RU2359680C2 - Применение комплексных соединений железа (iii) - Google Patents

Применение комплексных соединений железа (iii) Download PDF

Info

Publication number
RU2359680C2
RU2359680C2 RU2007133509/15A RU2007133509A RU2359680C2 RU 2359680 C2 RU2359680 C2 RU 2359680C2 RU 2007133509/15 A RU2007133509/15 A RU 2007133509/15A RU 2007133509 A RU2007133509 A RU 2007133509A RU 2359680 C2 RU2359680 C2 RU 2359680C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
iron
iii
use according
maltodextrins
deficiency
Prior art date
Application number
RU2007133509/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007133509A (ru
Inventor
Джессика ТАННЕР-БАУМГАРТНЕР (CH)
Джессика ТАННЕР-БАУМГАРТНЕР
Ранджит ЧАНДРА (CA)
Ранджит ЧАНДРА
Петер ГЕЙССЕР (CH)
Петер ГЕЙССЕР
Original Assignee
Вифор (Интернациональ) Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вифор (Интернациональ) Аг filed Critical Вифор (Интернациональ) Аг
Publication of RU2007133509A publication Critical patent/RU2007133509A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2359680C2 publication Critical patent/RU2359680C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/295—Iron group metal compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Abstract

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к применению комплексных соединений железа (III) с углеводами или их производными для получения лекарственного средства для улучшения иммунной защиты и/или деятельности мозга у пациентов без вызываемой дефицитом железа анемии или дефицита железа, в котором комплексное соединение железа (III) является железо (III)-полимальтозным комплексным соединением или комплексным соединением железа (III) с продуктом окисления одного или нескольких мальтодекстринов. 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым терапевтическим применениям комплексных соединений железа (III) с углеводами или их производными, в частности с декстринами или продуктами окисления декстринов для изготовления предназначенных для улучшения иммунной защиты и/или деятельности мозга лекарственных средств.
Уровень техники
В мире дефицит железа является наиболее часто проявляющимся дефицитом микроэлементов. От него страдают не только дети, от новорожденных до подростков, в развивающихся странах, его отмечают и у большого числа детей в развитых, богатых странах. Например, в Канаде симптомы недостатка железа отмечены у 28% подростков.
Из WO 95/35113 известно применение оксида железа (III) в качестве действующего вещества для лечения болезней с проявлениями слабости иммунной системы, в частности СПИДа.
Из DE 1467980 известны пригодные для терапевтического применения инъекционные препараты железа и способы их получения.
Из US 3076798 известны способы получения железо (III)-полимальтозных комплексных соединений, которые пригодны для парентерального введения.
Из WO 2004037865 известно применение железо-углеводных комплексов для лечения или профилактики явлений недостатка железа.
Из WO 03/087164 известны комплексные соединения железа с гидрированными декстринами для лечения или профилактики явлений недостатка железа.
Из WO 02/46241 известны железо (III)-пуллулановые комплексные соединения и их применение для лечения или профилактики явлений недостатка железа.
Из статьи Baumgartner „New Aspects of Iron Therapy", Second Ferrum Meeting, Lissabon 1994 (Баумгартнер «Новые аспекты железотерапии». Второй симпозиум по железу, Лиссабон, 1994) известно, что как активность, так и когнитивная деятельность левого полушария мозга зависит от обеспеченности индивидуума железом. В статье Баумгартнер упоминает исследование Вальтера (Walter), из которого следует, что вызываемая недостатком железа анемия приводит к существенному ослаблению умственного и психомоторного развития детей. Применяемым в исследовании соединением был сульфат железа. По истечении 75 дней введения сульфата железа Вальтер, однако, не отметил какого бы то ни было улучшения умственного и психомоторного развития.
В других упомянутых Баумгартнером исследованиях отмечали существенное улучшение когнитивной деятельности при железотерапии.
Кроме того, Баумгартнер сообщает о клинических исследованиях, которые отражают влияние обеспеченности железом на иммунологические функции.
Сульфат железа известен тем, что он относительно часто вызывает неприятные зависящие от дозы побочные реакции, как например гастроинтестинальные нарушения или окрашивание зубов. Железо относящихся к солям железа соединений пассивно диффундирует с высвобождением свободных ионов железа. Железо может вовлекаться в кровообращение и в результате этого вызывать побочные реакции или отравление железом. Из-за этого показатель LD50 для белых мышей, составляющий 230 мг/кг, относительно низок. Поэтому применение соединений железа в виде солей, в частности, при лечении детей, для развития мозга и иммунной системы которых железо имеет особенно большое значение, имеет отрицательные последствия.
Исследование Тукера (Tucker) „Iron status and brain function: serum ferritin levels associated with asymmetries of cortical electrophysiology and cognitive performance" (Обеспеченность железом и функционирование мозга: влияние уровня ферритина на асимметрию кортикальной электрофизиологии и когнитивную деятельность). Am. J. Nutr. 1984; 39: 105-113, также упомянутое в статье Баумгартнера, показывает, что деятельность мозга пропорциональна уровню ферритина.
Оски (Osky) в работе „Effect of Iron Therapy on Behavior Performance in Nonannemic, Iron-Deficient Infants" (Влияние железотерапии на поведенческую активность неанемичных испытывающих дефицит железа новорожденных) PEDIATRICS 1983; Band 71; 877-880 применял декстран железа. Парентеральное введение декстрана железа имеет отрицательные последствия, так как может наступить индуцированный декстраном анафилактический шок.
Раскрытие изобретения
Поэтому изобретатели поставили перед собой задачу получить хорошо переносимые соединения железа, которые пригодны для улучшения мозговой деятельности и иммунной защиты, в частности у детей, включая новорожденных и подростков.
В одном из исследований они смогли установить, что комплексные соединения железа (III) с углеводами, в особенности с полимальтозой (мальтодекстрином), в наибольшей степени переносимы, характеризуются высокой степенью приемлемости пациентами и приводят к существенному улучшению иммунной защиты и/или деятельности мозга. Неожиданным при этом оказалось и то, что проявляется раннее существенное улучшение иммунной защиты и/или деятельности мозга, хотя железо (III)-полимальтозные комплексные соединения и приводили лишь к медленному повышению уровней ферритина. Руководствуясь этими результатами, они доработали настоящее изобретение. Объектом настоящего изобретения является, поэтому, применение комплексных соединений железа (III) с углеводами или их производными для изготовления лекарственного средства для улучшения иммунной защиты и/или деятельности мозга.
Улучшение иммунной защиты в смысле настоящего изобретения означает существенное улучшение иммунных ответов, заключающееся, например, в существенном улучшении лимфоцитного ответа на фитогеммаглютинин при использовании МТТ-метода, в улучшении результатов теста с нитро-синим тетразолием (МВТ) при использовании нейтрофилов, в улучшении измеряемой турбидиметрическим методом бактерицидной емкости нейтрофилов (РСА), в улучшении результатов подсчета моноклональных антител, например CD3, CD4, CD8 и CD56, например, с помощью BD-проточного цитометра с использованием простого окрашивания и/или в антительном ответе на корь, Н-грипп и столбняк.
Улучшение деятельности мозга в смысле настоящего изобретения заключается, в частности, в улучшении когнитивных функций и эмоционального поведения и выражается, например, в улучшении результатов теста на краткосрочную память (STM), теста на долгосрочную память (LTM), теста прогрессивных матриц по Равену, теста по Вехслеровской шкале интеллекта для взрослых (WAIS) и/или коэффициенте эмоциональности (тест EQ-I, YV по Барону, молодежная версия).
К применяемым в соответствии с изобретением комплексным соединениям железа (III) с углеводами относятся предпочтительно те, для которых углеводы выбирают из группы, включающей в себя декстраны и их производные, декстрины и их производные, а также пуллулан, его олигомеры и/или производные. Особенно предпочтительны комплексные соединения железа (III) с декстринами или продуктами их окисления. Примеры получения соответствующих изобретению комплексных соединений железа (III) содержатся, например, в уже упомянутых описаниях патентов DE 14679800, WO 04037865 A1, US 3076798, WO 03/087164, а также WO 02/46241, описательная часть которых, в частности, относящаяся к способам получения, по сути полностью включена в настоящий документ. Предпочтительно применяемый в связи с изобретением термин «декстрины» является сборным понятием для различных с меньшей или большей молекулярной массой полимеров из остатков D-глюкозы, которые образуются при неполном гидролизе крахмала. Их можно получать также путем полимеризации сахаров (например, WO 02083739 А2, US 20030044513 A1, US 3766165). К декстринам относятся мальтодекстрины или полимальтозы, которые получают путем ферментного расщепления кукурузного или картофельного крахмала альфа-амилазой и которые характеризуются степенью гидролиза, выражаемой DE-показателем (декстрозным эквивалентом). Полимальтозы можно в соответствии с изобретением получить также путем кислого гидролиза декстринов. Получение применяемых согласно изобретению комплексных соединений железа (III) происходит в принципе путем проведения реакции обмена солей железа (II или III), в частности хлорида железа (III), с декстринами, в частности полимальтозой, или продуктами окисления декстринов в водном щелочном растворе (рН>7) и последующего разделения. Получение удается также в слабокислом диапазоне рН. Предпочтительны, однако, значения рН щелочного диапазона, например, >10.
Увеличивают рН, предпочтительно, медленно или постепенно, чего можно добиться в результате того, что сначала добавляют слабое основание, например при рН около 3; далее нейтрализацию можно проводить более сильным основанием. В качестве слабого основания подходят, например, карбонаты и бикарбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, например, карбонат калия, и карбонат калия или бикарбонат натрия и бикарбонат калия, или же аммиак. Сильными основаниями являются, например, гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов типа гидроксида натрия, калия, кальция или магния.
Улучшить условия протекания реакции обмена можно с помощью нагревания. Например, можно применять температуры в диапазоне от 15°С до температуры кипения. Предпочтительно постепенное повышение температуры. Так, например, можно сначала провести нагревание до примерно 15-70°С, а затем постепенно повышать температуру до точки кипения.
Продолжительность реакции находится, например, в диапазоне от 15 минут до нескольких часов, например, от 20 минут до 4 часов, например, от 25 до 70 минут, например, от 30 до 60 минут.
По завершении реакции обмена полученный раствор, например, охлаждается до комнатной температуры и при необходимости разбавляется, а также при необходимости фильтруется. После охлаждения показатель рН можно путем добавления кислоты или основания довести до соответствующего нейтральной реакции уровня или несколько ниже, например до рН 5-7. В качестве оснований можно использовать, например, выше названные в связи с реакцией обмена основания. В качестве кислот можно, например, использовать соляную кислоту и серную кислоту. Полученные растворы подвергают очистке и их можно использовать непосредственно для получения лекарственных средств. Но можно также и выделить комплексные соединения железа (III) из раствора, например, путем осаждения спиртом типа алканола, например, этанолом. Выделение можно также произвести путем сушки распылением. Очистка может осуществляться обычным способом, в частности, с целью удаления солей. Это может, например, происходить путем обратного осмоса, причем такой обратный осмос проводится, например, перед сушкой распылением или перед непосредственным использованием при получении лекарственных средств.
Полученные комплексные соединения железа (III) содержат, например, железа от 10 до 40% в массо-массовом выражении, в частности, от 20 до 35% в массо-массовом выражении. Из них можно получить нейтральные водные растворы с концентрацией, например, от 1% до 20% в массо-объемном выражении. Эти растворы можно стерилизовать термическим способом.
Что касается получения железо (III)-полимальтозных комплексных соединений, то можно сослаться также на US 3076798.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения применяют гидроксид железа (III)-полимальтозное комплексное соединение. Предпочтительно молекулярная масса этого железо (III)-полимальтозного комплексного соединения находится в диапазоне от 20000 до 500000, в предпочтительном варианте осуществления изобретения от 30000 до 80000 дальтон (определение методом гельпроникающей хроматографии, описанным, например, Гейссером и др. (Geisser et al.) в Arzneim. Forsch/Drug Res. 42 (11), 12, 1439-1452 (1992), абзац 2.2.5.)). Особенно предпочтительное гидроксид железа (III)-нолимальтозное комплексное соединение представляет собой имеющееся в торговой сети вещество Maltofer® фирмы Vifor AG, Швейцария. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения комплексное соединение железа (III) применяется с одним из продуктов окисления одного или нескольких мальтодекстринов. Его можно получить, например, из раствора соли железа ((III) и водного раствора продукта окисления одного или нескольких мальтодекстринов с водным раствором гипохлорита при показателе рН, находящемся в щелочном диапазоне, причем при использовании одного мальтодекстрина его декстрозный эквивалент составляет от 5 до 37, а при использовании смеси из нескольких мальтодекстринов декстрозный эквивалент составляющих смесь отдельных мальтодекстринов составляет от 2 до 40. Средневзвешенная молекулярная масса Mw полученного таким образом комплекса составляет, например, от 30 до 500 кДа, предпочтительно от 80 до 350 кДа, наиболее предпочтительно до 300 кДа (определение методом гельпроникающей хроматографии, описанным, например, Гейссером и др. (Geisser et al) в Arzneim. Forsch/Drug Res. 42 (11), 12, 1439-1452 (1992), абзац 2.2.5.)). Относительно этого можно, например, сослаться на WO 2004037865 A1, объем раскрытия которой практически полностью включен в настоящую заявку.
Что касается получения комплексных соединений железа с гидрированными декстринами, то можно сослаться на WO 03/087164.
Что касается получения железо (III)-пуллулановых комплексных соединений, то можно сослаться на WO 02/46241.
Применяемые в соответствии с изобретением комплексные соединения гидроксида железа (III) вводят предпочтительно орально. В принципе, их можно также вводить как парентерально, так и внутривенно, а также и внутримышечно. Суточная доза при оральном введении составляет, например, от 10 до 500 мг железа в расчете на сутки периода применения. Введение может продолжаться без опасений на протяжении нескольких месяцев до улучшения обеспеченности пациентов железом, выражающейся показателем гемоглобина, насыщенностью трансферрина, показателем ферритина. Оральное введение осуществляется преимущественно в форме таблетки, капсулы, водных раствора или эмульсии, в виде гранулята, капсул, геля или в виде саше. Применение растворов или эмульсий предпочтительно, особенно для детей, в форме сиропов или соков, капель и т.д. Для этого гидроксид железа (III)-декстриновые комплексные соединения можно включать в соответствующие формы введения с обычными фармацевтическими наполнителями или вспомогательными веществами. Для этого можно использовать обычные связующие вещества или придающие скользкость вещества, разбавители, дезинтегрирующие вещества и т.д.
Соответствующее изобретению применение возможно для детей, подростков и взрослых. Предпочтительно оно осуществляется при производстве лекарственных средств для лечения детей. К детям относят при этом новорожденных и подростков или молодежь.
Соответствующее изобретению применение приводит, в частности, к улучшению уровня нейтрофилов, уровня антител и/или функции лимфоцитов, выражающейся, например, в реакции лимфоцитов на фитогемагглютинин.
Соответствующее изобретению применение возможно при лечении пациентов с железодефицитной анемией, с дефицитом железа без проявления анемии, а также пациентов без железодефицитной анемии или дефицита железа. Это применение зависит от возраста и пола пациента и может также варьировать индивидуально. Назначение может, например, проводиться на основании показателя гемоглобина и показателя насыщения (%) трансферрина. Эталонные показатели гемоглобина, определенные методом проточной цитометрии (фотометрически): циангемоглобиновым методом приведены, например, клиникой Шарите, Институт лабораторной медицины и патобиохимии (http://www.charite.de/ilp/routine/parameter.html). Насыщение трансферрина у пациентов без дефицита железа, как правило, >16%.
Согласно М.Wick, W.Pinggera, P.Lehmann. Eisenstoffwechsel-Diagnostik und Therapien der Anamien (Диагностика метаболизма железа и лечение анемии), 4., erw. Aufl. Springer Verlag Wien 1998, все формы дефицита железа можно диагностировать с помощью клинико-химических исследований. При этом, как правило, пониженная концентрация ферритина сочетается с компенсаторно повышенным трансферрином и низким насыщением трансферрина.
Неожиданно на основе изобретения было достигнуто также улучшение иммунной защиты и/или деятельности мозга у пациентов с нормальным гематологическим состоянием в отношении степени обеспеченности железом.
Осуществление изобретения
Принцип действия изобретения излагается и подтверждается следующим примером.
Пример
Применяя таблетку в пленочной оболочке (масса одной таблетки 620 мг), в которой содержание гидроксид железа (III)-полимальтозного комплексного соединения (Maltofer®) составляет 357,0 мг, что соответствует 100 мг железа, провели в едином центре исследование по оральному обогащению железом организма подростков, испытывающих дефицит железа с проявлением и без проявления анемии, в сравнении с плацебо-группой.
Целью сравнительного изучения было изучение влияния орально введенного гидроксид железа (III)-полимальтозного комплекса (100 мг железа в сутки и плацебо в течение 6 дней в неделю на протяжении 8 месяцев) на иммунные ответы, гематологические параметры, когнитивные функции и поведенческие функции в четырех группах подростков - с вызываемой дефицитом железа анемией, с дефицитом железа, без дефицита железа и анемии (обогащение организма железом) и в еще одной группе без дефицита железа и анемии (плацебо-группа).
Для этого были выбраны в случайном порядке 500 внешне здоровых подростков обоих полов в возрасте 15-18 лет и объединены по нескольким гематологическим параметрам в следующие группы.
Группа Гемоглобин (г/дл) Насыщение трансферрина (%)
А: вызываемая дефицитом железа анемия (IDA) Мальчики: 7 - <11,5 <16
Девочки: 7 - <10,5 <16
В: дефицит железа (ID) Мальчики: ≥11,5 <16
Девочки: ≥10,5 <16
С: отсутствие дефицита железа, анемии, нормальное обогащение (NS) Мальчики: ≥11,5 ≥16
Девочки: ≥10,5 ≥16
D: плацебо, отсутствие анемии, нормальное плацебо (NP) Мальчики: ≥11,5 ≥16
Девочки: ≥10,5 ≥16
Каждая группа состояла из 30 тестируемых, а всего было 120 тестируемых, которые были объединены в выше упомянутые четыре группы (NP, NS, ID и IDA).
Методика тестирования
Гематологическая оценка
Венозную кровь отбирали у всех 120 тестируемых вакуумными тестовыми трубочками и в кровяном тесте Sysmax определяли общие параметры крови. Сыворотки выделяли из крови и хранили при -20°С. В пробах сывороток определяли SFe и TIBC стандартными методами (NIN-Руководство, 1983). TS определяли расчетным способом, исходя из SFe и TIBC, и выражали как процентное отношение. Анализ сыворотки на ферритин проводили методом «анализа с использованием связанного с ферментом иммуносорбента» (ELISA).
Фолат сыворотки и цианакобаламин (В 12) определяли стандартными методами.
Иммунные реакции
Из свежих проб крови всех 120 тестируемых выделяли нейтрофилы и лимфоциты методом «одноступенчатого двойного градиента» и подвергали следующим иммунологическим анализам:
лимфоцитный ответ на фитогемагглютинин с использованием МТТ-метода,
тест с нитро-синим тетразолием (МВТ) с использованием нейтрофилов,
бактерицидная емкость нейтрофилов (РСА) с использованием турбодиметрического метода.
В свежих проба цельной крови подсчитывали моноклональные антитела CD3, CD4, CD8 и CD56 с помощью BD-проточного цитометра с использованием метода отдельного окрашивания и выражали в виде процентного отношения для всех 120 субъектов.
Пробы сыворотки всех 120 тестируемых подвергали следующим тестам:
Антительные ответы на корь, вирусы гриппа и столбняк.
С-реактивный белок с применением полуколичественного метода.
Когнитивные функции и эмоциональное поведение
Когнитивные функции и эмоциональное поведение 120 испытуемых определяли с использованием наиболее часто применяемых тестов и отработанных методик:
1. Тест на краткосрочную память (STM)
2. Тест на долгосрочную память (LTM)
3. Тест прогрессивных матриц по Равену (RPM)
4. Вехслеровская шкала интеллекта для взрослых (WAIS)
5. Коэффициент эмоциональности (тест EQ-I, YV по Барону, молодежная версия)
Оценка способности к обучению
Способность к обучению оценивали у 120 испытуемых индивидуально с использованием теста на способность к обучению.
Антропометрические оценки, физические исследования, анализы мочи и кала проводили стандартными методами.
Статистическая оценка
Сравнение средних значений параметров для следующих друг за другом периодов времени позволило получить картину действия терапии. Естественно для оценки потребовалась «схема эксперимента с повторными измерениями». Измерения каждого параметра проводили в трех повторениях, между всеми определили корреляцию. Следовательно, «тест повторных измерений» является пригодным средством, и статистический анализ был проведен с помощью SPSS-компьютерной программы. Метод оценивает достоверность значений параметров для продолжительности терапии (даты измерений) между группами и, при наличии таковой, взаимодействие между продолжительностью терапии и группой. Многократные сравнения между различными группами проводились автоматически «тестированием повторных измерений» на основе определения LSD (наименьшей существенной разности).
Результаты
Все проведенные тесты выявили положительное влияние, а именно в отношении гематологического состояния, иммунного состояния, когнитивной функции и эмоционального поведения.
Существенные прибавки отмечены для всех находящихся в зависимости от железа гематологических параметров, начиная от базисной линии, на протяжении четырех месяцев и снова после четырех месяцев до восьми месяцев терапии во всех тех группах, в которых применяли препарат железа, а именно в группе с дефицитом железа и проявлением анемии (IDA) или без проявления анемии (ID), а также в группе (NS) с нормальной гематологией, в которой повышали обеспеченность железом.
Отмечено существенное усиление лимфоцитного ответа на фитогемагглютинин, гибели бактерий в тесте с использованием нейтрофилов, показателя теста с нитро-синим тетразолием и повышение уровня антител в ответ на корь и Hamophilus-грипп в трех принимавших лекарственное средство группах (IDA, ID, NS) в периоды терапии 0-4 месяца и 4-8 месяцев. По ответным на столбняк антителам для этих трех групп отмечены существенные различия между базовой линией и 8 месяцами.
Когнитивная деятельность улучшалась от базовой линии до четырех месяцев и от 4 до 8 месяцев по данным всех тестов, в т.ч. SAT, за исключением EQ.
Эти улучшения гематологических, иммунологических и когнитивных функций имеют большое клиническое значение. Путем регулярного введения гидроксид железа (III)-полимальтозного комплекса можно улучшить иммунную защиту и деятельность мозга с громадными преимуществами для общества.

Claims (7)

1. Применение комплексных соединений железа (III) с углеводами или их производными для получения лекарственного средства для улучшения иммунной защиты и/или деятельности мозга у пациентов без вызываемой дефицитом железа анемии или дефицита железа, в котором комплексное соединение железа (III) является железо (III)-полимальтозным комплексным соединением или комплексным соединением железа (III) с продуктом окисления одного или нескольких мальтодекстринов.
2. Применение по п.1, в котором железо (III)-полимальтозное комплексное соединение имеет молекулярную массу в диапазоне от 20000 до 500000 Да.
3. Применение по п.1, в котором комплексное соединение железа (III) с продуктом окисления одного или нескольких мальтодекстринов является растворимым в воде железоуглеводным комплексом, состоящим из водного раствора соли железа (III) и водного раствора продукта окисления одного или нескольких мальтодекстринов с водным раствором гипохлорита при находящемся в щелочном диапазоне показателе рН, причем при использовании одного мальтодекстрина его декстрозный эквивалент составляет от 5 до 37, при использовании смеси из нескольких мальтодекстринов декстрозный эквивалент смеси составляет от 5 до 37, а декстрозный эквивалент составляющих смесь отдельных мальтодекстринов составляет от 2 до 40.
4. Применение по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства для орального или парентерального введения.
5. Применение по п.1 для получения лекарственного средства для лечения детей, подростков или взрослых.
6. Применение по п.1, в котором лекарственное средство представлено в форме таблетки, водных раствора или эмульсии, в виде гранулята, капсулы, геля или саше.
7. Применение по п.1 для улучшения уровня нейтрофилов, уровня антител и/или функции лимфоцитов, характеризующейся реакцией лимфоцитов на фитогемагглютинин.
RU2007133509/15A 2005-02-09 2006-01-18 Применение комплексных соединений железа (iii) RU2359680C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05100907.4 2005-02-09
EP05100907 2005-02-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007133509A RU2007133509A (ru) 2009-03-20
RU2359680C2 true RU2359680C2 (ru) 2009-06-27

Family

ID=34938674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007133509/15A RU2359680C2 (ru) 2005-02-09 2006-01-18 Применение комплексных соединений железа (iii)

Country Status (26)

Country Link
US (2) US8722101B2 (ru)
EP (1) EP1848446B1 (ru)
JP (1) JP5060312B2 (ru)
KR (1) KR20070107106A (ru)
CN (1) CN101155593A (ru)
AT (1) ATE445406T1 (ru)
AU (1) AU2006212322B2 (ru)
BR (1) BRPI0606974A2 (ru)
CA (1) CA2597154C (ru)
CR (1) CR9300A (ru)
CY (1) CY1109685T1 (ru)
DE (1) DE502006005100D1 (ru)
DK (1) DK1848446T3 (ru)
ES (1) ES2333814T3 (ru)
HR (1) HRP20100027T1 (ru)
IL (1) IL185020A (ru)
MX (1) MX2007009588A (ru)
NO (1) NO20074536L (ru)
PL (1) PL1848446T3 (ru)
PT (1) PT1848446E (ru)
RU (1) RU2359680C2 (ru)
SI (1) SI1848446T1 (ru)
TN (1) TNSN07307A1 (ru)
UA (1) UA88347C2 (ru)
WO (1) WO2006084782A1 (ru)
ZA (1) ZA200707716B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10249552A1 (de) 2002-10-23 2004-05-13 Vifor (International) Ag Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
WO2007081744A2 (en) 2006-01-06 2007-07-19 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for administration of iron
EP2165713B1 (en) * 2008-09-19 2012-11-14 Nestec S.A. Whey and thymus function
CN108752395A (zh) 2009-03-25 2018-11-06 法码科思莫斯控股有限公司 稳定的铁寡糖复合物
WO2012104204A1 (en) 2011-01-31 2012-08-09 Vifor (International) Ag Iron-carbohydrate complex compounds for the intravenous therapy of malaria
US11395502B2 (en) * 2012-10-18 2022-07-26 Patrick Monsivais Formulation for iron supplements
KR20150134353A (ko) * 2013-03-28 2015-12-01 비포르 (인터내셔날) 아게 철 결핍 증상과 철 결핍성 빈혈의 치료와 예방용 철 (iii) 착 화합물
KR20150078375A (ko) * 2013-12-30 2015-07-08 한화케미칼 주식회사 철산화물 나노입자를 포함하는 철결핍증의 예방 또는 치료용 약학 조성물
FR3075001B1 (fr) * 2017-12-14 2021-09-10 Tereos Starch & Sweeteners Belgium Utilisation des maltodextrines pour ameliorer la cognition et/ou stimuler le developpement du cerveau
CN114288320A (zh) * 2021-12-29 2022-04-08 珠海天翼医药技术开发有限公司 一种猪用口服补铁剂及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3076798A (en) * 1961-02-23 1963-02-05 Hausmann Lab Ltd Process for preparing a ferric hydroxide polymaltose complex
US3766165A (en) * 1966-08-17 1973-10-16 Pfizer Polysaccharides and their preparation
DE4421159C1 (de) 1994-06-20 1995-08-24 Thomas Bruns Verwendung von Eisen(III)-oxid (Fe¶2¶O¶3¶) bei Immunschwäche
DE19734293A1 (de) * 1997-08-08 1999-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von pharmazeutischen Kombinationspräparaten enthaltend Erythropoietin und Eisenpräparate zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen
RU2003121403A (ru) * 2000-12-07 2004-12-27 АД "ЗДРАВЛЬЕ" Фармасеутско-кемийска индустри , Сентар за истразиванье и развой (YU) Полиядерный комплекс fe(iii) с олигомерами пуллулана, способ его получения и фармацевтические препараты на его основе
KR20040026136A (ko) * 2001-04-10 2004-03-27 다니스코 유에스에이 인코포레이티드 단당류 및 이당류를 모노카르복실산 및 락톤과 중합시키는방법
JP4520748B2 (ja) 2002-04-09 2010-08-11 ファーマコスモス、ホールディング、アクティーゼルスカブ 鉄欠乏性貧血の治療のための鉄デキストリン化合物
DE10249552A1 (de) * 2002-10-23 2004-05-13 Vifor (International) Ag Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KOLB Е. «Relation of iron supply and iron metabolism to infectious diseases and parasitoses and the competence of the immune system», Zeitschrift fur die Gesamte Innere Medizin., 01.11.1988, vol.43, N21, p.597-601, abstract Grantham-McGregor S., Ani С. «A review of studies on the effect of iron deficiency on cognitive development in children.», J. Nutrition, 02.2001, vol.131, N2S-2, p.649s-668s. *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0606974A2 (pt) 2009-07-28
US20140187514A1 (en) 2014-07-03
NO20074536L (no) 2007-11-05
US20080214496A1 (en) 2008-09-04
UA88347C2 (ru) 2009-10-12
CN101155593A (zh) 2008-04-02
EP1848446A1 (de) 2007-10-31
KR20070107106A (ko) 2007-11-06
PL1848446T3 (pl) 2010-03-31
JP5060312B2 (ja) 2012-10-31
MX2007009588A (es) 2007-09-12
RU2007133509A (ru) 2009-03-20
CY1109685T1 (el) 2014-08-13
PT1848446E (pt) 2009-12-21
CA2597154C (en) 2011-03-15
CA2597154A1 (en) 2006-08-17
AU2006212322A1 (en) 2006-08-17
IL185020A0 (en) 2007-12-03
DK1848446T3 (da) 2010-02-15
SI1848446T1 (sl) 2010-01-29
IL185020A (en) 2013-10-31
DE502006005100D1 (de) 2009-11-26
ES2333814T3 (es) 2010-03-01
AU2006212322B2 (en) 2012-01-19
TNSN07307A1 (en) 2008-12-31
US8722101B2 (en) 2014-05-13
ATE445406T1 (de) 2009-10-15
WO2006084782A1 (de) 2006-08-17
EP1848446B1 (de) 2009-10-14
JP2008530049A (ja) 2008-08-07
CR9300A (es) 2007-12-07
ZA200707716B (en) 2008-06-25
HRP20100027T1 (hr) 2010-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2359680C2 (ru) Применение комплексных соединений железа (iii)
RU2411037C2 (ru) Применение комплексных соединений железа (iii) для производства лекарственного средства для перорального лечения железодефицитных состояний у больных, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями кишечника
Serjeant et al. Oral zinc sulphate in sickle-cell ulcers
Low et al. Anaphylactic deaths in Auckland, New Zealand: a review of coronial autopsies from 1985 to 2005
US20140303067A1 (en) Treatment of eosinophilic esophagitis
Hinc-Kasprzyk et al. Toxic epidermal necrolysis
Reshad A study of cord blood albumin as a predictor of significant neonatal hyperbilirubinemia in term and preterm neonates
Bradford et al. Acute encephalopathy and fatty hepatomegaly
Moyo et al. The pathophysiology of neonatal jaundice in urosepsis is complex with mixed bilirubin
Solomons et al. The Cut‐Off Criterion for a Positive Hydrogen Breath Test in Children: A Reappraisal
Gwillim et al. Duloxetine-induced lymphocytic colitis
DeWitt Acute diarrhea in children
Khan et al. The beneficial effects of breastfeeding on microvascular function in 11-to 14-year-old children
RU2466730C1 (ru) Способ подготовки к пробе манту с 2 те ппд-л у детей с отягощенным аллергическим анамнезом
Gupta et al. Hypokalemic periodic paralysis: 2 novel causes
Estambale et al. Bancroftian filariasis in Kwale District of Kenya. III. Quantification of the IgE response in selected individuals from an endemic community
Harms et al. Food allergy in infancy and childhood
Takara et al. Oryza Ceramide® containing rice-derived glucosylceramides and a ceramide decreases cumulative days with cold symptoms in Japanese healthy subjects
Wainwright et al. Management of haematological disorders
Adam The role of parenteral phenobarbitone in the treatment of neonatal hyperbilirubinaemia.
Shanthi A Comparative Study of various Forms of Oral Iron and Intramuscular Iron Treatment in Moderately Anaemic Pregnant Women
Zafer et al. Anemic crisis due to Mycoplasma pneumoniae complication in sickle cell patients
WO2001069250A1 (fr) Procede pour l&#39;immunotherapie de correction des formes precliniques et cliniques prononcees d&#39;insuffisance immunologique et procede pour la selection rapide des remede pour l&#39;immunocorrection selon guevondian
Sundaram et al. Biochemical and Haematological Evaluation of Different Potencies of Homoeopathic Drug Ricinus Communis
Ramanuja et al. Transient neonatal hypocalcemic seizures identifying partial DiGeorge Syndrome

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160119