WO2006084412A1 - Verfahren zur reinigung von noroxymorphon-verbindungen - Google Patents

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WO2006084412A1
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Ulf KÖTZ
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a process for the purification of noroxymorphone compounds.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of pure noroxymorphone compounds, in particular naltrexone and naloxone, in particular of pure naltrexone.
  • Noroxymorphone is referred to chemically as 7, 8-dihydro-14-hydroxy-normorphinone or as ⁇ , ⁇ -dihydro-14-hydroxy-normorphinone and corresponds to the formula
  • Noroxymorphone compounds and their preparation are described for example in DE 272 78 05.
  • a selected derivative of noroxymorphone is the compound known as naltrexone, which has the following chemical formula:
  • Naltrexone and its derivatives and salts for example naltrexone hydrochloride, N-methylnaltrexone bromide (methylnaltrexone) or naltrexone methobromide, are known pharmaceutically active compounds which are used, in particular, for reducing the psychological dependence on drug abuse.
  • naltrexone methobromide is used as antagonist nist of the MU receptor used to prevent side effects of narcotic drugs.
  • Naloxone (CAS No. 465-65-5) is substituted on the nitrogen atom by an allyl residue and is similarly pharmaceutically effective.
  • morphine derivatives these compounds are synthesized from precursors derived from the class of morphine-like alkaloids of the poppy.
  • potential precursors of these compounds such as, for example, corresponding ⁇ -substituted and / or ⁇ -substituted alcohols, may be present as impurities in the plant extraction mixture, which in turn may contain ⁇ , ⁇ -unsaturated compounds such as, for example, the compound of formulas (Ia), (Ib ) and (Ic).
  • ⁇ , ⁇ -unsaturated toxic compounds may be produced in the preparation of naltrexone starting from said plant extracts, such compounds being mutagenic, teratogenic and / or or carcinogenic.
  • step (a) and of step (b), including possible isolation of the reaction products is preferably carried out in a non-aqueous medium, preferably also in a non-alcoholic medium. Preference is given to the removal of the leaving groups before the hydrogenation.
  • the hydrogenation, d. i. Step (c), in the presence of non-protic and mild conditions, may also be carried out in the presence of protic solvents such as water and alcohols. After the hydrogenation additionally any remaining leaving groups can be removed by hydrolysis.
  • the starting mixture or any intermediate or the final product d. i. Naltrexone or naloxone, preferably the starting mixture or an intermediate, subjected to the inventive treatment according to step (a) and step (b) and then hydrogenated.
  • the starting mixture usually consists of oxymorphone,
  • the present invention relates to a process for purifying plant extracts which consist essentially of noroxymorphone compounds of the formula (II) and which contain, as impurities in ⁇ , ⁇ -position, unsaturated noroxymorphone compounds and further contaminating noroxymorphone compounds:
  • Ri hydrogen, optionally substituted by phenyl or chlorine (Ci-C 8 ) alkyl, (C 2 -C 4 ) alkenyl or a known leaving group leaving, means, characterized in that (a) the plant extract, or reacting the product of a subsequent stage in the synthesis of a selected noroxymorphone compound in a reaction whereby the hydroxyl groups present in the mixture are converted into leaving groups of the formula -OR 2 , where R 2 is the introduced residue of the leaving group, (b) optionally again removes these leaving groups and then (c) subjecting the resulting mixture to a selective hydrogenation, so that a saturated bond is formed in the ⁇ , ⁇ -position of the contaminating noroxymorphone compounds and the other optionally present abatement each are converted into a hydroxyl group and then optionally isolated (d) the pure noroxymorphone compound.
  • the present invention also relates to the oxymorphone compounds of the formula (II) purified by the process according to the invention or a mixture of such compounds and to pharmaceutical formulations containing such a compound.
  • R 1 is preferably hydrogen, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 2 -C 4 ) -alkenyl or a leaving group; preferably (C 1 -C 6 ) -alkyl, allyl or hydrogen, preferably (C 1 -C 6 ) -alkyl or hydrogen.
  • R 1 as leaving group is preferably (C 1 -C 4 ) -alkyloxycarbonyl [(C 1 -C 8 ) -alkyl-OC (0) -] or phenyloxycarbonyl [phenyl-O-C (O) -], preferably ethyloxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl , or tert.
  • Butyloxycarbonyl (Boc) cyclohexyloxycarbonyl, preferably ethyloxycarbonyl or tert. Butyloxycarbonyl (Boc).
  • the introduction of the radical is carried out in a manner known per se by reacting the compound of general formula (II) (in which R 1 is hydrogen or a displaceable radical), for example with Boc anhydride (Boc-0-Boc) ⁇ [( CH 3) 3 COC (O)] 2 -0 ⁇ or Boc-carbamate [(CH 3) 3 COC (0) -N (CI_ 4 alkyl) 2], are reacted.
  • Boc anhydride Boc-0-Boc
  • Boc-carbamate [(CH 3) 3 COC (0) -N (CI_ 4 alkyl) 2
  • a compound or a mixture of compounds is hydrogenated, wherein R 1 is neither methylene-cyclopropyl nor allyl and one prepares from the hydrogenated product, the preferred end product.
  • -OR 2 may also form a carbonic acid ester moiety wherein R 2 represents (C 1 -C 8 ) alkyloxycarbonyl or phenyloxycarbonyl; preferably ethyloxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, or tert. Butyloxycarbonyl (Boc), cyclohexyloxycarbonyl, preferably ethyloxycarbonyl or tert. Butyloxycarbonyl (Boc).
  • acid chlorides or acid anhydrides for example acetic anhydride, acetyl chloride, trifluoroacetic anhydride, methanesulfonyl chloride, methanesulfonyl anhydride, toluenesulfonyl chloride, and related compounds known per se.
  • R 1 is an alkyl group
  • the further reaction of the reaction mixture obtained in step (a) is carried out in anhydrous medium, preferably also in alcohol-free medium, as can be formed by the presence of water impurities, especially alcohols in ⁇ - or ß-position by the addition of water and optionally alcohol at ⁇ , ⁇ -position unsaturated compounds.
  • anhydrous medium preferably also in alcohol-free medium
  • the hydrogenation according to step (c) can be carried out under mild conditions in aqueous and / or alcoholic solvents. For such treatments in anhydrous and preferably alcohol-free media in particular non-protic solvents such.
  • B. tert. Butyl ether suitable.
  • step (a) is by treating the reaction mixture, optionally with heating, with a Acylating agent, as previously described introduced.
  • a Acylating agent as previously described introduced.
  • organic solvents for. B. MTBE (methyl ether-butyl ether), the product is precipitated.
  • the removal of the leaving groups according to step (b) is preferably carried out by heating the reaction product from step (a) in non-aqueous solvents, optionally for several hours, preferably in non-protic solvents such as THF, dioxane, ethyl acetate , MTBE, DMF, DMSO and the like, optionally with the addition of a base such as potassium tert. butoxide or lithium hydroxide in non-protic solvents such as THF, dioxane, or ethyl acetate.
  • a base such as potassium tert. butoxide or lithium hydroxide
  • the product is subsequently precipitated by addition of a non-protic solvent.
  • Hydrogenation conditions are known per se and z. B. in EP 0 158 476, WO99 / 02529, WO 95/32973 or 0 91/05768. According to the invention, preference is given to hydrogenation conditions in which, for the hydrogenation in step (c), elementary hydrogen and / or conditions or. Compounds which generate elementary hydrogen in situ can be used.
  • step (c) elemental hydrogen, cyclohexene and / or cyclohexadiene (which react with hydrogen to give benzene) and / or oniummmoniumformiat (which decomposes with hydrogen to carbon dioxide and ammonia ) are used as hydrogen sources or in a solvent from the class of polar organic solvents, optionally with the addition of water for solubilization, such as hydrogenation catalysts.
  • hydrogenation catalysts are described hereinbelow.
  • Transfer hydrogenations can generally be carried out under normal pressure and are known per se. Particularly preferred is the catalytic hydrogenation using noble metal catalysts in heterogeneous or homogeneous form.
  • Such Edelmetallkatalysatoren- are preferably selected from compounds of the group of transition metals of the Periodic Table of the Elements, in particular selected from metals of VIII.
  • Group of the Periodic Table their compounds and complexes, in particular of ruthenium (Ru) and osmium (Os), cobalt (Co), rhodium (Rh), and iridium (Ir), nickel (Ni), palladium (Pd) and platinum (Pt ).
  • ruthenium (Ru) and osmium (Os) cobalt (Co), rhodium (Rh), and iridium (Ir), nickel (Ni), palladium (Pd) and platinum (Pt ).
  • ruthenium (Ru) and osmium (Os) cobalt (Co), rhodium (Rh), and iridium (Ir), nickel (Ni), palladium (Pd) and platinum (Pt ).
  • palladium compounds are known per se Pd (0) compounds such as tetrakis (triphenylphosphine) - palladium and the corresponding complexes with the ligands tri (2-tolyl) phosphine, tri (2-furyl) phosphines, tri (tert. - butyl) phosphine, resp.
  • Pd (0) compounds such as tetrakis (triphenylphosphine) - palladium and the corresponding complexes with the ligands tri (2-tolyl) phosphine, tri (2-furyl) phosphines, tri (tert. - butyl) phosphine, resp.
  • the catalysts are used in catalytic amounts, preferably in amounts of 0.0005-0.01% by weight of noble metal, preferably about 0.001 - 0.005% by weight of precious metal, calculated on the weight of the crude product used.
  • the specified upper limit is not critical. Thus, higher amounts of catalyst, for. B. ' equimolar amounts based on the crude product used. As a rule, this is not necessary.
  • the hydrogenation is preferably carried out with hydrogen gas, preferably in an inert solvent, such as in organic acids, such as preferably glacial acetic acid, formic acid, propionic acid or a mixture of these compounds; in alcohols, such as preferably methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-butanol or a mixture of these compounds; in nitriles, preferably acetonitrile and / or propionitrile; in ketones, preferably acetone and / or 2-butanone; in esters such as ethyl acetate, in polar aprotic solvents such as preferably dimethylformamide (DMF) or dimethylsulfonamide (DMSO), optionally with the addition of water.
  • an inert solvent such as in organic acids, such as preferably glacial acetic acid, formic acid, propionic acid or a mixture of these compounds; in alcohols, such as preferably methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-but
  • protic solvents in particular methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-butanol, or aprotic polar solvents, preferably acetone, DMF, acetonitrile, optionally mixed with 1-99 wt. % Water and preferably in the presence of an organic acid such as, for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, formic acid, preferably acetic acid, preferably in a concentration of 0.1% by weight to 99% by weight.
  • an organic acid such as, for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, formic acid, preferably acetic acid, preferably in a concentration of 0.1% by weight to 99% by weight.
  • the hydrogenation is preferably conducted at a temperature ranging from 0 ° C to 150 0 C, preferably in the range of 20 0 C to 100 0 C, preferably in the range from normal pressure to 100 bar, preferably in the range from normal pressure to 10 bar is performed.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of pure noroxymorphone from plant extracts which consist essentially of noroxymorphone and which contain contaminating noroxymorphone compounds, characterized in that oxymorphone of the aforementioned formula (II), wherein R 1 is methyl, as a plant extract and (a) reacting the plant extract in a reaction which converts the hydroxyl groups present in the mixture into leaving groups of the formula -OR 2 wherein R 2 represents the introduced residue of a leaving group such as those previously described for Ri, preferably acyl , preferably acetyl;
  • R 3 is a leaving group, as described above for R 1 , preferably alkyl oxycarbonyl, preferably ethyloxycarbonyl or Boc, preferably ethyloxycarbonyl;
  • step (b) at least one of the products obtained in steps (a), (a1) and / or (a2), preferably one of the products obtained in steps (a1) or (a2), preferably in stage (a2) subjecting to selective hydrogenation reaction, as described above, and
  • the product obtained in step (a2) can also be further processed, preferably into naltrexone or naloxone or a salt of these compounds or a quaternary derivative of these compounds, preferably the hydrochloride, hydrobromide, methochloride or methobromide, preferably to the corresponding salts or quaternary derivatives of naltrexone.
  • the selective hydrogenation also removes the leaving groups, but these may optionally be carried out separately in step (a2) and / or to completion, if necessary, following the hydrogenation.
  • MTBE methyl tert. butyl ether
  • step (a1) preference is given to reacting by means of ethyl chloroformate in an aprotic solvent, preferably acetonitrile, under basic conditions, such as K 2 CO 3 , to isolate an oxymorphone compound in which R 3 is ethoxycarbonyl or the compound obtained the corresponding diacetyloxymorphone ethoxycarbamate.
  • an aprotic solvent preferably acetonitrile
  • step (a2) the leaving groups R 2 and R 3 are removed from the reaction product obtained from steps (a) and (a1).
  • the reaction product from stage (a) or (a1) is heated in non-aqueous solvents, preferably in non-protic solvents such as THF, dioxane, ethyl acetate, MTBE, DMF, DMSO and the like, optionally over several hours. optionally with the addition of a base such as potassium tert. Butylate or lithium hydroxide, in non-protic solvents such as THF, dioxane, ethyl acetate.
  • the product is subsequently precipitated by addition of a non-protic solvent.
  • step (b) the isolated product, e.g. B. Diacetyloxymorphone ethoxycarbamate, preferably dissolved in glacial acetic acid and subjected to hydrogenation by introducing hydrogen gas under the conditions given above, catalyzed by palladium on activated carbon. Subsequently, the remaining leaving groups R 4 and R 5 by addition of 40% sulfuric acid cleaved to the reaction mixture, with Noroxymorphon- SuIfat forms, which can be optionally isolated. By adding base, for example by adding ammonia solution in ethanol / water, the reaction mixture can be neutralized and worked up, whereby the free noroxymorphone can be isolated.
  • base for example by adding ammonia solution in ethanol / water
  • the free noroxymorphone is insoluble in a water / ethanol mixture at a weakly alkaline acid value (pH), preferably pH 8-10, and precipitates at the pH adjustment as a crystalline solid, whereby it can be filtered off.
  • a weakly alkaline acid value pH 8-10
  • the noroxymorphone thus obtained can thus be further processed, preferably to give high-purity naltrexone or naloxone (CAS No. 465-65-5) or to salts or quaternary derivatives.
  • the hydrochlorides and hydrobromides are preferred.
  • naltrexone methobromide also referred to as methylnaltrexone
  • naloxone methobromide also referred to as methylnaloxone (CAS No. 73232-50-5)
  • the noroxymorphone prepared according to the invention can, for. B. to high purity naltrexone or high purity naloxone, or to a high purity salt or quaternary derivative of these compounds.
  • the present invention relates to a process for the preparation of highly pure salts and quaternary derivatives of naltrexone and naloxone, in which the critical olefinic impurities are below the detection limit, preferably salts of naltrexone, by reacting the starting product noroxymorphone with the corresponding alkylating agent, d. i. with cyclopropylmethyl bromide (for naltrexone) or with allyl bromide (for naloxone) and the product naltrexone or naloxone either with an acid, preferably with diluted hydrochloric acid or hydrogen bromide to the corresponding salt, in the case described to the hydrochloride or.
  • the critical olefinic impurities are below the detection limit, preferably salts of naltrexone
  • Hydrobromide or treated with a further alkylating agent, preferably with methyl bromide, to obtain naltrexone methobromide or naloxone methobromide; characterized in that at least the starting material or an intermediate product of steps (a) or (b) or the end product, preferably an intermediate product of steps (a) or (b), preferably step (b) of Hydrogenation reaction subjects, as described above.
  • a further alkylating agent preferably with methyl bromide
  • Example 4 [Reaction of 3,4-diacetyloxymorphone (DAOM) containing trace 3, 8, 14-triacetyloxymorphone to give 3, 8, 14-triacetyloxymorphone-free 3,14-diacetyloxymorphone (DAOM); Elimination of the leaving group] 20 g of diacetyloxymorphone with traces of 3, 8, 14-triacetyloxymorphone are tert in a mixture of 20 g. Butyl methyl ether and 3-5 g of acetic acid were suspended at room temperature. The reaction solution is heated at 70 ° C. for 10-15 hours. It is then cooled and 70 g tert. Butyl methyl ether added.
  • DAOM 3,4-diacetyloxymorphone

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Abstract

Verfahren zum Reinigen von pflanzlichen Extrakten, welche im wesentlichen aus Noroxymorphonverbindungen bestehen und welche als Verunreinigungen in a, ß-Stellung ungesättigte Noroxymorphonverbindungen enthalten, indem man (a) das Pflanzenextrakt oder das Produkt einer nachfolgende Stufe in der Synthese einer ausgewählten Noroxymorphonverbindung, in einer Reaktion umsetzt, durch welche die im Gemisch vorhandenen Hydroxylgruppen in Abgangsgruppen der Formel -OR<SUB>2</SUB> umgewandelt werden, worin R<SUB>2</SUB> den eingeführten Rest der Abgangsgruppe bedeutet, (b) gegebenenfalls die Abgangsgruppen wieder entfernt, anschliessend (c) das erhaltene Gemisch einer selektiven Hydrierung unterwirft, so dass in a, ß-Stellung der ungesättigten Noroxymorphonverbindüngen eine gesättigte Bindung entsteht und die übrigen vorhandenen Abgangsgruppen jeweils in eine Hydroxylgruppe umgewandelt werden und anschliessend gegebenenfalls (d) die reine Noroxymorphonverbindung isoliert; Verarbeitung des derart gereinigten Noroxymorphon zu Naltrexon oder Naloxon oder einem Salz dieser Verbindungen oder einem quaternären Derivat dieser Verbindungen; Pharmazeutische Formulierungen enthaltend eine solche Verbindung.

Description

Verfahren zur Reinigung von Noroxymorphon-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von Noroxymorphon-Verbindungen . Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von reinen Noroxymorphon-Verbindungen, insbesondere Naltrexon und Naloxon, insbesondere von reinem Naltrexon.
Noroxymorphon wird chemisch als 7 , 8-Dihydro-14-hydroxy-normor- phinon oder als α, ß-Dihydro-14-hydroxy-normorphinon bezeichnet und entspricht der Formel
Figure imgf000003_0001
N o ro x y m o rp h o n
Noroxymorphon-Verbindungen und deren Herstellung sind beispielsweise in DE 272 78 05 beschrieben . Ein ausgewähltes Derivat von Noroxymorphon ist die als Naltrexon bekannte Verbindung, welche der folgenden chemischen Formel entspricht :
Figure imgf000003_0002
Naltrexon sowie dessen Derivate und Salze, beispielsweise Naltrexon Hydrochlorid, N-Methylnaltrexon Bromid (Methylnaltrexon) oder Naltrexone Methobromid, sind bekannte pharmazeutisch wirksame Verbindungen,, die insbesondere zur Verminderung der psychischen Abhängigkeit bei Drogenmissbrauch eingesetzt werden . Naltrexon Methobromid wird beispielsweise als Antago- nist des MU-Rezeptors eingesetzt, um Nebenwirkungen von Narkotika zu unterbinden. Naloxon (CAS-Nr . 465-65-5) ist am Stickstoffatom durch einen Allylrest substituiert und ist in ähnlicher Weise pharmazeutisch wirksam. Als Morphinderivate werden diese Verbindungen aus Vorstufen synthetisiert, die aus der Klasse der morphinartigen Alkaloide des Klatschmohns stammen . Da die Totalsynthese dieser komplizierten Klasse von Naturstoffen aufwendig ist, werden die Ausgangsstoffe zur Synthese von Noroxymorphon-Verbindungen aus pflanzlichen Quellen mittels Extraktion gewonnen . Bei der Extraktion von Pflanzen, im vorliegenden Fall von Mohn, wird j edoch nicht selektiv nur eine einzelne Verbindung, sondern ein Gemisch zahlreicher strukturell ähnlicher Verbindungen erhalten . Dabei sind viele dieser extrahierten Verbindungen toxisch oder ergeben im Rahmen der weiteren chemischen Umsetzung, beispielsweise bei der weiteren Synthese zu Oxymorphon, Noroxymorphon und Naltrexon, toxische Verbindungen . Als besonders problematische Verunreinigungen haben sich dabei α, ß-ungesättigte Verbindungen, wie beispielsweise die' Verbindung der Formeln (Ia) , (Ib) und (Ic) erwiesen.
Figure imgf000004_0001
(Ia) (Ib) (Ic)
Ebenso können potentielle Vorläufer dieser Verbindungen, wie beispielsweise entsprechende α-substituierte und/oder ß-substi- tuierte Alkohole im pflanzlichen Extraktionsgemisch als Verunreinigung vorliegen, welche wiederum α, ß-ungesättigte Verbindungen, wie beispielsweise die Verbindung der Formeln (Ia) , ( Ib) und (Ic) , bilden können . Zusätzlich können weitere α, ß- ungesättigte toxische Verbindungen bei der Herstellung von Naltrexon, ausgehend von den genannten pflanzlichen Extrakten, entstehen, wobei solche Verbindungen mutagen, teratogen und/ oder kanzerogen sein können . Deshalb wurden die Grenzwerte für diese Verbindungen in Naltrexon und Naltrexon Derivaten auf 100 ppm, und teilweise auf 10 ppm, herabgesetzt . Eine solche Spezifikation kann jedoch für Produkte, welche ausgehend von aus pflanzlichen Quellen extrahierten Rohstoffen nach bekannten Verfahren synthetisiert werden, in der Regel kaum erfüllt werden.
Es wurde nun gefunden, dass es gelingt, den erwähnten Grenzwert von 10 ppm für die vorgehend genannten α, ß-ungesättigten Verbindungen einzuhalten bzw. zu unterschreiten, wenn man das Pflanzenextrakt, welches , neben der Noroxymorphon-Verbindung, die entsprechende α, ß-ungesättigte Verbindung und weitere Verunreinigungen enthält, oder das Produkt einer nachfolgenden Stufe in der Synthese einer ausgewählten Noroxymorphon-Verbindung, (a) einer Reaktion unterwirft, durch welche die im Gemisch vorhandenen Hydroxylgruppen in Abgangsgruppen umgewandelt werden, (b) gegebenenfalls diese Abgangsgruppen wieder entfernt und anschliessend (c) das erhaltene Gemisch einer selektiven Hydrierung unterwirft .
Dabei wird die Aufarbeitung von Schritt (a) und von Schritt (b) inklusive einer möglichen Isolierung der Reaktionsprodukte vorzugsweise in nicht-wässerigem Medium, vorzugsweise auch in nicht-alkoholischem Medium, durchgeführt . Bevorzugt ist die Entfernung der Abgangsgruppen vor der Hydrierung . Die Hydrierung, d. i . Schritt (c) , kann in Gegenwart von nicht-protischen und unter milden Bedingungen auch in Gegenwart von protischen Lösungsmitteln, wie Wasser und Alkoholen, durchgeführt werden . Nach der Hydrierung können zusätzlich allenfalls noch vorhandene Abgangsgruppen mittels Hydrolyse entfernt werden .
Durch diese Umwandlung der im Gemisch vorhanden Hydroxylgruppen in Abgangsgruppen [Schritt (a) ] und gegebenenfalls anschlies- sender Entfernung dieser Abgangsgruppen [Schritt (b) ] , werden bei der Hydrierung [Schritt (c) ] sämtliche kritischen Verunreinigungen, welche üblicherweise in der Grössenordnung von etwa 1000 ppm in den Ausgangsprodukten vorhanden sind, soweit entfernt, dass diese mittels HPLC analytisch nicht mehr nachweisbar sind.
Besonders überraschend ist, dass durch die erfindungsgemässe Vorbehandlung des Rohproduktes, . d. h . des pflanzlichen Extraktes , die Hydrierung derart selektiv wirkt, dass sämtliche kritische Nebenprodukte praktisch gänzlich entfernt werden, wobei in den Noroxymorphon-Verbindungen aus den Abgangsgruppen wieder die gewünschten Hydroxylgruppen gebildet werden, ohne dass die vorhandene Ketogruppe hydriert bzw. entfernt oder in eine Hydroxylgruppe umgewandelt wird. Solch hohe Reinheiten lassen sich durch einfache Hydrierung des Rohgemisches nicht erreichen . Vermutlich werden potentielle Vorläufer der Noroxy- morphon-Verbindung, wie beispielsweise entsprechende α-substi- tuierte und/oder ß-substituierte Alkohole, welche im pflanzlichen Extraktionsgemisch als Verunreinigung vorliegen, durch die erfindungsgemässe Umsetzungen gemäss Schritt (a) oder den Schritten (a) und (b) derart verändert, dass diese oder Folgeprodukte ( z . B. Eliminationsprodukte ) . aus diesen Umsetzungen durch die Hydrierung in Schritt (c) in Methylengruppen umgewandelt werden . Die vorliegende Erfindung ist aber nicht an diese Erklärung gebunden .
Erfindungsgemäss kann auch beispielsweise bei der Herstellung von Noroxymorphon oder bei dessen weiteren Verarbeitung zu Naltrexon oder Naloxon und deren Salze, entweder das Ausgangsgemisch oder eine beliebige Zwischenstufe oder auch das Endprodukt, d. i . Naltrexon oder Naloxon, vorzugsweise das Ausgangsgemisch oder eine Zwischenstufe, der erfindungsgemässen Behandlung gemäss Schritt (a) und Schritt (b) unterworfen und anschliessend hydriert werden . Das Ausgangsgemisch besteht in der Regel aus Oxymorphon,
Figure imgf000007_0001
welches aus den aus pflanzlichen Materialien extrahierten Naturstoffen Thebain oder Oripavin hergestellt wurde .
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Reinigen von pflanzlichen Extrakten, welche im wesentlichen aus Noroxy- morphonverbindungen der Formel (II ) bestehen und welche als Verunreinigungen in α, ß-Stellung ungesättigte Noroxymorphon- verbindungen sowie weitere verunreinigende Noroxymorphonverbin- dungen enthalten:
Figure imgf000007_0002
worin
Ri, Wasserstoff, gegebenenfalls durch Phenyl oder Chlor substituiertes (Ci-C8) -Alkyl, (C2-C4) -Alkenyl oder eine an sich bekannte abspaltbare Abgangsgruppe, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) das Pflanzenextrakt, oder das Produkt einer nachfolgende Stufe in der Synthese einer ausgewählten Noroxymor- phonverbindung, in einer Reaktion umsetzt, durch welche die im Gemisch vorhandenen Hydroxylgruppen in Abgangsgruppen der Formel -OR2 umgewandelt werden, worin R2 den eingeführten Rest der Abgangsgruppe bedeutet, (b) gegebenenfalls diese Abgangsgruppen wieder entfernt und anschliessend (c) das erhaltene Gemisch einer selektiven Hydrierung unterwirft, so dass in α, ß-Stellung der verunreinigenden Noroxymorphonverbindungen eine gesättigte Bindung entsteht und die übrigen gegebenenfalls vorhandenen Ab- gangsgruppen jeweils in eine Hydroxylgruppe umgewandelt werden und anschliessend gegebenenfalls (d) die reine Noroxymorphon- verbindung isoliert .
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die nach dem erfin- dungsgemässen Verfahren gereinigten Oxymorphonverbindungen der Formel (II ) oder ein Gemisch solcher Verbindungen sowie pharmazeutische Formulierungen enthaltend eine solche Verbindung .
Ri bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, (Ci-C8) -Alkyl, (C2-C4) -Al- kenyl oder eine Abgangsgruppe ; vorzugsweise (Ci-C6) -Alkyl, Allyl oder Wasserstoff, vorzugsweise (Ci-C6) -Alkyl oder Wasserstoff .
Ri als Abgangsgruppe bedeutet vorzugsweise (Ci-C4) -Alkyloxycar- bonyl [ (C1-C8) -Alkyl-O-C (0) -] oder Phenyloxycarbonyl [ Phenyl-O- C (O) -] , vorzugsweise Ethyloxycarbonyl , Isobutyloxycarbonyl, oder tert . -Butyloxycarbonyl (Boc) , Cyclohexyloxycarbonyl , vorzugsweise Ethyloxycarbonyl oder tert . -Butyloxycarbonyl (Boc) . Für die Einführung des Restes geht man in an sich bekannter Weise vor, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel ( II ) (worin Ri Wasserstoff oder einen ersetzbaren Rest bedeutet) , beispielsweise mit Boc-Anhydrid (Boc-0-Boc) { [ (CH3) 3C-O-C (O) ] 2-0} oder mit Boc-Carbamat [ (CH3) 3C-O-C (0) -N (Ci_4-Alkyl) 2] , umsetzt . Solche Reste und deren Einführung an StickstoffStoffatome sind an sich bekannt .
Stellt die Verbindung der Formel (II ) ein Endprodukt dar, so bedeutet darin R1 vorzugsweise Methylen-cyclopropyl (-CH2-C3H5) oder Allyl (-CH2-CH=CH2) . Vorzugsweise wird eine Verbindung bzw. ein Verbindungsgemisch hydriert, worin R1 weder Methylen-cyclopropyl noch Allyl bedeutet und man aus dem hydrierten Produkt das bevorzugte Endprodukt herstellt .
Die Definition „im wesentlichen aus Noroxymorphonverbindungen der Formel (II ) bestehend und welche als Verunreinigungen in α, ß-Stellung ungesättigte Noroxymorphonverbindungen sowie weitere verunreinigende Noroxymorphonverbindungen enthalten" , bedeutet, dass die pflanzlichen Extrakte als Feststoff gesamthaft etwa mindestens 70 Gew . -% , vorzugsweise mindestens 80 Gew . -% und vorzugsweise mindestens etwa 90 Gew . -% an Noroxymorphonverbindungen enthalten, wobei das Verhältnis von Noroxymorphonverbindungen der Formel (II ) zu den verunreinigenden Noroxymorphonverbindungen etwa im Bereich von 99.800 Gew . % bis 99.999 Gew. % Noroxymorphonverbindungen der Formel (II ) zu etwa 0.200 Gew . % bis 0.001 Gew. % an verunreinigenden Verbindungen liegt, und sämtliche im Extrakt anwesenden Feststoffe zusammen 100 Gew . -% ergeben .
In der Abgangsgruppe der Formel -OR2, bildet -OR2 vorzugsweise eine Estergruppierung, wie beispielsweise den Formylesterrest [R2 = HC (O) -] , Acetylesterrest [R2 = CH3C (O) -, Methylcarbonyl] , Trichloracetylesterrest [R2 = CCl3C (O) -] , Trifluoracetylesterrest [R2 = CF3C (O) -, Trifluormethylcarbonyl] , Benzoylesterrest [R2 = C6H5C (O) -] , gegebenenfalls substituierte Benzylestergruppen, oder Ester von Sulfonsäuren, worin R2 vorzugsweise Methylsul- fonyl, Benzylsulfonyl oder p-Toluoylsulfonyl, bedeutet . Alternativ kann -OR2 auch eine Kohlensäureestergruppierung bilden, worin R2 (C1-C8) -Alkyloxycarbonyl oder Phenyloxycarbonyl bedeutet; vorzugsweise Ethyloxycarbonyl , Isobutyloxycarbonyl, oder tert . -Butyloxycarbonyl (Boc) , Cyclohexyloxycarbonyl, vorzugsweise Ethyloxycarbonyl oder tert . -Butyloxycarbonyl (Boc) .
Für die Bildung einer Estergruppierung, z . B . bei der Einführung von Acetyl oder tert . -Butyloxycarbonyl (Boc) , geht man in an sich bekannter Weise vor, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit Acetanhydrid oder Acetylchlorid bzw. Boc- Anhydrid (Boc-O-Boc) { [ (CH3) 3C-O-C (0) ] 2-0} , umsetzt . Dabei stehen hier Acetyl und Boc stellvertretend für die anderen gleich reagierenden Verbindungen, das heisst Verbindungen, worin der Methyl bzw. der tert . -Butylrest ersetzt ist durch einen andern gleich reagierenden Rest . Die Abgangsgruppen werden in der Regel im Verlauf der Umsetzung entfernt, z . B. in Schritt (b) oder bei der Hydrierung, doch können diese nach der Hydrierung zusätzlich in an sich bekannter Weise entfernt werden, sollte dies fallweise nötig sein .
Bevorzugt ist die Einführung einer Abgangsgruppe, bzw. Deriva- tisierung, mittels Umsetzung mit Säurechloriden oder Säureanhydriden, wie beispielsweise Acetanhydrid, Acetylchlorid, Tri- fluoressigsäureanhydrid, Methansulfonylchlorid, Methansulfonyl- anhydrid, Toluolsulfonylchlorid, und verwandte an sich bekannte Verbindungen.
Die Umwandlung von R1 in eine Abgangsgruppe, falls es sich bei R1 um eine Alkylgruppe handelt, ist aus analogen Umsetzungen aus der Literatur bekannt und braucht hier nicht weiter beschrieben zu werden .
Vorzugsweise wird die weitere Umsetzung des in Stufe (a) erhaltenen Reaktionsgemisches in wasserfreiem Medium, vorzugsweise auch in alkoholfreiem Medium, vorgenommen, da sich durch die Anwesenheit von Wasser Verunreinigungen bilden können, insbesondere Alkohole in α- oder ß-Stellung durch die Addition von Wasser und gegebenenfalls Alkohol an α, ß-Stellung ungesättigten Verbindungen . Dies gilt für die Aufarbeitung von Stufe (a) und Entfernung der Abgangsgruppen gemäss Stufe (b) , inklusive einer möglichen Isolierung der Reaktionsprodukte . Die Hydrierung gemäss Stufe (c) kann unter milden Bedingungen in wässrigen und/- oder alkoholischen Lösungsmitteln durchgeführt werden . Für solche Behandlungen in wasserfreien und vorzugsweise alkoholfreien Medien sind insbesondere nicht-protische Lösungsmittel, wie z . B. tert . -Butylether, geeignet .
Die Abgangsgruppe gemäss Stufe (a) wird durch Behandeln des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls unter Erwärmen, mit einem Acylierungsmittel , wie vorgehend beschrieben, eingeführt . Durch anschliessende Zugabe von organischen Lösungsmitteln, z . B . MTBE (Methylter . -butylether) , wird das Produkt ausgefällt .
Für die Entfernung der Abgangsgruppen gemäss Stufe (b) geht man vorzugsweise so vor, dass man das Reaktionsprodukt aus Stufe (a) in nicht wässrigen Lösungsmitteln, gegebenenfalls während mehreren Stunden, erhitzt, vorzugsweise in nicht-protischen Lösungsmitteln, wie THF, Dioxan, Ethylacetat, MTBE, DMF, DMSO und dergleichen, gegebenenfalls unter Zusatz einer Base, wie Kalium-tert . -butylat oder Lithiumhydroxid in nicht-protischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise THF, Dioxan, oder Ethylacetat . Bevorzugt wird das Produkt anschliessend durch Zugabe eines nicht-protischen Lösungsmittels ausgefällt .
Hydrierungsbedingungen sind an sich bekannt und z . B . in EP 0 158 476, WO99/02529, WO 95/32973 oder 0 91/05768 erwähnt . Bevorzugt sind erfindungsgemäss Hydrierungsbedingungen, worin für die Hydrierung in Stufe ( c) elementarer Wasserstoff und/oder Bedingungen bzw . Verbindungen, welche elementaren Wasserstoff in situ generieren, verwendet werden . In diesem Sinne sind er- findungsgemäss Hydrierungsbedingungen bevorzugt, worin für die Hydrierung in Stufe (c) elementarer Wasserstoff, Cyclohexen und/oder Cyclohexadien (welche unter Wasserstoffabgabe zu Benzol reagieren) und/oder Αmmoniumformiat (welches unter Wasser- stoffabspaltung zu Kohlendioxid und Ammoniak zerfällt) als Wasserstoffquellen oder in einem Lösungsmittel aus der Klasse der polaren organischen Lösungsmittel , gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser zur Lösungsvermittlung, wie beispielsweise Hydrierungskatalysatoren, verwendet werden . Solche Hydrierungskatalysatoren sind hierin weiter unten beschrieben . Transferhydrierungen können in der Regel bei Normaldruck durchgeführt werden und sind an sich bekannt. Insbesondere bevorzugt ist die katalytische Hydrierung unter Verwendung von Edelmetallkatalysatoren in heterogener oder homogener Form. Solche Edelmetallkatalysatoren- sind vorzugsweise ausgewählt aus Verbindungen der Gruppe der Übergangsmetalle des Periodensystems der Elemente, insbesondere ausgewählt aus Metallen der VIII . Gruppe des Periodensystems , deren Verbindungen und Komplexe, insbesondere von Ruthenium (Ru) und Osmium (Os) , Cobalt (Co) , Rhodium (Rh) , und Iridium (Ir) , Nickel (Ni) , Palladium (Pd) und Platin (Pt) . Bevorzugt sind Rhodium, Palladium und Platin, insbesondere Palladium. Diese Metalle werden als Hydrierungskatalysatoren in an sich bekannter Weise verwendet : So kann an in heterogener Form hydrieren, wobei die Katalysatoren auf einem Trägermaterial aufgetragen sind, vorzugsweise auf Aktivkohle oder Aluminiumoxid oder auf anderen an sich bekannten Trägermaterial, vorzugsweise auf Aktivkohle .
Bevorzugt können auch Verbindungen dieser Metalle als homogene Katalysatoren verwendet werden, vorzugsweise Palladiumverbindungen . Beispiele für solche Palladiumverbindungen sind an sich bekannte Pd (0) -Verbindungen wie Tetrakis (triphenylphosphin) - palladium sowie die entsprechenden Komplexe mit den Liganden Tri- (2-tolyl) phosphin, Tri- (2-furyl) phosphine, Tri (tert . - butyl) phosphin, bzw . den zweizähnigen Liganden dppm [1 , 1-Bis (diphenylphosphinomethan) ] , dppe [1 , 2-Bis- (diphenylphosphino) - ethan] und verwandte Verbindungen, und Tris (dibenzylidenace- ton) diPalladium-ChloroformKomplex, sowie Pd (II ) -Verbindungen wie PdCl2, Pd (dppe) Cl2, Pd (OAc) 2, Pd (dppe) (OAc) 2, π-Allyl-Pd- Komplexe, vorzugsweise π-Allyl-Pd-chlorid Dimer. Bevorzugt sind Pd ( O ) -Verbindungen. Diese Verbindungen, bzw . Salze und Komplexe, sind an sich bekannt und in der Literatur beschrieben worden .
Die Katalysatoren werden in katalytischen Mengen, vorzugsweise in Mengen von 0.0005 - 0.01 Gew. -% Edelmetall, vorzugsweise etwa 0.001 - 0.005 Gew. -% Edelmetall , berechnet auf das Gewicht des Rohdukts eingesetzt . Die angegebene obere Grenze ist aber nicht kritisch . So können auch höhere Mengen an Katalysator, z . B . ' äquimolare Mengen bezogen auf das Rohprodukt, eingesetzt werden . In der Regel ist dies j edoch nicht nötig .
Die Hydrierung wird vorzugsweise mit Wasserstoffgas durch geführt, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in organischen Säuren, wie vorzugsweise Eisessig, Ameisensaure, Propionsäure oder einem Gemisch dieser Verbindungen; in Alkoholen, wie vorzugsweise Methanol, Ethanol, Iso- propylalkohol, n-Butanol oder ein Gemisch dieser Verbindungen; in Nitrilen wie vorzugsweise Acetonitril und/oder Propionitril ; in Ketonen wie vorzugsweise Aceton und/oder 2-Butanon; in Estern wie Essigssäureethylester, in polaren aprotischen Lösungsmitteln wie vorzugsweise Dimethylformamid (DMF) oder Di- methylsulfonamid (DMSO) , gegebenenfalls unter Wasserzusatz . Bevorzugt sind protische Lösungsmittel , insbesondere Methanol , Ethanol, Isopropylalkohol , n-Butanol , oder aprotische polare Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, DMF, Acetonitril, gegebenenfalls im Gemisch mit 1-99 Gew . -% Wasser und vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Säure , wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoroessigsäure, Propionsäure, Ameisensäure, vorzugsweise Essigsäure, vorzugsweise in einer Konzentration von 0.1 Gew. -% bis 99 Gew. -% . Die Hydrierung wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 °C bis 1500C, bevorzugt im Bereich von 200C bis 1000C, vorzugsweise im Bereich von Normaldruck bis 100 bar, vorzugsweise im Bereich von Normaldruck bis 10 bar, durchgeführt .
Anstelle von Wasserstoff können auch Verbindungen verwendet, welche in der Reaktion in situ Wasserstoff abgeben, wie beispielsweise Transferhydrierung mit Ammoniumformiat, Cyclohexen und/oder Cyclohexadien . Dabei wird der Wasserstoff in einer vorgelagerten Reaktion unter Katalyse von Reagenz abgespalten . Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von reinem Noroxymorphon aus pflanzlichen Extrakten, welche im wesentlichen aus Noroxymorphon bestehen und welche verunreinigende Noroxymorphonverbindungen enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man Oxymorphon der vorgehend genannten Formel (II) , worin R1 Methyl bedeutet, als Pflanzenextrakt vorlegt, und (a) das Pflanzenextrakt in einer Reaktion umsetzt, durch welche die im Gemisch vorhandenen Hydroxylgruppen in Abgangsgruppen der Formel -OR2 umgewandelt werden, worin R2 den eingeführten Rest einer Abgangsgruppe bedeutet, wie solche vorgehend für Ri beschrieben sind, vorzugsweise Acyl, vorzugsweise Acetyl;
(al ) die N-Methylgruppe [entsprechend der Bedeutung von R1 der Verbindung der Formel (II) ] entfernt und durch eine Abgangsgruppe R3 ersetzt, worin R3 eine Abgangsgruppe bedeutet, wie solche vorgehend für R1 beschrieben sind, vorzugsweise Alkyl- oxycarbonyl , vorzugsweise Ethyloxycarbonyl oder Boc, vorzugsweise Ethyloxycarbonyl;
(a2 ) gegebenenfalls aus dem Reaktionsprodukt erhalten aus den Stufen (a) und (al) die Abgangsgruppen R2 und R3 entfernt;
(b) mindestens eines der in den Stufen (a) , (al) und/oder (a2 ) erhaltenen Produkte, vorzugsweise eines der in den Stufen (al ) oder (a2 ) , vorzugsweise in Stufe (a2) , erhaltenen Produkte, einer selektiven Hydrierungsreaktion unterwirft, wie diese vorgehend beschrieben ist, und
(c) gegebenenfalls die reine Noroxymorphon-Verbindung isoliert .
Das in Stufe (a2 ) erhaltene Produkt kann auch weiter verarbeitet werden, vorzugsweise zu Naltrexon oder Naloxon oder einem Salz dieser Verbindungen oder einem quaternären Derivat dieser Verbindungen, vorzugsweise zum Hydrochlorid, Hydrobromid, Methochlorid oder Methobromid, vorzugsweise zu den entsprechenden Salzen oder quaternären Derivaten von Naltrexon. Durch die selektive Hydrierung werden auch die Abgangsgruppen entfernt, doch können diese gegebenenfalls separat in Stufe (a2) und/oder zur Vervollständigung, insofern nötig, im Anschluss an die Hydrierung, durchgeführt werden .
In Stufe (a) wird Oxymorphon vorzugsweise mittels Acetanhydrid in Methyl-tert . -butylether (MTBE) verestert und wasserfrei aufgearbeitet und isoliert, wobei Diacetyloxymorphon (R2 = Acetyl) erhalten wird.
In Stufe (al) wird vorzugsweise mittels Chlorameisensäureethyl- ester in einem aprotischen Lösungsmittel umgesetzt, vorzugsweise Acetonitril , unter basischen Bedingungen, wie mit K2CO3, demethyliert, wobei eine Oxymorphonverbindung isoliert wird, worin R3 Ethoxycarbonyl bedeutet, bzw. die erhaltene Verbindung das entsprechende Diacetyloxymorphon-ethoxycarbamat darstellt .
In Stufe (a2 ) werden die Abgangsgruppen R2 und R3 aus dem Reaktionsprodukt, erhalten aus den Stufen (a) und (al ) , entfernt . Hierzu erhitzt man das Reaktionsprodukt aus Stufe (a) oder (al) ■• in nicht-wässrigen Lösungsmitteln, vorzugsweise in nicht-proti- schen Lösungsmitteln wie THF, Dioxan, Ethylacetat, MTBE, DMF, DMSO und dergleichen, gegebenenfalls über mehrere Stunden, gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Kalium-tert . -butylat oder Lithiumhydroxid, in nicht-protischen Lösungsmitteln wie beispielsweise THF, Dioxan, Ethylacetat . Bevorzugt wird durch Zugabe eines nicht-protischen Lösungsmittels das Produkt an- schliessend ausgefällt .
In Stufe (b) wird das isolierte Produkt, z . B . Diacetyloxymor- phon-ethoxycarbamat, vorzugsweise in Eisessig gelöst und durch Einleiten von Wasserstoffgas unter den vorgehend angegebenen Bedingungen, katalysiert durch Palladium auf Aktivkohle, einer Hydrierung unterworfen . Anschliessend werden die verbliebenen Abgangsgruppen R4 und R5 durch Zugabe von 40%-iger Schwefelsäure zum Reaktionsgemisch abgespalten, wobei sich Noroxymorphon- SuIfat bildet, welches gegebenenfalls isoliert werden kann . Durch Basenzugabe, beispielsweise durch Zugabe von Ammoniaklösung in Ethanol/Wasser, kann das Reaktionsgemisch neutralisiert und aufgearbeitet werden, wobei das freie Noroxymorphon isoliert werden kann . Das freie Noroxymorphon ist unlöslich in einem Wasser/Ethanolgemisch bei einem schwach alkalischen Säurewert (pH-Wert) , bevorzugt pH 8-10 , und fällt bei der pH- Wert Einstellung als kristalliner Feststoff aus, wodurch es abfiltriert werden kann . Im . isolierten Noroxymorphon sind mittels HPLC keine α, ß-ungesättigten Verbindungen mehr nachweisbar . Das derart erhaltene Noroxymorphon kann somit weiter verarbeitet werden, vorzugsweise zu hochreinem Naltrexon oder Naloxon (CAS-Nr . 465-65-5) oder zu Salzen oder quaternären Derivaten . Als Salze sind die Hydrochloride und Hydrobromide bevorzugt . Als quaternäre Derivate sind die Verbindungen Naltrexon Methobromid (wird auch als Methylnaltrexon bezeichnet) oder Naloxon Methobromid [wird auch als Methylnaloxon bezeichnet (CAS-Nr . 73232-50-5) ] bevorzugt . Bevorzugt sind Naltrexon Hydrochloride oder Hydrobromide und Naltrexon Methobromid .
Das erfindungsgemäss hergestellte Noroxymorphon kann z . B . zu hochreinem Naltrexon oder hochreinem Naloxon, oder zu einem hochreinem Salz oder quaternären Derivat dieser Verbindungen, verarbeitet werden .
In diesem Sinne betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von hochreinem Salzen und quaternären Derivaten von Naltrexon und Naloxon, bei welchen die kritischen olefinischen Verunreinigungen unterhalb der Nachweisgrenze liegen, vorzugsweise Salze von Naltrexon, indem man das Ausgangsprodukt Noroxymorphon mit dem entsprechenden Alkylierungs- mittel, d. i . mit Cyclopropylmethylbromid ( für Naltrexon) oder mit Allylbromid ( für Naloxon) umsetzt und das Produkt Naltrexon oder Naloxon entweder mit einer Säure, vorzugsweise mit ver- dünnter Salzsäure oder Bromwasserstoff zum entsprechenden Salz umsetzt, im beschriebenen Fall zum Hydrochlorid bzw . Hydrobro- mid; oder mit einem weiteren Älkylierungsmittel behandelt, vorzugsweise mit Methylbromid, wobei man Naltrexon Methobromid bzw. Naloxon Methobromid erhält; dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens das Ausgangsprodukt oder ein als Zwischenstufe erhaltenes Produkt der Stufen (a) oder (b) oder das Endprodukt, vorzugsweise ein als Zwischenstufe erhaltenes Produkt der Stufen (a) oder (b) , vorzugsweise der Stufe (b) einer Hydrierungsreaktion unterwirft, wie diese vorgehend beschrieben ist . Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung .
Beispiel 1 [Herstellung von Diacetyloxymorphon (DAOM) , Einführung der Abgangsgruppe mit direkter Eliminierung der Abgangsgruppe]
20 g Oxymorphon werden in einer Mischung aus 10 g tert . -Butyl- methylether und 21 g Essigsäureanhydrid (3.24 eq. ) bei Raumtemperatur suspendiert . Die Reaktionslösung wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt . Danach wird abgekühlt und 70 g tert . - Butylmethylether zugegeben . Die Suspension wird nochmals auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann auf 0-40C abgekühlt und bis zur vollständigen Fällung nachgerührt . Das Produkt wird abgesaugt, mit tert . -Butylmethylether nachgewaschen und bei 900C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet . Ausbeute : 23 g (91 % , bezogen auf das eingesetzte Oxymorphon) ; HPLC- Reinheit : 98% , Produkt enthält in Spuren (ca . 1000 ppm) α,ß- ungesättigte Verbindung; 3, 8, 14-Triacetyloxymorphon ist nicht nachweisbar .
Beispiel 2 [Herstellung von Diacetyloxymorphon (DAOM) , welches in Spuren 3 , 8 , 14-Triacetyloxymorphon enthält; Einführung einer Abgangsgruppe]
20 g Oxymorphon werden in einer Mischung aus 10 g tert . -Butylmethylether und 21 g Essigsäureanhydrid (3.24 eq. ) bei Raum- temperatur suspendiert . Die Reaktionslösung wird 48 Stunden bei max 30-400C erhitzt . Danach wird abgekühlt und 70 g tert . -Bu- tylmethylether zugegeben . Es wird auf 0-40C abgekühlt und bis zur vollständigen Fällung nachgerührt . Das Produkt wird abgesaugt, mit tert . -Butylmethylether nachgewaschen und bei 3O 0C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet . Ausbeute : 26, 8 g ( 91 % , bezogen auf das eingesetzte Oxymorphon) ; HPLC-Reinheit : 98%, Produkt enthält in Spuren 3, 8 , 14-Triacetyloxymorphon.
Beispiel 3 (Herstellung von Diacetyloxymorphon-Carbamat)
30g Diacetyloxymorphon werden zusammen mit 66g Chlorameisen- säureethylester (8 eq. ) und einer heterogenen Base (Kalium- carbonat 1 eq. ) in einem organischen Lösungsmittel (74 g Aceto- nitril ) suspendiert und mehrere Stunden (24-28 Stunden) bei erhöhter Temperatur ( 65-68 "C) erhitzt . Nach Beendigung der Reaktion werden Acetonitril und Chlorameisensaureethylester unter Vakuum abdestilliert . Zum Rückstand werden 73 g Acetonitril dazugegeben . Bei Raumtemperatur wird dann die heterogene Base (KHCO3/K2CO3) abfiltriert . Das Acetonitril wird unter Vakuum abdestilliert und zur vollständigen Fällung 60 g tert . -Butylmethylether zugegeben. Nach Erhitzen auf Rückflusstemperatur wird auf 0-50C abgekühlt und nachgerührt, danach der ausgefallene Feststoff abgesaugt und zuerst mit tert . -Butylmethylether, danach mit Wasser gewaschen . Das farblose Produkt wird bei 8O 0C bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum getrocknet . Gemäss HPLC enthält das Produkt >1000 ppm α, ß-ungesättigte Verbindungen .
Ausbeute : 29 g (86% bezogen auf das eingesetzte Diacetyloxymorphon) . HPLC-Reinheit : >95% .
Beispiel 4 [Umsetzung von 3 , 14-Diacetyloxymorphon (DAOM) , das in Spuren 3, 8, 14-Triacetyloxymorphon enthält, zu 3, 8 , 14-Tri- acetyloxymorphon-freiem 3, 14-Diacetyloxymorphon (DAOM) ; Eliminierung der Abgangsgruppe] 20 g Diacetyloxymorphon mit Spuren 3, 8 , 14-Triacetyloxymorphon werden in einer Mischung aus 20 g tert . -Butylmethylether und 3- 5 g Essigsäure bei Raumtemperatur suspendiert . Die Reaktionslösung wird 10-15 Stunden bei 700C erhitzt . Danach wird abgekühlt und 70 g tert . -Butylmethylether zugegeben . Es wird auf 0-4 °C abgekühlt und bis zur vollständigen Fällung nachgerührt . Das Produkt wird abgesaugt, mit tert . -Butylmethylether nachgewaschen und bei 3O 0C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet . Ausbeute : 15.7 g ( 91 % , bezogen auf das eingesetzte Diacetyloxymorphon) ; HPLC-Reinheit : 98% , Produkt enthält ca . 1000 ppm α,ß-ungesättigte Verbindung, 3, 8 , 14-Triacetyloxymorphon ist nicht nachweisbar .
Bespiel 5 (Hydrierung mit Abgangsgruppe)
20 g Diacetyloxymorphon mit Spuren 3 , 8 , 14-Triacetyloxymorphon, hergestellt gemäss Beispiel 2, werden in 60 g Eisessig bei Raumtemperatur gelöst . Es werden 0.6g wasserfeuchtes Palladium auf Aktivkohle ( 10% Pd bezogen auf die Trockensubstanz, Wassergehalt ca . 50% ) dazugegeben . Dann wird bei 50-600C Innentemperatur und 2.7 bar Wasserstoffgas eingeleitet . Nach der Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung wird unter Vakuum auf die Hälfte aufkonzentriert . Anschliessend wird MTBE zugegeben und auf 0-40C gekühlt . Das Produkt wird abgesaugt, mit MTBE nachgewaschen und im Vakuum bei 700C getrocknet . Reinheit : 98% ; weder α,ß-ungesättigte Verbindung noch 3, 8 , 14- Triacetyloxymorphon sind nachweisbar, Ausbeute 85% (Diacetyloxymorphon bezogen auf eingesetztes Diacetyloxymorphon)
Beispiel 6 (Hydrierung mit eliminierter Abgangsgruppe; Herstellung von Noroxymorphon)
30 g Diacetyloxymorphon-Carbamat, hergestellt nach Beispiel 3, werden in 60 g Eisessig bei Raumtemperatur gelöst . Es werden 0.6g wasserfeuchtes Palladium auf Aktivkohle ( 10% Pd bezogen auf die Trockensubstanz, Wassergehalt ca . 50% ) dazugegeben . Dann wird bei 50-600C Innentemperatur und 2.7 bar Wasserstoffgas eingeleitet . Nach der Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung wird unter Vakuum auf die Hälfte aufkonzentriert . Zur aufkonzentrierten Eisessiglösung wird das dreifache Volumen 40ige% Schwefelsäure zugegeben . Unter Rück- fluss wird das Carbamat zum freien Amin verkocht . Dabei fällt das Produkt als Sulfatsalz aus . Das entstandene Salz wird abfiltriert und mit wenig gekühltem Ethanol nachgewaschen. Der erhaltene Feststoff wird in Wasser/Ethanol gelöst und die Lösung mit wässriger Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 9 (neun) gebracht . Bei diesem pH-Wert fällt das freie Noroxy- morphon aus und wird abfiltriert . Mittels HPLC-Analyse sind keine a, ß-ungesättigte Nebenprodukte mehr nachweisbar . Ausbeute : 70-75% (bezogen auf das eingesetzte Diacetyloxymorphon-Carbamat) ;
HPLC-Reinheit : >98% , weder α,ß-ungesättigte Verbindung noch 3 , 8 , 14-Triacetyloxymorphon nachweisbar'.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zum Reinigen von pflanzlichen Extrakten, welche im wesentlichen aus Noroxymorphonverbindungen der Formel (II ) bestehen und welche als Verunreinigungen in α, ß-Stellung ungesättigte Noroxymorphonverbindungen sowie weitere verunreinigende Noroxymorphonverbindungen enthalten:
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worin
Ri, Wasserstoff, gegebenenfalls durch Phenyl oder Chlor substituiertes (C1-Ce) -AIkIyI , (C2-C4) -Alkenyl oder eine an sich bekannte abspaltbare Abgangsgruppe, vorzugsweise eine Carbamatgruppe, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) das Pflanzenextrakt, oder das Produkt einer nachfolgende Stufe in der Synthese einer ausgewählten Noroxymorphonverbindung, in einer Reaktion umsetzt, durch welche die im Gemisch vorhandenen Hydroxylgruppen in Abgangsgruppen der Formel -OR2 umgewandelt werden, worin R2 den eingeführten Rest der Abgangsgruppe bedeutet, (b) gegebenenfalls diese Abgangsgruppen wieder entfernt und anschliessend (c) das erhaltene Gemisch einer selektiven Hydrierung unterwirft, so dass in α, ß-Stellung der verunreinigenden Noroxymorphonverbindungen eine gesättigte Bindung entsteht und die übrigen gegebenenfalls vorhandenen Abgangsgruppen jeweils in eine Hydroxylgruppe umgewandelt werden und anschliessend gegebenenfalls (d) die reine Noroxymorphonverbindung isoliert .
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Abgangsgruppen vor der Hydrierung entfernt .
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 , dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufarbeitung von Schritt (a) und von Schritt (b) inklusive einer möglichen Isolierung der Reaktionsprodukte, in nicht-wässerigem Medium, vorzugsweise auch in nicht-alkoholischem Medium, durchführt .
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung [Schritt (c) ] in Gegenwart von nicht-protischen oder in protischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Wasser und Alkoholen, durchführt .
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4 , dadurch gekennzeichnet, dass man nach der Hydrierung [Schritt (c) ] noch vorhandene Abgangsgruppen mittels Hydrolyse entfernt werden .
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass Ri Wasserstoff, (C1-Cs) -AIkYl, (C2-C4 ) -Alkenyl oder eine Abgangsgruppe; vorzugsweise (Ci-C6) -Alkyl, AlIyI oder Wasserstoff, vorzugsweise (Ci-C6) -Alkyl oder Wasserstoff, wobei, wenn die Verbindung der Formel (II ) ein Endprodukt darstellt, darin R1 vorzugsweise Methylen-cyclopropyl oder Allyl bedeutet .
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass R1 als Abgangsgruppe (Ci-C4 ) -Alkyloxycarbonyl oder Phenyloxycarbonyl, vorzugsweise Ethyloxycarbonyl, Isobutyloxy- carbonyl, oder tert . -Butyloxycarbonyl (Boc) , Cyclohexyloxy- carbonyl, vorzugsweise Ethyloxycarbonyl oder tert . -Butyloxycarbonyl (Boc) , bedeutet .
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass die Abgangsgruppe der Formel -OR2, eine Estergruppierung, vorzugsweise einen Formylesterrest, Acetylester- rest, Trichloracetylesterrest, Trifluoracetylesterrest, Benzo- ylesterrest, gegebenenfalls substituierte Benzylestergruppen, bildet, bzw. dass R2 im Rest -OR2 Formylcabonyl, Methylcarbonyl , Trichlormethylcarbonyl, Trifluormethylcarbonyl , Phenylcarbonyl, gegebenenfalls substituierte, gegebenenfalls substituiertes Phenylcarbonyl darstellt, oder -OR2 eine Estergruppierung einer Sulfonsäure darstellt, worin R2 Methylsulfonyl , Benzylsulfonyl oder p-Toluoylsulfonyl, bedeutet .
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass -OR2 eine Kohlensäureestergruppierung bedeutet, worin R2 (Ci-C8) -Alkyloxycarbonyl oder Phenyloxycarbonyl bedeutet; vorzugsweise Ethyloxycarbonyl , Isobutyloxycarbonyl, oder tert . -Butyloxycarbonyl (Boc) , Cyclohexyloxycarbonyl , vorzugsweise Ethyloxycarbonyl oder tert . -Butyloxycarbonyl
(Boc) .
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man ein pflanzliches Extrakt hydriert, worin R1 weder Methylen-cyclopropyl noch Allyl bedeutet und man aus diesem hydrierten Produkt die Verbindung herstellt, worin R1 Methylen-cyclopropyl oder Allyl bedeutet .
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10 , dadurch gekennzeichnet, dass das pflanzliche Extrakt als Feststoff gesamthaft , etwa mindestens 70 Gew. -% , vorzugsweise mindestens 80 Gew. -% und vorzugsweise mindestens etwa 90 Gew. -% an Noroxymorphon- verbindungen enthält, wobei das Verhältnis der Noroxymorphon- verbindungen der Formel (II ) zu den verunreinigenden Noroxy- morphonverbindungen etwa im Bereich von 99.800 Gew. % bis 99.999 Gew. % an Noroxymorphonverbindungen der Formel (II ) zu etwa 0.200 Gew . % bis 0.001 Gew . % an verunreinigenden Verbindungen liegt, und sämtliche im Extrakt anwesenden Feststoffe zusammen 100 Gew. -% ergeben .
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11 , dadurch gekennzeichnet, dass für die Hydrierung elementarer Wasserstoff und/oder Verbindungen verwendet werden, welche elementaren Wasserstoff in situ generieren .
13. Verfahren nach Anspruch 12 , dadurch gekennzeichnet, dass für die Hydrierung elementarer Wasserstoff, Cyclohexen, Cyclo- hexadien und/oder Ammoniumformiat verwendet werden, in einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Klasse der polaren organischen Lösungsmittel und Wasser, und in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren .
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Wasserstoff unter Verwendung von Edelmetallkatalysatoren in heterogener oder homogener Form hydriert, wobei diese vorzugsweise ausgewählt sind aus Verbindungen der Gruppe der Übergangsmetalle des Periodensystems der Elemente, vorzugsweise aus Metallen der VIII . Gruppe des Periodensystems deren Verbindungen und Komplexe, vorzugsweise aus Ruthenium, Osmium, Cobalt, Rhodium, Iridium, Nickel, Palladium, Platin, vorzugsweise aus Rhodium, Palladium und Platin, vorzugsweise Palladium.
15. Verfahren nach Anspruch 14 , dadurch gekennzeichnet, dass man in heterogener Form hydriert, wobei die Katalysatoren auf einem Trägermaterial aufgetragen sind, vorzugsweise auf Aktivkohle oder Aluminiumoxid oder auf anderen an sich bekannten Trägermaterial, vorzugsweise auf Aktivkohle .
16. Verfahren nach Anspruch 14 , dadurch gekennzeichnet, dass man für die Hydrierung homogene Katalysatoren verwendet, vorzugsweise Palladiumverbindungen, vorzugsweise an sich bekannte Pd (0) -Verbindungen .
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Tetrakis (triphenylphosphin) palladium, die entsprechenden Komplexe mit den Liganden Tri- (2-tolyl) phosphin, Tri- (2-furyl) phosphine, Tri (tert . -butyl) phosphin, bzw. den zweizähnigen Liganden dppm [ 1, 1-Bis (diphenylphosphinomethan) ] , dppe [ 1, 2-Bis- (diphenylphosphino) ethan] und verwandte Verbin- düngen, Tris (dibenzylidenaceton) diPalladium-ChloroformKomplex, Pd (II) -Verbindungen, vorzugsweise PdCl2, Pd (dppe) Cl2, Pd (OAc) 2, Pd (dppe) (OAc) 2, π-Allyl-Pd-Komplexe, vorzugsweise π-Allyl-Pd- chlorid Dimer .
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17 , dadurch gekennzeichnet, dass man die Katalysatoren in katalytischen Mengen, vorzugsweise in Mengen von 0.0005 - 0.01 Gew. -% Edelmetall, vorzugsweise etwa 0.001 - 0.005 Gew. -% Edelmetall, berechnet auf das Gewicht des Rohdukts eingesetzt .
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18 , dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung mit Wasserstoffgas in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem organischen protischen oder aprotischen polaren Lösungsmittel, durchführt, gegebenenfalls im Gemisch mit 1-99 Gew. -% Wasser, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Säure, in einer Konzentration von vorzugsweise 0.1 Gew. -% bis 99 Gew. -% und bei einer Temperatur im Bereich von vorzugsweise 00C bis 150 °C, vorzugsweise im Bereich von 200C bis 1000C, und vorzugsweise im Bereich von Normaldruck bis 100 bar, vorzugsweise im Bereich von Normaldruck bis 10 bar .
20. Verfahren nach Anspruch 12 , dadurch gekennzeichnet, dass man anstelle von Wasserstoff Verbindungen verwendet, welche in der Reaktion in situ Wasserstoff abgeben, vorzugsweise als Transferhydrierung mit Ammoniumformiat, Cyclohexen oder Cyclohexadien .
21. Verfahren zur Herstellung von reinem Noroxymorphon aus pflanzlichen Extrakten, welche im wesentlichen aus Noroxymorphon bestehen und welche verunreinigende Noroxymorphonverbin- dungen enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man Oxymorphon der Formel ( II) nach Anspruch 1 , worin R1 Methyl bedeutet, als Pflanzenextrakt vorlegt, und (a) das Pflanzenextrakt in einer Reaktion umsetzt, durch welche die im Gemisch vorhandenen Hydroxylgruppen in Abgangsgruppen der Formel -OR2 umgewandelt werden, worin R2 den eingeführten Rest einer Abgangsgruppe gemäss den Ansprüchen 1 , 8 und 9 bedeutet, vorzugsweise Acyl, vorzugsweise Acetyl;
(al) die N-Methylgruppe entfernt und durch eine Abgangsgruppe R3 ersetzt, worin R3 den eingeführten Rest einer Abgangsgruppe gemäss den Ansprüchen 1 , 8 und 9 bedeutet, bedeutet, vorzugsweise Alkyloxycarbonyl, vorzugsweise Ethyloxycarbonyl oder Boc, vorzugsweise Ethyloxycarbonyl;
(a2) gegebenenfalls aus dem Reaktionsprodukt erhalten aus den Stufen (a) und (al ) die Abgangsgruppen R2 und R3 entfernt;
(b) mindestens eines der in den Stufen (a) , (al ) und/oder (a2 ) erhaltenen Produkte, vorzugsweise eines der in den Stufen (al ) oder (a2 ) , vorzugsweise in Stufe (a2 ) , erhaltenen Produkte, einer selektiven Hydrierungsreaktion unterwirft, wie diese vorgehend beschrieben ist, und
(c) gegebenenfalls die reine Noroxymorphon-Verbindung isoliert .
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass • man das in Stufe (a2 ) erhalten Noroxymorphon zu Naltrexon oder Naloxon oder einem Salz dieser Verbindungen oder einem quater- nären Derivat dieser Verbindungen, vorzugsweise zum Hydrochlo- rid, Hydrobromid, Methochlorid oder Methobromid, vorzugsweise zu Naltrexon Hydrochlorid, Naltrexon Hydrobromid, Naltrexon Methochlorid oder Naltrexon Methobromid, weiter verarbeitet .
23. Verfahren nach Anspruch 22 , indem man das Ausgangsprodukt Noroxymorphon mit Cyclopropylmethylbromid (für Naltrexon) oder mit Allylbromid (für Naloxon) umsetzt und das erhaltene Produkt
(Naltrexon oder Naloxon) entweder mit einer Säure, vorzugsweise mit verdünnter Salzsäure oder Bromwasserstoff zum entsprechenden Hydrochlorid bzw. Hydrobromid umsetzt; oder mit Methyl- bromid, wobei man Naltrexon Methobromid bzw. Naloxon Methobromid erhält; dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens das
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