JP2011503040A - モルヒネ化合物の調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)α,β−不飽和化合物(複数可)に対するマイケル付加反応の存在を可能にする条件下、13を超えるpHにて、粗モルヒネ化合物を塩基と接触させるステップ、
(ii)モルヒネ化合物を反応混合物から分離するステップおよび
(iii)適切な場合、モルヒネ化合物から形成された付加生成物を分離するステップ
を含む、低含有量のα,β−不飽和化合物を含むモルヒネ化合物を調製する方法を対象とする。
以下の記述において、表現「モルヒネ化合物」は、モルヒネの構造に類似の構造を有する、および詳細にはフェノール環を含む化合物を意味すると理解される。これらの化合物は、とりわけ化合物の置換基の性質において、および結合の性質においてモルヒネと異なり得る。より詳細には、モルヒネ化合物は、以下の式(I):
R1は水素原子またはヒドロキシル基を表し、
R2は水素原子または(C1−C6)アルキル、シクロ(C3−C6)アルキルもしくは(C2−C6)アルケニル基を表す。)
に対応する3−ヒドロキシモルヒノン誘導体である。
−(C1−C6)アルキル基は、1個から6個の間の炭素原子を含む飽和、直鎖または分岐鎖、脂肪族基を意味すると理解される。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基およびペンチル基等が挙げられる。
−シクロ(C3−C6)アルキル基は、3個から6個の間の炭素原子を含む環状アルキル基を意味すると理解される。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロへキシル基が挙げられる。
−(C2−C6)アルケニル基は、例えば、1個または2個のエチレン性不飽和を含み、2個から6個の間の炭素原子を含む、単不飽和または多価不飽和、直鎖または分岐鎖、脂肪族基を意味すると理解される。例えば、ビニル基が挙げられる。
したがって、第1の態様によると、本発明は、
(i)α,β−不飽和化合物(複数可)に対するマイケル付加反応の存在を可能にする条件下において、粗モルヒネ化合物を塩基と接触させるステップ、
(ii)モルヒネ化合物を反応混合物から分離するステップおよび
(iii)適切な場合、モルヒネ化合物から形成された付加生成物を分離するステップ
を含む、低含有量のα,β−不飽和化合物を含むモルヒネ化合物を調製する方法を対象とする。
(iv)モルヒネ化合物を、対応する製薬上許容できる塩、詳細には塩酸塩に変換する
後続のステップを更に含むと有利である。
−粗モルヒネ化合物を塩基に導入することにより、
−20から25℃の温度において、
−1時間未満の接触時間で、および/または
−13を超えるpH、有利には14を超えるpHを示す媒質中にて、
行われることが好ましい。
組成物
第2の態様によると、本発明は、少なくとも99乾燥重量%のモルヒネ化合物および100ppm未満の含有量のα,β−不飽和化合物を含む組成物に関する。詳細には、本発明は、少なくとも99乾燥重量%、好ましくは少なくとも99.5乾燥重量%のモルヒネ化合物またはモルヒネ化合物の製薬上許容できる塩の1種および100ppm未満、好ましくは50ppm未満、より好ましくは25ppm未満の含有量のα,β−不飽和化合物を含む組成物に関する。
60℃においてNaHCO3の存在下にて臭化アリルによりジメチルホルムアミド中において塩酸ノルオキシモルホンをN−アリル化し、続いて水から沈殿させることにより得られた、15.08g(0.046モル)の粗ナロキソン塩基を、温度計および磁気バーを備えた250mlの3つ口フラスコに導入し、続いて105mlの水および9ml(0.06モル、2eq)の濃水酸化ナトリウム溶液(30%)を導入する。完全に溶解するまで、周囲温度において媒質を攪拌する。
Claims (20)
- (i)α,β−不飽和化合物に対するマイケル付加反応の存在を可能にする条件下、13を超えるpHにて、粗モルヒネ化合物を塩基と接触させるステップ、
(ii)モルヒネ化合物を反応混合物から分離するステップおよび
(iii)適切な場合、モルヒネ化合物から形成された付加生成物を分離するステップ
を含む、低含有量のα,β−不飽和化合物を含むモルヒネ化合物を調製する方法。 - 後続のステップとして、
(iv)モルヒネ化合物を、対応する製薬上許容できる塩に変換するステップ
を含む、請求項1に記載の方法。 - ステップ(i)が、粗モルヒネ化合物を塩基に導入することにより行われる、請求項1または2に記載の方法。
- ステップ(ii)が、中和剤の添加により得られる沈殿により行われる、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(iii)が、ステップ(iv)と同時に行われる、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- モルヒネ化合物がナロキソンであり、α,β−不飽和化合物が7,8−ジデヒドロナロキソンである、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(i)が20から25℃の温度で行われる、請求項6に記載の方法。
- ステップ(i)が1時間未満の接触時間で行われる、請求項6または7に記載の方法。
- 少なくとも99乾燥重量%のモルヒネ化合物またはモルヒネ化合物の製薬上許容できる塩の1種および100ppm未満の含有量のα,β−不飽和化合物を含む組成物。
- 少なくとも99.5乾燥重量%のモルヒネ化合物またはモルヒネ化合物の製薬上許容できる塩の1種を含む、請求項9に記載の組成物。
- 50ppm未満のα,β−不飽和化合物の含有量を示す、請求項9または10に記載の組成物。
- アルドール縮合反応から生じる少なくとも1種の化合物を更に含む、請求項9から11のいずれか一項に記載の組成物。
- アルドール縮合反応から生じる化合物の含有量が1000ppm未満である、請求項12に記載の組成物。
- クロトン化反応から生じる少なくとも1種の化合物を更に含む、請求項9から13のいずれか一項に記載の組成物。
- クロトン化反応から生じる化合物の含有量が1000ppm未満である、請求項14に記載の組成物。
- モルヒネ化合物がナロキソンであり、α,β−不飽和化合物が7,8−ジデヒドロナロキソンである、請求項9から15のいずれか一項に記載の組成物。
- モルヒネ化合物の製薬上許容できる塩が塩酸ナロキソンであり、α,β−不飽和化合物が7,8−ジデヒドロナロキソンである、請求項9から15のいずれか一項に記載の組成物。
- モルヒネ化合物の製薬上許容できる塩がナロキソン塩酸塩二水和物であり、α,β−不飽和化合物が7,8−ジデヒドロナロキソンである、請求項9から15のいずれか一項に記載の組成物。
- 6’,7−ナロキソール−ナロキソンを更に含む、請求項16から18のいずれか一項に記載の組成物。
- 6’,7−ナロキソール−ナロキソンの6’,7’−オレフィンを更に含む、請求項16から19のいずれか一項に記載の組成物。
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