DE3719124A1 - Ein aminobenzoesaeurederivat enthaltendes mittel zum verhindern der anreicherung von sorbit in einem lebenden koerper - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung richtet sich auf ein Mittel zum Verhindern der Anreicherung von Sorbit in einem lebenden Koerper, insbesondere auf die Verwendung einer Aminobenzoesaeure oder ihrer pharmazeutisch vertraeglichen Salze mit der Formel (I):

in der R ein Monosaccharidrest ist.

Das Aminobenzoesaeurederivat oder das Salz ist die aktive und wirksame Komponente der pharamzeutischen Zusammensetzung.

Diabetes mellitus ist eine Stoffwechselerkrankung, die Komplikationen hervorruft und schwerwiegende Behinderungen im gesamten lebenden Koerper erzeugt, sich insbesondere auf Augen, Nerven und Nieren auswirkt. Es wurde ein Zusammenhang zwischen den auftretenden Komplikationen bei Diabetes mellitus und Sorbit vermutet. Vom Koerper aufgenommene Glucose wird innerhalb des Glycose-Systems umgesetzt, beginnend mit Phosphorylyse durch Hexokinase als eine Energiequelle. Dabei wird ein Teil der Glucose in Fructose via Sorbit umgewandelt durch ein Stoffwechselsystem, das auch als der Polyolweg beschrieben ist. Wenn eine durch Diabetes mellitus verursachte laenger anhaltende Hyperglykaemie vorhanden ist, wird zusaetzlich zum starken Anstieg der Konzentration von Zucker in den Gewebezellen eine Beschleunigung der Aktivitaet von Aldose-Reductase ausgeloest und die Sorbitbildung ist merklich erhoeht. Sorbit hat die Eigenschaft, dass es schwer von den Zellen abgeschieden wird und das osmotische Gleichgewicht der Zellen stoert. Das ist die Ursache fuer die Beschleunigung und den Anstieg des osmotischen Druckes im Gewebe. Dieses Phaenomen ist insbesondere sichtbar in Insulin-unabhaengigen Zellen des Gewebes, wie Augenlinsen, Retina, Nerven, Blutgefaessen, Glomerulumschlingen einer Niere, Erythrozyten usw.

Dementsprechend wird angenommen, dass eine Anreicherung von Sorbit im lebenden Koerper Komplikationen der Diabetes mellitus ausloest. Die Vermeidung einer Anreicherung von Sorbit ist fuer die Prophylaxis wichtig, um die Komplikationen bei der Behandlung von Diabetes mellitus zu verringern.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Mittel zur Verfuegung zu stellen, das die Anreicherung von Sorbit im lebenden Koerper verhindert und geringe Nebenwirkungen zeigt.

Diese Aufgabe wird geloest durch die erfindungsgemaesse Verwendung nach Anspruch 1.

In den Unteranspruechen sind bevorzugte Ausfuehrungsformen der Erfindung beschrieben.

Die umfangreichen Studien der Erfinder zur Suche eines Mittels zur Verhinderung der Anreicherung von Sorbit fuehrten zur erfindungsgemaessen Loesung der Aufgabe, naemlich dass Derivate einer Aminobenzoesaeure entsprechend der Formel (I) oder pharmazeutisch vertraegliche Salze derselben effektiv wirksam die Anreicherung von Sorbit im lebenden Koerper verhindern.

Die Erfindung richtet sich auf ein Arzneimittel mit einem Aminobenzoesaeurederivat als aktives Bestandteil, das die Formel (I) aufweist:

in der R ein Monosaccharidrest ist. Anstelle der Saeure koennen auch pharmazeutisch vertraegliche Salze derselben als wirksame Bestandteile verwendet werden.

Weil die erfindungsgemaess zu verwendende Verbindung gemaess Formel (I)

in der R ein Monosaccharidrest ist, eine extrem niedrige Toxizitaet und ueberhaupt keine anitbakterielle Aktivitaet hat, ist sie trotz ihrer einfachen Struktur fuer den vorgesehenen Zweck verwendbar. Die erfindungsgemaess einzusetzende Verbindung stoert die Bakterienflora im Darmkanal nicht, so dass sie kontinuierlich waehrend langer Zeiten verabreicht werden kann. Die erfindungsgemaesse Substanz bewirkt keine genetischen Veraenderungen, beeinflusst die Zelleigenschaften und die menschliche Immunitaet nicht negativ. Sie ist weiterhin nicht teratologisch wirksam und loest bei gesunden Personen keine allergischen Reaktionen aus. Es handelt sich also um eine im medizinischen Sinne extrem sichere Verbindung. Die erfindungsgemaessen Verbindung sind besonders wirksam zur Behandlung von grauem Star, Netzhauterkrankungen oder Neurosen, die als Komplikationen bei Diabetes mellitus infolge von Anreicherung von Sorbit im Koerper auftreten.

Obwohl R in der Formel (I) eine Gruppe von geeigneten Monosaccharidresten definiert, koennen Monosaccharide in der Form der D-Isomeren, L-Isomeren, in der Form von alpha-Anomeren oder beta-Anomeren oder Mischungen der Anomeren verwendet werden. Bei der erfindungsgemaess zu verwendenden Verbindung kann es sich um alpha-Anomere, beta-Anomere oder Mischungen der Anomeren handeln. Beispiele geeigneter Monosaccharide sind Arabinose, Xylose, Mannose, Glucose, Galactose, Fructose und Rhamnose. Besonders bevorzugt ist R in der Formel (I), die verbleibende Gruppe, die gebildet wird durch Entfernen einer endstaendigen reduzierbaren Hydroxylgruppe eines Monosaccharids.

Die Stellung der Aminogruppe in den erfindungsgemaessen Verbindungen kann ortho, meta oder para sein, wobei geringfuegige Unterschiede in der Aktivitaet auftreten, je nach Stellung der Aminogruppe, jedoch ist jedes dieser Isomeren im wesentlichen fuer die erfindungsgemaesse Verwendung geeignet.

Die erfindungsgemaessen Verbindungen koennen auch in Form ihrer pharmazeutisch vertraeglichen Salze verwendet werden. Diese Salze schliessen Alkalisalze, Erdalkalisalze und Aluminiumsalze ein. Besonders bevorzugt sind Natriumsalze, Kaliumsalze, Magnesiumsalze, Kalziumsalze und Aluminiumsalze. Das Natriumsalz ist ganz besonders bevorzugt.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaess zu verwendenden Substanzen und ihre physicochemischen Eigenschaften sind in der japanischen Patentanmeldung Nr. 53-161,385 (1978) beschrieben.

Im folgenden werden die toxikologischen Eigenschaften der erfindungsgemaess einzusetzenden Verbindungen unter Bezugnahme auf akute Bildung von Mammakarzinomen beschrieben.

Tabelle 1

Im nachfolgenden wird das Vermoegen der erfindungsgemaessen Verbindungen zum Verhindern der Anreicherung von Sorbit in einem lebenden Koerper beschrieben.

Nach Toeten von gesunden acht Wochen alten maennlichen Wistar-Ratten unter Aethernarkose durch Koepfen und Ausbluten wurden die kristallinen Linsen gewonnen und nach dem Wiegen der Linsen wurden diese in 5 ml eines Mediums eine Stunde bei 37°C geschuettelt, in dem 3 × 10^-6M der erfindungsgemaess zu verwendenden Substanzen geloest waren. Danach wurde die behandelte kristalline Linse homogenisiert in einer 8%igen waesserigen Loesung von Perchlorsaeure, um Protein zu entfernen und dann neutralisiert. Der Gehalt an angereichertem Sorbit in der kristallinen Linse wurde bestimmt mit der Pruefsubstanz F-Kit D-Sorbit/Xylit von Boehringer-Mannheim/YAMANOUCHI.

Das Ausmass des Verhinderns der Anreicherungen wurde mit der folgenden Formel berechnet:

in der A der Sorbitgehalt in der kristallinen Linse einer Ratte ist und bei der destilliertes Wasser verwendet wurde anstelle der beschriebenen Verbindung und B ist der Sorbitgehalt in der Linse, wenn die erfindungsgemaess zu verwendende Substanz eingesetzt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 wiedergegeben.

Tabelle 2

Die Ergebnisse von Tabelle 2 zeigen, dass die erfindungsgemaess zu verwendenden Substanzen eine hohe Wirkung bezueglich der Vermeidung von Anreicherungen von Sorbit in kristallinen Linsen aufweisen. Diese Eigenschaft schliesst auch das Vermoegen ein, die Aktivitaet von synthetisierenden Enzymen zu behindern und das Vermoegen, die Aktivitaet von abbauenden Enzymen zu erhoehen. Das Vermoegen, die Anreicherung von Sorbit zu verhindern, ist besonders wirksam zur Behandlung von grauem Star, retinoesen und neurotischen Komplikationen bei Diabetes mellitus.

Im nachfolgenden wird die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit den erfindungsgemaess zu verwendenden Substanzen beschrieben. Wenn die erfindungsgemaess zu verwendenden Substanzen zur Verhinderung der Anreicherung von Sorbit im Koerper verwendet werden, geschieht dies in Form von Zusammensetzungen, die fuer die Behandlung der genannten Symptome geeignet sind und die Symptome beseitigen. Sie koennen auch in Mischung mit pharmazeutisch vertraeglichen Hilfsmitteln und/oder anderen pharmazeutisch aktiven Verbindungen verwendet werden.

Die erfindungsgemaesse Substanz kann in Form einer Dosiseinheit hergestellt und angeboten werden. Die Zusammensetzung enthaelt eine effektiv wirksame Menge der erfindungsgemaess einzusetzenden aktiven Substanz und kann in Form von Pulvern, Granulat, Tabletten, mit Zucker beschichteten Dragees, Kapseln, Sirup, Pillen, Suspensionen, Loesungen und Emulsionen fuer die orale Verabreichung aufbereitet sein. Die erfindungsgemaess zu verwendenden Substanzen koennen jedoch auch in Form von injizierbaren Fluessigkeiten und als parenteral verabreichbare Arzneimittel und auch in Form von Suppositorien formuliert sein.

Als Hilfsstoffe koennen Feststoffe, Fluessigkeiten und halbfeste Stoffe verwendet werden. Folgende Substanzen koennen beispielsweise mitverwendet werden Traeger, Extender, Bindemittel, Netzmittel, Zerfallhilfsmittel, oberflaechenaktive Mittel, Gleitmittel, Dispergiermittel, Puffer, Geschmacks- und Geruchsstoffe, Konservierungsmittel, Loesungshilfsmittel und Loesungsmittel. Geeignete Beispiele von Hilfsmitteln sind Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Staerke, gefaelltes Kalziumcarbonat, schweres Magnesiumoxid, Talk, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, Zellulose und Zellulosederivate, Amylopectin, Polyvinylalkohol, Gelatine, oberflaechenaktive Mittel, Wasser, physiologische Kochsalzloesung, Alkohol, Glycerin, Propylenglycol, Kakaobutter, Laurinbutter, Vaseline, Paraffin und hoehere Alkohole.

Die erfindungsgemaess zu verwendenden Mittel zum Verhindern der Anreicherung von Sorbit in einem lebenden Koerper koennen nach bekannten Methoden hergestellt werden. Die aktive Verbindung ist in den pharmazeutischen Zubereitungen im allgemeinen in einer Menge von 0,01 bis 100 Gew.-%, vorzugsweise von 0,05 bis 80 Gew.% anwesend.

Obwohl die erfindungsgemaess zu verwendenden Mittel zur Verhinderung der Anreicherung von Sorbit im lebenden Koerper oral oder parenteral verabreicht werden koennen, ist die orale Verabreichung bevorzugt. Orale Gabe schliesst sublinguale Verabreichung mit ein. Parenterale Verabreichung schliesst Injektionen, beispielsweise subkutane, intramuskulaere, intravenoese und Tropfinjektion und rektale Gabe ein.

Die erforderliche Dosierungsmenge des Mittels zur Verhinderung der Anreicherung von Sorbit in einem lebenden Koerper haengt von dem speziellen Fall, dem Alter, individuellen Unterschieden und dem Krankheitszustand ab. Bei Vorliegen besonderer Umstaende koennen auch Mengen ausserhalb der nachfolgend angegebenen Bereiche verwendet werden. Im Falle von Menschen betraegt die orale taegliche Dosis der erfindungsgemaess zu verwendenden Substanz 0,1 bis 500 mg/kg Koerpergewicht. Vorzugsweise werden 1 bis 250 mg/kg Koerpergewicht verabreicht. Bei parenteraler Verabreichung betraegt die Tagesdosis von 0,01 bis 200 mg/kg Koerpergewicht, vorzugsweise von 0,1 bis 100 mg/kg Koerpergewicht. Die Menge wird gleichmaessig geteilt und in ein bis vier Gaben pro Tag verabreicht.

Die Erfindung wird nun detaillierter unter Bezugnahme auf die Beispiele beschrieben, in denen die Wirksamkeit der erfindungsgemaess zu verwendenden Substanzen an Tierversuchen beschrieben wird. Die Beispiele beschreiben auch die Herstellung von Arzneimittelzusammensetzungen.

Beispiel 1

Die Ergebnisse der in Tabelle 1 wiedergegebenen Werte ueber das Vermoegen der erfindungsgemaess einzusetzenden Verbindungen, die Anreicherung von Sorbit in kristallinen Linsen von Ratten zu verhindern, wurden aufgrund folgender Versuche erhalten:

Nach Toetung normaler acht Wochen alter maennlicher Wistar-Ratten mit einem Koerpergewicht von 180 bis 220 g durch Koepfen und Ausbluten unter leichter Aethernarkose wurden die kristallinen Linsen aus den Augen der Ratten entfernt. Nach dem Wiegen wurden die Linsen in 5 ml einer Fluessigkeit eingetaucht, in der jeweils 3 × 10^-6M der erfindungsgemaess einzusetzenden Substanzen geloest war. Es wurde geschuettelt und eine Stunde bei 37°C entwickelt. Als Medium wurden verwendet eine waesserige Loesung von 117,6 mM NaCl, 3,78 mM KCl, 0,54 mM MgSO₄, 0,27 mN NaH₂PO₄, 0,225 mM KH₂PO₄, 26,1 mM NaHCO₃, 0,9 mM KHCO₃, 1,25 mM CaCl₂ und 50 mM Glucose.

Nach Beendigung des Schuettelns und der Kultivierung wurden die kristallinen Linsen zweimal mit physiologischer Kochsalzloesung gewaschen und die Menge an angereichertem Sorbit in den Linsenzellen wie folgt bestimmt.

Die kristalline Linse und eine 8%ige waesserige Loesung von Perchlorsaeure wurden in einem Glasgefaess homogenisiert und die Linsenzellen zerstoert. Die ausgefaellten Proteine wurden aus der homogenen Mischung durch Zentrifugieren abgetrennt (3000 Umdrehungen waehrend 15 Minuten). Die ueberstehende, Sorbit enthaltende Loesung wurde mit 2N KOH-Loesung neutralisiert. Der Gehalt an Sorbit in der neutralisierten ueberstehenden Loesung wurde quantitativ bestimmt mit einem Testmittel (F-kit-D-sorbit/xylit, Berlinger, Mannheim/YAMANOUCHI).

Die Wirksamkeit des Verhinders der Anreicherung wurde mit der folgenden Formel berechnet:

in der A der Gehalt an Sorbit in den kristallinen Linsen einer Ratte ist bei Verwendung von destilliertem Wasser anstelle der erfindungsgemaess einzusetzenden Substanzen und B der Gehalt an Sorbit in den Linsen ist, wenn die erfindungsgemaessen Substanzen verwendet wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 wiedergegeben. Zum Vergleich wurde Insulin verwendet.

Beispiel 2 Beispiele zur Herstellung von Arzneimittelzusammensetzungen 1. Granulat

1 g Natriumsalz von o-Aminobenzoesaeure-N-D-galactosid, 1,0 g Magnesiumstearat und 98,0 g Lactose wurden gut gemischt und 99 g Granulat hergestellt durch Verarbeiten der Mischung in einem Trockengranulator.

2. Tabletten

1 g Natriumsalz von o-Aminobenzoesaeure-N-D-xylosid, 49,0 g mikrocristalline Zellulose, 26,0 g Maisstaerke und 1,0 g Magnesiumstearat wurden gut gemischt und 500 unbeschichtete Tabletten in einer Tablettiermaschine hergestellt.

Claims (4)

1. Verwendung eines Amonobenzoesaeurederivats der Formel in der R ein Monosaccharidrest ist oder pharmazeutisch vertraeglicher Salze des Derivats als Bestandteil von Mitteln zur Behandlung von grauem Star, Netzhauterkrankungen oder Neurosen, die durch Anreicherung von Sorbit im Koerper verursacht sind.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Monosaccharidrest im Aminobenzoesaeurederivat Arabinose, Xylose, Glucose, Galaktose, Fructose, Mannose, Rhamnose oder eine Mischung derselben ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch vertraegliche Salz ein Alkalisalz, ein Erdalkalisalz oder ein Aluminiumsalz oder Mischungen derselben ist.

4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkalisalz ein Natriumsalz ist.