WO2006106984A1 - ピリジン誘導体を有効成分とする放射線治療増強剤 - Google Patents

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Masakazu Fukushima
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Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • Radiotherapy enhancer comprising pyridine derivative as active ingredient
  • the present invention relates to a radiation therapy enhancer capable of reducing radiation dose and reducing side effects in combination with cancer radiotherapy.
  • cancer malignant tumors
  • Radiation therapy is often performed for various cancer types such as advanced gastric cancer in stage III to IV, colon, rectal cancer, knee cancer, head and neck cancer, esophageal cancer, lung cancer and breast cancer, but radiation alone ( With current clinical doses of 40-60 Gy), long-term administration is difficult due to hematologic toxicity, moustache, and other gastrointestinal side effects. That's not enough.
  • chemoradiotherapy using a combination of chemotherapeutic agents and radiation has been adopted as one of the standard treatments in order to obtain a high antitumor effect, and treatment results are better than radiation alone or chemotherapy alone.
  • Non-Patent Document 1 For example, combined use of carbobratin Z fluorouracil and radiation (non-patent document 2) or cisbratin and radiation (non-patent document 3) for head and neck cancer, and combined use of fluorbracil Z cisbratin and radiation for esophageal cancer (non-patent document 4)
  • combined use of fluorouracil and radiation in splenic cancer Non-Patent Document 5
  • combined use of cisplatin Z-vinblastine and radiation Non-Patent Document 6 in non-small cell lung cancer significantly increased survival compared to radiation alone. Is disclosed.
  • Radiosensitizers that reduce side effects by reducing the radiation dose without reducing the therapeutic effect of radiation therapy.
  • some sort of Rhoimidazole derivatives are known as radiosensitizers, and compounds such as misonidazole and ethadazole have been developed.
  • the neurotoxicity is too strong at doses at which sensitizing activity can be obtained, they have come to practical use.
  • it is desirable to use drugs that enhance radiosensitivity but many of the reported radiotherapy intensifiers (radiosensitizers, etc.) are a development problem. It has become.
  • Non-Patent Document 2 Calais et al., J. Natl. Cancer Inst. 91 (1999): 2081—2086
  • Non-Patent Document 3 Jeremic B, et al., J. Clin. Oncol. 18 (2000): 1458— 1464
  • Non-Patent Document 4 A1— Sarraf M, et al., J. Clin. Oncol. 15 (1997): 277-284
  • Non-Patent Document 5 Moertel CG, et al., Cancer 48 (1981): 1705- 1710
  • Non-Patent Document 6 Sause W, et al., Chest 117 (2000): 358-364
  • Non-Patent Document 7 Tveit KM, et al., Br. J. Cancer 84 (1997): 1130-1135 Disclosure of the Invention
  • an object of the present invention is to provide a radiotherapy enhancer capable of reducing the radiation dose and reducing side effects in combination with cancer radiotherapy.
  • the present inventor has studied the radiotherapy enhancing action of various substances, and as a result, the pyridine derivative represented by the following general formula (1), which is known as an antitumor activity enhancer of an antitumor agent.
  • the pyridine derivative represented by the following general formula (1) which is known as an antitumor activity enhancer of an antitumor agent.
  • Has an excellent radiotherapy enhancement effect and it has been found that radiation dose can be reduced and side effects can be reduced by using it together with radiotherapy, and the present invention has been completed.
  • the present invention relates to the general formula (1)
  • R ⁇ R 2 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a protected hydroxyl group (provided that R ⁇ R 2 and R 4 are all hydrogen atoms)
  • R 3 is a halogen atom, an amino group, a carboxyl group, a strong rubamoyl group, a cyano group, a nitro group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, or A carbo group having an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a radiotherapy enhancer comprising a pyridine derivative represented by formula (I) as an active ingredient is provided.
  • the present invention also provides a cancer radiotherapy characterized by using the above-mentioned radiotherapy enhancer in combination with radiation.
  • the present invention provides use of the pyridine derivative represented by the general formula (1) for producing a radiotherapy enhancer.
  • radiotherapy enhancer of the present invention is used in combination with radiotherapy, it is possible to obtain an excellent cancer treatment effect with less! / Radiation dose and to reduce side effects. Is possible.
  • FIG. 1 is a graph showing a tumor volume ratio (Relative Tumor Volume) to a tumor volume at the start in Test Example 1.
  • FIG. 2 is a photograph showing the skin condition of the thigh in the radiation alone group in Test Example 3 (Day 14).
  • FIG. 3 A photograph showing the skin condition of the thigh in the combination group of CDHP and radiation in Test Example 3 (Day 14).
  • FIG. 4 is a photograph showing the skin condition of the thigh of the control group in Test Example 3 (Day 14).
  • the protected hydroxyl groups at R ⁇ R 2 and R 4 are easily hydrolyzed in the blood and tissues of mammals including humans. It means a protected hydroxyl group that decomposes and releases the corresponding hydroxyl compound, and any known hydroxyl group protected and ester formed can be used. Examples thereof include an alkanoyloxy group having 1 to 20 carbon atoms, an arylcarbonyl-oxy group, a heteroarylcarbonyloxy group, and the like.
  • the halogen atom represented by R 3 include a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms examples include straight-chain or branched carbon atoms such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, t-butyl group, pentyl group, and hexyl group. ⁇ 6 alkyl groups.
  • alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms examples include alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms such as bur group, allyl group, 2 butur group, 3 butur group, 1-methyl allyl group, 2 pentenyl group, and 2 hexenyl group. Are listed.
  • Examples of the carbocyclic group having an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include methoxy carbo group, ethoxy carbo group, propoxy carbo ol group, isopropoxy carbo ol group, t-butoxy carbo ol group, butoxy Examples thereof include a carbonyl group having a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a carbonyl group, a pentyloxycarbonyl group, and a hexyloxycarbonyl group.
  • R 2 and R 4 are preferably a hydroxyl group or a protected hydroxyl group, and the remainder is preferably a hydrogen atom.
  • R 1 and R 2 are the same or different and are a hydroxyl group or a protected hydroxyl group, and R 4 is a hydrogen atom; or R 1 and R 4 are the same or different and are a hydroxyl group or a protected group
  • Preferred is a hydroxyl group and R 2 is a hydrogen atom.
  • R 1 and R 2 are hydroxyl groups and R 4 is a hydrogen atom; or when R 1 and R 4 are hydroxyl groups and R 2 is a hydrogen atom, it is preferable.
  • R 3 is particularly preferably a chlorine atom or a cyano group, more preferably a halogen atom or a cyano group.
  • R 1 and R 2 are hydroxyl groups
  • R 3 is a chlorine atom
  • R 4 is a hydrogen atom, that is, 5-chloro 2, 4 dihydroxypyridine (CDHP ) Is preferred That's right.
  • CDHP 5-chloro 2, 4 dihydroxypyridine
  • R 2 is a hydrogen atom, that is, 3 cyano 2,6 dihydroxypyridine (CNDP) is preferable.
  • the compound of the formula (1) can be produced, for example, by the method described in JP-A-62-155215.
  • the compound of formula (1) is a 5-FU antitumor agent such as tegafur and 5-FU by selectively competitively inhibiting the 5-FU catabolizing enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), which is distributed in the liver.
  • DPD dihydropyrimidine dehydrogenase
  • the cancer treatment effect by radiation is remarkably enhanced as compared with the case of radiotherapy alone. Therefore, the compound of formula (1) is useful as a radiotherapy enhancer.
  • a sufficient cancer treatment effect can be obtained with a smaller radiation dose, so that the compound of formula (1) also acts as a radiation dose reducing agent in cancer treatment.
  • long-term treatment may not be possible due to side effects such as hematologic toxicity, gastrointestinal toxicity, loss of appetite, malaise, and weight loss if high-dose radiation therapy is continued.
  • Combining these compounds with radiation therapy can reduce radiation dose and reduce side effects, enabling longer-term radiation treatment and, as a result, improving cancer treatment effects.
  • the skin at the site irradiated with radiation exhibits strong dermatitis, causing skin disorders such as redness, dryness, skin peeling, blistering, and erosion, followed by pigmentation and joint contracture. 'Swelling of limbs, etc. may occur.
  • the compound of formula (1) is also useful as an agent for preventing or reducing side effects caused by radiation, and particularly as an agent for preventing or reducing side effects of skin caused by radiation.
  • radiotherapy enhancer means an agent that enhances (improves) radiosensitivity regardless of the mechanism of action (radiation sensitivity enhancer, radiosensitizer, or radiation sensitizer). Both points to ⁇ ⁇ ).
  • radiation therapy contemplated by the present invention is commonly used in the art, It can be performed according to protocols known to those skilled in the art.
  • the radiation therapy includes cesium, iridium, iodine, or conoleto irradiation.
  • Radiation therapy may be whole body irradiation (for acute leukemia, malignant lymphoma, some solid cancers), but where the tumor is located, tissue (abdominal, lungs, liver, lymph nodes for solid cancer, It is preferable to irradiate locally on the head.
  • radiation therapy is performed in 2-3 minutes a day, divided into 25-30 times (approximately 5-6 weeks).
  • the radiotherapy enhancer of the present invention can be used as an adjunct in radiotherapy of malignant tumors that are not originally highly radiosensitive or malignant tumors that have acquired radiation resistance as a result of radiotherapy.
  • the radiotherapy enhancer of the present invention can reduce the radiation dose applied to the treatment by enhancing the radiosensitivity of tumor cells (for example, the conventional dose of 1Z2 to 1Z3). . Therefore, side effects (for example, stomatitis, bone marrow disorder, radiation ulcer, radiation pneumonia, skin disorder, etc.) that are inevitably associated with radiation therapy can be reduced.
  • the treatment period exposure time
  • the treatment period can be extended (for example, about 1.5 to 2 times longer) than the period determined by the normal protocol, an excellent antitumor effect can be obtained.
  • the radiotherapy enhancer of the present invention is administered at the time of radiotherapy, and is administered before or after the radiotherapy. Moreover, since the radiotherapy enhancer of the present invention enhances the radiation treatment effect as described above, it may be used in combination with other antitumor agents. Examples of profitable antitumor agents include platinum drugs, taxane drugs, vinca alkaloid drugs, topoisomerase inhibitors, antimetabolites, and alkylating agents.
  • cisplatin carboplatin, oxalibratin, taquinol, taxotere, vincristine, vinblastine, vinorelbine, vindesine, irinotecan hydrochloride, topotecan, etoposide, teniposide, doxorubicin, tegafur, gemcitabine, trexafothine, toritaxol
  • fuamide fuamide
  • adriamycin mitomycin, etc.
  • the radiotherapy enhancer of the present invention uses a pharmaceutically acceptable carrier such as a filler, a bulking agent, a binder, a moisturizer, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, an excipient and the like.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as a filler, a bulking agent, a binder, a moisturizer, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, an excipient and the like.
  • Normal medicine It can be in the form of an agent.
  • this pharmaceutical preparation include tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories, injections (solutions, suspensions, etc.), ointments and the like.
  • the tablets can be made into tablets with ordinary coatings, if necessary, such as sugar-coated tablets, gelatin-encapsulated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, double tablets, and multilayer tablets.
  • excipients such as glucose, lactose, starch, cacao butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc, binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol, laminaran powder, etc.
  • disintegrants such as agar powder can be used.
  • a suppository for example, polyethylene glycol, cacao butter, higher alcohol, higher alcohol esters, gelatin, semi-synthetic glyceride and the like can be used.
  • Capsules are usually prepared by mixing the active ingredient compound with the various carriers exemplified above and filling them into hard gelatin capsules, soft capsules and the like according to conventional methods.
  • liquids, emulsions and suspensions are sterilized, and when forming into these forms that are preferably isotonic with blood, widely known diluents can be used.
  • water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, polyethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and the like can be used.
  • a sufficient amount of sodium chloride, glucose or glycerin to prepare an isotonic solution may be contained in the pharmaceutical preparation, and normal solubilizing agents, buffers, soothing agents, etc. may be added. It may be added.
  • colorants, preservatives, fragrances, flavors, sweeteners, and other pharmaceuticals may be included in the pharmaceutical preparation.
  • white petrolatum, norafine, glycerin, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicon, bentonite and the like can be used as a diluent.
  • the amount of the compound of the formula (1) to be contained in the above-mentioned pharmaceutical preparation is not particularly limited and is appropriately selected within a wide range, but is usually preferably 1 to 70% by weight in the pharmaceutical preparation. .
  • the method of administration of the above pharmaceutical preparation is determined according to various preparation forms that are not particularly limited, the age, sex and other conditions of the patient, the degree of disease, and the like. It is particularly preferred to orally administer, for example, as tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules.
  • the dosage of the above pharmaceutical preparation is appropriately selected depending on the usage, patient age, gender and other conditions, disease severity, etc.
  • the amount of the compound of formula (1) as an active ingredient is usually per day.
  • the preparation can be administered in 1 to 4 divided doses per day.
  • the radiotherapy enhancer of the present invention in combination with radiotherapy, an excellent cancer treatment method can be provided.
  • the tumor that can be treated there is no particular limitation on the tumor that can be treated.
  • the enhancer of the present invention can be expected to improve the radiotherapy effect because the enhancer of the present invention can increase the radiosensitivity even in the cancer that is considered to be highly sensitive to radiation, but is also considered to be less sensitive.
  • (b) Radiation (X-ray) irradiation method Using an MBR-1505R2 irradiation device manufactured by Hitachi Medical Corporation, irradiation conditions (irradiation position) so that one irradiation per mouse is 2 Gy and 5 Gy. ), And local irradiation was performed on a human tumor strain transplanted into the right thigh of a mouse. In order to avoid whole body irradiation as a method of irradiation, mice were placed in a storage box made of lead so that only the right foot was exposed to radiation.
  • the above-mentioned CDHP drug solution was orally administered at a rate of 0.1 mL each for 14 days every day using a sonde for oral administration for a body weight of 10 g once a day.
  • the irradiation group was irradiated with 2 Gy and 5 Gy by the above method within about 1 hour after administration of the CDHP drug solution on the first day and the eighth day of the start of the test. Only 0.5% HPMC solution was orally administered to the control group (non-irradiated, non-drug-administered group) and the tumor-bearing mice in the irradiated group for 14 days according to the same method.
  • the tumor volume of each mouse in each group was determined by the following formula 1, and 15 days after the start of treatment experiment, 3rd day, 5th day, 8th day (1 week later), 11th day, after the end of administration. Tumor volumes were calculated on day (2 weeks later), 18 days, 22 days (3 weeks later), 25 days, 29 days (4 weeks later), and tumor volume relative to the initial tumor volume. The ratio (Relative Tumor Volume; RTV) was determined, and the average R TV and standard deviation value (SD) of each group are shown in FIG. 1 as tumor growth curves. After the treatment period On the 15th day and the 29th day after 4 weeks, the average tumor growth inhibition rate (IR;%) of each treatment group relative to the control group was determined by Formula 2 and shown in Table 1.
  • Tumor volume (mm 3 ) (major axis) X (minor axis) 2 X 1/2
  • Tumor growth inhibition rate [1 (mean tumor volume in treatment group) Z (mean tumor volume in control group)] X 100
  • test solution 3 Cyan 2,6 dihydroxypyridine (hereinafter abbreviated as CNDP) to 2.5 mgZmL and 5. Omg / mL 0.5% (WZV) hydroxypropylmethyl
  • HPMC cellulose
  • (b) Radiation (X-ray) irradiation method Using an MBR-1505R2 irradiation device manufactured by Hitachi Medical Corporation, irradiation conditions (irradiation position) so that one irradiation per mouse is 2 Gy and 5 Gy. ), And local irradiation was performed on a human tumor strain transplanted into the right thigh of a mouse. In order to avoid whole body irradiation as a method of irradiation, mice were placed in a storage box made of lead so that only the right foot was exposed to radiation.
  • the above 5 mgZmL CNDP-administered drug solution was orally administered at a rate of 0.1 mL once a day for 10 days with a sonde for oral administration for 14 days.
  • the irradiation group was irradiated with 2 Gy and 5 Gy by the above method within about 1 hour after the administration of CNDP drug solution on the 1st and 8th days after the start of the study. Only 0.5% HPMC solution was orally administered for 14 days to the tumor-bearing mice in the control group (non-irradiated and non-drug-administered group) and in the radiation-irradiated group according to the same method.
  • the tumor volume of each mouse in each group was determined by the above-mentioned formula 1, and before the start of the treatment experiment, the third day, the fifth day, the eighth day (after one week), the eleventh day, and 15 days after the end of the administration. On the day (after 2 weeks), the tumor volume was calculated, and the ratio of the tumor volume to the starting tumor volume (Relative Tumor Volume; RTV) was determined (Fig. 1). Using these values, the average tumor growth inhibition rate (IR;%) of each treatment group with respect to the control group on the 11th day during the treatment period and the 15th day after the end of the treatment was obtained by the above formula 2. The results are shown in Table 2.
  • the combination therapy of radiation and cisbratine is one of the therapies often used in the clinical field, and the effect of cisbratine in the combination therapy was examined.
  • test solution I A cisplatin solution (0.5 mg / mL) manufactured by Bristol-Myers Squibb was used as it was.
  • cisplatin 5 mg / kg, 0.1 mL was administered per 10 g of mouse body weight, and for the dose of 7.5 mg Zkg, 0.125 mL was administered per 10 g of mouse body weight.
  • (b) Radiation (X-ray) irradiation method Using an MBR-1505R2 irradiation device manufactured by Hitachi Medical Corporation, irradiation conditions (irradiation position) so that one irradiation per mouse is 2 Gy or 5 Gy. A local tumor was applied to a human tumor strain transplanted to the right thigh of a mouse. In order to avoid whole body irradiation as a method of irradiation, mice were placed in a storage box made of lead so that only the right foot was exposed to radiation.
  • the drug administration group received 0.1 mg of cisplatin solution in the case of 5 mgZkg and 0.15 mL of the same solution in the case of 7.5 mgZkg, relative to the mouse body weight lOg.
  • the irradiation group was irradiated with 2 Gy by the method described above on the first and eighth days of the start of the test.
  • physiological saline was administered into the tail vein on the first day.
  • the tumor volume of each mouse in each group was calculated by the above-mentioned formula 1, and before the start of the treatment experiment, the 3rd day, the 5th day, the 8th day (1 week later), the 11th day, and the 15th day after the end of the administration ( Tumor volumes were calculated at 2 weeks), 18 days, 22 days (after 3 weeks), 25 days, and 29 days (after 4 weeks). Then, the tumor volume ratio (Relative Tumor Volume; RTV) relative to the tumor volume at the start of the study in mice was determined, and each treatment group was compared with the control group on the 15th day after the end of the treatment period and on the 29th day after 4 weeks.
  • the average tumor growth inhibition rate (IR;%) was determined by the above formula 2 and shown in Table 3.
  • Test Example 3 Effects on radiation damage to normal tissue (normal skin)
  • test solution Suspend CDHP in 0.5% (WZV) HPMC solution to 5. OmgZmL, stir with a stirrer at room temperature for about 10 minutes, and then ice-cool for about 5 minutes. Sonication was performed to obtain a 50 mg / kg / day CDHP drug solution.
  • (b) Radiation (X-ray) irradiation method Using an MBR-1505R2 irradiation device manufactured by Hitachi Medical Corporation, irradiation conditions (irradiation position) were set so that one irradiation per mouse was 20 Gy. And local irradiation was performed on the right thigh of the mouse. In order to avoid whole body irradiation as a method of irradiation, the mouse was put in a storage box made of lead so that only the right foot was exposed to radiation.
  • Oral administration was carried out using a sonde for oral administration every day for 7 days at a rate of 0.1 mL per 10 g body weight. 1st and 3rd day CD Within about 1 hour after administration of the HP drug solution, 20 Gy was irradiated by the above method. Normal mice in the control group (non-irradiated and non-drug-administered) were orally administered with 0.5% HPMC solution for 7 days according to the same method.
  • CDHP enhances the antitumor effect of irradiation on tumors and prevents or reduces damage to normal tissues (in this case, normal skin) without increasing the damage caused by radiation. It turned out to have.
  • a total of 858 mg Granules were prepared according to the conventional method at the above blending ratio.
  • a total of 101 Omg A suppository was prepared according to a conventional method at the above-mentioned mixing ratio.

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Description

ピリジン誘導体を有効成分とする放射線治療増強剤
技術分野
[0001] 本発明は、癌放射線療法と併用して放射線量を低減でき、副作用も軽減できる放 射線治療増強剤に関する。
背景技術
[0002] 従来から、癌 (悪性腫瘍）に対する治療として外科的療法、化学療法、免疫療法、 温熱療法及び放射線療法が行われている。 Stage III〜IV期の進行した胃癌、結 腸，直腸癌、膝癌、頭頸部癌、食道癌、肺癌及び乳癌等様々な癌種では放射線治 療が施行されることが多いが、放射線単独（現在の臨床での総放射線量として 40〜 60Gy)では、血液系毒性や口渴と!、つた消化器系副作用のため長期的な施行が困 難とされ、そのため臨床効果 (抗腫瘍効果)も充分とは言えない。高い抗腫瘍効果を 得るため、最近では化学療法剤と放射線の併用による化学放射線療法が標準的治 療の一つとして取り入れられ、放射線単独或いは化学療法単独に比して治療成績が 良好であると言われている（非特許文献 1)。例えば、頭頸部癌ではカルボブラチン Zフルォロウラシルと放射線の併用（非特許文献 2)やシスブラチンと放射線の併用 ( 非特許文献 3)が、食道癌ではフルォロウラシル Zシスブラチンと放射線との併用（非 特許文献 4)が、脾癌ではフルォロウラシルと放射線の併用（非特許文献 5)が、非小 細胞肺癌ではシスブラチン Zビンブラスチンと放射線の併用（非特許文献 6)が、放 射線単独治療よりも有意に生存期間を延長することが開示されている。また直腸癌で は手術後に chemoradiotherapyを施行した患者のほうが、しない患者よりも再発率が 低くまた生存期間も長いことが報告されている (非特許文献 7)。しかしながら、従来の 化学療法剤と放射線療法との併用は、化学療法剤自体の副作用もあるため、その結 果医療行為の中断を余儀なくさせる場合がある。また、副作用の軽減効果について は十分満足できる効果が得られて 、な 、。
放射線治療による治療効果を低下させることなく放射線量を低減させて副作用を軽 減させる放射線増感剤に関しては様々な試みがなされている。例えば、ある種の-ト ロイミダゾール誘導体は放射線増感剤として知られており、ミソニダゾール及びエタ- ダゾール等の化合物が開発されてきたが、増感活性が得られる用量では神経毒性が 強すぎること等から、実用には至っていない。放射線抵抗性腫瘍の治療において、 放射線感受性を増強する薬剤の併用が望まれるが、報告されている放射線治療増 強剤 (放射線増感剤等)の多くは、この神経毒性が開発上での問題となっている。 非特許文献 1 international Journal of Clinical Oncology, Vol. 9, No. 6 , (2004) :414-490
非特許文献 2 : Calais et al. , J. Natl. Cancer Inst. 91 (1999) : 2081— 2086 非特許文献 3 :Jeremic B, et al. , J. Clin. Oncol. 18 (2000) : 1458— 1464 非特許文献 4:A1— Sarraf M, et al. , J. Clin. Oncol. 15 (1997) : 277- 284 非特許文献 5 : Moertel CG, et al. , Cancer 48 (1981) : 1705- 1710 非特許文献 6 : Sause W, et al. , Chest 117 (2000) : 358- 364
非特許文献 7 :Tveit KM, et al. , Br. J. Cancer 84 (1997) : 1130- 1135 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 従って、本発明の目的は、癌放射線療法と併用して放射線量を低減できるとともに 、副作用も軽減できる放射線治療増強剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0004] そこで本発明者は、種々の物質の放射線治療増強作用を検討してきたところ、抗 腫瘍剤の抗腫瘍活性増強剤として知られて ヽる下記一般式（1)で表されるピリジン 誘導体が優れた放射線治療増強作用を有し、放射線治療法と併用することにより放 射線量を低減でき、かつ副作用も軽減できることを見出し、本発明を完成した。
[0005] すなわち、本発明は、一般式（1)
[0006] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0007] (式中、 R\ R2及び R4は、同一又は異なって、水素原子、水酸基又は保護された水 酸基を示し (但し、 R\ R2及び R4の全てが水素原子である場合を除く）、 R3は、ハロ ゲン原子、アミノ基、カルボキシル基、力ルバモイル基、シァノ基、ニトロ基、炭素数 1 〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のァルケ-ル基又は炭素数 1〜6のアルコキシ基を 有するカルボ-ル基を示す。 )
で表されるピリジン誘導体を有効成分とする放射線治療増強剤を提供するものであ る。
また、本発明は、上記放射線治療増強剤と放射線を併用することを特徴とする癌放 射線療法を提供するものである。
さらに、本発明は、上記一般式（1)で表されるピリジン誘導体の放射線治療増強剤 製造のための使用を提供するものである。
発明の効果
[0008] 本発明の放射線治療増強剤を放射線療法と併用すれば、より少な!/、放射線量で 優れた癌治療効果が得られ、かつ副作用も軽減できるため、長期的かつ有効な癌治 療が可能となる。
図面の簡単な説明
[0009] [図 1]試験例 1における、開始時の腫瘍体積に対する腫瘍体積比 (Relative Tumo r Volume)を示す図である。
[図 2]試験例 3における、放射線単独群の大腿部の皮膚状態を示す写真である（14 日目）。
[図 3]試験例 3における、 CDHPと放射線併用群の大腿部の皮膚状態を示す写真で ある（14日目）。
[図 4]試験例 3における、対照群の大腿部の皮膚状態を示す写真である（14日目）。 発明を実施するための最良の形態
[0010] 本発明の放射線治療増強剤に用いられるピリジン誘導体（1)中、 R\ R2及び R4に おける保護された水酸基とは、ヒトを含む哺乳動物の血液及び組織内で容易に加水 分解して対応する水酸基化合物を放出する保護基された水酸基を意味し、通常よく 知られる水酸基が保護されエステルが形成されたものであればよぐ例えばァシルォ キシ基が挙げられ、例えば炭素数 1〜20のアルカノィルォキシ基、ァリールカルボ- ルォキシ基、ヘテロァリールカルボニルォキシ基等が挙げられる。より具体的には、 ァセトキシ基、プロピオ-ルォキシ基、ブチリルォキシ基、イソプチリルォキシ基、バレ リルォキシ基、ピバロィルォキシ基、ラウロイルォキシ基、ミリストイルォキシ基、パルミ トイルォキシ基、ステアロイルォキシ基、ベンゾィルォキシ基、ナフトイルォキシ基、ト ルオイルォキシ基、 2 フロイルォキシ基、 3 フロイルォキシ基、 2—テノィルォキシ 基、 3—テノィルォキシ基、ニコチノィルォキシ基、イソニコチノィルォキシ基等が挙げ られる。 R3で示されるハロゲン原子としては、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ 素原子が挙げられる。炭素数 1〜6のアルキル基としては、メチル基、ェチル基、プロ ピル基、イソプロピル基、ブチル基、 t ブチル基、ペンチル基、へキシル基等の直鎖 状又は分枝状の炭素数 1〜6のアルキル基が挙げられる。炭素数 2〜6のァルケ-ル 基としては、ビュル基、ァリル基、 2 ブテュル基、 3 ブテュル基、 1ーメチルァリル 基、 2 ペンテニル基、 2 へキセニル基等の炭素数 2〜6のアルケニル基が挙げら れる。炭素数 1〜6のアルコキシ基を有するカルボ-ル基としては、メトキシカルボ- ル基、エトキシカルボ-ル基、プロポキシカルボ-ル基、イソプロポキシカルボ-ル基 、 t ブトキシカルボ-ル基、ブトキシカルボ-ル基、ペンチルォキシカルボ-ル基、 へキシルォキシカルボニル基等の直鎖状又は分枝状の炭素数 1〜6のアルコキシ基 を有するカルボ二ル基を例示できる。
[0011] 一般式（1)中、
Figure imgf000006_0001
R2及び R4のうちいずれ力 2つが水酸基又は保護された水酸基 であり、残余が水素原子であるのが好ましい。具体的には、 R1及び R2が同一又は異 なって水酸基又は保護された水酸基であり、 R4が水素原子である場合;あるいは R1 及び R4が同一又は異なって水酸基又は保護された水酸基であり、 R2が水素原子で ある場合が好ましい。このうち、 R1及び R2が水酸基であり、 R4が水素原子である場合 ；あるいは R1及び R4が水酸基であり、 R2が水素原子である場合が好ましい。
[0012] R3としては、ハロゲン原子又はシァノ基がより好ましぐ塩素原子又はシァノ基が特 に好ましい。
[0013] 式（1)の化合物のうち、 R1及び R2が水酸基であり、 R3が塩素原子であり、 R4が水素 原子である化合物、すなわち 5 クロ口 2, 4 ジヒドロキシピリジン（CDHP)が好ま しい。また、 R1及び R4が水酸基であり、 R3がシァノ基であり、 R2が水素原子であるィ匕 合物、すなわち、 3 シァノ 2, 6 ジヒドロキシピリジン（CNDP)が好ましい。
[0014] 式（1)の化合物は、例えば特開昭 62— 155215号公報記載の方法によって製造 できる。式（1)の化合物は、肝臓に多く分布する 5— FU異化代謝酵素のジヒドロピリ ミジンデヒドロゲナーゼ (DPD)を選択的に拮抗阻害することにより、テガフール、 5- FU等の 5— FU系抗腫瘍剤の生体内濃度を上昇させ、その結果として 5— FU系抗 腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強させる作用を有することが知られている。しかしながら、 式（1)の化合物が、放射線治療に対してどのような作用を示すかについては全く知ら れていない。
[0015] 式 (1)の化合物の投与と放射線治療とを併用すれば、放射線治療単独の場合に 比べて放射線による癌治療効果が顕著に増強される。従って、式（1)の化合物は、 放射線治療増強剤として有用である。また、放射線治療効果が増強される結果、より 少ない放射線量で十分な癌治療効果が得られるので、式（1)の化合物は癌治療に おける放射線量低減剤としても作用する。さらに、従来は、高用量の放射線治療を継 続すると、血液毒性、消化器毒性、食欲不振、倦怠感、体重減少等の副作用が生じ るため長期治療ができないケースがあるが、式（1)の化合物と放射線療法とを併用す れば、放射線量が低減でき、副作用も軽減できるため、より長期の放射線治療が可 能となり、結果として癌治療効果が向上する。また、放射線治療を施した場合、放射 線を照射した部位の皮膚が強い皮膚炎を呈し、発赤、乾燥、皮膚剥離、水疱、びら ん等の皮膚障害を生じ、後に色素沈着や関節の拘縮 '手足のむくみ等がおこること があるが、式（1)の化合物を併用することにより、放射線による皮膚の副作用を予防 又は軽減することが可能となる。従って、式（1)の化合物は、放射線による副作用予 防又は軽減剤、特に、放射線による皮膚の副作用予防又は軽減剤としても有用であ る。
なお、本明細書で用いる「放射線治療増強剤」とは、作用機序のいかんに拘わらず 、放射線感受性を増強（向上)する薬剤 (放射線感受性増強剤、放射線増感剤また は放射線感作剤とも ヽぅ)を指す。
[0016] また、本発明で企図される放射線療法は、当該技術分野で一般に用いられており、 当業者に知られているプロトコルに従って、実施することができる。例えば、セシウム、 イリジウム、ョード、またはコノ レト照射が前記放射線療法に含まれる。放射線療法は 、全身照射 (急性白血病、悪性リンパ腫、一部の固形癌に対して)であってもよいが、 腫瘍のある箇所、組織 (固形癌に対して腹部、肺、肝臓、リンパ節、頭部等）に局所 的に照射するのが好ましい。典型的には、放射線療法は、一日 2〜3分で、 25〜30 回 (約 5〜6週間）に分けて行われる。
本発明の放射線治療増強剤は、元来放射線感受性の高くない悪性腫瘍、或いは 放射線治療の結果として放射線耐性を獲得した悪性腫瘍の放射線療法において、 補助剤として併用できる。また、本発明の放射線治療増強剤は、腫瘍細胞の放射線 感受性を増強することによって、治療に適用される放射線量を低減する（例えば、従 来の 1Z2〜1Z3の量に低減する）ことができる。従って、放射線療法に必然的に伴 う、放射線障害による副作用（例えば、口内炎、骨髄障害、放射線潰瘍、放射線肺炎 、皮膚障害等)を軽減できる。さらに、治療期間 (暴露時間)を通常のプロトコルで定 められた期間よりも延長する（例えば、 1. 5倍〜 2倍程度延長する）ことができるため、 優れた抗腫瘍効果が得られる。
[0017] 本発明の放射線治療増強剤は、放射線治療時に投与されるものであり、放射線治 療の前又は後に投与される。また、本発明の放射線治療増強剤は、前記のように放 射線治療効果を増強するので、他の抗腫瘍剤と併用してもよい。カゝかる抗腫瘍剤とし ては、プラチナ系薬剤、タキサン系薬剤、ビン力アルカロイド系薬剤、トポイソメラーゼ 阻害剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤等が挙げられる。より具体的には、シスブラチン 、カルボプラチン、ォキザリブラチン、タキノール、タキソテーレ、ビンクリスチン、ビン ブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、塩酸イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニ ポシド、ドキソルビシン、テガフール、ゲムシタビン、シタラビン、メトトレキサート、ァリム タ、シクロフォスフアミド、アドリアマイシン、マイトマイシン等の 1種又は 2種以上が挙 げられる。なお、当該抗腫瘍剤を併用するときは、患者の年齢、性別、症状'副作用 の程度、配合禁忌等を考慮して併用される。
[0018] 本発明の放射線治療増強剤は、薬学的に許容される担体、例えば充填剤、増量剤 、結合剤、保湿剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、賦形剤等を用いて通常の医薬製 剤の形態とすることができる。この医薬製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁 剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤 (液剤、懸濁剤等)、軟膏剤等が挙げ られる。錠剤の形態に成形するに際しては、例えば乳糖、白糖、塩ィ匕ナトリウム、ブド ゥ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケィ酸等の賦形 剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶 液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビ -ルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナ ラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸ェ ステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩 壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第 4級アンモ -ゥム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿 剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケィ酸等の吸着剤、精製タルク 、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。さら に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸 溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の 形態に成形するに際しては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物 油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール 等の結合剤、ラミナラン末、カンテン末等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態に成 形するに際しては、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級 アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。カプセル剤 は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼ ラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。注射剤として調製する場合 、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かっ血液と等張であるのが好ましぐこれらの 形態に成形するに際しては、希釈剤として公知のものを広く使用でき、例えば水、ェ チルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、ポリエトキシ化イソステアリルァ ルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、こ の場合、等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを 医薬製剤中に含有せしめてもよぐまた通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を 添加してもよい。さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他 の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。ペースト、クリーム及びゲルの形態に 成形するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセリン、ノラフィン、グリセリン、セル ロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。
[0019] 上記の医薬製剤中に含有されるべき式（1)の化合物の量は、特に限定されず広範 囲に適宜選択されるが、通常医薬製剤中 1〜70質量％とするのがよい。
[0020] 上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなぐ各種製剤形態、患者の年齢、性別そ の他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、 乳剤、顆粒剤及びカプセル剤として経口投与するのが特に好ま ヽ。
上記医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等 により適宜選択されるが、通常経口投与の場合、有効成分である式（1)の化合物の 量が 1日当り体重 lkg当り 0. 05〜： LOOmg程度、好ましくは 0. l〜50mg程度とする のがよぐ該製剤は 1日に 1〜4回に分けて投与することができる。
[0021] 本発明の放射線治療増強剤と放射線療法を併用することにより、優れた癌治療方 法が提供できる。当該治療方法が可能な腫瘍としては、特に制限はない。特に、放 射線感受性の高 、とされる癌に適して 、るが、感受性の低 、とされる癌でも本発明の 増強剤は、放射線感受性を高めうるので放射線治療効果の向上が期待できる。例え ば、頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸，直腸癌、肝臓癌、胆のう，胆管癌、膝癌、肺癌、 乳癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮頸癌、脳腫瘍、悪性リンパ腫、急性白血病、慢性白 血病、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、ウィルムス (Wilms)腫、 Hodgki ns病、多発性骨髄腫、形質細胞腫、胸腺腫、基底細胞癌、偏平上皮癌、ユーイング (Ewing)腫、甲状腺癌、卵巣癌、唾液腺癌、奇形腫、悪性黒色腫、神経膠腫、腎細 胞癌、骨肉腫等が挙げられ、好ましくは頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸'直腸癌、肝 臓癌、肺癌、膝癌、乳癌であり、より好ましくは頭頸部癌、食道癌、肝臓癌、肺癌、脾 癌等の治癒切除が困難な癌種であり、特に好ましくは肺癌、膝癌である。
実施例
[0022] 以下、試験例及び比較例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが本発明はこれ らに限定されるものではない。 [0023] 試験例 1
(a)被験液の調製： 5—クロロー 2, 4—ジヒドロキシピリジン（以下 CDHPと略す）を 0. 25mgZmL及び 2. 5mg/mLになるように 0. 5% (W/V)ヒドロキシプロピルメチル セルロース（以下 HPMCと略す)溶液に懸濁させ、室温にてスターラーで約 10分攪 拌した後、氷冷下で約 5分間超音波処理し、 2. 5mgZkgZ日及び 25mgZkgZ日 の CDHP薬液を得た。
[0024] (b)放射線 (X線)照射の方法：日立メディコ社製の MBR— 1505R2型放射線照射 装置を用いて、マウス当たり一回の照射が 2Gy及び 5Gyになるよう照射条件 (照射位 置)を設定し、マウスの右大腿部に移植したヒト腫瘍株に対して局所照射を行った。 照射の方法として全身照射を避けるため、鉛で作られた収納箱にマウスを入れて右 足のみ放射線に暴露されるようにした。
[0025] (c)試験：生後 5〜6週齢の BALBZcA— nuマウスの右大腿部に、前もって同系統 のマウス背部皮下に移植して増殖させて 、たヒト肺癌株 (LC- 11)を摘出して生理 食塩液中で約 2mm角にハサミで細片化したものを、移植針を使って皮下移植し、少 なくとも 1〜2週間飼育したのち、各群（1群 6匹)の腫瘍体積、標準偏差 . D. )とも 出来る限り均等になるように対照群、放射線単独群、薬剤単独群及び薬剤と放射線 併用群を設定した後、薬剤投与及び放射線照射を開始した。薬剤投与群は 1日 1回 の割合で体重 10gに対し、上記の CDHP薬液をそれぞれ 0. lmLの割合で 14日間 連日で経口投与用ゾンデを用いて経口投与した。放射線照射群は試験開始の 1日 目と 8日目に、 CDHP薬液を投与した後の約 1時間以内に、上記の方法によって 2G y及び 5Gyを照射した。対照群 (非放射線照射、非薬剤投与群)及び放射線照射単 独群の担癌マウスには 0. 5%HPMC液のみを同じ方法に従って 14日間経口投与し た。
[0026] 各群の各マウスの腫瘍体積は下記の数式 1で求め、治療実験開始前、 3日目、 5日 目、 8日目（1週後）、 11日目、投与終了後の 15日目（2週後）、 18日目、 22日目（3 週後）、 25日目、 29日目（4週後）にそれぞれ腫瘍体積を算出し、開始時の腫瘍体 積に対する腫瘍体積比（Relative Tumor Volume ;RTV)を求め、各群の平均 R TVと標準偏差値 (S. D. )を腫瘍増殖曲線として図 1に示した。また治療期間終了後 の 15日目及び 4週経過後の 29日目における対照群に対する各治療群の平均腫瘍 増殖阻害率 (IR； %)を数式 2で求め表 1に示した。
(数式 1)
腫瘍体積 (mm3) = (長径） X (短径) 2 X 1/2
(数式 2)
腫瘍増殖阻害率 (IR, %) = [1 （治療群の平均腫瘍体積) Z (対照群の平均腫瘍 体積) ] X 100
[0027] [表 1] 群番号 CDHP量 X線量 1 R ( )
(mg/kg) (Gy) Day 15 Day 29
1 0 0 一 -
2 2. 5 0 17. 2 -7. 9
3 25 0 9. 7 -15. 3
4 0 2 35. 0 9. 6
5 2. 5 2 41. 0 24. 7 *
6 25 2 57. 2 46. 3 **
7 0 5 48. 7 53. 5
* CDHP (2. 5)， 2Gyのそれぞれに対し KO. 05 (Dannet test)
** CDHP (25) , 2Gyのそれぞれに対し Pく 0· 001 (Dannet)
[0028] (d)試験の結果: LC— 11腫瘍に対して 2Gyの X線照射では 15日目で 41%、 29日 目では 25%の抗腫瘍効果を示した。 CDHPは 2. 5、 25mgZkgとも殆ど抗腫瘍効 果を示さな力つた力 2Gyの X線照射を併用することによって 15日目では各々 41% 、 57%、 29日目では各々 25%、 46%の抗腫瘍効果を示し、 X線の効果を有意に増 加させた。この効果は 5Gyの X線照射単独の抗腫瘍効果に匹敵し、すなわち CDHP を併用することにより低用量の X線照射で高用量の X線照射の効果をもたらすことが 判明した。また、 CDHPと X線併用群のマウスにおいて、体重減少、皮膚障害等の重 篤な副作用は認められなかった。
[0029] 試験例 2
(a)被験液の調製： 3 シァノ 2, 6 ジヒドロキシピリジン（以下 CNDPと略す）を 2 . 5mgZmL及び 5. Omg/mLになるように 0. 5% (WZV)ヒドロキシプロピルメチル セルロース（以下 HPMCと略す)溶液に懸濁させ、室温にてスターラーで約 10分攪 拌した後、氷冷下で約 5分間超音波処理し、 25mgZkgZ日及び 50mgZkgZ日の CNDP薬液を得た。
[0030] (b)放射線 (X線)照射の方法：日立メディコ社製の MBR— 1505R2型放射線照射 装置を用いて、マウス当たり一回の照射が 2Gy及び 5Gyになるよう照射条件 (照射位 置)を設定し、マウスの右大腿部に移植したヒト腫瘍株に対して局所照射を行った。 照射の方法として全身照射を避けるため、鉛で作られた収納箱にマウスを入れて右 足のみ放射線に暴露されるようにした。
[0031] (c)試験：生後 5〜6週齢の BALBZcA— nuマウスの右大腿部に、前もって同系統 のマウス背部皮下に移植して増殖させて 、たヒト肺癌株 (LC- 11)を摘出して生理 食塩液中で約 2mm角にハサミで細片化したものを、移植針を使って皮下移植し、少 なくとも 1〜2週間前飼育したのち、各群（1群 6匹)の腫瘍体積、標準偏差 . D. )と も出来る限り均等になるように対照群、放射線単独群、薬剤単独群及び薬剤と放射 線併用群を設定した後、薬剤投与及び放射線照射を開始した。薬剤投与群は 1日 1 回の割合で体重 10gに対し上記の 5mgZmLの CNDP投与薬液を 0. lmLの割合 で 14日間連日経口投与用ゾンデを用いて経口投与した。放射線照射群は試験開始 の 1日目と 8日目に、 CNDP薬液を投与した後の約 1時間以内に、上記の方法によつ て 2Gy及び 5Gyを照射した。対照群 (非放射線照射、非薬剤投与群)及び放射線照 射単独群の担癌マウスには 0. 5%HPMC液のみを同じ方法に従って 14日間経口 投与した。
[0032] 各群の各マウスの腫瘍体積は前記の数式 1で求め、治療実験開始前、 3日目、 5日 目、 8日目（1週後）、 11日目、投与終了後の 15日目（2週後）にそれぞれ腫瘍体積を 算出し、開始時の腫瘍体積に対する腫瘍体積比 (Relative Tumor Volume ;RT V)を求めた（図 1)。これらの値を用いて治療期間中の 11日目及び治療終了後の 15 日目における対照群に対する各治療群の平均腫瘍増殖阻害率 (IR; %)を前記数式 2で求めた。結果を表 2に示す。
[0033] [表 2] 群番号 CNDP量 X線量 腫瘍増殖阻害率（I R) (%)
(mg/kg) (Gy) Day11 Day15
1 0 0 一 一
2 50 0 1. 8 8. 2
3 0 2 27. 2 40. 1
4 25 2 44. 7 54. 6
5 50 2 44. 4 60. 4
6 0 5 46. 1 56. 2
[0034] (d)試験の結果: LC— 11腫瘍に対して 2Gyの X線照射では 11日目で 27%、 15日 目では 40%の抗腫瘍効果を示した。 CNDPは高用量の 50mgZkgでも殆ど抗腫瘍 効果を示さな力つた力 2Gyの X線照射を併用することによって 25mgZkg、 50mg Zkgとも各々 11曰目で 44. 7%、 44. 4%、 15曰目で 54. 6%、 60. 4%の抗腫瘍 効果を示し、 2Gyの X線の抗腫瘍効果を有意に増加させた。この効果は 5Gyの X線 照射単独の抗腫瘍効果に匹敵し（11日目で 46%、 15日目で 56%)、すなわち CN DPを併用することにより低用量の X線照射で高用量の X線照射単独の効果をもたら すことが判明した。また、 CNDPと X線併用群のマウスにおいて、体重減少、皮膚障 害等の重篤な副作用は認められなかった。
[0035] 比較例 1 (シスブラチンの放射線治療増強作用）
肺癌治療にぉ 、て、放射線とシスブラチンの併用療法は臨床現場でよく用いられ ている療法の一つであり、当該併用療法におけるシスブラチンの効果について検証 した。
(a)被験液の調製 I：ブリストルマイヤーズスクイブ社製のシスプラチン液（0. 5mg/ mL)をそのまま使用した。シスプラチン 5mg/kgの用量に対してはマウス体重 10g 当たり 0. lmLを、 7. 5mgZkgの用量に対してはマウス体重 10g当たり 0. 125mL を投与した。
[0036] (b)放射線 (X線)照射の方法：日立メディコ社製の MBR— 1505R2型放射線照射 装置を用いて、マウス当たり一回の照射が 2Gy又は 5Gyになるよう照射条件 (照射位 置)を設定し、マウスの右大腿部に移植したヒト腫瘍株に対して局所照射を行った。 照射の方法として全身照射を避けるため、鉛で作られた収納箱にマウスを入れて右 足のみ放射線に暴露されるようにした。
[0037] (c)試験：生後 5〜6週齢の BALBZcA— nuマウスの右大腿部に、前もって同系統 のマウス背部皮下に移植して増殖させていたヒト肺癌 LC— 11株を摘出して生理食 塩液中で約 2mm角にハサミで細片化したものを、移植針を使って皮下移植し、少な くとも 1〜2週間飼育したのち、各群（1群 6匹)の腫瘍体積、標準偏差 . D. )とも出 来る限り均等になるように対照群、放射線単独群、薬剤単独群及び薬剤と放射線併 用群を設定した後、薬剤投与及び放射線照射を開始した。薬剤投与群は 1日目にマ ウスの体重 lOgに対し、 5mgZkgの場合はシスプラチン液 0. ImLの割合で、 7. 5m gZkgの場合は同液を 0. 125mLの割合で尾静脈投与した。放射線照射群は試験 開始の 1日目と 8日目に、上記の方法によって 2Gyを照射した。対照群 (非放射線照 射、非薬剤投与群)及び放射線照射単独群の担癌マウスには 1日目に生理食塩水 を尾静脈内投与した。
各群の各マウスの腫瘍体積は前記の数式 1で求め、治療実験開始前、 3日目、 5日 目、 8日目（1週後）、 11日目、投与終了後の 15日目（2週後）、 18日目、 22日目（3 週後）、 25日目、 29日目（4週後）にそれぞれ腫瘍体積を算出した。そしてマウスの 試験開始時の腫瘍体積に対する腫瘍体積比 (Relative Tumor Volume ; RTV )を求め、治療期間終了後の 15日目及び 4週経過後の 29日目における対照群に対 する各治療群の平均腫瘍増殖阻害率 (IR; %)を上記数式 2で求め表 3に示した。
[0038] [表 3]
よる放射線照射の增感作用 群番号 X線量 GDDP量 一 _ I R ( )
(Gy) (mg/k ) 一 Day— 15„ Day 29
Figure imgf000016_0001
[0039] (d)試験の結果： CDDPの 5mgZkg及び 7. 5mgZkgに 2Gyの X線照射を併用して も CDDP単独に比べて抗腫瘍効果の増強は見られず、ヒト肺癌 LC— 11株を用いた 一連の検討の中では CDDPの放射線治療増強作用は非常に弱いと思われた。
[0040] 試験例 3 (放射線照射による正常組織 (正常皮膚)の障害に対する効果）
(a)被験液の調製： CDHPを 5. OmgZmLになるように 0. 5% (WZV) HPMC溶液 に懸濁させ、室温にてスターラーで約 10分攪拌した後、氷冷下で約 5分間超音波処 理し、 50mg/kg/日の CDHP薬液を得た。
[0041] (b)放射線 (X線)照射の方法：日立メディコ社製の MBR— 1505R2型放射線照射 装置を用いて、マウス当たり一回の照射が 20Gyになるよう照射条件 (照射位置)を設 定し、マウスの右大腿部に局所照射を行った。照射の方法として全身照射を避ける ため、鉛で作られた収納箱にマウスを入れて右足のみ放射線に暴露されるようにした
[0042] (c)試験：生後 6〜8週齢の BALBZcA— nuマウスを一群 6匹になるように対照群、 放射線単独群、及び薬剤と放射線併用群に分け、薬剤投与及び放射線照射を開始 した。なお、薬剤 (CDHP)は、それ自身連日経口投与しても抗腫瘍作用、副作用を 示さないため、薬剤単独群は省略した。放射線照射群は 20GyZマウスで試験開始 の 1日目と 3日目に照射し、薬剤と放射線併用群は放射線を前述のように 1日目と 3 日目に照射するとともに、 CDHP薬液を 1日 1回の割合で体重 10gに対し 0. lmLの 割合で 7日間連日で経口投与用ゾンデを用いて経口投与した。 1日目と 3日目は CD HP薬液を投与した後の約 1時間以内に、上記の方法によって 20Gyを照射した。対 照群 (非放射線照射および非薬剤投与）の正常マウスには 0. 5%HPMC液のみを 同じ方法に従って 7日間経口投与した。
[0043] (d)皮膚障害度の判定:試験開始 7日以降より、放射線照射による大腿部の皮膚障 害の ί£度を Douglasらの方法 (Douglas BG, et al.: The effect of multiple small doses of X-rays on s in reactions in the mice and a basic interpretation. Radiation Res., 66: 401-426, 1976.)に従って評価した。
[0044] (e)試験の結果:放射線照射のみの群では 10日目より皮膚の水分損失と角質化 (グ レード 1. 0 1. 5)、皮膚表面の欠落 (グレード 2. 5 3. 0)が起こり始め、 14日目以 降には 6匹全例にグレード 1. 5以上の皮膚障害が観察された（図 2参照)。これに対 し CDHPと放射線併用群では 1 2例に軽度の障害 (発赤 '腫れ)が観察されたのみ でその他のマウスでは異常は観察されな力つた（図 3参照)。対照群は何の皮膚障害 も認められな力つた（図 4参照)。
以上の結果より、 CDHPは腫瘍に対しては放射線照射による抗腫瘍効果を増強す るとともに、正常組織 (ここでは正常皮膚）に対しては放射線による障害を増強せず、 防止又は軽減する作用を有することが判明した。
[0045] 製剤例 1 錠剤
C D H P 1 8 m g
デンプン 1 1 O m g
テアレー卜 1 7 m g
乳 糖 4 O m g
1 8 5 m g
上記配合割合で、常法に従い、 1錠当り 185mgの錠剤を調製した。
[0046] 製剤例 2 錠剤 CNDP 12mg
乳 糖 54mg
結晶セルロース 2 Omg
ート 5mg
タルク 3mg
メチルセルロース 1 Omg
合 計 04mg
上記配合割合で、常法に従い、 1錠当り 104mgの錠剤を調製した c 製剤例 3 顆粒剤
CDHP 58mg
乳 糖 34 Omg
コーンスターチ 45 Omg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 1 Omg
合 計 858mg 上記配合割合で、常法に従い、顆粒剤を調製した。
製剤例 4 坐剤
CDHP 11 Omg
ウイテツプゾ一ル W— 35 90 Omg
合 計 101 Omg 上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した

Claims

請求の範囲
一般式 (1)
Figure imgf000019_0001
(式中、
Figure imgf000019_0002
R2及び R4は、同一又は異なって、水素原子、水酸基又は保護された水 酸基を示し (但し、
Figure imgf000019_0003
R2及び R4の全てが水素原子である場合を除く）、 R3は、ハロ ゲン原子、アミノ基、カルボキシル基、力ルバモイル基、シァノ基、ニトロ基、炭素数 1 〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のァルケ-ル基又は炭素数 1〜6のアルコキシ基を 有するカルボ-ル基を示す。 )
で表されるピリジン誘導体を有効成分とする放射線治療増強剤。
[2] 一般式（1)において、 R1及び R2が同一又は異なって、水酸基又は保護された水酸 基であり、 R4が水素原子であるピリジン誘導体を有効成分とする請求項 1記載の放射 線治療増強剤。
[3] 一般式（1)において、 R1及び R4が同一又は異なって、水酸基又は保護された水酸 基であり、 R2が水素原子であるピリジン誘導体を有効成分とする請求項 1記載の放射 線治療増強剤。
[4] 一般式（1)において、
Figure imgf000019_0004
R2及び R4のいずれか 2つが水酸基で残余が水素原子で あり、 R3がハロゲン原子又はシァノ基であるピリジン誘導体を有効成分とする請求項
1記載の放射線治療増強剤。
[5] 一般式（1)において、 R1及び R2が水酸基であり、 R3が塩素原子であり、 R4が水素 原子であるピリジン誘導体を有効成分とする請求項 1記載の放射線治療増強剤。
[6] 一般式（1)において、 R1及び R4が水酸基であり、 R3がシァノ基であり、 R2が水素原 子であるピリジン誘導体を有効成分とする請求項 1記載の放射線治療増強剤。
[7] 癌放射線療法と併用するためのものである請求項 1〜6のいずれ力 1項記載の放射 線治療増強剤。 請求項 1〜6のいずれか 1項記載の放射線治療増強剤と放射線を併用することを 特徴とする癌放射線療法。
一般式 (1)
(式 は、同一又は異なって、水素原子、水酸基又は保護された水 酸基
Figure imgf000020_0001
R2及び R4の全てが水素原子である場合を除く）、 R3は、ハロ ゲン原子、アミノ基、カルボキシル基、力ルバモイル基、シァノ基、ニトロ基、炭素数 1 〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のァルケ-ル基又は炭素数 1〜6のアルコキシ基を 有するカルボ-ル基を示す。 )
で表されるピリジン誘導体の放射線治療増強剤製造のための使用。
[10] 一般式（1)において、 R1及び R2が同一又は異なって、水酸基又は保護された水酸 基であり、 R4が水素原子である請求項 9記載の使用。
[11] 一般式（1)において、 R1及び R4が同一又は異なって、水酸基又は保護された水酸 基であり、 R2が水素原子である請求項 9記載の使用。
[12] 一般式（1)において、 R R2及び R4のいずれか 2つが水酸基で残余が水素原子で あり、 R3がハロゲン原子又はシァノ基である請求項 9記載の使用。
[13] 一般式（1)において、 R1及び R2が水酸基であり、 R3が塩素原子であり、 R4が水素 原子である請求項 9記載の使用。
[14] 一般式（1)において、 R1及び R4が水酸基であり、 R3がシァノ基であり、 R2が水素原 子である請求項 9記載の使用。
[15] 癌放射線療法と併用するためのものである請求項 9〜14のいずれ力 1項記載の使 用。
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