DE2049938A1

DE2049938A1 - Bile acid and triglyceride absorbing resins

Info

Publication number: DE2049938A1
Application number: DE19702049938
Authority: DE
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1970-10-10
Filing date: 1970-10-10
Publication date: 1972-04-13

Abstract

Bile acid triglyceride absorbing resins. Compsn. containing at least one synthetic, non-toxic enzyme resistant, cross-linked, ionisable amine polymer having a microporous structure, a swelling capacity below 5 ml/g, a water content below 50% (after equilibration at 25 degrees with H2O satd. air), and a particle size of 0.0001-0.5 mm, are of use as bile acid and triglyceride binders and lipase inhibitors. Preferred cpds. are dialkylaminomethyl subst. polystyrenes with 5-20% cross linkage.

Description

Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neucr pharmazeutischer Zubereitungen, die stickstoffhaltige Polymere enthalten und - unter anderem- gallensäurebindende und triglyceridbindencIe Wirkungen besitzen. Process for the manufacture of pharmaceutical preparations The invention relates to a process for the production of new pharmaceutical preparations which contain nitrogenous polymers and - among other things - bile acid binding and Have triglyceride-binding effects.

Es ist bekannt (vgl. zB. britischcs Patent 929 391), derartige Polymere in oral verabreichbaren pharmazeutischen Zubereitungen zur Bindung von Gallensäuren im Verdauungstrakt und zur Senkung des Cholesterinspiegels im Blut zu verwenden. Ein solches Präparat ist z.B. das Cholestyramin, ein stark basischer Anionenaustauscher in Chloridform, das als Ijittel zu Behandlung von Pruritus in Verbindung mit Gallenstauung im Handel ist.It is known (see, for example, British patent 929 391) such polymers in orally administrable pharmaceutical preparations for binding bile acids Use in the digestive tract and to lower blood cholesterol. Such a preparation is e.g. cholestyramine, a strongly basic anion exchanger in chloride form, used as a treatment for pruritus in connection with biliary obstruction is in trade.

Es wurde gefunden, daß bestimmte synthetische, nicht toxische, ionisierbare Aminogruppen enthaltende Polymere im in-vitro-Versuch Gallensäurem stärker binden als das Cholestyramin.It has been found that certain synthetic, non-toxic, ionizable Amino-group-containing polymers bind bile acids more strongly in an in-vitro experiment than the cholestyramine.

Darüber hinaus zeigen sie auch eine triglyceridbindende Wirkung, die für das Cholestyramin bisher nicht bekannt war. Diese Polyniere, die nachstehend als "Wirkstoffe" be=eichnet werden, besitzen im Gegensatz zum Cholestyramin eine makroporöse Struktur und ein Quellvolumen von weniger als 5 ml/g in Wasser. Nach Aequilibrierung mit Luft, die bei 250 eine 100 %ige relative Luftfeuchtigkeit besitzt, weisen sie einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 50 % auf. Dadurch unterscheiden sie sich von den Wirkstoffe'n des britischen Patents 929 391, die unter den gleichen Bedinungen einen höheren Feuchtigkeitsgehalt als 65 % zeigen.In addition, they also show a triglyceride-binding effect, the for which cholestyramine was previously unknown. This polyniere, the below as "active ingredients" denoted have, in contrast to cholestyramine macroporous structure and a swell volume of less than 5 ml / g in water. To Equilibration with air, which has a 100% relative humidity at 250, they have a moisture content of less than 50%. Differentiate thereby they differ from the active ingredients of British patent 929 391, which are under the same Conditions show a moisture content higher than 65%.

Die Wirkstoffe hemmen ferner die Lipaseaktivität gegenüber den gebundenen Triglyceriden und senken im in-vivo-Versuch den Cholesterin- und Triglyceridspiegel des Blutes in ausgeglichenem Maße0 Als Lipase-Inhibitoren sind die Wirkstoffe von besonderem Wert, wenn man sie Diät-Gemischen für Menschen oder Tiere einverleibt, durch welche die Gewichtszunahme kontrolliert werden kann. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können daher als Mittel gegen Fettleibigkeit und gegen andere Krankheiten eingesetzt werden, die mit einer zu hohen Fettaufnahme im Körper zusammenhängen.The active ingredients also inhibit the lipase activity with respect to the bound Triglycerides and lower cholesterol and triglyceride levels in an in vivo experiment of the blood in a balanced way0 As lipase inhibitors are the active ingredients of of particular value if they are incorporated into diet mixtures for humans or animals, through which weight gain can be controlled. The invention Preparations can therefore be used as remedies against obesity and against other diseases which are associated with excessive fat absorption in the body.

Das gleichzeitige Vorliegen von gallensäure-bindender, triglycerid-bindender und lipasehemmender Wirkung wird als besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Wirkstoffe im Vergleich zu allen bekannten ähnlichen Substanzen angesehen.The simultaneous presence of bile acid binding, triglyceride binding and lipase-inhibiting effect is a particular advantage of the active ingredients according to the invention compared to all known similar substances.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung pharmazatischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens ein synthetisches, nicht toxisches, gegen Verdauungsenzyme inertes, vernetztes, ionisierbare Aminogruppen enthaltendes Polymeres mit makroporöser Struktur und einem Quellvolumen von weniger als 5 ml/g in Wasser, das nach Aequilibrierung mit Luft, die bei 25° eine 100 %ige relative Luftfeuchtigkeit besitzt, einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 50 % aufweist, gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen physiologisch unbedenklichen Hilfs-oder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsiorm bringt.The invention relates to a process for the production of pharmaceuticals Preparations, characterized in that at least one synthetic, not toxic, cross-linked, ionizable amino groups that are inert to digestive enzymes containing polymer with a macroporous structure and a swelling volume of less than 5 ml / g in water, which after equilibration with air, which is 100% at 25 ° Relative humidity has a moisture content of less than 50 %, optionally together with at least one solid, liquid or semi-liquid, physiologically harmless auxiliary or carrier and optionally together with at least one other active ingredient in a suitable dosage form brings.

Ferner sind Gegenstand der Erfindung pharmazeutische-Zubereitungen; die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich sind, sowie deren Verwendung zur Erzielung einer gallensäure-bindenden, triglycerid-bindenden, 1 ipasehemmenden, cholesterinspiegelsenkenden und/oder triglyceridspiegelsenlenden Wirkung in Lebewesen.The invention also relates to pharmaceutical preparations; which are obtainable by the process according to the invention, and their use to achieve a bile acid-binding, triglyceride-binding, 1 ipase-inhibiting, Cholesterol-lowering and / or triglyceride-lowering effect in living things.

Bevorzugte Wirkstoffe sind Polymere auf Polystyrolbasis, insbesondere solche folgender schematischer Grundstruktur: In dieser Formel bedeutet Y H oder CH2Z, und Z ist eine ionisierbare Aminogruppe. Unter einer ionisierbaren Aminogruppe wird eine Aminogruppe verstanden, die bei der Einwirkung einer Säure ein substituiertes Ammoniumsalz und bei der Einwirkung eines Quaternisierungsmittels ein quartäres Ammoniumsalz bildet. Die Wirkstoffe können dementsprechend in der Basenform (als primäre, sekundäre oder tertiäre Amine), in der Form von Ammoniumhydroiden oder in der Form von Säureadditions- oder quartären Ammoniumsalzen vorliegen. Die Indices a, b und c geben den Anteil der entsprechenden Monomeren am Aufbau des Wirkstoffes an. Der Wert für a liegt in der Regel etwa zwischen 1 und 20 %, derjenige für b etwa zwischen 60 und 94 %, der für c etwa zwischen 5 und 20 %.Preferred active ingredients are polymers based on polystyrene, in particular those with the following schematic basic structure: In this formula, Y is H or CH2Z, and Z is an ionizable amino group. An ionizable amino group is understood to mean an amino group which, when exposed to an acid, forms a substituted ammonium salt and, when exposed to a quaternizing agent, forms a quaternary ammonium salt. The active ingredients can accordingly be in the base form (as primary, secondary or tertiary amines), in the form of ammonium hydroids or in the form of acid addition or quaternary ammonium salts. The indices a, b and c indicate the proportion of the corresponding monomers in the structure of the active ingredient. The value for a is generally between 1 and 20%, that for b between 60 and 94%, and that for c between 5 and 20%.

Der Index c gibt den Vernetzer-Gehalt (Gehalt an Divinylbenzol) an. Es ist überraschend, daß Polymere dieses chemischen Typs mit so hohem Vernetzer-Gehalt die angegebenen Wirkungen zeigen, da in der britischen Patentschrift 929 391 behauptet wird, daß eine Vernetzung oberhalb von etwa 5 % die Wirksamkeit dieser Harze ernstlich beeinträchtige. Der Index n ist ein Maß für den Polymerisationsgrad, wobei wegen der dreidimensionalen Vernetzung präzise Zahlenwerte für n nicht angegeben werden können; auf jeden Fall ist n größer als etwa 1000.The index c indicates the crosslinker content (content of divinylbenzene). It is surprising that polymers of this chemical type with such a high crosslinker content show the stated effects as claimed in British Patent 929,391 that crosslinking above about 5% seriously affects the effectiveness of these resins impair. The index n is a measure of the degree of polymerization, where because of the three-dimensional meshing precise numerical values for n are not given can; in any case, n is greater than about 1000.

Die Gruppe Z kann demnach eine von einem primären, sekundären oder tertiären Amin abgeleitete Aminogruppe der Teilformel R2N-oder eine von einer quartären Ammoniumbase abgeleitete Ammoniumgruppe der Teilformel R3N+ X- bedeuten, worin die Reste R gleich oder verschieden sein können und vorzugsweise H, Alkyl oder Hydroxyalkyl mit insbesondere jeweils 1 - 5 C-Atomen, speziell Methyl, Acthyl oder 2-Hydroxyäthyl, bedeuten. Wirkstoffe, in denen zwei der Reste R jeweils eine Methylgruppe und der gegebenenfalls vorhandene dritte Rest R ein Wasserstoffatom oder ebenfalls eine Methylgruppe bedeuten, sind besonders bevorzugt.The group Z can therefore be one of a primary, secondary or tertiary amine derived amino group of the partial formula R2N - or one of a quaternary Ammonium base derived ammonium group of the sub-formula R3N + X-, in which the R radicals can be identical or different and are preferably H, alkyl or hydroxyalkyl each with in particular 1 - 5 carbon atoms, especially methyl, ethyl or 2-hydroxyethyl, mean. Active ingredients in which two of the radicals R each have a methyl group and the optionally present third radical R is a hydrogen atom or likewise a Mean methyl group are particularly preferred.

Das; zugehörige Anion X0 zu bedeutet OH e oder ein Anion einer beliebigen physiologisch unbedenklichen Säure. In der Regel werden dLeWirkstoffe als Chloride verabreicht. Es ist jedoch z.B. auch möglich, die entsprechenden Sulfate, Phosphate, z.B. primäre (Dihydrogen-), sekundäre (Monohydrogen-) oder tertiäre Phospllate, Bicarbonate, Carbonate, Formiate, Acetate, Propionate, Malonate Succinate, Malat e, Tartrate, Citrate, Maleat, Fumarate, Ascorbate oder mit den Anionen von Saccharin oder von Aminosäuren wie Asparaginsäure, Glutaminsäure beladene Polymere zu verwenden.That; associated anion X0 to means OH e or an anion of any physiologically harmless acid. As a rule, the active ingredients are called chlorides administered. However, it is also possible, for example, to use the corresponding sulfates, phosphates, e.g. primary (dihydrogen), secondary (monohydrogen) or tertiary phosphate, Bicarbonates, carbonates, formates, acetates, propionates, malonates, succinates, malate e, tartrates, citrates, maleate, fumarates, ascorbates or with the anions of saccharin or to use polymers loaded by amino acids such as aspartic acid, glutamic acid.

Von den in quartärer Form vorliegenden Wirkstoffen eignen sich insbesondere die Chloride, Verabreicht man diese in sehr hohen Dosierungen, so können jedoch hyperchlorämische Azidosen auftreten, wobei die Konzentration der Chloridionen im Serum steigt, die Konzentration der Bicarbonationen im Serum siSçt, eine erhöhte Ausscheidung von Chloridionen im Urin erfolgt und der pII-Wert des Urins vermindert wird. Diese unerwünschten Erscheinungen lassen sich auf ein Minimum reduzieren, wenn man' falls Wirkstoffe in sehr hohen Dosierungen verabfolgt werden, quartäre Chloride im Gemisch mit anderen quartären Salzen verwendet, z.B. zusammen mit Bicarbonaten, Phosphaten oder Citraten.Of the active ingredients present in quaternary form, they are particularly suitable the chlorides, if these are administered in very high doses, however, they can hyperchloremic acidoses occur, with the concentration of chloride ions in the Serum increases, the concentration of bicarbonate ions in the serum is increased Excretion of chloride ions in the urine occurs and the pII value of the urine is reduced will. These undesirable phenomena can be reduced to a minimum, if one 'if active ingredients are administered in very high doses, quaternary Chlorides used in a mixture with other quaternary salts, e.g. together with bicarbonates, Phosphates or citrates.

Die Herstellung der Wirkstoffe erfolgt durch übliche Polymerisation, wobei man mit relativ hohem Vernetzergehalt ( 5 bis 20, vorzugsweise 6 bis 8 Gewichtsprozent) und in Gegenwart inerter Stoffe arbeitet, die die makroporöse Struktur der Polymeren bewirken.The active ingredients are produced by conventional polymerization, with a relatively high crosslinker content (5 to 20, preferably 6 to 8 percent by weight) and works in the presence of inert substances that affect the macroporous structure of the polymers cause.

Von den im Handel befindlichen basischen Anionenaustauschern eignen sich grundsätzlich alle diejenigen als Wirkstoffe, die eine makroporöse Struktur besitzen. Beispielsweise sind verwendbar die unter den nachstehenden geschützten Handelsnamen erhältlichen Produkte: Amberlite IRA-68, Amberlite IRA-93, Amberlite IRA-401, Amberlite IRA 401-S, Amberlite IRA-900, Amberlite XRA-904, Amberlite IRA-9l0, Amberlite IRA-9ll, Amberlite XE-238, Amberlyst A-21, Amberlyst A-26, Amberlyst A-27, Amberlyst A-29, De-Acidite FFIP, DerAcidite HJP, De-Acidite KMP, De-Acidite MJP, De-Acidite NIP, De-Acidite PIP, Duolite A 101 D, Duolite A 101 D Hi, Duolite A 102 D, Lewatit MP 60, Lewatit MP 62, Lewatit MP 64, Lewatit MP 500, Lewatit MP 600, Zweckmäßig werden diese Handelsprodukte nicht in der Form, in der sie im Handel erhältlich sind, nach der Erfindung verwendet, sondern in gewaschener, gegebenenfalls getrockneter und gegebenenfalls gemahlener Form,so daß manche der ursprünglichen, vom Hersteller angegebenen Kennzahlen (z.B. Wasser-Gehalt, Schüttgewicht, Korngröße, Kapazität) nicht mehr zutreffen.Suitable from the basic anion exchangers available on the market basically all those as active ingredients that have a macroporous structure own. For example, those protected under the following can be used Trade names available products: Amberlite IRA-68, Amberlite IRA-93, Amberlite IRA-401, Amberlite IRA 401-S, Amberlite IRA-900, Amberlite XRA-904, Amberlite IRA-9l0, Amberlite IRA-9ll, Amberlite XE-238, Amberlyst A-21, Amberlyst A-26, Amberlyst A-27, Amberlyst A-29, De-Acidite FFIP, DerAcidite HJP, De-Acidite KMP, De-Acidite MJP, De-Acidite NIP, De-Acidite PIP, Duolite A 101 D, Duolite A 101 D Hi, Duolite A 102 D, Lewatit MP 60, Lewatit MP 62, Lewatit MP 64, Lewatit MP 500, Lewatit MP 600, Appropriate these commercial products are not in the form in which they are commercially available are used according to the invention, but in washed, optionally dried and optionally ground form so that some of the original, from the manufacturer specified key figures (e.g. water content, bulk weight, grain size, capacity) no longer apply.

Als Wirkstoffe haben sich insbesondere zwei Handelspräparate bewährt, die nachstehend als "Wirkstoff A" und "Wirkstoff ' bezeichnet werden und deren Eigenschaften (Kenndaten) im Vergleich zu denen des Cholestyramins in der folgenden Uebersicht zusammengestellt sind: Cholestyramin Wirkstoff A Wirkstoff B Amin-Typ quartär tertiär quartär Gehalt an Ver- 2 % >5 % >5 % netzer (Divinylbenzol) Kapazität (trocken) 2,9 meq/g 4,2 meq/g 3,6 meq/g |Quellvolumen in Wasser 21 ml/g 3,6 ml/g 3,25 ml/g Schüttgewicht (trocken) 440 g/l 280 g/l | 275 g/l Wasseraufnahme >65 %) 28 % | 36 % bei 250 * )nach Brit. Patentschrift 929,391.In particular, two commercial preparations have proven effective as active ingredients, which are hereinafter referred to as "Active ingredient A" and "Active ingredient" and whose properties (characteristics) compared to those of cholestyramine are summarized in the following overview: Cholestyramine active substance A active substance B Amine type quaternary tertiary quaternary Ver content 2%>5%> 5% Netzer (Divinylbenzene) Capacity (dry) 2.9 meq / g 4.2 meq / g 3.6 meq / g | Source volume in Water 21 ml / g 3.6 ml / g 3.25 ml / g Bulk weight (dry) 440 g / l 280 g / l | 275 g / l Water absorption> 65%) 28% | 36% at 250 *) according to Brit. U.S. Patent 929,391.

Diese Kenndaten wurden wie folgt bestimmt: Kapazität: a) Polymere von quartärem Amin-Typ: 1 g des trockenen Polymeren wird mit 5 %iger wässeriger NaOII in die OH-Form übergeführt, bis im Filtrat kein Chlorid mehr nachweisbar ist. Man wäscht mit Wasser neutral, tauscht in einer Säule mit 40 ml 10 %iger NaCl-Lösung das OII-Anion gegen das Cl-Anion aus und wäscht mit 100 ml Wasser. Im Filtrat titricrt man den Basengehalt mit O,i n HCl, wobei jeweils 1 ml verbrauchte HCl einer Kapazität von 0,1 ltilliäquivalent (moq) pro Gramm entsprechen.These characteristics were determined as follows: Capacity: a) Polymers of quaternary amine type: 1 g of the dry polymer is diluted with 5% aqueous NaOII converted into the OH form until no more chloride can be detected in the filtrate. It is washed neutral with water and exchanged in a column with 40 ml of 10% NaCl solution the OII anion against the Cl anion and washed with 100 ml of water. Titricrt in the filtrate the base content with O, i n HCl, with 1 ml of consumed HCl of a capacity of 0.1 ltillie equivalent (moq) per gram.

b) Polymere von tertiärem Amin-Typ: 1 g des trockenen Polymeren wird mit 50 ml 1 n NaOII 30 Minuten gerührt, dann mit Wasser alkali-frei gewaschen und in einem Meßkolben mit 10 ml In HCl versetzt. Man füllt mit Wasser auf 100 ml auf, läßt iG Stunden unter gelegentlicllem Schütteln stellen und titriert mit 0,1 n NaOlI gegen Methylrot. b) Tertiary Amine Type Polymers: 1 g of the dry polymer becomes stirred with 50 ml of 1N NaOII for 30 minutes, then washed alkali-free with water and 10 ml of 1N HCl are added in a volumetric flask. Make up to 100 ml with water, lets stand for iG hours with occasional shaking and titrated with 0.1 N NaOLI against methyl red.

Quellvolumen: 1 g des trockenen Polymeren wird mit einer genügenden Menge (10 - 30 ml) Wasser unter gelegentlichem Schütteln 2 Stunden stehengelassen. Mali bestimmt dann in einem Meßzylinder nach 1 Minute langem Vibrieren das Volumen des unter Wasser stehenden Polymeren.Swelling volume: 1 g of the dry polymer is used with a sufficient Allow the amount (10-30 ml) of water to stand for 2 hours with occasional shaking. Mali then determines the volume in a measuring cylinder after vibrating for 1 minute of the polymer under water.

Wasseraufnahme: 4 g des bei 60° unter vermindertem Druck bis zur Gewichtskonstanz getrockneten Polymeren werden auf einem Uhrglas in einem Exsiccator bei 250 einer wassergesättigten Atmosphäre ausgesetzt, bis keine Gewichtszunahme mehr auftritt. Die Wasseraufnahme wird in Prozent des Gesamtgewichtes angegeben.Water absorption: 4 g of the at 60 ° under reduced pressure to constant weight Dried polymers are placed on a watch glass in a desiccator at 250 one exposed to a water-saturated atmosphere until no further weight gain occurs. The water absorption is given as a percentage of the total weight.

Im Vergleich zum Cholestyramin zeigt Wirkstoff A eine doppelt so große, Wirkstoff B eine um 30 % höhere Lipoid-Bindung in vitro, (Unter "Lipoide" wird hier die Summe derjenigen Stoffe verstanden, die nach der unten angegebenen Versuchsmethodik durch die Polymeren aus einem Gemisch von Triglyceriden und Ochsengalle gebunden werden). Die Gallensäure-Bindung des Wirkstoffs A in vitro ist etwa gleich hoch wie die des Cholestyramins; die Gallensäure-Bindung des Wirkstoffs B ist gegenüber der des Cholestyramins um etwa 50 - 60 % erhöht.Compared to cholestyramine, active ingredient A shows twice as large, Active ingredient B has a 30% higher lipoid binding in vitro, (under "lipoids" here the sum of those substances understood according to the test methodology given below bound by the polymers made from a mixture of triglycerides and ox bile will). The bile acid binding of active ingredient A in vitro is about the same like that of cholestyramine; the bile acid binding of active ingredient B is opposite that of cholestyramine increased by about 50-60%.

Im in-vivo-Versuch an lipid-gefütterten Ratten (Bestimmungsmethodik vzl. Lcffler, American Journal of Clinical Pathology, 31, 310 (19o9) bzw. Eggstein und Kreutz, Klinische Wochenschrift, 44, 262 - 267 (1996))wurden folgende Cholesterin-bzw. Triglyceridspiegel-Senkungen crzielt: Cholesterin Triglyceride % Senkung % Senkung Cholestyramin 19 6 |Wirkstoff A 22 21 Weiterhin senken die Wirkstoffe den Phospholipidgehalt der Leber Z.B. wurde nach einer nehandlung von Ratten mit Wirkstoff A im Lebergewebe der Tiere gegenüber unbehandelten Kontrolltieren eine Senkung des Gehalts an Gesamtlipiden von 70 % und eine Senkung des Gehalts an Phospholipiden (nach Veraschung als Phosphor bestimmt nach Quinland und Desega, Analytical Chemistry 27, 162G (1955)) von 83 % gefunden.In an in vivo experiment on lipid-fed rats (determination method vzl. Lcffler, American Journal of Clinical Pathology, 31, 310 (19o9) or Eggstein and Kreutz, Klinische Wochenschrift, 44, 262-267 (1996)) the following cholesterol -respectively. Lowering triglyceride levels aims to: Cholesterol triglycerides % Decrease% decrease Cholestyramine 19 6 | Active ingredient A 22 21 Furthermore, the active ingredients lower the phospholipid content of the liver.For example, after treatment of rats with active ingredient A in the liver tissue of the animals compared to untreated control animals, the total lipid content was reduced by 70% and the phospholipid content (determined after incineration as phosphorus according to Quinland and Desega, Analytical Chemistry 27, 162G (1955)) of 83%.

Demgegenüber wurden mit Cholestyramin-Gaben unter sonst gleichen Versuchsbedingungen 18 % Gesamtlipid- und nur 1 % Phospholipidsenkung beobachtet.In contrast, cholestyramine was administered under otherwise identical test conditions 18% total lipid decrease and only 1% phospholipid decrease observed.

Es wurde ferner gefunden, daß die Wirkstoffe den Lipidgeilalt der Leber günstig beeinflussen. Nach Homogenisierung der tiefgefrorenen Leberproben und Extraktion mit Chloroform/Methanol (Methodik vgl. Sperry, Methods of fliochemical Analysis, 2, 83 (1955)) wurden der Gehalt an Gesamtchloresterin und Triglyceriden nach obigen Methoden bestimmt. Es wurde mit Wirkstoff A eine Senkung des Cholesteringehalts um 21 % und eine Senkung des Triglyceringehalts um 36 % erzielt.It was also found that the active ingredients the lipid content of the Favorably affect the liver. After homogenizing the frozen liver samples and extraction with chloroform / methanol (methodology cf. Sperry, Methods of fliochemical Analysis, 2, 83 (1955)) were the content of total chloresterol and triglycerides determined by the above methods. Active ingredient A was used to lower cholesterol levels by 21% and a reduction in triglycerol levels of 36%.

Die hier beschriebenen Substanzen haben also zwei biologische Angriffspunkte. Sie greifen in den enterohepatiscehn Kreislauf der Gallensäure ein und vermindern deren Itüclçresorption. Dieser Vorgang fiihrt sekundär genau wie beim Cllolestyramin zu einer Reduktion des Cholesterinspiegels. Im Gegensatz zum Cholestyramin können sie aber auch im in-vivo-Modell Triglyceride in der gleichen Größenordnung wie Cholesterin direkt binden und an der llesorption hindern. Dies führt zu einer Reduktion des Triglyceridspiegels des Blutes und hat große Bedeutung für den Fettstoffweehsel in der Leber.The substances described here therefore have two biological points of attack. They intervene in the enterohepatic cycle of bile acid and reduce it their Itüclçresorption. This process is secondary exactly as in the case of olestyramine to a reduction in cholesterol levels. In contrast to cholestyramine you can but they also have triglycerides in the same order of magnitude as cholesterol in the in vivo model bind directly and prevent it from being absorbed. This leads to a reduction in the Triglyceride level of the blood and is of great importance for lipid metabolism in the liver.

Es wurde ferner gefunden, daß die Wirksamkeit der Wirkstoffe entscheidend von ihrer Korngröße abllangig ist. Je kleiner diese ist, desto größer ist das Lipoid-Bindungsvermögen; das Gallensäurebindungsvermögen ist dagegen weniger von der Korngröße abhängig, Es ist daher nach der Erfindung möglich, durch die Verwendung einer bestimmten Korngröße das Verhältnis von Lipoid-llindung zu Gallensäure-Bindung auf ein gewünschtes Maß einzustellen. Das bedeutet für den in-vivo-Versuch, daß man das Verhältnis von Cholesterinspiegel-Senkung zu Triglyceridspiegel-Senkung innerhalb gewisser Grenzen variieren bzw. einstellen kann, je nachdem, welche Korngrößen man für das zu verabfolgende Präparat auswählt.It has also been found that the effectiveness of the active ingredients is crucial depends on their grain size. The smaller this is, the greater the lipoid binding capacity; the bile acid binding capacity, on the other hand, is less dependent on the grain size, It is therefore possible according to the invention by using a certain grain size the ratio of lipoid binding to bile acid binding to a desired level to adjust. For the in vivo experiment, this means that the ratio of lowering the cholesterol level can be achieved to lower the triglyceride level vary or adjust within certain limits can, depending on which grain size is selected for the preparation to be administered.

Die Korngröße ist zweckmäßig niedriger als 0,5 mm; in der Regel werden Wirkstoffe mit Korngrößen zwischen 0,0001 und 0,5 mm,verzugsweise zwischen 0,001 und 0,2 mm, verwendet.The grain size is expediently less than 0.5 mm; usually be Active ingredients with grain sizes between 0.0001 and 0.5 mm, preferably between 0.001 and 0.2 mm.

Wirkstoffe, die höhere Korngrößen als 0,5 mm entllalten, sind ebenfalls erfindungsgemäß wirksam, aber in der Regel schwächer als Wirkstoffe kleinerer Korngrößen.Active ingredients that contain larger grain sizes than 0.5 mm are also included effective according to the invention, but generally weaker than active ingredients of smaller particle sizes.

Der Einfluß der Korngröße zeigt sich z.B. bei der Verwendung verschiedener Feinheitsgrade des Wirkstoffs A: Korngröße (mm) 0,2 - 0,36 0,125 - 0,2 0,024 - 0.125 Lipoid-Bindung 0,35 1,22 2,12 (g Lipoide pro g Wirkstoff) Gallensäure-Bindung 0,33 0,55 0,56 (g Gallensäure pro g Wirkstoff) Lipase-Hemmung (%) 15 % 61 % 63 % Diese Wirksamkeiten wurden wie folgt vermittelt: Lipoid-Bindung: 2 g Triglyceridgemisch (Olivenöl) werden in 80 ml Wasser unter Zugabe vou 1 g Ochsengalle (lel tauri) unter starkem Rühren emulgiert. 1 g Wirkstoff wird dann 30 Minuten lang unter schwachem Rühren in der Emulsion belassen, pH 6. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet bei 600 unter vermindertem Druck bis zur Gewichtskonstanz. Die Gewichtszunahme entspricht der Gesamtmenge der durch den Wirkstoff gebundenen Lipoide.The influence of the grain size can be seen, for example, when using different degrees of fineness of the active ingredient A: grain size (mm) 0.2 - 0.36 0.125 - 0.2 0.024 - 0.125 Lipoid binding 0.35 1.22 2.12 (g lipoids per g active ingredient) Bile acid binding 0.33 0.55 0.56 (g bile acid per g active ingredient) Lipase inhibition (%) 15% 61% 63% These effects were conveyed as follows: Lipoid binding: 2 g of triglyceride mixture (olive oil) are emulsified in 80 ml of water with the addition of 1 g of ox bile (lel tauri) while stirring vigorously. 1 g of active ingredient is then left in the emulsion for 30 minutes with gentle stirring, pH 6. It is suctioned off, washed with water and dried at 600 under reduced pressure to constant weight. The increase in weight corresponds to the total amount of lipoids bound by the active ingredient.

Gallensäurebindung: Man arbeitet nach der vorstehenden Versuchsanordnung, aber ohne Anweseiiheit von Triglyceriden.Bile acid binding: one works according to the above experimental arrangement, but without the presence of triglycerides.

Die Gewichtszunahme wird als Maß für die durch den Wirkstoff gebundene Menge an Gallensäuren angesehen.The weight gain is used as a measure of that bound by the active ingredient Amount of bile acids considered.

Lipase-Hemmung: Man emulgiert 100 mg Olivenöl in 20 ml eines 0,1 M Boratpuffers vom pH 8,5, der zusätzlich 0,3 % Albumin, 0,2 % Natriumdesoxycholat und 0,2 % CaCl2 enthält. Man fügt 100 mg Wirkstoff zu. Die Reaktion wird mit 0,1 mg Lipase aus Schweinepankreas gestartet und läuft unter ständigem ILühren bei 300 ab.Lipase inhibition: 100 mg of olive oil are emulsified in 20 ml of a 0.1 M Borate buffer of pH 8.5, the additional 0.3% albumin, 0.2% sodium deoxycholate and contains 0.2% CaCl2. 100 mg of active ingredient are added. The reaction is 0.1 mg of porcine pancreatic lipase is started and runs at 300 with constant stirring away.

Nach 1,2 unti 4 Stunden werden jeweils 5 ml auf pil 11,0 titriert.After 1.2 to 4 hours, 5 ml in each case are titrated to pil 11.0.

Parallel läuft ein Blindversuch,der keinen Wirkstoff entllult.A blind test runs in parallel, which does not reveal any active substance.

Aus dem Vergleich der Ergebnisse des Hemmversuchs unct des Blindversuchs wird die prozentuale Hemmung errechnet.From the comparison of the results of the inhibition test and the blind test the percentage inhibition is calculated.

Die Lipase-ilemmung ist im übrigen abhängig von dem Konzentrationsverhältnis Wirkstoff: Triglycerid. Sie kann, falls größere Mengen Wirkstoff zugesetzt werden, auch höhere Werte erreichen. So wurden mit 50, 200 bzw. 400 (statt 100) mg Wirkstoff A (Korngröße 0,125 - 0,2 mm) nach der angegebenen Methodik Hemmungen von 48, 93 bzw. 94 % erzielt.The lipase inhibition is also dependent on the concentration ratio Active ingredient: triglyceride. It can, if larger amounts of active ingredient are added, also achieve higher values. So with 50, 200 or 400 (instead of 100) mg of active ingredient A (grain size 0.125 - 0.2 mm) according to the specified method, inhibitions of 48, 93 or 94% achieved.

Die Wirkstoffe kötlnen im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die fiir die enteralc Applikation geeignet siiid und mit den Wirkstoffen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, biagnesiumstcarat, Talk. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Pastillen, I(apseln, besser jedoch Granulate, Pulver, Gelees, Konfitüren, Suspensionen, Sirupe, Säfte. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen versetzt werden, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzijitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffcrsubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffen.The active ingredients can be mixed with solid, liquid and / or semi-liquid Pharmaceutical carriers used as pharmaceuticals in human or veterinary medicine will. Organic or inorganic substances can be used as carrier substances, which are suitable for enteral application and not compatible with the active ingredients Reaction occur, such as water, Benzyl alcohols, polyethylene glycols, Gelatin, lactose, starch, biagnesium stcarate, talc. For enteral application tablets, coated tablets, lozenges, I (capsules, but granules, powder, Jellies, jams, suspensions, syrups, juices. The specified preparations can if necessary, sterilized or mixed with auxiliary substances, such as lubricants, preservatives, Stabilizing or wetting agents, emulsifiers, salts to influence the osmotic Printing, buffer substances, coloring, flavoring and / or flavoring substances.

Die Wirkstoffe können auch gewünschtenfalls in Kombination nit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen verabiolgt werden.If desired, the active ingredients can also be used in combination with one or several other active ingredients are administered.

Beispielsweise können die Wirkstoffe Bestandteile einer fettarmen Diät odor einer Abmagerungsdiät sein und zusammen mit Nährstoffen, z.B. Proteinen, Kohlehydraten, Vitaminen, z.B.For example, the active ingredients can be constituents of a low-fat Diet or a weight loss diet and together with nutrients, e.g. proteins, Carbohydrates, vitamins, e.g.

Vitamin A, B1, B2, B6, B12, C, D2, D3, E, und/oder Süßstoffen, z.B. Saccharin, verabreicht werden.Vitamin A, B1, B2, B6, B12, C, D2, D3, E, and / or sweeteners, e.g. Saccharin.

Die Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen von 0,2 bis 10 g pro Dosierungseinheit verabreicht; die tägliche Dosis liegt zweckmäßig zwischen i und 30 g. liegen der geringen Toxizitäten der Wirkstoffe können aber auch wesentlich höhere Dosierungen, etwa bis zu 200 g pro Tag, gegeben werden.The substances are preferably used in dosages of 0.2 to 10 g administered per dosage unit; the daily dose is expediently between i and 30 g. However, the low toxicities of the active ingredients can also be significant higher doses, up to about 200 g per day, can be given.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind weitgehend geruch- und geschmacklos und ähneln damit dem Cholestyramin. Infolge ihrcs sehr geringen Quellvermögens lassen sie sich jedoch galenisch sehr gut verarbeiten und sind dabei dem Cholestyral deutlich überlegen. So erfordert die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffe nur eine geringe zusätzliche i?lüss igkeitszlifulir, während bei der Einnahme stark quellender Wirkstoffe, z.13.The active ingredients according to the invention are largely odorless and tasteless and thus resemble cholestyramine. Due to their very low swelling capacity however, they can be processed very well in galenic terms and are evident from the cholestyral think. Thus, the application of the active ingredients according to the invention only requires one small additional liquid zlifulir, while strongly swelling when ingested Active ingredients, e.g. 13.

des Cholestyramins, dem Körper erhebliche Flüssigkeitsmengen zugeführt werten miissen. Dies fällt besonders ins Gewicht, weil alle diese Substanzen in relativ hohen Dosen eingenommen werden müssen.of cholestyramine, the body supplied significant amounts of fluids have to evaluate. This is particularly important because all of these substances are in relatively high doses must be taken.

beispiel A: Aufarbeitung eines Handels produkts Als Ausgangsstoff dient ein makroporöses Handelsprodukt (basischer Anionenaustauscher) mit kugelförmiger Kornform und folgenden Kenndaten: Korngröße: 0,3 - 1,0 mm Schüttgewicht des gequollenen harzes: 600 - 680 g/l Spezifische Belastung: bis 40 l/h 1 Totale Kapazität 1,8 mval/ml (gequollenes Harz): Nutzbare Kapazität: bis 38, unter besonderen Bedingungen bis 45 g (CaO/l Harz) Temperaturbeständigkeit: bis 1000 In einer Naßsiebung werden vom llandelsprodukt die Anteile <0,5 mm abgesiebt. 100 g der feineren Anteilc werden in einer Säule mit 300 ml Methanol gewaschen und anschließend mit 2 n HCl quantitativ in die Chloridform übergeführt. Man wäscht mit zweifach destilliertem Wasser säurefrei, trocknet 48 Stunden unter vermindertem Druck bei 600 und zerkleinert das erhaltene Produkt 12 Stunden lang oder länger in einer Reibschale (Retsch-Mühle). In einer Trockensiebung werden die Fraktionen mit 0,024 bis 0,125 mm, 0,125 bis 0,2 mm und 0,2 bis 0,36 mm Korngröße des "Wirkstoffs A" gewonnen.Example A: Processing a commercial product as a starting material serves a macroporous commercial product (basic anion exchanger) with spherical Grain shape and the following characteristics: Grain size: 0.3 - 1.0 mm bulk weight of the swollen resin: 600 - 680 g / l Specific load: up to 40 l / h 1 Total capacity 1.8 mEq / ml (swollen resin): Usable capacity: up to 38, under special conditions up to 45 g (CaO / l resin) Temperature resistance: up to 1000 Landel product sieved off the proportions <0.5 mm. 100 g of the finer parts will be washed in a column with 300 ml of methanol and then quantitatively with 2N HCl converted into the chloride form. It is washed acid-free with twice distilled water, dried for 48 hours under reduced pressure at 600 and crushed the obtained Product in a mortar (Retsch mill) for 12 hours or more. In a The fractions with 0.024 to 0.125 mm, 0.125 to 0.2 mm and 0.2 to 0.36 mm grain size of the "active ingredient A" obtained.

In den nachstehenden Beispielen werden pharmazeutische Zubereitungen nach der Erfindung beschrieben.In the examples below, pharmaceutical preparations described according to the invention.

Beispiel 1: Konfitüre Die Dosiseinheit setzt sich wie folgt zusammen: Wirkstoff 5 g Fruchtbrei (getrocknet) 3 g Pcktin 0,5 g Citronensäure 0,5 g Ascorbinsäure 0,1 g Konservierungsmittel (z.B. Sorbinsäure) O,l g Rohrzucker 10 g Wasser 10,8 g Beispiel 2: Kapseln 0,5 g Wirkstoff werden mit 5 mg Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch wird in Kapseln gefüllt, die mit Weichgelatine überzogen sind Beispiel 3: Dragees Jeder Drageekern enthält: Wirkstoff 0,2 g Lactose O,i g Weizenstärke 0,25 g Talk 0,048 g Calciumstearat 0,002 g Der Ueberzug besteht aus einem Geuiiscli von Weizenstärke, Zucker, Talk, feinverteilter Kieselsäure und Tragant.Example 1: Jam The dose unit is made up as follows: Active ingredient 5 g fruit pulp (dried) 3 g pcktin 0.5 g citric acid 0.5 g ascorbic acid 0.1 g preservative (e.g. sorbic acid) 0.1 g cane sugar 10 g water 10.8 Example 2: Capsules 0.5 g of active ingredient are mixed with 5 mg of magnesium stearate. The mixture is filled into capsules which are coated with soft gelatin. Example 3: Dragees Each coated tablet contains: Active ingredient 0.2 g lactose O, i g wheat starch 0.25 g talc 0.048 g calcium stearate 0.002 g The coating consists of a gelatin of wheat starch, sugar, talc, finely divided silica and tragacanth.

Beispiel 4: Tabletten 500 g Wirkstoff und 100 g Kartoffelstärke werden gemischt, mit einer Lösung von 2 ml Glycerin in 100 ml 90 einem Aethanol durciifeuchtet, mit 200 ml wässerigem 50 %igem Gelatineschleim granuliert und nach Zumischen von 50 g Talk und l g Magnesiumstearat zu Tabletten von je 760 mg Gewicht gepreßt.Example 4: tablets 500 g of active ingredient and 100 g of potato starch are used mixed, with a solution of 2 ml of glycerine in 100 ml of 90% ethanol, granulated with 200 ml of aqueous 50% gelatin mucilage and, after adding 50 g talc and 1 g magnesium stearate pressed into tablets weighing 760 mg each.

Jede Tablette enthält 500 mg Wirkstoff. Each tablet contains 500 mg of active ingredient.

Beispiel 5: Sirup Man bereitet ein Gemisch aus Wirkstoff 20 kg Polyoxyäthylen-sorbitanfettsäureester 2 kg Rohrzucker 35 kg Carboxymethylcellulose 0,5 kg Konservierungsmittel (z.B. Gemisch von p-I1ydroxybenzoesäure-methylester und -n-propylestcr) 0,1 kg Ascorbinsäure 0,5 kg Glycerin 2 kg Geschmacks- und Farbstoffe nach Bedarf und füllt mit destillicrtem Wasser auf 100 1 auf.Example 5: Syrup A mixture of active ingredient 20 kg of polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is prepared 2 kg cane sugar 35 kg carboxymethyl cellulose 0.5 kg preservative (e.g. mixture of methyl p-hydroxybenzoate and n-propyl ester) 0.1 kg of ascorbic acid 0.5 kg of glycerine 2 kg of flavorings and colorings as required and filled with distilled Water to 100 liters.

Eine Dosiseinheit (5 ml) enthält l g Wirkstoff.One dose unit (5 ml) contains 1 g of active ingredient.

Beispiel G: Wässerige Suspension Man mischt 30 kg Glycerin mit l kg Agar-Agar, gibt dieses Gemisch zu 40 1 Wasser, rührt, bis das Gemisch homogen ist, und erhitzt auf 500. Darauf gibt man 20 k6 Wirkstoff und 150 g Saccharin-Natrium sowie Farbstoffe und Geschmacksstoffe nach Bedarf zu und füllt mit Wasser auf 100 1 auf.Example G: Aqueous suspension 30 kg of glycerine are mixed with 1 kg Agar-agar, add this mixture to 40 1 water, stir until the mixture is homogeneous, and heated to 500. 20 k6 of active ingredient and 150 g of sodium saccharin are then added as well as colorings and flavorings as required and fill up with water to 100 1 on.

Eine Dosiseinheit (5 ml) enthält 1 g Wirkstoff.One dose unit (5 ml) contains 1 g of active ingredient.

Beispiel 7: Pulver Man bereitet ein Gemisch aus Wirkstoff 70 kg Natrium-alginat 4 kg Gummi arabicum 26 kg und pulverisiert fein. Das erhaltene Pulver wird in Einheitspackungen von je 5 g luftdicht verschlossen, Kurz vor Gebrauch wird (zw, werden) eine (bzw. mehrere) Packung(en) geöffnet, der Inhalt durch Rühren ir einen fliissigen oder halbflüssigen Träger z.B. in Wasser, Fruchtsäften, Gemüsesäften, alkoholfreien Getränken wie Milch, Apfelmus, suspendiert und in dieser Form verabreicht, Beispiel 8: Granulat Man löst 3 g Geschmacksstoffe in 100 ml Aethanol, vermischt die Lösung mit 797 g Glucose und gibt die so erhaltene aromatisierte Glucose zu einem Gemisch aus 10 kg Wirkstoff, 300 g Natriumalginat und 400 g Polyacrylsäure zu. Man mischt gut durch, granuliert, trocknet an der Luft und füllt in luftdicht verschlossene Polyäthylen-Beutel, die je 4 g des Granulats enthalten.Example 7: Powder A mixture of active ingredient 70 kg of sodium alginate is prepared 4 kg of gum arabic 26 kg and finely powdered. The powder obtained is in unit packages of 5 g each sealed airtight. Shortly before use, a (resp. Open several pack (s) and stir the contents in a liquid or semi-liquid carrier e.g. in water, fruit juices, vegetable juices, non-alcoholic beverages such as milk, applesauce, suspended and administered in this form, Example 8: Granules 3 g of flavorings are dissolved in 100 ml of ethanol and the solution is mixed with 797 g Glucose and adds the flavored glucose obtained in this way to a mixture of 10 kg of active ingredient, 300 g of sodium alginate and 400 g of polyacrylic acid. Mix well granulated, air-dried and filled in hermetically sealed polyethylene bags, each containing 4 g of the granules.

Beispiel 9: Pulver 5 kg Wirkstoff werden feinst pulverisiert und in Einheitspackungen von je 5 g luftdicht verschlossen. Kurz vor Gebrauch wird eine Packung (bzw. werden mehrere Packungen) geöffnet, der Inhalt durch Rühren in einem flüssigen oder halbflüssigen Träger z.B. in Wasser, Fruchtsäften, Gemüsesäften, alkoholfroicii Getränken wie Milch, Apfelmus, suspendiert und in dieser Form verabreicht, Beispiel 10: Wässerige Suspension i kg Wirkstoff, 100 g Pektin und 10 g Sorbinsäure werden mit reinem Wasser gerührt, so daß das Gesamtvolumen der Suspension 10 1 beträgt.Example 9: Powder 5 kg of active ingredient are finely pulverized and in Unit packs of 5 g each, sealed airtight. Shortly before use, a The pack (or several packs are opened), the contents by stirring in one liquid or semi-liquid carriers e.g. in water, fruit juices, vegetable juices, alkoholfroicii beverages such as milk, applesauce, suspended and administered in this form, Example 10: Aqueous suspension in kg of active ingredient, 100 g of pectin and 10 g of sorbic acid are stirred with pure water so that the total volume of the suspension is 10 l.

Eine Dosiseinheit (5 ml) enthält 0,5 g Wirkstoff.One dose unit (5 ml) contains 0.5 g of active ingredient.

Die Wirkstoffe müssen in relativ großen Mengen verabreicht werden, wenn man sie zur Triglycerid-Bindung einsetzen will. Bei der Annahme einer mittleren Fettaufnahme von 60 g pro Tag und eines Fettbindungsvermögens der Wirkstoffe von dem Doppelten ihres Gewichtes müßten z.B. pro Tag 30 g Wirkstoff verabfolgt werden, um die gesamte Fettaufnahme zu binden. Für derart große Wirkstoffmengen sind die herkömmlichen pharmazeutischen Zubereitungen weniger geeignet; es ist vielmehr zweckmäßig, die Wirkstoffe zusammen mit Nahrungsmitteln zu verabreichen, etwa in Form von Vor- oder Nachspeisen, wie Cocktails, Saftgetränken, Gebäck, Desserts.The active ingredients must be administered in relatively large quantities, if you want to use them for triglyceride binding. When assuming a mean Fat intake of 60 g per day and a fat binding capacity of the active ingredients of twice their weight would have to be administered e.g. 30 g of active ingredient per day, to bind all fat intake. For such large amounts of active ingredient are the conventional pharmaceutical preparations less suitable; rather, it is expedient administer the active ingredients together with food, for example in the form of or desserts, such as cocktails, juice drinks, pastries, desserts.

Beispiel 11: Fruchtsaftgetränk Man mischt 150 1 Fruchtsaft (z.B. Orangen-, Tomaten- oder Johannisbeersaft) mit 1 kg Natriumalginat, 30 kg Wirkstoff und 0,1 kg Sorbinsäure Eine Dosiseinheit (180 ml) enthält ca. 30 g Wirkstoff.Example 11: Fruit juice drink Mix 150 liters of fruit juice (e.g. orange, Tomato or currant juice) with 1 kg of sodium alginate, 30 kg of active ingredient and 0.1 kg sorbic acid One dose unit (180 ml) contains approx. 30 g of active ingredient.

Beispiel 12: Gepäck 50 g Margarine und 2 Eier (95 g) werden mit 175 g Zucker gerührt.Example 12: Luggage 50 g margarine and 2 eggs (95 g) are added to 175 g of sugar stirred.

Man arbeitet allmählich 250 g Haferflocken, 50 g Mehl, 300 g Wirkstoff, 8 g handelsübliches Backpulver, Aromastoffe nach Wahl und so viel Wasser (375 g) ein, daß ein knetbarer Tcig entsteht.Gradually work 250 g of oat flakes, 50 g of flour, 300 g of active ingredient, 8 g commercial baking powder, flavorings of your choice and as much water (375 g) one that a kneadable Tcig is formed.

Nach dem Backen erhält man 895 g Gebäck mit einem Wirkstoffgehalt von 33,5 % Ein Plätzchen von 15 g Gewicht enthält also etwa 5 g Wirkstoff Beispiel 13: Gebäck Man arbeitet wie in Beispiel 12, aber ohne Margarinezusatz und mit 200 g Zucker. Dabei werden 860 g praktisch fettfreies Gebäck mit einem Wirkstoffgehalt von 34,8 % erhalten. Eine tägliche Einnahme von 6 Plätzchen zu je ca. 15 g (vor, während oder nach den Mahlzeiten) entspricht der Rerabreichung von 30 g Wirkstoff.After baking, 895 g of biscuits with an active ingredient content are obtained of 33.5% So a cookie weighing 15 g contains about 5 g of the active ingredient Example 13: Pastries Work as in Example 12, but without the addition of margarine and with 200 g of sugar. This produces 860 g of practically fat-free pastries with an active ingredient content received by 34.8%. A daily intake of 6 cookies of approx. 15 g each (before, during or after meals) corresponds to the administration of 30 g of active ingredient.

Es ist auch möglich, ähnliches Gebäck herzustellen, in dem der Zuckeranteil durch Sorbit oder physiologisch unbedenliliche Süßstoffe Iz,B. Saccharin-Natrium) ersetzt ist.It is also possible to make similar pastries in which the sugar content by sorbitol or physiologically harmless sweeteners Iz, B. Sodium saccharine) is replaced.

Claims

1. Process for the production of pharmaceutical preparations, thereby characterized in that one has at least one synthetic, non-toxic, against digestive enzymes inert, crosslinked polymer containing ionicable amino groups with macroporous Structure and a swelling volume of less than 5 ml / g in water, which after equilibration with air that has a 100% relative humidity at 25 °, a moisture content of less than 50 percent by weight, optionally together with at least a solid, liquid or semi-liquid physiologically harmless auxiliary or Carrier and optionally together with at least one further active ingredient into a suitable dosage form.

2. Orally administrable pharmaceutical preparation, marked by containing an effective dose of at least one synthetic component, not toxic, cross-linked, ionizable amino groups that are inert to digestive enzymes containing polymers with a macroporous structure and a swelling volume voii less than 5 ml / g iii water, which after equilibration with air, which at 25 ° a 100% Relative humidity has a moisture content of less than 50 Has percent by weight, optionally in addition to at least one solid, liquid or semi-liquid physiologically harmless auxiliary or carrier and / or optionally at least one further active ingredient.

3. Pharmaceutical preparation according to claim 2, containing 0.2 to 10 g of chemical per dose unit.

4. Pharmaceutical preparation according to claim 2 or 3, characterized in that that a polymer with a size between 0.0001 and 0.5 mm is used.

5. Pharmaceutical preparation according to claim 2, 3 o (1cr 4, characterized characterized in that a polymer based on polystyrene is used as the active ingredient.

G. Pharmaceutical preparation according to claim 5, characterized in that that a polystyrene containing dialkylaminomethyl groups is used as the active ingredient will.

7, pharmaceutical preparation according to claim 6, characterized in that that as an active ingredient a polystyrene containing dialkylaminomethyl groups with a Crosslinker content of 5 to 20, preferably 6 to 8 percent by weight is used.

8. Pharmaceutical preparation according to claim 7, characterized in that that a polystyrene containing dimethylaminomethyl groups is used as the active ingredient that has a swelling volume of 3.2 to 4 ml / g, a crosslinker content of 6 to 8 percent by weight, after equilibration with air, which is 100% relative at 25 ° Humidity, a moisture content of 20 to 40 percent by weight, and has a grain size between 0.0001 and 0.2 mm.

9. Process for achieving a bile acid binding, triglyceride binding, lipase-inhibiting, cholesterol-lowering and / or triglyceride-lowering agents Effect in living beings, characterized in that an effective dose of a Polymers according to claim i administered.

10. Use of preparations according to claim 2 to 8 to achieve a bile acid binding, triglyceride binding, lipase inhibiting, cholesterol level lowering one and / or triglyceride-lowering effects in living things.