WO2006084782A1 - Verwendung von eisen(iii)-komplexverbindungen - Google Patents

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WO2006084782A1
WO2006084782A1 PCT/EP2006/050276 EP2006050276W WO2006084782A1 WO 2006084782 A1 WO2006084782 A1 WO 2006084782A1 EP 2006050276 W EP2006050276 W EP 2006050276W WO 2006084782 A1 WO2006084782 A1 WO 2006084782A1
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Jessica Tanner-Baumgartner
Ranjeet Chandra
Peter Geisser
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Vifor (International) Ag
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Definitions

  • the present invention relates to novel therapeutic applications of e ⁇ sen (ll l) -Complexverb ⁇ nditch with carbohydrates or derivatives thereof, in particular with dextrins or oxidation products of dextrins, in particular for the production of medicaments for improving the immune system and / or brain performance Elsencream is the most common trace element deficiency worldwide
  • E ⁇ sen (III) -ox ⁇ d is known as an active ingredient for the treatment of immune deficiency diseases, in particular AIDS
  • WO 03/087 1 64 discloses iron complex compounds with hydrogenated dextrins for the treatment or prophylaxis of iron deficiency states.
  • WO 02/46241 discloses eulsenic (III) -pullulan complex compounds and their use for the treatment or prophylaxis of iron deficiency states
  • Iron sulfate is known to cause relatively frequently disagreeable dose-dependent side reactions, such as gastrointestinal disorders or discoloration of the teeth. Iron from iron salt compounds is subject to the passive diffusion of free iron ions. The iron can enter the circulation causing side reactions or iron intoxication. Accordingly, LD50 is also relatively low in 230 mg iron / kg white mice. The use of iron salt compounds is therefore particularly useful in the treatment of children which iron is particularly important for the development of the brain and the immune system, disadvantageous.
  • the inventors therefore set themselves the task of finding well-contractual iron compounds which are suitable for improving brain performance and immune defense, in particular in children, including infants and adolescents, in one study they were able to show that complex compounds with carbohydrates, in particular with polymaltose (Maltodext ⁇ n) are particularly contractual, have a high patient comfort factor and bring about a significant improvement of the immune defense and / or the brain power.
  • complex compounds with carbohydrates in particular with polymaltose (Maltodext ⁇ n) are particularly contractual, have a high patient comfort factor and bring about a significant improvement of the immune defense and / or the brain power.
  • E ⁇ sen (III) -Polymaltose complex Verb ⁇ nditch only lead to a slow increase in Fer ⁇ tinapts Based on this result, they completed the present invention subject of the invention is therefore the use of E ⁇ sen (III) - Komplexverb ⁇ nditch with carbohydrates or derivatives thereof for the manufacture of a medicament for improving the immune defense and / or brain performance
  • the improvement of the immune defense in the sense of the invention means a significant improvement in the immune responses, as manifested, for example, in a significant improvement in the immune response
  • Tetrazolium assay (MBT) using neutropenia in an improvement of the bactericidal capacity of neutropenia (PCA) measured by the tubidimet ⁇ sche method, in an improvement of monoclonal antibodies, such as CD3, CD4, CD8 and CD56, paid for example with a BD-Fl ⁇ eßzytometer with easier
  • An improvement of the brain power in the sense of the invention includes, in particular, an improvement in the cognitive functions and the emotional behavior and is expressed for example in an improvement in the short-term memory test (STM), in the long-term memory test (LTM), in the test of the progressive Mat ⁇ ces Raven, in the Welscher's Adult Intellect Scale (WAIS) and / or Emotional Coefficient (Baron EQ-I, YV Test, Teen Version)
  • STM short-term memory test
  • LTM long-term memory test
  • WAIS Welscher's Adult Intellect Scale
  • Emotional Coefficient Baron EQ-I, YV Test, Teen Version
  • Carbohydrates which may be used according to the invention are preferably those in which carbohydrates are selected from the group consisting of dextranes and derivatives thereof, dextrins and derivatives thereof, and pullulan, oligomers and / or derivatives thereof are particularly preferred E ⁇ sen (III) - complex compounds with dextrins or oxidation products thereof
  • Examples of the preparation of erfmdungsge responsiblyen E ⁇ sen (III) - complex compounds can be found for example in the aforementioned patent DE 1 4679800, WO 04037865 Al, US 3076798, WO 03/0871 64 and WO 02/46241, the disclosure of which should be included here vollurnfanglich especially with regard to the production process
  • the term "erfmdungsgetown preferably used" dextrins is a collective name for various lower and higher polymers of D-Glucose E ⁇ nhe ⁇ ten, which in incomplete They can be further prepared by polymerization of sugars (eg WO02083739
  • the dextrins include the Maltodext ⁇ ne or Polymaltosen produced by enzymatic cleavage of maize or potato starch with alpha-amylase be and the By the degree of hydrolysis expressed by the DE value (dextrose equivalent), polymaitose can also be obtained by acid hydrolysis of dextrins according to the invention.
  • the preparation of the iron [111) complex compounds which can be used according to the invention is generally carried out by reaction of eicels (II) or (III) -salts, in particular E ⁇ sen (lll) -chlor ⁇ d, with the dextrins, in particular polymaitose, or oxidation products of dextrins in wass ⁇ ger alkaline solution (pH> 7) and subsequent workup.
  • the preparation also succeeds in the weakly acidic pH range. However, preference is given alkaline pH values of, for example,> 1 0
  • the raising of the pH preferably takes place slowly or gradually, which can be carried out, for example, by first adding a weak base, for example up to a pH of about 3, and then neutralizing it further with a stronger base Alkali or alkaline earth carbonates, bicarbonates, such as sodium and potassium carbonate or bicarbonate or ammonia.
  • Strong bases are, for example, alkali or alkaline earth hydroxides, such as sodium, potassium, calcium or magnesium hydroxide
  • the reaction can be favored by heating example, temperatures are used in the order of 15 ° C to the boiling point it is preferred to raise the temperature gradually For example, initially heated to about 1 5 to 70 0 C gradually increased up to boiling become
  • the reaction times are for example of the order of 15 minutes to several hours, for example 20 minutes to 4 hours, for example 25 to 70 minutes, eg 30 to 60 minutes.
  • the reaction times are for example of the order of 1 to 5 minutes several hours, eg 20 minutes to 4 hours, for example 25 to 70 minutes, eg 30 to 60 minutes
  • the solution obtained can, for example, be cooled to room temperature and optionally diluted and optionally filtered.
  • the pH can be adjusted to neutral point or slightly below it by adding acid or base, for example to values of 5 to 7
  • Acids include, for example, hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • the resulting solutions are purified and can be used directly for the preparation of medicaments.
  • it is also possible to isolate the iron (III) complexes from the solution for example by precipitation with an alcohol, such as an alkanol, for example ethanol. The isolation can also be carried out by spray drying.
  • the purification can be carried out in a customary manner, in particular for the removal of salts, for example by reverse osmosis, such reverse osmosis being carried out before the Spray-drying or can be carried out before the direct use in medicaments
  • the received E ⁇ sen (lll) -komplexe exhibit for example a
  • this has the E ⁇ sen (III) -Polymaltose Komplexverb ⁇ ndung a molecular weight in the range of 20,000 to 500,000, in a preferred embodiment of 30,000 to 80,000 daltons (determined by gel permeation chromatography, for example as Geisser et al In Medic Research / Drug Res 42 (1 1 ), 1 2, 1 439- 1 452 (1 992), paragraph 2 2 5 described)
  • a particularly preferred E ⁇ sen (III) -hydrox ⁇ d- Polymaltose complex compound is commercially available Maltofer ⁇ the company Vifor AG, Switzerland
  • a preferred embodiment of this invention is an eilene (lil) complex compound having an oxidation product of one or more maltodextrins.
  • the weight average molecular weight Mw of the complexes thus obtained is for example 30 kDa bis 500 kDa, preferably 80 to 350 kDa, particularly preferably up to 300 kDa (determined by means of gel permeation chromatography, for example as described by Geisser et al.
  • the oral daily dose is, for example, between 10 and 500 mg iron / day of administration without hesitation over a period of several months to the improvement of iron status, reflected by the hemoglobin value, the Transfer ⁇ n-saturation and the ferritin value, the patients are taken
  • the oral administration is preferably in the form of a tablet, a capsule, a wass ⁇ gen solution or emulsion, as granules, capsules, gels or sachets.
  • solutions or emulsions is preferred, especially in children in the form of syrups or juices, drops, etc.
  • the emulsions (III) -hydrox ⁇ d-dextrin complex compounds can be used with customary pharmaceutical carriers or excipients in the appropriate
  • the use according to the invention can be carried out in children, adolescents and adults. It is preferably carried out for the production of a medicament for the treatment of children. Infants include infants and adolescents.
  • the use according to the invention proceeds in particular by means of improving neutrophil levels, antibody levels and / or lymphocyte function , determined, for example, by the lymphocyte reaction to phytohemagglutinin
  • the use according to the invention can be used for the treatment of patients with iron deficiency anemia, lack of elimination without anemia as well as patients without iron deficiency anemia or iron deficiency, preferably for the treatment of patients with iron deficiency
  • Classification depends on the age and sex of the patient and can also vary individually. The classification can be made, for example, by the hemoglobin value and the value for transference saturation (%). Reference values for hemoglobin determined by flow cytometry (photometric) cyanhamiglobin method are listed, for example, by Cha ⁇ te, Institute of Laboratory Medicine and pathobiochemistry (http // www ch ⁇ te de / ⁇ lp / rout ⁇ ne / p ⁇ r ⁇ meter html) In patients without a lack of lees, the secretion is usually> 1 6%
  • the aim of the comparative study was to evaluate the effects of the orally administered nitric oxide polymaltose complex (1 00 mg iron per day and placebo during 6 days per week for 8 months) on the immune responses, the hematological status, the cognitive functions and to investigate the behavioral functions in four groups of adolescents with iron deficiency anemia, with lack of skins, lack of arms and anemia (iron supplementation) and another group without iron deficiency and anemia (placebo group)
  • Each group consisted of 30 subjects and there were a total of 1 20 subjects divided into the above four groups (NP, NS, ID and IDA) Test procedure:
  • Venous blood was administered to all 1 20 subjects using
  • the serums were from the
  • TS was calculated from SFe and TIBC and as
  • Percent indicated serum ferritin analyzes were performed using an Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay (E LISA).
  • Serum folate and cyanacobalamin (B l 2) were determined by standard procedures
  • neutrophils and lymphocytes were separated by the one step double density gradient method and the following immunological assays were performed for all 1 20 subjects:
  • MTT Nitroblue tetrazolium assay
  • BCA bactericidal capacity of neutrophils
  • CD56 was performed using a single-pass flow cytometer by the single-color method and as a percentage for all 1 20
  • the cognitive functions and emotional behavior of the 1 20 subjects were determined according to the most commonly used tests and according to established methodology
  • the school achievements of the 1 20 subjects were individually determined by a school performance test

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue therapeutische Anwendungen von Eisen(III)-Komplexverbindungen mit Kohlenhydraten oder Derivaten davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der Immunabwehr und/oder der Hirnleistung.

Description

VERWENDUNG VON EISEN(II))-KOMPLEXVERB1NDUNGEN
BESCHREIBUNG
Die vorliegenden Erfindung betrifft neue therapeutische Anwendungen von Eιsen(ll l)-Komplexverbιndungen mit Kohlehydraten oder Derivaten davon, insbesondere mit Dextrinen oder Oxidationsprodukten von Dextrinen, insbesondere zur Herstellung von Arzneimitteln zur Verbesserung der Immunabwehr und/oder der Hirnleistung Elsenmangel ist der häufigste Spurenelementmangel weltweit
Nicht nur Kinder, vom Säugling bis zum Heranwachsenden, in den Entwicklungslandern sind betroffen, sondern er wird auch bei einer signifikanten Anzahl von Kindern in den industrialisierten, reichen Landern beobachtet Z B zeigen 28 % der Teenager in Kanada Anzeichen von Elsenmangel
Aus der WO 95/351 1 3 ist die Verwendung von Eιsen(lll)-oxιd als Wirkstoff zur Behandlung von Immunschwacherkrankungen insbesondere AIDS bekannt
Aus der DE 1 467980 sind therapeutisch verwendbare Eiseninjektionspraparate und Verfahren zu Ihrer Herstellung bekannt
Aus der US 3076798 sind Verfahren zur Herstellung von Eιsen(l l l )- Polymaltose-Komplexverbindungen bekannt, die zur pa renteralen Verabreichung geeignet sind
Aus der WO 2004037865 ist die Verwendung von Eisen- Kohlenhydrat-Komplexen zur Behandlung oder Prophylaxe von Eisenmangelzustanden bekannt
Aus der WO 03/087 1 64 sind Eisen-Komplexverbindungen mit hydrierten Dextrinen zur Behandlung oder Prophylaxe von Eisenmangelzustanden bekannt Aus der WO 02/46241 sind Eιsen(lll)-Pullulan-Komplexverbιndungen und ihre Verwendung zur Behandlung oder Prophylaxe von Eisenmangelzustanden bekannt
Aus Baumgartner „New Aspects of Iron Therapy", Second Ferrum Meeting, Lissabon 1 994 ist bekannt, dass sowohl die Aktivität als auch die kognitive Leistung der linken Hirnhemisphare vom Eisenstatus eines Individuums abhängen. Darin erwähnt Baumgartner eine Studie von Walter, wonach eine Eisenanamie signifikant zu einer eingeschränkten mentalen und psychomotorischen Entwicklung bei Kindern fuhrt, Die in der Studie verwendete Verbindung war Eisensulfat. Nach 75 Tagen der Verabreichung von Eisensulfat fand Walter jedoch keine Verbesserung der mentalen und psychomotorischen Entwicklung .
Andere bei Baumgartner erwähnte Studien zeigen eine signifikante Verbesserung der kognitiven Leistung bei einer Eisentherapie. Weiterhin stellt Baumgartner klinische Studien vor, die den Einfluß des Eisenstatus auf die immunologischen Funktionen reflektieren.
Eisensulfat ist dafür bekannt, dass es relativ häufig unangenehme dosisabhangige Nebenreaktionen, wie gastrointestinale Störungen oder eine Verfärbung der Zahne hervorruft. Eisen aus Eisensalz-Verbindungen unterliegt der passiven Diffusion freier Eisenionen . Das Eisen kann in den Kreislauf eintreten und dadurch Nebenreaktionen oder eine Eisenvergiftung hervorrufen, Dementsprechend ist auch der LD50-Wert bei weißen Mausen mit 230 mg Eisen/kg relativ niedrig, Die Verwendung von Eisensalz-Verbindungen ist daher insbesondere bei der Behandlung von Kindern, bei denen Eisen besonders wichtig für die Entwicklung des Gehirns und des Immunsystems ist, nachteilig .
Die in der Veröffentlichung von Baumgartner ebenfalls erwähnte Studie Tucker „Iron Status and brain function : serum ferritin levels associated with asymmetries of cortical electrophysiology and cognitive Performance" (Am. J. Clin. Nutr, 1 984; 39: 1 05- 1 1 3) zeigt, dass die Hirnleistung proportional zum Ferritinspiegel ist.
Oski „Effect of Iron Therapy on Behavior Performance in Nonannemic, Iron-Deficient Infants", PEDIATRICS 1 983; Band 71 ; 877- 880 verwendet Eisen-Dextran, Die parenterale Verwendung von Eisen- Dextran ist nachteilig, weil ein Dextran-induzierter anaphyiaktischer Schock auftreten kann,
Die Erfinder stellten sich daher die Aufgabe, gut vertragliche Eisenverbindungen zu finden, die geeignet sind, die Hirnleistung und die Immunabwehr insbesondere bei Kindern, einschließlich Säuglingen und Heranwachsenden zu verbessern, in einer Studie konnten sie nachweisen, dass Eιsen(lll)- Komplexverbindungen mit Kohlehydraten, insbesondere mit Polymaltose (Maltodextπn) besonders vertraglich sind, eine hohe Patienten- Comphancθ besitzen und eine signifikante Verbesserung der Immunabwehr und/oder der Himleistung bewirken Überraschend war dabei auch, dass eine frühe signifikante Verbesserung der Immunabwehr und/oder der Himleistung gefunden wird, obwohl Eιsen(lll)-Polymaltose-Komplex-Verbιndungen nur zu einer langsamen Erhöhung des Ferπtinspiegels fuhren Auf der Basis dieses Ergebnisses stellten sie die vorliegende Erfindung fertig Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von Eιsen(lll)-Komplexverbιndungen mit Kohlehydraten oder Derivaten davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der Immunabwehr und/oder der Hirnleistung
Die Verbesserung der Immunabwehr im Sinne der Erfindung bedeutet eine signifikante Verbesserung der Immunantworten, wie sie sich beispielsweise in einer signifikanten Verbesserung der
Lymphozytenantwort gegenüber Phytohämagglutinin (PHA) unter
Verwendung der MTT-Methode, in einer Verbesserung im Nitroblau-
Tetrazoliumtest (MBT) unter Verwendung von Neutropenien, in eine Verbesserung der bakteriziden Kapazität von Neutropenien (PCA) gemessen durch das tubidimetπsche Verfahren, in einer Verbesserung der monoklonalen Antikörper, beispielsweise CD3, CD4, CD8 und CD56, ausgezahlt beispielsweise mit einem BD-Flιeßzytometer mit einfacher
Farbemethode und/oder in der Antikorperantwort gegenüber Masern, H- Influenza und Tetanus zeigt
Eine Verbesserung der Himleistung im Sinne der Erfindung schließt insbesondere eine Verbesserung der kognitiven Funktionen und des emotionalen Verhaltens ein und druckt sich beispielsweise aus in einer Verbesserung im Kurzzeitgedachtnistests (STM), im Langzeitgedachtnistest (LTM), im Test der progressiven Matπces nach Raven, in der Welschers Erwachsenenintelhgenzskala (WAIS) und/oder im emotionalen Koeffizienten (Baron EQ-I, YV-Test, Jugendversion) aus
Erfmdungsgemaß anwendbare Eisen(lll)-Komplexverbιndungen mit Kohlehydraten schließen bevorzugt diejenigen ein, worin Kohlenhydrate aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Dextranen und Derivaten davon, Dextrinen und Derivaten davon sowie Pullulan, Oligomeren und/oder Derivaten davon besteht Besonders bevorzugt sind Eιsen(lll)- Komplexverbindungen mit Dextrinen oder Oxidationsprodukten davon Beispiele der Herstellung der erfmdungsgemaßen Eιsen(lll)- Komplexverbindungen finden sich beispielsweise in den eingangs erwähnten Patentschriften DE 1 4679800, WO 04037865 Al , US 3076798, WO 03/0871 64 sowie WO 02/46241 , deren Offenbarungsgehalt insbesondere hinsichtlich der Herstellverfahren hier vollurnfanglich eingeschlossen sein soll Der Begriff der erfmdungsgemaß bevorzugt verwendeten „Dextrine" ist eine Sammelbezeichnung für verschiedene niedere und höhere Polymere aus D-Glucose-Eιnheιten, die bei unvollständiger Hydrolyse von Starke entstehen Sie können ferner durch Polymerisation von Zuckern hergestellt werden (z B WO02083739 A2, US2003004451 3 Al , US 37661 65) Zu den Dextrinen gehören die Maltodextπne bzw Polymaltosen, die durch enzymatische Spaltung von Mais- oder Kartoffelstarke mit alpha-Amylase hergestellt werden und die durch den Hydrolysegrad ausgedruckt durch den DE-Wert (Dextrose- Äquivalent) charakterisiert werden Polymaitose kann erfmdungsgemaß auch durch saure Hydrolyse von Dextrinen erhalten werden Die Herstellung der erfmdungsgemaß anwendbaren Eisen [111 )- Komplexverbindungen erfolgt im allgemeinen durch Umsetzung von Eιsen(ll)- oder (lll)-salzen, insbesondere Eιsen(lll)-chlorιd, mit den Dextrinen, insbesondere Polymaitose, oder Oxidationsprodukten der Dextrine in wassπger alkalischer Losung (pH > 7) und anschließender Aufarbeitung Die Herstellung gelingt auch im schwach sauren pH- Bereich Bevorzugt sind jedoch alkalische pH-Werte von beispielsweise > 1 0
Das Anheben des pH-Wertes erfolgt bevorzugt langsam bzw allmählich, was beispielsweise dadurch erfolgen kann, dass zunächst eine schwache Base zugesetzt wird, beispielsweise bis zu einem pH von etwa 3, anschließend kann dann mit einer stärkeren Base weiter neutralisiert werden Als schwache Base kommen beispielsweise Alkalioder Erdalkahcarbonate, -bicarbonate, wie Natrium- und Kaliumcarbonat oder -bicarbonat oder Ammoniak infrage Starke Basen sind beispielsweise Alkali- oder Erdalkahhydroxide, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-oder Magnesiumhydroxid Die Umsetzung kann durch Erwarmen begünstigt werden Beispielsweise können Temperaturen in der Größenordnung von 15°C bis zur Siedetemperatur angewendet werden Es ist bevorzugt, die Temperatur allmählich zu steigern So kann beispielsweise zunächst auf etwa 1 5 bis 700C erwärmt und allmählich bis zum Sieden gesteigert werden
Die Reaktionszeiten liegen beispielsweise in der Größenordnung von 1 5 Minuten bis zu mehreren Stunden, z B 20 Minuten bis 4 Stunden, beispielsweise bei 25 bis 70 Minuten, z B 30 bis 60 Minuten Die Reaktionszeiten liegen beispielsweise in der Größenordnung von 1 5 Minuten bis zu mehreren Stunden, z B 20 Minuten bis 4 Stunden, beispielsweise bei 25 bis 70 Minuten, z B 30 bis 60 Minuten
Nach erfolgter Umsetzung kann die erhaltene Losung beispielsweise auf Raumtemperatur abgekühlt und gegebenenfalls verdünnt und gegebenenfalls filtriert werden Nach dem Abkühlen kann der pH-Wert durch Zugabe von Saure oder Base auf den Neutralpunkt oder leicht darunter, beispielsweise auf Werte von 5 bis 7 eingestellt werden Als Basen können beispielsweise die vorstehend zur Umsetzung genannten verwendet werden Sauren schließen beispielsweise Salzsaure und Schwefelsaure ein Die erhaltenen Losungen werden gereinigt und können direkt zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden Es ist aber auch möglich, die Eιsen(lll)-Komplexe aus der Losung zu isolieren, beispielsweise durch Ausfallen mit einem Alkohol, wie einem Alkanol, beispielsweise Ethanol Die Isolierung kann auch durch Sprühtrocknung erfolgen Die Reinigung kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere zur Entfernung von Salzen, Dies kann z B durch Umkehrosmose erfolgen, wobei eine derartige Umkehrosmose z B vor der Sprühtrocknung oder vor dem direkten Einsatz in Arzneimitteln durchgeführt werden kann Die erhaltenen Eιsen(lll)-Komplexe weisen beispielsweise einen
Eisengehalt von 1 0 bis 40 % Gew /Gew , insbesondere 20 bis 35% Gew /Gew auf Sie sind im allgemeinen gut wasserlöslich Man kann daraus neutrale wassπge Losungen mit beispielsweise 1 % Gew /VoI bis 20 % Gew /VoI Eisengehalt herstellen Diese Losungen lassen sich thermisch sterilisieren Bezuglich der Herstellung von Eιsen(lll)-Polymαltose- Komplexverbmdungen kann auch auf die US 3076798 verwiesen werden
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung wird eine Eιsen(lll)-hydroxιd-Polymaltose-Komplexverbιndung verwendet
Bevorzugt besitzt diese die Eιsen(lll)-Polymaltose-Komplexverbιndung ein Molekulargewicht im Bereich von 20000 bis 500000, in einer bevorzugten Ausfuhrungsform 30000 bis 80000 Dalton (bestimmt mittels Gelpermeationschromatographie, beispielsweise wie von Geisser et al In Arzneim Forsch/Drug Res 42( 1 1 ), 1 2, 1 439- 1 452 ( 1 992), Absatz 2 2 5 beschrieben) Eine besonders bevorzugte Eιsen(lll)-hydroxιd- Polymaltose-Komplexverbindung ist das im Handel erhältlich Maltofer© der Firma Vifor AG, Schweiz In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform wird eine Eιsen(lil)-Komplexverbιndung mit einem Oxidationsprodukt von einem oder mehreren Maltodextπnen verwendet Diese ist beispielweise erhältlich aus einer wassπgen Eιsen(lll)-Salzlosung und einer wassπgen Losung des Produktes der Oxidation von einem oder mehreren Maltodextπnen mit einer wassπgen Hypochloπtlosung bei einem pH-Wert im alkalischen Bereich, wobei beim Einsatz von einem Maltodextπn dessen Dextrose-Äquivalent bei 5 bis 37 und beim Einsatz eines Gemisches aus mehreren Maltodextπnen das Dextrose-Äquivalent des Gemisches bei 5 bis 37 und das Dextrose Äquivalent der am Gemisch beteiligten einzelnen Maltodextπne bei 2 bis 40 hegt Das gewichtsmittlere Molekulargewicht Mw der so erhaltenen Komplexe betragt beispielsweise 30 kDa bis 500 kDa, bevorzugt 80 bis 350 kDa, besonders bevorzugt bis zu 300 kDa (bestimmt mittels Gelpermeationschromatographie, beispielsweise wie von Geisser et al In Arzneim Forsch/Drug Res 42(1 1 ), 1 2, 1 439- 1 452 (1 992), Absatz 2 2 5 beschrieben) Diesbezüglich kann beispielsweise auf die WO 2004037865 Al verwiesen werden, deren Offenbarungsgehalt vollumfanglich in vorliegender Anmeldung eingeschlossen sein soll
Bezüglich der Herstellung von Eisen-Komplexverbindungen mit hydrierten Dextrinen kann auf die WO 03/0871 64 verwiesen werden Bezüglich der Herstellung von Eιsen(lll)-Pullulan- Komplexverbmdungen kann auf die WO 02/46241 verwiesen werden Die erfiπdungsgemαß verwendeten Eιsen(lll)-hydroxιd- Komplexverbindungen werden bevorzugt oral verabreicht Prinzipiell können sie aber auch parenteral, wie intravenös, aber auch intramuskulär verabreicht werden Die orale tägliche Dosis betragt beispielsweise zwischen 1 0 und 500 mg Eisen/Tag der Anwendung Die Verabreichung kann bedenkenlos über einen Zeitraum von mehreren Monaten bis zur Verbesserung des Eisenstatus, reflektiert durch den Hamoglobin-Wert, die Transferπn-Sattigung und den Ferritin-Wert, der Patienten eingenommen werden Die orale Verabreichung erfolgt bevorzugt in Form einer Tablette, einer Kapsel, einer wassπgen Losung oder Emulsion, als Granulat, Kapsel, Gel oder als Sachet Die Anwendung von Losungen oder Emulsionen ist besonders bei Kindern in der Form von Sirups bzw Saften, Tropfen etc bevorzugt Dazu können die Eιsen(lll)-hydroxιd-Dextπn-Komplex-Verbιndungen mit üblichen pharmazeutischen Trager- bzw Hilfsstoffen in die geeignete
Verabreichungsform gebracht werden Dazu können übliche Bindemittel bzw Gleitmittel, Verdünnungsmittel, Desmtegrationsmittel etc verwendet werden
Die erfmdungsgemaße Verwendung kann bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen erfolgen Sie erfolgt bevorzugt zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Kindern Kinder schließen dabei Säuglinge und Heranwachsende bzw Jugendliche ein Die erfmdungsgemaße Verwendung verlauft insbesondere mittels Verbesserung der Neutrophilen-Niveaus, der Antikorperniveaus und/oder der Lymphozytenfunktion, bestimmt beispielsweise durch die Lymphozytenreaktion gegenüber Phytohämagglutinin
Die erfmdungsgemaße Verwendung kann zur Behandlung von Patienten mit Eisenmangelanamie, Elsenmangel ohne Anämie sowie Patienten ohne Eisenmangelanamie oder Eisenmangel dienen, bevorzugt zur Behandlung von Patienten mit Eisenmangel Diese
Einteilung hangt vom Alter und Geschlecht der Patienten ab und kann auch individuell variieren Die Einteilung kann beispielsweise durch den Hamoglobinwert und den Wert für die Transferπnsattigung (%} erfolgen Referenzwerte für Hämoglobin bestimmt durch Durchflußzytometπe (photometrisch) Cyanhamiglobinmethode sind beispielsweise gelistet bei Chaπte, Institut für Laboratoriumsmedizin und Pathobiochemie (http //www chαπte de/ιlp/routιne/pαrαmeter html) Die Trαnsferπnsαttigung ist bei Patienten ohne Elsenmangel in der Regel > 1 6 %
Laut M Wick, W Pinggera, P Lehmann, Elsenstoffwechsel - Diagnostik und Therapien der Anämien, 4 , erw Aufl Springer Verlag Wien 1 998 lassen sich alle Formen des Eisenmangels klinisch-chemisch nachweisen Dabei geht im allgemeinen eine erniedrigte Ferπtin- Konzentration mit kompensatorisch erhöhtem Transferπn und niedriger Transferπnsattigung einher Überraschend wurden erfmdungsgemaß auch Verbesserungen der
Immunabwehr und/oder der Hirnleistung bei Patienten erzielt, die über einen normalen hamatologische Befund hinsichtlich des Eisenstatus verfugten
Die Erfindung wird in ihrer Wirkungsweise durch das folgende Beispiel erläutert und belegt
BEISPIEL
Unter Verwendung einer Filmtablette (620 mg je Tablette), die 357 ,0 mg einer Eιsen(lll)-hydroxιd-Polymaltose-Komplexverbιndung (Maltofer®) entsprechend 1 00 mg Eisen wurde eine Eιn-Zentren-Studιe über die orale Eisenerganzung bei Heranwachsenden mit Elsenmangel mit oder ohne Anämie gegenüber einer Placebogruppe durchgeführt
Ziel der Vergleichsstudie war es, die Wirkungen des oral verabreichten Eιsen(lll)-Hydroxιd-Polymaltose-Komplexes ( 1 00 mg Eisen pro Tag und Placebo wahrend 6 Tagen pro Woche für 8 Monate) auf die Immunantworten, den hamatologischen Status, die kognitiven Funktionen und die Verhaltensfunktionen in vier Gruppen von Heranwachsenden mit Eisenmangelanamie, mit Elsenmangel, ohne Elsenmangel und Anämie (Eisen-Erganzung) und einer weitere Gruppe ohne Eisenmangel und Anämie (Placebogruppe) zu untersuchen
Dazu wurde 500 augenscheinlich gesunde Heranwachsende beider Geschlechter im Alter zwischen 1 5 und 1 8 Jahren zufällig ausgewählt und unter Verwendung mehrerer hamatologischer Kriterien in folgende Gruppen eingeteilt
Figure imgf000010_0001
Jede Gruppe bestand aus 30 Testpersonen und es gab insgesamt 1 20 Testpersonen, die in die oben erwähnten vier Gruppen eingeteilt wurden (NP, NS, ID und IDA) Testverfαhren :
Hαmαtoloαische Bewertung :
Venöses Blut wurde allen 1 20 Testpersonen unter Verwendung von
Vacutestrohrchen entnommen, und in einem Sysmax-Bluttest wurden die gesamten Blutparameter analysiert. Die Seren wurden aus den
Blutproben abgetrennt und bei -200C gelagert. Serenproben wurden
SFe- und TIBC-Bestimmungen durch Standardverfahren (NiN-Manual
1 983) unterworfen , TS wurde berechnet aus SFe und TIBC und als
Prozentsatz angegeben , Serum-Ferritin-Analysen wurden unter Verwendung eines „Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay" (E LISA) durchgeführt,
Serumfolat und Cyanacobalamin (B l 2) wurden durch Standardverfahren bestimmt
Immunantworten :
Aus frischen Blutproben wurden Neutrophile und Lymphozyten durch die Einstufen-Doppeldichtegradienten-Methode abgetrennt und die folgenden immunologischen Assays wurden für alle 1 20 Testpersonen durchgeführt:
Lymphozyten-Antwort gegenüber Phytohämagglutinin (PHA) unter Verwendung der MTT-Methode,
Nitroblau-Tetrazoliumtest (MBT) unter Verwendung von Neutrophilen, Bakterizide Kapazität der Neutrophile (BCA) gemessen durch die turbidimetrische Methode,
Unter Verwendung von frischen Proben des gesamten Blutes wurden Zahlungen der monoklonalen Antikörper CD3, CD4, CD8 und
CD56 unter Verwendung eines BD-Fließzytometers durch die Einzeifarbungsmethode durchgeführt und als Prozentsatz für alle 1 20
Subjekte ausgedruckt,
Unter Verwendung von Serenproben aller 1 20 Testpersonen wurden die folgenden Tests durchgeführt :
Antikorperantworten gegenüber Masern, Grippeviren und Tetanus , C-Reaktives Protein unter Verwendung einer halbquantitativen
Methode, Kognitive Funktionen und emotionales Verhalten
Die kognitiven Funktionen und das emotionale Verhalten der 1 20 Testpersonen wurden gemäß den am häufigsten verwendeten Tests und gemäß etablierter Methodik bestimmt
1 Kurzzeitgedachtmstest (STM)
2 Langzeitgedachtnistest (LTM)
3 Progressive Matπces gemäß Raven (RPM)
4 Weschlers Erwachsenenmtelligenzskala (WAIS) 5 Emotionaler Quotient (Baron EQ-ι, YV-Test, Jugendversion)
Schulleistungsbewertung
Die Schulleistungen der 1 20 Testpersonen wurden individuell durch einen Schulleistungstest bestimmt
Anthropometπsche Bewertungen, physische Untersuchungen, Urin- und Stuhluntersuchungen wurden nach Standardverfahren durchgeführt
Statistische Auswertung Der Vergleich der Durchschnittswerte der Parameter über aufeinanderfolgende Zeitperioden ergab ein Bild der Wirkung der Behandlung Naturbedingt erforderte die Auswertung ein „repeated measures design" Für jeden Parameter gab es drei Satze von Beobachtungen, die alle korreliert waren Folglich ist der „repeated measures-Test" das geeignete Mittel, und die statistische Analyse wurde mit Hilfe der SPSS-Software durchgeführt Die Methode testet die Signifikanz der Parameterwerte über die Dauer (Zeitpunkte) zwischen den Gruppen und, falls vorhanden, Interaktion zwischen Dauer und Gruppe Mehrfachvergleiche zwischen verschiedenen Gruppen wurden automatisch durch den „repeated measures-Test" mit Hilfe der LSD (Least Significance Difference Test) durchgeführt Ergebnisse
Gunstige Wirkungen wurden bei allen durchgeführten Tests gefunden, nämlich hinsichtlich des hamatologischen Status, des Immunstatus der kognitiven Funktion und des emotionalen Verhaltens Signifikante Inkremente wurden für alle eisenverbundenen hamatologischen Parameter von der Basislinie bis vier Monate und erneut von vier Monate bis acht Monate der Ergänzung in allen Gruppen, denen das Eisenpräparat gegeben wurde, nämlich der Gruppe mit Eisenmangel mit (IDA) oder ohne Anämie (ID) und der mit normaler Hamatologie, die ergänzt wurde (NS) gefunden
Es gab einen signifikanten Anstieg in der Lymphozytenantwort gegenüber Phytohämagglutinin, Bakteπenabtotung durch Neutrophil- Assay, Nitroblau-Tetrazohumtest und der Niveaus der Antikörper gegenüber Masern und Hämophilus influenza in den drei ergänzenden Gruppen (IDA, ID, NS) für die Zeiträume 0 bis 4 Monate und 4 bis 8 Monate Für Antikörper gegenüber Tetanus war der Unterschied zwischen Basislinie und 8 Monaten signifikant für diese drei Gruppen
Die kognitive Leistung verbesserte sich von der Basislinie bis vier Monate und von 4 bis 8 Monate bei allen Tests, einschließlich SAT, ausgenommen EQ
Diese Inkremente in hamatologischen, immunologischen und kognitiven Funktionen besitzen eine bedeutende klinische Signifikanz Durch die regelmäßige Verabreichung eines Eιsen(lll)-Hydroxιd- Polymaltose-Komplexes kann die Immunabwehr und die Hirnleistung verbessert werden mit enormen Vorteilen für die Gesellschaft

Claims

VERWENDUNG VON EISEN(ill)-KOMPLEXVERBINDUNGEN
PATENTANSPRÜCHE
1 Verwendung von Eιsen(lll)-Komplexverbιndungen mit
Kohlenhydraten oder Derivaten davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der Immunabwehr und/oder der Hirnleistung
2 Verwendung nach Anspruch 1 , worin die Kohlenhydrate aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Dextranen und Derivaten davon, Dextrinen und Derivaten davon sowie Pullulan, Oligomeren und/oder Derivaten davon besteht
3 Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Kohlenhydrate aus oxidierten oder hydrierten Dextrinen ausgewählt werden 4 Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Eisen (IH)- Komplexverbindung eine Eιsen(lll)-Polymaltose- Komplexverbindung ist
5 Verwendung nach Anspruch 4, worin die Eιsen(lll)-Polymaltose- Komplexverbmdung ein Molekulargewicht im Bereich von 20000 bis 500000 Dalton besitzt
6 Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Eιsen(lll)- Komplexverbιndung eine Eιsen(lll)-Komplexverbιndung mit einem Oxidationsprodukt von einem oder mehreren Maltodextrmen ist 7 Verwendung nach Anspruch 6, worin die Eιsen(lll )-
Komplexverbindung ein wasserlöslicher Eisen-Kohlenhydrat- Komplex ist, erhältlich aus einer wassπgen Eιsen(lll)-Salzlosung und einer wassπgen Losung des Produktes der Oxidation von einem oder mehreren Maltodextπnen mit einer wassπgen Hypochloπtlosung bei einem pH-Wert im alkalischen Bereich, wobei beim Einsatz von einem Maltodextπn dessen Dextrose- Äquivalent bei 5 bis 37 und beim Einsatz eines Gemisches aus mehreren Maltodextrmen das Dextrose-Äquivalent des Gemisches bei 5 bis 37 und das Dextrose Äquivalent der am Gemisch beteiligten einzelnen Maltodextπne bei 2 bis 40 liegt Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen oder parenteralen Verabreichung Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Kindern, Jugendlichen oder Erwachsenen Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin das Arzneimittels in der Form einer Tablette, einer wassπgen Losung oder Emulsion, als Granulat, Kapsel, Gel oder als Sachet vorliegt Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 1 0 zur Verbesserung der Neutrophilen-Niveaus, der Antikorperniveaus und/oder der Lymphozytenfunktion, bestimmt durch die Lymphozytenreaktion gegenüber Phytohämagglutinin Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 1 0 zur Behandlung von Patienten mit Eisenmangelanarmie, Elsenmangel ohne Anämie sowie Patienten ohne Eisenmangelanamie oder Elsenmangel
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