を使用することは、高品質の血液浄化器を提供すると!ヽぅ課題を達 成するとともに、生産現場においても非常に安定した生産工程が達成できるという有 利な点があるということである。
[0138] 溶存酸素の量は、例えば 0. OOlppm以下というような、より少ない方が推奨される 力 技術的に困難な事情もあり、この操作が血液浄化器の価格にも跳ね返る恐れが あり、自ずと限界がある。通常は、溶存酸素が 0. 001-0. 5ppm程度まで減らす配 慮をすれば、放射線滅菌処理において、過酸化水素最大溶出量を 5ppm以下に抑 えることができるという一応の目安でもある。ここで、水中の溶存酸素は、例えば、 HO RIBA製作所社製溶存酸素計 OM— 51— L 1を用 、て測定することができる。
[0139] 上記脱酸素水は、逆浸透処理 (RO処理)されたものを用いるのが好ましい。
[0140] 上記の脱酸素水にしたのみでは、周囲の空気中に含まれる酸素が再度溶解してし まい、再溶解した酸素ガスがポリビニルピロリドンの局在部分に吸着されることになり、 上記のような好ましくない劣化反応を完全に抑制するのは困難となる。窒素等の不活 性ガス飽和水を使用することによってこの問題の解決が可能となる。すなわち、不活 性ガスを飽和状態で含有することにより、周囲に酸素が含まれる環境で放射線照射 を行っても、酸素ガスの水への溶解が抑制され、水に含まれる酸素濃度が低い状態 が保たれることになる。
[0141] 該不活性ガス飽和水の調製方法は特に限定されず、窒素などの不活性ガスをパブ リングする方法が好適に用いられ得る。水の溶存酸素を除去する方法として不活性 ガスのパブリング法が知られているように、不活性ガスの導入によって溶存酸素は結 果的に除去されるが、積極的に酸素を除去した上で不活性ガスを溶存させることも好 ましい。具体的には、加熱脱気法、真空脱気法、膜脱気法、還元剤添加法などによ つてあら力じめ酸素を除去した水に不活性ガスをパブリングすることで酸素の除去、 不活性ガスの溶解が効率的に行われる。ここで、不活性ガス飽和水の溶存酸素量は 、 0. 5ppm以下であることが好ましぐ 0. 2ppm以下がより好ましぐ 0. lppm以下が さらに好ましい。なお、ここで使用される水は RO処理されたものを用いるのが好まし い。
[0142] 上記脱気水の使用により、非脱気水を使用した場合より放射線照射による中空糸 膜の劣化、特にポリビニルピロリドンの劣化反応がより効率的に抑制され、前述のよう な過酸化水素の生成の増大や透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた 試験を実施した時の中空糸膜の抽出液における UV(220〜350nm)吸光度の増大 、抗血栓性、長期保存安定性およびプライミング処理後の性能発現性の低下等を引 き起こす好ましくない劣化反応の抑制効果が増長される。
[0143] 本発明においては、上記の脱気水による放射線照射による劣化反応の抑制効果を より効果的に発現させるには、滅菌前の上記血液浄化器内の雰囲気中の酸素濃度 が 4. 0容量％以下であることが好ましい。 3. 0容量％以下がより好ましぐ 2. 0容量 %以下がさらに好ましい。酸素濃度が 4. 0容量％を超えた場合は、前記した要件を 満たしても、放射線や電子線を照射した時の中空糸膜、特にポリビュルピロリドンの 劣化が引き起こされる場合がある。また、滅菌前の血液浄化器内の雰囲気中酸素濃 度が低過ぎると、中空糸膜構成材料およびポッティング材の劣化は抑制されるが、放 射線照射による滅菌効果が十分に発現しない可能性がある。従って、滅菌前の血液 浄化器内の雰囲気中酸素濃度は 0. 1容量％以上が好ましぐ 0. 2容量％以上がよ り好ましく、 0. 3容量％以上がさらに好ましい。
[0144] 滅菌後の血液浄化器内の雰囲気中酸素濃度は、 2. 0容量％以下が好ましい。滅 菌後の血液浄化器内の雰囲気中酸素濃度が高すぎると、中空糸膜の構成材料が酸 化劣化を受け、血液透析使用時に劣化分解物が血液中に溶出する危険性がある。 したがって、滅菌後の血液浄化器内の酸素濃度は 1. 8容量％以下がより好ましぐ 1 . 5容量％以下がさらに好ましい。逆に、滅菌後の血液浄化器内の雰囲気中酸素濃 度は 0. 01容量％以上が好ましい。滅菌後の血液浄化器内の雰囲気中酸素濃度が 低過ぎると、滅菌処理時に既に系内の酸素が消費されてしまっている可能性が生じ 、十分な滅菌効果が得られたことの確認ができない。したがって、滅菌後の血液浄化 器内の雰囲気中酸素濃度は 0. 1容量％以上がより好ましぐ 0. 5容量％以上がさら に好ましい。
[0145] 上記方法において、放射線照射時のポリビニルピロリドンの劣化反応が抑制される 機構は以下のごとく推察している。中空糸膜中のポリビュルピロリドンは中空糸膜に 均一に分散せずに局在化して存在しており、かつ中空糸膜内部および表面に存在 する水は親水性の高いポリビニルピロリドンの周りに選択的に吸着されることにより局 在するものと推察される。このポリビニルピロリドンの周りに水が存在することにより、放 射線照射により活性ィ匕された酸素のポリビュルピロリドンに対する攻撃がブロックされ 、劣化反応が抑制されているものと推察している。従って、脱気水化によりその効果 力 り効果的に発現されると推察される。その上に、本発明においては、酸素と同様 に放射線により活性化されて劣化反応を引き起こす過酸化水素量が抑制された中空 糸膜が用いられているので、該劣化反応も抑制されるという 2重の効奏により本発明 の効果が発現されるものと推察して 、る。
[0146] 上記血液浄化器内の酸素濃度を調整する方法は限定されないが、血液浄化器内 に不活性ガスを充填して行うのが好ま 、。前述のごとく前記した方法で乾燥された 中空糸膜束を用いて血液浄化器を組立て、該血液浄化器に脱酸素水または不活性 ガス飽和水を注入、充填し、血液浄化器中に存在していた空気を追い出すと共に、 中空糸膜中の水分および中空糸膜周りを脱酸素水または不活性ガス飽和水で満た した後に、不活性ガスを血液浄化器内に注入、充填することにより脱酸素水化と酸素 濃度低下を同時に行う方法が好まし 、。不活性ガスとしては経済性の点より窒素ガス の使用が好ま U、。血液適合性や滅菌効果の低下を抑制するために微量の酸素を 共存させる場合は、酸素濃度を調整した不活性ガスを用いて置換するのが好ま ヽ
[0147] 上記方法において、血液浄化器内の含水率および酸素濃度を調整した後に血液 浄化器の血液および透析液の出入り口すべてに密栓するのが好ましい。該方法によ り血液浄化器に充填されている中空糸膜からの水分の揮散が抑制されると共に、血 液浄化器内への外気中に含まれる酸素ガスの浸入が抑制されることにより本発明の 効果が効果的に発現される。また、血液浄化器内への雑菌の浸入が阻止できる。ま た、長期に中空糸膜からの水分の揮散が抑制されるために、中空糸膜の経時による 中空糸膜の乾燥による収縮や膜特性の低下が抑制される。そのために、血液浄化器 を長期保存した場合の欠陥の発生や膜特性の低下等が抑制されるという効果が発 現する。例えば、中空糸膜の収縮が起こると中空糸膜の接着剤による血液浄化器へ の固定部分の中空糸膜と接着剤界面の剥離が起こり、該部分での液漏れ発生に繋 がる。また、中空糸膜にクリンプを付与して透析液の偏流を抑制する方式の場合は、 該中空糸膜の乾燥によりクリンプの緩和が起こり透析液の偏流の増大が起こることが ある。
[0148] 本発明にお ヽては、上記方法で密栓された血液浄化器を、前記した包装袋で密封 して放射線を照射するのが好ましい。該包装袋により密封することにより、血液浄ィ匕 器外面の汚染や雑菌の付着等が阻止される。該方法において、包装袋内の雰囲気 ガスは特に限定されな ヽ。空気であっても構わな ヽが窒素ガス等の不活性ガス雰囲 気にするのが滅菌後に混入する雑菌 (好気性菌）の成長を抑制したり、前記の密栓 の効果が補完されることより好ましい。さらに、本発明においては、後述のごとく密栓 して力 経時させて放射線や電子線を照射するのが好ましいことより、この間におけ る外気からの血液浄化器内への酸素ガスの浸入を抑制できる利点もある。
[0149] 上記した方法は選択透過性中空糸膜中の含水率が 5質量％以上の場合に、より簡 便かつ低コストに滅菌を行う方法として採用することができる。一方、少なくともクラス 1 00,000の規格に該当するクリーンルーム内で製造されたような滅菌処理にそれほど の配慮を必要としない中空糸膜を用いる場合には、中空糸膜の含水率を 5質量％未 満とし、かつ放射線照射処理時に選択透過性中空糸膜を取り巻く雰囲気の酸素濃 度や湿度を最適化する方法を採用することができる。もちろん、中空糸膜の含水率が 5質量％以上の場合にも前記方法を付加して用いても何ら問題はな 、。該方法にお ける第 1の要件は、滅菌処理時に選択透過性中空糸膜を取り巻く雰囲気の酸素濃度 に関する要件である。該酸素濃度が 3. 6容量％以下の状態で放射線照射すること が好ましい。 1容量％以下がより好ましぐ 0. 1容量％以下がさらに好ましい。 3. 6容 量％を越えた場合は、ポリビュルピロリドンの劣化による過酸ィ匕水素生成が増大して 前記特性が満たされなくなることがある。
[0150] 上記方法における第 2の要件は、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜のポリビュル ピロリドンの局在部分に吸着される水分量に関する要件である。上記方法で実施す る場合は、中空糸膜中の含水率や、包装袋内の湿度を最適化するのが好ましい。含 水率は 0. 8質量％以上が好ましい。また、包装袋内の湿度は、 25°Cにおける相対湿 度として 40%RH超にするのが好ましい。包装袋内空間の相対湿度は、 50〜90%R H (25°C)がより好ましぐ 60〜80%RH (25°C)がさらに好ま U、。
包装袋内空間の相対湿度が 40%RH (25°C)以下になると γ線照射等の放射線照 射をした場合に、脱酸素された状態においても、極微量に存在する酸素ガスにより中 空糸膜成分、特に、ポリビュルピロリドンの酸ィ匕劣化が起こり、過酸化水素が発生し 前述のような好ましくない劣化反応の発生に繋がる。逆に、相対湿度が 90%RH (25 °C)を超えた場合は、包装袋内で結露が生じ、血液浄化器の品位が低下することが ある。
[0151] 本発明でいう相対湿度とは、 25°Cにおける水蒸気分圧 (p)と 25°Cにおける飽和水 蒸気圧 (P)を用いて相対湿度（％RH) =p/P X 100の式で表される。測定は温湿 度測定器 (おんどとり RH型、 T&D社製)のセンサーを包装袋内に挿入シールして 行った。
[0152] 包装袋内空間の相対湿度を 40%RH (25°C)超にすることにより、ポリビュルピロリ ドンの劣化が抑制される機構は、以下のごとく推察している。ポリビニルピロリドンの劣 化は酸素の存在により促進される。本発明においては、包装袋内は酸化を抑制する 状態、すなわち、実質的な無酸素状態に保たれているが、完全な無酸素状態は困難 であり、極微量の酸素ガスが存在している。従って、中空糸膜表面に存在するポリビ -ルピロリドンが包装袋内空間に存在するこの微量酸素ガスとの接触により劣化反応 が促進される。そのために、ポリビュルピロリドンの劣化反応は中空糸膜表面に存在 するポリビニルピロリドンで反応が開始される。理由は不明であるが、中空糸膜中の 含水率を高めることにより、上記劣化反応が抑制されることを経験的に認知している。 中空糸膜中に存在するポリビニルピロリドンは、局在化して存在している。そのために 、包装袋内の相対湿度が高くなると、この包装袋内に存在する水蒸気が中空糸膜表 面のポリビュルピロリドンの局在部分に選択的に吸着され、この吸着された水によりポ リビュルピロリドンの劣化反応が抑制されるものと考えられる。従って、湿度アップによ り、大きな抑制効果が発現するものと推察される。一方、ポリビュルピロリドンを含有す る中空糸膜は調湿機能、すなわち、吸、放湿特性を有することが知られている (例え ば、特開 2004— 97918号公報参照)。従って、包装袋内の相対湿度が低い場合は 、中空糸膜表面に存在するポリビニルピロリドンに吸着されている水分は包装袋内空 間に放出され、特に、上記劣化を受ける極表面に存在するポリビュルピロリドンの吸 着水分量が低い状態になり劣化が促進されるものと推察される。これらの現象の相乗 効果により、包装袋内の相対湿度がポリビニルピロリドンの劣化反応の抑制に大きく 影響するものと推察して 、る。
[0153] 上記 2要件を満たす方法としては、例えば、含水率が 0. 8質量％以上 5質量％未 満であるポリビュルピロリドンを含有するポリスルホン系選択透過性中空糸膜束を充 填した血液浄化器を脱酸素剤と共に酸素透過度力 SlOCm3Zm2' 24h'MPa (20°C, 90%RH)以下で、水蒸気透過度が 50gZm2' 24h'MPa (40°C, 90%RH)以下で ある包装袋で密封し、包装袋内雰囲気の 25°Cにおける相対湿度が 40%RH超の状 態で放射線照射する方法が挙げられる。
[0154] 上記方法で実施する場合の脱酸素剤は、包装袋内の酸素を吸収し実質的な脱酸 素状態を形成するために用いるものである。従って、脱酸素機能を有するものであれ ば限定されない。例えば、前述した以下のようなものが好適である。
[0155] 脱酸素剤は、脱酸素機能を有するものであれば限定されない。例えば、亜硫酸塩、 亜硫酸水素塩、亜ニチオン酸塩、ヒドロキノン、カテコール、レゾルシン、ピロガロー ル、没食子酸、ロンガリット、ァスコルビン酸および/またはその塩、ソルボース、グル コース、リグニン、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシァ-ソール、第一鉄 塩、鉄粉等の金属粉等を酸素吸収主剤とする脱酸素剤があげられ、適宜選択できる 。また、金属紛主剤の脱酸素剤には、酸化触媒として、必要に応じ、塩ィ匕ナトリウム、 塩ィ匕カリウム、塩化マグネシウム、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕アルミニウム、塩化第一鉄、 塩化第二鉄、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭 化鉄、臭化ニッケル、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化力 ルシゥム、ヨウ化鉄等の金属ハロゲン化合物等の 1種または 2種以上をカ卩えても良い 。また、脱臭、消臭剤、その他の機能性フイラ一を加えることも何ら制限を受けない。 また、脱酸素剤の形状は特に限定されず、例えば、粉状、粒状、塊状、シート状等の 何れでも良ぐまた、各種の酸素吸収剤組成物を熱可塑性榭脂に分散させたシート 状またはフィルム状脱酸素剤であっても良 、。
[0156] 本発明において用いられる包装袋は、上記脱酸素剤で脱酸素される空間を形成す ると共に、該脱酸素された状態を長期に渡り維持する機能が必要である。従って、酸 素ガスの透過度の低 ヽ材料で構成されることが必要である。酸素透過度が 10cm3Z m2- 24h-MPa (20°C, 90%RH)以下が好ましい。 8cmVm2 - 24h · MPa ( 20°C , 9 0%RH)以下がより好ましぐ 6cmVm2- 24h-MPa (20°C, 90%RH)以下がさらに 好ましぐ 4cmVm2 · 24h · MPa ( 20°C , 90%RH)以下がよりさらに好ましい。
酸素透過度が 10cm3Zm2' 24h'MPa (20°C, 90%RH)を超えた場合は、包装袋 で密封していても、外部より包装袋を通じて酸素ガスが通過し、包装袋内の酸素濃度 が増大し実質的な脱酸素状態を維持することができなくなるので好ましくない。
[0157] また、前述のごとぐ本発明においては、血液浄化器に充填されている中空糸膜は 特定の含水率を保持する必要がある。従って、本発明における包装袋は水蒸気透過 度の低い材料で構成することが好ましい。 50g/m2 - 24h - MPa (40°C , 90%RH) 以下が好ましい。 40g/m2 · 24h · MPa (40°C , 90%RH)以下がより好ましぐ 30g /m2- 24h-MPa (40°C, 90%RH)以下がさらに好ましぐ 20g/m2- 24h-MPa (4 0°C, 90%RH)以下がよりさらに好ましい。 50g/m2 - 24h - MPa (40°C , 90%RH) を超えた場合は、包装袋で密封していても、包装袋を通じて水蒸気が通過するため に、中空糸膜の乾燥が進行し前記の好ましい含水率が維持できなくなる可能性があ る。
[0158] 本発明にお 、て用いられる上記した包装袋の素材や構成は、上記した特性を有す れば限定なく任意である。アルミ箔、アルミ蒸着フィルム、シリカおよび Zまたはアルミ ナ等の無機酸ィ匕物蒸着フィルム、塩ィ匕ビユリデン系ポリマー複合フィルム等の酸素ガ スと水蒸気の両方の不透過性素材を構成材とするのが好ま 、実施態様である。ま た、該包装袋における密封方法も何ら制限はなく任意であり、ヒートシール法、インパ ルスシール法、溶断シール法、フレームシール法、超音波シール法、高周波シール 法等が挙げられ、該シール性を有するフィルム素材と前記した不透過性素材とを複 合した構成の複合素材が好適である。特に、酸素ガスおよび水蒸気をほぼ実質的に 遮断できるアルミ箔を構成層とした外層がポリエステルフィルム、中間層がアルミ箔、 内層がポリエチレンフィルムよりなる不透過性とヒートシール性との両方の機能を有し たラミネートシートを適用するのが好適である。
[0159] 包装袋内の湿度を上記範囲にする方法は限定されない。例えば、（1)血液浄化器 を包装袋で密封する折に湿度を制御した気体を包装袋内に注入あるいは、調湿した 環境で密封する、（2)選択透過性中空糸膜の含水率により調整する、（3)水分を放 出する脱酸素剤を使用する、（4)脱酸素剤と共に調湿剤を同時に密封する等の方法 が挙げられる。
[0160] 上記調湿剤は、吸、放湿機能により包装袋内空間の相対湿度を上記範囲にする特 性を有していれば制限されない。調湿剤としては、 B型シリカゲルが広く使用されてい るが限定はされない。例えば、 B型シリカゲルと類似の調湿剤としては、シリカゲルの 細孔分布をシャープにしたり、あるいはさらにアルカリ金属化合物やアルカリ土類金 属化合物よりなる調湿剤補助剤を複合することにより吸、放湿特性を改善した改良型 の B型シリカゲル、メソポーラスシリカアルミナゲル、メソポーラス中空繊維状アルミ- ゥムシリケート、ゼォライト等の多孔質無機粒子が挙げられる。また、アクリル酸ナトリ ゥム架橋ポリマーやポリエチレングリコール鎖、ポリビニルピロリドン鎖等を共重合、ブ レンドあるいはァロイ化した吸水性高分子よりなる粒子、該吸水性高分子を無機マイ クロカプセルと複合した複合粒子等であってもよ 、。該調湿剤の形状は特に限定さ れず、例えば、粉状、粒状、塊状、シート状等の何れでも良い。粉状、粒状のものは、 透湿性の包装材で包装して用いるのが好ましい。また、フィルム、シート、紙、不織布 、織布等と複合した複合体として用いてもよい。この場合、複合基材は親水性材料よ りなることが好ましい。また、調湿剤粒子を親水性のバインダーと複合し、ポリエステ ルゃポリオレフイン等の汎用素材よりなる基材と複合してもよい。吸水性高分子よりな る調湿剤の場合は、該高分子を直接フィルムやシートとして用いてもよい。また、繊維 として、紙、不織布、織布等の形状にして用いてもよい。また、発泡剤を用いて発泡 シートやホームの形状として用いてもよい。例えば、塩ィ匕アンモ-ゥム等の無機塩調 湿剤を吸水性シート (紙、不織布、織布）に含浸した調湿シート、水および界面活性 剤等をポリアクリル酸ナトリウムをメタ珪酸アルミン酸マグネシユウム等の無機架橋剤 で架橋した網目構造吸水性高分子で固定ィヒしたシート状含水ゲル等が好適に使用 できる。
[0161] 上記調湿剤は、事前に 25°Cにおける相対湿度 80〜90%RHの環境でシーズニン グして力 使用するのが好ましい。
[0162] 上記方法で実施する場合は、血液浄化器に充填されて ヽる中空糸膜周辺の雰囲 気が実質的な脱酸素状態に保たれる必要がある。従って、血液浄化器の開口部は 開口状態である必要がある。
[0163] 上述の脱気水を用いる方法を脱気水法と、脱酸素剤を用いる方法を脱酸素剤法と 称する。
[0164] 本発明においては、上記方法において、密栓をして力も少なくとも 48時間経過させ て力も放射線を照射するのが好ましい。 72時間以上がより好ましい。ただし、密栓後 放射線照射までの時間が長すぎると、雑菌が増殖することがあるので、密栓後 10日 以内に該照射を行うのが好ましい。より好ましくは 7日以内、さらに好ましくは 5日以内 である。密栓をして力も放射線を照射するまでの経過時の温度は限定はなぐ例えば 、室温で行えばよい。 48時間未満の状態で該照射処理を行うとプライミング処理後 の透水性能の発現性が低下することがある。プライミング処理後の性能発現性の要 因は、長尺繊維を一定の長さに切断した繊細な中空糸膜束という事情からすれば、 多くの技術要因が錯綜して容易にその原因を特定することは難しいが、ポリビニルビ 口リドンの選択透過性中空糸膜の内外表面最表層における含有量が大きく影響する こと、該中空糸膜束からのポリビニルピロリドンの溶出が lOppm以下とすること、脱気 水を用いて含水率、脱気水の溶存酸素濃度などの影響も無視できな 、。
しかし、生産現場の経験則、技術的観点を加えて、プライミング後の性能発現性を 滅菌処理までの経過時間の観点で吟味すれば、次のことが予測される。図 6に見ると おり、滅菌処理までの経過時間を 10時間、 20時間、 30時間というように、比較的短く すればプライミング後の性能発現性にばらつきがあり、均一な、安定な製品ができな いという可能性が大きい。一方、約 48時間を経過してから、例えば 60時間、 120時 間経過してから照射すればプライミング処理後の性能発現性にばらつきの較差の少 ない領域に収束すると言うことである。そうすれば、医療現場に供給した場合に、性 能の立ち上がりがよぐ透析時間の短縮においても非常に取り扱い上有益であること は間違いない。
[0165] このプライミング処理後の性能発現性を 90%に設定して、その挙動を中空糸膜束 力 の過酸ィ匕水素溶出量との関係について吟味すれば、過酸化水素溶出量が例え ば 5ppm以下の中空糸膜束の場合には、約 48時間以下で滅菌処理を行うと、 90% 付近を中心にばらつきが少ない。一方、過酸ィ匕水素溶出量が例えば、 lOppm以上 の場合に、図 6に示す 48時間以下の領域でばらつきが大きい挙動を示す傾向が考 えられる。しかし、滅菌処理までの経過時間を 48時間以上にすれば、中空糸膜の過 酸ィ匕水素溶出量にある程度影響を受けるが、理想のプライミング処理後の性能発現 性を 90%以上の領域に収束することが考えられる。このような材料挙動は、例えばポ リビュルピロリドンの選択透過性中空糸膜の外表面最表層における含有量が 25〜5 0質量％につ 、て解析しても同じ傾向を示すものと思われる。
[0166] さらに、図 6に示すような傾向はポリスルホン系選択透過性中空糸膜束の含水率が 600質量％以下という条件設定でも多少の挙動の違いが現れるだろうが、脱気水を 用いた場合、および不活性ガス飽和水を用いた場合にも、さらには溶存酸素濃度が 0. 5ppm以下、 0. OOlppm以上の状態で設定した血液浄化器を使用してプライミン グ処理後の性能発現性 90%と、滅菌処理までの経過時間 48時間の臨界的な挙動 を解析すれば同じ傾向を示すことが予想される。このような技術的観点で中空糸膜 束中の挙動を解析すれば、本件発明のプライミング処理後の性能発現性、滅菌処理 までの経過時間という技術事項が中空糸膜束の利用性、品質管理、医療現場の有 益性を非常に高めるものである。もちろん、 48時間と固定して決め付けることではなく 、品質、生産性、材料、構造などの要因を考慮して任意に決めるようなことである。
[0167] 複雑な中空糸膜束中の材料、構造からすれば、一元的な理由で決め付けることは できないが、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜中およびその周りに存在する溶存 酸素を 5ppm以下、 0. OOlppm以上に酸素濃度を低くした仕様で血液浄化器の内 部を調整した場合に、溶存酸素濃度およびポリスルホン系選択透過性中空糸膜束 中の含水率が時間をかけて、拡散、浸透、移動等により均一な状態となり、材料的に 水、溶存酸素、および親水性高分子などに関連する品質が平衡状態になり、このよう な状態になつてから滅菌処理をすれば、均一な品質の良い中空糸膜束を含有する 血液浄化器となるわけである。むしろ、複雑な材料および構造を有する中空糸膜束 の一種の材料固定とも言える。このような傾向は、既に本件明細書に詳細に説明をし ている。
[0168] 照射処理をするまでの経過時間によりプライミング処理後の透水性能の発現性が 変化する理由は不明であるが、中空糸膜表面に吸着されている極微量の酸素の周り に局在している脱気水に移行することで、放射線照射により引き起こされる膜表面と 水との親和性を阻害する劣化反応が抑制されるために引き起こされているものと推察 している。
[0169] 本発明で用いる放射線としては、 α線、 j8線、 γ線、中性子線、 X線、電子線、紫 外線、イオンビームが用いられるが、滅菌効率および取り扱い易さ等から、 γ線又は 電子線が好適に用いられる。放射線の照射線量は殺菌および架橋が可能な線量で あれば特に限定はないが、一般には 10〜30kGyが好適である。
[0170] 上述の脱酸素剤法と脱気水法は、それぞれ以下の特徴を有する。
[0171] 脱酸素剤法は選択透過性中空糸膜中の含水率が 5質量％未満の低水分率の中 空糸膜が充填された血液浄化器にも適用でき、軽量ィ匕対応には好適である。しかし 、脱酸素剤が必要であり、かつ包装袋にも酸素や水蒸気バリアー性の高い素材の使 用が必要であり、経済性では不利である。これに対して、脱気水法は脱酸素剤の使 用が必須でなぐ包装袋の材質も汎用素材が使用できるため経済性では有利である 。しかし、選択透過性中空糸膜中の含水率が 5質量％以上が必要であり軽量ィ匕の点 では不利である。それぞれ相反した特徴を有しており、巿場要求等により適宜選択し て用いることができる。例えば、極寒冷地向け商品の場合は、脱酸素剤法が好適で ある。
[0172] 本発明の血液浄化器は、プライミング処理後 10分時点の透水率がプライミング処 理後 24時間経過時の透水率の 90%以上であることが好ましい。 92%以上であること 力 り好ましぐ 94%以上がさらに好ましい。このことにより、プライミング処理で膜の 性能発現に必要な親水化が十分行えると共に血液浄化器の信頼性が向上する。透 水率の比が 90%に満たないとは、プライミング処理による膜の親水化が不十分であり 、本来の膜性能が発現されていないのみならず、水とのなじみが不足している疎水 部があることを示しており、血液還流時に疎水部へのタンパク吸着による目詰まりの 危険がある。透水率の比が 90%以上であることは、実質的に必要な膜性能が発現す る状況が進行中であることを示し、速やかに水とのなじみが進行しつつある適正な状 態であることを示している。
[0173] 血液浄化器は、使用に当って生理食塩水で、充填、洗浄および気泡の追い出し等 を行う、いわゆるプライミング処理が実施される。ポリスルホン系選択透過性中空糸膜 は、水との馴染み性が必ずしも充分でない場合があり、該プライミング処理に時間を 要したりプライミング処理後、十分に水となじみ性能が発現する迄に時間が力かる場 合があるという課題を有する。特に、本発明のようなドライタイプの血液浄化器の場合 は、該プライミング処理時における透水率等の中空糸膜の性能が所定レベルに到達 する時間が変動する場合があり、短時間で所定レベルの膜性能が発現する中空糸 膜束の開発が嘱望されており、本発明は、該要求に答えるものである。
[0174] 本発明の血液浄化器は、該血液浄化器を放射線照射後室温で 1年以上保存した 後に、血液浄化器より中空糸膜を取り出し、ほぼ等分に 10分割してそれぞれについ て透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施した時の中空糸 膜の抽出液における UV(220〜350nm)吸光度の最大値が全ての部位で 0. 10以 下であるのが好ましい。 2年以上経過しても該特性が維持されるのがより好ましい。血 液浄化器の保障期間は 3年に設定されているので少なくとも 3年間該特性が維持さ れるのが特に好ましい。 1年経過で UV(220〜350nm)吸光度の最大値が 0. 06以 下が維持されれば 3年間の維持が可能であることを経験的に確認している。
[0175] 該血液浄化器用として用いる場合は、バースト圧が 0. 5MPa以上の中空糸膜束よ りなることおよび該血液浄化器の透水率が 150mlZm2ZhrZmmHg以上であるこ とが好ましい。バースト圧が 0. 5MPa未満では後述するような血液リークに繋がる潜 在的な欠陥を検知することができなくなる可能性がある。また、透水率が 150mlZm2 ZhrZmmHg未満では透析効率が低下する可能性がある。透析効率を上げるため には細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたりするが、そうすると膜強度が低下した り欠陥ができるといった問題が生じやすくなる。従って、外表面の孔径を最適化する ことにより支持層部分の空隙率を最適化し、溶質透過抵抗と膜強度をバランスさせた ものであることが好まし 、。より好まし!/ヽ透水率の範囲は 200mlZm2ZhrZmmHg 以上、さらに好ましくは 250mlZm2ZhrZmmHg以上、よりさらに好ましくは 300ml Zm2ZhrZmmHg以上である。また、透水率が高すぎる場合、血液透析時の除水 コントロールがしにくくなるため、 2000mlZm2ZhrZmmHg以下が好ましい。より好 ましくは 1800mlZm2ZhrZmmHg以下、さらに好ましくは 1500mlZm2ZhrZm mHg以下、よりさらに好ましくは 1300mlZm2ZhrZmmHg以下である。
[0176] 通常、血液浄ィ匕に用いる血液浄化器は、製品となる最終段階で、中空糸膜や血液 浄化器の欠陥を確認するため、中空糸膜内部あるいは外部をエアによって加圧する リークテストを行う。加圧エアによってリークが検出されたときには、血液浄化器は不 良品として、廃棄あるいは、欠陥を修復する作業がなされる。このリークテストのエア 圧力は血液透析器の保証耐圧（通常 500mmHg (0. 067MPa) )の数倍であること が多い。し力しながら、特に高い透水率を持つ中空糸型血液浄化膜の場合、通常の 加圧リークテストで検出できない中空糸膜の微小な傷、つぶれ、裂け目などが、リー クテスト後の製造工程 (主に滅菌や梱包）、輸送工程、あるいは臨床現場での取り扱 い（開梱や、プライミングなど）時に、中空糸膜の切断やピンホールの発生につながり 、ひいては治療時に血液がリークするトラブルの元になるので改善が必要である。該 トラブルはバースト圧を前記特性にすることで回避ができる。
また中空糸膜束の偏肉度が、上記した潜在的な欠陥の発生抑制に対して有効であ る。
[0177] 本発明におけるバースト圧とは、中空糸膜を血液浄化器にして力もの中空糸膜束 の耐圧性能の指標で、中空糸膜束内側を気体で加圧し、加圧圧力を徐々に上げて いき、中空糸膜が内部圧に耐えきれずに破裂 (バースト)したときの圧力である。バー スト圧は高いほど使用時の中空糸膜束の切断やピンホールの発生が少なくなるので 0. 5MPa以上が好ましぐ 0. 55MPa以上がさらに好ましぐ 0. 6MPa以上がよりさ らに好ましい。バースト圧が 0. 5MPa未満では潜在的な欠陥を有している可能性が ある。また、バースト圧は高いほど好ましいが、ノ ースト圧を高めることに主眼に置き、 膜厚を上げたり、空隙率を下げすぎると所望の膜性能を得ることができなくなることが ある。したがって、血液透析膜として仕上げる場合には、バースト圧は 2. OMPa未満 が好ましい。より好ましくは、 1. 7MPa未満、さらに好ましくは 1. 5MPa未満、よりさら に好ましくは 1. 3MPa未満、特に好ましくは 1. OMPa未満である。
[0178] 本発明における偏肉度とは、中空糸膜束血液浄化器中の 100本の中空糸膜束断 面を観察した際の膜厚の偏りのことであり、最大値と最小値の比で示す。 100本の中 空糸膜の最小の偏肉度は 0. 6以上であることが好ましい。 100本の中空糸膜に 1本 でも偏肉度 0. 6未満の中空糸膜が含まれると、その中空糸膜が臨床使用時のリーク 発生となることがあるので、該偏肉度は平均値でなぐ 100本の最小値を表す。偏肉 度は高い方が、膜の均一性が増し、潜在欠陥の顕在化が抑えられバースト圧が向上 するので、より好ましくは 0. 7以上、さらに好ましくは 0. 8以上、よりさらに好ましくは 0 . 85以上である。偏肉度が低すぎると、潜在欠陥が顕在化しやすぐ前記バースト圧 が低くなり、血液リークが起こりやすくなる。
[0179] 該偏肉度を 0. 6以上にするための達成手段は、例えば、製膜溶液の吐出口である ノズルのスリット幅を厳密に均一にすることが好ましい。中空糸膜束の製膜ノズルは、 一般的に、製膜溶液を吐出する環状部と、その内側に中空形成剤となる芯液吐出孔 を有するチューブインオリフィス型ノズルが用いられるが、スリット幅とは、前記製膜溶 液を吐出する外側環状部の幅をさす。このスリット幅のばらつきを小さくすることで、製 膜された中空糸膜束の偏肉を減らすことができる。具体的にはスリット幅の最大値と 最小値の比が 1. 00以上 1. 11以下とし、最大値と最小値の差を 10 m以下とする ことが好ましぐ 7 m以下とすることがより好ましぐさらに好ましくは 5 m以下、より さらに好ましくは 3 m以下である。また、ノズル温度を最適化するのが好ましい実施 態様である。ノズル温度は 20〜100°Cが好ましい。 20°C未満では室温の影響を受 けやすくなりノズル温度が安定せず、製膜溶液の吐出斑が起こることがある。そのた め、ノズル温度は 30°C以上がより好ましぐ 35°C以上がさらに好ましぐ 40°C以上が よりさらに好ましい。また 100°Cを超えると製膜溶液の粘度が下がりすぎ吐出が安定 しなくなることがあるし、ポリビニルピロリドンの熱劣化 '分解が進行する可能性がある 。よって、ノズル温度は、より好ましくは 90°C以下、さらに好ましくは 80°C以下、よりさ らに好ましくは 70°C以下である。
[0180] さらに、バースト圧を高くする方策として、中空糸膜束表面の傷や異物および気泡 の混入を少なくし潜在的な欠陥を低減するのも有効な方法である。傷発生を低減さ せる方法としては、中空糸膜束の製造工程のローラーやガイドの材質や表面粗度を 最適化する、血液浄化器の組み立て時に中空糸膜束を血液浄化器用容器に挿入 する時に容器と中空糸膜束との接触あるいは中空糸膜束同士のこすれが少なくなる ような工夫をする等が有効である。本発明では、使用するローラーは中空糸膜束がス リップして中空糸膜束表面に傷が付くのを防止するため、表面が鏡面加工されたもの を使用するのが好ましい。また、ガイドは中空糸膜束との接触抵抗をできるだけ避け る意味で、表面が梨地力卩ェされたものやローレットカ卩ェされたものを使用するのが好 ましい。中空糸膜束を血液浄化器用容器に挿入する際には、中空糸膜束を直接血 液浄化器用容器に挿入するのではなぐ中空糸膜束との接触面が例えば梨地加工 されたフィルムを中空糸膜束に卷 ヽたものを血液浄化器用容器に挿入し、挿入した 後、フィルムのみ血液浄化器容器カゝら抜き取る方法を用いるのが好ましい。
[0181] 中空糸膜束への異物の混入を抑える方法としては、異物の少ない原料を用いる、 製膜用の製膜溶液を濾過し異物を低減する方法等が有効である。本発明では、中 空糸膜束の膜厚よりも小さな孔径のフィルターを用いて製膜溶液を濾過してカゝらノズ ルより吐出するのが好ましぐ具体的には均一溶解した製膜溶液を溶解タンクからノ ズルまで導く間に設けられた孔径 10〜50 mの焼結フィルターを通過させる。濾過 処理は少なくとも 1回行えば良いが、濾過処理を何段階かにわけて行うのが濾過効 率およびフィルター寿命を延ばす意味で好ましい。フィルターの孔径は 10〜45 μ m 力 り好ましぐ 10〜40 /ζ πιがさらに好ましい。フィルタ一孔径が小さすぎると背圧が 上昇し、定量性が落ちることがある。また、気泡混入を抑える方法としては、製膜用の ポリマー溶液の脱泡を行うのが有効である。製膜溶液の粘度にもよるが、静置脱泡や 減圧脱泡を用いることができる。この場合、溶解タンク内を一 100〜一 750mmHgに 減圧した後、タンク内を密閉し 5分〜 30分間静置する。この操作を数回繰り返し脱泡 処理を行う。減圧度が低すぎる場合には、脱泡の回数を増やす必要があるため処理 に長時間を要することがある。また減圧度が高すぎると、系の密閉度を上げるための コストが高くなることがある。トータルの処理時間は 5分〜 5時間とするのが好ましい。 処理時間が長すぎると、減圧の影響によりポリビニルピロリドンが分解、劣化すること がある。処理時間が短すぎると脱泡の効果が不十分になることがある。
実施例
[0182] 以下、本発明の有効性を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定され るものではない。なお、以下の実施例における物性の評価方法は以下の通りである。
[0183] 1、透水率の測定
透析器の血液出口部回路 (圧力測定点よりも出口側）を鉗子により封止し、全濾過 とする。 37°Cに保温した純水を加圧タンクに入れ、レギュレーターにより圧力を制御 しながら、 37°C恒温槽で保温した透析器へ純水を送り、透析液側から流出した濾液 量をメスシリンダーで測定する。膜間圧力差 (TMP)は
TMP= (Pi+Po) /2
とする。ここで Piは透析器入り口側圧力、 Poは透析器出口側圧力である。 TMPを 4 点変化させ濾過流量を測定し、それらの関係の傾きから透水率 (mLZhrZmmHg) を算出する。このとき TMPと濾過流量の相関係数は 0. 999以上でなくてはならない 。また回路による圧力損失誤差を少なくするために、 TMPは lOOmmHg以下の範囲 で測定する。中空糸膜束の透水率は膜面積と透析器の透水率から算出する。
UFR (H) = UFR (D) /A
ここで UFR(H)は中空糸膜束の透水率（mLZm2ZhrZmmHg)、 UFR (D)は透 析器の透水率 (mLZhrZmmHg)、 Aは透析器の膜面積 (m2)である。
[0184] 2、膜面積の計算
透析器の膜面積は中空糸膜の内径基準として求める。
Α = ηΧ π X d X L
ここで、 nは透析器内の中空糸膜本数、 πは円周率、 dは中空糸膜の内径 (m)、 Lは 透析器内の中空糸膜の有効長 (m)である。
[0185] 3、バースト圧
約 10, 000本の中空糸膜束よりなる血液浄化器の透析液側を水で満たし栓をする 。血液側力 室温で乾燥空気または窒素を送り込み 1分間に 0. 5MPaの割合でカロ 圧していく。圧力を上昇させ、中空糸膜束が加圧空気によって破裂 (バースト）し、透 析液側に満たした液に気泡が発生した時点の空気圧をバースト圧とする。
[0186] 4、偏肉度
中空糸膜 100本の断面を 200倍の投影機で観察する。一視野中、最も膜厚差があ る一本の糸断面にっ ヽて、最も厚 ヽ部分と最も薄 ヽ部分の厚みを測定する。
偏肉度 =最薄部 Z最厚部
偏肉度 = 1で膜厚が完璧に均一となる。
[0187] 5、ポリビュルピロリドンの溶出量
透析型人工腎臓装置製造基準に定められた方法で抽出し、該抽出液中のポリビ- ルピロリドンを比色法で定量した。
乾燥中空糸膜血液浄化器の場合には、中空糸膜束 lgに純水 100mlをカ卩え、 70 °Cで 1時間抽出する。得られた抽出液 2. 5ml、 0. 2モルクェン酸水溶液 1. 25ml, 0 . 006規定のヨウ素水溶液 0. 5mlをよく混合し、室温で 10分間放置した、後に 470η mでの吸光度を測定した。定量は標品のポリビニルピロリドンを用いて上記方法に従 い測定する事により求めた検量線にて行った。
湿潤中空糸膜血液浄化器の場合は、血液浄化器の透析液側流路に生理食塩水 を 500mLZminで 5分間通液し、つ!、で血液側流路に 200mLZminで通液した。 その後血液側カゝら透析液側に 200mLZminで濾過をかけながら 3分間通液した後 にフリーズドライして乾燥膜を得て、該乾燥膜を用いて上記定量を行った。
[0188] 6、 UV (220— 350nm)吸光度
透析型人工腎臓装置製造承認基準に定められた方法で抽出した抽出液を分光光 度計（日立製作所製、 U— 3000)を用いて波長範囲 200〜350nmの吸光度を測定 し、この波長範囲での最大の吸光度を求めた。
該測定は、中空糸膜束を長手方向に 10個に等分し、各々の部位から乾燥状態の 中空糸膜束 lgをは力りとり全サンプルについて測定した。
湿潤中空糸膜血液浄化器の場合は、ポリビニルピロリドン溶出量の測定と同様に処 理することにより得た乾燥膜を用いて測定した。
[0189] 7、過酸化水素の定量 透析型人工腎臓装置製造承認基準に定められた方法で抽出した抽出液 2. 6mlに 塩化アンモ-ゥム緩衝液（PH8. 6) 0. 2mlとモル比で当量混合した TiClの塩化水
4
素溶液と 4一（2—ピリジルァゾ）レゾルシノールの Na塩水溶液との混合液をカ卩え、さ らに 0. 4mMに調製した発色試薬 0. 2mlを加え、 50°Cで 5分間加温後、室温に冷 却し 508nmの吸光度を測定した。標品を用いて同様に測定して求めた検量線を利 用して定量値を求めた。
該測定は、中空糸膜束を長手方向に 10個に等分し、各々の部位から乾燥状態の 中空糸膜束 lgをは力りとり全サンプルについて測定した。
湿潤中空糸膜血液浄化器の場合は、ポリビニルピロリドン溶出量の測定と同様に処 理することにより得た乾燥膜を用いて測定した。また、湿潤状態の中空糸膜束につい て定量する場合は、フリーズドライ法で乾燥して得た乾燥膜にっ 、て測定した。
[0190] 8、血液リークテスト
クェン酸を添カ卩し、凝固を抑制した 37°Cの牛血液を、血液浄化器に 200mLZmin で送液し、 lOmLZminの割合で血液を濾過する。このとき、ろ液は血液に戻し、循 環系とする。 60分間後に血液浄化器のろ液を採取し、赤血球のリークに起因する赤 色を目視で観察する。この血液リーク試験を各実施例、比較例ともに各 30本の血液 浄化器を用い、血液リークした血液浄化器本数を調べた。
[0191] 9、中空糸膜の含水率
中空糸膜の含水率は、乾燥前の中空糸膜の質量 (g)を測定し、その後減圧下（一 750mmHg以下)で真空乾燥を 12時間実施し、乾燥後の中空糸膜の質量 (g)を測 定する。乾燥前後の質量差を減量 (g)として乾燥後質量 (g)を基準にして％で求める 。以下の式で含水率を決定する。
(減量 Z乾燥後質量） X 100=含水率 (質量％)
ここで、中空糸膜の質量は l〜2gの範囲内とすることで、 2時間後に絶乾状態 (これ 以上質量変化がない状態）にすることができる。
[0192] 10、中空糸膜内外表面の最表層におけるポリビュルピロリドンの含有量
ポリビニルピロリドンの含有量は、 X線光電子分光法 (ESCA法)で求めた。 中空糸膜 1本を内表面の一部が露出するように力ミソリで斜めに切断し、内外表面 が測定できるように試料台にはりつけて ESCAで測定を行った。測定条件は次に示 す通りである。
測定装置：アルバック'フアイ ESCA5800
励起 X線： MgKa線
X線出力： 14kV, 25mA
光電子脱出角度: 45°
分析径： 400 πιφ
パスエネルギー： 29.35eV
分解能： 0.125eV/step
真空度:約 10_7Pa以下
窒素の測定値 (N)と硫黄の測定値 (S)から、次の式により表面でのポリビュルピロリド ン含有量を算出した。
<ポリビュルピロリドン添加 PES (ポリエーテルスルホン)膜の場合〉
ポリビュルピロリドン含有量 (Hポリビュルピロリドン） [質量0 /0]
= 100X (NX 111) / (NX 111 + SX 232)
<ポリビュルピロリドン添加 PSf (ポリスルホン)膜の場合〉
ポリビュルピロリドン含有量 (Hポリビュルピロリドン） [質量0 /0]
= 100X (NX111)/(NX111 + SX442)
[0193] 11、中空糸膜全体でのポリビュルピロリドン含有量
中空糸膜を、真空乾燥器を用いて、 80°Cで 48時間乾燥させ、その lOmgを CHN コーダ一（ャナコ分析工業社製、 MT— 6型)で分析し、窒素含有量力もポリビュルピ 口リドンの含有量を下記式で計算し求めた。
ポリビニルピロリドンの含有量 (質量％) =窒素含有量 (質量％) X111/14
[0194] 12、中空糸膜の内径、膜厚の測定
中空糸型膜を長さ方向に対して垂直に鋭利な剃刀でカットし、断面を倍率 200倍 で顕微鏡で観察する。内径値と外径値をそれぞれ n= 5で測定し、平均値を算出す る。
膜厚 [； z m] = { (外径） - (内径) }/2 [0195] 13、比抵抗の測定
水の比抵抗は電気伝導率計 (東亜電波工業株式会社製 CM-40V)にて測定した電 気伝導率より算出する。
[0196] 14、中空糸膜束の保存安定性
各実施例および比較例で得られた乾燥状態の中空糸膜束を、湿度 50%RHに調 湿されたドライボックス中（雰囲気は空気)で 3ヶ月間保存した後に、透析型人工腎臓 装置製造承認基準に定められた方法で UV (220— 350nm)吸光度を測定した。該 保存による UV(220— 350nm)吸光度の増加度で安定性を判定した。該増加度は 中空糸膜束を長手方向に 10個に等分し、それぞれのサンプルについて測定し、そ の最大値で判定した。最大値が 0. 10を超えないものを合格とした。
[0197] 15、包装袋内および水中の酸素濃度の測定
包装袋内の酸素濃度の測定はガスクロマトグラフィーにて行った。カラムとしてモレ キュラーシーヴ（GLサイエンス製 モレキュラーシーヴ 13X— S メッシュ 60Z80) を充填したものを使用し、キャリアガスはアルゴンガスを、検出器は熱伝導方式を用 い、カラム温度 60°Cで分析した。包装袋内ガスはシリンジの-一ドルを直接未開封 の包装袋に突き刺して採取した。
水中の酸素濃度は、 HORIBA製作所社製溶存酸素計 OM— 51— L 1を用いて測 定を行った。
[0198] 16、血小板保持率
次の方法によって血液灌流の前後の血液中の血小板数力 算出した値を示す。
(1)採血バッグに、濃度が 5UZmLとなるよう予めへパリンカルシウムを入れておき、 健康な成人の血液をひじの内側の静脈力もこの採血バッグに採取する。血液灌流に 先立ち、血液成分の分析用に血液のサンプリングを行う。
(2)膜面積 1. 5m2の血液浄化器の血液側、透析液側を生理食塩水でプライミングし 、この血液浄化器の血液側に上記へパリン加ヒト全血を 150mLZminの流量で灌流 する。この際、採血バッグ力も流れ出た血液は血液浄化器の血液側を通過し、採血 ノ ッグに戻るように回路を む。
(3) 37°Cの環境下で 60分の血液灌流を行った後、血液のサンプリングを行い、血液 成分の分析を行う。
(4)灌流前後の血液中の血小板数から、次の式により血小板保持率を算出する。
(血小板保持率） [%] = 100 X [{ (灌流後の血液中の血小板数） X (灌流前の血液 のへマトクリット） }Z (灌流後の血液のへマトクリット）] ÷ (灌流前の血液中の血小板 数）
[0199] 17、カチオン性染料の吸着率
カチオン性染料吸着率とは、次の方法によってカチオン性染料溶液灌流前後の溶 液中のカチオン性染料濃度カゝら算出した値を示す。カチオン性染料としてはメチレン ブルーを使用した。
(1)メチレンブルーを 0. 5ppmの濃度になるよう水に溶解してメチレンブルー溶液を 調製する。
(2)膜と接触する前のメチレンブルー溶液をサンプリングしておく。
(3)メチレンブルー溶液 lOOOmLを測り採り、膜面積 1. 5m2の血液浄化器の血液側 、透析液側を満たす。
(4)血液浄化器充填後、余ったメチレンブルー溶液をプールし、血液浄化器の血液 側に 200mLZminの流量で灌流する。この際、溶液プールから流れ出た溶液は血 液浄化器の血液側を通過し、プールに戻るように回路を組む。
(5) 5分の灌流を行った後、血液浄化器に充填されたメチレンブルー溶液と、プール されたメチレンブルー溶液を併せ、サンプリングを行う。
(6)メチレンブルー水溶液の紫外吸収スペクトルの最大吸収波長 490nmの吸光度 から、検量線を作成し、膜接触前後のメチレンブルー溶液の濃度を測定する。
(7)次の式からメチレンブルー吸着率を算出する。
(メチレンブルー吸着率） [%] = 100 X (灌流後の溶液のメチレンブルー濃度) Z灌 流前の溶液のメチレンブルー濃度）
[0200] 18、 PF4上昇率
ロシュ'ダイァグノステイタス社製の EIA (サンドイッチ法）による血小板第 4因子 (PF 4)測定試薬を用いて、同社発行の日本標準商品分類番号 : 877422 (承認番号： 16 200EZY0045300, 2002年改訂版)記載の測定方法に準拠して測定した。 [0201] 19、 C特性値
血液浄化器を使用し、へマトクリット 35質量％の牛血液を 200mLZminの流量で 中空糸膜の内側に灌流した。同時に、中空糸膜内側から中空糸膜外側に向かって 2 OmLZminの流量で濾過を行った。灌流 '濾過開始 15分後の膜間圧力と濾過液量 から、牛血液系での透水率 (以下 MFRと略記する。）を算出した。この値を (A)とし、 灌流 ·濾過開始 120分後、同様の操作により求めた MFRの値 (B)とから、 100 (%) X (B)Z(A)の計算により C特性値を算出した。
[0202] 20、血液浄化器の保存安定性
放射線照射後の血液浄化器を室温で一年間保存した後、前記した方法で UV (22 0- 350nm)吸光度を測定した。該保存による UV (220— 350nm)吸光度の増加 度で安定性を判定した。該増加度は中空糸膜束を長手方向に 10個に等分し、それ ぞれのサンプルについて測定し、その最大値で判定した。最大値が 0. 10を超えな いものを合格とした。
[0203] 21、プライミング処理後の性能発現性
血液浄化器の血液側入口ポートより生理食塩水を流した (プライミング処理した)後 10分時点および 24時間経過時の透水率を上記評価法により評価し、 24時間経過 時の透水率に対する 10分時点の透水率の割合を求めた。なお、 10分時点の透水 率を測定した後、 24時間までは血液浄化器内に水を充填した状態で、室温で保持 した。
[0204] (実施例 1)
2本の枠型ブレードが自転、公転するいわゆるプラネタリー運動により混練効果を 発現する形式の混練溶解機に、ポリエーテルスルホン (住化ケムテックス社製、スミカ エタセル (登録商標） 4800P) 1000質量部、ポリビュルピロリドン (BASF社製コリドン (登録商標) K90) 144質量部およびジメチルァセトアミド (DMAc) 1000質量部を仕 込み、 2時間攪拌し混練をおこなった。引き続き 3000質量部の DMAcと RO水 160 重量部の混合液を 1時間を要して添加した。攪拌機の回転数を上げてさらに 1時間 攪拌を続行し均一に溶解した。このとき、混練および溶解は窒素雰囲気下で行なつ た。混練および溶解時の温度は 40°Cを超えないように冷却した。最終溶解時の攪拌 のフルード数および撹拌レイノルズ数はそれぞれ 1. 0および 100であった。ついで 真空ポンプを用いて系内を— 500mmHgまで減圧した後、溶媒等が蒸発して製膜 溶液の組成が変化しないように、直ぐに系内を密閉し 15分間放置した。この操作を 3 回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。脱泡が完了した後、系内は再度窒素置換を 行い弱加圧状態で維持した。なお、上記ポリビュルピロリドンは、過酸化水素含有量 125ppmのものを用いた。得られた製膜溶液を 30 m、 15 mの 2段の焼結フィル ターに順に通した後、 75°Cに加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤 として予め 700mmHgで 30分間脱気処理した 50°Cの 52質量％DMAc水溶液と ともに吐出、紡糸管により外気と遮断された 400mmの乾式部を通過後、 60°Cの 20 質量％DMAc水溶液中で凝固させ、湿潤状態のまま総に捲き上げた。使用したチュ 一ブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均 60 mであり、最大 61 m、最 /h59 μ m,スリット幅の最大値、最小値の比は 1. 03、ドラフト比は 1. 1であった。紡 糸工程中、中空糸膜束が接触するローラーは全て表面が鏡面加工されたもの、ガイ ドは全て表面が梨地力卩ェされたものを使用した。該中空糸膜約 10, 000本の束の周 りに中空糸束側表面が梨地力卩ェされたポリエチレン製のフィルムを卷きつけた後、 2 7cmの長さに切断し、 80°Cの熱水中で 30分間 X 4回洗浄した。
得られた湿潤中空糸膜束をオーブン中に反射板を設置し均一加熱ができるような 構造を有したマイクロ波照射方式の乾燥器に導入し、以下の条件で乾燥した。 7kPa の減圧下、 1. 5kWの出力で 30分間中空糸膜束を加熱した後、マイクロ波照射を停 止すると同時に減圧度 1. 5kPaに上げ 3分間維持した。つづいて減圧度を 7kPaに 戻し、かつマイクロ波を照射し 0. 5kWの出力で 10分間中空糸膜束を加熱した後、 マイクロ波を切断し減圧度を上げ 0. 7kPaを 3分間維持した。さらに減圧度を 7kPaに 戻し、 0. 2kWの出力で 8分間マイクロ波の照射を行い中空糸膜束を加熱した。マイ クロ波切断後、減圧度を 0. 5kPaに上げ 5分間維持することにより中空糸膜束のコン ディショユングを行い乾燥を終了した。この際の中空糸膜束表面の最高到達温度は 65°Cであった。乾燥前の中空糸膜束の含水率は 330質量％、 1段目終了後の中空 糸膜束の含水率は 32質量％、 2段目終了後の中空糸膜束の含水率は 16質量％、 3 段目終了後の中空糸膜束の含水率は 1. 5質量％であった。 [0206] 得られた中空糸膜束を長手方向に 2. 7cmずつ 10個に等分し、各々の部位から乾 燥状態の中空糸膜束 lgをはかりとり、透析型人工腎臓装置製造承認基準に定めら れた試験により抽出液を得、抽出液中の過酸ィ匕水素溶出量および UV (220— 350 nm)吸光度を測定した。両測定値とも全部位において低レベルで安定していた。そ のために、中空糸膜束の部分固着は見られな力つた。測定結果を表 1および 2にまと めた。
[0207] 上記方法で調製した中空糸膜束をポリカーボネート製の血液浄化器容器に挿入し 、両端部をウレタン榭脂で固定するとともに榭脂端部を切断し中空糸膜中空部を開 口させ、流入口を有するキャップを装着して選択透過性中空糸膜の有効長 215mm 、膜面積 1. 35m2の血液浄化器を作製した。一方、 RO水を中空糸膜脱気モジユー ルに通すことで溶存酸素濃度 0. 05ppmとした脱酸素水に窒素をパブリングし、窒素 飽和水を調製した。この窒素飽和水を血液浄化器の血液側に 200mlZ分で 5分間 充填した後、血液側を止めて、 0. IMPaの圧力で、 60°Cの空気で充填水を追い出 し、さらに該通気を続けることにより中空糸膜中の含水率を 10質量％に調整した。該 条件により乾燥された血液浄化器の血液および透析液の出入口すべてをエチレン プロピレン系合成ゴムよりなるキャップで密栓し、外層が厚み 25 μ mの 2軸延伸ポ リアミドフィルムと内層が厚み 50 μ mの未延伸ポリエチレンフィルムの積層体よりなる 包装袋に密封した。密封状態で室温下、 72時間保存した後に、 25kGyの γ線を照 射した。
[0208] 上記方法で得られた血液浄化器の特性および該血液浄化器中の中空糸膜の特性 を表 3に示す。本実施例で得られた中空糸膜 (ポリスルホン系選択透過性中空糸膜） は Ί線照射後も過酸化水素溶出量が少なぐかつ UV(220— 350nm)吸光度が低 く高品質が維持されていた。その他の特性も良好であった。また、血液浄化器のポリ ビュルピロリドン溶出量が低ぐプライミング処理後の透水性発現性や長期保存安定 性も良好であり血液浄化器として実用性の高いものであった。
[0209] [表 1]
Figure imgf000071_0001
[0210] [表 2]
Figure imgf000071_0002
[0211] [表 3]
Figure imgf000071_0003
(比較例 1)
実施例 1にお 、て、過酸ィ匕水素含有量が 500ppmのポリビュルピロリドンを原料とし
、混練および溶解温度を 85°Cとし、原料供給系や溶解槽の窒素ガス置換を取り止め 、かつ中空糸膜束の乾燥を常圧下でマイクロ波を照射して乾燥するように変更した以 外は、実施例 1と同様にして中空糸膜束を得た。マイクロ波の照射は中空糸膜束中 の含水率が 65質量％になるまでは 2kW、それ以降は 0. 8kWとし含水率が 0. 5質 量％になるまで乾燥した。また、乾燥開始から乾燥終了までの間、各中空糸膜束の 下部から 8mZ秒の風速にて除湿空気 (湿度 10%以下）を糸束の下部から上部へと 通風した。該乾燥時の中空糸膜束の最高到達温度は 65°Cであった。得られた中空 糸膜の特性を表 1および 2に示す。本比較例で得られた中空糸膜の過酸ィ匕水素溶 出量はレベルが高ぐかつ過酸ィ匕水素溶出量のサンプリング個所による変動が大きく 低品質であった。また、 UV (220— 350nm)吸光度のレベルが高ぐかつその変動 が大きく中空糸膜の部分固着が見られた。
[0213] 上記方法で得られた中空糸膜を用いて、脱酸素処理および不活性ガス置換処理し て!、な 、水を用いた以外は実施例 1と同様にして血液浄化器を組立て、 50時間保 存した後、滅菌処理を行った。
[0214] 上記方法で得られた血液浄化器の特性および該血液浄化器中の中空糸膜の特性 を表 3に示す。本比較例で得られた中空糸膜 (ポリスルホン系選択透過性中空糸膜） は γ線照射により過酸ィ匕水素溶出量が増大し、長期保存安定性に劣っており、血液 浄化器として低品質であった。
[0215] (比較例 2)
比較例 1の方法において、モジュール内を不活性ガス交換せず、滅菌までの保存 期間を 120時間とした以外は、比較例 1と同様にして血液浄化器を組立ておよび滅 菌処理を行った。結果を表 1〜3に示す。本比較例では、比較例 1と同様に中空糸膜 中に存在する水が窒素飽和状態になって ヽな 、ため、中空糸膜中の水に酸素ガス が溶解し、中空糸膜中の水分による γ線照射によるポリビュルピロリドンの劣化抑制 効果が低下するので、 γ線照射により過酸ィ匕水素溶出量が増大し、 UV (220— 350 nm)吸光度が悪化する。従って、長期保存安定性が悪化する。また、プライミング処 理後の透水性能の発現性が劣っており、血液浄化器として低品質であった。
[0216] (比較例 3)
比較例 2の方法において、密栓を実施しないよう変更し、滅菌までの保存期間を 21 6時間とした以外は、比較例 2と同様にして血液浄化器を組立ておよび滅菌処理を 行った。結果を表 1〜3に示す。本比較例では、中空糸膜中に存在する水が窒素飽 和状態になっていない上、血液、透析液の出入口が密封されていないため、血液浄 ィ匕器内に空気が浸入し、 7線照射時に中空糸膜束の周りが空気で満たされ比較例 2より、さらに中空糸膜の劣化が増大した。
[0217] (比較例 4)
実施例 1の方法において、選択透過性中空糸膜の含水率調整をせず (脱酸素剤 および不活性ガス飽和水置換を行なわず）、滅菌までの保存時間を 168時間に変更 する以外は、実施例 1と同様の方法で選択透過性中空糸膜束および血液浄化器を 得た。本比較例で得られた血液浄化器に装填されて!ヽる選択透過性中空糸膜中の ポリビニルピロリドンは中空糸膜中の含水率が低いために、ポリビュルピロリドンの架 橋が進行しな力つた。そのために、ポリビニルピロリドン溶出量が多く低品質であった 。また、 γ線照射において、窒素飽和水による中空糸膜の劣化反応の抑制効果が低 下するために、ポリビニルピロリドンの劣化反応が増大し、 γ線照射により過酸化水 素溶出量が増大し、かつ UV(220— 350nm)吸光度が悪ィ匕した。当然のことである が保存安定性もよく無力つた。さらに、プライミング処理後の透水性能の発現性が劣 つていた。
[0218] (参考例 1および 2)
実施例 1の方法において、それぞれ密栓後、室温で 24時間および 40時間放置後 に実施例 1と同様の条件で γ線照射をするように変更する以外は、実施例 1と同様し て選択透過性中空糸膜および血液浄化器を得た。これらの特性を表 1〜3に示す。 本比較例では密栓をしてから γ線処理までの時間が短 、ために、実施例 1で得られ た血液浄化器に対して、プライミング処理後の透水性能の発現性が劣っていた。従 つて、本比較例の血液浄化器は実用性の低いものであった。また、プライミング処理 後の透水性能の発現性に対する密栓をしてから γ線照射までの経過時間が影響す ることが示された。
[0219] (実施例 2)
ポリエーテルスルホン (住化ケムテックス社製、スミカエタセル (登録商標） 4800Ρ) 1 000質量部、ポリビュルピロリドン (BASF社製コリドン (登録商標) Κ— 90) 200質量 部、 DMAc 1500質量部を 2軸のスクリュータイプの混練機で混練した。得られた混 練物を DMAc2500質量部および水 280質量部を仕込んだ攪拌式の溶解タンク内 に投入し、 3時間攪拌し溶解した。混練および溶解は内温が 30°C以上に上がらない ように冷却した。っ 、で真空ポンプを用いて系内を一 700mmHgまで減圧した後、 溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しな ヽように直ぐに溶解タンクを密閉し 10分 間放置した。この操作を 3回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。なお、上記ポリビ- ルピロリドンとしては、過酸ィ匕水素含有量 lOOppmのものを用い、原料供給系での供 給タンクや前記の溶解タンクを窒素ガス置換した。また、溶解時のフルード数および 撹拌レイノルズ数はそれぞれ 1. 1および 120であった。得られた製膜溶液を 15 m 、 15 mの 2段のフィルターに通した後、 70°Cに加温したチューブインオリフィスノズ ルから中空形成剤として予め 700mmHgで 2時間脱気処理した 50°Cの 50質量％ DMAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された 350mmのエアギヤッ プ部を通過後、 60°Cの水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルの ノズノレスリット幅は、平均 45 μ mであり、最大 45. 5 m、最 /Jヽ 44. 5 m、スリット幅 の最大値、最小値の比は 1. 02、ドラフト比は 1. 2であった。凝固浴から引き揚げら れた中空糸膜束は 85°Cの水洗槽を 45秒間通過させ溶媒と過剰のポリビュルピロリド ンを除去した後巻き上げた。該中空糸膜約 10, 000本の束の周りに実施例 1と同様 のポリエチレン製のフィルムを卷きつけた後、 30°Cの 40vol%イソプロパノール水溶 液で 30分 X 2回浸漬洗浄した。
得られた湿潤中空糸膜束をオーブン中に反射板を設置し均一加熱ができるような 構造を有したマイクロ波照射方式の乾燥器に導入し、以下の条件で乾燥した。 7kPa の減圧下、 1. 5kWの出力で 30分間中空糸膜束を加熱した後、マイクロ波照射を停 止すると同時に減圧度 1. 5kPaに上げ 3分間維持した。つづいて減圧度を 7kPaに 戻し、かつマイクロ波を照射し 0. 5kWの出力で 10分間中空糸膜束を加熱した後、 マイクロ波を切断し減圧度を上げ 0. 7kPaを 3分間維持した。さらに減圧度を 7kPaに 戻し、 0. 2kWの出力で 8分間マイクロ波の照射を行い中空糸膜束を加熱した。マイ クロ波切断後、減圧度を 0. 5kPaに上げ 5分間維持することにより中空糸膜束のコン ディショユングを行い乾燥を終了した。この際の中空糸膜束表面の最高到達温度は 65°Cであった。乾燥前の中空糸膜束の含水率は 318質量％、 1段目終了後の中空 糸膜束の含水率は 30質量％、 2段目終了後の中空糸膜束の含水率は 15質量％、 3 段目終了後の中空糸膜束の含水率は 2. 7質量％であった。紡糸工程中の糸道変 更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨 地処理されたものを使用した。得られた中空糸膜束の内径は 200 /ζ πι、膜厚は 27 mであった。
[0221] 得られた乾燥中空糸膜束を長手方向に 10個に等分し、各々の部位力 乾燥状態 の中空糸膜束 lgをはかりとり、過酸化水素溶出量を定量した。該過酸化水素溶出量 は全部位において低レベルで安定していた。該定量値を表 1、 2に示した。
[0222] このようにして得られた中空糸膜束を用いて、実施例 1と同様にして血液浄化器を 組み立てた。該血液浄化器を実施例 1と同様の方法で、選択透過性中空糸膜の含 水率を 280質量％に調整し、滅菌までの保存時間を 216時間とした以外は、実施例 1と同様の方法で γ線照射を行った。
本実施例で得られた選択透過性中空糸膜束および血液浄化器は、実施例 1で得 られたものと同様に高品質であった。結果を表 3に示した。
[0223] (実施例 3)
実施例 2と同様の方法で、ポリスルホン (ァモコ社製 Ρ— 3500) 900質量部、ポリビ -ルピロリドン (BASF社製コリドン (登録商標) K 60) 450質量部、ジメチルァセトァ ミド (DMAc) 3500質量部、水 250質量部よりなる製膜溶液を調製した。なお、上記 ポリビュルピロリドンとしては、過酸ィ匕水素含有量 lOOppmのものを用いた。得られた 製膜溶液を 15 m、 15 mの 2段のフィルターに通した後、 40°Cに加温したチュー ブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め減圧脱気した 60°Cの 55質量％D MAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された 600mmのエアギャップ 部を通過後、 50°Cの水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノ ズノレスリット幅は、平均 60 mであり、最大 61 μ m、最 /J、59 /z m、スリット幅の最大値 、最小値の比は 1. 03、ドラフト比は 1. 1であった。凝固浴力 引き揚げられた中空糸 膜束は 85°Cの水洗槽を 45秒間通過させ溶媒と過剰のポリビニルピロリドンを除去し た後巻き上げた。該中空糸膜約 10, 000本の束を純水に浸漬し、 121°C X 1時間ォ 一トクレーブにて洗浄処理を行った。洗浄後の中空糸膜束の周りに実施例 1と同様 のポリエチレン製のフィルムを卷きつけた後、容器に 、れて窒素置換をした状態で 2 5kGyの γ線を照射し架橋処理を行った。架橋処理前の中空糸膜束中の過酸化水 素溶出量は最大値で 2ppmであった。引き続き実施例 1と同様にして乾燥した。紡糸 工程中の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガ イドは表面が梨地処理されたものを使用した。得られた中空糸膜束の内径は 201 μ m、膜厚は 43 mであった。表 1、 2より明らかなごとぐ過酸ィ匕水素溶出量は全部位 にお 、て低レベルで安定して 、た。
[0224] このようにして得られた中空糸膜束を用いて、中空糸膜の含水率調整に用いる水を 脱気水とし、含水率を 4. 5質量％に調整した以外は、実施例 1と同様の方法で血液 浄化器を組み立てた。さらに、血液浄化器を汎用タイプの脱酸素剤（王子タック株式 会社製 タモツ (登録商標)） 1個とともに実施例 1と同じ包装袋で密封して 120時間 室温で放置後、実施例 1と同様の条件で γ線照射を行った。なお、本実験例におい ては、中空糸膜束の製造および血液浄化器の組立てはクラス 100,000のクリーンルー ム内で行った。本実施例で得られた選択透過性中空糸膜束および血液浄化器は、 実施例 1で得られたものと同様に高品質であった。結果を表 3に示した。
[0225] (実施例 4)
実施例 2と同様の方法で、ポリスルホン (ァモコ社製 Ρ— 1700) 850質量部、ポリビ -ルピロリドン (BASF社製コリドン (登録商標) Κ— 60) 250質量部、ジメチルァセトァ ミド (DMAc) 3700質量部、水 250質量部よりなる製膜溶液を調製した。なお、上記 ポリビュルピロリドンとしては、過酸ィ匕水素含有量 120ppmのものを用いた。得られた 製膜溶液を 15 m、 15 mの 2段のフィルターに通した後、 40°Cに加温したチュー ブインオリフィスノズルから中空形成剤として減圧脱気された 60°Cの 35質量。/ oDMA c水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された 600mmのエアギャップ部 を通過後、 50°Cの水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズ ノレスリット幅は、平均 60 mであり、最大 61 μ m、最 /J、59 /z m、スリット幅の最大値、 最小値の比は 1. 03、ドラフト比は 1. 1であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸 膜束は 85°Cの水洗槽を 45秒間通過させ溶媒と過剰のポリビニルピロリドンを除去し た後巻き上げた。該中空糸膜約 10, 000本の束を純水に浸漬し、 121°C X 1時間ォ 一トクレーブにて洗浄処理を行った。
[0226] 洗浄後の中空糸膜束の周りにポリエチレン製のフィルムを卷きつけた後フィルムで 包装された湿潤状態の中空糸膜束を乾燥装置内の回転テーブルに 48本 X 2段にセ ットし、 12kWのマイクロ波を照射するとともに乾燥装置内を 7kPaに減圧し 15分間加 熱処理を行った。つづいてマイクロ波照射を停止するとともに減圧度を lkPaに上げ 3 分間維持することにより水分を蒸発させた。次に減圧度を 7kPaに戻すとともにマイク 口波を照射し、出力を 3. 5kWにて 7分問加熱処理を行った。加熱後、マイクロ波照 射を停止し減圧度を 0. 8kPaに上げて 3分間維持した。さらに減圧度を 7kPaに戻し てマイクロ波照射を再開し、出力を 2. 5kWにて 5分間再加熱したのち、マイクロ波照 射を停止し減圧度を 0. 5kPaに上げて 7分間乾燥処理を行った。さらに、該中空糸 膜束を通風乾燥器において 35°Cにて 3時間含水率均一化処理を行った。マイクロ波 乾燥前の中空糸膜束の含水率は 335質量％、 1段目終了後の含水率は 26質量％、 2段目終了後の含水率は 13質量％、 3段目終了後の含水率は 5. 3質量％、通風乾 燥終了後の含水率は 1. 5質量％であった。乾燥処理中の中空糸膜束の最高到達 温度は 56°Cであった。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面カロェ されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。得られた 中空糸膜束の内径は 200 m、膜厚は 43 /z mであった。表 1、 2より明らかなごとく、 過酸ィ匕水素溶出量は全部位にぉ 、て低レベルで安定して 、た。
[0227] このようにして得られた中空糸膜束を用いて、中空糸膜の含水率を 360質量％にし た以外は実施例 3と同様の方法で血液浄化器を組み立て、密栓、包装してから 50時 間後に Ί線に変え加速電圧が 5000KVである電子線照射機を用いて電子線を照 射するように変更する以外は、実施例 1と同様にして滅菌血液浄化器を得た。本実施 例で得られた選択透過性中空糸膜束および血液浄化器は、実施例 3で得られたもの と同様に高品質であった。結果を表 3に示した。
[0228] 従来、中空糸膜束において、過酸化水素の挙動に着目した品質管理の手法は全く 知られて 、な 、。中空糸膜束の品質の良さと!/、う点にっ 、ては多くの観点から検討 することができるが、本発明においては次の方法を採った。中空糸膜束を長手方向 に 27cmに切断し、それを 2. 7cmの 10等分間隔にして、それぞれの部位で過酸化水 素の溶出量を測定した。この値を平均することにより平均溶出量を算出した。最大溶 出量と最小溶出量の差を、溶出量較差と定義した。また、最大溶出量と平均溶出量 の差の絶対値、最小溶出量と、平均溶出量の差の絶対値、のふたつの値のうち大き い方を溶出量バラつき度と定義した。これら溶出量較差、溶出量バラつき度の数値 は表 1に示した。また、図 1に実施例 1、比較例 1の過酸ィ匕水素溶出量のバラつき状 態を示した。
[0229] 過酸ィ匕水素最大溶出量と溶出量バラツキ度をプロットすると図 2のようになる。過酸 化水素溶出量が多くなり 5ppmを超えると、中空糸膜束の 10等分における各部位の 過酸ィ匕水素溶出量にアンバランスが生じるため、各部位の溶出量の較差が大きくな る。そうすると、同じ材料で、過酸ィ匕水素の溶出に違いがあるということは、その分、中 空糸膜の性能、機能にも影響するから、品質の管理上好ましくない。中空糸膜束の 各部位にアンバランスがな 、と 、うことは、中空糸膜の品質にぉ 、ても優れて 、ること が理解できる。そして、 5ppm程度の範囲は、バラつき度を抑制するという点で、臨界 的な範囲であることが理解できる。
[0230] また、血液浄化器の出入り口を密栓してから γ線照射するまでの経過時間とプライ ミング処理後の透水性能発現性との関係を調べると図 3のようになる。該経過時間が プライミング処理後の透水性能発現性に対して臨界的に影響していることが理解でき る。
産業上の利用可能性
[0231] 本発明の血液浄化器は、ドライタイプであるので、軽 、、凍結しな!、、雑菌が繁殖し にくい等の利点がある。また、本発明の血液浄化器は、本発明の血液浄化器はブラ イミング処理後の透水性能発現性に優れており、プライミング処理が短時間で行える という利点を有する。また、ラジカル捕捉剤が含まれていないので、血液浄ィ匕用として 使用する場合は、事前に該ラジカル捕捉剤を洗浄除去する操作が不要であると ヽぅ 利点がある。さらに、本発明においては、ドライ状態で、かつラジカル捕捉剤の非存 在下で、放射線照射しても放射線照射による選択透過性中空糸膜の劣化が抑制さ れるという従来技術では達成しえない効果が発現されるので、該劣化反応により生ず る過酸化水素生成が少なぐ本発明の血液浄化器は、長期保存安定性に優れてい るという利点を有する。例えば、該血液浄化器に装填されているポリスルホン系選択 透過性中空糸膜は、放射線照射を受けても、過酸化水素の生成が抑制されており、 該過酸ィ匕水素により引起されるポリビニルピロリドン等の劣化が抑制されるので、血 液浄化器を長期保存しても透析型人工腎臓装置製造承認基準である UV(220— 3 50nm)吸光度の最大値を 0. 10以下に維持することができ、血液浄化器を長期保存 した場合の安全性が確保できるという利点がある。従って、産業界に寄与することが 大である。

Claims

請求の範囲
[1] ポリビニルピロリドンを含有するポリスルホン系選択透過性中空糸膜束を用いて作 製した血液浄化器において、該中空糸膜束からのポリビュルピロリドンの溶出が ΙΟρ pm以下であり、該中空糸膜束を長手方向に 10個に分割して、各部位について透析 型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施したとき、各部位におけ る抽出液の過酸化水素溶出量が全ての部位で 5ppm以下であり、かつ該血液浄ィ匕 器のプライミング処理後 10分時点の透水率がプライミング処理後 24時間経過時の 透水率の 90%以上であることを特徴とする血液浄化器。
[2] ポリビニルピロリドンの選択透過性中空糸膜の外表面最表層における含有量が 25 〜50質量％であることを特徴とする請求項 1に記載の血液浄化器。
[3] ポリスルホン系選択透過性中空糸膜束中の含水率が 600質量％以下であることを 特徴とする請求項 1または 2に記載の血液浄化器。
[4] 脱気水を用いて含水率が 5〜600質量％に調整されたポリスルホン系選択透過性 中空糸膜束を充填した血液浄化器の血液および透析液の出入り口すべてを密栓し た状態で外気および水蒸気を遮断する包装袋で密封して放射線を照射することを特 徴とする請求項 1〜3いずれかに記載の血液浄化器。
[5] ポリスルホン系選択透過性中空糸膜中およびその周りに存在する脱気水が脱酸素 水であることを特徴とする請求項 4に記載の血液浄化器。
[6] ポリスルホン系選択透過性中空糸膜中およびその周りに存在する脱気水が不活性 ガス飽和水であることを特徴とする請求項 4に記載の血液浄化器。
[7] 脱気水の溶存酸素濃度が 0. 5ppm以下であることを特徴とする請求項 4〜6いず れか記載の血液浄化器。
[8] 血液浄化器の血液および透析液の出入り口すべてを密栓してカゝら少なくとも 48時 間経過した後、放射線照射されてなることを特徴とする請求項 1〜7のいずれかに記 載の血液浄化器。
[9] 選択透過性中空糸膜の内表面最表層のポリビニルピロリドンの含有量が 5〜50質 量％である請求項 1〜8いずれかに記載の血液浄化器。
[10] 選択透過性中空糸膜中のポリスルホン系樹脂が 99〜80質量％、ポリビュルピロリ ドンが 1〜20質量％である請求項 1〜9いずれかに記載の血液浄化器。
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